JP2022126783A - Fcrn抗体及びその使用方法 - Google Patents
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- C07K—PEPTIDES
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Abstract
Description
的に重要な薬剤分類になってきた。多くの自己免疫疾患及び同種免疫疾患は、病原抗体(
pathogenic antibody)により引き起こされる。例えば、多数の胎児
免疫疾患及び新生児免疫疾患は、妊娠した対象、特に免疫疾患をもつ妊娠した対象から、
胎盤中のヒト新生児型Fc受容体(FcRn)を介して胎児に母親由来抗体が移行するこ
とによる結果である。新規の免疫疾患治療方法が要望されている。
及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療する方法を特徴とするものであ
り、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域
と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む(
include)、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とを含む(include)、該軽
鎖可変領域と該重鎖可変領域とを含む(comprise)、該軽鎖可変領域と該重鎖可
変領域とからなる、又は実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、該軽鎖可
変領域と該重鎖可変領域とからなる、又は実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とか
らなり、CDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる、
該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、配列GDX
3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列
からなる、又は実質的に該配列からなる、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる
ものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる、
該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、配列Z1Y
AMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からな
る、又は実質的に該配列からなる、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるもので
あり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる、
該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、配列LAZ
5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列
からなる、又は実質的に該配列からなる、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる
ものであり、X1は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X
3は極性アミノ酸であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性
のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり
、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性ア
ミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はH
であり、Z7はS又はTである。
L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む
重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該
重鎖可変領域とからなる、又は実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなり、C
DR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R L2は、配列GDX3ERPS又はGDSX4RPSを含む、該配列を含む、該配列
からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO
:5)又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列を含む、該配列を含む、該配列か
らなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、
の配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり
、CDR H3は配列LAZ5GDSY又はLAIZ6DSYを含む、該配列を含む、該
配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む
重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該
重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、又は実質的に該軽
鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、
又は実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなり、CDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる、
該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、配列GDS
ERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からな
る、又は実質的に該配列からなる、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるもので
あり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる、
該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、配列TYA
MG(SEQ ID NO:4)を含む、該配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、
又は実質的に該配列からなる、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり
、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む、該
配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
自己免疫障害を有したことがあるという経歴を有する。一部の実施形態においては、対象
は、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有する危険性がある。一部
の実施形態においては、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児
及び新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児及び新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血
小板減少症(pan-thrombocytopenia)、先天性心ブロック、胎児の
関節拘縮症、新生児重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質抗体
症候群、新生児多発筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、
新生児バセドウ病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患ならびに新生児I型糖尿
病からなる群から選択される。
、胎児及び新生児の溶血性疾患である。一部の実施形態においては、胎児及び新生児の自
己免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の同種免疫性血小板減少症である
。一部の実施形態においては、胎児及び新生児の自己免疫障害及び/又は自己免疫障害は
、先天性心ブロックである。
び新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法を特徴とするものであり、該抗
体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2
)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可
変領域と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、又は実
質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなり、CDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列X5
SYX6GSGIYV(SEQ ID NO:14)を含む、該配列を含む、該配列からな
る、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、配列Z1YAMG(SE
Q ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列から
なるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、
CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を
含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性
のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極
性又は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性ア
ミノ酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸
であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩
基性のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
又は、それらの組み合わせを治療する。
疫障害を治療する方法を特徴とする。一部の実施形態においては、この自己免疫障害は、
円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫
性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、
慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラ
ウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症
、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋
痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免
疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年
性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性
貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋
炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライタ
ー症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群
、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症
又はウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される。
L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む
重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該
重鎖可変領域とからなる、又は実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなり、C
DR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配
列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のア
ミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又
は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ
酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であ
り、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性
のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
、自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性を軽減させる、又は自己免疫障害もしくは
同種免疫障害が発症する危険性を軽減させる方法を特徴とする。
脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水
疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性
炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局
型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ル
ープス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本
甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺
線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メ
ニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟
骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症
、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマ
チ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈
炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症又はウェゲナー肉芽腫症からなる群
から選択される。
徴とするものであり、該方法は、妊娠した対象に抗体を投与することを含み、該抗体は、
(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CD
R H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域
と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、又は実質的に
該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなり、CDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配
列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のア
ミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又
は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ
酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であ
り、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性
のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
を増加させることを含む、病原抗体の異化作用を増加させることを含む、病原抗体の異化
作用を増加させることからなる、又は実質的に病原抗体の異化作用を増加させることから
なる。
病原となる。
のであり、該方法は、妊娠した対象に抗体を投与することを含み、該抗体は、(1)CD
R L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、
CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可
変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、又は実質的に該軽鎖可変
領域と該重鎖可変領域とからなり、CDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配
列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のア
ミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又
は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ
酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であ
り、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性
のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
化を軽減させる方法を特徴とするものであり、該方法は、妊娠した対象に抗体を投与する
ことを含み、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖
可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域と
を含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域と
からなる、又は実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなり、CDR L1は、
配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配
列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のア
ミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又
は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ
酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であ
り、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性
のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
である。
力症、ギラン・バレー症候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫
複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血
小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症及び血清
病からなる群から選択される医学的状態により活性化される。
CIDP)、全身性ループス(systemic lupus)、反応性関節障害、原発
性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎及び抗好中球細胞質抗体関連血管炎からなる群から選択さ
れる医学的状態により活性化される。一部の実施形態においては、慢性免疫応答は、慢性
炎症性脱髄性多発ニューロパチーによって活性化される。
、この自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病
、溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血、抗因子抗体、ヘパリン起因性血小板減少症、
感作移植(sensitized transplant)、自己免疫性肝炎、肝炎、ベ
ーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能
障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕
性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮
膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、
バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性
症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔
癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発
動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガン
マグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマ
チ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン
症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉
芽腫症からなる群から選択される。
る方法を特徴とするものであり、該方法は、妊娠した対象に抗体を投与することを含み、
該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、
(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、該軽
鎖可変領域と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、又
は実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなり、CDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配
列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のア
ミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又
は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ
酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であ
り、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性
のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7は、S又はTである。
方法を特徴とするものであり、該方法は、妊娠した対象に抗体を投与することを含み、該
抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(
2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、該軽鎖
可変領域と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなる、又は
実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなり、CDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配
列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のア
ミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又
は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ
酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であ
り、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性
のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を引き起こす。
、胎児及び新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児及び新生児の溶血性疾患、同種免疫性
の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児重症筋無力症、新生児
自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質抗体症候群、新生児多発筋炎、皮膚筋炎、新生
児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児バセドウ病、新生児川崎病、新生児
自己免疫性甲状腺疾患ならびに新生児I型糖尿病からなる群から選択される。
性感染増強を治療する方法を特徴とするものであり、該方法は、妊娠した対象に抗体を投
与することを含み、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含
む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変
領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変
領域とからなる、又は実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなり、CDR L
1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配
列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のア
ミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又
は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ
酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であ
り、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性
のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
ルス感染症、ジカウイルス感染症、チクングニアウイルス感染症、ロスリバーウイルス感
染症、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、鳥インフルエン
ザ感染症、インフルエンザウイルス感染症、ヒトRSウイルス感染症、エボラウイルス感
染症、黄熱病ウイルス感染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫不全症ウイルス感染症、
RSウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、ゲタウイルス感染症、シンドビスウイルス
感染症、ブニヤムウェラウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、日本脳炎ウイルスB
感染症、家兎痘ウイルス感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス感染症、レオウイルス感染
症、狂犬病ウイルス感染症、口蹄疫ウイルス感染症、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス感
染症、サル出血熱ウイルス感染症、ウマ伝染性貧血ウイルス感染症、ヤギ関節炎ウイルス
感染症、アフリカブタ熱ウイルス感染症、レンチウイルス感染症、BKパポバウイルス感
染症、マレー渓谷脳炎ウイルス感染症、エンテロウイルス感染症、サイトメガロウイルス
感染症、ニューモウイルス感染症、モルビリウイルス感染症及び麻疹ウイルス感染症から
なる群から選択されるウイルスにより引き起こされる。
する医学的状態を有するか、又は、該医学的状態を有する危険性がある。
症、ギラン・バレー症候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複
合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小
板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、血清病、
慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性
肝硬変、潰瘍性大腸炎、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、円形脱毛症、強直
性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベ
ーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能
障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕
性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮
膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、
バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性
症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔
癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発
動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガン
マグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマ
チ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン
症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉
芽腫症である。
は自己免疫障害を有していた胎児又は新生児を以前に産んだことがあるという経歴がある
。
抗体が検出される。
びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR
H3を含む重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可
変領域と該重鎖可変領域とからなる、又は実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とか
らなるものであり、CDR L1は、
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR L2は、GDSER
PS(SEQ ID NO:2)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有し
、CDR L3は、
の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR H1は、TYAMG
(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)又はNYAMG(SE
Q ID NO:6)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR
H2は、
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR H3は、LAIGD
SY(SEQ ID NO:11)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有
する。
びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR
H3を含む重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可
変領域と該重鎖可変領域とからなる、又は実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とか
らなるものであり、CDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R L2は、配列GDX3ERPS又はGDSX4RPSを含む、該配列を含む、該配列
からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5
)又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列を含む、該配列を含む、該配列からな
る、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、
の配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり
、CDR H3は、配列LAZ5GDSY又はLAIZ6DSYを含む、該配列を含む、
該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
のCDR L1、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)のCDR L2、配列
のCDR L3、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)のCDR H1、配列
のCDR H2、及び配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)のCDR H3で
ある、上記6つのCDRを含む、該6つのCDRを含む、該6つのCDRからなる、又は
実質的に該6つのCDRからなる。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H1は、配列DYAMG(SEQ ID NO:5)を含む、該配列
を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のC
DR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H1は、配列NYAMG(SEQ ID NO:6)を含む、該配列
を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のC
DR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含む、該配列
を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のC
DR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含む、該配列
を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のC
DR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含
む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離され
た抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含
む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであって、X1は
T、A、S又はIであり、X2はL又はIであり、X3はS、N又はTであり、X4はQ
、E又はNであり、X5はC、S、I又はYであり、X6はA又はVであり、Z1はE、
T、D又はNであり、Z2はS又はAであり、Z3はG、S又はAであり、Z4はK又は
Rであり、Z5はI、L又はHであり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又
はTである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、Z1はT、D
又はNであり、Z2はS又はAであり、Z3はG、S又はAであり、Z7はS又はTであ
る。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなる。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなる。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなる。
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなる。
0~24のうちのいずれか一つの配列と少なくとも95%、97%、99%又は100%
の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列から
なる。
9に示す配列と少なくとも95%、97%、99%又は100%の同一性を有する配列を
含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離
された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離
された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離
された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離
された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
合する。
と等しいKDでヒトFcRnと結合する。
からなる、又は実質的にλ軽鎖からなる。
3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重
鎖可変領域とを含む、ヒトFcRnに結合する単離された抗体を特徴とするものであり、
(a)CDR L1は、配列SDVGSYNL(SEQ ID NO:33)又はVG_Y
NL(SEQ ID NO:34)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に
該配列からなるものであって、ここで、「_」は任意のアミノ酸とすることが可能であり
、(b)CDR L2は、配列GDSE(SEQ ID NO:35)を含む、該配列を含
む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、(c)CDR L3は、
配列YAGSGIY(SEQ ID NO:36)を含む、該配列を含む、該配列からなる
、又は実質的に該配列からなるものであり、(d)CDR H1は、配列TYA(SEQ
ID NO:37)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からな
るものであり、(e)CDR H2は、配列SIGASGSQTR(SEQ ID NO:
38)又はSI_AS_SQ_R(SEQ ID NO:39)を含む、該配列を含む、該
配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであって、「_」は任意のアミノ酸とす
ることが可能であり、(f)CDR H3は、配列LAI(SEQ ID NO:40)を
含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
5及びb)SEQ ID NO:26のアミノ酸配列を認識する。
2、G83、G84、K85、G86、P87、Y88、L112、N113、E115
