JP7125763B2 - 微小物質封入方法及び微小物質検出方法並びに微小物質検出用デバイス - Google Patents
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Description
[1] 基板の表面に互いに隔てられて形成された複数の凹部の少なくとも一部に微小物質を封入する方法であって、
(1)前記基板の凹部形成面の上方に挿入体を配置し、該挿入体と前記基板との相対的な位置を前記挿入体に設けられた支持部により位置決めして、前記挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面とを対向配置し、これによって前記挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面との間に溶液導入空間を設け、かつ、
前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間、前記基板内及び/又は前記挿入体内に位置させて、前記溶液導入空間と連通する溶液排出空間を設ける、第一手順と、
(2)前記微小物質と第一溶媒とを含む第一溶液を前記溶液導入空間内に導入する第二手順と、
(3)前記第一溶媒と非混和性の第二溶媒を含む第二液体を前記溶液導入空間に導入し、該溶液導入空間内の前記第一液体を前記溶液排出空間へ排出して、これによって前記凹部内に、前記第二液体で被覆されかつ前記微小物質を包含する、前記第一液体の液滴を形成する第三手順と、を含む方法。
[2] 前記第一手順において、前記溶液排出空間を、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間に設ける、[1]の方法。
[3] 前記第一手順において、前記溶液排出空間を、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板内に設ける、[1]の方法。
[4] 前記第一手順において、前記溶液排出空間を、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間及び前記基板内に設ける、[1]の方法。
[5] 前記第一手順において、前記溶液排出空間を、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記挿入体内に設ける、[1]の方法。
[6] 前記第一手順において、前記溶液排出空間を、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間及び前記挿入体内に設ける、[1]の方法。
[7] 前記第二手順において、前記第一溶液を、前記挿入体及び/又は前記基板に形成され、前記溶液導入空間にアウトレットを有する流路を通じて、前記溶液導入空間に導入する、[1]~[6]のいずれかの方法。
[8] 前記挿入体は挿入方向の両端にフリンジを備えたボビン状形状を有し、
該挿入体の前記下面は、前記基板の前記凹部形成面と略同一形状を有する第一フリンジとされ、
該第一フリンジは、前記基板の前記凹部形成面の上方空間を、該下面と前記凹部形成面との間に位置する前記溶液導入空間と、該第一フリンジよりも上方に位置する前記溶液排出空間とに、両空間を区画する、[2]の方法。
[9] 前記第二手順と前記第三手順との間に、前記ウェルが形成された基板の温度を制御する手順をさらに含む、[1]~[8]のいずれかの方法。
[10] 基板の表面に互いに隔てられて形成された複数の凹部の少なくとも一部に微小物質を封入する方法であって、
(A)挿入体を、前記基板の凹部形成面の上方に、該挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面とが対向するように配置し、これによって形成される前記挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面との間の溶液導入空間に、前記微小物質と第一溶媒とを含む第一溶液を導入する手順と、
(B)前記第一溶媒と非混和性の第二溶媒を含む第二液体を前記溶液導入空間に導入し、前記溶液導入空間と前記凹部内とに導入された前記第一溶媒のうち前記溶液導入空間に導入された前記第一溶媒を、前記溶液導入空間と連通する溶液排出空間へ排出して、これによって前記凹部内に、前記第二液体で被覆されかつ前記微小物質を包含する、前記第一液体の液滴を形成する手順と、を含む方法。
