JP7063909B2 - アレルゲンの断片を含むポリペプチド構築物 - Google Patents
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Description
- 成熟アレルゲンのアミノ酸残基1から50、好ましくは1から20~40、より好ましくは1から25~35、より好ましくはアミノ酸残基1から28~30に由来する少なくとも1つの断片、
- 成熟アレルゲンの240から開始してC末端で終了するアミノ酸残基、好ましくは成熟アレルゲンのアミノ酸残基240から310~320、より好ましくはアミノ酸残基240~260から300~310、より好ましくはアミノ酸残基248~253から278~283に由来する少なくとも1つの断片、および/または
- 成熟アレルゲンのアミノ酸残基310~320から367~373、好ましくはアミノ酸残基320~330から367~373、より好ましくはアミノ酸残基328~334から361~367を含む少なくとも1つの断片
を含む。
I)実施例1のAmb a 1断片ならびに実施例3および4の融合タンパク質を試験し、特徴付けるために使用したELISA法
(a)Amb a 1断片および融合タンパク質のIgE反応性を試験するためのIgE ELISA:
この試験の目的は、Amb a 1断片または融合タンパク質が低アレルギー性であるかどうかを評価することである。この目的のために、断片または融合タンパク質とブタクサアレルギー個体の血清由来のIgEとの結合を、参照として使用される野生型Amb a 1とこれらのIgEとの結合と比較する。
IgE反応性%=(100/ODref.)*ODpat
この試験の目的は、融合タンパク質またはAmb a 1断片によるウサギの免疫化後のin vivo免疫原性を決定することである。
アレルギーワクチンは、免疫化の際に遮断抗体を誘導することが望ましい。この試験の目的は、異なる融合タンパク質またはAmb a 1断片による免疫化によって誘導されるIgGの、遮断抗体として機能する能力を調べ、それによってブタクサアレルギー個体の血清中に存在するIgEの、野生型Amb a 1との相互作用を阻害することである。
IgE阻害%=100-(ODs/ODp)×100(Chenら、Allergy Eur.J.Allergy Clin.Immunol.67、609~621頁(2012年)に従う)。ODsおよびODpはそれぞれ、ウサギ免疫血清(ODs)および免疫前血清(ODp)とのプレインキュベーション後の吸光度を表す。
ブタクサアレルギー個体由来の100μlの全血試料を、2ng/mlのIL-3を含有するHepesカルシウム緩衝液中で希釈した20μlの異なる刺激剤(陽性対照(抗IgE)、陽性対照(fMLP)、Amb a 1および融合タンパク質)と混合し、37℃にて15分インキュベートした。10μlのHepes/EDTA緩衝液を加え、RTにて5分のインキュベーション後、20μlの抗体溶液(FACS緩衝液、抗CD63-PE、抗CD123-FITCおよび抗CCR3-APC)を加え、暗所で15分間インキュベートした。赤血球を溶解し、遠心分離した後、細胞を0.5mlのFACS緩衝液中に溶解し、遠心分離し、2%のホルムアルデヒドを含有する250μlのFACS緩衝液により固定し、フローサイトメトリーを用いて測定した。ゲートをCD123+/CCR3+に設定し、1000個の細胞を記録した。
以下の断片を設計した。示したアミノ酸位置は成熟Amb a 1.0305の配列を指す(図1を参照のこと)。
これらの実施例に使用した融合タンパク質K1からK6ならびにK4A、K4B、K4C、K4DおよびK4Eは、ペプチド担体原理に基づき、PreSドメインのN末端およびC末端、B型肝炎ウイルス(HBV)表面抗原のウイルスコートタンパク質と融合したAmb a 1ファミリーに属するアレルゲンの断片(さらに「Amb a 1断片」と称される)を含む。担体分子としてPreSを含むこのようなAmb a 1関連融合タンパク質の例を図4Aおよび4Bに示す。融合タンパク質K4Aにおいて、Amb a 1断片に存在する全ての末端システイン残基は欠失している。融合タンパク質K4Bにおいて、それぞれのAmb a 1断片に存在する全てのシステイン残基はセリン残基と置換されている。融合タンパク質K4C、K4DおよびK4Eは、Amb a 1の異なるアイソフォームに由来する、記載したAmb a 1断片のバリアントを含む。