、G129、D130、W131、P132、E133、L135、A136及びQ13
9からなる群から選択される少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1
1、12、13、14、15、16、17、18、19又は20のアミノ酸を含む、Fc
Rn上のエピトープに結合する。
2、G83、G84、K85、G86、P87、Y88、L112、N113、G129
、D130、W131、P132、E133、L135、A136及びQ139からなる
群から選択される少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、
13、14、15、16、17、18、19又は20のアミノ酸を含む、FcRn上のエ
ピトープに結合する。
131及び/又はY88を含む、該アミノ酸を含む、該アミノ酸からなる、又は実質的に
該アミノ酸からなる。
130W131、W131P132、P87Y88及び/又はY88T89を含む、該ア
ミノ酸を含む、該アミノ酸からなる、又は実質的に該アミノ酸からなる。
129D130W131、W131P132E133、D130W131P132、P8
7Y88T89、G86P87Y88及び/又はY88T89L90を含む、該アミノ酸
を含む、該アミノ酸からなる、又は実質的に該アミノ酸からなる。
129D130W131P132、D130W131P132E133、W131P13
2E133A134、G128G129D130W131、K85G86P87Y88、
G86P87Y88T89、P87Y88T89L90及び/又はY88T89L90Q
91を含む、該アミノ酸を含む、該アミノ酸からなる、又は実質的に該アミノ酸からなる
。
129D130W131P132E133、D130W131P132E133A134
、W131P132E133A134L315、G128G129D130W131P1
32、W127G128G129D130W131、G84K85G86P87Y88、
K85G86P87Y88T89、G86P87Y88T89L90、P87Y88T8
9L90Q91及び/又はY88T89L90T91Q92を含む、該アミノ酸を含む、
該アミノ酸からなる、又は実質的に該アミノ酸からなる。
126W127G128G129D130W131、W127G128G129D130
W131P132、G128G129D130W131P132E133、G129D1
30W131P132E133A134、D130W131P132E133A134L
135、W131P132E133A134L135A136、G83G84K85G8
6P87Y88、G84K85G86P87Y88T89、K85G86P87Y88T
89L90、G86P87Y88T89L90Q91、P87Y88T89L90T91
Q92及び/又はY88T89L90Q91G92L93を含む、該アミノ酸を含む、該
アミノ酸からなる、又は実質的に該アミノ酸からなる。
しくは10オングストローム以内の一つもしくは複数のアミノ酸か、Y88から約5アミ
ノ酸もしくは8オングストローム以内の一つもしくは複数のアミノ酸か、又は、第一の組
がSEQ ID NO:30のW131であるかもしくは該アミノ酸を含むものであり、且
つ、第二の組がSEQ ID NO:30のY88であるかもしくは該アミノ酸を含むもの
である、任意の二組のアミノ酸を含む、該アミノ酸を含む、該アミノ酸からなる、又は、
実質的に該アミノ酸からなる。
83、G84、K85、G86、P87、Y88、L112、N113、E115、G1
29、D130、W131、P132、E133、L135、A136及びQ139を含
む、該アミノ酸を含む、該アミノ酸からなる、又は実質的に該アミノ酸からなる。
、P32及びV85からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸を含む、β(2
)-ミクログロブリン上のエピトープに結合する。
酸配列KSGを含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重
鎖可変領域とを含む、単離された抗体を特徴とするものであり、(a)CDR L1は、
SDVGSYNLを含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列から
なるが、ただし
は含まず、(b)CDR L2は、GDSEを含む、該配列を含む、該配列からなる、も
しくは実質的に該配列からなるが、ただしGDSERPS(SEQ ID NO:2)は含
まず、(c)CDR L3は、YAGSGIYを含む、該配列を含む、該配列からなる、
もしくは実質的に該配列からなるが、ただし
は含まず、(d)CDR H1は、TYAを含む、該配列を含む、該配列からなる、もし
くは実質的に該配列からなるが、ただしTYAMG(SEQ ID NO:4)は含まず、
(e)CDR H2は、SIGASGSQTRを含む、該配列を含む、該配列からなる、
もしくは実質的に該配列からなるが、ただし
は含まず、又は、(f)CDR H3は、LAIを含む、該配列を含む、該配列からなる
、もしくは実質的に該配列からなるが、ただしLAIGDSY(SEQ ID NO:11
)は含まない。
3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重
鎖可変領域とを含む、単離された抗体を特徴とするものであり、(a)CDR L1は、
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、ここ
で、6以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されているが、ただしサブ配列SDVGSYN
Lの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(b)CDR L2は、GDSER
PS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該
配列からなるものであり、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されているが、
ただしサブ配列GDSEの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(c)CDR
L3は、
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、ここ
で、3以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されているが、ただしサブ配列YAGSGIY
の範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(d)CDR H1は、配列TYAM
G(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)及びNYAMG(S
EQ ID NO:6)からなる群から選択される配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなるものであり、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失又
は置換されているが、ただしサブ配列YAの範囲内のアミノ酸は置換されておらず、(e
)CDR H2は、
からなる群から選択される配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該
配列からなるものであり、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されており、(
f)CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、ここで、4以下の単一アミ
ノ酸が欠失又は置換されているが、ただしサブ配列LAIの範囲内のアミノ酸は欠失又は
置換されていない。
単一アミノ酸の置換又は欠失を含む。一部の実施形態においては、CDR L2は、2以
下(例えば、1)の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む。一部の実施形態においては、C
DR L3は、2以下(例えば、1)の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む。一部の実施
形態においては、CDR H1は、2以下(例えば、1)の単一アミノ酸の置換又は欠失
を含む。一部の実施形態においては、CDR H2は、2以下(例えば、1)の単一アミ
ノ酸の置換又は欠失を含む。一部の実施形態においては、CDR H3は、3以下(例え
ば、2又は1)の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む。
3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重
鎖可変領域とを含む、単離された抗体を特徴とするものであり、(a)CDR L1は、
を含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるものであり、
ここで、SEQ ID NO:1において9以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されて
いるが、ただしSEQ ID NO:1のVG及びYNLであるサブ配列の範囲内のアミノ
酸は欠失も置換もされておらず、(b)CDR L2は、GDSERPS(SEQ ID
NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるも
のであり、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ
配列GDSEの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(c)CDR L3は、
を含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるものであり、
ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配列YAG
SGIYの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(d)CDR H1は、TY
AMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)及びNYAMG
(SEQ ID NO:6)からなる群から選択される配列を含む、該配列を含む、該配列
からなる、もしくは実質的に該配列からなるものであり、ここで、3以下の単一アミノ酸
が欠失もしくは置換されているが、サブ配列YAの範囲内のアミノ酸は置換されておらず
、(e)CDR H2は、
からなる群から選択される配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的
に該配列からなるものであり、ここで、7以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されて
いるが、ただしサブ配列SI、AS、SQ又はRの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされ
ておらず、又は、(f)CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を
含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるものであり、こ
こで、4以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配列LAIの
範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされていない。
2又は1)の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む。一部の実施形態においては、CDR
L2は、2以下(例えば、1)の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む。一部の実施形態に
おいては、CDR L3は、2以下(例えば、1)の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む
。一部の実施形態においては、CDR H1は、2以下(例えば、1)の単一アミノ酸の
置換又は欠失を含む。一部の実施形態においては、CDR H2は、6以下(例えば、5
、4、3、2又は1)の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む。一部の実施形態においては
、CDR H3は、3以下(例えば、2又は1)の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む。
5及びb)SEQ ID NO:26のアミノ酸配列を認識する。
88を含む、FcRn上のアミノ酸配列を認識する。一部の実施形態においては、抗体は
、SEQ ID NO:30のDW、WP、PY及び/又はYTを含む、FcRn上のアミ
ノ酸配列を認識する。一部の実施形態においては、抗体は、SEQ ID NO:30のG
DW、WPE、DWP、PYT、GPY及び/又はYTLを含む、FcRn上のアミノ酸
配列を認識する。一部の実施形態においては、抗体は、SEQ ID NO:30のGDW
P、DWPE、WPEA、GGDW、KGPY、GPYT、PYTL及び/又はYTLQ
を含む、FcRn上のアミノ酸配列を認識する。一部の実施形態においては、抗体は、S
EQ ID NO:30のGDWPE、DWPEA、WPEAL、GGDWP、WGGDW
、GKGPY、KGPYT、GPYTL、PYTLQ及び/又はYTLTQを含む、Fc
Rn上のアミノ酸配列を認識する。一部の実施形態においては、抗体は、SEQ ID N
O:30のTWGGDW、WGGDWP、GGDWPE、GDWPEA、DWPEAL、
WPEALA、GGKGPY、GKGPYT、KGPYTL、GPYTLQ、PYTLT
Q及び/又はYTLQGLを含む、FcRn上のアミノ酸配列を認識する。一部の実施形
態においては、抗体は、W131から約3アミノ酸もしくは10オングストローム以内の
一つもしくは複数のアミノ酸か、Y88から約5アミノ酸もしくは8オングストローム以
内の一つもしくは複数のアミノ酸か、又は、第一の組がSEQ ID NO:30のW13
1であるかもしくは該アミノ酸を含むものであり、且つ、第二の組がSEQ ID NO:
30のY88であるかもしくは該アミノ酸を含むもの(例えば、Y88とY88周辺のア
ミノ酸)である任意の二組のアミノ酸を含む、FcRn上のアミノ酸配列を認識する。
るものであり、該抗体は、
(a)
の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含む第一のアミノ酸配列と、
(b)
の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含む第二のアミノ酸配列とを含むエピトープに結合
するものであり、該抗体はIgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。
るものであり、該抗体は、
の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含むエピトープに結合し、該抗体は、SEQ ID
NO:25のアミノ酸残基9、12又は13のうちの少なくとも一つに結合し、且つ該抗
体は、IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。
るものであり、該抗体は、FcRnにおける
の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含むエピトープに結合し、該抗体は、配列
からなるペプチドにもEEFMNFDL(SEQ ID NO:28)の配列にも結合せず
、且つ該抗体は、IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。
EQ ID NO:29)の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含む、該少なくとも一つの
アミノ酸を含む、該少なくとも一つのアミノ酸からなる、又は実質的に該少なくとも一つ
のアミノ酸からなる。
の少なくともアミノ酸残基9を含む、該少なくともアミノ酸残基9を含む、該少なくとも
アミノ酸残基9からなる、又は実質的に該少なくともアミノ酸残基9からなる。一部の実
施形態においては、エピトープは、FcRnにおけるSEQ ID NO:25の少なくと
もアミノ酸残基12を含む、該少なくともアミノ酸残基12を含む、該少なくともアミノ
酸残基12からなる、又は実質的に該少なくともアミノ酸残基12からなる。一部の実施
形態においては、エピトープは、FcRnにおけるSEQ ID NO:25の少なくとも
アミノ酸残基13を含む、該少なくともアミノ酸残基13を含む、該少なくともアミノ酸
残基13からなる、又は実質的に該少なくともアミノ酸残基13からなる。一部の実施形
態においては、エピトープは、FcRnにおける
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸を含む、該少なくとも一つのアミノ酸を含む、
該少なくとも一つのアミノ酸からなる、又は実質的に該少なくとも一つのアミノ酸からな
る。一部の実施形態においては、エピトープは、FcRnにおける
の配列のうちの少なくとも二つのアミノ酸を含む、該少なくとも二つのアミノ酸を含む、
該少なくとも二つのアミノ酸からなる、又は実質的に該少なくとも二つのアミノ酸からな
る。
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸を含むエピトープに結合するものであり、該抗
体は、IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。一部の実施形態においては、エピトー
プは、FcRnにおける
の配列のうちの少なくとも二つのアミノ酸を含む、該少なくとも二つのアミノ酸を含む、
該少なくとも二つのアミノ酸からなる、又は実質的に該少なくとも二つのアミノ酸からな
る。
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸をさらに含む、該少なくとも一つのアミノ酸を
さらに含む、さらに該少なくとも一つのアミノ酸からなる、又はさらに実質的に該少なく
とも一つのアミノ酸からなる。
ノ酸残基9、12又は13のうちの少なくとも一つに結合する。
くともアミノ酸残基9に結合する。一部の実施形態においては、抗体は、FcRnにおけ
るSEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基12に結合する。一部の実施形態に
おいては、抗体は、FcRnにおけるSEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基
13に結合する。
する。
結合する。
又は実質的にλ軽鎖からなる。
疫障害の治療用である。
疫障害の発症の危険性の軽減用である。
軽減用である。
疫障害の治療用である。
ドする核酸分子を特徴とする。別の態様においては、この出願は、この核酸分子を含むベ
クターを特徴とする。宿主細胞により、単離された抗体を発現させることができるもので
あって、該宿主細胞は、核酸分子もしくはベクターを含む、核酸分子もしくはベクターを
含む、核酸分子もしくはベクターからなる、又は実質的に核酸分子もしくはベクターから
なるものであり、この核酸分子又はベクターが、宿主細胞内で発現される。宿主細胞が、
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞であり得る。
種又は複数種の薬剤的に許容できるキャリア又は賦形剤とを含む医薬組成物を特徴とする
。抗体は、治療有効量で配合され得る。
する方法を特徴とし、該方法は、
a)請求項178記載の核酸分子又は請求項179記載のベクターを含む宿主細胞を提
供することと、
b)抗体の形成を可能にする条件下で、宿主細胞内で核酸分子又はベクターを発現させ
ることとを含む。
、5~50又は2~20mg/mlの濃度で抗体を回収するステップをさらに含んでもよ
い。
障害を治療する方法であって、妊娠した対象に抗体を投与することを含む方法を特徴とす
るものであり、該抗体は、上記態様のうちのいずれかの抗体である。
己免疫障害を有したことがあるという経歴を有する。
障害を有する危険性がある。
、胎児及び新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児及び新生児の溶血性疾患、同種免疫性
の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児重症筋無力症、新生児
自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質抗体症候群、新生児多発筋炎、皮膚筋炎、新生
児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児バセドウ病、新生児川崎病、新生児
自己免疫性甲状腺疾患ならびに新生児I型糖尿病からなる群から選択される。
治療する方法であって、妊娠した対象に上記態様のうちのいずれかの抗体を投与すること
を含む方法を特徴とする。
又は、それらの組み合わせを治療する。
象に上記態様のうちのいずれかの抗体を投与することを含む方法を特徴とする。
脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水
疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性
炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局
型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ル
ープス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本
甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺
線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メ
ニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟
骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症
、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマ
チ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈
炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症又はウェゲナー肉芽腫症からなる群
から選択される。
させる、又は自己免疫障害もしくは同種免疫障害が発症する危険性を軽減させる方法であ
って、妊娠した対象に上記態様のうちのいずれかの抗体を投与することを含む方法を特徴
とする。
脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水
疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性
炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局
型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ル
ープス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本
甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺
線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メ
ニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟
骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症
、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマ
チ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈
炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症又はウェゲナー肉芽腫症からなる群
から選択される。
徴とするものであり、該方法は、上記態様のうちのいずれかの単離された抗体又は医薬組
成物を該対象に投与することを含む。
を増加させることを含む、病原抗体の異化作用を増加させることを含む、病原抗体の異化
作用を増加させることからなる、又は実質的に病原抗体の異化作用を増加させることから
なる。
病原となる。
るものであり、該方法は、上記態様のうちのいずれかの単離された抗体又は医薬組成物を
該対象に投与することを含む。
化を軽減させる方法を特徴とするものであり、該方法は、上記態様のうちのいずれかの単
離された抗体又は医薬組成物を該対象に投与することを含む。
である。
力症、ギラン・バレー症候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫
複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血
小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症及び血清
病からなる群から選択される医学的状態により活性化される。
、胎児及び新生児の溶血性疾患である。
、胎児及び新生児の同種免疫性血小板減少症である。
、先天性心ブロックである。
CIDP)、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎及び
抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎からなる群から選択される医学的状態により
活性化される。
抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性
類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症
性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全
身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループ
ス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状
腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維
症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエ
ール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎
、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原
発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、
サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、
側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から
選択される。
る方法を特徴とするものであり、該方法は、上記態様のうちのいずれかの単離された抗体
又は医薬組成物を妊娠した対象に投与することを含む。
せることを含む、病原抗体の移行を減少させることを含む、病原抗体の移行を減少させる
ことからなる、又は実質的に病原抗体の移行を減少させることからなる。
方法を特徴とするものであり、該方法は、上記態様のうちのいずれかの単離された抗体又
は医薬組成物を妊娠した対象に投与することを含む。
を増加させることを含む、病原抗体の異化作用を増加させることを含む、病原抗体の異化
作用を増加させることからなる、又は実質的に病原抗体の異化作用を増加させることから
なる。
性感染増強を治療する方法を特徴とするものであり、該方法は、上記態様のうちのいずれ
かの単離された抗体又は医薬組成物を妊娠した対象に投与することを含む。
児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を引き起こす。
、胎児及び新生児の同種免疫性血小板減少症、胎児及び新生児の溶血性疾患、同種免疫性
の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児重症筋無力症、新生児
自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質抗体症候群、新生児多発筋炎、皮膚筋炎、新生
児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児バセドウ病、新生児川崎病、新生児
自己免疫性甲状腺疾患ならびに新生児I型糖尿病からなる群から選択される。
ルス感染症、ジカウイルス感染症、チクングニアウイルス感染症、ロスリバーウイルス感
染症、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、鳥インフルエン
ザ感染症、インフルエンザウイルス感染症、ヒトRSウイルス感染症、エボラウイルス感
染症、黄熱病ウイルス感染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫不全症ウイルス感染症、
RSウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、ゲタウイルス感染症、シンドビスウイルス
感染症、ブニヤムウェラウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、日本脳炎ウイルスB
感染症、家兎痘ウイルス感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス感染症、レオウイルス感染
症、狂犬病ウイルス感染症、口蹄疫ウイルス感染症、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス感
染症、サル出血熱ウイルス感染症、ウマ伝染性貧血ウイルス感染症、ヤギ関節炎ウイルス
感染症、アフリカブタ熱ウイルス感染症、レンチウイルス感染症、BKパポバウイルス感
染症、マレー渓谷脳炎ウイルス感染症、エンテロウイルス感染症、サイトメガロウイルス
感染症、ニューモウイルス感染症、モルビリウイルス感染症及び麻疹ウイルス感染症から
なる群から選択されるウイルスにより引き起こされる。
する医学的状態を有するか、又は、該医学的状態を有する危険性がある。
症、ギラン・バレー症候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複
合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小
板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、血清病、
慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性
肝硬変、潰瘍性大腸炎、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、円形脱毛症、強直
性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベ
ーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能
障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕
性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮
膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、
バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性
症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔
癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発
動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガン
マグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマ
チ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン
症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉
芽腫症である。
自己免疫障害を有していた胎児又は新生児を以前に産んだことがあるという経歴がある。
抗体が検出される。
する。
と等しいKDでヒトFcRnと結合する。
からなる、又は実質的にλ軽鎖からなる。
3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重
鎖可変領域とを含む、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用の
、単離された抗体を特徴とするものであり、CDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該配列を含む、該配
列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1は極性又は疎水性のア
ミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸であり、X4は極性又
は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ
酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は極性又は疎水性のアミノ酸であ
り、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ酸であり、Z5は疎水性又は塩基性
のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又はTである。
治療用に、単離された抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含
む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変
領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変
領域からなる、又は実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域からなるものであって、C
DR L1は、
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からな
る、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、GDSERPS(SEQ
ID NO:2)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含
む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、
の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からな
る、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、TYAMG(SEQ I
D NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)又はNYAMG(SEQ ID N
O:6)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含む、該配
列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からな
る、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、LAIGDSY(SEQ
ID NO:11)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を
含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
治療用に、単離された抗体のCDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、単
離された抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含む、該配列
を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のC
DR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
治療用に、単離された抗体のCDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H1は、配列DYAMG(SEQ ID NO:5)を含む、該配列
を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のC
DR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
治療用に、単離された抗体のCDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H1は、配列NYAMG(SEQ ID NO:6)を含む、該配列
を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のC
DR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H3は配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
治療用に、単離された抗体のCDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含む、該配列
を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のC
DR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
治療用に、単離された抗体のCDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含む、該配列
を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のC
DR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
治療用に、単離された抗体のCDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含
む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離され
た抗体のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含
む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、X1はT
、A、S又はIであり、X2はL又はIであり、X3はS、N又はTであり、X4はQ、
E又はNであり、X5はC、S、I又はYであり、X6はA又はVであり、Z1はE、T
、D又はNであり、Z2はS又はAであり、Z3はG、S又はAであり、Z4はK又はR
であり、Z5はI、L又はHであり、Z6はG、S、D、Q又はHであり、Z7はS又は
Tである。
治療用に、単離された抗体のCDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、Z1はT、D
又はNであり、Z2はS又はAであり、Z3はG、S又はAであり、Z7はS又はTであ
る。
治療用に、単離された抗体の軽鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなるものである。
治療用に、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなるものである。
治療用に、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなるものである。
治療用に、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなるものである。
治療用に、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなる。
治療用に、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなる。
治療用に、単離された抗体の軽鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなる。
治療用に、単離された抗体の軽鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなる。
治療用に、単離された抗体の軽鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなる。