(1)前記基板の凹部形成面の上方に挿入体を配置し、該挿入体と前記基板との相対的な位置を前記挿入体に設けられた支持部により位置決めして、前記挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面とを対向配置し、これによって前記挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面との間に溶液導入空間を設け、かつ、
前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間、前記基板内及び/又は前記挿入体内に位置させて、前記溶液導入空間と連通する溶媒排出空間を設ける、第一手順と、
(2)前記微小物質と第一溶媒とを含む第一溶液を前記溶液導入空間内に導入する第二手順と、
(3)前記第一溶媒と非混和性の第二溶媒を含む第二液体を前記溶液導入空間に導入し、該溶液導入空間内の前記第一液体を前記溶媒排出空間へ排出して、これによって前記凹部内に、前記第二液体で被覆されかつ前記微小物質を包含する、前記第一液体の液滴を形成する第三手順と、
(4)前記液滴内に存在する前記微小物質を光学的、電気的及び/又は磁気的に検出する第四手順と、
を含む方法。
[12] 基板の表面に互いに隔てられて形成された複数の凹部の少なくとも一部に封入された微小物質を発色基質の吸光度変化及び/又は蛍光に基づいて光学的に検出する方法であって、
(1)前記基板の凹部形成面の上方に挿入体を配置し、該挿入体と前記基板との相対的な位置を前記挿入体に設けられた支持部により位置決めして、前記挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面とを対向配置し、これによって前記挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面との間に溶液導入空間を設け、かつ、
前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間、前記基板内及び/又は前記挿入体内に位置させて、前記溶液導入空間と連通する溶媒排出空間を設ける、第一手順と、
(2)前記微小物質と前記発色基質と第一溶媒とを含む第一溶液を前記溶液導入空間内に導入する第二手順と、
(3)前記第一溶媒と非混和性の第二溶媒を含む第二液体を前記溶液導入空間に導入し、該溶液導入空間内の前記第一液体を前記溶媒排出空間へ排出して、これによって前記凹部内に、前記第二液体で被覆されかつ前記微小物質を包含する、前記第一液体の液滴を形成する第三手順と、
(4)前記液滴内に存在する前記発色基質の吸光度変化及び/又は蛍光を検出する第四手順と、
を含む方法。
前記挿入体は、前記基板との相対的な位置を位置決めするための支持部を備え、
前記基板の前記凹部形成面と、その上方に対向配置された前記挿入体の下面との間に溶液導入空間が設けられ、
前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間、前記基板内及び/又は前記挿入体内に位置して、前記溶液導入空間と連通する溶液排出空間が設けられ、かつ、
前記挿入体及び/又は前記基板に、前記溶液導入空間にアウトレットを有する流路が形成されている、デバイス。
[14] 前記溶液導入空間内に保持された第一溶媒が、前記流路を通じて前記溶液導入空間内に導入される、前記第一溶媒と非混和性の第二溶媒に置換されて前記溶液排出空間へ排出され得るように構成された、[13]のデバイス。
[15] 前記溶液導入空間内及び前記凹部内に保持された、前記微小物質と前記第一溶媒を含む第一液体のうち前記溶液導入空間内に保持された第一液体が、前記流路を通じて前記溶液導入空間内に導入される、前記第一溶媒と非混和性の第二溶媒を含む第二液体によって前記溶液排出空間へ排出されて、前記凹部内に、前記第二液体で被覆されかつ前記微小物質を包含する、前記第一液体の液滴が形成されるように構成された、[14]のデバイス。
[16] 前記溶媒排出空間が、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間に設けられた、[13]のデバイス。
[17] 前記溶媒排出空間が、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板内に設けられた、[13]のデバイス。
[18] 記溶媒排出空間が、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間及び前記基板内に設けられた、[13]のデバイス。
