JP7094941B2 - Fcrn抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Description
を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、配列GDX3ERPS又はGDSX4RPSを含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、
の配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は配列LAZ5GDSY又はLAIZ6DSYを含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列X5SYX6GSGIYV(SEQ ID NO:14)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、
CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7は、S又はTである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR L2は、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR L3は、
の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR H2は、
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有する。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、配列GDX3ERPS又はGDSX4RPSを含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、
の配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、配列LAZ5GDSY又はLAIZ6DSYを含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
のCDR L1、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)のCDR L2、配列
のCDR L3、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)のCDR H1、配列
のCDR H2、及び配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)のCDR H3である、上記6つのCDRを含む、該6つのCDRを含む、該6つのCDRからなる、又は実質的に該6つのCDRからなる。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H1は、配列DYAMG(SEQ ID NO:5)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H1は、配列NYAMG(SEQ ID NO:6)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであって、X1はT、A、S又はIであり、X2はL又はIであり、X3はS、N又はTであり、X4はQ、E又はNであり、X5はC、S、I又はYであり、X6はA又はVであり、Z1はE、T、D又はNであり、Z2はS又はAであり、Z3はG、S又はAであり、Z4はK又はRであり、Z5はI、L又はHであり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、Z1はT、D又はNであり、Z2はS又はAであり、Z3はG、S又はAであり、Z7はS又はTである。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
は含まず、(b)CDR L2は、GDSEを含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるが、ただしGDSERPS(SEQ ID NO:2)は含まず、(c)CDR L3は、YAGSGIYを含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるが、ただし
は含まず、(d)CDR H1は、TYAを含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるが、ただしTYAMG(SEQ ID NO:4)は含まず、(e)CDR H2は、SIGASGSQTRを含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるが、ただし
は含まず、又は、(f)CDR H3は、LAIを含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるが、ただしLAIGDSY(SEQ ID NO:11)は含まない。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、ここで、6以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されているが、ただしサブ配列SDVGSYNLの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(b)CDR L2は、GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されているが、ただしサブ配列GDSEの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(c)CDR L3は、
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されているが、ただしサブ配列YAGSGIYの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(d)CDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)及びNYAMG(SEQ ID NO:6)からなる群から選択される配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されているが、ただしサブ配列YAの範囲内のアミノ酸は置換されておらず、(e)CDR H2は、
からなる群から選択される配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されており、(f)CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、ここで、4以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されているが、ただしサブ配列LAIの範囲内のアミノ酸は欠失又は置換されていない。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるものであり、ここで、SEQ ID NO:1において9以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしSEQ ID NO:1のVG及びYNLであるサブ配列の範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(b)CDR L2は、GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるものであり、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配列GDSEの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(c)CDR L3は、
を含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるものであり、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配列YAGSGIYの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(d)CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)及びNYAMG(SEQ ID NO:6)からなる群から選択される配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるものであり、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、サブ配列YAの範囲内のアミノ酸は置換されておらず、(e)CDR H2は、
からなる群から選択される配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるものであり、ここで、7以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配列SI、AS、SQ又はRの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、又は、(f)CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるものであり、ここで、4以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配列LAIの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされていない。
(a)
の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含む第一のアミノ酸配列と、
(b)
の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含む第二のアミノ酸配列とを含むエピトープに結合するものであり、該抗体はIgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。
の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含むエピトープに結合し、該抗体は、SEQ ID NO:25のアミノ酸残基9、12又は13のうちの少なくとも一つに結合し、且つ該抗体は、IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。
の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含むエピトープに結合し、該抗体は、配列
からなるペプチドにもEEFMNFDL(SEQ ID NO:28)の配列にも結合せず、且つ該抗体は、IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸を含む、該少なくとも一つのアミノ酸を含む、該少なくとも一つのアミノ酸からなる、又は実質的に該少なくとも一つのアミノ酸からなる。一部の実施形態においては、エピトープは、FcRnにおける
の配列のうちの少なくとも二つのアミノ酸を含む、該少なくとも二つのアミノ酸を含む、該少なくとも二つのアミノ酸からなる、又は実質的に該少なくとも二つのアミノ酸からなる。
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸を含むエピトープに結合するものであり、該抗体は、IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。一部の実施形態においては、エピトープは、FcRnにおける
の配列のうちの少なくとも二つのアミノ酸を含む、該少なくとも二つのアミノ酸を含む、該少なくとも二つのアミノ酸からなる、又は実質的に該少なくとも二つのアミノ酸からなる。
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸をさらに含む、該少なくとも一つのアミノ酸をさらに含む、さらに該少なくとも一つのアミノ酸からなる、又はさらに実質的に該少なくとも一つのアミノ酸からなる。
a)請求項178記載の核酸分子又は請求項179記載のベクターを含む宿主細胞を提供することと、
b)抗体の形成を可能にする条件下で、宿主細胞内で核酸分子又はベクターを発現させることとを含む。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、
の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、単離された抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H1は、配列DYAMG(SEQ ID NO:5)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H1は、配列NYAMG(SEQ ID NO:6)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H3は配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1はT、A、S又はIであり、X2はL又はIであり、X3はS、N又はTであり、X4はQ、E又はNであり、X5はC、S、I又はYであり、X6はA又はVであり、Z1はE、T、D又はNであり、Z2はS又はAであり、Z3はG、S又はAであり、Z4はK又はRであり、Z5はI、L又はHであり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、Z1はT、D又はNであり、Z2はS又はAであり、Z3はG、S又はAであり、Z7はS又はTである。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR L2は、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR L3は、
の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR H2は、
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有する。
の配列を有し、CDR L2は、GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)の配列を有し、CDR L3は、
の配列を有し、CDR H1は、Z1YAMG(SEQ ID NO:15)の配列を有し、CDR H2は、
の配列を有し、CDR H3は、LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)の配列を有し、X1は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであって、抗体は、N026の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を有し、且つ、比較されている抗体と同じFc領域をさらに有する抗体のKD未満または該KDと等しいKDでヒトFcRnと結合する。一部の実施形態においては、X1はT、A、S又はIである。他の実施形態においては、X2はL又はIである。一部の実施形態においては、X3はS、N又はTである。さらに他の実施形態においては、X4はQ、E又はNであり、X5はC、S、I又はYである。一部の実施形態においては、X6はA又はVであり、Z1はE、T、D又はNである。さらなる実施形態においては、Z2はS又はAである。一部の実施形態においては、Z4はK又はRである。また他の実施形態においては、Z5はI、L又はHである。
の配列を有するCDR L1と、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有するCDR L2と、
の配列を有するCDR L3とを含む軽鎖可変領域と、Z1YAMG(SEQ ID NO:15)の配列を有するCDR H1と、
の配列を有するCDR H2と、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列を有するCDR H3とを含む重鎖可変領域とを含有するものであり、Z1はT、D又はNであり、Z2はS又はAであり、Z3はG、S又はAである。
の配列を有するCDR L1と、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有するCDR L2と、
の配列を有するCDR L3と、TYAMG(SEQ ID NO:4)の配列を有するCDR H1と、
の配列を有するCDR H2と、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列を有するCDR H3とを含有する。
の配列を有するCDR L1と、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有するCDR L2と、
の配列を有するCDR L3と、DYAMG(SEQ ID NO:5)の配列を有するCDR H1と、
の配列を有するCDR H2と、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列を有するCDR H3とを含有する。
の配列を有するCDR L1と、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有するCDR L2と、
の配列を有するCDR L3と、NYAMG(SEQ ID NO:6)の配列を有するCDR H1と、
の配列を有するCDR H2と、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列を有するCDR H3とを含有する。
の配列を有するCDR L1と、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有するCDR L2と、
の配列を有するCDR L3と、TYAMG(SEQ ID NO:4)の配列を有するCDR H1と、
の配列を有するCDR H2と、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列を有するCDR H3とを含有する。
の配列を有するCDR L1と、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有するCDR L2と、
の配列を有するCDR L3と、TYAMG(SEQ ID NO:4)の配列を有するCDR H1と、
の配列を有するCDR H2と、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列を有するCDR H3とを含有する。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸と、(b)
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合するものであり、該抗体はIgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合し、該抗体は、SEQ ID NO:25のアミノ酸残基5、12又は13のうちの少なくとも一つに結合し、また該抗体は、IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合し、該抗体は、配列
