JP7224382B2 - FcRn抗体およびその使用方法 - Google Patents
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Description
治療用タンパク質、例えば治療用抗体は、急速に、免疫疾患を有する患者にとって、臨床的に重要な薬物クラスとなっている。
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有し;重鎖可変領域は、
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有し;重鎖可変領域は、
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有し;重鎖可変領域は、
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有し;重鎖可変領域は、
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有し;重鎖可変領域は、
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
本明細書における用語「抗体」は、最も広範な意味で使用され、限定はされないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および抗体断片(これらがFcRn抗原結合活性を示す限り)を含めた、様々な抗体構造を包含する。
100×(A/Bの割合)
式中、Aは、候補配列と基準配列とのアライメントにおいて同一として記録されるアミノ酸(または核酸)残基の数であり、Bは、基準配列内のアミノ酸(または核酸)残基の総数である。候補配列の長さが基準配列の長さと等しくないいくつかの態様では、候補配列の、基準配列とのアミノ酸(または核酸)配列同一性は、基準配列のとの候補配列アミノ酸(または核酸)配列同一性(%)と等しくはないであろう。
本発明は、ヒト新生児Fc受容体(FcRn)に高親和性で結合する単離された抗体を特徴とする。本発明は、抗FcRn抗体、ならびに抗FcRn抗体を調製するための方法および組成物、ならびにFcRn活性を阻止する、免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低下させる、および免疫疾患を治療するための方法を特徴とする。
一般に、本発明は、ヒトFcRnに高親和性で結合する単離された抗体を特徴とする。本発明の抗FcRn抗体は、ヒトFcRnに結合することができ、かつFcRnへのIgG(例えばIgG自己抗体)結合を阻害することができる抗体を指す。いくつかの態様では、抗体は、モノクローナル抗体である。他の態様では、抗体は、ポリクローナル抗体である。いくつかの態様では、抗体は、キメラ抗体、親和性成熟された抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群より選択される。ある種の態様では、抗体は、抗体断片、例えば、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、またはscFvである。
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有し;重鎖可変領域は、
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有し;重鎖可変領域は、
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
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の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有し;重鎖可変領域は、
の配列との少なくとも90%の同一性を有する配列を有する。
いくつかの態様では、本発明の抗FcRn抗体のFc領域のグリコシル化部位は、モル基準で少なくとも25%、50%、75%、またはそれ以上シアル酸付加されている。本発明の抗体は、順序付けられた様式で基質にシアル酸付加するシアリルトランスフェラーゼ(ST6 Gal-I)でシアル酸付加させることができる。具体的には、ある種の条件下で、ST6シアリルトランスフェラーゼは、抗FcRn抗体のFc領域上のグリカンのα1,3アーム上へのシアル酸の付加を、それに続いてα1,6アーム上への第2のシアル酸の付加を、それに続いてα1,3アームからのシアル酸の除去を触媒する。
FcRnは、IgG-および血清アルブミン-結合性の、細胞内の小胞輸送(trafficking)タンパク質として機能するI型膜貫通タンパク質である。FcRnは、内皮細胞、管腔上皮細胞、肝細胞、有足細胞、顆粒球、単球、マクロファージ、樹状細胞、およびNK細胞において発現されるが、BまたはT細胞上には発現されない。FcRnは、恒常的に内部移行されたIgGと結合し、細胞表面に戻すことによって、IgGの半減期を維持する。FcRnによるFcと血清アルブミンの両方の結合が、初期エンドソームにおいてpH6.0で生じ、FcRnの小胞へのソーティングがそれに続き、FcRnが結合したIgGまたはアルブミンが細胞表面に戻され、ここで、FcRnは、pH7.4で、IgGまたはアルブミンを急速に放出する。この輸送サイクルは、IgGおよびアルブミンの半減期を、両方を循環に再利用すること、また、分解のためのリソソームへの輸送を防止することによって維持する。FcRnはまた、上皮細胞中の内部移行されたIgG Fcを捕捉し、これを、反対側の頂端膜または側底膜に双方向的に輸送する。この作用は、IgGが消化管などの器官の内腔に輸送されるのを、または、内腔から間質層内の脈管またはリンパ組織へのIgGまたはIgG-抗原複合体の輸送を可能にする。