[19] 前記溶媒排出空間が、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記挿入体内に設けられた、[13]のデバイス。
[20] 前記溶媒排出空間が、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間及び前記挿入体に設けられた、[13]のデバイス。
[21] 前記挿入体は挿入方向の両端にフリンジを備えたボビン状形状を有し、
該挿入体の前記下面は、前記基板の前記凹部形成面と略同一形状を有する第一フリンジとされ、
該第一フリンジは、前記基板の前記凹部形成面の上方空間を、該第一フリンジと前記凹部形成面との間に位置する前記溶液導入空間と、該第一フリンジよりも上方に位置する前記溶液排出空間とに、両空間を区画する、[13]のデバイス。
[22] 前記支持部は、前記挿入体の上端側に周設された第二フリンジであり、
該第二フリンジは、前記基板の凹部形成面の上方への配置時において前記基板に係止し、前記挿入体の前記第一フリンジから該第二フリンジまでの高さが、前記溶液排出空間の高さである、[21]のデバイス。
[23] 前記挿入体の前記第一フリンジ及び前記第二フリンジとの間が円筒形状であり、前記第一フリンジ及び前記第二フリンジが円板形状である、[22]のデバイス。
[24] 前記第一フリンジが光不透過性である、[21]~[23]のいずれかのデバイス。
[25] 前記支持部は、前記挿入体の前記下面に配設された突起であり、
前記突起の高さが、前記溶液導入空間の高さである、[21]のデバイス。
[26] 前記凹部形成面の上方への配置時において、該第一フリンジと前記基板との間に形成される間隙が、前記溶液導入空間と前記溶液排出空間とを液体流通可能に連通する、[21]~[25]のいずれかのデバイス。
[27] 前記挿入体の前記第一フリンジは、切欠を有し、
前記凹部形成面の上方への配置時において、該切欠が、前記溶液導入空間と前記溶液排出空間とを液体流通可能に連通する、[21]~[25]のいずれかのデバイス。
[28] 前記挿入体が、少なくともその下面において光不透過性である、[13]~[27]のいずれかのデバイス。
[29] 前記挿入体の前記基板の凹部形成面の上方への配置時において、前記支持部が前記基板に嵌合する、[13]~[26]のいずれかのデバイス。
[30] 前記基板の温度を制御する温度調節器をさらに備える、[13]~[29]のいずれかのデバイス。
[31] 前記凹部内に存在する前記微小物質を光学的、電気的及び/又は磁気的に検出する検出器をさらに備える、[13]~[30]のいずれかのデバイス。
(1)挿入体を基板に脱着可能に接触させる手順ここで、
挿入体は表面を有し、
基板は、複数の凹部が形成された表面を有し、
挿入体が基板に脱着可能に接触する際、
挿入体の表面は、基板の表面上に、毛細現象を誘導するために十分に小さな距離をおいて位置し、これによって両表面間に液体導入空間を形成し、
挿入体の表面を含む平面が閾値レベル(threshold level)を定義し、
液体導入空間は、少なくとも第一流路と第二流路を通じて、閾値レベル上の空間と連通する、
(2)第一流路を通じて液体導入空間に第一液体を導入する手順、
ここで、第一液体は、第一溶媒と目的微小物質(target microscopic body)を含む、
(3)第一流路又は第二流路を通じて液体導入空間に第二溶媒を導入して液体導入空間内の第一液体を置換する手順、ここで、第二溶媒は第一溶媒と非混和性である。
(A)アレイのレセプタクル形成面の上方に挿入体(以下「プラグ」とも称する)を配置し、該プラグと前記アレイとの相対的な位置を前記プラグに設けられた支持部により位置決めして、前記プラグの下面と前記アレイの前記レセプタクル形成面とを対向配置し、これによって前記プラグの下面と前記アレイの前記レセプタクル形成面との間に溶液導入空間を設け、かつ、
前記プラグの前記下面よりも上方であって、かつ前記アレイと前記プラグとの間、前記アレイ内及び/又は前記プラグ内に位置させて、前記溶液導入空間と連通する溶液排出空間を設ける手順(プラグ挿入手順)。
(B)前記微小物質と第一溶媒とを含む第一溶液を前記溶液導入空間内に導入する手順(物質導入手順)。
(C)前記第一溶媒と非混和性の第二溶媒を含む第二液体を前記溶液導入空間に導入し、該溶液導入空間内の前記第一液体を前記溶液排出空間へ排出して、これによって前記レセプタクル内に、前記第二液体で被覆されかつ前記微小物体を包含する、前記第一液体の液滴を形成する手順(物質封入手順)。