からなるペプチドにもEEFMNFDL(SEQ ID NO:28)の配列のうちの一つ又は複数のアミノ酸にも結合せず、また該抗体は、IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸と結合し、該抗体は、IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。一部の実施形態においては、抗体は、
の配列のうちの少なくとも二つのアミノ酸に結合する。
本明細書において「抗体」という語は広義で用いられ、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(multispecific antibody)(例えば、二重特異性抗体)及び抗体断片を含むが、FcRn抗原結合活性を呈するものであればこれらに限定されず種々の抗体構造が包含される。
100×(分数A/B)
式中、Aは候補配列及び参照配列のアラインメント内で同一として採点されたアミノ酸(又は核酸)残基の数であり、Bは参照配列内のアミノ酸(又は核酸)残基の総数である。候補配列の長さが参照配列の長さと等しくない場合の一部の実施形態では、参照配列に対する候補配列のパーセントアミノ酸(又は核酸)配列同一性は、候補配列に対する参照配列のパーセントアミノ酸(又は核酸)配列同一性と等しくないはずである。
[本発明1001]
妊娠した対象に抗体を投与することを含む、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を治療する方法であって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX 3 X 4 RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z 1 YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ 5 Z 6 DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X 1 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 2 は、疎水性アミノ酸であり、
X 3 は、極性アミノ酸であり、
X 4 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X 5 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 6 は、疎水性アミノ酸であり、
Z 1 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z 2 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z 3 は、G、S又はAであり、
Z 4 は、塩基性アミノ酸であり、
Z 5 は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z 6 は、G、S、D、Q又はHであり、
Z 7 は、S又はTである、
前記方法。
[本発明1002]
前記抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX 3 ERPS又はGDSX 4 RPSを含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)、又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列を含み、
前記CDR H2は、
の配列を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ 5 GDSY又はLAIZ 6 DSYを含む、
本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記対象が、以前に胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有したことがあるという経歴を有する、本発明1001から1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記対象が、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有する危険性がある、本発明1001から1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児及び新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症(pan-thrombocytopenia)、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質抗体症候群、新生児多発筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児バセドウ病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患ならびに新生児I型糖尿病からなる群から選択される、本発明1001から1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記胎児及び新生児の自己免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の溶血性疾患である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記胎児及び新生児の自己免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の同種免疫性血小板減少症である、本発明1006の方法。
[本発明1009]
前記胎児及び新生児の自己免疫障害及び/又は自己免疫障害は、先天性心ブロックである、本発明1006の方法。
[本発明1010]
治療により、流産の危険性が軽減される、本発明1001から1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
妊娠した対象に抗体を投与することを含む、胎児及び新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法であって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX 3 X 4 RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z 1 YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ 5 Z 6 DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X 1 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 2 は、疎水性アミノ酸であり、
X 3 は、極性アミノ酸であり、
X 4 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X 5 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 6 は、疎水性アミノ酸であり、
Z 1 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z 2 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z 3 は、G、S又はAであり、
Z 4 は、塩基性アミノ酸であり、
Z 5 は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z 6 は、G、S、D、Q又はHであり、
Z 7 は、S又はTである、
前記方法。
[本発明1012]
前記妊娠した対象、前記妊娠した対象の胎児、及び/又は、それらの組み合わせを治療する、本発明1011の方法。
[本発明1013]
妊娠した対象に抗体を投与することを含む、自己免疫障害を治療する方法。
[本発明1014]
前記自己免疫障害は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症又はウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX 3 X 4 RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z 1 YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ 5 Z 6 DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X 1 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 2 は、疎水性アミノ酸であり、
X 3 は、極性アミノ酸であり、
X 4 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X 5 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 6 は、疎水性アミノ酸であり、
Z 1 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z 2 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z 3 は、G、S又はAであり、
Z 4 は、塩基性アミノ酸であり、
Z 5 は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z 6 は、G、S、D、Q又はHであり、
Z 7 は、S又はTである、
本発明1013又は1014の方法。
[本発明1016]
治療により、流産/胎児喪失の危険性が軽減される、本発明1013から1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
妊娠した対象にFcRn抗体を投与することを含む、自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性を軽減させる、又は自己免疫障害もしくは同種免疫障害が発症する危険性を軽減させる方法。
[本発明1018]
前記自己免疫障害は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症又はウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、本発明1017の方法。
[本発明1019]
治療により、流産/胎児喪失の危険性が軽減される、本発明1017又は1018の方法。
[本発明1020]
妊娠した対象に抗体を投与することを含む、対象における抗体の異化作用を増加させる方法であって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX 3 X 4 RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z 1 YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ 5 Z 6 DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X 1 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 2 は、疎水性アミノ酸であり、
X 3 は、極性アミノ酸であり、
X 4 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X 5 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 6 は、疎水性アミノ酸であり、
Z 1 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z 2 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z 3 は、G、S又はAであり、
Z 4 は、塩基性アミノ酸であり、
Z 5 は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z 6 は、G、S、D、Q又はHであり、
Z 7 は、S又はTである、
前記方法。
[本発明1021]
抗体の異化作用を増加させることが、病原抗体(pathogenic antibody)の異化作用を増加させることを含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記病原抗体は、母親、胎児、又は母親と胎児の両方にとって病原となる、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記抗体が、IgG抗体である、本発明1020の方法。
[本発明1024]
妊娠した対象に抗体を投与することを含む、対象における自己抗体を軽減させる方法であって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX 3 X 4 RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z 1 YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ 5 Z 6 DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X 1 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 2 は、疎水性アミノ酸であり、
X 3 は、極性アミノ酸であり、
X 4 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X 5 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 6 は、疎水性アミノ酸であり、
Z 1 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z 2 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z 3 は、G、S又はAであり、
Z 4 は、塩基性アミノ酸であり、
Z 5 は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z 6 は、G、S、D、Q又はHであり、
Z 7 は、S又はTである、
前記方法。
[本発明1025]
妊娠した対象に抗体を投与することを含む、対象における免疫応答の、免疫複合体に基づく活性化を軽減させる方法であって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX 3 X 4 RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z 1 YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ 5 Z 6 DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X 1 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 2 は、疎水性アミノ酸であり、
X 3 は、極性アミノ酸であり、
X 4 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X 5 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 6 は、疎水性アミノ酸であり、
Z 1 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z 2 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z 3 は、G、S又はAであり、
Z 4 は、塩基性アミノ酸であり、
Z 5 は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z 6 は、G、S、D、Q又はHであり、
Z 7 は、S又はTである、
前記方法。
[本発明1026]
前記免疫応答は、前記対象における急性免疫応答又は慢性免疫応答である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記急性免疫応答は、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症及び血清病からなる群から選択される医学的状態により活性化される、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記急性免疫応答は、特発性血小板減少性紫斑病により活性化される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記急性免疫応答は、尋常性天疱瘡により活性化される、本発明1027の方法。
[本発明1030]
前記急性免疫応答は、劇症型抗リン脂質抗体症候群により活性化される、本発明1027の方法。
[本発明1031]
前記急性免疫応答は、視神経脊髄炎により活性化される、本発明1027の方法。
[本発明1032]
前記急性免疫応答は、抗体媒介性拒絶反応により活性化される、本発明1027の方法。
[本発明1033]
前記急性免疫応答は、重症筋無力症により活性化される、本発明1027の方法。
[本発明1034]
前記慢性免疫応答は、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、全身性ループス(systemic lupus)、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎及び抗好中球細胞質抗体関連血管炎からなる群から選択される医学的状態により活性化される、本発明1026の方法。
[本発明1035]
前記慢性免疫応答は、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーにより活性化される、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記対象が、自己免疫疾患を有する、本発明1029又は1030の方法。
[本発明1037]
前記自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血、抗因子抗体、ヘパリン起因性血小板減少症、感作移植(sensitized transplant)、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記自己免疫疾患は、温式自己免疫性溶血性貧血である、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記自己免疫疾患は、抗因子抗体である、本発明1037の方法。
[本発明1040]
前記自己免疫疾患は、ヘパリン起因性血小板減少症である、本発明1037の方法。
[本発明1041]
前記自己免疫疾患は、感作移植である、本発明1037の方法。
[本発明1042]