治療用に、単離された抗体の軽鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなる。
治療用に、単離された抗体の軽鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなる。
治療用に、単離された抗体の重鎖可変領域は、SEQ ID NO:20~24のうちのい
ずれか一つの配列と少なくとも95%、97%、99%又は100%の同一性を有する配
列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
治療用に、単離された抗体の軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:19に示す配列と少な
くとも95%、97%、99%又は100%の同一性を有する配列を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
治療用に、単離された抗体の軽鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるもので
あり、単離された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
治療用に、単離された抗体の軽鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離
された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
治療用に、単離された抗体の軽鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離
された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
治療用に、単離された抗体の軽鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離
された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
治療用に、単離された抗体の軽鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなり、単離
された抗体の重鎖可変領域は、
である配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなる。
3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重
鎖可変領域とを含む、単離された抗体を特徴とするものであり、CDR L1は、配列V
GX1YNX2を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるも
のであり、CDR L2は、配列GDX3X4を含む、該配列を含む、該配列からなる、
又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列YX6GSGIYを含む
、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H
1は、配列Z1YAを含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からな
るものであり、CDR H2は、配列Z8IZ2Z3SZ4Z5QZ6Rを含む、該配列
を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、配
列LAZ7を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるもので
あり、X1は任意のアミノ酸であり、X2はL又はIであり、X3はS、N又はTであり
、X4はQ、E又はNであり、X6はA又はVであり、Z1はE、T、D又はNであり、
Z2は任意のアミノ酸であり、Z3はS又はAであり、Z4は任意のアミノ酸であり、Z
5はG、S又はAであり、Z6は任意のアミノ酸であり、Z7はI、L又はHであり、Z
8はS又はTである。
3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重
鎖可変領域とを含む、単離された抗体を特徴とするものであり、CDR L1は、配列V
GX1YNX2を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるも
のであり、CDR L2は、配列GDX3X4を含む、該配列を含む、該配列からなる、
又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列YX6GSGIYを含む
、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H
1は、配列Z1YAを含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からな
るものであり、CDR H2は、配列Z8IZ2Z3SZ4Z5QZ6Rを含む、該配列
を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、配
列LAZ7を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるもので
あり、X1は任意のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は極性アミノ酸
であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極
性又は酸性のアミノ酸であり、Z2は任意のアミノ酸であり、Z3は極性又は疎水性のア
ミノ酸であり、Z4は任意のアミノ酸であり、Z5はG、S又はAであり、Z5は疎水性
又は塩基性のアミノ酸であり、Z6は任意のアミノ酸であり、Z7は疎水性又は塩基性の
アミノ酸であり、Z8はS又はTである。
疫障害の治療用である。一部の実施形態においては、先の二つの態様の抗体は、上記方法
のうちのいずれかと共に使用される。
抗体は、IgGのFcRnへの結合を阻害する。一部の実施形態においては、単離された
抗体は、FcRnのE115(SEQ ID NO:30)に結合しない。一部の実施形態
においては、単離された抗体は、FcRnのE115(SEQ ID NO:30)を含ま
ないエピトープと結合する。
対象における病原抗体の異化作用を増加させる方法、妊娠した対象にヒト新生児型Fc受
容体(FcRn)に結合する単離された抗体を投与することによって、胎児又は新生児に
おけるウイルス性疾患の抗体媒介性感染増強を治療する方法も特徴とする。一部の実施形
態においては、妊娠した対象における病原抗体は、妊娠した対象の胎児において、胎児及
び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を引き起こす。
びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR
H3を含む重鎖可変領域とを含有するものであり、CDR L1は、
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR L2は、GDSER
PS(SEQ ID NO:2)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有し
、CDR L3は、
の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR H1は、TYAMG
(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)又はNYAMG(SE
Q ID NO:6)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR
H2は、
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR H3は、LAIGD
SY(SEQ ID NO:11)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有
する。
のKDでヒトFcRnと結合する。
027の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を有し、且つ、比較されている抗体と同じFc領
域をさらに有する抗体のKD未満または該KDと等しいKDでヒトFcRnと結合する。
CDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H
3を含む重鎖可変領域とを含有するものであり、CDR L1は、
の配列を有し、CDR L2は、GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)の配列
を有し、CDR L3は、
の配列を有し、CDR H1は、Z1YAMG(SEQ ID NO:15)の配列を有し
、CDR H2は、
の配列を有し、CDR H3は、LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)の配列
を有し、X1は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は
極性アミノ酸であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のア
ミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z
2は極性又は疎水性のアミノ酸であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ
酸であり、Z5は疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであ
って、抗体は、N026の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を有し、且つ、比較されている
抗体と同じFc領域をさらに有する抗体のKD未満または該KDと等しいKDでヒトFc
Rnと結合する。一部の実施形態においては、X1はT、A、S又はIである。他の実施
形態においては、X2はL又はIである。一部の実施形態においては、X3はS、N又は
Tである。さらに他の実施形態においては、X4はQ、E又はNであり、X5はC、S、
I又はYである。一部の実施形態においては、X6はA又はVであり、Z1はE、T、D
又はNである。さらなる実施形態においては、Z2はS又はAである。一部の実施形態に
おいては、Z4はK又はRである。また他の実施形態においては、Z5はI、L又はHで
ある。
の配列を有するCDR L1と、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2と、
の配列を有するCDR L3とを含む軽鎖可変領域と、Z1YAMG(SEQ ID NO
:15)の配列を有するCDR H1と、
の配列を有するCDR H2と、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列を有
するCDR H3とを含む重鎖可変領域とを含有するものであり、Z1はT、D又はNで
あり、Z2はS又はAであり、Z3はG、S又はAである。
の配列を有するCDR L1と、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2と、
の配列を有するCDR L3と、TYAMG(SEQ ID NO:4)の配列を有するC
DR H1と、
の配列を有するCDR H2と、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列を有
するCDR H3とを含有する。
の配列を有するCDR L1と、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2と、
の配列を有するCDR L3と、DYAMG(SEQ ID NO:5)の配列を有するC
DR H1と、
の配列を有するCDR H2と、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列を有
するCDR H3とを含有する。
の配列を有するCDR L1と、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2と、
の配列を有するCDR L3と、NYAMG(SEQ ID NO:6)の配列を有するC
DR H1と、
の配列を有するCDR H2と、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列を有
するCDR H3とを含有する。
の配列を有するCDR L1と、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2と、
の配列を有するCDR L3と、TYAMG(SEQ ID NO:4)の配列を有するC
DR H1と、
の配列を有するCDR H2と、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列を有
するCDR H3とを含有する。
の配列を有するCDR L1と、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2と、
の配列を有するCDR L3と、TYAMG(SEQ ID NO:4)の配列を有するC
DR H1と、
の配列を有するCDR H2と、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列を有
するCDR H3とを含有する。
するものであり、該軽鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
るものであり、該軽鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
るものであり、該軽鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
るものであり、該軽鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
るものであり、該軽鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
D NO:20~24のうちのいずれか一つの配列と少なくとも95%、97%、99%
又は100%の同一性を有する配列を有する。他の実施形態においては、この出願の単離
された抗体の軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:19である配列と少なくとも95%、
97%、99%又は100%の同一性を有する配列を有する。
24のうちのいずれか一つの配列と比べて、アミノ酸置換N297Aをさらに含む。
いずれか一つの配列と比べて、アミノ酸置換D355E及びL357Mをさらに含む。
4のうちのいずれか一つの配列と比べて、次のアミノ酸置換:A23V、S30R、L8
0V、A84T、E85D、A93V、ならびに、SEQ ID NO:19の配列と比べ
て、次のアミノ酸置換:Q38H、V58I及びG99D、のうちのいずれか一つ又は複
数をさらに含む。
~24のうちのいずれか一つの配列と比べて、残基446においてC末端リシンを含有し
ない。
、N024、N026又はN027の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を有し、且つ、比較
されている抗体と同じFc領域をさらに有する抗体のKD未満または該KDと等しいKD
でヒトFcRnと結合する。例えば、特定のKDアッセイにおいては、抗体のKDは、2
00、150、100、50又は40pM未満である。
ーク領域(FR)に割り当てられるアミノ酸位置は、KabatのEUインデックス(S
equences of Proteins of Immunological In
terest,5th Ed.Public Health Service,Nati
onal Institutes of Health,Bethesda,MD.(1
991))に従って規定した。
、モノクローナル抗体である。一部の実施形態においては、単離された抗体は、IgG1
である。一部の実施形態においては、単離された抗体は、λ軽鎖を含む。一部の実施形態
においては、単離された抗体は、カッパ軽鎖を含む。一部の実施形態においては、単離さ
れた抗体のFc領域上の糖鎖修飾部位は、シアル酸付加されている(例えば、ジシアル化
(disialylated))。
、ヒト化抗体又は完全ヒト抗体(fully human antibody)である。
、5~75、5~50、10~50又は10~40pMのKDでヒトFcRnに結合する
。
又はラットのFcRnと結合する。一部の実施形態においては、この出願の単離された抗
体は、200、150、100、50又は40pM未満のKDで、げっ歯類の、例えばマ
ウス又はラットのFcRnと結合する。
抗FcRn抗体は、例えば、対象における自己抗体のクリアランスの促進、対象における
抗原提示の抑制、例えば対象における免疫応答の、免疫複合体に基づく活性化の阻止であ
る、免疫応答の阻止、又は、対象における免疫疾患(例えば、自己免疫疾患)の治療に有
用である。これら抗FcRn抗体はまた、妊娠した対象の胎盤を越えた病原抗体の移行を
減少させる方法、妊娠した対象における病原抗体の異化作用を増加させる方法、妊娠した
対象にFcRnに結合する単離された抗体を投与することによって、胎児又は新生児にお
けるウイルス性疾患の抗体媒介性感染増強を治療する方法においても有用である。一部の
実施形態においては、妊娠した対象における病原抗体は、妊娠した対象の胎児において、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を引き起こす。
あり、該抗体は、(a)
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸と、(b)
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合するものであり、該抗体はIgGのヒト
FcRnへの結合を阻害する。
るものであり、該抗体は、
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合し、該抗体は、SEQ ID NO:25
のアミノ酸残基5、12又は13のうちの少なくとも一つに結合し、また該抗体は、Ig
GのヒトFcRnへの結合を阻害する。
るものであり、該抗体は、
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合し、該抗体は、配列
からなるペプチドにもEEFMNFDL(SEQ ID NO:28)の配列のうちの一つ
又は複数のアミノ酸にも結合せず、また該抗体は、IgGのヒトFcRnへの結合を阻害
する。
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合する。
基5に結合する。一部の実施形態においては、抗体は、SEQ ID NO:25の少なく
ともアミノ酸残基12に結合する。一部の実施形態においては、抗体は、SEQ ID N
O:25の少なくともアミノ酸残基13に結合する。
るものであり、該抗体は、
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸と結合し、該抗体は、IgGのヒトFcRnへ
の結合を阻害する。一部の実施形態においては、抗体は、
の配列のうちの少なくとも二つのアミノ酸に結合する。
又は13のうちの少なくとも一つに結合する。一部の実施形態においては、抗体は、SE
Q ID NO:25の少なくともアミノ酸残基5に結合する。一部の実施形態においては
、抗体は、SEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基12に結合する。一部の実
施形態においては、抗体は、SEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基13に結
合する。
該KDと等しいKDでヒトFcRnと結合する。
いては、抗体は、IgG1である。一部の実施形態においては、抗体は、λ軽鎖を含む。
一部の実施形態においては、単離された抗体は、カッパ軽鎖を含む。一部の実施形態にお
いては、抗体は、シアル酸付加(例えば、ジシアル化)された抗体である。一部の実施形
態においては、抗体は、ヒト化抗体又は完全ヒト抗体である。
ドする核酸分子を特徴とする。
ドする核酸分子を含むベクターを特徴とする。
する宿主細胞を特徴とするものであり、該宿主細胞は、単離された抗FcRn抗体をコー
ドする核酸分子、又は、該核酸分子を含むベクターを含み、この核酸分子又はベクターが
、宿主細胞内で発現される。一部の実施形態においては、宿主細胞は、チャイニーズハム
スター卵巣(CHO)細胞である。
種又は複数種の薬剤的に許容できるキャリア又は賦形剤とを含む医薬組成物を特徴とする
。一部の実施形態においては、抗体は、治療有効量で存在する。
する方法を特徴とするものであり、該方法は、a)単離された抗FcRn抗体をコードす
る核酸分子又は該核酸分子を含むベクターを含む宿主細胞を提供することと、b)該抗体
の形成を可能にする条件下で宿主細胞内で核酸分子又はベクターを発現させることとを含
む。
、5~50又は2~20mg/mlの濃度で、抗体を回収するステップをさらに含む。
化作用を増加させる方法を特徴とする。別の態様においては、この出願は、対象における
自己抗体を減らす方法を特徴とする。また別の態様においては、この出願は、対象におけ
る免疫応答の、免疫複合体に基づく活性化を軽減させる方法を特徴とする。この方法は、
本明細書に記載の単離された抗体又は本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与すること
を含む。
である。
力症、ギラン・バレー症候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫
複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血
小板減少性紫斑病(ITP)、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、免疫性好中球減少症
、拡張型心筋症及び血清病からなる群から選択される医学的状態により活性化される。
CIDP)、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎及び
抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎からなる群から選択される医学的状態により
活性化される。
症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、
肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労
免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候
群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クロー
ン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線
維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リン
パ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎
、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結
節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発
性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群
、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティ
ッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症又はウェ
ゲナー肉芽腫症であり得る。
させる方法を特徴とする。別の態様においては、この出願は、妊娠した対象における病原
抗体の異化作用を増加させる方法を特徴とする。また別の態様においては、この出願は、
胎児又は新生児におけるウイルス性疾患の抗体媒介性感染増強を治療する方法を特徴とす
る。この方法は、本明細書に記載の単離された抗体又は本明細書に記載の医薬組成物を妊
娠した対象に投与することを含む。
児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を引き起こす。
、胎児及び新生児の同種免疫性血小板減少症(FNAIT)、胎児及び新生児の溶血性疾
患(HDFN)、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、
新生児重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質抗体症候群、新生
児多発筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症からなる群から選択される。ベー
チェット病、新生児バセドウ病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患及び新生児
I型糖尿病。
ルス感染症、ジカウイルス感染症、チクングニアウイルス感染症、ロスリバーウイルス感
染症、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、鳥インフルエン
ザ感染症、インフルエンザウイルス感染症、ヒトRSウイルス感染症、エボラウイルス感
染症、黄熱病ウイルス感染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫不全症ウイルス感染症、
RSウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、ゲタウイルス感染症、シンドビスウイルス
感染症、ブニヤムウェラウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、日本脳炎ウイルスB
感染症、家兎痘ウイルス感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス感染症、レオウイルス感染
症、狂犬病ウイルス感染症、口蹄疫ウイルス感染症、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス感
染症、サル出血熱ウイルス感染症、ウマ伝染性貧血ウイルス感染症、ヤギ関節炎ウイルス
感染症、アフリカブタ熱ウイルス感染症、レンチウイルス感染症、BKパポバウイルス感
染症、マレー渓谷脳炎ウイルス感染症、エンテロウイルス感染症、サイトメガロウイルス
感染症、ニューモウイルス感染症、モルビリウイルス感染症及び麻疹ウイルス感染症から
なる群から選択されるウイルスにより引き起こされる。
する医学的状態を有するか、又は、該医学的状態を有する危険性がある。一部の実施形態
においては、医学的状態は、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレ
ー症候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎
、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、
自己免疫性溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、血清病、慢性炎症性脱髄性
多発ニューロパチー、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大
腸炎、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン
脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水
疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性
炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局
型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ル
ープス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本
甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺
線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メ
ニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟
骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症
、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマ
チ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈
炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉芽腫症である。
は自己免疫障害を有していた胎児又は新生児を以前に産んだことがあるという経歴がある
。
試料)中で、免疫疾患に関連する病原抗体が検出される。
えばマウス又はラットのFcRnと結合する。一部の実施形態においては、この出願の単
離された抗FcRn抗体は、200、150、100、50又は40pM未満のKDで、
げっ歯類の、例えばマウス又はラットのFcRnと結合する。
本明細書において「抗体」という語は広義で用いられ、モノクローナル抗体、ポリクロ
ーナル抗体、多重特異性抗体(multispecific antibody)(例え
ば、二重特異性抗体)及び抗体断片を含むが、FcRn抗原結合活性を呈するものであれ
ばこれらに限定されず種々の抗体構造が包含される。
結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例としては、Fab、Fab’、F(ab’)
2及びFv断片、二重特異性抗体、直鎖状抗体(linear antibody)、単
鎖抗体分子、ならびに、多重特異性抗体が挙げられる。
のうちのある成分から、分離された及び/又は回収された抗体を指す。抗体の研究用途、
診断用途又は治療用途で干渉することになるような物質は、該抗体の生成用宿主細胞環境
のうちの夾雑成分である。夾雑成分には、酵素、ホルモン、及び、他のタンパク質性の溶
質又は非タンパク質性の溶質が含まれ得る。一部の実施形態においては、ある抗体は、(
1)例えばLowry法によって決定されるように、95重量%を超える抗体に精製され
、また一部の実施形態においては、99重量%を超える抗体に精製され、(2)例えばス
ピニングカップ配列決定装置(spinning cup sequenator)を用
いて、N末端もしくは内部アミノ酸配列のうち少なくとも15の残基を得るのに十分な程
度に精製され、又は、(3)例えばクマシーブルー染色もしくは銀染色を用いる還元条件
又は非還元条件下のSDS-PAGEにより均質に精製される。単離された抗体は、組換
え細胞内の原位置(in situ)の抗体を含む。しかしながら通例は、単離された抗
体は、少なくとも一つの精製ステップによって調製されることとなる。単離された抗体の
医薬品は、典型的には、FDAの「産業界のためのガイダンス(Guidance fo
r Industry)」文書で推奨されるとおりに行われるELISAによるHCPア
ッセイによって決定されるように、250ppm未満(例えば、200ppm、150p
pm、100ppm未満)の宿主細胞由来タンパク質(HCP)を有する。
団から得た抗体を指し、すなわち、わずかに存在し得るような自然発生する可能性がある
変異を除いて、該集団中の個々の抗体が、同一の一次配列を有する。モノクローナル抗体
は、特異性が高いものであり、単一の抗原部位(antigenic site)(すな
わち、ヒトFcRn上のあるエピトープ)に対するものである。様々なエピトープに対す
る様々な抗体を典型的に含むポリクローナル抗体の医薬品とは対照的に、モノクローナル
抗体はそれぞれ、抗原上の単一のエピトープに対するものである。「モノクローナル」と
いう修飾語は、抗体の実質的に均質な集団から得られているという抗体の特性を示してい
るのであり、任意の特定の方法により抗体を産生する必要があるものとして解釈されるべ
きではない。
域(例えばCDR L1、CDR L2、CDR L3、CDR H1、CDR H2及
びCDR H3であるCDR)及びフレームワーク領域(FR)のアミノ酸配列を含む、
抗体の軽鎖及び重鎖の部分を指す。この開示で用いる方法によれば、CDR及びFRに割
り当てられるアミノ酸位置は、Kabat(Sequences of Protein
s of Immunological Interest,5th Ed.Publi
c Health Service,National Institutes of
Health,Bethesda,MD.(1991))に従って規定される。このナン
バリングシステムを用いて、実際の直鎖アミノ酸(linear amino acid
)配列は、可変領域のCDR(本明細書でさらに規定される)もしくはFR(本明細書で
さらに規定される)の短縮、又は、該CDRもしくは該FRへの挿入に相当する、より少
ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含有することができる。例えば、重鎖可変領域は、C
DR H2の残基52の後に一つの挿入された残基(すなわち、Kabatに従うと残基
52a)と、重鎖FRの残基82の後に挿入された残基(すなわち、Kabatに従うと
残基82a、82b、82c等)とを含むことができる。Kabatによる残基のナンバ
リングは、所与の抗体に対して、「標準(standard)」のKabatで番号付け
した配列で、該抗体の配列の相同性領域においてアラインメントすることにより決定され
得る。
変性であるか、及び/又は、構造的に画成されたループを形成する、抗体可変ドメインの
領域を指す。CDRは、超過変領域としても知られている。軽鎖可変領域及び重鎖可変領
域はそれぞれ、三つのCDRを有する。軽鎖可変領域はCDR L1、CDR L2及び
CDR L3を含有する。重鎖可変領域はCDR H1、CDR H2及びCDR H3
を含有する。CDRはそれぞれ、Kabatで規定されるような、ある相補性決定領域か
らのアミノ酸残基を含み得る(すなわち、軽鎖可変領域内に、概ね、残基24~34(C
DR L1)、50~56(CDR L2)及び89~97(CDR L3)、また重鎖
可変領域内に、概ね、残基31~35(CDR H1)、50~65(CDR H2)及
び95~102(CDR H3))。
体のFc領域に結合する新生児型Fc受容体を指す。例示的なFcRnとしては、Uni
Prot ID No.P55899を有するヒトFcRnがある。ヒトFcRnは、内
在性IgGに結合して恒常的に輸送してIgGリサイクリングのために細胞表面に戻すこ
とによって、IgGの半減期の保持に関与していると考えられている。
互作用の強度を指す。概して、結合親和性は、単離された抗体及びその標的(例えば、単
離された抗FcRn抗体とヒトFcRn)等である、分子の一つの結合部位とその結合相
手との間における非共有結合性相互作用を合計した強度を指す。別に示さない限り、結合
親和性は、結合対の成分間における1:1の相互作用を反映するものである本来備わって
いる結合親和性を指す。2分子間の結合親和性は、通常、解離定数(KD)又は親和定数
(KA)によって記述される。互いに低い結合親和性を有する二つの分子は、概して、結
合が遅く、容易に解離して、大きいKDを示す傾向がある。互いに高い結合親和性を有す
る二つの分子は、概して、結合が速やかで、長い間結合を維持し、小さいKDを示す傾向
がある。ヒトFcRnに対する抗体のKDを決定する方法の一つを、実施例2(「SPR
(表面プラズモン共鳴(Surface Plasmon Resonance))法」
)で説明している。この方法を用いると、N022、N023、N024、N026及び
N027のKDはそれぞれ、31、31.4、35.5、36.5及び19.3pMであ
った。
(例えば、IgG1)のヒトFcRnへの結合を阻止又は阻害する、抗FcRn抗体の能
力を指す。一部の実施形態においては、抗FcRn抗体は、例えば、ヒトFcRn上にお
けるIgGが結合する部位において、FcRnと結合する。そのため、抗FcRn抗体は
、IgG(例えば、対象がもつ自己抗体)のFcRnへの結合を阻害することができる。
一部の実施形態においては、分子(例えば、抗FcRn抗体)は、IgGとの結合を実質
的に又は完全に阻害する。一部の実施形態においては、IgGの結合は、10%、20%
、30%、50%、70%、80%、90%、95%、又は100%だけ軽減される。
抗体(例えば、病原性IgG抗体)のヒトFcRnへの結合を阻止又は阻害する、抗Fc
Rn抗体の能力を指す。一部の実施形態においては、抗FcRn抗体は、例えば、ヒトF
cRn上における病原抗体が結合する部位において、FcRnと結合する。そのため、抗
FcRn抗体は、病原抗体(例えば、病原IgG抗体)のFcRnへの結合を阻害するこ
とができる。一部の実施形態においては、分子(例えば、抗FcRn抗体)は、病原抗体
との結合を実質的に又は完全に阻害する。一部の実施形態においては、病原抗体のFcR
nへの結合は、10%、20%、30%、50%、70%、80%、90%、95%、又
は100%だけ軽減される。
するアミノ酸を指す。疎水性アミノ酸は、グリシン、ロイシン、イソロイシン、アラニン
、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、バリン及びプロリンである。本開示
で特に好ましい疎水性アミノ酸は、アラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリンである
。
原子によって誘起される、アミノ酸の側鎖内に化学的な極性を有するアミノ酸を指す。極
性アミノ酸の極性は、アミノ酸側鎖内の原子間の電気陰性度と側鎖の構造の非対称性とに
依存する。極性アミノ酸は、セリン、トレオニン、システイン、ヒスチジン、メチオニン
、チロシン、トリプトファン、アスパラギン及びグルタミンである。本開示で特に好まし
い極性アミノ酸は、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン及びチ
ロシンである。
であるカルボン酸基をその側鎖が含有するアミノ酸を指す。酸性アミノ酸は、アスパラギ
ン酸及びグルタミン酸である。
であるアミノ基をその側鎖が含有するアミノ酸を指す。塩基性アミノ酸は、ヒスチジン、
リシン及びアルギニンである。
体である候補配列のアミノ酸(又は核酸)残基であって、配列を整列させて、必要であれ
ば最大のパーセント同一性を達成するようにギャップを導入しておいて(すなわち、最適
なアラインメントのために候補配列及び参照配列の一方又は両方においてギャップを導入
することが可能であり、比較目的のために非均一の配列は無視することが可能である)、
野生型の抗FcRn抗体等の参照配列のアミノ酸(又は核酸)残基に対して一致している
、上記候補配列のアミノ酸(又は核酸)残基の百分率を指すものである。パーセント同一
性の決定のためのアラインメントは、この分野の技術の範囲内である種々の方法で、例え
ば、BLAST、ALIGN又はMegalign(DNASTAR)ソフトウェア等の
公に利用可能であるコンピュータソフトウェアを用いて達成することが可能である。当業
者は、比較している配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するのに必要な任
意のアルゴリズムを含む、アラインメント測定用の適切なパラメータを決定することが可
能である。一部の実施形態では、所与の参照配列との、該参照配列での又は該参照配列に
対する、所与の候補配列のパーセントアミノ酸(又は核酸)配列同一性(あるいは、所与
の参照配列との、該参照配列での又は該参照配列に対する、特定のパーセントアミノ酸(
又は核酸)配列同一性を有する又は含む、所与の候補配列と表すことがある)は、以下の
とおりに計算される:
100×(分数A/B)
式中、Aは候補配列及び参照配列のアラインメント内で同一として採点されたアミノ酸(
又は核酸)残基の数であり、Bは参照配列内のアミノ酸(又は核酸)残基の総数である。
候補配列の長さが参照配列の長さと等しくない場合の一部の実施形態では、参照配列に対
する候補配列のパーセントアミノ酸(又は核酸)配列同一性は、候補配列に対する参照配
列のパーセントアミノ酸(又は核酸)配列同一性と等しくないはずである。
は核酸)残基の選択された部分にわたって、候補配列が50%~100%の同一性をみせ
るということが、候補配列との比較のために整列した参照配列により示されることもある
。比較の目的のために整列された候補配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも30%
、例えば少なくとも40%、例えば少なくとも50%、60%、70%、80%、90%
又は100%である。候補配列内のある位置が参照配列内の対応する位置と同じアミノ酸
(又は核酸)残基で占有されている場合であれば、分子同士はその位置において一致して
いる。位置は、置換、欠失又は挿入によって変わることがある。置換、欠失又は挿入は、
或る数のアミノ酸(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、
13、14、15又はそれ以上)を含み得る。n個以下のアミノ酸の置換、欠失又は挿入
と記載する場合、これは、置換、欠失又は挿入が、例えば、1、2、3、4、5、6、7
、8、9、10、11、12、13、14、15、・・・又はn個のアミノ酸を含むこと