(D)前記液滴内に存在する前記微小物質を光学的、電気的及び/又は磁気的に検出する手順(検出手順)。
本発明に係る微小物質検出方法等において、検出対象となる微小物質(以下「ターゲット物質」とも称する)は、レセプタクルに収容可能な大きさの物質であれば特に限定されない。ターゲット物質は、核酸、タンパク質、糖、脂質及びこれらの複合体、並びにウイルス、細胞及び細胞内小器官等であってよい。また、ターゲット物質は、上記の物質に対する結合能を有する樹脂製又は金属製の粒子(ビーズ)であってよい。ターゲット物質は、各種の疾患又は感染症のマーカーとなり得る、核酸、タンパク質、糖、脂質及びこれらの複合体、並びに細胞及び細胞内小器官、あるいはこれらに対する結合能を有する担体であることが好ましい。
[アレイ]
本発明に係る微小物質検出方法に用いられるデバイスは、アレイとプラグとを含んでなる。図1及び図2(A)に、アレイとプラグの構成を示す。アレイ1(図2(A)参照)には、ウェル11が形成されている。ウェル11は、アレイ1に複数形成されていてもよい。ウェル11の底面111には、ターゲット物質を収容する、複数のレセプタクル112が形成されている(以下、底面111を「レセプタクル形成面111」という)。各レセプタクル112は、側壁113によって互いに隔てられている。
アレイ1には、ウェル11が96個設けられた市販の96穴ウェルプレートを用いることができる。
レセプタクル112の大きさ(容積)及び形状は、ターゲット物質を収容可能であればよい。レセプタクル12の大きさは、例えば、底面の径が4~8μm程度、典型的には5μm程度であり、深さが6~12μm程度であり、容積ではフェムトリットルオーダーである。
ウェル11の形状も、成形のしやすさの観点から、円柱形あるいは角柱形であることが好ましい。
本手順では、アレイ1のレセプタクル形成面111の上方にプラグ2を配置し、プラグ2とアレイ1との相対的な位置をプラグ2に設けられた支持部により位置決めして、プラグ2の下面とアレイ1のレセプタクル形成面111とを対向配置し、これによってプラグ2の下面とアレイ1のレセプタクル形成面111との間に溶液導入空間を設ける。同時に、プラグ2の下面よりも上方であって、かつアレイ1とプラグ2との間に位置させて、溶液導入空間と液体が流通可能に連通する溶液排出空間を設ける。
上記ボビン状形状とは、プラグ2の第一フリンジ23及び第二フリンジ24との間(以下「プラグ2本体部」とも称する)が円柱形状であり、第一フリンジ23及び第二フリンジ24が円柱の両端のそれぞれから突出する円板形状に成形されていることを意味する。プラグ2本体部はテーパを有していてもよく、挿入方向下方に向かって小径となるテーパを有することが好ましい。
プラグ2のウェル空間11内への挿入時において、第二フリンジ24は基板1に嵌合することが好ましい。これにより、一旦挿入したプラグ2が再び外れないようにすることで、誤操作をなくすとともに、プラグ2が不慮に外れてウェル空間11内の溶液がこぼれ出すことによる汚染を防止できる。
ウェル11の直径は5~10mm程度、典型的には7mm程度であり、プラグ2の第一フリンジ23の直径(下面22の直径)は、間隙231を形成するために、ウェル11の直径より小さくされ、例えば5~30%程度小さくされる。
ここで、プラグ2の下面22は、その下方に位置する溶液導入空間11aと、上方に位置する溶液排出空間11bとを区画するものであるという意味で「閾値レベル(threshold level)」を定義するものである。
次に、溶液導入空間11aに、ターゲット物質3と第一溶媒とを含む第一溶液S1を導入する(図2(C)参照)。
第一溶液S1の導入量は、溶液導入空間11aの容積に応じて適宜設定され得るが、例えば1~50μl程度、好ましくは5~20μl程度である。
溶媒導入路25の径や形状は特に限定されない。例えば形状は円筒であってよく、その内径は1~5mm程度、典型的には2.5mm程度である。
本手順では、溶液導入空間11aに、第一溶液S1と非混和性の第二溶媒を含む第二溶液S2を導入する(図2(E)参照)。これによって、溶液導入空間11a内の第一液体S1を溶液排出空間11bへ押し出して排出させ、レセプタクル112内に第一液体S1の液滴を形成する。この第一液体S1の液滴は、第二溶液S2で被覆されかつターゲット物質3と発色基質4を包含する。
第二溶液S2の導入量は、溶液導入空間11aの容積に応じて適宜設定され得るが、第一溶液S1の導入量の1.1~5倍程度、好ましくは1.5~2倍程度とされる。