妊娠した対象に抗体を投与することを含む、妊娠した対象の胎盤を越えた抗体の移行を減少させる方法であって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX 3 X 4 RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z 1 YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ 5 Z 6 DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X 1 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 2 は、疎水性アミノ酸であり、
X 3 は、極性アミノ酸であり、
X 4 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X 5 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 6 は、疎水性アミノ酸であり、
Z 1 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z 2 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z 3 は、G、S又はAであり、
Z 4 は、塩基性アミノ酸であり、
Z 5 は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z 6 は、G、S、D、Q又はHであり、
Z 7 は、S又はTである、
前記方法。
[本発明1043]
妊娠した対象に抗体を投与することを含む、妊娠した対象における抗体の異化作用を増加させる方法であって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX 3 X 4 RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z 1 YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ 5 Z 6 DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X 1 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 2 は、疎水性アミノ酸であり、
X 3 は、極性アミノ酸であり、
X 4 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X 5 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 6 は、疎水性アミノ酸であり、
Z 1 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z 2 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z 3 は、G、S又はAであり、
Z 4 は、塩基性アミノ酸であり、
Z 5 は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z 6 は、G、S、D、Q又はHであり、
Z 7 は、S又はTである、
前記方法。
[本発明1044]
前記抗体が、前記妊娠した対象の胎児において、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を引き起こす、本発明1042又は1043の方法。
[本発明1045]
前記胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の同種免疫性血小板減少症胎児及び新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質抗体症候群、新生児多発筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児バセドウ病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患ならびに新生児I型糖尿病からなる群から選択される、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記抗体が、IgG抗体である、本発明1042又は1043の方法。
[本発明1047]
妊娠した対象に抗体を投与することを含む、胎児又は新生児におけるウイルス性疾患の抗体媒介性感染増強を治療する方法であって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX 3 X 4 RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z 1 YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ 5 Z 6 DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X 1 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 2 は、疎水性アミノ酸であり、
X 3 は、極性アミノ酸であり、
X 4 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X 5 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 6 は、疎水性アミノ酸であり、
Z 1 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z 2 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z 3 は、G、S又はAであり、
Z 4 は、塩基性アミノ酸であり、
Z 5 は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z 6 は、G、S、D、Q又はHであり、
Z 7 は、S又はTである、
前記方法。
[本発明1048]
前記ウイルス性疾患は、アルファウイルス感染症、フラビウイルス感染症、ジカウイルス感染症、チクングニアウイルス感染症、ロスリバーウイルス感染症、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、鳥インフルエンザ感染症、インフルエンザウイルス感染症、ヒトRSウイルス感染症、エボラウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫不全症ウイルス感染症、RSウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、ゲタウイルス感染症、シンドビスウイルス感染症、ブニヤムウェラウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、日本脳炎ウイルスB感染症、家兎痘ウイルス感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス感染症、レオウイルス感染症、狂犬病ウイルス感染症、口蹄疫ウイルス感染症、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス感染症、サル出血熱ウイルス感染症、ウマ伝染性貧血ウイルス感染症、ヤギ関節炎ウイルス感染症、アフリカブタ熱ウイルス感染症、レンチウイルス感染症、BKパポバウイルス感染症、マレー渓谷脳炎ウイルス感染症、エンテロウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症、ニューモウイルス感染症、モルビリウイルス感染症及び麻疹ウイルス感染症からなる群から選択されるウイルスにより引き起こされる、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記妊娠した対象が、前記妊娠した対象において免疫応答を活性化する医学的状態を有するか、又は、該医学的状態を有する危険性がある、本発明1042から1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記医学的状態は、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、血清病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉芽腫症である、本発明1049の方法。
[本発明1051]
前記妊娠した対象が、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有していた胎児又は新生児を以前に産んだことがあるという経歴を有する、本発明1042から1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記妊娠した対象から得た生体試料中に、免疫疾患に関連する抗体が検出される、本発明1042から1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記生体試料が、血液試料又は尿試料である、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記生体試料が、血液試料である、本発明1053の方法。
[本発明1055]
前記単離された抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、
の配列と比べて、2以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR L2は、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列と比べて、1以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR L3は、
の配列と比べて、1以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列と比べて、1以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H2は、
の配列と比べて、2以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列と比べて、1以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、
本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
前記単離された抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX 3 ERPS又はGDSX 4 RPSを含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)、又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列を含み、
前記CDR H2は、
の配列を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ 5 GDSY又はLAIZ 6 DSYを含む、
本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記抗体が、以下の6つのCDRを含む、本発明1001~1054のいずれかの方法:
配列
であるCDR L1、
配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)であるCDR L2、
配列
であるCDR L3、
配列TYAMG(SEQ ID NO:4)であるCDR H1、
配列
であるCDR H2、及び、
配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)であるCDR H3。
[本発明1058]
前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列DYAMG(SEQ ID NO:5)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列NYAMG(SEQ ID NO:6)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1062]
前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDX 3 X 4 RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列Z 1 YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAZ 5 Z 6 DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X 1 はT、A、S又はIであり、
X 2 はL又はIであり、
X 3 はS、N又はTであり、
X 4 はQ、E又はNであり、
X 5 はC、S、I又はYであり、
X 6 はA又はVであり、
Z 1 はE、T、D又はNであり、
Z 2 はS又はAであり、
Z 3 は、G、S又はAであり、
Z 4 はK又はRであり、
Z 5 はI、L又はHであり、
Z 6 は、G、S、D、Q又はHであり、
Z 7 は、S又はTである、
本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列Z 1 YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含み、
Z 1 はT、D又はNであり、
Z 2 はS又はAであり、
Z 3 はG、S又はAであり、
Z 7 はS又はTである、
本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1066]
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1067]
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1068]
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1069]
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1070]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1071]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1072]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、
本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、
本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1074]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、
本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1075]
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、SEQ ID NO:20から24のうちのいずれか一つの配列と少なくとも95%、97%、99%又は100%の同一性を有する配列を含む、本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1076]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも95%、97%、99%又は100%の同一性を有する配列を含む、本発明1001から1056のいずれかの方法。
[本発明1077]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列を含む、本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1078]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列を含む、本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1079]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列を含む、本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1080]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列を含む、本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1081]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列を含む、本発明1001から1054のいずれかの方法。
[本発明1082]
前記抗体が、1pM~100nMのK D でヒトFcRnと結合する、本発明1001から1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
前記単離された抗体が、抗体N026のK D 未満または該K D と等しいK D でヒトFcRnと結合する、本発明1001から1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
前記単離された抗体が、モノクローナル抗体である、本発明1001から1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
前記単離された抗体が、IgG1又はその変異体である、本発明1001から1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
前記単離された抗体が、λ軽鎖を含む、本発明1001から1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記単離された抗体が、シアル酸付加された抗体である、本発明1001から1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、ヒトFcRnに結合する単離された抗体であって、
(a)前記CDR L1は、配列SDVGSYNL(SEQ ID NO:33)又はVG_YNL(SEQ ID NO:34)を含み、ここで「_」は任意のアミノ酸とすることが可能であり、
(b)前記CDR L2は、配列GDSE(SEQ ID NO:35)を含み、
(c)前記CDR L3は、配列YAGSGIY(SEQ ID NO:36)を含み、
(d)前記CDR H1は、配列TYA(SEQ ID NO:37)を含み、
(e)前記CDR H2は、配列SIGASGSQTR(SEQ ID NO:38)又はSI_AS_SQ_R(SEQ ID NO:39)を含み、ここで「_」は任意のアミノ酸とすることが可能であり、
(e)前記CDR H3は、配列LAI(SEQ ID NO:40)を含む、
前記単離された抗体。
[本発明1089]
ヒトFcRnにおける(a)SEQ ID NO:25及び(b)SEQ ID NO:26のアミノ酸配列を認識する、本発明1088の単離された抗体。
[本発明1090]