本発明の抗FcRn抗体は、宿主細胞から産生することができる。宿主細胞は、必須の細胞成分、例えば、その対応する核酸から本明細書において記載したポリペプチドおよび構築物を発現させるのに必要な細胞小器官を含む媒体を指す。核酸は、当技術分野において公知の従来の技術(例えば、形質転換、遺伝子導入、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、直接マイクロインジェクション、感染など)によって宿主細胞に導入することができる核酸ベクター内に包含させることができる。核酸ベクターの選択は、使用されることとなる宿主細胞に、ある程度依存する。一般に、好ましい宿主細胞は、原核生物(例えば細菌)または真核生物(例えば哺乳類)起源のものである。
本発明の抗FcRn抗体のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、当技術分野において公知の様々な方法によって調製することができる。これらの方法には、限定はされないが、オリゴヌクレオチド介在性の(または部位特異的)変異誘発およびPCR変異誘発が含まれる。本発明の抗FcRn抗体をコードする核酸分子は、標準の技術、例えば遺伝子合成を使用して得ることができる。あるいは、野生型抗FcRn抗体をコードする核酸分子を、当技術分野における標準の技術、例えばQuikChange(商標)変異誘発を使用して、特定のアミノ酸置換を含有するように変異させることができる。核酸分子は、ヌクレオチド合成装置またはPCR技術を使用して合成することができる。
本発明の抗FcRn抗体を産生するために使用される宿主細胞は、当技術分野において公知の、かつ選択された宿主細胞を培養するのに適した培地中で成長させることができる。哺乳類宿主細胞のための好適な培地の例としては、最小必須培地(Minimal Essential Medium)(MEM)、ダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)(DMEM)、Expi293(商標)発現培地(Expression Medium)、ウシ胎児血清を添加したDMEM、およびRPMI-1640が挙げられる。細菌宿主細胞のための好適な培地の例としては、選択剤、例えばアンピシリンなどの必須の添加剤を加えたLuriaブロス(LB)が挙げられる。宿主細胞は、好適な温度、例えば約20℃から約39℃、例えば、25℃から約37℃、好ましくは37℃で、かつ、5から10%(好ましくは8%)などのCO2濃度で培養される。培地のpHは、一般に、主に宿主生物に依存して、約6.8から7.4、例えば7.0である。本発明の発現ベクター内に、誘導性プロモーターが使用されるならば、プロモーターの活性化に適した条件下でタンパク質発現が誘導される。
本発明は、本明細書において記載した1種または複数種の抗FcRn抗体を含む薬学的組成物を特徴とする。いくつかの態様では、本発明の薬学的組成物は、治療用タンパク質としての1種または複数種の本発明の抗体、例えば、N022~N024、N026、およびN027を含有する。他の態様では、1種または複数種の本発明の抗体、例えば、N022~N024、N026、およびN027を含有する本発明の薬学的組成物を、治療において、他の作用物質(例えば、治療用の生物製剤および/または小分子)または組成物と組み合わせて使用することができる。該薬学的組成物は、治療有効量の抗体に加えて、1種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含有することができ、これを、当分野の技術者に公知の方法によって製剤化することができる。
治療用タンパク質として1種または複数種の抗FcRn抗体(例えば、N022~N024、N026、およびN027、好ましくはN027および/またはN024)を含有する本発明の薬学的組成物は、静脈内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、動脈内投与、くも膜下腔内投与、または腹腔内投与のために製剤化することができる。特に、静脈内投与が好ましい。該薬学的組成物はまた、経口、経鼻、スプレー、エアロゾル、直腸内、または膣内投与のために製剤化する、またはこれらを介して投与することもできる。注射製剤については、様々な有効な薬剤担体が、当技術分野において公知である。
本発明の抗FcRn抗体によるヒトFcRnの遮断は、IgG自己抗体によって主導される疾患において、治療上有用であり得る。FcRn遮断が、血清アルブミン、小さな循環代謝産物、またはリポタンパク質を攪乱せずに、全IgG異化、および多くの種の自己抗体の除去を誘導する能力は、自己抗体除去戦略の有用性および接近性を拡大するための方法を、自己抗体主導型の自己免疫疾患病態を有する患者に提供する。本発明は理論に拘泥されないが、本発明の抗FcRn抗体の主要な作用機序は、循環中の病原性自己抗体の異化を増大させ、かつ、罹患組織における自己抗体および免疫複合体沈着を低下させることができる。