本手順では、液滴D内に存在するターゲット物質3を光学的、電気的及び/又は磁気的に検出する(図2(G)参照)。ここで説明する具体例では、液滴D内に生成した反応生成物6(4-メチルウンベリフェロン)が発する蛍光を検出することにより、ターゲット物質3としてのインフルエンザウイルスを検出する。
上述の第一実施形態では、プラグ2のウェル空間11内への挿入時において下面22をレセプタクル形成面111と接触しないように保持する支持部として、第二フリンジ24が機能する例を説明した(図1及び図2(A)参照)。本発明において、プラグ2の支持部は、図4及び図5(A)に示すように、下面22に配設された突起26であってよい。突起26の高さh(すなわち、溶液導入空間11aの高さ)は、ウェル11の深さHよりも低くされる。突起26の数は特に限定されないが、安定的な位置決めを行うため、3~4個程度配設されることが好ましい。
本発明において、「アレイ1内に設けられた溶液排出部11b」とは、このようにウェル11のプラグ2本体への対向面を一部陥凹させて設けられた溶液排出部11bをも含むものとする。
なお、プラグ2を第二フリンジ24を欠く構成とする場合であっても、基板1のプラグ2へ対向する面を陥凹させることなく、溶液排出空間11bをプラグ2とアレイ1の間に設けることも可能である(図9参照)。
上述の第一実施形態では、溶液排出空間11bをプラグ2とアレイ1の間(具体的には、プラグ2本体部と、ウェル11のプラグ2本体部への対向面とを含んで区画される領域)に設ける例を説明した。本発明において、「アレイ1内に設けられた溶液排出部11b」には、アレイ1において、プラグ2への対向面とは独立した領域に設けられていてもよい。ただし、この場合にも、溶液排出部11bは、溶液導入空間11aと液体が流通可能に連通されていることが必要である。
本手順では、アレイ1のレセプタクル形成面111の上方にプラグ2を配置し、プラグ2とアレイ1との相対的な位置をプラグ2に設けられた第二フリンジ24により位置決めして、プラグ2の下面22とアレイ1のレセプタクル形成面111とを対向配置し、これによってプラグ2の下面22とアレイ1のレセプタクル形成面111との間に溶液導入空間11aを設ける。同時に、プラグ2の下面22よりも上方であって、かつアレイ1内に位置させて、溶液導入空間11aと液体が流通可能に連通する溶液排出空間11bを設ける。
プラグ2のウェル空間11内への挿入時において、第二フリンジ24は基板1に嵌合することが好ましい。これにより、一旦挿入したプラグ2が再び外れないようにすることで、誤操作をなくすとともに、プラグ2が不慮に外れてウェル空間11内の溶液がこぼれ出すことによる汚染を防止できる。
次に、溶液導入空間11aに、ターゲット物質3と第一溶媒とを含む第一溶液S1を導入する。
第一実施形態と同様に必要に応じて冷却手順を行った後、溶液導入空間11aに、第一溶液S1と非混和性の第二溶媒を含む第二溶液S2を導入する。
本実施形態に係るアレイ1では、プラグ2の下面22よりも下方において溶液導入空間11aと連通している領域が設けられており、当該領域のうちプラグ2の下面22よりも下方は、溶液導入空間11aと一体をなす。当該領域はアレイ1の上方への拡張されており、該領域のプラグ2の下面22よりも上方が溶液排出空間11bとして機能する。プラグ2の下面22は、その下方に位置する溶液導入空間11aと、上方に位置する溶液排出空間11bとを区画するものであるという意味で「閾値レベル(threshold level)」を定義する。
なお、図10では、溶液排出空間11bをアレイ1内に4つ設ける場合を示したが、溶液排出空間11bの数は特に限定されない。
上述の第二実施形態においては、溶液排出空間11bをアレイ1内に加えて、プラグ2とアレイ1の間に設けてもよい(図11参照)。
さらに、本発明において、溶媒排出空間11bは、プラグ2内に設けられていてもよい。この場合、溶液排出部11bは、プラグ2のウェル11空間内への挿入時において、溶液導入空間11aと液体が流通可能に連通するように構成される。
本手順では、アレイ1のレセプタクル形成面111の上方にプラグ2を配置し、プラグ2とアレイ1との相対的な位置をプラグ2に設けられた突起26により位置決めして、プラグ2の下面22とアレイ1のレセプタクル形成面111とを対向配置し、これによってプラグ2の下面22とアレイ1のレセプタクル形成面111との間に溶液導入空間11aを設ける。同時に、プラグ2の下面22よりも上方であって、かつプラグ2内に位置させて、溶液導入空間11aと液体が流通可能に連通する溶液排出空間11bを設ける。