ヒトFcRnに結合する単離された抗体であって、
SEQ ID NO:30のK80、A81、L82、G83、G84、K85、G86、P87、Y88、L112、N113、E115、G129、D130、W131、P132、E133、L135、A136及びQ139からなる群から選択される少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20のアミノ酸を含む、FcRn上のエピトープ
に結合する、前記単離された抗体。
[本発明1091]
ヒトFcRnに結合する単離された抗体であって、
SEQ ID NO:30のK80、A81、L82、G83、G84、K85、G86、P87、Y88、L112、N113、G129、D130、W131、P132、E133、L135、A136及びQ139からなる群から選択される少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20のアミノ酸を含む、FcRn上のエピトープ
に結合する、前記単離された抗体。
[本発明1092]
FcRn上の前記エピトープは、SEQ ID NO:30のW131及び/又はY88を含む、本発明1090の単離された抗体。
[本発明1093]
FcRn上の前記エピトープは、SEQ ID NO:30のD130W131、W131P132、P87Y88及び/又はY88T89を含む、本発明1090の単離された抗体。
[本発明1094]
FcRn上の前記エピトープは、SEQ ID NO:30のG129D130W131、W131P132E133、D130W131P132、P87Y88T89、G86P87Y88及び/又はY88T89L90を含む、本発明1090の単離された抗体。
[本発明1095]
FcRn上の前記エピトープは、SEQ ID NO:30のG129D130W131P132、D130W131P132E133、W131P132E133A134、G128G129D130W131、K85G86P87Y88、G86P87Y88T89、P87Y88T89L90及び/又はY88T89L90Q91を含む、本発明1090の単離された抗体。
[本発明1096]
FcRn上の前記エピトープは、SEQ ID NO:30のG129D130W131P132E133、D130W131P132E133A134、W131P132E133A134L315、G128G129D130W131P132、W127G128G129D130W131、G84K85G86P87Y88、K85G86P87Y88T89、G86P87Y88T89L90、P87Y88T89L90Q91及び/又はY88T89L90T91Q92を含む、本発明1090の単離された抗体。
[本発明1097]
FcRn上の前記エピトープは、SEQ ID NO:30のT126W127G128G129D130W131、W127G128G129D130W131P132、G128G129D130W131P132E133、G129D130W131P132E133A134、D130W131P132E133A134L135、W131P132E133A134L135A136、G83G84K85G86P87Y88、G84K85G86P87Y88T89、K85G86P87Y88T89L90、G86P87Y88T89L90Q91、P87Y88T89L90T91Q92及び/又はY88T89L90Q91G92L93を含む、本発明1090の単離された抗体。
[本発明1098]
FcRn上の前記エピトープは、
W131から約3アミノ酸もしくは10オングストローム以内の一つもしくは複数のアミノ酸か、Y88から約5アミノ酸もしくは8オングストローム以内の一つもしくは複数のアミノ酸か、又は、第一の組がSEQ ID NO:30のW131であるかもしくは該アミノ酸を含むものであり、且つ、第二の組がSEQ ID NO:30のY88であるかもしくは該アミノ酸を含むむものである、任意の二組のアミノ酸
を含む、本発明1090の単離された抗体。
[本発明1099]
FcRn上の前記エピトープは、K80、A81、L82、G83、G84、K85、G86、P87、Y88、L112、N113、E115、G129、D130、W131、P132、E133、L135、A136及びQ139を含む、本発明1090の単離された抗体。
[本発明1100]
SEQ ID NO:31のI1、Q2、P32及びV85からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸を含む、β2-ミクログロブリン上のエピトープ
に結合する、本発明1088から1099のいずれかの単離された抗体。
[本発明1101]
Kabatの位置66~68にアミノ酸配列KSGを含む、本発明1099から1100のいずれかの単離された抗体。
[本発明1102]
(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗体であって、
(a)前記CDR L1は、SDVGSYNLを含むが、ただし
は含まず、
(b)前記CDR L2は、GDSEを含むが、ただしGDSERPS(SEQ ID NO:2)は含まず、
(c)前記CDR L3は、YAGSGIYを含むが、ただし
は含まず、
(d)前記CDR H1は、TYAを含むが、ただしTYAMG(SEQ ID NO:4)は含まず、
(e)前記CDR H2は、SIGASGSQTRを含むが、ただし
は含まず、又は、
(f)前記CDR H3は、LAIを含むが、ただしLAIGDSY(SEQ ID NO:11)は含まない、
前記単離された抗体。
[本発明1103]
(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗体であって、
(a)前記CDR L1は、
を含み、ここで、6以下の単一アミノ酸が、欠失又は置換されているが、ただしサブ配列SDVGSYNLの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、
(b)前記CDR L2は、GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、ここで、3以下の単一アミノ酸が、欠失又は置換されているが、ただしサブ配列GDSEの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、
(c)前記CDR L3は、
を含み、ここで、3以下の単一アミノ酸が、欠失又は置換されているが、ただしサブ配列YAGSGIYの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、
(d)前記CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)及びNYAMG(SEQ ID NO:6)からなる群から選択される配列を含み、ここで、3以下の単一アミノ酸が、欠失又は置換されているが、ただしサブ配列YAの範囲内のアミノ酸は置換されておらず、
(e)前記CDR H2は、
からなる群から選択される配列を含み、ここで、3以下の単一アミノ酸が、欠失又は置換されており、
(f)前記CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含み、ここで、4以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されているが、ただしサブ配列LAIの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされていない、
前記単離された抗体。
[本発明1104]
前記CDR L1は、5以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1103の単離された抗体。
[本発明1105]
前記CDR L1は、4以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1103の単離された抗体。
[本発明1106]
前記CDR L1は、3以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1103の単離された抗体。
[本発明1107]
前記CDR L1は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1103の単離された抗体。
[本発明1108]
前記CDR L2は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1103の単離された抗体。
[本発明1109]
前記CDR L2は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1103の単離された抗体。
[本発明1110]
前記CDR L3は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1103の単離された抗体。
[本発明1111]
前記CDR L3は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1103の単離された抗体。
[本発明1112]
前記CDR H1は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1103の単離された抗体。
[本発明1113]
前記CDR H1は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1103の単離された抗体。
[本発明1114]
前記CDR H2は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1103の単離された抗体。
[本発明1115]
前記CDR H2は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1103の単離された抗体。
[本発明1116]
前記CDR H3は、3以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1103の単離された抗体。
[本発明1117]
前記CDR H3は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1103の単離された抗体。
[本発明1118]
前記CDR H3は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1103の単離された抗体。
[本発明1119]
(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗体であって、
(a)前記CDR L1は、
を含み、ここで、SEQ ID NO:1において9以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしSEQ ID NO:1のVG及びYNLであるサブ配列の範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、
(b)前記CDR L2は、GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配列GDSEの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、
(c)前記CDR L3は、
を含み、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配列YAGSGIYの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、
(d)前記CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)及びNYAMG(SEQ ID NO:6)からなる群から選択される配列を含み、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配列YAの範囲内のアミノ酸は置換されておらず、
(e)前記CDR H2は、
からなる群から選択される配列を含み、ここで、7以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配列SI、AS、SQもしくはRの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、又は、
(f)前記CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含み、ここで、4以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配列LAIの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされていない、
前記単離された抗体。
[本発明1120]
前記CDR L1は、8以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1121]
前記CDR L1は、7以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1122]
前記CDR L1は、6以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1123]
前記CDR L1は、5以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1124]
前記CDR L1は、4以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1125]
前記CDR L1は、3以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1126]
前記CDR L1は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1127]
前記CDR L1は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1128]
前記CDR L2は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1129]
前記CDR L2は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1130]
前記CDR L3は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1131]
前記CDR L3は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1132]
前記CDR H1は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1133]
前記CDR H1は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1134]
前記CDR H2は、6以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1135]
前記CDR H2は、5以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1136]
前記CDR H2は、4以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1137]
前記CDR H2は、3以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1138]
前記CDR H2は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1139]
前記CDR H2は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1140]
前記CDR H3は、3以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1141]
前記CDR H3は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1142]
前記CDR H3は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、本発明1119の単離された抗体。
[本発明1143]
ヒトFcRnにおける(a)SEQ ID NO:25及び(b)SEQ ID NO:26のアミノ酸配列を認識する、本発明1088から1142のいずれかの単離された抗体。
[本発明1144]
SEQ ID NO:30のW131及び/又はY88を含む、FcRn上のアミノ酸配列
を認識する、本発明1088から1143のいずれかの単離された抗体。
[本発明1145]
SEQ ID NO:30のDW、WP、PY及び/又はYTを含む、FcRn上のアミノ酸配列
を認識する、本発明1088から1143のいずれかの単離された抗体。
[本発明1146]
SEQ ID NO:30のGDW、WPE、DWP、PYT、GPY及び/又はYTLを含む、FcRn上のアミノ酸配列
を認識する、本発明1088から1143のいずれかの単離された抗体。
[本発明1147]
SEQ ID NO:30のGDWP、DWPE、WPEA、GGDW、KGPY、GPYT、PYTL及び/又はYTLQを含む、FcRn上のアミノ酸配列
を認識する、本発明1088から1143のいずれかの単離された抗体。
[本発明1148]
SEQ ID NO:30のGDWPE、DWPEA、WPEAL、GGDWP、WGGDW、GKGPY、KGPYT、GPYTL、PYTLQ及び/又はYTLTQを含む、FcRn上のアミノ酸配列
を認識する、本発明1088から1143のいずれかの単離された抗体。
[本発明1149]
SEQ ID NO:30のTWGGDW、WGGDWP、GGDWPE、GDWPEA、DWPEAL、WPEALA、GGKGPY、GKGPYT、KGPYTL、GPYTLQ、PYTLTQ及び/又はYTLQGLを含む、FcRn上のアミノ酸配列
を認識する、本発明1088から1143のいずれかの単離された抗体。
[本発明1150]
W131から約3アミノ酸もしくは10オングストローム以内の一つもしくは複数のアミノ酸か、Y88から約5アミノ酸もしくは8オングストローム以内の一つもしくは複数のアミノ酸か、又は、第一の組がSEQ ID NO:30のW131であるかもしくは該アミノ酸を含むものであり、且つ、第二の組がSEQ ID NO:30のY88であるかもしくは該アミノ酸を含むものである、任意の二組のアミノ酸
を含む、FcRn上のアミノ酸配列
を認識する、本発明1088から1143のいずれかの単離された抗体。
[本発明1151]
ヒトFcRnに結合する単離された抗体であって、
(a)
の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含む第一のアミノ酸配列と、
(b)
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸を含む第二のアミノ酸配列と
を含むエピトープに結合し、
IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する、
前記単離された抗体。
[本発明1152]
ヒトFcRnに結合する単離された抗体であって、
の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含むエピトープと結合し、