を意味している。数もしくは置換、欠失又は挿入は、配列全体のある百分率(例えば、1
%、5%、10%、15%、20%又はそれ以上)を含むことが可能であって、置換、欠
失又は挿入の数で、配列全体のアミノ酸のうち5%、10%、15%、20%又はそれ以
上が変わるものである。本明細書で用いる場合、「胎児及び新生児の同種免疫障害及び/
又は自己免疫障害」という語は、胎児及び/又は新生児の抗原に対する母親由来抗体(例
えば、病原性の母親由来抗体)の経胎盤移行が原因となる、胎児及び/又は新生児におけ
る免疫障害を指す。例えば、妊娠した対象の抗体(例えば、病原抗体)は、胎児における
抗原(例えば、胎児が胎児の父親から遺伝したものである抗原)に対して反応することが
ある。胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の例は、本明細書で提供し
ている。
いう語は、対象(例えば、妊娠した対象)、妊娠した対象の胎児、及び/又は、新生児に
おける一つもしくは複数の免疫疾患又は免疫障害を引き起こす抗体を指す。一部の実施形
態においては、病原抗体は、対象自身のタンパク質のうちの1種又は複数種に対して対象
(例えば、妊娠した対象)中で産生され、それによって対象において自己免疫疾患又は自
己免疫障害を引き起こす、自己抗体である。一部の実施形態においては、妊娠した対象に
おける病原抗体は、胎盤を介して胎児に移行して、胎児からの抗原(例えば、胎児が胎児
の父親から遺伝したものである抗原)に対して反応し得、それによって、例えば胎児及び
新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を引き起こすものである。
ウイルスの宿主細胞への侵入を促進し得、それによって細胞内の感染性を増加又は増強さ
せることにつながるようなウイルス性疾患を指す。一部の実施形態においては、ある抗体
は、ウイルス表面のタンパク質に結合することができ、抗体/ウイルス複合体が、細胞表
面上のFcRn受容体に、該抗体及び該受容体間の相互作用を介して結合することができ
る。その後、この抗体/ウイルス複合体が、細胞中に内在するようになり得る。
必要であるような、例えばオルガネラである、必要な細胞成分を含む担体を指す。核酸は
典型的に、この技術分野で公知の従来の技術(例えば、形質転換、トランスフェクション
、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、直接の微量注入等)によって宿主細胞内に導入され
ることが可能である核酸ベクター中に含まれる。宿主細胞は、例えば細菌細胞である原核
細胞、又は、例えば哺乳動物細胞(例えばCHO細胞)である真核細胞とすることができ
る。本明細書に記載するように、宿主細胞を用いて、抗FcRn抗体をコードする1種又
は複数種のポリペプチドを発現する。
子を輸送することが可能である核酸分子を指す。一つのタイプのベクターは、「プラスミ
ド」であって、これはさらなるDNAセグメントがその内部にライゲーションされ得る環
状二本鎖DNAループを指す。別のタイプのベクターは、ファージベクターである。別の
タイプのベクターは、ウイルスベクターであって、さらなるDNAセグメントをウイルス
ゲノム内にライゲーションさせることができるウイルスベクターである。特定のベクター
は、内部に該ベクターが導入される宿主細胞内で自己複製することができる(例えば、細
菌の複製起点を有する細菌ベクター及び哺乳動物のエピソーマルベクター)。他のベクタ
ー(例えば、哺乳動物の非エピソーマルベクター)は、宿主細胞内に導入されると宿主細
胞のゲノム内に組み込まれることが可能であり、それによって宿主ゲノムと共に複製され
る。さらに、特定のベクターは、該ベクターが操作可能に連結されている遺伝子の発現を
指向できる。本明細書においては、こうしたベクターを「組換え発現ベクター」(又は単
に「組換えベクター」)と称する。通常、組換えDNA技術において有用な発現ベクター
は、しばしばプラスミド形態である。
物を指す。哺乳動物には、ヒトと、サル(例えば、カニクイザル)、マウス、イヌ、ネコ
、ウマ及びウシ等である家畜とが含まれるが、これらに限定されない。
投与方法に好適にさせることが可能である、1種又は複数種の賦形剤及び希釈剤を含有す
る薬用製剤又は医薬製剤を指す。医薬組成物は、抗FcRn抗体と互換性がある、薬剤的
に許容できる成分を含む。該医薬組成物は、静脈もしくは皮下投与のために水性形態又は
経口投与のために錠剤もしくはカプセル形態であり得る。
を指す。薬剤的に許容できるキャリアは、製剤の他の成分と互換性があり、レシピエント
にとって有害でないものでなくてはならない。薬剤的に許容できるキャリアは、Fcコン
ストラクトに対して十分な薬剤的安定性を与える必要がある。キャリアの性質は、投与形
態によって異なる。例えば、静脈投与では、概して水溶液キャリアが用いられ、経口投与
では、固体キャリアが好ましい。
て所望の生物学的な効果の誘導に、又は、本明細書に記載の状態又は障害を有する患者の
治療に有効である量を指す。本明細書においては、「治療有効量」が、単回投薬又は任意
の投薬量もしくは経路での摂取、単独で又は他の治療薬剤と組み合わせての摂取のいずれ
でも、所望の治療効果をもたらす量として解釈できるということも理解されたい。
少ない量を指す。これは整数での量とすることができる。例えば、2以下の置換とは、0
、1又は2の置換を意味することが可能である。
しくは状態を軽減させる、特定の疾患もしくは状態を減少させる、特定の疾患もしくは状
態の危険性を減少させる、又は、特定の疾患もしくは状態の副作用を減少させることを指
す。治療を受けなかった対象と比べて、例えば、コントロール、ベースライン、又は公知
のコントロールのレベルもしくは測定値と比べて、軽減させる、減少させる、その危険性
を減少させる、又はその副作用を減少させるということである。
本開示は、高い親和性でヒト新生児型Fc受容体(FcRn)に結合する、単離された
抗体を特徴とする。本開示は、抗FcRn抗体、抗FcRn抗体を調製するための方法及
び組成物、ならびに、FcRn活性を阻止し、免疫応答の、免疫複合体に基づく活性化を
軽減し、免疫疾患を治療するための方法を特徴とする。また、抗FcRn抗体を用いて、
妊娠した対象の胎盤を越えた病原抗体の移行を減少させて、妊娠した対象における病原抗
体の異化作用を増加させて、胎児又は新生児におけるウイルス性疾患の抗体媒介性感染増
強を治療することが可能である。
この開示は、概して、ヒトFcRnに結合する単離された抗体を特徴とする。抗FcR
n抗体は、ヒトFcRnに結合して、IgG(例えば、IgG自己抗体又は病原抗体)が
FcRnに結合することを阻害可能である抗体を指す。一部の実施形態においては、抗体
は、モノクローナル抗体である。他の実施形態においては、抗体は、ポリクローナル抗体
である。一部の実施形態においては、抗体は、IgG1である。一部の実施形態において
は、抗体は、λ軽鎖を含む。一部の実施形態においては、抗体は、シアル酸付加された抗
体である。一部の実施形態においては、抗体は、キメラ抗体、親和性成熟抗体(affi
nity matured antibody)、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群か
ら選択される。或る実施形態においては、抗体は、例えばFab、Fab′、Fab′-
SH、F(ab′)2又はscFvである抗体断片である。
非ヒト配列、ヒト配列又はヒト化配列(例えば、フレームワーク及び/又は定常ドメイン
配列)に移植された、非ヒトドナーからの抗原結合配列を含有する。一実施形態において
は、非ヒトドナーはマウスである。別の実施形態においては、抗原結合配列は、合成的に
、例えば変異導入(例えば、ファージディスプレイスクリーニング法等)によって得られ
る。さらなる実施形態においては、キメラ抗体は、非ヒト(例えば、マウス)の可変領域
とヒト定常領域とを有する。一実施例においては、マウス軽鎖可変領域は、ヒトκ軽鎖と
融合する。別の実施例においては、マウス重鎖可変領域は、ヒトIgG1定常領域と融合
する。
の6つのCDR配列を含むものとして規定されている。一組のCDR配列を含んでいると
いうことが、これらCDR配列からなる、該CDR配列を含む、又は実質的に該CDR配
列からなるような抗体を記述しているものである。
を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖
可変領域とを含む、ヒト新生児型Fc受容体(FcRn)に結合する単離された抗体を特
徴とするものであり、CDR L1は、配列SDVGSYNL(SEQ ID NO:33
)又はVG_YNL(SEQ ID NO:34)を含み、ここで「_」は任意のアミノ酸
とすることが可能であり、CDR L2は、配列GDSE(SEQ ID NO:35)を
含み、CDR L3は、配列YAGSGIY(SEQ ID NO:36)を含み、CDR
H1は、配列TYA(SEQ ID NO:37)を含み、CDR H2は、配列SIG
ASGSQTR(SEQ ID NO:38)又はSI_AS_SQ_R(SEQ ID N
O:39)を含み、ここで「_」は任意のアミノ酸とすることが可能であり、CDR H
3は、配列LAI(SEQ ID NO:40)を含み、また随意に、(a)CDR L1
は
の配列と比べて、欠失を有するかもしくは2以上のアミノ酸置換を有し、(b)CDR
L2はGDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列と比べて、欠失を有するかもしく
は1以上のアミノ酸置換を有し、(c)CDR L3は
の配列と比べて、欠失を有するかもしくは1以上のアミノ酸置換を有し、(d)CDR
H1はTYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)及び
NYAMG(SEQ ID NO:6)の配列のそれぞれと比べて、欠失を有するかもしく
は1以上のアミノ酸置換を有し、(e)CDR H2は
の配列のそれぞれと比べて、欠失を有するかもしくは2以上のアミノ酸置換を有し、又は
、(f)CDR H3はLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列と比べて、欠
失を有するかもしくは1以上のアミノ酸置換を有する。一部の実施形態においては、単離
された抗体は、Kabatの位置66~68にアミノ酸配列KSGを含む。
ものであり、該抗体は、野生型FcRnのアミノ酸K103、A104、L105、G1
06、G107、K108、G109、P110、Y111、L135、N136、E1
38、G152、D153、W154、P155、E156、L158、A159、Q1
62にそれぞれ対応する、SEQ ID NO:30のK80、A81、L82、G83、
G84、K85、G86、P87、Y88、L112、N113、E115、G129、
D130、W131、P132、E133、L135、A136及びQ139からなる群
から選択される少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、1
3、14、15、16、17、18、19又は20のアミノ酸を含む、FcRn上のエピ
トープに結合する。一部の実施形態においては、FcRn上のこのエピトープは、野生型
FcRnのアミノ酸E138に対応するE115を含まない。
ら選択される少なくとも一つのアミノ酸を含む、β(2)-ミクログロブリン上のエピト
ープに結合する単離された抗体を特徴とする。
のであり、該抗体は、(a)
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸と、(b)
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合し、該抗体は、IgGのヒトFcRnへ
の結合を阻害する。
抗体は、
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合し、該抗体は、SEQ ID NO:25
のアミノ酸残基5、12又は13のうちの少なくとも一つに結合し、また該抗体は、Ig
GのヒトFcRnへの結合を阻害する。
抗体は、
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合し、該抗体は、配列
からなるペプチドにもEEFMNFDL(SEQ ID NO:28)の配列にも結合せず
、また該抗体は、IgGのヒトFcRnへの結合を阻害する。
L(SEQ ID NO:29)の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合する。一
部の実施形態においては、抗FcRn抗体は、SEQ ID NO:25の少なくともアミ
ノ酸残基5に結合する。一部の実施形態においては、抗FcRn抗体は、SEQ ID N
O:25の少なくともアミノ酸残基12に結合する。一部の実施形態においては、抗Fc
Rn抗体は、SEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基13に結合する。
とするものであり、該抗体は、
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸に結合し、該抗体は、IgGのヒトFcRnへ
の結合を阻害する。
の配列のうちの少なくとも二つのアミノ酸に結合する。一部の実施形態においては、抗F
cRn抗体は、
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸にさらに結合する。一部の実施形態においては
、抗FcRn抗体は、
の配列のうちの少なくとも二つのアミノ酸にさらに結合する。一部の実施形態においては
、抗FcRn抗体は、SEQ ID NO:25のアミノ酸残基5、12又は13のうちの
少なくとも一つに結合する。一部の実施形態においては、抗FcRn抗体は、SEQ I
D NO:25の少なくともアミノ酸残基5に結合する。一部の実施形態においては、抗
FcRn抗体は、SEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基12に結合する。一
部の実施形態においては、抗FcRn抗体は、SEQ ID NO:25の少なくともアミ
ノ酸残基13に結合する。
た抗体を特徴とする。この単離された抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びC
DR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3
を含む重鎖可変領域とを含有するものであり、CDR L1は
の配列と少なくとも92%の同一性を有する配列を有し、CDR L2はGDSERPS
(SEQ ID NO:2)の配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を有し、CD
R L3は
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、CDR H1はTYAMG(S
EQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)又はNYAMG(SEQ
ID NO:6)の配列と少なくとも80%の同一性を有する配列を有し、CDR H2
は
の配列と少なくとも92%の同一性を有する配列を有し、CDR H3はLAIGDSY
(SEQ ID NO:11)の配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を有する。
一部の実施形態においては、抗体は、200、150、100、50又は40pM未満の
KDでヒトFcRnと結合する。一部の実施形態においては、抗体は、N022、N02
3、N024、N026又はN027の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を有し、且つ、比
較されている抗体と同じFc領域をさらに有する抗体のKD未満または該KDと等しい(
例えば、それ未満である)KDでヒトFcRnと結合する。
の配列を含む、該配列からなる、実質的に該配列からなる、又は該配列を有するCDR
L1と、GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)の配列を含む、該配列からなる
、実質的に該配列からなる、又は該配列を有するCDR L2と、
の配列を含む、該配列からなる、実質的に該配列からなる、又は該配列を有するCDR
L3と、Z1YAMG(SEQ ID NO:15)の配列を含む、該配列からなる、実質
的に該配列からなる、又は該配列を有するCDR H1と、
の配列を含む、該配列からなる、実質的に該配列からなる、又は該配列を有するCDR
H2と、LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)の配列を含む、該配列からなる
、実質的に該配列からなる、又は該配列を有するCDR H3とを有するものであり、X
1は極性又は疎水性のアミノ酸(例えば、好ましくはT、A、S又はI)であり、X2は
疎水性アミノ酸(例えば、好ましくはL又はI)であり、X3は極性アミノ酸(例えば、
好ましくはS、N又はT)であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸(例えば、好ましくは
Q、E又はN)であり、X5は極性又は疎水性のアミノ酸(例えば、好ましくはC、S、
I又はY)であり、X6は疎水性アミノ酸(例えば、好ましくはA又はV)であり、Z1
は極性又は酸性のアミノ酸(例えば、好ましくはE、T、D又はN)であり、Z2は極性
又は疎水性のアミノ酸(例えば、好ましくはS又はA)であり、Z3はG、S又はAであ
り、Z4は塩基性アミノ酸(例えば、好ましくはK又はR)であり、Z5は疎水性又は塩
基性のアミノ酸(例えば、好ましくはI、L又はH)であり、Z6はG、S、D、Q又は
Hであり、Z7はS又はTであり、また抗体は、200、150、100、50又は40
pM未満のKDで、ヒトFcRnと結合する。
の配列を有するCDR L1と、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列を有す
るCDR L2と、
の配列を有するCDR L3と、Z1YAMG(SEQ ID NO:15)の配列を有す
るCDR H1と、
の配列を有するCDR H2と、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列を有
するCDR H3とを有するものであり、Z1はT、D又はNであり、Z2はS又はAで
あり、Z3はG、S又はAであり、Z7はS又はTである。
アミノ酸配列を示している。
いる。
あり、該軽鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
あり、該軽鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
あり、該軽鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
あり、該軽鎖可変領域は
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
あり、該軽鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、該重鎖可変領域は、
である配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
、SEQ ID NO:20~24のうちのいずれか一つの配列と少なくとも95%、97
%、99%又は100%の同一性を有する配列を有する。本明細書に記載の抗FcRn抗
体のいずれにおいても、軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:19の配列と少なくとも9
5%、97%、99%又は100%の同一性を有する配列を有する。
換、付加、及び/又は欠失をさらに含有してもよい。アミノ酸の置換、付加、及び/又は
欠失は、一つもしくは複数のアミノ酸(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8又はそ
れ以上)の置換、付加、及び/又は欠失とすることが可能である。アミノ酸の置換、付加
、及び/又は欠失は、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、もしくは2以
下の単一アミノ酸の置換、付加、及び/又は欠失とすることが可能である。一部の実施形
態においては、抗体は、SEQ ID NO:20~24のいずれか一つの配列と比べて次
のアミノ酸置換A23V、S30R、L80V、A84T、E85D、A93V、ならび
に、SEQ ID NO:19の配列と比べて次のアミノ酸置換Q38H、V58I及びG
99D、のうちのいずれか一つ又は複数をさらに含んでもよい。
t-dependent cytolysis)(CDC)、抗体依存性細胞媒介性細胞
障害(ADCC)及び/もしくは抗体依存性細胞媒介性ファゴサイトーシス(ADCP)
の減少、ならびに/又は、B細胞死滅の減少である、例えばエフェクター機能の減少につ
ながるような、抗体の定常領域(例えば、Fc領域)におけるアミノ酸の置換、付加及び
/又は欠失を含んでもよい。定常領域は、抗体のその標的との結合に直接関与していない
が、抗体依存性細胞毒性に該抗体が関与する等、種々のエフェクター機能を呈する。一部
の実施形態においては、抗体は、ナチュラルキラー(NK)細胞上のヒト補体因子C1q
及び/又はヒトFc受容体との結合が減少すること(すなわち、結合がない)により特徴
付けられる。他の実施形態では、抗体は、ヒトFcγRI、FcγRIIA及び/又はF
cγRIIIAとの結合が減少すること(すなわち、結合がない)により特徴付けられる
。CDC、ADCC、ADCP及び/又はB細胞死滅等の抗体依存性のエフェクター機能
を変化させる又は軽減させるために、抗体は、IgGクラスのものとし得、且つ、一つ又
は複数のアミノ酸の置換E233、L234、G236、D265、D270、N297
、E318、K320、K322、A327、A330、P331及び/又はP329(
KabatのEUインデックス(Sequences of Proteins of
Immunological Interest,5th Ed.Public Hea
lth Service,National Institutes of Healt
h,Bethesda,MD.(1991))に従って番号付け)を含有し得る。一部の
実施形態においては、抗体は変異L234A/L235A又はD265A/N297Aを
含有する。好ましくは、抗FcRn抗体は、SEQ ID NO:20~24のうちのいず
れか一つの配列と比べて、アミノ酸置換N297Aを含有するため、該抗体は、糖鎖修飾
されていない形態(aglycosylated form)に変化する。得られたエフ
ェクター機能のない(effectorless)抗体は、補体又はFc受容体との結合
(すなわち、補体C1q結合)が非常にわずかであり、CDCの可能性が低いことの表れ
である。
有する抗体を含み得る。
N024、N026及びN027である一部の抗体は、アミノ酸D355及びL357を
それぞれグルタミン酸及びメチオニンに置換することによって(SEQ ID NO:20
~24のうちのいずれか一つの配列と比べて)、G1m17.1からG1m17へのアロ
タイプ変化を受け得る。
体は、SEQ ID NO:20~24のうちのいずれか一つの配列と比べて、例えば残基
446にあるC末端リシンである、C末端リシンを含有しない。
て、抗体が、200、150、100、50又は40pM未満のKDでマウス又はラット
FcRnと結合する。
て、抗体が、1~100、5~150、5~100、5~75、5~50、10~50又
は10~40pMの親和性でヒトFcRnに結合する。
又はIgDのものとすることができる。好ましくは、抗FcRn抗体は、免疫グロブリン
抗体アイソタイプIgGのものとする。抗FcRn抗体はまた、いずれかの免疫グロブリ
ン抗体アイソタイプのサブクラスのものとすることもできる。例えば、抗FcRn抗体は
、IgGのサブクラス、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のものとすることが
できる。好ましくは、抗FcRn抗体は、サブクラスIgG1のものとする。特に、抗F
cRn抗体は、IgGのG1m17又はG1m17.1のアロタイプの重鎖を含有する。
一部の実施形態においては、抗FcRn抗体の軽鎖は、κ軽鎖、λ軽鎖、又はκ-λキメ
ラ軽鎖であり得る。好ましい実施形態においては、抗FcRn抗体は、完全長λ軽鎖を含
有する。
7であり、好ましくはN027及び/又はN024)はモノクローナルである。抗体はま
た、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、又は完全ヒト抗体であり得る。一部
の実施形態においては、抗体は、親和性成熟したものであり得る。他の実施形態において
は、抗体は、抗体断片であり得る。
して該結合を阻害すると考えられている。抗体の水素重水素交換によるエピトープマッピ
ングによれば、この抗体が、Fc-FcRn間の相互作用界面に位置する及び/又は隣接
している、FcRn上のエピトープに結合するということを示しており、このことは該抗
体が、向きによる阻害(direction inhibition)によってIgGの
FcRnへの結合を阻止するということを示唆している。また、エピトープマッピングし
た結合部位は、FcRnのアルブミン結合部位とは離れている。
cRn抗体投与後に、血清アルブミン濃度は減少しない。
一部の実施形態においては、抗FcRn抗体のFc領域の糖鎖修飾部位は、モル基準で
、少なくとも25%、50%、75%又はそれ以上がシアル酸付加されている。該抗体は
、基質を順序よくシアル酸付加するものである、シアル酸転移酵素(ST6 Gal-I
)によりシアル酸付加され得る。詳細には、特定の条件下で、ST6シアル酸転移酵素は
、抗FcRn抗体のFc領域上の多糖類のうち、α1,3アーム上でのシアル酸付加を、
次いでα1,6アーム上での第二のシアル酸付加を、次いでα1,3アームからのシアル
酸の除去を触媒する。
シアル酸転移酵素と同時導入された又はST6シアル酸転移酵素を過剰発現する哺乳動物
細胞)内で産生中にシアル酸付加することができる。他の実施形態においては、単離され
た抗FcRn抗体は、生成用宿主細胞からの精製後に、例えば酵素的に又は化学結合を介
して、生体外(in vitro)でシアル酸付加することができる。シアル酸付加され
た抗FcRn抗体の作製方法は、PCT公開公報である国際公開公報第2014/179
601号に記載している。
ヒト新生児型Fc受容体(FcRn)は、IgG及び血清アルブミンと結合する、細胞
内IgG輸送タンパク質として機能するI型膜貫通タンパク質である。FcRnは、内皮
細胞、管腔上皮細胞、肝細胞、有足細胞、顆粒球、単球、マクロファージ、樹状細胞及び
NK細胞内で発現するが、B細胞又はT細胞では発現しない。FcRnは、内在性IgG
に結合して恒常的に輸送して細胞表面に戻すことによって、IgGの半減期を保持する。
FcRnによるFc及び血清アルブミンの両方との結合は、pH6.0では初期エンドソ
ーム内で起こり、次いで、FcRnが小胞に仕分けされて、この小胞によりFcRn結合
IgG及び/又はアルブミンが輸送されて、pH7.4でFcRnがIgG及び/又はア
ルブミンを即座に開放するものである細胞表面に戻される。この輸送サイクルにより、両
者を循環内にリサイクリングして、分解のためのリソソームへの輸送を防止することによ
って、IgG及びアルブミンの半減期が保持される。FcRnはまた、上皮細胞内の内在
性IgGのFcを捕捉し、それらを対向し合う頂端膜又は側底膜へ双方向的に輸送する。
この機能により、IgGは消化管等の器官の管腔に輸送され、又は、間質細胞層中の管腔
から脈管構造又はリンパ組織へIgGもしくはIgG抗原複合体を輸送することが可能に
なる。
鎖の部分を「ノックアウト」することによって、これらタンパク質が発現しないように、
マウスを改変した(Junghans et al.,Proc Natl Acad
Sci USA 93:5512,1996)。これらマウスにおいては、IgGの血清
半減期及び濃度が劇的に減少したが、これはIgGのホメオスターシスのFcRn依存的
な機序を示唆している。上記において述べたもの等であるげっ歯類モデルにおける試験で
は、FcRn機能の抑制は、病原性自己抗体のものを含めた、IgGの異化作用を増加さ
せることが可能であり、それによって疾患(例えば、自己免疫疾患)の発症が阻害される
こと示唆している。FcRnはまた、抗原分解コンパートメント及びMHCロードコンパ
ートメントへの免疫複合体の輸送を経る抗原提示にも寄与し得る。
機序であるが、一方で、新生児の液性応答は非効率的である。胎生期の間、胎盤のシンシ
チウム栄養芽層内のFcRnが、母体IgG抗体の胎児への移行に関与している。病原性
の母体抗体(例えば、病原性の母体IgG抗体)はまた、FcRnに結合することによっ
て胎盤を横断して、胎児及び新生児において同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を引き
起こし得る。一部の実施形態においては、妊娠した対象における病原抗体は、妊娠した対
象の胎児において、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を引き起こす
。本明細書に記載の抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、N026及びN02
7、好ましくはN027及び/又はN024)は、FcRnへの母体病原抗体(例えば、
母体病原性IgG抗体)の結合と競合して阻害し得、それによって、これら病原抗体の異
化作用を増加させて、またその半減期を減少させる。
Rn抗体は、他の抗FcRn抗体(例えば、IgG、IgG自己抗体)のFcRnへの結
合と競合して阻害し得、それによって他の抗FcRn抗体(例えば、IgG、IgG自己
抗体)の異化作用を増加させて、またその半減期を減少させる。抗FcRn抗体は、自己
免疫疾患において自己抗体により引き起こされる免疫応答等である、対象における免疫応
答の、免疫複合体に基づく活性化を治療する又は軽減させる方法において用いられ得る。
免疫応答を減らすことは、治療を受けていない対象(例えば、コントロール対象)と比べ
て免疫応答が減るものとして記載され得る。抗FcRn抗体はまた、妊娠した対象の胎盤
を越えた病原抗体の移行(例えば、病原性の母体IgG抗体の移行)を減少させる方法、
妊娠した対象における病原抗体の異化作用を増加させる方法、妊娠した対象にヒトFcR
nに結合する単離された抗体を投与することによって、胎児又は新生児におけるウイルス
性疾患の抗体媒介性感染増強を治療する方法においても用いられ得る。妊娠した対象の胎
盤を越えた病原抗体の移行を減少させることは、治療を受けていない対象(例えば、コン
トロール対象)と比べて病原抗体の移行を減少させるものとして記載され得る。
抗FcRn抗体は、宿主細胞から産生させることが可能である。宿主細胞は、本明細書
に記載のポリペプチド及びコンストラクトを、それらの対応する核酸から発現するのに必
要であるような、例えばオルガネラである、必要な細胞成分を含む担体を指す。該核酸は
、この技術分野で公知の従来の技術(例えば、形質転換、トランスフェクション、電気穿
孔、リン酸カルシウム沈殿、直接の微量注入、感染等)によって宿主細胞内に導入される
ことが可能である核酸ベクター内に含まれ得る。核酸ベクターは、使用する宿主細胞に一
部依存して選択される。概して、好ましい宿主細胞は、原核生物(例えば、細菌性の)又
は真核生物(例えば、哺乳動物の)の由来のいずれかのものである。
抗FcRn抗体のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、この技術分野において公知の
種々の方法によって調製されてよい。これら方法には、オリゴヌクレオチドが介在する(
又は部位特異的な)変異導入及びPCR変異導入が含まれるが、これらに限定されない。
抗FcRn抗体をコードする核酸分子は、例えば遺伝子合成である標準技術を用いて得る
ことができる。あるいは、野生型抗FcRn抗体をコードする核酸分子を、例えばQui
kChange(商標)変異導入である、この技術分野の標準技術を用いて特異的なアミ
ノ酸置換を含有するように変異させてもよい。核酸分子は、ヌクレオチドシンセサイザー
又はPCR技術を用いて合成することが可能である。
酸分子を複製して発現することが可能であるベクター内に挿入することができる。多くの
ベクターがこの技術分野で利用可能であり、用いることが可能である。各ベクターは、特
定の宿主細胞との互換性を調節して最適化させることができる、種々の成分を含有するこ
とができる。例えば、ベクター成分に、複製開始点、選択マーカー遺伝子、プロモーター
、リボソーム結合部位、シグナル配列、関心のタンパク質をコードする核酸配列、及び転
写終結配列が含まれ得るが、これらに限定されない。
タイプの例としては、ヒト胎生腎細胞(HEK)(例えば、HEK293、HEK293
F)、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、HeLa、COS、PC3、Ver
o、MC3T3、NS0、Sp2/0、VERY、BHK、MDCK、W138、BT4
83、Hs578T、HTB2、BT20、T47D、NS0(免疫グロブリン鎖を内因
的に何も産生しないマウス骨髄腫株化細胞)、CRL7O3O及びHsS78Bstであ
る細胞が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態においては、大腸菌(E.
coli)細胞を、宿主細胞として用いる。大腸菌(E.coli)種の例としては、大
腸菌(E.coli)294(ATCC(登録商標)31,446)、大腸菌(E.co
li)λ1776(ATCC(登録商標)31,537、大腸菌(E.coli)BL2
1(DE3)(ATCC(登録商標)BAA-1025)及び大腸菌(E.coli)R
V308(ATCC(登録商標)31,608)が挙げられるが、これらに限定されない
。様々な宿主細胞が、タンパク質産物の翻訳後のプロセシング及び修飾に関する特性及び
特異的な機序を有する。適切な株化細胞又は宿主系を選択して、発現された抗FcRn抗
体の正確な修飾及びプロセシングを確実にすることができる。上記に記載した発現ベクタ
ーは、この技術分野における従来の技術、例えば形質転換、トランスフェクション、電気
穿孔、リン酸カルシウム沈殿及び直接の微量注入を用いて、適切な宿主細胞内に導入され
得る。タンパク質産生のために、該ベクターを宿主細胞内に導入したら、該宿主細胞を、
プロモーターを誘発するため、形質転換体を選択するため又は所望の配列をコードする遺
伝子を増幅させるために適切であるように改変した従来の栄養培地中で培養する。治療用
タンパク質を発現させる方法はこの技術分野で公知であるため、例えば、Paulina
Balbas,Argelia Lorence(eds.)Recombinant
Gene Expression:Reviews and Protocols (
Methods in Molecular Biology),Humana Pre
ss;2nd ed.2004(July 20,2004)and Vladimir
Voynov and Justin A.Caravella(eds.)Ther
apeutic Proteins:Methods and Protocols(M
ethods in Molecular Biology)Humana Press
;2nd ed.2012(June 28,2012)を参照されたい。
抗FcRn抗体の産生に用いる宿主細胞は、この技術分野で公知で且つ選択された宿主
細胞の培養に好適である培地中で、成長させることができる。哺乳動物の宿主細胞に好適
である培地の例としては、最小必須培地(MEM)、ダルベッコ改変イーグル培地(Du
lbecco’s Modified Eagle’s Medium)(DMEM)、
Expi293(商標)Expression Medium、ウシ胎児血清(FBS)
を含むDMEM、及びRPMI-1640が挙げられる。細菌性の宿主細胞に好適な培地
の例としては、例えばアンピシリンである選択試薬等、必要な補助剤を補ったL培地(L
uria broth)(LB)が挙げられる。宿主細胞は、約20℃~約39℃等の好
適な温度、例えば25℃~約37℃、好ましくは37℃で、またCO2濃度は5~10%
等(好ましくは8%)で培養される。培地のpHは、概して約6.8~7.4、例えば7
.0であり、主に宿主生物に依存する。発現ベクター中で誘導プロモーターを用いる場合
、タンパク質発現は、プロモーターの活性化に好適な条件下で誘導される。
を破壊することを典型的に伴う。細胞を破壊すると、遠心分離又はろ過によって細胞片を
除くことができる。タンパク質はさらに精製されてもよい。抗FcRn抗体は、タンパク
質精製分野で公知である任意の方法、例えばプロテインAアフィニティー、他のクロマト
グラフィー(例えば、イオン交換、アフィニティー及びサイズ排除カラムクロマトグラフ
ィー)、遠心分離、溶解度差、又はタンパク質の精製に関するその他の標準技術によって
、精製できる。(Process Scale Purification of An
tibodies,Uwe Gottschalk(ed.)John Wiley&S
ons,Inc.,2009を参照のこと)。一部の例においては、抗FcRn抗体は、
ペプチド等の標識配列に結合して、精製を容易にすることが可能である。標識アミノ酸配
列の例としては、ヘキサヒスチジンペプチド(Hisタグ)があり、それはマイクロモル
レベルの親和性によりニッケル結合(nickel-functionalized)ア
ガロースアフィニティーカラムに結合する。精製に有用な他のペプチドタグには、限定す
るものではないが、赤血球凝集素「HA」タグが含まれ、それはインフルエンザ赤血球凝
集素タンパク質由来のエピトープに対応するものである。
可能であり、例えば治療の文脈では、抗FcRn抗体をコードする核酸分子を含有するベ
クター(例えば、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ポックスウイルス
ベクター(poxviral vector)(例えば、改変ワクシニアアンカラ(Mo
dified Vaccinia Ankara)(MVA)等のワクシニアウイルスベ
クター(vaccinia viral vector))、アデノ関連ウイルスベクタ
ー、及び、アルファウイルスベクター)を投与することによって産生させることが可能で
ある。該ベクターは、対象の細胞内部に入ると(例えば、形質転換、トランスフェクショ
ン、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、直接の微量注入、感染等によって)、その後細胞
から分泌される抗FcRn抗体の発現を促進することとなる。疾患又は障害の治療が、所
望の結果であれば、それ以上の動作は必要としなくてもよい。タンパク質の回収を望む場
合には、対象から血液を採取して、この技術分野で公知の方法により、血液からタンパク
質を精製してもよい。
この開示は、本明細書に記載する1種又は複数種の抗FcRn抗体(例えば、N022
~N024、N026及びN027であり、好ましくはN027及び/又はN024)を
含む医薬組成物を特徴とする。一部の実施形態においては、医薬組成物は、治療用タンパ
ク質として1種又は複数種の抗体を含有する。他の実施形態においては、1種又は複数種
の抗体を含有する医薬組成物を、治療の際に、他の試薬(例えば、治療用の生物製剤及び
/又は小分子)又は組成物と組み合わせて用いてもよい。医薬組成物は、治療有効量の抗
体に加えて、当業者に公知である方法によって調製することが可能である、1種又は複数
種の薬剤的に許容できるキャリア又は賦形剤を含有してもよい。
ントにとって無毒である。許容できるキャリア及び賦形剤は、緩衝剤、抗酸化剤、防腐剤
、ポリマー、アミノ酸及び炭水化物を含んでもよい。医薬組成物は、注射製剤の形態で非
経口的に投与可能である。注射用(すなわち、静脈内注射)の医薬組成物は、担体として
無菌液又は任意の薬剤的に許容できる液体を用いて調製可能である。薬剤的に許容できる
担体には、滅菌水、生理食塩水及び細胞培養培地(例えば、ダルベッコ改変イーグル培地
(DMEM)、α-改変イーグル培地(α-MEM)、F-12培地)が含まれるが、こ
れらに限定されない。調製方法は、この技術分野で公知であり、例えば、Banga(e
d.)Therapeutic Peptides and Proteins:For
mulation,Processing and Delivery Systems
(2nd ed.)Taylor&Francis Group,CRC Press(
2006)を参照されたい。
活性成分の量、例えば1種又は複数種の抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、
N026及びN027であり、好ましくはN027及び/又はN024)の量は、指定の
範囲内で好適な用量が与えられるような量とする(例えば、体重1kg当たり0.01~
500mgの範囲内である1回量)。
治療用タンパク質として、本明細書に記載の1種又は複数種の抗FcRn抗体(例えば
、N022~N024、N026及びN027であり、好ましくはN027及び/又はN
024)を含有する医薬組成物は、静脈内投与用、非経口投与用、皮下投与用、筋肉内投
与用、動脈内投与用、脊髄内投与用、又は、腹腔内投与用に、調製することができる。特
に、静脈内投与が好ましい。医薬組成物はまた、経口用、経鼻用、スプレー用、エアロゾ
ル用、経直腸用又は経腟の投与用で調製又は投与されてもよい。注射製剤に関して、種々
の有効な医薬キャリアが、この技術分野で公知である。
重、総合的な健康状態である身体特性を含む因子に左右される。典型的には、一回量に含
有される、本明細書に記載の抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、N026及
びN027であり、好ましくはN027及び/又はN024)の量は、有意な毒性を誘発
することなく、疾患を効果的に予防、遅延又は治療する量とすることができる。医薬組成
物は、抗FcRn抗体を0.01~500mg/kg(例えば、0.01、0.1、0.