プラグ2のウェル空間11内への挿入時において、第二フリンジ24は基板1に嵌合することが好ましい。これにより、一旦挿入したプラグ2が再び外れないようにすることで、誤操作をなくすとともに、プラグ2が不慮に外れてウェル空間11内の溶液がこぼれ出すことによる汚染を防止できる。
次に、溶液導入空間11aに、ターゲット物質3と第一溶媒とを含む第一溶液S1を導入する。
第一実施形態と同様に必要に応じて冷却手順を行った後、溶液導入空間11aに、第一溶液S1と非混和性の第二溶媒を含む第二溶液S2を導入する。
本実施形態に係るプラグ2には、ウェル空間11内への挿入時において溶液導入空間11aに連通する領域が設けられており、当該領域のうちプラグ2の下面22よりもよりも上方が溶液排出空間11bとして機能する。プラグ2の下面22は、その下方に位置する溶液導入空間11aと、上方に位置する溶液排出空間11bとを区画するものであるという意味で「閾値レベル(threshold level)」を定義する。
なお、プラグ2に設けられる溶液排出空間11bの数は特に限定されない。
上述の第三実施形態においては、溶液排出空間11bをプラグ2内に加えて、プラグ2とアレイ1の間に設けてもよい(図13参照)。
さらに、個々の開口の底部には微小なレセプタクルが設けられている。その穴径は底部の表面で約4~8μm、標準的には5μmである。また、一つのレセプタクルの深さは約6~12μmである。一つのレセプタクルの容積はフェムトリットル・サイズである。
Claims (29)
- 基板の表面に互いに隔てられて形成された複数の凹部の少なくとも一部に微小物質を封入する方法であって、
(1)前記基板の凹部形成面の上方に挿入体を配置し、該挿入体と前記基板との相対的な位置を前記挿入体に設けられた支持部により位置決めして、前記挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面とを対向配置し、これによって前記挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面との間に溶液導入空間を設け、かつ、
前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間、前記基板内及び/又は前記挿入体内に位置させて、前記溶液導入空間と連通する溶液排出空間を設ける、第一手順と、
(2)前記微小物質と第一溶媒とを含む第一溶液を前記溶液導入空間内に導入する第二手順と、
(3)前記第一溶媒と非混和性の第二溶媒を含む第二液体を前記溶液導入空間に導入し、前記溶液導入空間と前記凹部内とに導入された前記第一溶液のうち前記溶液導入空間に導入された前記第一溶液を前記溶液排出空間へ排出して、これによって前記凹部内に、前記第二液体で被覆されかつ前記微小物質を包含する、前記第一溶液の液滴を形成する第三手順と、を含む方法。 - 前記第一手順において、前記溶液排出空間を、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間に設ける、請求項1記載の方法。
- 前記第一手順において、前記溶液排出空間を、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板内に設ける、請求項1記載の方法。
- 前記第一手順において、前記溶液排出空間を、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間及び前記基板内に設ける、請求項1記載の方法。
- 前記第一手順において、前記溶液排出空間を、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記挿入体内に設ける、請求項1記載の方法。
- 前記第一手順において、前記溶液排出空間を、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間及び前記挿入体内に設ける、請求項1記載の方法。
- 前記第二手順において、前記第一溶液を、前記挿入体及び/又は前記基板に形成され、前記溶液導入空間にアウトレットを有する流路を通じて、前記溶液導入空間に導入する、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記挿入体は挿入方向の両端にフリンジを備えたボビン状形状を有し、
該挿入体の前記下面は、前記基板の前記凹部形成面と略同一形状を有する第一フリンジとされ、
該第一フリンジは、前記基板の前記凹部形成面の上方空間を、該第一フリンジと前記凹部形成面との間に位置する前記溶液導入空間と、該第一フリンジよりも上方に位置する前記溶液排出空間とに、両空間を区画する、