SEQ ID NO:25のアミノ酸残基9、12又は13のうちの少なくとも一つに結合し、
IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する、
前記単離された抗体。
[本発明1153]
ヒトFcRnに結合する単離された抗体であって、
FcRnにおける
の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含むエピトープに結合し、
配列
からなるペプチドにもEEFMNFDL(SEQ ID NO:28)の配列にも結合せず、
IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する、
前記単離された抗体。
[本発明1154]
前記エピトープは、FcRnにおけるWGGDWPEAL(SEQ ID NO:29)の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含む、本発明1151から1153のいずれかの単離された抗体。
[本発明1155]
前記エピトープは、FcRnにおけるSEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基9を含む、本発明1151から1154のいずれかの単離された抗体。
[本発明1156]
前記エピトープは、FcRnにおけるSEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基12を含む、本発明1151から1155のいずれかの単離された抗体。
[本発明1157]
前記エピトープは、FcRnにおけるSEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基13を含む、本発明1151から1156のいずれかの単離された抗体。
[本発明1158]
前記エピトープは、FcRnにおける
の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含む、本発明1152から1157のいずれかの単離された抗体。
[本発明1159]
前記エピトープは、FcRnにおける
の配列の少なくとも二つのアミノ酸を含む、本発明1151から1158のいずれかの単離された抗体。
[本発明1160]
ヒトFcRnに結合する単離された抗体であって、
FcRnにおける
の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含むエピトープに結合し、
IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する、
前記単離された抗体。
[本発明1161]
前記エピトープは、FcRnにおける
の配列の少なくとも二つのアミノ酸を含む、本発明1160の単離された抗体。
[本発明1162]
前記エピトープは、FcRnにおける
の配列の少なくとも一つのアミノ酸をさらに含む、本発明1160又は1161の単離された抗体。
[本発明1163]
FcRnにおける
の配列の少なくとも二つのアミノ酸に結合する、本発明1162の単離された抗体。
[本発明1164]
FcRnにおけるSEQ ID NO:25のアミノ酸残基9、12又は13のうちの少なくとも1つに結合する、本発明1160から1163のいずれかの単離された抗体。
[本発明1165]
FcRnにおけるSEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基9に結合する、本発明1164の単離された抗体。
[本発明1166]
FcRnにおけるSEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基12に結合する、本発明1164の単離された抗体。
[本発明1167]
FcRnにおけるSEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基13に結合する、本発明1164の単離された抗体。
[本発明1168]
1pM~100nMのK D でヒトFcRnと結合する、本発明1088から1167のいずれかの単離された抗体。
[本発明1169]
抗体N026のK D 以下のK D でヒトFcRnと結合する、本発明1088から1168のいずれかの単離された抗体。
[本発明1170]
モノクローナル抗体である、本発明1088から1169のいずれかの単離された抗体。
[本発明1171]
IgG1である、本発明1088から1170のいずれかの単離された抗体。
[本発明1172]
λ軽鎖を含む、本発明1088から1171のいずれかの単離された抗体。
[本発明1173]
シアル酸付加された抗体である、本発明1088から1172のいずれかの単離された抗体。
[本発明1174]
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、本発明1088から1173のいずれかの単離された抗体。
[本発明1175]
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の発症の危険性の軽減用である、本発明1088から1173のいずれかの単離された抗体。
[本発明1176]
自己免疫障害又は同種免疫障害の発症の危険性の軽減用である、本発明1088から1173のいずれかの単離された抗体。
[本発明1177]
ヒトFcRnに結合してIgGのヒトFcRnへの結合を阻害する、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用の、本発明1088から1173のいずれかの単離された抗体。
[本発明1178]
本発明1088から1177のいずれかの単離された抗体をコードする、核酸分子。
[本発明1179]
本発明1178の核酸分子を含む、ベクター。
[本発明1180]
本発明1088から1177のいずれかの単離された抗体を発現する宿主細胞であって、該宿主細胞が、本発明1155の核酸分子又は本発明1156のベクターを含み、該核酸分子又はベクターが、該宿主細胞内で発現される、宿主細胞。
[本発明1181]
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、本発明1180の宿主細胞。
[本発明1182]
本発明1088から1177のいずれかの単離された抗体と、1種又は複数種の薬剤的に許容できるキャリア又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
[本発明1183]
前記抗体が、治療有効量で存在する、本発明1182の医薬組成物。
[本発明1184]
本発明1088から1177のいずれかの単離された抗体を調製する方法であって、
a)本発明1178の核酸分子又は本発明1179のベクターを含む宿主細胞を提供することと、
b)抗体の形成を可能にする条件下で、前記宿主細胞内で該核酸分子又はベクターを発現させることと
を含む、前記方法。
[本発明1185]
約1~100、1~50、1~25、2~50、5~50又は2~20mg/mlの濃度で、前記抗体を回収するステップをさらに含む、本発明1184の方法。
[本発明1186]
前記宿主細胞がCHO細胞である、本発明1184又は1185の方法。
[本発明1187]
妊娠した対象に抗体を投与することを含む、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を治療する方法であって、該抗体が、本発明1088から1177のうちのいずれかの抗体である、前記方法。
[本発明1188]
前記対象が、以前に胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有したことがあるという経歴を有する、本発明1187の方法。
[本発明1189]
前記対象が、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有する危険性がある、本発明1187の方法。
[本発明1190]
前記胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児及び新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質抗体症候群、新生児多発筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児バセドウ病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患ならびに新生児I型糖尿病からなる群から選択される、本発明1187から1189のいずれかの方法。
[本発明1191]
治療により、流産の危険性が軽減される、本発明1187から1190のいずれかの方法。
[本発明1192]
妊娠した対象に本発明1088から1177のいずれかの抗体を投与することを含む、胎児及び新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法。
[本発明1193]
前記妊娠した対象、前記妊娠した対象の胎児、及び/又は、それらの組み合わせを治療する、本発明1192の方法。
[本発明1194]
自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠した対象に本発明1088から1177のいずれかの抗体を投与することを含む、前記方法。
[本発明1195]
前記自己免疫障害は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症又はウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、本発明1194の方法。
[本発明1196]
治療により、流産/胎児喪失の危険性が軽減される、本発明1194又は1195の方法。
[本発明1197]
自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性を軽減させる、又は自己免疫障害もしくは同種免疫障害が発症する危険性を軽減させる方法であって、妊娠した対象に本発明1088から1177のいずれかの抗体を投与することを含む、前記方法。
[本発明1198]
前記自己免疫障害は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症又はウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、本発明1197の方法。
[本発明1199]
治療により、流産/胎児喪失の危険性が軽減される、本発明1197又は1198の方法。
[本発明1200]
対象における抗体の異化作用を増加させる方法であって、本発明1088~1177のうちのいずれかの単離された抗体又は本発明1159もしくは1160の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1201]
抗体の異化作用を増加させることが、病原抗体の異化作用を増加させることを含む、本発明1200の方法。
[本発明1202]
前記病原抗体は、母親、胎児、又は母親と胎児の両方にとって病原となる、本発明1201の方法。
[本発明1203]
前記抗体が、IgG抗体である、本発明1201の方法。
[本発明1204]
対象における自己抗体を減少させる方法であって、本発明1088~1177のうちのいずれかの単離された抗体又は本発明1159もしくは1160の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1205]
対象における免疫応答の、免疫複合体に基づく活性化を軽減させる方法であって、本発明1088から1177のいずれかの単離された抗体又は本発明1182もしくは1183の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1206]
前記免疫応答は、前記対象における急性免疫応答又は慢性免疫応答である、本発明1205の方法。
[本発明1207]
前記急性免疫応答は、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症及び血清病からなる群から選択される医学的状態により活性化される、本発明1206の方法。
[本発明1208]
前記胎児及び新生児の自己免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の溶血性疾患である、本発明1207の方法。
[本発明1209]
前記胎児及び新生児の自己免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の同種免疫性血小板減少症である、本発明1208の方法。
[本発明1210]
前記胎児及び新生児の自己免疫障害及び/又は自己免疫障害は、先天性心ブロックである、本発明1208の方法。
[本発明1211]
前記慢性免疫応答は、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎及び抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎からなる群から選択される医学的状態により活性化される、本発明1206の方法。
[本発明1212]
前記対象が、自己免疫疾患を有する、本発明1211の方法。
[本発明1213]
前記自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、本発明1212の方法。
[本発明1214]
妊娠した対象の胎盤を越えた抗体の移行を減少させる方法であって、本発明1088から1177のいずれかの単離された抗体又は本発明1181もしくは1182の医薬組成物を、妊娠した対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1215]
抗体の移行を減少させることが、病原抗体の移行を減少させることを含む、本発明1214の方法。
[本発明1216]
妊娠した対象において抗体の異化作用を増加させる方法であって、本発明1088から1177のいずれかの単離された抗体又は本発明1181もしくは1182の医薬組成物を、妊娠した対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1217]
抗体の異化作用を増加させることが、病原抗体の異化作用を増加させることを含む、本発明1216の方法。
[本発明1218]
胎児又は新生児におけるウイルス性疾患の抗体媒介性感染増強を治療する方法であって、本発明1088から1177のいずれかの単離された抗体又は本発明1181もしくは1182の医薬組成物を、妊娠した対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1219]
前記病原抗体が、前記妊娠した対象の胎児において、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を引き起こす、本発明1216又は1217の方法。
[本発明1220]
前記胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児及び新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質抗体症候群、新生児多発筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児バセドウ病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患ならびに新生児I型糖尿病からなる群から選択される、本発明1219の方法。
[本発明1221]
前記抗体が、IgG抗体である、本発明1216又は1217の方法。
[本発明1222]
前記ウイルス性疾患は、アルファウイルス感染症、フラビウイルス感染症、ジカウイルス感染症、チクングニアウイルス感染症、ロスリバーウイルス感染症、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、鳥インフルエンザ感染症、インフルエンザウイルス感染症、ヒトRSウイルス感染症、エボラウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫不全症ウイルス感染症、RSウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、ゲタウイルス感染症、シンドビスウイルス感染症、ブニヤムウェラウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、日本脳炎ウイルスB感染症、家兎痘ウイルス感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス感染症、レオウイルス感染症、狂犬病ウイルス感染症、口蹄疫ウイルス感染症、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス感染症、サル出血熱ウイルス感染症、ウマ伝染性貧血ウイルス感染症、ヤギ関節炎ウイルス感染症、アフリカブタ熱ウイルス感染症、レンチウイルス感染症、BKパポバウイルス感染症、マレー渓谷脳炎ウイルス感染症、エンテロウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症、ニューモウイルス感染症、モルビリウイルス感染症及び麻疹ウイルス感染症からなる群から選択されるウイルスにより引き起こされる、本発明1218の方法。
[本発明1223]
前記妊娠した対象が、前記妊娠した対象において免疫応答を活性化する医学的状態を有するか、又は、該医学的状態を有する危険性がある、本発明1216から1222のいずれかの方法。
[本発明1224]
前記医学的状態は、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、血清病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉芽腫症である、本発明1223の方法。
[本発明1225]
前記妊娠した対象が、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有していた胎児又は新生児を以前に産んだことがあるという経歴を有する、本発明1216から1224のいずれかの方法。
[本発明1226]
前記妊娠した対象から得た生体試料中に、免疫疾患に関連する抗体が検出される、本発明1216から1225のいずれかの方法。
[本発明1227]
前記生体試料が、血液試料又は尿試料である、本発明1226の方法。
[本発明1228]
前記抗体が、1pM~100nMのK D でヒトFcRnと結合する、本発明1187から1227のいずれかの方法。
[本発明1229]
前記単離された抗体が、抗体N026のK D 未満または該K D と等しいK D でヒトFcRnと結合する、本発明1187から1228のいずれかの方法。
[本発明1230]
前記単離された抗体が、モノクローナル抗体である、本発明1187から1229のいずれかの方法。
[本発明1231]
前記単離された抗体が、IgG1又はその変異体である、本発明1187から1230のいずれかの方法。
[本発明1232]
前記単離された抗体が、λ軽鎖を含む、本発明1187から1231のいずれかの方法。
[本発明1233]
前記単離された抗体が、シアル酸付加された抗体である、本発明1187から1232のいずれかの方法。
[本発明1234]