2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、3
5、40、45、50、100、150、200、250、300、350、400、4
50又は500mg/kg)の範囲に及ぶ用量で含み得、より詳細な実施形態においては
、約1~約100mg/kgであり、またより詳細な実施形態においては、約1~約50
mg/kgである。該用量は、疾患の程度及び対象がもつ様々なパラメータ等である従来
の因子に応じて医師によって適用され得る。
、症状の改善又は治療をもたらす。医薬組成物は、例えば静脈内投与剤形、皮下投与剤形
、及び、経口投与剤形(例えば、摂取可能な溶液、薬剤放出カプセル)である、種々の剤
形で投与される。概して、治療用タンパク質は、1~100mg/kgで、例えば1~5
0mg/kgで投薬される。例えば、毎日、毎週、毎月、半年毎に、毎年、1回もしくは
複数回(例えば、1~10回又はそれ以上)、又は、医学上必要であるとおりに、本明細
書に記載の抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、N026及びN027であり
、好ましくはN027及び/又はN024)を含有する医薬組成物を、投与が必要な対象
に投与することができる。投薬は、単回投薬レジメン又は複数回投薬レジメンのいずれか
で提供され得る。各投与間のタイミングは、医学的状態が改善されれば減らしてよく、又
は、患者の健康状態が低下すれば増やしてよい。
抗FcRn抗体でヒトFcRnを抑制することは、IgG自己抗体により影響を受ける
疾患においては治療上有効であり得る。血清アルブミン、小さい血中代謝物又はリポ蛋白
を乱すことなく、病原抗体(例えば、IgG抗体)全体の異化作用と複数種の自己抗体の
除去とを誘導するFcRn抑制能により、自己抗体による自己免疫疾患の病理を伴う患者
に対する自己抗体除去ストラテジーの有用性と実施容易性とを進展させる方法が提供され
る。この開示を理論と結びつけるものではないが、抗FcRn抗体の優位な作用機序は、
循環内の病原性自己抗体の異化作用を増加させること及び罹患組織内での自己抗体と免疫
とによる複合体の沈着を減少させることであり得る。
026及びN027であり、好ましくはN027及び/又はN024)を含有する医薬組
成物及び方法は、異化作用と、例えば対象のIgG及びIgG自己抗体である病原抗体の
クリアランスとを促進することと、例えば対象における免疫応答の、免疫複合体に基づく
活性化を阻止することである、免疫応答を減らすことと、対象において免疫症状又は免疫
疾患を治療することとに有用である。詳細には、医薬組成物及び方法は、急性又は慢性の
免疫応答の、免疫複合体に基づく活性化を軽減させる又は治療することに有用である。急
性免疫応答は、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗
体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、
チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、自
己免疫性溶血性貧血(AIHA)、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症及び血清病からな
る群から選択される医学的状態により活性化され得る。慢性免疫応答は、慢性炎症性脱髄
性多発ニューロパチー(CIDP)、全身性ループス、急性治療に適応される慢性形態の
障害、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎及び抗好中球細胞質抗体(A
NCA)関連血管炎からなる群から選択される医学的状態により活性化され得る。
又は胎児の貧血の発症の危険性を減少させるのに有用である。一部の実施形態においては
、医薬組成物及び方法は、IUT(子宮内胎児輸血(intrauterine tra
nsfusion))の必要性を低減する又は未然に防ぐのに有用である。一部の実施形
態においては、医薬組成物及び方法は、出生前のPPとIVIg、出生後の輸血、IVI
g及び/又は光線療法の必要性を低減する又は未然に防ぐのに有用である。一部の実施形
態においては、医薬組成物及び方法は、自己免疫疾患によって活性化された免疫応答を減
らす又は治療することに有用である。自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リ
ン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、
水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢
性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限
局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状
ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋
本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性
肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、
メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性
軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血
症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウ
マチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動
脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉芽腫症からなる
群から選択され得る。
尋常性天疱瘡/水疱性類天疱瘡、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、重症筋無
力症又は視神経脊髄炎によって活性化される免疫応答を減らす又は治療することに有用で
ある。
の母体IgG抗体の移行)を減少させる方法、妊娠した対象における病原抗体の異化作用
を増加させる方法、妊娠した対象にヒトFcRnに結合する単離された抗体を投与するこ
とによって、胎児又は新生児におけるウイルス性疾患の抗体媒介性感染増強を治療する方
法において有用である。本明細書に記載の単離された抗FcRn抗体(例えば、N022
~N024、N026及びN027であり、好ましくはN027及び/又はN024)に
よるFcRn阻害が有効となり得る疾患及び障害には、妊娠した対象から胎児及び/又は
新生児への胎盤を越えた母体の病原抗体(例えば、病原性の母体IgG抗体)の移行によ
り引き起こされる胎児及び/又は新生児における疾患及び障害が含まれ得る。
022~N024、N026及びN027であり、好ましくはN027及び/又はN02
4)によるFcRn阻害が有効となり得る疾患及び障害は、胎児及び新生児の同種免疫障
害及び/又は自己免疫障害である。胎児及び新生児の同種免疫障害は、妊娠した対象にお
ける病原抗体によって引き起こされる、胎児及び/又は新生児における障害である。該妊
娠した対象内の病原抗体は、胎児の抗原(例えば、胎児が胎児の父親から遺伝したもので
ある抗原)を攻撃することがあり、胎児又は新生児が胎児及び新生児の同種免疫障害及び
/又は自己免疫障害を有する原因となる。
及び/又は自己免疫障害の例としては、胎児及び新生児の同種免疫性血小板減少症(FN
AIT)、胎児及び新生児の溶血性疾患(HDFN)、同種免疫性の汎血小板減少症、先
天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血
、新生児抗リン脂質抗体症候群、新生児多発筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強
皮症が挙げられるが、これらに限定されない。ベーチェット病、新生児バセドウ病、新生
児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患及び新生児I型糖尿病。
022~N024、N026及びN027であり、好ましくはN027及び/又はN02
4)によるFcRn阻害が有効となり得る疾患及び障害は、ウイルス性疾患であって、抗
体がウイルスの宿主細胞内への侵入を促進して、例えばウイルス性疾患の抗体媒介性感染
増強である、細胞内の感染性の増加又は亢進を導くウイルス性疾患である。一部の実施形
態においては、抗体は、ウイルス表面のタンパク質に結合することができ、抗体/ウイル
ス複合体が、細胞表面上のFcRnに、抗体及び受容体間の相互作用を介して結合するこ
とができる。次いで、抗体/ウイルス複合体は、細胞中に内在するようになり得る。例え
ば、ウイルスは、母体IgG抗体との複合体を形成することにより、胎児の細胞及び/又
は組織内に侵入することができる。母体IgG抗体は、ウイルス表面タンパク質に結合し
得、そしてIgG/ウイルス複合体が、胎盤のシンシチウム栄養芽層内のFcRnに結合
し得、その後複合体が胎児に輸送される。
介性感染増強を治療することができる。一部の実施形態においては、病原抗体(例えば、
病原性IgG抗体)によって亢進されるウイルス性疾患は、アルファウイルス感染症、フ
ラビウイルス感染症、ジカウイルス感染症、チクングニアウイルス感染症、ロスリバーウ
イルス感染症、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、鳥イン
フルエンザ感染症、インフルエンザウイルス感染症、ヒトRSウイルス感染症、エボラウ
イルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫不全症ウイルス
感染症、RSウイルス感染症、ハンタウイルス感染症、ゲタウイルス感染症、シンドビス
ウイルス感染症、ブニヤムウェラウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、日本脳炎ウ
イルスB感染症、家兎痘ウイルス感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス感染症、レオウイ
ルス感染症、狂犬病ウイルス感染症、口蹄疫ウイルス感染症、ブタ生殖器呼吸器症候群ウ
イルス感染症、サル出血熱ウイルス感染症、ウマ伝染性貧血ウイルス感染症、ヤギ関節炎
ウイルス感染症、アフリカブタ熱ウイルス感染症、レンチウイルス感染症、BKパポバウ
イルス感染症、マレー渓谷脳炎ウイルス感染症、エンテロウイルス感染症、サイトメガロ
ウイルス感染症、ニューモウイルス感染症、モルビリウイルス感染症及び麻疹ウイルス感
染症により引き起こされるウイルス性疾患を含むが、これらに限定されない。
G抗体)によって影響を受ける疾患においては治療上有効であり得る。血清アルブミン、
小さい血中代謝物又はリポ蛋白を乱すことなく、病原抗体全体の異化作用と、複数種の病
原抗体の除去とを誘導する、FcRn抑制能により、病原抗体による自己免疫疾患の病理
を伴う患者に対する病原抗体除去ストラテジーの有用性と実施容易性とを進展させる方法
が提供される。理論と結びつけるものではないが、抗FcRn抗体の優位な作用機序は、
循環内の病原抗体の異化作用を増加させること及び罹患組織内での病原抗体と免疫とによ
る複合体の沈着を減少させることであり得る。
7であり、好ましくはN027及び/又はN024)を、妊娠した対象において免疫応答
を活性化するような医学的状態を有する危険性をもつ又は該危険性がある妊娠した対象に
投与することができる。一部の実施形態においては、該妊娠した対象は、過去に、妊娠し
た対象において免疫応答を活性化させた医学的状態を有していてもよい。一部の実施形態
においては、妊娠した対象は、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を
有していた胎児又は新生児を以前に産んだことがあるという経歴がある。一部の実施形態
においては、妊娠した対象から得た生体試料(例えば、血液試料又は尿試料)中で、免疫
疾患に関連する病原抗体が検出された場合に、妊娠した対象に本明細書に記載の抗FcR
n抗体を投与することができる。一部の実施形態においては、妊娠した対象の生体試料中
で検出された病原抗体は、妊娠した対象の胎児からの抗原(例えば、胎児が胎児の父親か
ら遺伝したものである抗原)に結合することがわかっている。
024、N026及びN027であり、好ましくはN027及び/又はN024)は、妊
娠することを計画しており、且つ、妊娠した対象において免疫応答を活性化するような医
学的状態を有するかもしくはその危険性がある対象、及び/又は、妊娠した対象において
免疫応答を活性化させた医学的状態を過去に有したことがある対象に投与することができ
る。一部の実施形態においては、対象は、妊娠することを計画しており、且つ、胎児及び
新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有していた胎児又は新生児を以前に産ん
だことがあるという経歴がある。一部の実施形態においては、本明細書に記載の抗FcR
n抗体を、妊娠することを計画している対象であって、該対象の生体試料に免疫疾患に関
連する病原抗体が含まれているものであるような対象に、投与することができる。
した対象)に投与して、該対象における急性又は慢性の免疫応答の、免疫複合体に基づく
活性化を軽減させる又は治療することができる。該急性免疫応答は、医学的状態(例えば
、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体媒介性拒絶
反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球体炎、チャネル病、
視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、免
疫性好中球減少症、拡張型心筋症、血清病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、全身
性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、又は、抗好中球細胞
質抗体(ANCA)関連血管炎)により活性化され得る。
した対象)に投与して、自己免疫疾患により活性化される免疫応答を減らす又は治療する
ことができる。この自己免疫疾患は、例えば、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗
体症候群、アジソン病、溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血(wAIHA)、抗因子
抗体、ヘパリン起因性血小板減少症(HICT)、感作移植、自己免疫性肝炎、肝炎、ベ
ーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能
障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕
性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮
膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、
バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性
症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔
癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発
動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガン
マグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマ
チ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン
症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉
芽腫症であり得る。
IgG重鎖及び軽鎖の核酸分子を、オステオネクチンの分泌シグナルを利用して、ベク
ターpCDNA 3.3内にクローン化した。HEK293F細胞を、8%のCO2と共
に、37℃でExpi293培地中で増殖させた。細胞は、1リットル当たり1mgの全
DNAと共に、密度3x106/mlでトランスフェクトした。2日目及び3日目に、製
造元の指示に従ってエンハンサーを加えた。細胞の生存度が50%~60%以下に落ちる
前に5日目又は6日目まで細胞を培養した。その後細胞を遠心分離にかけ、使用済み培地
は無菌ろ過し、抗体の精製まで4℃で保存した。抗体は、以下の二つのカラム手順により
精製した:POROSプロテインAクロマトグラフィー、その後のPOROS HS-5
0カチオン交換クロマトグラフィー。前者により、発現抗体から宿主細胞タンパク質の大
部分が分離された一方、後者により、重鎖二量体、軽鎖二量体及び半抗体、ならびにより
高分子量の種が取り出された。HS-50カチオン交換カラムからのフラクションを、完
全長抗体の純度を最大化するために、SDS-PAGEゲル分析に基づいて貯留した。回
収したフラクションは、pH7.2のPBS中で平衡化したセファデックス(Sepha
dex)G50バッファー交換カラムにかけた。ピークフラクションを貯留して、30k
Daのスピンコンセントレータを用いて10mg/mlを超えるまでに濃縮させて、2m
gアリコートと5mgアリコートとを-30℃で凍結させた。最終タンパク質サンプルの
純度を、SDS-PAGEで確認した。
親和性成熟を経て、マイクロモル以下(sub-micromolar)の範囲のKD
でのヒトFcRnとの結合親和性を有する100以上の抗FcRn抗体を同定した。さら
なる特性決定をするものとして、5つの抗体(N022~N024、N026及びN02
7)を選択した。表面プラズモン共鳴法(SPR)を用いて、これら5つの抗体のそれぞ
れについて、結合速度及び解離速度(それぞれ、ka及びkd)を決定した。簡潔には、
Bio-Rad GLCセンサーチップをProteOn XPR 36に挿入して、エ
アを初期化した。初期化後、ランニングバッファーは、必要に応じて、HBSP+(0.
01M HEPES、0.15M NaCl、0.05% P20、pH7.4)又はリ
ン酸ナトリウム緩衝液(0.02M リン酸ナトリウム、0.15M NaCl、0.0
5% P20、pH6.0)のいずれかである新たに調製した緩衝液に切り替えたが、こ
れはその後のアッセイにも、全ての希釈液としても使用した。上記チップは、0.5%の
SDS、50mMのNaOH及び10mMのHClのそれぞれについて、30μl/mi
nで60秒間ずつ、一回注入することでプレコンディショニングした。GEヘルスケア社
(BR100839)のマウス抗ヒトFc mAbをpH 5.0の10mM酢酸緩衝液
で10μg/mlまで希釈して、約5,700反応単位(response unit)
(RU)を、GLCセンサーチップ上に水平向きで、標準的なアミンカップリング化学に
より固定した。試験対象の抗hFcRn mAbは、表面上に垂直向きで、相互作用スポ
ット当たり約200反応単位(RU)での固定化を目指して捕捉させた。rhFcRnは
、開始濃度を1.25μg/mlとして5段階の3倍希釈系列で希釈して、1レーンはダ
ブルリファレンス用に緩衝液のみのままとした。アナライトは、解離時間を3,600秒
として、240秒間、100μl/minで水平向きでセンサー表面を横断するように流
した。水平向き及び垂直向きの両方で、30秒間、100μl/minで3MのMgCl
2を注入することによって、再生(Regeneration)を達成した。これら手順
は、全てのリガンドで繰り返した。
用ステップをAuto Processツールを用いてY方向及びX方向に調整して、次
いでインタースポットチャネルリファレンスによって非特異的な相互作用を除外し、また
ブランクのレーンのダブルリファレンスによってアッセイのドリフトを除外した。このデ
ータを、Langmuirの1:1動態モデルを用いて、グループ化したRmaxにして
フィッティングを行った。シングルランでProteOn Managerより得られた
ka、kd及びKDの値を平均化して、Nが3以上であった場合、それらのパーセント変
動係数CVをマイクロソフト社のExcelで計算した。
N027の全てが、pH7.4でヒトFcRnと高い親和性で結合することを示している
。pH7.4、298KでのヒトFcRnとの結合に関しては、抗FcRn抗体の平衡解
離定数KDは、19.4pM(N027)から36.5pM(N026)の範囲であった
。表3はまた、5つの抗FcRn抗体の速い結合速度及び遅い解離速度を示している。p
H7.4、298Kにおいては、ヒトFcRnとの結合に関しては、結合速度が0.93
~1.42×1061/Msの範囲であった。解離速度は、2.31~4.44×106
1/sの範囲であった。
ヒト又はカニクイザルのFcRnとの結合に関してIgGと競合する抗FcRn抗体の
能力について、細胞表面のグリコホスファチジルイノシトール(GPI)結合FcRnを
異所的に発現する、ヒト胎生腎(HEK)293細胞上で評価した。ヒトFcRnのアル
ファアミノ酸配列とカニクイザルFcRnのアルファアミノ酸配列とは、97.5%の配
列同一性を示す。ヒトFcRnアルファ及びカニクイザルFcRnアルファ間で、355
のうち9つのアミノ酸残基が相違するが、いずれもエピトープマッピングした結合領域内
には存在しない。細胞に結合したIgGの濃度は、66nMで蛍光プローブ標識した非特
異的なIgGを用いて決定した。IgGの細胞表面FcRnへの結合は、pH6.0でな
されたが、これはIgGのFc部分がFcRnと相互作用することを可能にする。図1に
示すように、細胞に結合したIgGの量は、抗FcRn抗体(N022~N024、N0
26又はN027)の濃度が増加するにつれて、有意に減少した。IgGの結合は、5つ
の例示的な抗FcRn抗体のそれぞれによって、濃度依存的で飽和依存的な手法で阻害さ
れ、pH6.0で効果的にIgGと競合してIgGのFcRnへの結合を阻害する、抗F
cRn抗体N022~N024、N026及びN027の能力を実証する。抗体のEC5
0値は、2~6nMの範囲であった。
生体内(in vivo)でのIgG異化作用に対する抗FcRn抗体の効果を測定す
るために、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統であって、マウスFcRnは欠い
ているがマウス及びヒトの内因性FcRnと同様の組織分布でヒトFcRnを発現する、
ホモ接合B6.Cg-Fcgrttm1DcrTg(FCGRT)32Dcr/DcrJ
マウスを用いた。0日目に500mg/kgのヒトIVIGであるトレーサーを注射した
FcRn-/-hFcRn(32)Tgマウスに、1日目及び4日目に10mg/kgで
抗FcRn抗体の単回用量を投与した。図2に示すように、IgGの異化作用は、抗Fc
Rn抗体で処置したマウスにおいて経時的に低濃度のIgGが測定されたことからわかる
ように、抗FcRn抗体の投与によって増加した。N024(KD=35.5pM)、N
026(KD=36.5pM)及びN027(KD=19.4pM)の活性が、10mg
/kgで同様に見られた。
抗体の細胞結合親和性を、細胞表面のグリコホスファチジルイノシトール(GPI)に
結合したヒト又はカニクイザルのFcRnを異所的に発現する、ヒト胎生腎(HEK)2
93細胞上で測定した。FcRnは、エンドソーム膜の管腔側又は原形質膜に輸送された
場合は細胞表面方向を向いた、IgG結合ドメイン及びアルブミン結合ドメインをもつI
型膜貫通タンパク質である。pH7.4でのHEK293細胞上の、細胞表面の膜結合性
FcRnへの抗FcRn抗体の結合は、抗体のFcドメインではなくFabドメインのみ
がFcRnと相互作用するような、生理的に適切な環境及びpHでの結合を模倣している
。細胞外のFcRnドメインは、GPI結合を組み込んだC末端を介して、高密度で細胞
表面上で見られた。抗FcRn抗体は、蛍光プローブで標識した。抗体は、氷上で30分
間結合させた。その後細胞を4℃で洗浄して、結合した抗体は、蛍光標識した二次抗体、
例えば、ヤギ抗ヒトIgG F(ab)2抗体を用いて検出した。ヒトFcRnへの結合
は、濃度依存的であり、抗体は、4~7nMの範囲のEC50値を呈した。
最も高濃度のFcRnを発現し、マウス及びヒトの血液中でのFcRn発現に関して最も
高い陽性率(percent positivity)を示す。単球の株細胞THP-1
を用いて、pH7.4での内因性ヒトFcRnへの抗FcRn抗体の結合を評価した。内
因性FcRnは、主に細胞内エンドソーム小胞中にあるため、はじめにTHP-1細胞を
固定してその後穏やかな界面活性剤で透過処理して固定した上で、ウシ血清の存在中で抗
FcRn抗体と共に4℃で30分間インキュベートし、非特異的なFc受容体の結合を阻
止した。このアッセイにより、内因性ヒトFcRnに対してより良好に結合する抗体を区
別することができた。抗FcRn抗体のTHP-1細胞への結合は、濃度依存的である。
全ての抗体、例えばN022~N024、N026及びN027が、IgG1よりも良好
な結合親和性を示した。抗体N027が、EC50値3.0nMと最も高い結合親和性を
呈した。
つのアミノ酸配列の少なくとも一部を含む、あるエピトープと結合するということが示さ
れた。一つのアミノ酸配列は、Fc-FcRn相互作用界面に位置する及び/又は隣接す
る、
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸を含むものであり、このことは抗体が、向きに
よる阻害(direction inhibition)によってIgGのFcRnへの
結合を阻止するということを示唆している。第一のアミノ酸配列は、FcRnのW131
(SEQ ID NO:30)を含む。第二のアミノ酸配列は、
の配列のうちの少なくとも一つのアミノ酸を含む。第二のアミノ酸配列は、FcRnのY
88(SEQ ID NO:30)を含む。抗FcRn抗体のエピトープは、a)FcRn
のW131を含むアミノ酸配列及びb)FcRnのY88を含むアミノ酸配列のうちの一
方又は両方を含む。一部の実施形態においては、エピトープは、少なくとも、a)FcR
nのW131を含むアミノ酸配列及びb)FcRnのY88を含むアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態においては、エピトープは、a)FcRnのW131を含むアミノ酸配列
又はb)FcRnのY88を含むアミノ酸配列のいずれかを含む。エピトープマッピング
した結合部位は、FcRnのアルブミン結合部位とは離れている。そのため、血清アルブ
ミン結合は阻害されないはずであり、血清アルブミン濃度は減少しないはずである。酵素
結合免疫吸着測定法(ELISA)を用いて、抗体は、血清アルブミンのFcRnへの結
合を阻害しないということを確認した。可溶性Hisタグを付加したヒトFcRnの細胞
外ドメインをプレート表面に結合させて、pH6.0で、抗FcRn抗体の濃度を増加さ
せながらプレインキュベートした。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)標識ヒト血清
アルブミンを、可溶性Hisタグ付加したFcRnに結合させた。どの抗体も、FcRn
へのアルブミンの結合を阻害しなかった。また、生体内(in vivo)実験の証拠に
より、抗FcRn抗体の投与後、カニクイザルのアルブミン濃度が一定のままであるとい
うことも示され、アルブミンのリサイクリングがFcRnに結合している抗体により妨げ
られなかったことを表した(図4C)。
500mg/kgのヒトIVIg(トレーサー)をホモ接合B6.Cg-Fcgrtt
m1DcrTg(FCGRT)32Dcr/DcrJマウスに投与した24時間後に、N
027を静脈内(i.v.)投与した。循環ヒトIgGを、毎日ELISAで検出した。
細胞表面の標識を免疫表現型検査しながら、細胞をインキュベーションし、その後固定及
び透過処理した後で、蛍光活性化細胞分取(fluorescence-activat
ed cell sorting)(FACS)によるRBC溶解全血からの単球中で、
標的占有率を毎日測定した。占有されていないFcRnは、Dy650標識したN027
で染色することによって測定した(一群当たりn=4の雄)。図3に示すように、IgG
濃度及び占有されていないFcRnの割合は、用量依存的な手法でN027を投与するこ
とで減少した。
IgG異化作用の誘導及び標的受容体占有率に対するN027の効果を調べるために、
0日目に、カニクイザルにN027を静脈内(i.v.)投与した。循環内因性IgG及
びアルブミンを、ELISAで検出した。免疫表現型検査の細胞表面マーカーをもつ細胞
をインキュベーションし、次いで固定及び透過処理した後で、FACSによるRBC溶解
全血からの単球中で、標的占有率を測定した。占有されていないFcRnは、Dy650
標識したN027で染色することによって測定した。(一群当たりn=3の雄)。図4A
~4Cに示すように、IgG濃度及び占有されていないFcRnの割合は、用量依存的な
手法でN027を投与することによって減少した一方で、血漿アルブミン濃度は変化がな
いままであった。
標的介在性でない分布でのN027及びヒトIgGの生体内分布を比較するため、フル
オロフォア(VivoTag 680)で標識した、N027又はヒトIgG1のアイソ
タイプコントロール抗体を、30mg/kgで、ホモ接合B6.Cg-Fcgrttm1
DcrTg(FCGRT)32Dcr/DcrJマウスに静脈内(i.v.)投与した。
標識した抗体の濃度は、定量的なex vivo蛍光イメージングにより個々の器官で測
定した。図5に示すように、マウスの種々の器官におけるN027の生体内分布は、アイ
ソタイプコントロール抗体のものと類似している。
ホモ接合B6.Cg-Fcgrttm1DcrTg(FCGRT)32Dcr/Dcr
Jマウスに、1日目にArthritoMab(商標)カクテル(MDバイオサイエンス
社)を腹腔内(i.p.)注射してコラーゲン抗体誘導性関節炎を誘導し、また4日目に
、100μgのLPSを腹腔内(i.p.)投与して炎症性疾患活性を誘導した。疾患誘
導及びランダム化後、6日目に、N027を5mg/kgで治療的に静脈内(i.v.)