請求項2記載の方法。 - 前記第二手順と前記第三手順との間に、前記凹部が形成された基板の温度を制御する手順をさらに含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 基板の表面に互いに隔てられて形成された複数の凹部の少なくとも一部に微小物質を封入する方法であって、
(A)挿入体を、前記基板の凹部形成面の上方に、該挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面とが対向するように配置し、これによって形成される前記挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面との間の溶液導入空間に、前記微小物質と第一溶媒とを含む第一溶液を導入する手順と、
(B)前記第一溶媒と非混和性の第二溶媒を含む第二液体を前記溶液導入空間に導入し、前記溶液導入空間と前記凹部内とに導入された前記第一溶液のうち前記溶液導入空間に導入された前記第一溶液を、前記溶液導入空間と連通する溶液排出空間へ排出して、これによって前記凹部内に、前記第二液体で被覆されかつ前記微小物質を包含する、前記第一溶液の液滴を形成する手順と、を含む方法。 - 基板の表面に互いに隔てられて形成された複数の凹部の少なくとも一部に封入された微小物質を検出する方法であって、
(1)前記基板の凹部形成面の上方に挿入体を配置し、該挿入体と前記基板との相対的な位置を前記挿入体に設けられた支持部により位置決めして、前記挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面とを対向配置し、これによって前記挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面との間に溶液導入空間を設け、かつ、
前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間、前記基板内及び/又は前記挿入体内に位置させて、前記溶液導入空間と連通する溶液排出空間を設ける、第一手順と、
(2)前記微小物質と第一溶媒とを含む第一溶液を前記溶液導入空間内に導入する第二手順と、
(3)前記第一溶媒と非混和性の第二溶媒を含む第二液体を前記溶液導入空間内に導入し、前記溶液導入空間と前記凹部内とに導入された前記第一溶媒のうち前記溶液導入空間に導入された前記第一溶媒を前記溶液排出空間へ排出して、これによって前記凹部内に、前記第二液体で被覆されかつ前記微小物質を包含する、前記第一溶液の液滴を形成する第三手順と、
(4)前記液滴内に存在する前記微小物質を光学的、電気的及び/又は磁気的に検出する第四手順と、
を含む方法。 - 基板の表面に互いに隔てられて形成された複数の凹部の少なくとも一部に封入された微小物質を発色基質の吸光度変化及び/又は蛍光に基づいて光学的に検出する方法であって、
(1)前記基板の凹部形成面の上方に挿入体を配置し、該挿入体と前記基板との相対的な位置を前記挿入体に設けられた支持部により位置決めして、前記挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面とを対向配置し、これによって前記挿入体の下面と前記基板の前記凹部形成面との間に溶液導入空間を設け、かつ、
前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間、前記基板内及び/又は前記挿入体内に位置させて、前記溶液導入空間と連通する溶液排出空間を設ける、第一手順と、
(2)前記微小物質と前記発色基質と第一溶媒とを含む第一溶液を前記溶液導入空間内に導入する第二手順と、
(3)前記第一溶媒と非混和性の第二溶媒を含む第二液体を前記溶液導入空間に導入し、前記溶液導入空間と前記凹部内とに導入された前記第一溶媒のうち前記溶液導入空間に導入された前記第一溶媒を前記溶液排出空間へ排出して、これによって前記凹部内に、前記第二液体で被覆されかつ前記微小物質を包含する、前記第一溶液の液滴を形成する第三手順と、
(4)前記液滴内に存在する前記発色基質の吸光度変化及び/又は蛍光を検出する第四手順と、
を含む方法。 - 微小物質が封入される凹部が互いに隔てられて複数形成された表面を備える基板と、前記基板の凹部形成面の上方に配置される挿入体と、を含んでなる微小物質検出用デバイスであり、
前記挿入体は、前記基板との相対的な位置を位置決めするための支持部を備え、