(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用の、単離された抗体であって、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX 3 X 4 RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z 1 YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ 5 Z 6 DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X 1 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 2 は、疎水性アミノ酸であり、
X 3 は、極性アミノ酸であり、
X 4 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X 5 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X 6 は、疎水性アミノ酸であり、
Z 1 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z 2 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z 3 は、G、S又はAであり、
Z 4 は、塩基性アミノ酸であり、
Z 5 は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z 6 は、G、S、D、Q又はHであり、
Z 7 は、S又はTである、
前記単離された抗体。
[本発明1235]
(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用の、単離された抗体であって、
前記CDR L1は、
の配列と比べて、2以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR L2は、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列と比べて、1以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR L3は、
の配列と比べて、1以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列と比べて、1以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H2は、
の配列と比べて、2以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列と比べて、1以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1236]
前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1237]
前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列DYAMG(SEQ ID NO:5)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1238]
前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列NYAMG(SEQ ID NO:6)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1239]
前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1240]
前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1241]
前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDX 3 X 4 RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列Z 1 YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAZ 5 Z 6 DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X 1 はT、A、S又はIであり、
X 2 はL又はIであり、
X 3 はS、N又はTであり、
X 4 はQ、E又はNであり、
X 5 はC、S、I又はYであり、
X 6 はA又はVであり、
Z 1 はE、T、D又はNであり、
Z 2 はS又はAであり、
Z 3 は、G、S又はAであり、
Z 4 はK又はRであり、
Z 5 はI、L又はHであり、
Z 6 は、G、S、D、Q又はHであり、
Z 7 は、S又はTである、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1242]
前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列Z 1 YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含み、
Z 1 はT、D又はNであり、
Z 2 はS又はAであり、
Z 3 はG、S又はAであり、
Z 7 は、S又はTである、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1243]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1244]
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1245]
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1246]
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1247]
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1248]
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1249]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1250]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1251]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1252]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1253]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1254]
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、SEQ ID NO:20から24のうちのいずれか一つの配列と少なくとも95%、97%、99%又は100%の同一性を有する配列を含む、単離された抗体であって、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、本発明1234の単離された抗体。
[本発明1255]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも95%、97%、99%又は100%の同一性を有する配列を含む、単離された抗体であって、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、本発明1234の単離された抗体。
[本発明1256]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1257]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1258]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1259]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1260]
前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、
である配列を含み、
前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、
である配列を含む、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
本発明1234の単離された抗体。
[本発明1261]
(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗体であって、
前記CDR L1は、配列VGX 1 YNX 2 を含み、
前記CDR L2は、配列GDX 3 X 4 を含み、
前記CDR L3は、配列YX 6 GSGIYを含み、
前記CDR H1は、配列Z 1 YAを含み、
前記CDR H2は、配列Z 8 IZ 2 Z 3 SZ 4 Z 5 QZ 6 Rを含み、
前記CDR H3は、配列LAZ 7 を含み、
X 1 は、任意のアミノ酸であり、
X 2 はL又はIであり、
X 3 はS、N又はTであり、
X 4 はQ、E又はNであり、
X 6 はA又はVであり、
Z 1 はE、T、D又はNであり、
Z 2 は、任意のアミノ酸であり、
Z 3 はS又はAであり、
Z 4 は、任意のアミノ酸であり、
Z 5 は、G、S又はAであり、
Z 6 は、任意のアミノ酸であり、
Z 7 はI、L又はHであり、
Z 8 はS又はTである、
前記単離された抗体。
[本発明1262]
(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗体であって、
前記CDR L1は、配列VGX 1 YNX 2 を含み、
前記CDR L2は、配列GDX 3 X 4 を含み、
前記CDR L3は、配列YX 6 GSGIYを含み、
前記CDR H1は、配列Z 1 YAを含み、
前記CDR H2は、配列Z 8 IZ 2 Z 3 SZ 4 Z 5 QZ 6 Rを含み、
前記CDR H3は、配列LAZ 7 を含み、
X 1 は、任意のアミノ酸であり、
X 2 は、疎水性アミノ酸であり、
X 3 は、極性アミノ酸であり、
X 4 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X 6 は、疎水性アミノ酸であり、
Z 1 は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z 2 は、任意のアミノ酸であり、
Z 3 は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z 4 は、任意のアミノ酸であり、
Z 5 は、G、S又はAであり、
Z 5 は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z 6 は、任意のアミノ酸であり、
Z 7 は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z 8 はS又はTである、
前記単離された抗体。
[本発明1263]
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、本発明1261又は1262の単離された抗体。
[本発明1264]
本発明1261又は1262の単離された抗体をコードする、核酸分子。
[本発明1265]
本発明1164の核酸分子を含む、ベクター。
[本発明1266]
本発明1261又は1262の単離された抗体を発現する宿主細胞であって、該宿主細胞が、本発明1261の核酸分子又は本発明1262のベクターを含み、該核酸分子又はベクターが、該宿主細胞内で発現される、宿主細胞。
[本発明1267]
チャイニーズハムスター卵巣細胞である、本発明1266の宿主細胞。
[本発明1268]
本発明1261又は1262の単離された抗体と、1種又は複数種の薬剤的に許容できるキャリア又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
[本発明1269]
前記抗体が、治療有効量で存在する、本発明1268の医薬組成物。
[本発明1270]
本発明1269又は1270の単離された抗体を調製する方法であって、
a)本発明1242の核酸分子又は本発明1243のベクターを含む宿主細胞を提供することと、
b)該抗体の形成を可能にする条件下で、該宿主細胞内で該核酸分子又はベクターを発現させることと
を含む、前記方法。
[本発明1271]
妊娠した対象に抗体を投与することを含む、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を治療する方法であって、該抗体が、本発明1261又は1262の抗体である、前記方法。
本開示は、高い親和性でヒト新生児型Fc受容体(FcRn)に結合する、単離された抗体を特徴とする。本開示は、抗FcRn抗体、抗FcRn抗体を調製するための方法及び組成物、ならびに、FcRn活性を阻止し、免疫応答の、免疫複合体に基づく活性化を軽減し、免疫疾患を治療するための方法を特徴とする。また、抗FcRn抗体を用いて、妊娠した対象の胎盤を越えた病原抗体の移行を減少させて、妊娠した対象における病原抗体の異化作用を増加させて、胎児又は新生児におけるウイルス性疾患の抗体媒介性感染増強を治療することが可能である。
この開示は、概して、ヒトFcRnに結合する単離された抗体を特徴とする。抗FcRn抗体は、ヒトFcRnに結合して、IgG(例えば、IgG自己抗体又は病原抗体)がFcRnに結合することを阻害可能である抗体を指す。一部の実施形態においては、抗体は、モノクローナル抗体である。他の実施形態においては、抗体は、ポリクローナル抗体である。一部の実施形態においては、抗体は、IgG1である。一部の実施形態においては、抗体は、λ軽鎖を含む。一部の実施形態においては、抗体は、シアル酸付加された抗体である。一部の実施形態においては、抗体は、キメラ抗体、親和性成熟抗体(affinity matured antibody)、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群から選択される。或る実施形態においては、抗体は、例えばFab、Fab′、Fab′-SH、F(ab′)2又はscFvである抗体断片である。
の配列と比べて、欠失を有するかもしくは2以上のアミノ酸置換を有し、(b)CDR L2はGDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列と比べて、欠失を有するかもしくは1以上のアミノ酸置換を有し、(c)CDR L3は
の配列と比べて、欠失を有するかもしくは1以上のアミノ酸置換を有し、(d)CDR H1はTYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)及びNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列のそれぞれと比べて、欠失を有するかもしくは1以上のアミノ酸置換を有し、(e)CDR H2は
の配列のそれぞれと比べて、欠失を有するかもしくは2以上のアミノ酸置換を有し、又は、(f)CDR H3はLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列と比べて、欠失を有するかもしくは1以上のアミノ酸置換を有する。一部の実施形態においては、単離された抗体は、Kabatの位置66~68にアミノ酸配列KSGを含む。
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸と、(b)
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合し、該抗体は、IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合し、該抗体は、SEQ ID NO:25のアミノ酸残基5、12又は13のうちの少なくとも一つに結合し、また該抗体は、IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合し、該抗体は、配列
からなるペプチドにもEEFMNFDL(SEQ ID NO:28)の配列にも結合せず、また該抗体は、IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合し、該抗体は、IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。
の配列のうちの少なくとも二つのアミノ酸に結合する。一部の実施形態においては、抗FcRn抗体は、
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸にさらに結合する。一部の実施形態においては、抗FcRn抗体は、
の配列のうちの少なくとも二つのアミノ酸にさらに結合する。一部の実施形態においては、抗FcRn抗体は、SEQ ID NO:25のアミノ酸残基5、12又は13のうちの少なくとも一つに結合する。一部の実施形態においては、抗FcRn抗体は、SEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基5に結合する。一部の実施形態においては、抗FcRn抗体は、SEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基12に結合する。一部の実施形態においては、抗FcRn抗体は、SEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基13に結合する。
の配列と少なくとも92%の同一性を有する配列を有し、CDR L2はGDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を有し、CDR L3は
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、CDR H1はTYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列と少なくとも80%の同一性を有する配列を有し、CDR H2は
の配列と少なくとも92%の同一性を有する配列を有し、CDR H3はLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を有する。一部の実施形態においては、抗体は、200、150、100、50又は40pM未満のKDでヒトFcRnと結合する。一部の実施形態においては、抗体は、N022、N023、N024、N026又はN027の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を有し、且つ、比較されている抗体と同じFc領域をさらに有する抗体のKD未満または該KDと等しい(例えば、それ未満である)KDでヒトFcRnと結合する。
の配列を含む、該配列からなる、実質的に該配列からなる、又は該配列を有するCDR L1と、GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)の配列を含む、該配列からなる、実質的に該配列からなる、又は該配列を有するCDR L2と、
の配列を含む、該配列からなる、実質的に該配列からなる、又は該配列を有するCDR L3と、Z1YAMG(SEQ ID NO:15)の配列を含む、該配列からなる、実質的に該配列からなる、又は該配列を有するCDR H1と、