融合タンパク質を含む実施例2のE.coliペレットを、15mLの溶解緩衝液(25mMのイミダゾール;0.1%のTritonX100;pH7.4)に溶解した。得られた懸濁液を室温にて20分間撹拌した。細胞を破壊し、分散装置(Ultraturrax;IKA)を使用することによって均質化した。DNAを、4μLのDNAse(1mg/mL)を加え、10分間撹拌することによって除去した。10mMのNaClの添加によってDNAse活性は減少した。融合タンパク質を含むペレットを遠心分離によって回収した。
ブタクサ花粉粗抽出物(CE)の調製およびそれに続く硫酸アンモニウムによる沈殿のために、Hiroshi Yasuedaら、1983年(J ALLERGY CLIN IMMUNOL 71:77、1983年)の改変プロトコールを使用した。
実施例1の11個のAmb a 1ペプチドのIgE結合能を、方法I(a)に記載されるIgE ELISAの使用によって野生型Amb a 1(nAmb a 1および/またはrAmb a 1)のものと比較した。このELISAにおいて得られたODレベルはIgEレベルに対応し、OD値が高いほど、より多くのIgEに、コーティングされた抗原が結合していた。これは、より高いIgE反応性を示す。全体で、23人の高度のブタクサアレルギー患者および1人の非アレルギー患者(陰性対照として)由来の血清を選択し、Amb a 1断片を試験するために使用した。ペプチドのIgE反応性を、各患者についての参照として使用し100%のIgE反応性と設定した野生型Amb a 1のものと比較した。次いで断片のIgE反応性のパーセンテージを、各患者について、野生型Amb a 1についてのそれらの100%に対して計算した。結果を図2にまとめる。
Amb a 1特異的IgG抗体の量ならびに実施例1のAmb a 1断片または実施例2および3の融合タンパク質のin vivo免疫原性を評価し、それを野生型Amb a 1(精製した天然または組換えAmb a 1)の免疫原性と比較するために、免疫化研究をウサギにおいて実施した。この目的のために、KLH結合断片、野生型Amb a 1(nAmb a 1およびrAmb a 1)または融合タンパク質を水酸化アルミニウム(ミョウバン)に吸着させ、ウサギに皮下投与した。3匹のウサギを各抗原により免疫化した。血液試料を免疫化の前および後に得た。
上記の方法Ic)を使用して、ペプチド/Amb a 1断片1から5および7から11(実施例1を参照のこと)ならびに前記ペプチド/断片の混合物による免疫化によって誘導された抗体のIgE阻害可能性を評価した。
Amb a 1特異的融合タンパク質のIgE結合能(実施例2;図4Aおよび4Bを参照のこと)を、方法I(a)に記載されるIgE ELISAの使用によって、天然Amb a 1のものと比較した。やはり、高いOD値は、より多くのIgEが、コーティングした融合タンパク質または野生型Amb a 1によって結合され得ることを意味し、高いIgE反応性を示す。合計で19人のブタクサアレルギー患者の血清を使用し、陰性対照について1人の非アレルギー患者を試験した。
Amb a 1融合タンパク質K1からK6による免疫化によって誘導された抗体のIgE阻害可能性を評価するために、野生型Amb a 1によりコーティングしたELISAプレートを融合タンパク質K1からK6により免疫化したウサギから得られた血清、続いて、異なるブタクサアレルギー患者由来の26の血清とインキュベートした。阻害ELISAの詳細なプロトコールは方法I(c)に記載される。結果を図6に示す。Amb a 1特異的融合タンパク質K2、K3、K4およびK6による免疫化によって得られた血清は、参照として使用した野生型Amb a 1および陽性対照(nAmb a 1およびrAmb a 1)について決定したものと同じ範囲(90~92%)であった80~90%の阻害レベルに達した。対照的に、Amb a 1融合タンパク質K1およびK5によって誘導されたIgG抗体は、より低い阻害レベルを示した(60%および23%)。
Amb a 1の異なるアイソフォームに対するAmb a 1融合タンパク質による免疫化によって誘導された抗体のIgE阻害可能性を評価するために、実施例9の阻害ELISAを、それぞれ、rAmb a 1(単一アイソフォームAmb a 1.0305)およびnAmb a 1(質量分析によって確認して、大部分はアイソフォームAmb a 1.0101およびAmb a 1.0401)によりコーティングしたELISAプレートを用いて実施した。コーティングしたELISAプレートを、融合タンパク質K4AおよびK4Bにより免疫化したウサギから得られた血清、続いて、異なるブタクサアレルギー患者由来の26の血清とインキュベートした。結果を図9Aおよび9Bに示す。K4AおよびK4Bによって誘導された抗体は、Amb a 1アイソフォーム1.0305、ならびにアイソフォーム1.0101および1.0401の混合物とのIgE結合を阻害することができた。