IgG重鎖および軽鎖の核酸分子を、オステオネクチン分泌シグナルを使用して、ベクターpCDNA 3.3にクローン化した。HEK 293F細胞を、Expi293培地中で、8% CO2で、37℃で成長させた。細胞を、1リットルあたり1mgの全DNAで、3×106/mlの密度で遺伝子導入させた。第2および3日に、製造業者の指示書に従って、エンハンサーを添加し、細胞を、細胞生存率が50%から60%未満に低下する前まで、第5または第6日まで培養した。次いで、細胞を、遠心分離によって分離し、使用した培地を滅菌濾過して、抗体精製まで4℃で保管した。抗体を、2カラム手順:POROSプロテインAクロマトグラフィー、それに続くPOROS HS-50陽イオン交換クロマトグラフィーによって精製した。前者は、発現された抗体から宿主細胞タンパク質のほとんどを分離したのに対し、後者は、重鎖二量体、軽鎖二量体、および半抗体、ならびにより高い分子量の種を除去した。HS-50陽イオン交換カラムからの分画を、SDS-PAGEゲル分析に基づいてプールし、完全長抗体の純度を最大にした。収集した分画を、pH7.2のPBSで平衡化したSephadex G50バッファー交換カラムに流した。ピーク分画をプールし、30kDaスピンコンセントレータを使用して10mg/ml超に濃縮し、2mgおよび5mgの一定分量で、-30℃で凍結させた。最終のタンパク質試料を、SDS-PAGEによって、純度について確認した。
親和性成熟を通して、本発明者らは、マイクロモル以下の範囲内のKDでのヒトFcRnへの結合親和性を有する、100を超える抗FcRn抗体を特定した。さらなる特徴付けのために、5種の抗体(N022~N024、N026、およびN027)を選択した。表面プラズモン共鳴(SPR)を使用して、これらの5種の抗体のそれぞれについて、オン-およびオフ-レート(それぞれkaおよびkd)を決定した。簡単に言うと、Bio-Rad GLCセンサーチップを、ProteOn XPR 36に挿入し、エア初期化(air initialize)した。初期化後、ランニングバッファーを、必要に応じて、新たに調製したバッファー、HBSP+(0.01M HEPES、0.15M NaCl、0.05% P20、pH7.4)またはリン酸ナトリウム緩衝液(0.02M リン酸ナトリウム、0.15M NaCl、0.05% P20、pH6.0)のいずれかに切り替え、これを、残りの分析のために、また、すべての希釈のために使用した。チップは、30μl/分の60秒間の0.5% SDS、50mM NaOH、および10mM HClのそれぞれの1回の注入を使用して、あらかじめ調整した。GE Healthcare(BR100839)からのマウス抗ヒトFc mAbを、10mM酢酸緩衝液(pH5.0)で10μg/mlに希釈し、およそ5,700応答単位(response unit)(RU)を、標準のアミンカップリング化学を使用して、GLCセンサーチップ上に水平方向に固定化した。試験されることとなる抗hFcRn mAbを、表面上に垂直方向に捕捉させ、固定化の目標は、相互作用スポットあたり、およそ200応答単位(RU)であった。rhFcRnを、1.25μg/mlから開始する5点の3倍希釈系列で希釈し、1つのレーンは、二重の参照のために、緩衝液のみとして残しておいた。分析物を、100μl/分で240秒間、水平方向に、センサー表面全体に流し、3,600秒の解離時間を伴った。100μl/分で30秒間、水平方向と垂直方向の両方で3M MgCl2を注入することによって、再生を実現した。これらの手順を、すべてのリガンドについて繰り返した。
本発明の抗FcRn抗体が、ヒトまたはカニクイザルFcRnへの結合についてIgGと競合する能力を、細胞表面のグリコホスファチジルイノシトール(GPI)結合FcRnを異所的に発現しているヒト胎児腎臓(HEK)293細胞上で評価した。ヒトとカニクイザルのFcRnアルファアミノ酸配列は、97.5%の配列同一性を示す。ヒトとカニクイザルのFcRnアルファの間では、355個のうち9個のアミノ酸残基が異なるが、いずれも、エピトープマッピングされた結合領域内にはない。細胞に結合したIgGのレベルを、66nMの蛍光プローブ標識された非特異的IgGを使用して決定した。IgGの細胞表面FcRnへの結合は、IgGのFc部分がFcRnと相互作用することを可能にするpH6.0で行われた。図1に示した通り、細胞に結合したIgGの量は、抗FcRn抗体(N022~N024、N026、またはN027)の濃度が増大するにつれて、有意に低下した。IgGの結合は、5種の例示的な本発明の抗FcRn抗体のそれぞれによって、濃度および飽和度依存的方式で阻害され、これは、抗FcRn抗体、N022~N024、N026、およびN027が、pH6.0で、IgGのFcRnへの結合と効率的に競合し、これを阻害する能力を示していた。抗体のEC50値は、2から6nMの範囲であった。
本発明の抗FcRn抗体のIgG異化に対するインビボでの効果を測定するために、マウスFcRnを欠くが、内在性のマウスおよびヒトFcRnと類似の組織分布でヒトFcRnを発現する、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統FcRn-/-hFcRn(32)Tgマウスを使用した。第0日に500mg/kgヒトIgGを注射したFcRn-/-hFcRn(32)Tgマウスに、単一用量の抗FcRn抗体を、第1および4日に、10mg/kgで投与した。図2に示した通り、抗FcRn抗体で治療したマウスにおいて経時的に測定された、より低いレベルのIgGによってわかるように、IgGの異化は、抗FcRn抗体の投与によって増大した。N024(KD=35.5pM)、N026(KD=36.5pM)、およびN027(KD=19.4pM)の活性は、10mg/kgで類似であるようである。
インビトロ
本発明の抗体の細胞結合親和性を、細胞表面のグリコホスファチジルイノシトール(GPI)が結合するヒトまたはカニクイザルFcRnを異所的に発現しているヒト胎児腎臓(HEK)293細胞上で測定した。FcRnは、エンドソーム膜の腔側に、または原形質膜への輸送時には細胞表面に方向付けられるIgGおよびアルブミン結合ドメインを有するI型膜貫通タンパク質である。抗FcRn抗体の、HEK293細胞上の細胞表面の膜結合型FcRnへのpH7.4での結合は、生理学的に関連する環境での、またpHでの結合と類似しており、ここでは、該抗体のFabドメインのみがFcRnと相互作用し、Fcドメインは相互作用しない。FcRn細胞外ドメインは、C末端が改変されるGPI結合を通して、細胞表面上に高密度で提示される。本発明の抗FcRn抗体を、蛍光プローブで標識した。この抗体を、30分間氷上で結合させた。次いで、細胞を4℃で洗浄し、結合した抗体を、フルオロフォア標識された二次抗体、例えば、ヤギ抗ヒトIgG F(ab)2を使用して検出した。ヒトFcRnへの結合は、濃度依存的であり、本発明の抗体は、4から7nMの範囲のEC50値を示した。