前記基板の前記凹部形成面と、その上方に対向配置された前記挿入体の下面との間に溶液導入空間が設けられ、
前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間、前記基板内及び/又は前記挿入体内に位置して、前記溶液導入空間と連通する溶液排出空間が設けられ、かつ、
前記挿入体及び/又は前記基板に、前記溶液導入空間にアウトレットを有する流路が形成されている、デバイス。 - 前記溶液導入空間内に保持された第一溶媒が、前記流路を通じて前記溶液導入空間内に導入される、前記第一溶媒と非混和性の第二溶媒に置換されて前記溶液排出空間へ排出され得るように構成された、請求項13記載のデバイス。
- 前記溶液導入空間内及び前記凹部内に保持された、前記微小物質と前記第一溶媒を含む第一溶液のうち前記溶液導入空間内に保持された第一溶液が、前記流路を通じて前記溶液導入空間内に導入される、前記第一溶媒と非混和性の第二溶媒を含む第二液体によって前記溶液排出空間へ排出されて、前記凹部内に、前記第二液体で被覆されかつ前記微小物質を包含する、前記第一溶液の液滴が形成されるように構成された、請求項14記載のデバイス。
- 前記溶液排出空間が、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間に設けられた、請求項13記載のデバイス。
- 前記溶液排出空間が、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板内に設けられた、請求項13記載のデバイス。
- 前記溶液排出空間が、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間及び前記基板内に設けられた、請求項13記載のデバイス。
- 前記溶液排出空間が、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記挿入体内に設けられた、請求項13記載のデバイス。
- 前記溶液排出空間が、前記挿入体の前記下面よりも上方であって、かつ前記基板と前記挿入体との間及び前記挿入体に設けられた、請求項13記載のデバイス。
- 前記挿入体は挿入方向の両端にフリンジを備えたボビン状形状を有し、
該挿入体の前記下面は、前記基板の前記凹部形成面と略同一形状を有する第一フリンジとされ、
該第一フリンジは、前記基板の前記凹部形成面の上方空間を、該第一フリンジと前記凹部形成面との間に位置する前記溶液導入空間と、該第一フリンジよりも上方に位置する前記溶液排出空間とに、両空間を区画する、請求項13記載のデバイス。 - 前記支持部は、前記挿入体の上端側に周設された第二フリンジであり、
該第二フリンジは、前記基板の凹部形成面の上方への配置時において前記基板に係止し、前記挿入体の前記第一フリンジから該第二フリンジまでの高さが、前記溶液排出空間の高さである、請求項21記載のデバイス。 - 前記支持部は、前記挿入体の前記下面に配設された突起であり、
前記突起の高さが、前記溶液導入空間の高さである、請求項21記載のデバイス。 - 前記凹部形成面の上方への配置時において、該第一フリンジと前記基板との間に形成される間隙が、前記溶液導入空間と前記溶液排出空間とを液体流通可能に連通する、請求項21~23のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記挿入体の前記第一フリンジは、切欠を有し、
前記凹部形成面の上方への配置時において、該切欠が、前記溶液導入空間と前記溶液排出空間とを液体流通可能に連通する、請求項21~23のいずれか一項に記載のデバイス。 - 前記挿入体が、少なくともその下面において光不透過性である、請求項13~25のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記挿入体の前記基板の凹部形成面の上方への配置時において、前記支持部が前記基板に嵌合する、請求項13~26のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記基板の温度を制御する温度調節器をさらに備える、請求項13~27のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記凹部内に存在する前記微小物質を光学的、電気的及び/又は磁気的に検出する検出器をさらに備える、請求項13~28のいずれか一項に記載のデバイス。
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