投与した(矢印)。ランダム化後に、6日目に、1g/kgでIVIG(ポジティブコン
トロール群)を、又は、担体PBS(ネガティブコントロール)を投与した(一群当たり
n=5)。図6に示すように、N027は、治療的に投与した場合に、ヒトトランスジェ
ニックFcRnマウスのコラーゲン抗体誘導性関節炎を強く阻害した。
ホモ接合B6.Cg-Fcgrttm1DcrTg(FCGRT)32Dcr/Dcr
Jマウスにおいて、ミニ浸透圧ポンプを介した(via)抗血小板抗体(抗CD41抗体
、MWReg30)の持続皮下点滴によって血小板減少症を誘導した。ポンプ植え込み7
2時間後(3日目)までに、循環血小板濃度が300x109/L以下に減少した。ポン
プ植え込み後72時間(3日目)及び120時間(5日目)に、N027を治療的に静脈
内(i.v.)投与した(Aは一群当たりn=4、Bは一群当たりn=7)。図7は、N
027が、治療的に投与された場合に、血小板減少症を有するマウスにおける血小板濃度
を有効に回復させることが可能であることを示している。
n占有率
N027による受容体占有率を、初代ヒト大動脈内皮細胞(HAEC)、ヒト臍帯静脈
内皮細胞(HUVEC)細胞及び胎盤トロホブラスト(HVT)等である様々な細胞タイ
プについて比較した。細胞を、完全EBM-2培地(ロンザ社、ウォータービル)中、又
は栄養芽細胞用培地(ScienCell社)中で、コンフルエントまで増殖させた。細
胞単層を、様々な濃度の標識していないN027を含む培地1ml中で、37℃で1時間
、インキュベートした。細胞は洗浄後、冷却したHyQTaseで回収し、固定及び透過
処理した上で、VivoTag645標識したN027(10μg/ml)と共に、暗所
で4℃で30分間インキュベートした。インキュベーションに次いで、細胞を、透過処理
用緩衝液で洗浄した上で、FACS緩衝液中に再懸濁させた。細胞に結合したVivoT
ag645-N027を、フローサイトメトリーで測定した。その値は、幾何学的平均蛍
光強度(gMFI)±SD(n=2)で表される。図8A、8B及び8Cに、それぞれH
AEC、HUVEC及びHVTに関する、複数のN027濃度でのFcRn占有率を示し
ている。表4に要約した結果が、ヒトEC(HAEC、HUVEC)のみならず胎盤HV
TがN027によって同様の濃度依存的な受容体占有率を呈するということ示している。
蓄積量の増加
N027による、受容体占有率のレベルとIgG細胞内輸送における変化との間の関係
を、様々な細胞タイプについて比較した。ヒト内皮細胞(HAEC及びHUVEC)を内
皮細胞培養液(EBM-2、ロンザ社)中で培養した一方で、ヒト胎盤トロホブラスト(
HVT)を栄養芽細胞用培地(ScienCell社)中で培養した。その後細胞単層を
、以下のいずれかを含有する1mL培地中で37℃で4~5時間パルスした:
1.様々な濃度のN027+VivoTag645-IgG(50μg/mL)、又は
、
2.様々な濃度のアイソタイプコントロールIgG+VivoTag645-IgG(
50μg/mL)。
した。細胞に結合したVivoTag645-N027を、フローサイトメトリーで測定
した。値は、幾何学的平均蛍光強度(gMFI)±SD(n=2)で表される。図9A、
9B及び9Cに、それぞれHAEC、HUVEC及びHVTに関して、種々の用量のN0
27に対応する細胞内IgG濃度を示している。>100%のFcRn占有率に対応する
N027用量は、アイソタイプコントロールと比較して、有意に高度なIgG蓄積をもた
らした。この結果は、飽和濃度のIgG蓄積を達成するのに必要な有効なN027濃度は
、これら標的細胞のタイプのうちで類似しており、表5に要約するように4.99~2.
43μg/mLの範囲に及ぶということを実証している。
N027がFcRnを飽和させてIgG輸送を阻止するまでにかかる時間を決定するた
めに、37℃で、記載の時間の間(図10)、EBM-2培地中において飽和濃度のN0
27(16.6μg/ml)を含む状態又は含まない状態で血管内皮細胞(HUVEC)
の単層をコンフルエントにインキュベートした。インキュベーションが完了したら、細胞
を洗浄し、冷却したHyQtaseで回収し、次いで固定及び透過処理を行った。その後
これら細胞を、10%ヒト血清とVivoTag645標識したN027(10μg/m
L)を加えた透過処理用緩衝液中で、暗所で4℃で30分間、インキュベートした。その
後細胞を透過処理用緩衝液で洗浄して、FACS緩衝液中に再懸濁させて、細胞に結合し
たVivoTag645-N027をFACSで測定した。値は、平均gMFI±SD(
n=2)で表される。図10に示す結果は、この内皮細胞タイプにおいては、N027に
よる100%FcRn占有率は約30分で達成されたことを示している。
胞及び胎盤トロホブラスト
ヒト血管内皮細胞(HUVEC)及び胎盤トロホブラスト(HVT)のFcRn代謝速
度を、N027存在下及び不在下で比較した。細胞は、75cm2のフラスコで、25%
のD2O(重水、アルドリッチ社)を含有する培地中で、3日間培養した。3日後、培地
を、N027(100μg/mL)又はコントロールIgG(100μg/ml)又はモ
ック処置を含有する正常培地で置き換えた。その後細胞を、培地変更後の記載した時間(
図11A及び11B)にフラスコから回収した。細胞の単層を洗浄し、細胞を回収して、
ペレット化し、個々のペレットを別個に溶解及び消化させた。ショットガンプロテオミク
スと標的プロテオミクスとを行った。Qual Browserを用いて、同位体相対強
度を抽出して、フラクションの存在比を、各強度を合計で割ることによってアイソトポマ
ーごとに計算した。フラクションの存在比の値を用いて、系内に残るD2O標識されたF
cRnの割合を計算した。図11A及び11Bには、ヒト血管内皮細胞(HUVEC)及
び胎盤トロホブラスト(HVT)間でFcRn代謝速度が類似していたということが示さ
れている。また、N027による処置は、FcRn代謝速度を変化させなかった。
N027の局在化を、ヒト血管内皮細胞(HUVEC)及び胎盤トロホブラスト(HV
T)中で比較した。細胞は、ガラス製カバーガラス上でEBM-2/TM培地中で増殖さ
せた。生細胞を、DyLight594-N027(2μg/mL)含有培地中で、37
℃で1時間、インキュベートした。その後細胞を洗浄して、適切なフィルターを用いて6
0×乾燥対物レンズにより共焦点モードにした蛍光顕微鏡でライブで撮影した。代表的な
単一細胞の画像は、両細胞タイプで、FcRnのエンドサイトーシスプール(endoc
ytic pool)に結合したN027の同様の局在化パターンを示している(図12
A及び12B)。細胞の中心にある円は、核の場所を示している。
ソソームでの共局在化
細胞内IgGの蓄積の動態に対するN027処置の効果を、ヒト血管内皮細胞(HUV
EC)及び胎盤トロホブラスト(HVT)等のFcRnを発現する標的細胞タイプ間で比
較した。細胞を、EBM-2培地(ロンザ社、ウォータービル)中、又はTM1培地(S
cienCell社)中で、コンフルエントまで増殖させた。その後コンフルエントな細
胞の単層を、N027(2μg/ml)+VivoTag645-IgG(50μg/m
L)又はアイソタイプコントロールIgG(2μg/mL)+VivoTag645-I
gG(50μg/ml)のいずれかを含有する1mlの培地中で、37℃で20時間、パ
ルスした。その後細胞単層を洗浄し、その後N027(2μg/mL)か又はアイソタイ
プコントロール(2μg/ml)のいずれかを含有する追跡培地中で、37℃で0分間、
30分間及び90分間、追跡した。各追跡時間後、細胞を洗浄し、分離させて、HyQt
ase処理により回収した。細胞に結合したVivoTag645-N027を、フロー
サイトメトリーで測定した。値は、幾何学的平均蛍光強度(gMFI)±SD(n=2)
で表される。N027で処置した細胞は、高濃度の細胞内IgGを示した。また、細胞内
IgGの蓄積の動態に対するN027の効果は、図13A及び13Bに示すように、試験
した二つの細胞タイプ間では同様であった。
IgG及びリソソームでのIgGの共局在化を増加させるか否かを判断した。細胞を、ガ
ラス製カバーガラス上で増殖させて、10μg/mlのAlexa Fluor 594
Dextran(10,000MW、anionic、fixable)を含有する培
地中で、37℃で2時間インキュベートした。次いで、インキュベートした細胞を洗浄し
、N027(2μg/ml)+DyLight 488-IgG(50μg/ml)含有
培地中か、もしくはアイソタイプコントロールIgG(2μg/ml)+DyLight
488-IgG(50μg/ml)含有培地中、又は、IgG処置を何も含まない培地
中で、37℃で20時間パルスした。プレートは、冷却した培地で洗浄し、その後37℃
で0分間又は30分間追跡した。以下の追跡条件を用いた:N027+DyLight
488-IgGパルスセットをN027(2μg/mL)の存在中で追跡、アイソタイプ
+DyLight 488-IVIGパルスセットをアイソタイプコントロールIgG(
2μg/mL)の存在中で追跡、及び、IgG処置を何も含まないセットを培地のみで追
跡。細胞を洗浄し、BD Cytofix/Cytoperm溶液中で、暗所で4℃で3
0分間インキュベートし、perm wash緩衝液で洗浄し、次いでperm was
h緩衝液+10%正常マウス血清+5μg/mlマウス抗ヒトLamp1抗体中、暗所で
4℃で一晩インキュベートした。その後細胞をperm wash緩衝液及びPBSで洗
浄して、その後カバーグラス上に載置した。オリンパス社蛍光顕微鏡において、60×乾
燥対物レンズを用いて、2×光学倍率で、共焦点モードにして細胞イメージングを行った
。図13C及び13Dに示すように、N027処置が、アイソタイプコントロールIgG
で処置した細胞と比べて、リソソームコンパートメント内のIgG蓄積量を増加させると
いうことを示した。
ミクログロブリン/p14で構成されるヘテロ二量体)の構造の決定及び解析
N027 Fab:FcRnの複合体を精製して、30mMのHEPES(pH7.5
)、200mMのNaCl、3%グリセロールで構成される緩衝液中で約9mg/mlに
濃縮した。この複合体を、シッティングドロップ蒸気拡散法による結晶化実験にセットア
ップした。0.3μlのリザーバー液を合わせた0.3μlのタンパク質溶液からなるド
ロップを、80μlのリザーバー溶液のリザーバーの上方で混合した。プレートを密封し
、4℃で平衡化させた。
構造をもたらす結晶は、10%のPEG1000、10%のPEG8000からなる母液
中で成長させた。該結晶は、25%のPEG1000、10%のPEG8000、100
mMのNaClの溶液中に約2分間浸漬させて凍結保護してから、クライオループ(Cr
yoloop)に載せて液体窒素に浸けて凍結(plunge-freezing)させ
た。
Synchrotron Radiation Lightsource)(SSRL)
のビームラインBL9-2で、Dectris Pilatus 6M検出器を用いて、
波長0.97946Åで収集した。回折画像を、HKL-2000を用いて分解能2.7
Åに処理し、次いでCCP4(Collaborative Computationa
l Project, Number 4)のソフトウェアスイートの種々のプログラム
で処理した。データ収集及び処理の詳細については、表6にまとめている。
(Protein Data Bank)(PDB) ID番号4k71からの、完全な
FcRn(complete FcRn)(それぞれp51及びp14である大サブユニ
ット及び小サブユニットのヘテロ二量体)と、PDB ID番号5v7uからのヒトFa
bの個々の重鎖及び軽鎖とからなる探索モデルを用いて、プログラムPhaserにより
、分子置換法で解明した。約65%の溶媒容量をもつ非対称ユニット内に、一つの完全な
複合体が存在している。次いで、プログラムCootにおいて手動での構築及び実空間精
密化を行い、次いでプログラムRefmac5を用いてX線データに対して制限精密化(
restrained refinement)とプログラムMolprobity及び
種々のCoot内のツールを用いたバリデーションとを行うことによる連続した作業によ
って、構造が完成及び精密化される。Refmac5における最後の幾つかの構造精密化
作業には、個別のTLS群として画成された各鎖によるTLS構造精密化が含まれた。構
造解析及び構造精密化の詳細は、表7にまとめている。
結晶構造により決定されたFcRnのエピトープは、主としてFcRn/p51サブユ
ニット上のアミノ酸から構成されるが、β2-ミクログロブリン/p14サブユニットか
らの四つのアミノ酸もまた関与している。全体として、N027のFab及びFcRn間
の相互作用は、約1020Å2であり、軽鎖及びFcRn間で470Å2、重鎖及びFc
Rn間で414Å2、軽鎖及びβ2-ミクログロブリン間で136 Å2と変動する。N
027のFabの両鎖の三つのCDRループは全て、パラトープに含まれ、CDR H2
及びCDR L1は共に、相互作用アミノ酸の約半分、それぞれ8つ、を与える。CDR
H1、CDR H3及びCDR L2は、それぞれ三つのアミノ酸を与え、CDR L
3は5つのアミノ酸を与える。CDR L2とCDR L3との間の、軽鎖フレームワー
ク内のKabatの位置66~68にある三つのアミノ酸(KSG)もまた、結合に関与
している。エピトープ/パラトープ界面は、電子密度によって完全に画成されており、明
確に完全にモデル化されている。FcRn上のFab結合エピトープはカノニカルFc結
合部位に非常に密接に重なり、FcRn抗体による結合はFcの結合を阻止すると予想さ
れる。さらに、アルブミン結合部位は利用可能なままである。さらに、N-アセチルグル
コサミンは、電子密度によって十分に規定されているFcRnのGln102上に存在し
ている。図14~16では、結晶構造により決定されたエピトープの概観を示しており、
また配列上にマッピングされている。FCGRT上のW131及びY88の残基が、水素
結合を介して抗FcRn N027抗体分子上のCDR L3(YAGSGIY)及びC
DR H2(R58)に結合する最も有意な残基であるように見える。
び胎児循環へのN027輸送の欠如
妊娠中の雌のカニクイザルに対して、妊娠45日目(GD45)から、GD100(妊
娠中期)又はGD140(妊娠後期)における帝王切開まで、毎週投薬を行った。乳児の
出生(出生日[BD1])が可能となるような動物のコホートもまた、試験に含まれた。
試験デザインを表8に示している。
a当初、24匹の妊娠中の雌を試験に登録した(1群当たり8匹)。1群当たり4匹の妊娠を、G
D140±2での帝王切開コホートに割り当て、1群当たり残りの4匹の妊娠を、GD100±2のコ
ホートに割り当てた。
IgG濃度を測定した(表9)。簡潔には、ポリスチレンプレート(96ウェル)を市販
の抗ヒトIgG抗原でコーティングした。コーティングしたプレートを洗浄して、結合し
ていないサンプルを除去し、その後ブロッキング剤でブロックし、次いで残ったブロッキ
ング剤を除去するために洗浄した。血清試料を希釈して、抗ヒトIgG抗体コーティング
したウェルに添加して、室温で60±5分間インキュベートした。各ウェルを洗浄した上
で、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)に結合した第二の(検出用)抗体を添加して
、室温で60±5分間インキュベートした。次いで各ウェルにテトラメチルベンジジン(
TMB)基質を添加し、プレート振とう機上で室温で20±5分間インキュベートしてか
ら、酵素反応を停止するために2NのH2SO4を添加した。SpectraMax(登
録商標)190マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの450nmにおける吸光
度を読み取った。抗ヒトIgG捕捉抗体と、総IgGを認識し且つカニクイザルIgGと
交差反応を示すような、HRPに結合した抗ヒトIgG検出用抗体とによる任意の市販の
又は所有の対を用いて、ELISAにおいてカニクイザル総IgGを測定することが可能
である。IgG検出抗体は、例えば、インタクトIgG、ポリクローナル血清抗体、モノ
クローナル抗体、又は、Fab(2)断片とすることが可能である。
しい)又は橈側皮静脈/伏在静脈から静脈穿刺により血液を採取した。GD100±2又
はGD140±2での帝王切開により得た全ての胎児について、表10に従って、臍帯か
ら血液を採取した。試料(1mL)は少なくとも60分間凝固させて、遠心分離し、得ら
れた血清を分離して、適切なラベルをつけた(例えば、IgG)ポリプロピレンチューブ
に移し、-80℃を維持するように設定したフリーザー中で直ちに凍結させた。
aこれらの時点では、GD100の帝王切開コホートの動物からのみ採取した。
b列記した採取日の幅はGD44~46の可能性のある投薬日を基準にした。全ての時点は、投
薬日を基準にした。
N027の投与は、投薬後72時間から始まる、成熟雌性動物における血清IgG濃度
の用量非依存的減少をもたらし、最も大幅な血清IgG濃度の減少は、GD51~53:
投薬前時点において、100mg/kgを投薬した動物及び300mg/kgを投薬した
動物の両方で観察された(図19)。第2群(100mg/kg)の血清IgG値は、用
量依存的に投薬前濃度に向かう傾向があり、これは、GD65~67:投薬前時点で始ま
り、GD93~95及びGD135~137における次の用量投与まで続き、その後、同
様の規模の減少が、投薬の72時間以内に見られた。第3群の動物(300mg/kg)
は、投薬期間全体を通して、全ての投薬前時点(表10で言及)においてIgG値が最低
値に留まった。担体で治療した動物では(第1群)、IgGはベースラインから変化しな
かった。
5~137での用量投与の2時間後に見られた。こうした増加はおそらく、総IgGアッ
セイによるN027検出の結果物であったものであり、N027の薬理に関連するものと
は考えられなかった。GD100及びGD140におけるコントロール値と比べて、胎児
血清IgG濃度における用量依存的な減少が見られ、また新生児のBD1時点で見られた
(図20)。
母体循環から胎児循環へのN027の移行を、胎児循環単球中のN027のFcRn占
有率のレベルを測定することによって評価した。N027が飽和濃度で存在している状態
と存在していない状態とにおいて、遊離/非結合のFcRnに対する蛍光標識N027の
結合を測定するために、フローサイトメトリー(FACS)アッセイを用いて、単球、顆
粒球、Bリンパ球及びTリンパ球上でN027受容体占有率を評価した。不飽和のサンプ
ルでは、投薬前時点及び投薬後時点のそれぞれにおいて、各白血球サブセット上に存在す
る、遊離又は非結合のFcRn受容体の割合が示された。飽和のサンプルには、各投薬後
時点において遊離/非結合のままであったあらゆるFcRn受容体を完全に飽和させるよ
うに決定された濃度で、非標識のN027を加えた。N027受容体占有率は、上記に記
載したような不飽和サンプル解析の文脈では、GD100及びGD140日目の胎児、又
は、BD1日目の新生児について、全血中で検出されなかった。
合併症のない満期妊娠より得たヒト胎盤を、一つの胎盤分葉におけるex-vivo二
重灌流法(dual perfusion)を用いて、N027の経胎盤移行を評価した
。簡潔にいえば、各胎盤について裂傷を調べ、一つの無傷の胎盤分葉の周辺部に供給する
2本の絨毛血管(1本ずつの動脈と静脈)をそれぞれ、3F及び5Fの臍帯カテーテルを
用いてカニューレ処置した。該胎盤分葉を切り取り、母体面を上にして灌流チャンバに載
置した。基底面を貫通する2本のカテーテルによって、母体面の絨毛間腔を灌流した。胎
児循環及び母体循環における灌流液の流速は、それぞれ3.0mL/min及び12mL
/minとした。母体灌流を、95%のO2及び5%のCO2で構成された気体混合物で
平衡化して、胎児灌流を、95%のN2及び5%のCO2の混合物で平衡化した。全ての
実験は、37oCの温度で行った。
open-open configuration)の灌流系によるその新規環境に安定
化させた。コントロール期間の間に以下のうちのいずれかが生じた場合は、灌流を終了す
る:胎児循環での3mL/hを超過する循環量の減少、又は、胎児静脈及び動脈間のpO
2差が60mmHg未満となるような場合(これらは二つの循環間での灌流のオーバーラ
ップが不適当であることを表している)。その後、閉鎖構成(closed-close
d configuration)の灌流系(すなわち、灌流液が再循環する)により、
実験期間を4時間としたコントロール期間を続けた。後者は、母体リザーバー及び胎児リ
ザーバーの灌流液を置き換えて、3mg/mlのBSAを添加することで初期化された。
.3mg/ml、3mg/ml及び30mg/ml。0.3mg/ml、3mg/ml及
び30mg/mlで母体灌流にN027を添加しながら、14の別個の胎盤を4時間灌流
させた。試料は、実験期間中に0、15、30、60、90、120、150、180、
210及び240分に、母体動脈及び胎児静脈から0.5mLの一定分量で採取した。陽
性コントロールとしてアンチピリンを用いて、循環の完全性を確認した(図17~18)
。母体試料及び胎児試料中のN027の濃度を、定量下限を5ng/mlとした高感度の
メソスケールディスカバリー(MSD)イムノアッセイを用いて決定した。このアッセイ
は、抗イディオタイプ抗体ペアを用いたサンドイッチ法を伴うものであり、MSDプレー
トを抗イディオタイプ抗体でコーティングして次いで試料と共にインキュベーションし、
該MSDプレートは、次いでMSD標識ストレプトアビジンとリード緩衝液(read
buffer)の添加とにより検出される、ビオチン化した第二の抗イディオタイプ抗体
により明らかにされた。アンチピリンの濃度を、液液抽出後に、260nmでのUV検出
を伴うHPLCアッセイを用いて検出した。14の実験の、胎児に移行するアンチピリン
の平均の割合は41±2.8%であった。14の実験の、胎児に移行するN027の平均
の割合は、0.0027±0.0021%であり、移行が非常に低い濃度であることを示
した。この結果は、胎児曝露を引き起こすことのない、妊娠中の患者を治療する方法に、
N027を用いることができるということを示唆するものである。
この開示について、その特定の実施形態を説明したが、さらなる変形が可能であること
と、この出願は、概してこの開示の原則に従い、かつ、この開示が関係する技術分野の範
囲内で公知又は通例である範囲にあり、先に述べた本質的な特徴に応用することができる
ような、本開示からの逸脱を含んだ、この開示の任意のバリエーション、使用又は適応を
網羅することを意図するものであることとが理解されるであろう。
れぞれが特別にかつ個別に示されてその全体が参照によって組み入れられるかのように、
同じ程度までその全体を参照によって本明細書に組み入れるものとする。
L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む
重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該
重鎖可変領域とからなる、又は実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とからなり、C
DR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R L2は、配列GDX3ERPS又はGDSX4RPSを含む、該配列を含む、該配列
からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO
:5)又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列を含む、該配列を含む、該配列か
らなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、
の配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり
、CDR H3は配列LAZ5GDSY又はLAIZ6DSYを含む、該配列を含む、該
配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR
H3を含む重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可
変領域と該重鎖可変領域とからなる、又は実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とか
らなるものであり、CDR L1は、
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR L2は、GDSER
PS(SEQ ID NO:2)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有し
、CDR L3は、
の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR H1は、TYAMG
(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)又はNYAMG(SE
Q ID NO:6)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR
H2は、
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を有し、CDR H3は、LAIGD
SY(SEQ ID NO:11)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を有
する。
びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR
H3を含む重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可
変領域と該重鎖可変領域とからなる、又は実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とか
らなるものであり、CDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R L2は、配列GDX3ERPS又はGDSX4RPSを含む、該配列を含む、該配列
からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CD
R H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5
)又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列を含む、該配列を含む、該配列からな
る、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、
の配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり
、CDR H3は、配列LAZ5GDSY又はLAIZ6DSYを含む、該配列を含む、
該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含む、該配列
を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のC
DR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重
鎖可変領域とを含む、ヒトFcRnに結合する単離された抗体を特徴とするものであり、
(a)CDR L1は、配列SDVGSYNL(SEQ ID NO:47)又はVG_Y
NL(SEQ ID NO:34)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に
該配列からなるものであって、ここで、「_」は任意のアミノ酸とすることが可能であり
、(b)CDR L2は、配列GDSE(SEQ ID NO:35)を含む、該配列を含
む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、(c)CDR L3は、
配列YAGSGIY(SEQ ID NO:36)を含む、該配列を含む、該配列からなる
、又は実質的に該配列からなるものであり、(d)CDR H1は、配列TYA(SEQ
ID NO:37)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からな
るものであり、(e)CDR H2は、配列SIGASGSQTR(SEQ ID NO:
38)又はSI_AS_SQ_R(SEQ ID NO:39)を含む、該配列を含む、該
配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであって、「_」は任意のアミノ酸とす
ることが可能であり、(f)CDR H3は、配列LAI(SEQ ID NO:40)を
含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重
鎖可変領域とを含む、単離された抗体を特徴とするものであり、(a)CDR L1は、
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、ここ
で、6以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されているが、ただしサブ配列SDVGSYN
Lの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(b)CDR L2は、GDSER
PS(SEQ ID NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該
配列からなるものであり、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されているが、
ただしサブ配列GDSEの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(c)CDR
L3は、
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、ここ
で、3以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されているが、ただしサブ配列YAGSGIY
の範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(d)CDR H1は、配列TYAM
G(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)及びNYAMG(S
EQ ID NO:6)からなる群から選択される配列を含む、該配列を含む、該配列から
なる、又は実質的に該配列からなるものであり、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失又
は置換されているが、ただしサブ配列YAの範囲内のアミノ酸は置換されておらず、(e
)CDR H2は、
からなる群から選択される配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該
配列からなるものであり、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されており、(
f)CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、該配列を含む
、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、ここで、4以下の単一アミ
ノ酸が欠失又は置換されているが、ただしサブ配列LAIの範囲内のアミノ酸は欠失又は
置換されていない。
3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重
鎖可変領域とを含む、単離された抗体を特徴とするものであり、(a)CDR L1は、
を含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるものであり、
ここで、SEQ ID NO:1において9以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されて
いるが、ただしSEQ ID NO:1のVG及びYNLであるサブ配列の範囲内のアミノ
酸は欠失も置換もされておらず、(b)CDR L2は、GDSERPS(SEQ ID
NO:2)を含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるも
のであり、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ
配列GDSEの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(c)CDR L3は、
を含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるものであり、
ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配列YAG
SGIYの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、(d)CDR H1は、TY
AMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)及びNYAMG
(SEQ ID NO:6)からなる群から選択される配列を含む、該配列を含む、該配列
からなる、もしくは実質的に該配列からなるものであり、ここで、3以下の単一アミノ酸
が欠失もしくは置換されているが、サブ配列YAの範囲内のアミノ酸は置換されておらず
、(e)CDR H2は、
からなる群から選択される配列を含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的
に該配列からなるものであり、ここで、7以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されて
いるが、ただしサブ配列SI、AS、SQ又はRの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされ
ておらず、又は、(f)CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を
含む、該配列を含む、該配列からなる、もしくは実質的に該配列からなるものであり、こ
こで、4以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配列LAIの
範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされていない。
治療用に、単離された抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含
む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変
領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域とを含む、該軽鎖可変領域と該重鎖可変
領域からなる、又は実質的に該軽鎖可変領域と該重鎖可変領域からなるものであって、C
DR L1は、
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からな
る、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L2は、GDSERPS(SEQ
ID NO:2)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含
む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR L3は、
の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からな
る、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H1は、TYAMG(SEQ I
D NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)又はNYAMG(SEQ ID N
O:6)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含む、該配
列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H2は、
の配列と比べて2以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を含む、該配列からな
る、又は実質的に該配列からなるものであり、CDR H3は、LAIGDSY(SEQ
ID NO:11)の配列と比べて1以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、該配列を
含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
治療用に、単離された抗体のCDR L1は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含む、該
配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体
のCDR L3は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H1は、配列TYAMG(SEQ ID NO:4)を含む、該配列
を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離された抗体のC
DR H2は、配列
を含む、該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものであり、単離
された抗体のCDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含む、
該配列を含む、該配列からなる、又は実質的に該配列からなるものである。
CDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H
3を含む重鎖可変領域とを含有するものであり、CDR L1は、
の配列を有し、CDR L2は、GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)の配列
を有し、CDR L3は、
の配列を有し、CDR H1は、Z1YAMG(SEQ ID NO:15)の配列を有し
、CDR H2は、
の配列を有し、CDR H3は、LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)の配列
を有し、X1は極性又は疎水性のアミノ酸であり、X2は疎水性アミノ酸であり、X3は
極性アミノ酸であり、X4は極性又は酸性のアミノ酸であり、X5は極性又は疎水性のア
ミノ酸であり、X6は疎水性アミノ酸であり、Z1は極性又は酸性のアミノ酸であり、Z
2は極性又は疎水性のアミノ酸であり、Z3はG、S又はAであり、Z4は塩基性アミノ
酸であり、Z5は疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、Z6はG、S、D、Q又はHであ
って、抗体は、N026の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を有し、且つ、比較されている
抗体と同じFc領域をさらに有する抗体のKD未満または該KDと等しいKDでヒトFc
Rnと結合する。一部の実施形態においては、X1はT、A、S又はIである。他の実施
形態においては、X2はL又はIである。一部の実施形態においては、X3はS、N又は
Tである。さらに他の実施形態においては、X4はQ、E又はNであり、X5はC、S、
I又はYである。一部の実施形態においては、X6はA又はVであり、Z1はE、T、D
又はNである。さらなる実施形態においては、Z2はS又はAである。一部の実施形態に
おいては、Z4はK又はRである。また他の実施形態においては、Z5はI、L又はHで
ある。
を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖
可変領域とを含む、ヒト新生児型Fc受容体(FcRn)に結合する単離された抗体を特
徴とするものであり、CDR L1は、配列SDVGSYNL(SEQ ID NO:47
)又はVG_YNL(SEQ ID NO:34)を含み、ここで「_」は任意のアミノ酸
とすることが可能であり、CDR L2は、配列GDSE(SEQ ID NO:35)を
含み、CDR L3は、配列YAGSGIY(SEQ ID NO:36)を含み、CDR
H1は、配列TYA(SEQ ID NO:37)を含み、CDR H2は、配列SIG
ASGSQTR(SEQ ID NO:38)又はSI_AS_SQ_R(SEQ ID N
O:39)を含み、ここで「_」は任意のアミノ酸とすることが可能であり、CDR H
3は、配列LAI(SEQ ID NO:40)を含み、また随意に、(a)CDR L1
は
の配列と比べて、欠失を有するかもしくは2以上のアミノ酸置換を有し、(b)CDR
L2はGDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列と比べて、欠失を有するかもしく
は1以上のアミノ酸置換を有し、(c)CDR L3は
の配列と比べて、欠失を有するかもしくは1以上のアミノ酸置換を有し、(d)CDR
H1はTYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)及び
NYAMG(SEQ ID NO:6)の配列のそれぞれと比べて、欠失を有するかもしく
は1以上のアミノ酸置換を有し、(e)CDR H2は
の配列のそれぞれと比べて、欠失を有するかもしくは2以上のアミノ酸置換を有し、又は
、(f)CDR H3はLAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列と比べて、欠
失を有するかもしくは1以上のアミノ酸置換を有する。一部の実施形態においては、単離
された抗体は、Kabatの位置66~68にアミノ酸配列KSGを含む。
た抗体を特徴とする。この単離された抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びC
DR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3
を含む重鎖可変領域とを含有するものであり、CDR L1は
の配列と少なくとも92%の同一性を有する配列を有し、CDR L2はGDSERPS
(SEQ ID NO:2)の配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を有し、CD
R L3は
の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し、CDR H1はTYAMG(S
EQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ ID NO:5)又はNYAMG(SEQ
ID NO:6)の配列と少なくとも80%の同一性を有する配列を有し、CDR H2
は
の配列と少なくとも92%の同一性を有する配列を有し、CDR H3はLAIGDSY
(SEQ ID NO:11)の配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を有する。
一部の実施形態においては、抗体は、200、150、100、50又は40pM未満の
KDでヒトFcRnと結合する。一部の実施形態においては、抗体は、N022、N02
3、N024、N026又はN027の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を有し、且つ、比
較されている抗体と同じFc領域をさらに有する抗体のKD未満または該KDと等しい(
例えば、それ未満である)KDでヒトFcRnと結合する。
Claims (271)
- 妊娠した対象に抗体を投与することを含む、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は
自己免疫障害を治療する方法であって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及
びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR
H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X2は、疎水性アミノ酸であり、
X3は、極性アミノ酸であり、
X4は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X5は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X6は、疎水性アミノ酸であり、
Z1は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z2は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z3は、G、S又はAであり、
Z4は、塩基性アミノ酸であり、
Z5は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z6は、G、S、D、Q又はHであり、
Z7は、S又はTである、
前記方法。 - 前記対象が、以前に胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有したこ
とがあるという経歴を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象が、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有する危険性が
ある、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。 - 前記胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の同種
免疫性血小板減少症、胎児及び新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症(pa
n-thrombocytopenia)、先天性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生
児重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新生児抗リン脂質抗体症候群、新生児多
発筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症、ベーチェット病、新生児バセドウ病
、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患ならびに新生児I型糖尿病からなる群から
選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記胎児及び新生児の自己免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の溶血
性疾患である、請求項6記載の方法。 - 前記胎児及び新生児の自己免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の同種
免疫性血小板減少症である、請求項6記載の方法。 - 前記胎児及び新生児の自己免疫障害及び/又は自己免疫障害は、先天性心ブロックであ
る、請求項6記載の方法。 - 治療により、流産の危険性が軽減される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法
。 - 妊娠した対象に抗体を投与することを含む、胎児及び新生児の溶血性疾患に関連する胎
児貧血を治療する方法であって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCD
R L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を
含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X2は、疎水性アミノ酸であり、
X3は、極性アミノ酸であり、
X4は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X5は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X6は、疎水性アミノ酸であり、
Z1は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z2は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z3は、G、S又はAであり、
Z4は、塩基性アミノ酸であり、
Z5は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z6は、G、S、D、Q又はHであり、
Z7は、S又はTである、
前記方法。 - 前記妊娠した対象、前記妊娠した対象の胎児、及び/又は、それらの組み合わせを治療
する、請求項11記載の方法。 - 妊娠した対象に抗体を投与することを含む、自己免疫障害を治療する方法。
- 前記自己免疫障害は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病
、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリ
アックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパ
チー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST
症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオ
グロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症
、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インス
リン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織
病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマ
チ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬
、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮
症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸
炎、ブドウ膜炎、白斑症又はウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項13
記載の方法。 - 前記抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域
と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含むも
のであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X2は、疎水性アミノ酸であり、
X3は、極性アミノ酸であり、
X4は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X5は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X6は、疎水性アミノ酸であり、
Z1は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z2は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z3は、G、S又はAであり、
Z4は、塩基性アミノ酸であり、
Z5は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z6は、G、S、D、Q又はHであり、
Z7は、S又はTである、
請求項13又は14に記載の方法。 - 治療により、流産/胎児喪失の危険性が軽減される、請求項13から15のいずれか一
項に記載の方法。 - 妊娠した対象にFcRn抗体を投与することを含む、自己免疫障害もしくは同種免疫障
害の危険性を軽減させる、又は自己免疫障害もしくは同種免疫障害が発症する危険性を軽
減させる方法。 - 前記自己免疫障害は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病
、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリ
アックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパ
チー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST
症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオ
グロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症
、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インス
リン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織
病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマ
チ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬
、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮
症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸
炎、ブドウ膜炎、白斑症又はウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項17
記載の方法。 - 治療により、流産/胎児喪失の危険性が軽減される、請求項17又は18に記載の方法
。 - 妊娠した対象に抗体を投与することを含む、対象における抗体の異化作用を増加させる
方法であって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽
鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域
とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X2は、疎水性アミノ酸であり、
X3は、極性アミノ酸であり、
X4は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X5は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X6は、疎水性アミノ酸であり、
Z1は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z2は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z3は、G、S又はAであり、
Z4は、塩基性アミノ酸であり、
Z5は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z6は、G、S、D、Q又はHであり、
Z7は、S又はTである、
前記方法。 - 抗体の異化作用を増加させることが、病原抗体(pathogenic antibo
dy)の異化作用を増加させることを含む、請求項20記載の方法。 - 前記病原抗体は、母親、胎児、又は母親と胎児の両方にとって病原となる、請求項21
記載の方法。 - 前記抗体が、IgG抗体である、請求項20記載の方法。
- 妊娠した対象に抗体を投与することを含む、対象における自己抗体を軽減させる方法で
あって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変
領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含
むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X2は、疎水性アミノ酸であり、
X3は、極性アミノ酸であり、
X4は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X5は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X6は、疎水性アミノ酸であり、
Z1は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z2は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z3は、G、S又はAであり、
Z4は、塩基性アミノ酸であり、
Z5は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z6は、G、S、D、Q又はHであり、
Z7は、S又はTである、
前記方法。 - 妊娠した対象に抗体を投与することを含む、対象における免疫応答の、免疫複合体に基
づく活性化を軽減させる方法であって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及
びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR
H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X2は、疎水性アミノ酸であり、
X3は、極性アミノ酸であり、
X4は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X5は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X6は、疎水性アミノ酸であり、
Z1は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z2は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z3は、G、S又はAであり、
Z4は、塩基性アミノ酸であり、
Z5は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z6は、G、S、D、Q又はHであり、
Z7は、S又はTである、
前記方法。 - 前記免疫応答は、前記対象における急性免疫応答又は慢性免疫応答である、請求項25
記載の方法。 - 前記急性免疫応答は、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症
候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸
球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己
免疫性溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症及び血清病からなる群から選択さ
れる医学的状態により活性化される、請求項26記載の方法。 - 前記急性免疫応答は、特発性血小板減少性紫斑病により活性化される、請求項27記載
の方法。 - 前記急性免疫応答は、尋常性天疱瘡により活性化される、請求項27記載の方法。
- 前記急性免疫応答は、劇症型抗リン脂質抗体症候群により活性化される、請求項27記
載の方法。 - 前記急性免疫応答は、視神経脊髄炎により活性化される、請求項27記載の方法。
- 前記急性免疫応答は、抗体媒介性拒絶反応により活性化される、請求項27記載の方法
。 - 前記急性免疫応答は、重症筋無力症により活性化される、請求項27記載の方法。
- 前記慢性免疫応答は、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、全身性ルー
プス(systemic lupus)、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性
大腸炎及び抗好中球細胞質抗体関連血管炎からなる群から選択される医学的状態により活
性化される、請求項26記載の方法。 - 前記慢性免疫応答は、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーにより活性化される、請求
項34記載の方法。 - 前記対象が、自己免疫疾患を有する、請求項29又は30に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病
、溶血性貧血、温式自己免疫性溶血性貧血、抗因子抗体、ヘパリン起因性血小板減少症、
感作移植(sensitized transplant)、自己免疫性肝炎、肝炎、ベ
ーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能
障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕
性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮
膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、
バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性
症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔
癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発
動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガン
マグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマ
チ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン
症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉
芽腫症からなる群から選択される、請求項36記載の方法。 - 前記自己免疫疾患は、温式自己免疫性溶血性貧血である、請求項37記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、抗因子抗体である、請求項37記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、ヘパリン起因性血小板減少症である、請求項37記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、感作移植である、請求項37記載の方法。
- 妊娠した対象に抗体を投与することを含む、妊娠した対象の胎盤を越えた抗体の移行を
減少させる方法であって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L
3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重
鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X2は、疎水性アミノ酸であり、
X3は、極性アミノ酸であり、
X4は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X5は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X6は、疎水性アミノ酸であり、
Z1は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z2は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z3は、G、S又はAであり、
Z4は、塩基性アミノ酸であり、
Z5は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z6は、G、S、D、Q又はHであり、
Z7は、S又はTである、
前記方法。 - 妊娠した対象に抗体を投与することを含む、妊娠した対象における抗体の異化作用を増
加させる方法であって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3
を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖
可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X2は、疎水性アミノ酸であり、
X3は、極性アミノ酸であり、
X4は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X5は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X6は、疎水性アミノ酸であり、
Z1は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z2は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z3は、G、S又はAであり、
Z4は、塩基性アミノ酸であり、
Z5は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z6は、G、S、D、Q又はHであり、
Z7は、S又はTである、
前記方法。 - 前記抗体が、前記妊娠した対象の胎児において、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/
又は自己免疫障害を引き起こす、請求項42又は43に記載の方法。 - 前記胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の同種
免疫性血小板減少症胎児及び新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天性
心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、新
生児抗リン脂質抗体症候群、新生児多発筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮症
、ベーチェット病、新生児バセドウ病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患なら
びに新生児I型糖尿病からなる群から選択される、請求項44記載の方法。 - 前記抗体が、IgG抗体である、請求項42又は43に記載の方法。
- 妊娠した対象に抗体を投与することを含む、胎児又は新生児におけるウイルス性疾患の
抗体媒介性感染増強を治療する方法であって、該抗体は、(1)CDR L1、CDR
L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びC
DR H3を含む重鎖可変領域とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X2は、疎水性アミノ酸であり、
X3は、極性アミノ酸であり、
X4は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X5は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X6は、疎水性アミノ酸であり、
Z1は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z2は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z3は、G、S又はAであり、
Z4は、塩基性アミノ酸であり、
Z5は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z6は、G、S、D、Q又はHであり、
Z7は、S又はTである、
前記方法。 - 前記ウイルス性疾患は、アルファウイルス感染症、フラビウイルス感染症、ジカウイル
ス感染症、チクングニアウイルス感染症、ロスリバーウイルス感染症、重症急性呼吸器症
候群コロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、鳥インフルエンザ感染症、インフルエン
ザウイルス感染症、ヒトRSウイルス感染症、エボラウイルス感染症、黄熱病ウイルス感
染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫不全症ウイルス感染症、RSウイルス感染症、ハ
ンタウイルス感染症、ゲタウイルス感染症、シンドビスウイルス感染症、ブニヤムウェラ
ウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、日本脳炎ウイルスB感染症、家兎痘ウイルス
感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス感染症、レオウイルス感染症、狂犬病ウイルス感染
症、口蹄疫ウイルス感染症、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス感染症、サル出血熱ウイル
ス感染症、ウマ伝染性貧血ウイルス感染症、ヤギ関節炎ウイルス感染症、アフリカブタ熱
ウイルス感染症、レンチウイルス感染症、BKパポバウイルス感染症、マレー渓谷脳炎ウ
イルス感染症、エンテロウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症、ニューモウイル
ス感染症、モルビリウイルス感染症及び麻疹ウイルス感染症からなる群から選択されるウ
イルスにより引き起こされる、請求項47記載の方法。 - 前記妊娠した対象が、前記妊娠した対象において免疫応答を活性化する医学的状態を有
するか、又は、該医学的状態を有する危険性がある、請求項42から48のいずれか一項
に記載の方法。 - 前記医学的状態は、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候
群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球
体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免
疫性溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、血清病、慢性炎症性脱髄性多発ニ
ューロパチー、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、
抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗
体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類
天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性
脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身
性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス
、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺
炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症
、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエー
ル病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、
多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発
性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サ
ルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側
頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉芽腫症である、請求項4
9記載の方法。 - 前記妊娠した対象が、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有して
いた胎児又は新生児を以前に産んだことがあるという経歴を有する、請求項42から50
のいずれか一項に記載の方法。 - 前記妊娠した対象から得た生体試料中に、免疫疾患に関連する抗体が検出される、請求
項42から51のいずれか一項に記載の方法。 - 前記生体試料が、血液試料又は尿試料である、請求項52記載の方法。
- 前記生体試料が、血液試料である、請求項53記載の方法。
- 前記単離された抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽
鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域
とを含むものであり、
前記CDR L1は、
の配列と比べて、2以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR L2は、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列と比べて、1以
下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR L3は、
の配列と比べて、1以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ I
D NO:5)又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列と比べて、1以下のアミ
ノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H2は、
の配列と比べて、2以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列と比べて、1
以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、
請求項1から54のいずれか一項に記載の方法。 - 前記単離された抗体は、(1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽
鎖可変領域と、(2)CDR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域
とを含むものであり、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX3ERPS又はGDSX4RPSを含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ I
D NO:5)、又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列を含み、
前記CDR H2は、
の配列を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ5GDSY又はLAIZ6DSYを含む、
請求項1から54のいずれか一項に記載の方法。 - 前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID N
O:13)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:1
5)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID N
O:17)を含み、
X1はT、A、S又はIであり、
X2はL又はIであり、
X3はS、N又はTであり、
X4はQ、E又はNであり、
X5はC、S、I又はYであり、
X6はA又はVであり、
Z1はE、T、D又はNであり、
Z2はS又はAであり、
Z3は、G、S又はAであり、
Z4はK又はRであり、
Z5はI、L又はHであり、
Z6は、G、S、D、Q又はHであり、
Z7は、S又はTである、
請求項1から54のいずれか一項に記載の方法。 - 前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:
2)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:1
5)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:
11)を含み、
Z1はT、D又はNであり、
Z2はS又はAであり、
Z3はG、S又はAであり、
Z7はS又はTである、
請求項1から54のいずれか一項に記載の方法。 - 前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、SEQ ID NO:20から24のうちの
いずれか一つの配列と少なくとも95%、97%、99%又は100%の同一性を有する
配列を含む、請求項1から54のいずれか一項に記載の方法。 - 前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:19の配列と少なくと
も95%、97%、99%又は100%の同一性を有する配列を含む、請求項1から56
のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体が、1pM~100nMのKDでヒトFcRnと結合する、請求項1から81
のいずれか一項に記載の方法。 - 前記単離された抗体が、抗体N026のKD未満または該KDと等しいKDでヒトFc
Rnと結合する、請求項1から82のいずれか一項に記載の方法。 - 前記単離された抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1から83のいずれか一項
に記載の方法。 - 前記単離された抗体が、IgG1又はその変異体である、請求項1から84のいずれか
一項に記載の方法。 - 前記単離された抗体が、λ軽鎖を含む、請求項1から85のいずれか一項に記載の方法
。 - 前記単離された抗体が、シアル酸付加された抗体である、請求項1から86のいずれか
一項に記載の方法。 - (1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)C
DR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、ヒトFcRn
に結合する単離された抗体であって、
(a)前記CDR L1は、配列SDVGSYNL(SEQ ID NO:33)又はV
G_YNL(SEQ ID NO:34)を含み、ここで「_」は任意のアミノ酸とするこ
とが可能であり、
(b)前記CDR L2は、配列GDSE(SEQ ID NO:35)を含み、
(c)前記CDR L3は、配列YAGSGIY(SEQ ID NO:36)を含み、
(d)前記CDR H1は、配列TYA(SEQ ID NO:37)を含み、
(e)前記CDR H2は、配列SIGASGSQTR(SEQ ID NO:38)又
はSI_AS_SQ_R(SEQ ID NO:39)を含み、ここで「_」は任意のアミ
ノ酸とすることが可能であり、
(e)前記CDR H3は、配列LAI(SEQ ID NO:40)を含む、
前記単離された抗体。 - ヒトFcRnにおける(a)SEQ ID NO:25及び(b)SEQ ID NO:2
6のアミノ酸配列を認識する、請求項88記載の単離された抗体。 - ヒトFcRnに結合する単離された抗体であって、
SEQ ID NO:30のK80、A81、L82、G83、G84、K85、G86
、P87、Y88、L112、N113、E115、G129、D130、W131、P
132、E133、L135、A136及びQ139からなる群から選択される少なくと
も1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、
17、18、19又は20のアミノ酸を含む、FcRn上のエピトープ
に結合する、前記単離された抗体。 - ヒトFcRnに結合する単離された抗体であって、
SEQ ID NO:30のK80、A81、L82、G83、G84、K85、G86
、P87、Y88、L112、N113、G129、D130、W131、P132、E
133、L135、A136及びQ139からなる群から選択される少なくとも1、2、
3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18
、19又は20のアミノ酸を含む、FcRn上のエピトープ
に結合する、前記単離された抗体。 - FcRn上の前記エピトープは、SEQ ID NO:30のW131及び/又はY88
を含む、請求項90記載の単離された抗体。 - FcRn上の前記エピトープは、SEQ ID NO:30のD130W131、W13
1P132、P87Y88及び/又はY88T89を含む、請求項90記載の単離された
抗体。 - FcRn上の前記エピトープは、SEQ ID NO:30のG129D130W131
、W131P132E133、D130W131P132、P87Y88T89、G86
P87Y88及び/又はY88T89L90を含む、請求項90記載の単離された抗体。 - FcRn上の前記エピトープは、SEQ ID NO:30のG129D130W131
P132、D130W131P132E133、W131P132E133A134、G
128G129D130W131、K85G86P87Y88、G86P87Y88T8
9、P87Y88T89L90及び/又はY88T89L90Q91を含む、請求項90
記載の単離された抗体。 - FcRn上の前記エピトープは、SEQ ID NO:30のG129D130W131
P132E133、D130W131P132E133A134、W131P132E1
33A134L315、G128G129D130W131P132、W127G128
G129D130W131、G84K85G86P87Y88、K85G86P87Y8
8T89、G86P87Y88T89L90、P87Y88T89L90Q91及び/又
はY88T89L90T91Q92を含む、請求項90記載の単離された抗体。 - FcRn上の前記エピトープは、SEQ ID NO:30のT126W127G128
G129D130W131、W127G128G129D130W131P132、G1
28G129D130W131P132E133、G129D130W131P132E
133A134、D130W131P132E133A134L135、W131P13
2E133A134L135A136、G83G84K85G86P87Y88、G84
K85G86P87Y88T89、K85G86P87Y88T89L90、G86P8
7Y88T89L90Q91、P87Y88T89L90T91Q92及び/又はY88
T89L90Q91G92L93を含む、請求項90記載の単離された抗体。 - FcRn上の前記エピトープは、
W131から約3アミノ酸もしくは10オングストローム以内の一つもしくは複数のア
ミノ酸か、Y88から約5アミノ酸もしくは8オングストローム以内の一つもしくは複数
のアミノ酸か、又は、第一の組がSEQ ID NO:30のW131であるかもしくは該
アミノ酸を含むものであり、且つ、第二の組がSEQ ID NO:30のY88であるか
もしくは該アミノ酸を含むむものである、任意の二組のアミノ酸
を含む、請求項90記載の単離された抗体。 - FcRn上の前記エピトープは、K80、A81、L82、G83、G84、K85、
G86、P87、Y88、L112、N113、E115、G129、D130、W13
1、P132、E133、L135、A136及びQ139を含む、請求項90記載の単
離された抗体。 - SEQ ID NO:31のI1、Q2、P32及びV85からなる群から選択される少
なくとも一つのアミノ酸を含む、β2-ミクログロブリン上のエピトープ
に結合する、請求項88から99のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - Kabatの位置66~68にアミノ酸配列KSGを含む、請求項99から100のい
ずれか一項に記載の単離された抗体。 - (1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)C
DR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗
体であって、
(a)前記CDR L1は、SDVGSYNLを含むが、ただし
は含まず、
(b)前記CDR L2は、GDSEを含むが、ただしGDSERPS(SEQ ID
NO:2)は含まず、
(c)前記CDR L3は、YAGSGIYを含むが、ただし
は含まず、
(d)前記CDR H1は、TYAを含むが、ただしTYAMG(SEQ ID NO:
4)は含まず、
(e)前記CDR H2は、SIGASGSQTRを含むが、ただし
は含まず、又は、
(f)前記CDR H3は、LAIを含むが、ただしLAIGDSY(SEQ ID N
O:11)は含まない、
前記単離された抗体。 - (1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)C
DR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗
体であって、
(a)前記CDR L1は、
を含み、ここで、6以下の単一アミノ酸が、欠失又は置換されているが、ただしサブ配列
SDVGSYNLの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、
(b)前記CDR L2は、GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、ここで
、3以下の単一アミノ酸が、欠失又は置換されているが、ただしサブ配列GDSEの範囲
内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、
(c)前記CDR L3は、
を含み、ここで、3以下の単一アミノ酸が、欠失又は置換されているが、ただしサブ配列
YAGSGIYの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、
(d)前記CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SE
Q ID NO:5)及びNYAMG(SEQ ID NO:6)からなる群から選択される
配列を含み、ここで、3以下の単一アミノ酸が、欠失又は置換されているが、ただしサブ
配列YAの範囲内のアミノ酸は置換されておらず、
(e)前記CDR H2は、
からなる群から選択される配列を含み、ここで、3以下の単一アミノ酸が、欠失又は置換
されており、
(f)前記CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含み、ここ
で、4以下の単一アミノ酸が欠失又は置換されているが、ただしサブ配列LAIの範囲内
のアミノ酸は欠失も置換もされていない、