本発明の抗FcRn抗体のIgG異化に対するインビボでの効果を試験するために、マウスFcRnを欠くが、内在性のマウスおよびヒトFcRnと類似の組織分布でヒトFcRnを発現する、ヒトFcRnトランスジェニックマウス系統FcRn-/-hFcRn(32)Tgマウスを使用した。第0日にヒトIgGを注射したFcRn-/-hFcRn(32)Tgマウスに、単一用量の抗FcRn抗体を、第1および4日に、10mg/kgで投与した。実施例3および図2に示した通り、抗FcRn抗体で治療したマウスにおいて経時的に測定された、より低いレベルのIgGによってわかるように、IgGの異化は、抗FcRn抗体の投与によって増大した。N024(KD=35.5pM)、N026(KD=36.5pM)、およびN027(KD=19.4pM)の活性は、10mg/kgで類似であるようである。
Tg32ヒトFcRn(hFCGRT)トランスジェニック、マウスFcRn(mFCGRT)ノックアウトマウスに、500mg/kg IVIg(トレーサー)の投与の24時間後に、N027を静脈内(i.v.)投与した。循環するヒトIgGを、毎日、ELISAによって検出した。標的占有は、溶解させた全血由来の単球において、細胞の、細胞表面の免疫表現型診断マーカーとのインキュベーション、それに続く固定および透過処理後の蛍光標識細胞分取(FACS)によって、毎日測定した。Dy650標識したN027で染色することによって、非占有FcRnを測定した(n=4(雄)/群)。図3に示した通り、IgGレベル、および非占有FcRnの割合は、N027の投与によって用量依存的に低下した。
カニクイザルにおいて、N027を、t=0でi.v.投与した。循環する内在性IgGおよびアルブミンを、ELISAによって検出した。標的占有は、溶解させた全血由来の単球において、細胞の、細胞表面の免疫表現型診断マーカーとのインキュベーション、それに続く固定および透過処理後のFACSによって測定した。Dy650標識したN027で染色することによって、非占有FcRnを測定した(n=3(雄)/群)。図4に示した通り、IgGレベル、および非占有FcRnの割合は、N027の投与によって用量依存的に低下したのに対し、血漿アルブミン濃度は、変化しないままであった。
フルオロフォア(VT680)で標識した、N027またはアイソタイプヒトIgG1対照抗体を、Tg32ヒトFcRnトランスジェニック、マウスFcRnノックアウトマウスに、30mg/kgでi.v.投与した。標識された抗体のレベルを、定量的エクスビボ光学イメージングによって、個々の器官において測定した。図5は、マウスにおける様々な器官におけるN027の体内分布を示す。
コラーゲン抗体誘導関節炎を、Tg32ヒトFcRnトランスジェニック、マウスFcRnノックアウトマウスにおいて、第1日のArthritoMab(商標)カクテル(MD Biosciences)の腹腔内(i.p.)注射によって誘発し、炎症性疾患活性を、第4日に100μg LPS(i.p.)を用いて誘発した。N027を、疾患誘発およびランダム化後の第6日に、5mg/kg(矢印)で、治療的にi.v.投与した。1g/kgのIVIG(陽性対照群)またはビヒクル-PBS(陰性対照)を、ランダム化後の第6日に投与した(n=5/群)。図6に示した通り、N027は、治療的に投与された場合、ヒトトランスジェニックFcRnマウスにおいて、コラーゲン抗体誘導関節炎を強力に阻害する。
血小板減少症を、Tg32ヒトFcRn(hFCGRT)トランスジェニック、マウスFcRn(mFCGRT)ノックアウトマウスにおいて、抗血小板抗体(抗CD41、MWReg30)の皮下の(s.c.)ミニ浸透圧ポンプ持続注入によって誘発した。循環する血小板レベルは、ポンプ埋め込み後、72時間(3日目)までに300×109/L以下に低下した。N027は、ポンプ埋め込み後、72時間(3日目)および120時間(5日目)に、治療的にi.v.投与した(A、n=4/群;B、n=7/群)。図7は、血小板減少症を有するマウスにおける血小板レベルに対するN027の効果を示す。
本発明を、特定の態様と関連付けて記載してきたが、さらなる改変が可能であり、本出願は、一般に、本発明の原理に従う、また、本発明が属する技術分野における公知のまたは習慣的な慣行に入る本開示からのこうした逸脱を含む、本発明のあらゆる変形、使用、または適合を包含することが意図され、また、先に説明した本質的特徴に応用することができることが理解されよう。
[項目1] ヒトFcRnに結合する単離された抗体であって、以下を含む、単離された抗体:(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変領域、ならびに(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域
(ここでは、前記CDR L1は、TGTGSDVGSYNLVS(配列番号1)の配列と比較して2つ以下のアミノ酸置換を有する配列を有し;前記CDR L2は、GDSERPS(配列番号2)の配列と比較して1つ以下のアミノ酸置換を有する配列を有し;前記CDR L3は、SSYAGSGIYV(配列番号3)の配列と比較して1つ以下のアミノ酸置換を有する配列を有し;前記CDR H1は、TYAMG(配列番号4)、DYAMG(配列番号5)、またはNYAMG(配列番号6)の配列と比較して1つ以下のアミノ酸置換を有する配列を有し;前記CDR H2は、SIGSSGAQTRYADS(配列番号7)、SIGASGSQTRYADS(配列番号8)、SIGASGAQTRYADS(配列番号9)、またはSIGASGGQTRYADS(配列番号10)の配列と比較して2つ以下のアミノ酸置換を有する配列を有し;前記CDR H3は、LAIGDSY(配列番号11)の配列と比較して1つ以下のアミノ酸置換を有する配列を有する)。