Claims (27)
- Ambrosia artemisiifoliaのAmb a 1ファミリーのアレルゲンに由来する成熟アレルゲンの少なくとも2つの断片または前記少なくとも2つの断片のバリアントを含むポリペプチド構築物であって、少なくとも2つの断片の各々は20から50個のアミノ酸残基からなり、少なくとも1つの断片は成熟アレルゲンのアミノ酸残基1から50に由来し、少なくとも1つの断片は成熟アレルゲンの240から開始してC末端で終了するアミノ酸残基に由来し、
Amb a 1ファミリーのアレルゲンが、Amb a 1.0101、Amb a 1.0201、Amb a 1.0202、Amb a 1.0301、Amb a 1.0302、Amb a 1.0303、Amb a 1.0304、Amb a 1.0305、Amb a 1.0401、Amb a 1.0402、Amb a 1.0501およびAmb a 1.0502からなる群から選択され、
成熟アレルゲンの240から開始してC末端で終了するアミノ酸残基に由来する少なくとも1つの断片が、成熟アレルゲンのアミノ酸残基243~253から367~373を含み、
少なくとも2つの断片が、担体タンパク質と融合しているか、またはコンジュゲートしている、ポリペプチド構築物。 - Amb a 1ファミリーのアレルゲンが、Amb a 1.0101、Amb a 1.0201、Amb a 1.0305またはAmb a 1.0401である、請求項1に記載のポリペプチド構築物。
- 成熟アレルゲンのアミノ酸残基1から50に由来する少なくとも1つの断片が、成熟アレルゲンのアミノ酸残基1から20~40、好ましくはアミノ酸残基1から25~35、より好ましくはアミノ酸残基1から28~30を含む、請求項1または2に記載のポリペプチド構築物。
- 少なくとも2つの断片が、25から45個、好ましくは25から40個、より好ましくは26から35個、より好ましくは28から34個のアミノ酸残基からなる、請求項1から3のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
- AEDLQEILPVNETRRLTTSGAYNIIDGX1(配列番号2)、AEDLQQILPSANETRSLTTX2GTYNIIDGX1(配列番号3)、AEGVGEILPSVNETRSLQAX2EAYNIIDKX1(配列番号4)、AEDVEEFLPSANETRRSLKAX2EAHNIIDKX1(配列番号5)およびそれらと少なくとも70%の同一性を有するそれらのバリアントからなる群から選択される成熟アレルゲンのアミノ酸残基1から50に由来する少なくとも1つのアレルゲン断片を含み、X1は、システイン、セリンであるか、またはアミノ酸残基が存在せず、X2は、システインまたはセリンである、請求項1から4のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
- X3RX4GFX5QVVNNNYX6X7WGX8YAX9GGSX10X11PTIL(配列番号6)およびそれと少なくとも70%の同一性を有するそのバリアントから
なる群から選択される成熟アレルゲンのアミノ酸残基240からC末端に由来する少なくとも1つの断片を含み、X3は、システイン、セリン、ロイシンであるか、またはアミノ酸残基が存在せず、X4は、ヒスチジンまたはフェニルアラニンであり、X5は、フェニルアラニンまたはバリンであり、X6は、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり、X7は、アルギニンまたはリシンであり、X8は、トレオニンまたはセリンであり、X9は、イソロイシンまたはロイシンであり、X10は、セリンまたはアラニンであり、X11は、グリシン、セリンまたはアラニンである、請求項1から5のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。 - X12DPVLTPX13QX14AGMIPAEPGEX15X16X17X18LTSSAGVLSX19(配列番号7)およびそれと少なくとも70%の同一性を有するそのバリアントからなる群から選択される成熟アレルゲンのアミノ酸残基240からC末端に由来する少なくとも1つの断片を含み、X12は、セリンまたはバリンであり、X13は、バリンまたはグルタミン酸であり、X14は、セリン、リシンまたはアスパラギンであり、X15は、アラニンまたはセリンであり、X16は、バリンまたはアラニンであり、X17は、ロイシンまたはイソロイシンであり、X18は、セリン、リシンまたはアルギニンであり、X19は、システイン、セリンであるか、またはアミノ酸残基が存在しない、請求項1から6のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