前記単離された抗体。 - 前記CDR L1は、5以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項103記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L1は、4以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項103記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L1は、3以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項103記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L1は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項103記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L2は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項103記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L2は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項103記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L3は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項103記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L3は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項103記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H1は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項103記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H1は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項103記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H2は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項103記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H2は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項103記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H3は、3以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項103記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H3は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項103記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H3は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項103記載
の単離された抗体。 - (1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)C
DR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗
体であって、
(a)前記CDR L1は、
を含み、ここで、SEQ ID NO:1において9以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置
換されているが、ただしSEQ ID NO:1のVG及びYNLであるサブ配列の範囲内
のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、
(b)前記CDR L2は、GDSERPS(SEQ ID NO:2)を含み、ここで
、3以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配列GDSEの範
囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、
(c)前記CDR L3は、
を含み、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配
列YAGSGIYの範囲内のアミノ酸は欠失も置換もされておらず、
(d)前記CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SE
Q ID NO:5)及びNYAMG(SEQ ID NO:6)からなる群から選択される
配列を含み、ここで、3以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサ
ブ配列YAの範囲内のアミノ酸は置換されておらず、
(e)前記CDR H2は、
からなる群から選択される配列を含み、ここで、7以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置
換されているが、ただしサブ配列SI、AS、SQもしくはRの範囲内のアミノ酸は欠失
も置換もされておらず、又は、
(f)前記CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)を含み、ここ
で、4以下の単一アミノ酸が欠失もしくは置換されているが、ただしサブ配列LAIの範
囲内のアミノ酸は欠失も置換もされていない、
前記単離された抗体。 - 前記CDR L1は、8以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L1は、7以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L1は、6以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L1は、5以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L1は、4以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L1は、3以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L1は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L1は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L2は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L2は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L3は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR L3は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H1は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H1は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H2は、6以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H2は、5以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H2は、4以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H2は、3以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H2は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H2は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H3は、3以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H3は、2以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - 前記CDR H3は、1以下の単一アミノ酸の置換又は欠失を含む、請求項119記載
の単離された抗体。 - ヒトFcRnにおける(a)SEQ ID NO:25及び(b)SEQ ID NO:2
6のアミノ酸配列を認識する、請求項88から142のいずれか一項に記載の単離された
抗体。 - SEQ ID NO:30のW131及び/又はY88を含む、FcRn上のアミノ酸配
列
を認識する、請求項88から143のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - SEQ ID NO:30のDW、WP、PY及び/又はYTを含む、FcRn上のアミ
ノ酸配列
を認識する、請求項88から143のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - SEQ ID NO:30のGDW、WPE、DWP、PYT、GPY及び/又はYTL
を含む、FcRn上のアミノ酸配列
を認識する、請求項88から143のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - SEQ ID NO:30のGDWP、DWPE、WPEA、GGDW、KGPY、GP
YT、PYTL及び/又はYTLQを含む、FcRn上のアミノ酸配列
を認識する、請求項88から143のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - SEQ ID NO:30のGDWPE、DWPEA、WPEAL、GGDWP、WGG
DW、GKGPY、KGPYT、GPYTL、PYTLQ及び/又はYTLTQを含む、
FcRn上のアミノ酸配列
を認識する、請求項88から143のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - SEQ ID NO:30のTWGGDW、WGGDWP、GGDWPE、GDWPEA
、DWPEAL、WPEALA、GGKGPY、GKGPYT、KGPYTL、GPYT
LQ、PYTLTQ及び/又はYTLQGLを含む、FcRn上のアミノ酸配列
を認識する、請求項88から143のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - W131から約3アミノ酸もしくは10オングストローム以内の一つもしくは複数のア
ミノ酸か、Y88から約5アミノ酸もしくは8オングストローム以内の一つもしくは複数
のアミノ酸か、又は、第一の組がSEQ ID NO:30のW131であるかもしくは該
アミノ酸を含むものであり、且つ、第二の組がSEQ ID NO:30のY88であるか
もしくは該アミノ酸を含むものである、任意の二組のアミノ酸
を含む、FcRn上のアミノ酸配列
を認識する、請求項88から143のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - 前記エピトープは、FcRnにおけるWGGDWPEAL(SEQ ID NO:29)
の配列の少なくとも一つのアミノ酸を含む、請求項151から153のいずれか一項に記
載の単離された抗体。 - 前記エピトープは、FcRnにおけるSEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残
基9を含む、請求項151から154のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - 前記エピトープは、FcRnにおけるSEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残
基12を含む、請求項151から155のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - 前記エピトープは、FcRnにおけるSEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残
基13を含む、請求項151から156のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - FcRnにおけるSEQ ID NO:25のアミノ酸残基9、12又は13のうちの少
なくとも1つに結合する、請求項160から163のいずれか一項に記載の単離された抗
体。 - FcRnにおけるSEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基9に結合する、請
求項164記載の単離された抗体。 - FcRnにおけるSEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基12に結合する、
請求項164記載の単離された抗体。 - FcRnにおけるSEQ ID NO:25の少なくともアミノ酸残基13に結合する、
請求項164記載の単離された抗体。 - 1pM~100nMのKDでヒトFcRnと結合する、請求項88から167のいずれ
か一項に記載の単離された抗体。 - 抗体N026のKD以下のKDでヒトFcRnと結合する、請求項88から168のい
ずれか一項に記載の単離された抗体。 - モノクローナル抗体である、請求項88から169のいずれか一項に記載の単離された
抗体。 - IgG1である、請求項88から170のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- λ軽鎖を含む、請求項88から171のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- シアル酸付加された抗体である、請求項88から172のいずれか一項に記載の単離さ
れた抗体。 - 胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、請求項88か
ら173のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - 胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の発症の危険性の軽減用である
、請求項88から173のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - 自己免疫障害又は同種免疫障害の発症の危険性の軽減用である、請求項88から173
のいずれか一項に記載の単離された抗体。 - ヒトFcRnに結合してIgGのヒトFcRnへの結合を阻害する、胎児及び新生児の
同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用の、請求項88から173のいずれか一項
に記載の単離された抗体。 - 請求項88から177のいずれか一項に記載の単離された抗体をコードする、核酸分子
。 - 請求項178の核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項88から177のいずれか一項に記載の単離された抗体を発現する宿主細胞であ
って、該宿主細胞が、請求項155の核酸分子又は請求項156のベクターを含み、該核
酸分子又はベクターが、該宿主細胞内で発現される、宿主細胞。 - チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項180記載の宿主細胞。
- 請求項88から177のいずれか一項に記載の単離された抗体と、1種又は複数種の薬
剤的に許容できるキャリア又は賦形剤とを含む、医薬組成物。 - 前記抗体が、治療有効量で存在する、請求項182記載の医薬組成物。
- 請求項88から177のいずれか一項に記載の単離された抗体を調製する方法であって
、
a)請求項178の核酸分子又は請求項179のベクターを含む宿主細胞を提供するこ
とと、
b)抗体の形成を可能にする条件下で、前記宿主細胞内で該核酸分子又はベクターを発
現させることと
を含む、前記方法。 - 約1~100、1~50、1~25、2~50、5~50又は2~20mg/mlの濃
度で、前記抗体を回収するステップをさらに含む、請求項184記載の方法。 - 前記宿主細胞がCHO細胞である、請求項184又は185記載の方法。
- 妊娠した対象に抗体を投与することを含む、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は
自己免疫障害を治療する方法であって、該抗体が、請求項88から177のうちのいずれ
か一項に記載の抗体である、前記方法。 - 前記対象が、以前に胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有したこ
とがあるという経歴を有する、請求項187記載の方法。 - 前記対象が、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有する危険性が
ある、請求項187記載の方法。 - 前記胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の同種
免疫性血小板減少症、胎児及び新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天
性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、
新生児抗リン脂質抗体症候群、新生児多発筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮
症、ベーチェット病、新生児バセドウ病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患な
らびに新生児I型糖尿病からなる群から選択される、請求項187から189のいずれか
一項に記載の方法。 - 治療により、流産の危険性が軽減される、請求項187から190のいずれか一項に記
載の方法。 - 妊娠した対象に請求項88から177のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含
む、胎児及び新生児の溶血性疾患に関連する胎児貧血を治療する方法。 - 前記妊娠した対象、前記妊娠した対象の胎児、及び/又は、それらの組み合わせを治療
する、請求項192記載の方法。 - 自己免疫障害を治療する方法であって、妊娠した対象に請求項88から177のいずれ
か一項に記載の抗体を投与することを含む、前記方法。 - 前記自己免疫障害は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病
、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリ
アックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパ
チー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST
症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオ
グロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症
、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インス
リン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織
病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマ
チ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬
、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮
症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸
炎、ブドウ膜炎、白斑症又はウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項19
4記載の方法。 - 治療により、流産/胎児喪失の危険性が軽減される、請求項194又は195に記載の
方法。 - 自己免疫障害もしくは同種免疫障害の危険性を軽減させる、又は自己免疫障害もしくは
同種免疫障害が発症する危険性を軽減させる方法であって、妊娠した対象に請求項88か
ら177のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、前記方法。 - 前記自己免疫障害は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病
、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリ
アックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパ
チー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST
症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオ
グロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症
、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インス
リン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織
病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマ
チ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬
、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮
症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸
炎、ブドウ膜炎、白斑症又はウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項19
7記載の方法。 - 治療により、流産/胎児喪失の危険性が軽減される、請求項197又は198に記載の
方法。 - 対象における抗体の異化作用を増加させる方法であって、請求項88~177のうちの
いずれか一項に記載の単離された抗体又は請求項159もしくは160に記載の医薬組成
物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。 - 抗体の異化作用を増加させることが、病原抗体の異化作用を増加させることを含む、請
求項200記載の方法。 - 前記病原抗体は、母親、胎児、又は母親と胎児の両方にとって病原となる、請求項20
1記載の方法。 - 前記抗体が、IgG抗体である、請求項201記載の方法。
- 対象における自己抗体を減少させる方法であって、請求項88~177のうちのいずれ
か一項に記載の単離された抗体又は請求項159もしくは160に記載の医薬組成物を、
前記対象に投与することを含む、前記方法。 - 対象における免疫応答の、免疫複合体に基づく活性化を軽減させる方法であって、請求
項88から177のいずれか一項に記載の単離された抗体又は請求項182もしくは18
3に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。 - 前記免疫応答は、前記対象における急性免疫応答又は慢性免疫応答である、請求項20
5記載の方法。 - 前記急性免疫応答は、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症
候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸
球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己
免疫性溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症及び血清病からなる群から選択さ
れる医学的状態により活性化される、請求項206記載の方法。 - 前記胎児及び新生児の自己免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の溶血
性疾患である、請求項207記載の方法。 - 前記胎児及び新生児の自己免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の同種
免疫性血小板減少症である、請求項208記載の方法。 - 前記胎児及び新生児の自己免疫障害及び/又は自己免疫障害は、先天性心ブロックであ
る、請求項208記載の方法。 - 前記慢性免疫応答は、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、全身性ルー
プス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎及び抗好中球細胞質抗体(A
NCA)関連血管炎からなる群から選択される医学的状態により活性化される、請求項2
06記載の方法。 - 前記対象が、自己免疫疾患を有する、請求項211記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病
、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリ
アックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパ
チー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(CREST
症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオ
グロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症
、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インス
リン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織
病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマ
チ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬
、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮
症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸
炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項21
2記載の方法。 - 妊娠した対象の胎盤を越えた抗体の移行を減少させる方法であって、請求項88から1
77のいずれか一項に記載の単離された抗体又は請求項181もしくは182に記載の医
薬組成物を、妊娠した対象に投与することを含む、前記方法。 - 抗体の移行を減少させることが、病原抗体の移行を減少させることを含む、請求項21
4記載の方法。 - 妊娠した対象において抗体の異化作用を増加させる方法であって、請求項88から17
7のいずれか一項に記載の単離された抗体又は請求項181もしくは182に記載の医薬
組成物を、妊娠した対象に投与することを含む、前記方法。 - 抗体の異化作用を増加させることが、病原抗体の異化作用を増加させることを含む、請
求項216記載の方法。 - 胎児又は新生児におけるウイルス性疾患の抗体媒介性感染増強を治療する方法であって
、請求項88から177のいずれか一項に記載の単離された抗体又は請求項181もしく
は182に記載の医薬組成物を、妊娠した対象に投与することを含む、前記方法。 - 前記病原抗体が、前記妊娠した対象の胎児において、胎児及び新生児の同種免疫障害及
び/又は自己免疫障害を引き起こす、請求項216又は217に記載の方法。 - 前記胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害は、胎児及び新生児の同種
免疫性血小板減少症、胎児及び新生児の溶血性疾患、同種免疫性の汎血小板減少症、先天
性心ブロック、胎児の関節拘縮症、新生児重症筋無力症、新生児自己免疫性溶血性貧血、
新生児抗リン脂質抗体症候群、新生児多発筋炎、皮膚筋炎、新生児ループス、新生児強皮
症、ベーチェット病、新生児バセドウ病、新生児川崎病、新生児自己免疫性甲状腺疾患な
らびに新生児I型糖尿病からなる群から選択される、請求項219記載の方法。 - 前記抗体が、IgG抗体である、請求項216又は217に記載の方法。
- 前記ウイルス性疾患は、アルファウイルス感染症、フラビウイルス感染症、ジカウイル
ス感染症、チクングニアウイルス感染症、ロスリバーウイルス感染症、重症急性呼吸器症
候群コロナウイルス感染症、中東呼吸器症候群、鳥インフルエンザ感染症、インフルエン
ザウイルス感染症、ヒトRSウイルス感染症、エボラウイルス感染症、黄熱病ウイルス感
染症、デングウイルス感染症、ヒト免疫不全症ウイルス感染症、RSウイルス感染症、ハ
ンタウイルス感染症、ゲタウイルス感染症、シンドビスウイルス感染症、ブニヤムウェラ
ウイルス感染症、西ナイルウイルス感染症、日本脳炎ウイルスB感染症、家兎痘ウイルス
感染症、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス感染症、レオウイルス感染症、狂犬病ウイルス感染
症、口蹄疫ウイルス感染症、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス感染症、サル出血熱ウイル
ス感染症、ウマ伝染性貧血ウイルス感染症、ヤギ関節炎ウイルス感染症、アフリカブタ熱
ウイルス感染症、レンチウイルス感染症、BKパポバウイルス感染症、マレー渓谷脳炎ウ
イルス感染症、エンテロウイルス感染症、サイトメガロウイルス感染症、ニューモウイル
ス感染症、モルビリウイルス感染症及び麻疹ウイルス感染症からなる群から選択されるウ
イルスにより引き起こされる、請求項218記載の方法。 - 前記妊娠した対象が、前記妊娠した対象において免疫応答を活性化する医学的状態を有
するか、又は、該医学的状態を有する危険性がある、請求項216から222のいずれか
一項に記載の方法。 - 前記医学的状態は、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候
群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体媒介性血管炎、糸球
体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病、自己免
疫性溶血性貧血、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、血清病、慢性炎症性脱髄性多発ニ
ューロパチー、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、
抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗
体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類
天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性炎症性
脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身
性強皮症(CREST症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス
、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、バセドウ病、橋本甲状腺
炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖性症候群、特発性肺線維症
、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエー
ル病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、
多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発
性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サ
ルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側
頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑症及びウェゲナー肉芽腫症である、請求項2
23記載の方法。 - 前記妊娠した対象が、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害を有して
いた胎児又は新生児を以前に産んだことがあるという経歴を有する、請求項216から2
24のいずれか一項に記載の方法。 - 前記妊娠した対象から得た生体試料中に、免疫疾患に関連する抗体が検出される、請求
項216から225のいずれか一項に記載の方法。 - 前記生体試料が、血液試料又は尿試料である、請求項226記載の方法。
- 前記抗体が、1pM~100nMのKDでヒトFcRnと結合する、請求項187から
227のいずれか一項に記載の方法。 - 前記単離された抗体が、抗体N026のKD未満または該KDと等しいKDでヒトFc
Rnと結合する、請求項187から228のいずれか一項に記載の方法。 - 前記単離された抗体が、モノクローナル抗体である、請求項187から229のいずれ
か一項に記載の方法。 - 前記単離された抗体が、IgG1又はその変異体である、請求項187から230のい
ずれか一項に記載の方法。 - 前記単離された抗体が、λ軽鎖を含む、請求項187から231のいずれか一項に記載
の方法。 - 前記単離された抗体が、シアル酸付加された抗体である、請求項187から232のい
ずれか一項に記載の方法。 - (1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)C
DR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、胎児及び新生
児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用の、単離された抗体であって、
前記CDR L1は、配列
を含み、
前記CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID NO:13)を含み、
前記CDR L3は、配列
を含み、
前記CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:15)を含み、
前記CDR H2は、配列
を含み、
前記CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID NO:17)を含み、
X1は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X2は、疎水性アミノ酸であり、
X3は、極性アミノ酸であり、
X4は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X5は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
X6は、疎水性アミノ酸であり、
Z1は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z2は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z3は、G、S又はAであり、
Z4は、塩基性アミノ酸であり、
Z5は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z6は、G、S、D、Q又はHであり、
Z7は、S又はTである、
前記単離された抗体。 - (1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)C
DR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、胎児及び新生
児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用の、単離された抗体であって、
前記CDR L1は、
の配列と比べて、2以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR L2は、GDSERPS(SEQ ID NO:2)の配列と比べて、1以
下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR L3は、
の配列と比べて、1以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H1は、TYAMG(SEQ ID NO:4)、DYAMG(SEQ I
D NO:5)又はNYAMG(SEQ ID NO:6)の配列と比べて、1以下のアミ
ノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H2は、
の配列と比べて、2以下のアミノ酸置換を有する配列を含み、
前記CDR H3は、LAIGDSY(SEQ ID NO:11)の配列と比べて、1
以下のアミノ酸置換を有する配列を含む、
請求項234記載の単離された抗体。 - 前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDX3X4RPS(SEQ ID N
O:13)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:1
5)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(SEQ ID N
O:17)を含み、
X1はT、A、S又はIであり、
X2はL又はIであり、
X3はS、N又はTであり、
X4はQ、E又はNであり、
X5はC、S、I又はYであり、
X6はA又はVであり、
Z1はE、T、D又はNであり、
Z2はS又はAであり、
Z3は、G、S又はAであり、
Z4はK又はRであり、
Z5はI、L又はHであり、
Z6は、G、S、D、Q又はHであり、
Z7は、S又はTである、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
請求項234記載の単離された抗体。 - 前記単離された抗体の前記CDR L1は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L2は、配列GDSERPS(SEQ ID NO:
2)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR L3は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H1は、配列Z1YAMG(SEQ ID NO:1
5)を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H2は、配列
を含み、
前記単離された抗体の前記CDR H3は、配列LAIGDSY(SEQ ID NO:
11)を含み、
Z1はT、D又はNであり、
Z2はS又はAであり、
Z3はG、S又はAであり、
Z7は、S又はTである、
単離された抗体であって、
胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、
請求項234記載の単離された抗体。 - 前記単離された抗体の前記重鎖可変領域が、SEQ ID NO:20から24のうちの
いずれか一つの配列と少なくとも95%、97%、99%又は100%の同一性を有する
配列を含む、単離された抗体であって、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免
疫障害の治療用である、請求項234記載の単離された抗体。 - 前記単離された抗体の前記軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:19の配列と少なくと
も95%、97%、99%又は100%の同一性を有する配列を含む、単離された抗体で
あって、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、請求項
234記載の単離された抗体。 - (1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)C
DR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗
体であって、
前記CDR L1は、配列VGX1YNX2を含み、
前記CDR L2は、配列GDX3X4を含み、
前記CDR L3は、配列YX6GSGIYを含み、
前記CDR H1は、配列Z1YAを含み、
前記CDR H2は、配列Z8IZ2Z3SZ4Z5QZ6Rを含み、
前記CDR H3は、配列LAZ7を含み、
X1は、任意のアミノ酸であり、
X2はL又はIであり、
X3はS、N又はTであり、
X4はQ、E又はNであり、
X6はA又はVであり、
Z1はE、T、D又はNであり、
Z2は、任意のアミノ酸であり、
Z3はS又はAであり、
Z4は、任意のアミノ酸であり、
Z5は、G、S又はAであり、
Z6は、任意のアミノ酸であり、
Z7はI、L又はHであり、
Z8はS又はTである、
前記単離された抗体。 - (1)CDR L1、CDR L2及びCDR L3を含む軽鎖可変領域と、(2)C
DR H1、CDR H2及びCDR H3を含む重鎖可変領域とを含む、単離された抗
体であって、
前記CDR L1は、配列VGX1YNX2を含み、
前記CDR L2は、配列GDX3X4を含み、
前記CDR L3は、配列YX6GSGIYを含み、
前記CDR H1は、配列Z1YAを含み、
前記CDR H2は、配列Z8IZ2Z3SZ4Z5QZ6Rを含み、
前記CDR H3は、配列LAZ7を含み、
X1は、任意のアミノ酸であり、
X2は、疎水性アミノ酸であり、
X3は、極性アミノ酸であり、
X4は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
X6は、疎水性アミノ酸であり、
Z1は、極性又は酸性のアミノ酸であり、
Z2は、任意のアミノ酸であり、
Z3は、極性又は疎水性のアミノ酸であり、
Z4は、任意のアミノ酸であり、
Z5は、G、S又はAであり、
Z5は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z6は、任意のアミノ酸であり、
Z7は、疎水性又は塩基性のアミノ酸であり、
Z8はS又はTである、
前記単離された抗体。 - 胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は自己免疫障害の治療用である、請求項261
又は262に記載の単離された抗体。 - 請求項261又は262に記載の単離された抗体をコードする、核酸分子。
- 請求項164の核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項261又は262に記載の単離された抗体を発現する宿主細胞であって、該宿主
細胞が、請求項261の核酸分子又は請求項262のベクターを含み、該核酸分子又はベ
クターが、該宿主細胞内で発現される、宿主細胞。 - チャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項266記載の宿主細胞。
- 請求項261又は262に記載の単離された抗体と、1種又は複数種の薬剤的に許容で
きるキャリア又は賦形剤とを含む、医薬組成物。 - 前記抗体が、治療有効量で存在する、請求項268記載の医薬組成物。
- 請求項269又は270に記載の単離された抗体を調製する方法であって、
a)請求項242の核酸分子又は請求項243のベクターを含む宿主細胞を提供するこ
とと、
b)該抗体の形成を可能にする条件下で、該宿主細胞内で該核酸分子又はベクターを発
現させることと
を含む、前記方法。 - 妊娠した対象に抗体を投与することを含む、胎児及び新生児の同種免疫障害及び/又は
自己免疫障害を治療する方法であって、該抗体が、請求項261又は262に記載の抗体
である、前記方法。
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