[項目2] 前記抗体が、抗体N026のKD以下のKDでヒトFcRnと結合する、項目1に記載の単離された抗体。
[項目3] 前記CDR L1が、配列TGTGSDVGSYNLVS(配列番号1)を有し;前記CDR L2が、配列GDSERPS(配列番号2)を有し;前記CDR L3が、配列SSYAGSGIYV(配列番号3)を有し;前記CDR H1が、配列TYAMG(配列番号4)を有し;前記CDR H2が、配列SIGSSGAQTRYADS(配列番号7)を有し;前記CDR H3が、配列LAIGDSY(配列番号11)を有する、項目1に記載の単離された抗体。
[項目4] 前記CDR L1が、配列TGTGSDVGSYNLVS(配列番号1)を有し;前記CDR L2が、配列GDSERPS(配列番号2)を有し;前記CDR L
3が、配列SSYAGSGIYV(配列番号3)を有し;前記CDR H1が、配列DYAMG(配列番号5)を有し;前記CDR H2が、配列SIGASGSQTRYADS(配列番号8)を有し;前記CDR H3が、配列LAIGDSY(配列番号11)を有する、項目1に記載の単離された抗体。
[項目5] 前記CDR L1が、配列TGTGSDVGSYNLVS(配列番号1)を有し;前記CDR L2が、配列GDSERPS(配列番号2)を有し;前記CDR L3が、配列SSYAGSGIYV(配列番号3)を有し;前記CDR H1が、配列NYAMG(配列番号6)を有し;前記CDR H2が、配列SIGASGAQTRYADS(配列番号9)を有し;前記CDR H3が、配列LAIGDSY(配列番号11)を有する、項目1に記載の単離された抗体。
[項目6] 前記CDR L1が、配列TGTGSDVGSYNLVS(配列番号1)を有し;前記CDR L2が、配列GDSERPS(配列番号2)を有し;前記CDR L3が、配列SSYAGSGIYV(配列番号3)を有し;前記CDR H1が、配列TYAMG(配列番号4)を有し;前記CDR H2が、配列SIGASGGQTRYADS(配列番号10)を有し;前記CDR H3が、配列LAIGDSY(配列番号11)を有する、項目1に記載の単離された抗体。
[項目7] 前記CDR L1が、配列TGTGSDVGSYNLVS(配列番号1)を有し;前記CDR L2が、配列GDSERPS(配列番号2)を有し;前記CDR L3が、配列SSYAGSGIYV(配列番号3)を有し;前記CDR H1が、配列TYAMG(配列番号4)を有し;前記CDR H2が、配列SIGASGSQTRYADS(配列番号8)を有し;前記CDR H3が、配列LAIGDSY(配列番号11)を有する、項目1に記載の単離された抗体。
[項目8] ヒトFcRnに結合する単離された抗体であって、以下を含む、単離された抗体:(1)CDR L1、CDR L2、およびCDR L3を含む軽鎖可変領域、ならびに(2)CDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域
(ここでは、前記CDR L1は、配列X1GTGSDVGSYNX2VS(配列番号12)を有し;前記CDR L2は、配列GDX3X4RPS(配列番号13)を有し;前記CDR L3は、配列X5SYX6GSGIYV(配列番号14)を有し;前記CDR
H1は、配列Z1YAMG(配列番号15)を有し;前記CDR H2は、配列SIGZ2SGZ3QTZ4YADS(配列番号16)を有し;前記CDR H3は、配列LAZ5Z6DSY(配列番号17)を有し、
ここでは、X1は、極性または疎水性アミノ酸であり;X2は、疎水性アミノ酸であり;X3は、極性アミノ酸であり;X4は、極性または酸性アミノ酸であり;X5は、極性または疎水性アミノ酸であり;X6は、疎水性アミノ酸であり;Z1は、極性または酸性アミノ酸であり;Z2は、極性または疎水性アミノ酸であり;Z3は、G、S、またはAであり;Z4は、塩基性アミノ酸であり;Z5は、疎水性または塩基性アミノ酸であり;Z6は、G、S、D、Q、またはHであり;かつ、前記抗体は、200、150、100、50、または40pM未満のKDで、ヒトFcRnと結合する)。
[項目9] 前記CDR L1が、配列X1GTGSDVGSYNX2VS(配列番号12)を有し;前記CDR L2が、配列GDX3X4RPS(配列番号13)を有し;前記CDR L3が、配列X5SYX6GSGIYV(配列番号14)を有し;前記CDR
H1が、配列Z1YAMG(配列番号15)を有し;前記CDR H2が、配列SIGZ2SGZ3QTZ4YADS(配列番号16)を有し;前記CDR H3が、配列LAZ5Z6DSY(配列番号17)を有し、
ここでは、X1が、T、A、S、またはIであり;X2が、LまたはIであり;X3が、S、N、またはTであり;X4が、Q、E、またはNであり;X5が、C、S、I、またはYであり;X6が、AまたはVであり;Z1が、E、T、D、またはNであり;Z2が、SまたはAであり;Z3が、G、S、またはAであり;Z4が、KまたはRであり;Z5が、I、L、またはHであり;Z6が、G、S、D、Q、またはHである、項目8に記載の単離された抗体。