- X20RHGFFQVVNNNYDKWGSYAIGGSASPTIL(配列番号8)、X21RFGFFQVVNNNYDRWGTYAIGGSSAPTIL(配列番号9)、VDPVLTPEQSAGMIPAEPGESALSLTSSAGVLSX22(配列番号10)およびSDPVLTPVQSAGMIPAEPGEAAIKLTSSAGVLSX23(配列番号11)からなる群から選択される成熟アレルゲンのアミノ酸残基240からC末端に由来する少なくとも1つの断片を含み、X20およびX21は、独立して、システイン、ロイシン、セリンであるか、またはアミノ酸残基が存在せず、X22およびX23は、独立して、システイン、セリンであるか、またはアミノ酸残基が存在しない、請求項1から7のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
- 担体タンパク質が、50から300個、好ましくは60から250個、より好ましくは80から200個、より好ましくは100から200個のアミノ酸残基からなるウイルスタンパク質またはその断片である、請求項1から8のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
- ウイルスタンパク質がカプシドタンパク質である、請求項9に記載のポリペプチド構築物。
- ウイルスタンパク質がヘパドナウイルス科のウイルスに由来する、請求項9または10に記載のポリペプチド構築物。
- ヘパドナウイルス科のウイルスがB型肝炎ウイルスである、請求項11に記載のポリペプチド構築物。
- B型肝炎ウイルスのウイルスタンパク質が、PreS、PreSlまたはPreS2である、請求項12に記載のポリペプチド構築物。
- 少なくとも2つのアレルゲン断片が、担体タンパク質のN末端および/またはC末端と融合している、請求項1から13のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
- 前記少なくとも2つの断片のうちの少なくとも1つが担体タンパク質のN末端と融合しており、前記少なくとも2つの断片のうちの少なくとも1つが担体タンパク質のC末端と融合している、請求項1から14のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
- 1から10個、好ましくは2から8個、より好ましくは3から6個の、担体タンパク質のN末端および/またはC末端と融合した断片を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
- 配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号59、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69および配列番号70からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
- ブタクサ花粉アレルギーの予防または治療における使用のための請求項1から17のいずれか一項に記載のポリペプチド構築物。
- 少なくとも2つの断片が担体タンパク質と融合している、請求項1から18のいずれか一項に定義されるポリペプチド構築物をコードする核酸分子。
- 請求項19に記載の核酸分子を含むベクター。
- 発現ベクターである、請求項20に記載のベクター。
- 細菌、真菌、昆虫、ウイルスまたは哺乳動物ベクターである、請求項20または21に記載のベクター。
- 請求項19に記載の核酸分子、または請求項20から22のいずれか一項に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の少なくとも1つのポリペプチド構築物、請求項19に記載の核酸分子、または請求項20から22のいずれか一項に記載のベクターを含むワクチン製剤。
- ブタクサ花粉アレルギーの治療または予防における使用のための請求項24に記載のワクチン製剤。
- 10ngから1g、好ましくは100ngから10mg、特に0.5μgから200μgの前記ポリペプチド、核酸分子またはベクターを含む、請求項24または25に記載のワクチン製剤。
- 少なくとも1種のアジュバント、薬学的に許容される賦形剤および/または防腐剤をさらに含む、請求項24から26のいずれか一項に記載のワクチン製剤。
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