の配列を含む、該配列からなる、実質的に該配列からなる、又は該配列を有するCDR H2と、LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)の配列を含む、該配列からなる、実質的に該配列からなる、又は該配列を有するCDR H3とを有するものであり、X1は極性又は疎水性のアミノ酸(例えば、好ましくはT、A、S又はI)であり、X2は疎水性アミノ酸(例えば、好ましくはL又はI)であり、X3は極性アミノ酸(例えば、好ましくはS、N又はT)であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸(例えば、好ましくはQ、E又はN)であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸(例えば、好ましくはC、S、I又はY)であり、X6は疎水性アミノ酸(例えば、好ましくはA又はV)であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸(例えば、好ましくはE、T、D又はN)であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸(例えば、好ましくはS又はA)であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸(例えば、好ましくはK又はR)であり、Z5は疎水性又は塩基性のアミノ酸(例えば、好ましくはI、L又はH)であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTであり、また抗体は、200、150、100、50又は40pM未満のKDで、ヒトFcRnと結合する。
の配列を有するCDR L1と、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有するCDR L2と、
の配列を有するCDR L3と、Z1YAMG(SEQ ID NO:15)の配列を有するCDR H1と、
の配列を有するCDR H2と、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列を有するCDR H3とを有するものであり、Z1はT、D又はNであり、Z2はS又はAであり、Z3はG、S又はAであり、Z7はS又はTである。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
一部の実施形態においては、抗FcRn抗体のFc領域の糖鎖修飾部位は、モル基準で、少なくとも25%、50%、75%又はそれ以上がシアル酸付加されている。該抗体は、基質を順序よくシアル酸付加するものである、シアル酸転移酵素(ST6 Gal-I)によりシアル酸付加され得る。詳細には、特定の条件下で、ST6シアル酸転移酵素は、抗FcRn抗体のFc領域上の多糖類のうち、α1,3アーム上でのシアル酸付加を、次いでα1,6アーム上での第二のシアル酸付加を、次いでα1,3アームからのシアル酸の除去を触媒する。
ヒト新生児型Fc受容体(FcRn)は、IgG及び血清アルブミンと結合する、細胞内IgG輸送タンパク質として機能するI型膜貫通タンパク質である。FcRnは、内皮細胞、管腔上皮細胞、肝細胞、有足細胞、顆粒球、単球、マクロファージ、樹状細胞及びNK細胞内で発現するが、B細胞又はT細胞では発現しない。FcRnは、内在性IgGに結合して恒常的に輸送して細胞表面に戻すことによって、IgGの半減期を保持する。FcRnによるFc及び血清アルブミンの両方との結合は、pH6.0では初期エンドソーム内で起こり、次いで、FcRnが小胞に仕分けされて、この小胞によりFcRn結合IgG及び/又はアルブミンが輸送されて、pH7.4でFcRnがIgG及び/又はアルブミンを即座に開放するものである細胞表面に戻される。この輸送サイクルにより、両者を循環内にリサイクリングして、分解のためのリソソームへの輸送を防止することによって、IgG及びアルブミンの半減期が保持される。FcRnはまた、上皮細胞内の内在性IgGのFcを捕捉し、それらを対向し合う頂端膜又は側底膜へ双方向的に輸送する。この機能により、IgGは消化管等の器官の管腔に輸送され、又は、間質細胞層中の管腔から脈管構造又はリンパ組織へIgGもしくはIgG抗原複合体を輸送することが可能になる。
抗FcRn抗体は、宿主細胞から産生させることが可能である。宿主細胞は、本明細書に記載のポリペプチド及びコンストラクトを、それらの対応する核酸から発現するのに必要であるような、例えばオルガネラである、必要な細胞成分を含む担体を指す。該核酸は、この技術分野で公知の従来の技術(例えば、形質転換、トランスフェクション、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、直接の微量注入、感染等)によって宿主細胞内に導入されることが可能である核酸ベクター内に含まれ得る。核酸ベクターは、使用する宿主細胞に一部依存して選択される。概して、好ましい宿主細胞は、原核生物(例えば、細菌性の)又は真核生物(例えば、哺乳動物の)の由来のいずれかのものである。
抗FcRn抗体のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、この技術分野において公知の種々の方法によって調製されてよい。これら方法には、オリゴヌクレオチドが介在する(又は部位特異的な)変異導入及びPCR変異導入が含まれるが、これらに限定されない。抗FcRn抗体をコードする核酸分子は、例えば遺伝子合成である標準技術を用いて得ることができる。あるいは、野生型抗FcRn抗体をコードする核酸分子を、例えばQuikChange(商標)変異導入である、この技術分野の標準技術を用いて特異的なアミノ酸置換を含有するように変異させてもよい。核酸分子は、ヌクレオチドシンセサイザー又はPCR技術を用いて合成することが可能である。
抗FcRn抗体の産生に用いる宿主細胞は、この技術分野で公知で且つ選択された宿主細胞の培養に好適である培地中で、成長させることができる。哺乳動物の宿主細胞に好適である培地の例としては、最小必須培地(MEM)、ダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)(DMEM)、Expi293(商標)Expression Medium、ウシ胎児血清(FBS)を含むDMEM、及びRPMI-1640が挙げられる。細菌性の宿主細胞に好適な培地の例としては、例えばアンピシリンである選択試薬等、必要な補助剤を補ったL培地(Luria broth)(LB)が挙げられる。宿主細胞は、約20℃~約39℃等の好適な温度、例えば25℃~約37℃、好ましくは37℃で、またCO2濃度は5~10%等(好ましくは8%)で培養される。培地のpHは、概して約6.8~7.4、例えば7.0であり、主に宿主生物に依存する。発現ベクター中で誘導プロモーターを用いる場合、タンパク質発現は、プロモーターの活性化に好適な条件下で誘導される。
この開示は、本明細書に記載する1種又は複数種の抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、N026及びN027であり、好ましくはN027及び/又はN024)を含む医薬組成物を特徴とする。一部の実施形態においては、医薬組成物は、治療用タンパク質として1種又は複数種の抗体を含有する。他の実施形態においては、1種又は複数種の抗体を含有する医薬組成物を、治療の際に、他の試薬(例えば、治療用の生物製剤及び/又は小分子)又は組成物と組み合わせて用いてもよい。医薬組成物は、治療有効量の抗体に加えて、当業者に公知である方法によって調製することが可能である、1種又は複数種の薬剤的に許容できるキャリア又は賦形剤を含有してもよい。
治療用タンパク質として、本明細書に記載の1種又は複数種の抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、N026及びN027であり、好ましくはN027及び/又はN024)を含有する医薬組成物は、静脈内投与用、非経口投与用、皮下投与用、筋肉内投与用、動脈内投与用、脊髄内投与用、又は、腹腔内投与用に、調製することができる。特に、静脈内投与が好ましい。医薬組成物はまた、経口用、経鼻用、スプレー用、エアロゾル用、経直腸用又は経腟の投与用で調製又は投与されてもよい。注射製剤に関して、種々の有効な医薬キャリアが、この技術分野で公知である。
抗FcRn抗体でヒトFcRnを抑制することは、IgG自己抗体により影響を受ける疾患においては治療上有効であり得る。血清アルブミン、小さい血中代謝物又はリポ蛋白を乱すことなく、病原抗体(例えば、IgG抗体)全体の異化作用と複数種の自己抗体の除去とを誘導するFcRn抑制能により、自己抗体による自己免疫疾患の病理を伴う患者に対する自己抗体除去ストラテジーの有用性と実施容易性とを進展させる方法が提供される。この開示を理論と結びつけるものではないが、抗FcRn抗体の優位な作用機序は、循環内の病原性自己抗体の異化作用を増加させること及び罹患組織内での自己抗体と免疫とによる複合体の沈着を減少させることであり得る。
IgG重鎖及び軽鎖の核酸分子を、オステオネクチンの分泌シグナルを利用して、ベクターpCDNA 3.3内にクローン化した。HEK293F細胞を、8%のCO2と共に、37℃でExpi293培地中で増殖させた。細胞は、1リットル当たり1mgの全DNAと共に、密度3x106/mlでトランスフェクトした。2日目及び3日目に、製造元の指示に従ってエンハンサーを加えた。細胞の生存度が50%~60%以下に落ちる前に5日目又は6日目まで細胞を培養した。その後細胞を遠心分離にかけ、使用済み培地は無菌ろ過し、抗体の精製まで4℃で保存した。抗体は、以下の二つのカラム手順により精製した:POROSプロテインAクロマトグラフィー、その後のPOROS HS-50カチオン交換クロマトグラフィー。前者により、発現抗体から宿主細胞タンパク質の大部分が分離された一方、後者により、重鎖二量体、軽鎖二量体及び半抗体、ならびにより高分子量の種が取り出された。HS-50カチオン交換カラムからのフラクションを、完全長抗体の純度を最大化するために、SDS-PAGEゲル分析に基づいて貯留した。回収したフラクションは、pH7.2のPBS中で平衡化したセファデックス(Sephadex)G50バッファー交換カラムにかけた。ピークフラクションを貯留して、30kDaのスピンコンセントレータを用いて10mg/mlを超えるまでに濃縮させて、2mgアリコートと5mgアリコートとを-30℃で凍結させた。最終タンパク質サンプルの純度を、SDS-PAGEで確認した。
親和性成熟を経て、マイクロモル以下(sub-micromolar)の範囲のKDでのヒトFcRnとの結合親和性を有する100以上の抗FcRn抗体を同定した。さらなる特性決定をするものとして、5つの抗体(N022~N024、N026及びN027)を選択した。表面プラズモン共鳴法(SPR)を用いて、これら5つの抗体のそれぞれについて、結合速度及び解離速度(それぞれ、ka及びkd)を決定した。簡潔には、Bio-Rad GLCセンサーチップをProteOn XPR 36に挿入して、エアを初期化した。初期化後、ランニングバッファーは、必要に応じて、HBSP+(0.01M HEPES、0.15M NaCl、0.05% P20、pH7.4)又はリン酸ナトリウム緩衝液(0.02M リン酸ナトリウム、0.15M NaCl、0.05% P20、pH6.0)のいずれかである新たに調製した緩衝液に切り替えたが、これはその後のアッセイにも、全ての希釈液としても使用した。上記チップは、0.5%のSDS、50mMのNaOH及び10mMのHClのそれぞれについて、30μl/minで60秒間ずつ、一回注入することでプレコンディショニングした。GEヘルスケア社(BR100839)のマウス抗ヒトFc mAbをpH 5.0の10mM酢酸緩衝液で10μg/mlまで希釈して、約5,700反応単位(response unit)(RU)を、GLCセンサーチップ上に水平向きで、標準的なアミンカップリング化学により固定した。試験対象の抗hFcRn mAbは、表面上に垂直向きで、相互作用スポット当たり約200反応単位(RU)での固定化を目指して捕捉させた。rhFcRnは、開始濃度を1.25μg/mlとして5段階の3倍希釈系列で希釈して、1レーンはダブルリファレンス用に緩衝液のみのままとした。アナライトは、解離時間を3,600秒として、240秒間、100μl/minで水平向きでセンサー表面を横断するように流した。水平向き及び垂直向きの両方で、30秒間、100μl/minで3MのMgCl2を注入することによって、再生(Regeneration)を達成した。これら手順は、全てのリガンドで繰り返した。
ヒト又はカニクイザルのFcRnとの結合に関してIgGと競合する抗FcRn抗体の能力について、細胞表面のグリコホスファチジルイノシトール(GPI)結合FcRnを異所的に発現する、ヒト胎生腎(HEK)293細胞上で評価した。ヒトFcRnのアルファアミノ酸配列とカニクイザルFcRnのアルファアミノ酸配列とは、97.5%の配列同一性を示す。ヒトFcRnアルファ及びカニクイザルFcRnアルファ間で、355のうち9つのアミノ酸残基が相違するが、いずれもエピトープマッピングした結合領域内には存在しない。細胞に結合したIgGの濃度は、66nMで蛍光プローブ標識した非特異的なIgGを用いて決定した。IgGの細胞表面FcRnへの結合は、pH6.0でなされたが、これはIgGのFc部分がFcRnと相互作用することを可能にする。図1に示すように、細胞に結合したIgGの量は、抗FcRn抗体(N022~N024、N026又はN027)の濃度が増加するにつれて、有意に減少した。IgGの結合は、5つの例示的な抗FcRn抗体のそれぞれによって、濃度依存的で飽和依存的な手法で阻害され、pH6.0で効果的にIgGと競合してIgGのFcRnへの結合を阻害する、抗FcRn抗体N022~N024、N026及びN027の能力を実証する。抗体のEC50値は、2~6nMの範囲であった。
生体内(in vivo)でのIgG異化作用に対する抗FcRn抗体の効果を測定するために、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統であって、マウスFcRnは欠いているがマウス及びヒトの内因性FcRnと同様の組織分布でヒトFcRnを発現する、ホモ接合B6.Cg-Fcgrttm1DcrTg(FCGRT)32Dcr/DcrJマウスを用いた。0日目に500mg/kgのヒトIVIGであるトレーサーを注射したFcRn-/-hFcRn(32)Tgマウスに、1日目及び4日目に10mg/kgで抗FcRn抗体の単回用量を投与した。図2に示すように、IgGの異化作用は、抗FcRn抗体で処置したマウスにおいて経時的に低濃度のIgGが測定されたことからわかるように、抗FcRn抗体の投与によって増加した。N024(KD=35.5pM)、N026(KD=36.5pM)及びN027(KD=19.4pM)の活性が、10mg/kgで同様に見られた。
抗体の細胞結合親和性を、細胞表面のグリコホスファチジルイノシトール(GPI)に結合したヒト又はカニクイザルのFcRnを異所的に発現する、ヒト胎生腎(HEK)293細胞上で測定した。FcRnは、エンドソーム膜の管腔側又は原形質膜に輸送された場合は細胞表面方向を向いた、IgG結合ドメイン及びアルブミン結合ドメインをもつI型膜貫通タンパク質である。pH7.4でのHEK293細胞上の、細胞表面の膜結合性FcRnへの抗FcRn抗体の結合は、抗体のFcドメインではなくFabドメインのみがFcRnと相互作用するような、生理的に適切な環境及びpHでの結合を模倣している。細胞外のFcRnドメインは、GPI結合を組み込んだC末端を介して、高密度で細胞表面上で見られた。抗FcRn抗体は、蛍光プローブで標識した。抗体は、氷上で30分間結合させた。その後細胞を4℃で洗浄して、結合した抗体は、蛍光標識した二次抗体、例えば、ヤギ抗ヒトIgG F(ab)2抗体を用いて検出した。ヒトFcRnへの結合は、濃度依存的であり、抗体は、4~7nMの範囲のEC50値を呈した。
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸を含むものであり、このことは抗体が、向きによる阻害(direction inhibition)によってIgGのFcRnへの結合を阻止するということを示唆している。第一のアミノ酸配列は、FcRnのW131(SEQ ID NO:30)を含む。第二のアミノ酸配列は、
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸を含む。第二のアミノ酸配列は、FcRnのY88(SEQ ID NO:30)を含む。抗FcRn抗体のエピトープは、a)FcRnのW131を含むアミノ酸配列及びb)FcRnのY88を含むアミノ酸配列のうちの一方又は両方を含む。一部の実施形態においては、エピトープは、少なくとも、a)FcRnのW131を含むアミノ酸配列及びb)FcRnのY88を含むアミノ酸配列を含む。一部の実施形態においては、エピトープは、a)FcRnのW131を含むアミノ酸配列又はb)FcRnのY88を含むアミノ酸配列のいずれかを含む。エピトープマッピングした結合部位は、FcRnのアルブミン結合部位とは離れている。そのため、血清アルブミン結合は阻害されないはずであり、血清アルブミン濃度は減少しないはずである。酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を用いて、抗体は、血清アルブミンのFcRnへの結合を阻害しないということを確認した。可溶性Hisタグを付加したヒトFcRnの細胞外ドメインをプレート表面に結合させて、pH6.0で、抗FcRn抗体の濃度を増加させながらプレインキュベートした。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)標識ヒト血清アルブミンを、可溶性Hisタグ付加したFcRnに結合させた。どの抗体も、FcRnへのアルブミンの結合を阻害しなかった。また、生体内(in vivo)実験の証拠により、抗FcRn抗体の投与後、カニクイザルのアルブミン濃度が一定のままであるということも示され、アルブミンのリサイクリングがFcRnに結合している抗体により妨げられなかったことを表した(図4C)。
500mg/kgのヒトIVIg(トレーサー)をホモ接合B6.Cg-Fcgrttm1DcrTg(FCGRT)32Dcr/DcrJマウスに投与した24時間後に、N027を静脈内(i.v.)投与した。循環ヒトIgGを、毎日ELISAで検出した。細胞表面の標識を免疫表現型検査しながら、細胞をインキュベーションし、その後固定及び透過処理した後で、蛍光活性化細胞分取(fluorescence-activated cell sorting)(FACS)によるRBC溶解全血からの単球中で、標的占有率を毎日測定した。占有されていないFcRnは、Dy650標識したN027で染色することによって測定した(一群当たりn=4の雄)。図3に示すように、IgG濃度及び占有されていないFcRnの割合は、用量依存的な手法でN027を投与することで減少した。
IgG異化作用の誘導及び標的受容体占有率に対するN027の効果を調べるために、0日目に、カニクイザルにN027を静脈内(i.v.)投与した。循環内因性IgG及びアルブミンを、ELISAで検出した。免疫表現型検査の細胞表面マーカーをもつ細胞をインキュベーションし、次いで固定及び透過処理した後で、FACSによるRBC溶解全血からの単球中で、標的占有率を測定した。占有されていないFcRnは、Dy650標識したN027で染色することによって測定した。(一群当たりn=3の雄)。図4A~4Cに示すように、IgG濃度及び占有されていないFcRnの割合は、用量依存的な手法でN027を投与することによって減少した一方で、血漿アルブミン濃度は変化がないままであった。