[項目10] 前記CDR L1が、TGTGSDVGSYNLVS(配列番号1)の配列と比較して2つ以下のアミノ酸置換を有する配列を有し;前記CDR L2が、GDSERPS(配列番号2)の配列と比較して1つ以下のアミノ酸置換を有する配列を有し;前記CDR L3が、SSYAGSGIYV(配列番号3)の配列と比較して1つ以下のアミノ酸置換を有する配列を有し;前記CDR H1が、TYAMG(配列番号4)、DYAMG(配列番号5)、またはNYAMG(配列番号6)の配列と比較して1つ以下のアミノ酸置換を有する配列を有し;前記CDR H2が、SIGSSGAQTRYADS(配列番号7)、SIGASGSQTRYADS(配列番号8)、SIGASGAQTRYADS(配列番号9)、またはSIGASGGQTRYADS(配列番号10)の配列と比較して2つ以下のアミノ酸置換を有する配列を有し;前記CDR H3が、LAIGDSY(配列番号11)の配列と比較して1つ以下のアミノ酸置換を有する配列を有する、項目8または9に記載の単離された抗体。
[項目11] 配列TGTGSDVGSYNLVS(配列番号1)を有するCDR L1、配列GDSERPS(配列番号2)を有するCDR L2、および配列SSYAGSGIYV(配列番号3)を有するCDR L3を含む軽鎖可変領域、ならびにCDR H1、CDR H2、およびCDR H3を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗体
(ここでは、前記CDR H1は、配列Z1YAMG(配列番号15)を有し;前記CDR H2は、配列SIGZ2SGZ3QTRYADS(配列番号18)を有し;前記CDR H3は、配列LAIGDSY(配列番号11)を有し、
ここでは、Z1は、T、D、またはNであり;Z2は、SまたはAであり;Z3は、G、S、またはAである)。
[項目12] 前記軽鎖可変領域が、配列番号19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する、項目1~11のいずれか1項に記載の単離された抗体。
[項目13] 前記重鎖可変領域が、配列番号20の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する、項目1~12のいずれか1項に記載の単離された抗体。
[項目14] 前記重鎖可変領域が、配列番号21の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する、項目1~12のいずれか1項に記載の単離された抗体。
[項目15] 前記重鎖可変領域が、配列番号22の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する、項目1~12のいずれか1項に記載の単離された抗体。
[項目16] 前記重鎖可変領域が、配列番号23の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する、項目1~12のいずれか1項に記載の単離された抗体。
[項目17] 前記重鎖可変領域が、配列番号24の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する、項目1~12のいずれか1項に記載の単離された抗体。
[項目18] 軽鎖可変領域が、配列番号19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し;重鎖可変領域が、配列番号20の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する、前記軽鎖可変領域および前記重鎖可変領域を含む単離された抗体。
[項目19] 軽鎖可変領域が、配列番号19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し;重鎖可変領域が、配列番号21の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する、前記軽鎖可変領域および前記重鎖可変領域を含む単離された抗体。
[項目20] 軽鎖可変領域が、配列番号19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し;重鎖可変領域が、配列番号22の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する、前記軽鎖可変領域および前記重鎖可変領域を含む単離された抗体。
[項目21] 軽鎖可変領域が、配列番号19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し;重鎖可変領域が、配列番号23の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する、前記軽鎖可変領域および前記重鎖可変領域を含む単離された抗体。
[項目22] 軽鎖可変領域が、配列番号19の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有し;重鎖可変領域が、配列番号24の配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を有する、前記軽鎖可変領域および前記重鎖可変領域を含む単離された抗体。
[項目23] 前記重鎖可変領域が、配列番号20~24のいずれか1つの配列と少なくとも95%、97%、99%、または100%の同一性を有する配列を有する、項目13
~22のいずれか1項に記載の単離された抗体。
[項目24] 前記軽鎖可変領域が、配列番号19の配列との少なくとも95%、97%、99%、または100%の同一性を有する配列を有する、項目12~23のいずれか1項に記載の単離された抗体。
[項目25] 前記抗体が、配列番号20~24のいずれか1つの配列に対する、アミノ酸置換N297Aをさらに含む、項目1~24のいずれか1項に記載の単離された抗体。[項目26] 前記抗体が、配列番号20~24のいずれか1つの配列に対する、アミノ酸置換D355EおよびL357Mをさらに含む、項目1~25のいずれか1項に記載の単離された抗体。
[項目27] 前記抗体が、次のアミノ酸置換:配列番号20~24のいずれか1つの配列に対するA23V、S30R、L80V、A84T、E85D、A93V、ならびに配列番号19の配列に対するQ38H、V58I、およびG99Dのうちいずれか1つまたは複数をさらに含む、項目1~26のいずれか1項に記載の単離された抗体。
[項目28] 前記抗体が、配列番号20~24のいずれか1つの配列と比較して、残基446にC末端リジンを含有しない、項目1~27のいずれか1項に記載の単離された抗体。
[項目29] 軽鎖可変領域が、配列番号19の配列を有し;重鎖可変領域が、配列番号20の配列を有する、前記軽鎖可変領域および前記重鎖可変領域を含む単離された抗体。[項目30] 軽鎖可変領域が、配列番号19の配列を有し;重鎖可変領域が、配列番号21の配列を有する、前記軽鎖可変領域および前記重鎖可変領域を含む単離された抗体。[項目31] 軽鎖可変領域が、配列番号19の配列を有し;重鎖可変領域が、配列番号22の配列を有する、前記軽鎖可変領域および前記重鎖可変領域を含む単離された抗体。[項目32] 軽鎖可変領域が、配列番号19の配列を有し;重鎖可変領域が、配列番号23の配列を有する、前記軽鎖可変領域および前記重鎖可変領域を含む単離された抗体。[項目33] 軽鎖可変領域が、配列番号19の配列を有し;重鎖可変領域が、配列番号24の配列を有する、前記軽鎖可変領域および前記重鎖可変領域を含む単離された抗体。[項目34] 前記抗体が、モノクローナル抗体である、項目1~33のいずれか1項に記載の単離された抗体。
[項目35] 前記抗体が、IgG1である、項目1~34のいずれか1項に記載の単離された抗体。
[項目36] 前記抗体が、λ軽鎖を含む、項目1~35のいずれか1項に記載の単離された抗体。
[項目37] 前記抗体が、シアル酸付加された抗体である、項目1~36のいずれか1項に記載の単離された抗体。
[項目38] 項目1~37のいずれか1項に記載の単離された抗体をコードする核酸分子。
[項目39] 項目38に記載の核酸分子を含むベクター。
[項目40] 項目1~37のいずれか1項に記載の単離された抗体を発現する宿主細胞であって、前記宿主細胞が、項目38に記載の核酸分子または項目39に記載のベクターを含み、前記核酸分子またはベクターが前記宿主細胞中で発現される、前記宿主細胞。
[項目41] 前記宿主細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、項目40に記載の宿主細胞。
[項目42] 項目1~37のいずれか1項に記載の単離された抗体を調製する方法であって、以下を含む、前記方法:a)項目38の核酸分子または項目39のベクターを含む宿主細胞を提供すること、およびb)前記抗体の形成を可能にする条件下で、前記宿主細胞中で前記核酸分子またはベクターを発現させること。
[項目43] 約1~100、1~50、1~25、2~50、5~50、または2~20mg/mlの濃度で前記抗体を回収する工程をさらに含む、項目42に記載の方法。
[項目44] 前記宿主細胞が、CHO細胞である、項目42または43に記載の方法。[項目45] 項目1~37のいずれか1項に記載の単離された抗体と、1種または複数
種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[項目46] 前記抗体が、治療有効量である、項目45に記載の薬学的組成物。
[項目47] 対象におけるIgG異化を亢進させる方法であって、項目1~37のいずれか1項に記載の単離された抗体または項目45または46に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
[項目48] 対象における自己抗体を減少させる方法であって、項目1~37のいずれか1項に記載の単離された抗体または項目45または46に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
[項目49] 対象における免疫応答の免疫複合体に基づく活性化を低下させる方法であって、項目1~37のいずれか1項に記載の単離された抗体または項目45または46に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
[項目50] 前記免疫応答が、前記対象における急性または慢性の免疫応答である、項目49に記載の方法。
[項目51] 前記急性の免疫応答が、尋常性天疱瘡、ループス腎炎、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、抗体媒介性拒絶反応、劇症型抗リン脂質抗体症候群、免疫複合体性血管炎、糸球体炎、チャネル病、視神経脊髄炎、自己免疫性難聴、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、免疫性好中球減少症、拡張型心筋症、および血清病からなる群より選択される医学的状態によって活性化される、項目50に記載の方法。
[項目52] 前記対象が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、全身性ループス、反応性関節障害、原発性胆汁性肝硬変、潰瘍性大腸炎、および抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎を有する、項目50に記載の方法。
[項目53] 前記対象が、自己免疫疾患を有する、項目50に記載の方法。