標的介在性でない分布でのN027及びヒトIgGの生体内分布を比較するため、フルオロフォア(VivoTag 680)で標識した、N027又はヒトIgG1のアイソタイプコントロール抗体を、30mg/kgで、ホモ接合B6.Cg-Fcgrttm1DcrTg(FCGRT)32Dcr/DcrJマウスに静脈内(i.v.)投与した。標識した抗体の濃度は、定量的なex vivo蛍光イメージングにより個々の器官で測定した。図5に示すように、マウスの種々の器官におけるN027の生体内分布は、アイソタイプコントロール抗体のものと類似している。
ホモ接合B6.Cg-Fcgrttm1DcrTg(FCGRT)32Dcr/DcrJマウスに、1日目にArthritoMab(商標)カクテル(MDバイオサイエンス社)を腹腔内(i.p.)注射してコラーゲン抗体誘導性関節炎を誘導し、また4日目に、100μgのLPSを腹腔内(i.p.)投与して炎症性疾患活性を誘導した。疾患誘導及びランダム化後、6日目に、N027を5mg/kgで治療的に静脈内(i.v.)投与した(矢印)。ランダム化後に、6日目に、1g/kgでIVIG(ポジティブコントロール群)を、又は、担体PBS(ネガティブコントロール)を投与した(一群当たりn=5)。図6に示すように、N027は、治療的に投与した場合に、ヒトトランスジェニックFcRnマウスのコラーゲン抗体誘導性関節炎を強く阻害した。
ホモ接合B6.Cg-Fcgrttm1DcrTg(FCGRT)32Dcr/DcrJマウスにおいて、ミニ浸透圧ポンプを介した(via)抗血小板抗体(抗CD41抗体、MWReg30)の持続皮下点滴によって血小板減少症を誘導した。ポンプ植え込み72時間後(3日目)までに、循環血小板濃度が300x109/L以下に減少した。ポンプ植え込み後72時間(3日目)及び120時間(5日目)に、N027を治療的に静脈内(i.v.)投与した(Aは一群当たりn=4、Bは一群当たりn=7)。図7は、N027が、治療的に投与された場合に、血小板減少症を有するマウスにおける血小板濃度を有効に回復させることが可能であることを示している。
N027による受容体占有率を、初代ヒト大動脈内皮細胞(HAEC)、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)細胞及び胎盤トロホブラスト(HVT)等である様々な細胞タイプについて比較した。細胞を、完全EBM-2培地(ロンザ社、ウォータービル)中、又は栄養芽細胞用培地(ScienCell社)中で、コンフルエントまで増殖させた。細胞単層を、様々な濃度の標識していないN027を含む培地1ml中で、37℃で1時間、インキュベートした。細胞は洗浄後、冷却したHyQTaseで回収し、固定及び透過処理した上で、VivoTag645標識したN027(10μg/ml)と共に、暗所で4℃で30分間インキュベートした。インキュベーションに次いで、細胞を、透過処理用緩衝液で洗浄した上で、FACS緩衝液中に再懸濁させた。細胞に結合したVivoTag645-N027を、フローサイトメトリーで測定した。その値は、幾何学的平均蛍光強度(gMFI)±SD(n=2)で表される。図8A、8B及び8Cに、それぞれHAEC、HUVEC及びHVTに関する、複数のN027濃度でのFcRn占有率を示している。表4に要約した結果が、ヒトEC(HAEC、HUVEC)のみならず胎盤HVTがN027によって同様の濃度依存的な受容体占有率を呈するということ示している。
N027による、受容体占有率のレベルとIgG細胞内輸送における変化との間の関係を、様々な細胞タイプについて比較した。ヒト内皮細胞(HAEC及びHUVEC)を内皮細胞培養液(EBM-2、ロンザ社)中で培養した一方で、ヒト胎盤トロホブラスト(HVT)を栄養芽細胞用培地(ScienCell社)中で培養した。その後細胞単層を、以下のいずれかを含有する1mL培地中で37℃で4~5時間パルスした:
1.様々な濃度のN027+VivoTag645-IgG(50μg/mL)、又は、
2.様々な濃度のアイソタイプコントロールIgG+VivoTag645-IgG(50μg/mL)。
N027がFcRnを飽和させてIgG輸送を阻止するまでにかかる時間を決定するために、37℃で、記載の時間の間(図10)、EBM-2培地中において飽和濃度のN027(16.6μg/ml)を含む状態又は含まない状態で血管内皮細胞(HUVEC)の単層をコンフルエントにインキュベートした。インキュベーションが完了したら、細胞を洗浄し、冷却したHyQtaseで回収し、次いで固定及び透過処理を行った。その後これら細胞を、10%ヒト血清とVivoTag645標識したN027(10μg/mL)を加えた透過処理用緩衝液中で、暗所で4℃で30分間、インキュベートした。その後細胞を透過処理用緩衝液で洗浄して、FACS緩衝液中に再懸濁させて、細胞に結合したVivoTag645-N027をFACSで測定した。値は、平均gMFI±SD(n=2)で表される。図10に示す結果は、この内皮細胞タイプにおいては、N027による100%FcRn占有率は約30分で達成されたことを示している。
ヒト血管内皮細胞(HUVEC)及び胎盤トロホブラスト(HVT)のFcRn代謝速度を、N027存在下及び不在下で比較した。細胞は、75cm2のフラスコで、25%のD2O(重水、アルドリッチ社)を含有する培地中で、3日間培養した。3日後、培地を、N027(100μg/mL)又はコントロールIgG(100μg/ml)又はモック処置を含有する正常培地で置き換えた。その後細胞を、培地変更後の記載した時間(図11A及び11B)にフラスコから回収した。細胞の単層を洗浄し、細胞を回収して、ペレット化し、個々のペレットを別個に溶解及び消化させた。ショットガンプロテオミクスと標的プロテオミクスとを行った。Qual Browserを用いて、同位体相対強度を抽出して、フラクションの存在比を、各強度を合計で割ることによってアイソトポマーごとに計算した。フラクションの存在比の値を用いて、系内に残るD2O標識されたFcRnの割合を計算した。図11A及び11Bには、ヒト血管内皮細胞(HUVEC)及び胎盤トロホブラスト(HVT)間でFcRn代謝速度が類似していたということが示されている。また、N027による処置は、FcRn代謝速度を変化させなかった。
N027の局在化を、ヒト血管内皮細胞(HUVEC)及び胎盤トロホブラスト(HVT)中で比較した。細胞は、ガラス製カバーガラス上でEBM-2/TM培地中で増殖させた。生細胞を、DyLight594-N027(2μg/mL)含有培地中で、37℃で1時間、インキュベートした。その後細胞を洗浄して、適切なフィルターを用いて60×乾燥対物レンズにより共焦点モードにした蛍光顕微鏡でライブで撮影した。代表的な単一細胞の画像は、両細胞タイプで、FcRnのエンドサイトーシスプール(endocytic pool)に結合したN027の同様の局在化パターンを示している(図12A及び12B)。細胞の中心にある円は、核の場所を示している。
細胞内IgGの蓄積の動態に対するN027処置の効果を、ヒト血管内皮細胞(HUVEC)及び胎盤トロホブラスト(HVT)等のFcRnを発現する標的細胞タイプ間で比較した。細胞を、EBM-2培地(ロンザ社、ウォータービル)中、又はTM1培地(ScienCell社)中で、コンフルエントまで増殖させた。その後コンフルエントな細胞の単層を、N027(2μg/ml)+VivoTag645-IgG(50μg/mL)又はアイソタイプコントロールIgG(2μg/mL)+VivoTag645-IgG(50μg/ml)のいずれかを含有する1mlの培地中で、37℃で20時間、パルスした。その後細胞単層を洗浄し、その後N027(2μg/mL)か又はアイソタイプコントロール(2μg/ml)のいずれかを含有する追跡培地中で、37℃で0分間、30分間及び90分間、追跡した。各追跡時間後、細胞を洗浄し、分離させて、HyQtase処理により回収した。細胞に結合したVivoTag645-N027を、フローサイトメトリーで測定した。値は、幾何学的平均蛍光強度(gMFI)±SD(n=2)で表される。N027で処置した細胞は、高濃度の細胞内IgGを示した。また、細胞内IgGの蓄積の動態に対するN027の効果は、図13A及び13Bに示すように、試験した二つの細胞タイプ間では同様であった。
N027 Fab:FcRnの複合体を精製して、30mMのHEPES(pH7.5)、200mMのNaCl、3%グリセロールで構成される緩衝液中で約9mg/mlに濃縮した。この複合体を、シッティングドロップ蒸気拡散法による結晶化実験にセットアップした。0.3μlのリザーバー液を合わせた0.3μlのタンパク質溶液からなるドロップを、80μlのリザーバー溶液のリザーバーの上方で混合した。プレートを密封し、4℃で平衡化させた。
結晶構造により決定されたFcRnのエピトープは、主としてFcRn/p51サブユニット上のアミノ酸から構成されるが、β2-ミクログロブリン/p14サブユニットからの四つのアミノ酸もまた関与している。全体として、N027のFab及びFcRn間の相互作用は、約1020Å2であり、軽鎖及びFcRn間で470Å2、重鎖及びFcRn間で414Å2、軽鎖及びβ2-ミクログロブリン間で136 Å2と変動する。N027のFabの両鎖の三つのCDRループは全て、パラトープに含まれ、CDR H2及びCDR L1は共に、相互作用アミノ酸の約半分、それぞれ8つ、を与える。CDR H1、CDR H3及びCDR L2は、それぞれ三つのアミノ酸を与え、CDR L3は5つのアミノ酸を与える。CDR L2とCDR L3との間の、軽鎖フレームワーク内のKabatの位置66~68にある三つのアミノ酸(KSG)もまた、結合に関与している。エピトープ/パラトープ界面は、電子密度によって完全に画成されており、明確に完全にモデル化されている。FcRn上のFab結合エピトープはカノニカルFc結合部位に非常に密接に重なり、FcRn抗体による結合はFcの結合を阻止すると予想される。さらに、アルブミン結合部位は利用可能なままである。さらに、N-アセチルグルコサミンは、電子密度によって十分に規定されているFcRnのGln102上に存在している。図14~16では、結晶構造により決定されたエピトープの概観を示しており、また配列上にマッピングされている。FCGRT上のW131及びY88の残基が、水素結合を介して抗FcRn N027抗体分子上のCDR L3(YAGSGIY)及びCDR H2(R58)に結合する最も有意な残基であるように見える。
妊娠中の雌のカニクイザルに対して、妊娠45日目(GD45)から、GD100(妊娠中期)又はGD140(妊娠後期)における帝王切開まで、毎週投薬を行った。乳児の出生(出生日[BD1])が可能となるような動物のコホートもまた、試験に含まれた。試験デザインを表8に示している。
a当初、24匹の妊娠中の雌を試験に登録した(1群当たり8匹)。1群当たり4匹の妊娠を、GD140±2での帝王切開コホートに割り当て、1群当たり残りの4匹の妊娠を、GD100±2のコホートに割り当てた。
aこれらの時点では、GD100の帝王切開コホートの動物からのみ採取した。
b列記した採取日の幅はGD44~46の可能性のある投薬日を基準にした。全ての時点は、投薬日を基準にした。
N027の投与は、投薬後72時間から始まる、成熟雌性動物における血清IgG濃度の用量非依存的減少をもたらし、最も大幅な血清IgG濃度の減少は、GD51~53:投薬前時点において、100mg/kgを投薬した動物及び300mg/kgを投薬した動物の両方で観察された(図19)。第2群(100mg/kg)の血清IgG値は、用量依存的に投薬前濃度に向かう傾向があり、これは、GD65~67:投薬前時点で始まり、GD93~95及びGD135~137における次の用量投与まで続き、その後、同様の規模の減少が、投薬の72時間以内に見られた。第3群の動物(300mg/kg)は、投薬期間全体を通して、全ての投薬前時点(表10で言及)においてIgG値が最低値に留まった。担体で治療した動物では(第1群)、IgGはベースラインから変化しなかった。
母体循環から胎児循環へのN027の移行を、胎児循環単球中のN027のFcRn占有率のレベルを測定することによって評価した。N027が飽和濃度で存在している状態と存在していない状態とにおいて、遊離/非結合のFcRnに対する蛍光標識N027の結合を測定するために、フローサイトメトリー(FACS)アッセイを用いて、単球、顆粒球、Bリンパ球及びTリンパ球上でN027受容体占有率を評価した。不飽和のサンプルでは、投薬前時点及び投薬後時点のそれぞれにおいて、各白血球サブセット上に存在する、遊離又は非結合のFcRn受容体の割合が示された。飽和のサンプルには、各投薬後時点において遊離/非結合のままであったあらゆるFcRn受容体を完全に飽和させるように決定された濃度で、非標識のN027を加えた。N027受容体占有率は、上記に記載したような不飽和サンプル解析の文脈では、GD100及びGD140日目の胎児、又は、BD1日目の新生児について、全血中で検出されなかった。
合併症のない満期妊娠より得たヒト胎盤を、一つの胎盤分葉におけるex-vivo二重灌流法(dual perfusion)を用いて、N027の経胎盤移行を評価した。簡潔にいえば、各胎盤について裂傷を調べ、一つの無傷の胎盤分葉の周辺部に供給する2本の絨毛血管(1本ずつの動脈と静脈)をそれぞれ、3F及び5Fの臍帯カテーテルを用いてカニューレ処置した。該胎盤分葉を切り取り、母体面を上にして灌流チャンバに載置した。基底面を貫通する2本のカテーテルによって、母体面の絨毛間腔を灌流した。胎児循環及び母体循環における灌流液の流速は、それぞれ3.0mL/min及び12mL/minとした。母体灌流を、95%のO2及び5%のCO2で構成された気体混合物で平衡化して、胎児灌流を、95%のN2及び5%のCO2の混合物で平衡化した。全ての実験は、37oCの温度で行った。
この開示について、その特定の実施形態を説明したが、さらなる変形が可能であることと、この出願は、概してこの開示の原則に従い、かつ、この開示が関係する技術分野の範囲内で公知又は通例である範囲にあり、先に述べた本質的な特徴に応用することができるような、本開示からの逸脱を含んだ、この開示の任意のバリエーション、使用又は適応を網羅することを意図するものであることとが理解されるであろう。
Claims (22)
- 妊娠した対象における同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を治療するための、抗体を含む医薬組成物であって、該方法は妊娠した対象に該抗体を投与することを含み、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、かつ
前記CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
前記医薬組成物。 - 前記軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:19の配列を含み、かつ
前記重鎖可変領域が、SEQ ID NO:24の配列を含む、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記妊娠した対象が、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有する胎児を以前に有したことがあるという経歴を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記妊娠した対象が、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有する胎児を有する危険性がある、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記同種免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児及び新生児の溶血性疾患、及び先天性心ブロックからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記胎児の溶血性疾患を治療するためのものである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記胎児の同種免疫性血小板減少症を治療するためのものである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記先天性心ブロックを治療するためのものである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記治療により、流産/胎児喪失の危険性が軽減される、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記妊娠した対象の前記自己免疫障害が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血、抗因子抗体、ヘパリン起因性血小板減少症、感作移植(sensitized transplant)、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択されるものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記妊娠した対象、前記妊娠した対象の胎児、及び/又はそれらの組み合わせを治療するためのものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記妊娠した対象における抗体の異化作用を増加させるためのものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 抗体の異化作用を増加させることが、病原抗体(pathogenic antibo
dy)の異化作用を増加させることを含む、請求項14に記載の医薬組成物。 - 前記病原抗体は、前記妊娠した対象、前記胎児、又は前記妊娠した対象と胎児の両方にとって病原となる、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記妊娠した対象における自己抗体を軽減させるためのものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記妊娠した対象の胎盤を越えた抗体の移行を減少させるためのものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記妊娠した対象における免疫応答の、免疫複合体に基づく活性化を軽減させるためのものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記免疫応答は、前記妊娠した対象における急性免疫応答又は慢性免疫応答である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記急性免疫応答は、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症及び血清病からなる群から選択される医学的状態により活性化される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記慢性免疫応答は、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎及び抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎からなる群から選択される医学的状態により活性化される、請求項20に記載の医薬組成物。
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