[項目54] 前記対象が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アジソン病、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー-皮膚炎、慢性疲労免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、限局型全身性強皮症(クレスト症候群)、寒冷凝集素症、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、甲状腺機能低下症、炎症性腸疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、特発性肺線維症、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、ループス、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される状態を有する、項目50に記載の方法。
他の態様は、次の特許請求の範囲内にある。
Claims (20)
- ループス腎炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、全身性ループス、溶血性貧血、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、及びシェーグレン症候群からなる群より選択される障害の治療に使用するための医薬組成物であって、ヒトFcRnに結合する単離抗体を含み、単離抗体は以下からなる群より選択される、前記医薬組成物:
a. 配列番号19のアミノ酸配列の軽鎖及び配列番号24のアミノ酸配列の重鎖を含む抗体;
b. 配列番号19のアミノ酸配列の軽鎖及び配列番号20のアミノ酸配列の重鎖を含む抗体;
c. 配列番号19のアミノ酸配列の軽鎖及び配列番号21のアミノ酸配列の重鎖を含む抗体;
d. 配列番号19のアミノ酸配列の軽鎖及び配列番号22のアミノ酸配列の重鎖を含む抗体;及び
e. 配列番号19のアミノ酸配列の軽鎖及び配列番号23のアミノ酸配列の重鎖を含む抗体。 - ヒトFcRnに結合する単離抗体が、配列番号19のアミノ酸配列の可変領域を含む軽鎖、及び配列番号24のアミノ酸配列の可変領域を含む重鎖を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヒトFcRnに結合する単離抗体が、配列番号19のアミノ酸配列の可変領域を含む軽鎖、及び配列番号20のアミノ酸配列の可変領域を含む重鎖を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヒトFcRnに結合する単離抗体が、配列番号19のアミノ酸配列の可変領域を含む軽鎖、及び配列番号21のアミノ酸配列の可変領域を含む重鎖を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヒトFcRnに結合する単離抗体が、配列番号19のアミノ酸配列の可変領域を含む軽鎖、及び配列番号22のアミノ酸配列の可変領域を含む重鎖を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヒトFcRnに結合する単離抗体が、配列番号19のアミノ酸配列の可変領域を含む軽鎖、及び配列番号23のアミノ酸配列の可変領域を含む重鎖を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 単離抗体の含有量が、約1mg/kg~約50mg/kgである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 単離抗体が、静脈内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、動脈内投与、くも膜下投与、及び腹腔内投与からなる群より選択される方法により送達されるために製剤化される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 送達方法が静脈内である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 送達方法が皮下である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 単離抗体が、毎日、毎週、毎月、半年毎、又は毎年投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 障害がループス腎炎である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 障害が重症筋無力症である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 障害が自己免疫性溶血性貧血(AIHA)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 障害が慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 障害が全身性ループスである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 障害が溶血性貧血である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 障害が水疱性類天疱瘡である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 障害が関節リウマチである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 障害がシェーグレン症候群である、請求項1に記載の医薬組成物。
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