JP7061561B2 - 神経保護ペプチド - Google Patents
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Description
[1] HPPPPPFQNQQRPP(配列番号3)のアミノ酸配列又はその末端欠失配列からなるペプチドであって、ここで末端欠失配列が、
1)配列番号3のC末端から1~8個のアミノ酸が欠失された配列、及び/又は、
2)配列番号3のN末端から1又は2個のアミノ酸が欠失された配列
からなり、末端欠失配列からなるペプチドは神経保護作用を有する、ペプチド。
[2] 欠失されるC末端のアミノ酸の数が1~6である、項目1に記載のペプチド。
[3] HPPPPPFQ(配列番号9)のアミノ酸配列、或いはそのN末端、C末端、又は両端に1又は2個のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、神経保護作用を有する、ペプチド。
[4] HPPPPPFQNQQ(配列番号6)のアミノ酸配列、或いはそのN末端、C末端、又は両端に1又は2個のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、神経保護作用を有する、ペプチド。
[5] HPPPPPFQNQQRPP(配列番号3)のアミノ酸配列、或いはそのN末端、C末端、又は両端に1又は2個のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、神経保護作用を有する、ペプチド。
[6] 前記1又は2個のアミノ酸がC末端に付加された、項目3~5のいずれか一項に記載のペプチド。
[7] 項目1~6のいずれか一項に記載のペプチドを含む、神経保護剤。
[8] 配列番号1もしくは配列番号2のアミノ酸配列、又はそれらの改変配列からなるペプチドを含む神経保護剤であって、ここで改変配列が、
1)元の配列に対し1又は数個のアミノ酸が置換、欠失、又は付加された配列、又は
2)元の配列に対し少なくとも90%の配列同一性を有する配列
であり、改変配列からなるペプチドは神経保護作用を有する、神経保護剤。
[9] 配列番号3のアミノ酸配列のN末端、C末端、又は両端に1又は複数のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなるペプチドを含む神経保護剤であって、当該ペプチドは配列番号2の末端欠失配列からなり、かつ、神経保護作用を有する、神経保護剤。
[10]N末端に付加されるアミノ酸の数が1~65であり、及び/又は
C末端に付加されるアミノ酸の数が1~21である、項目9に記載の神経保護剤。
[11] 項目7~10のいずれか一項に記載の神経保護剤を含む、神経障害の治療又は予防用の医薬組成物。
[12] 項目7~10に記載の神経保護剤を、神経障害を患う対象に投与することを含む、神経障害を治療又は予防する方法。
[13] 神経障害の治療又は予防のため又は神経保護のために使用するための項目1~6のいずれか一項に記載のペプチド、又は配列番号1もしくは配列番号2の配列、又はそれらの改変配列、或いは配列番号2の末端欠失配列からなるペプチド。
[14] 神経障害の治療薬又は予防薬の製造のための、項目1~6のいずれか一項に記載のペプチド、或いは配列番号1もしくは配列番号2の配列、又はそれらの改変配列、或いは配列番号2の末端欠失配列からなるペプチドの使用。
[15] 前記神経障害が、神経変性疾患又は脳血管障害である、項目11に記載の医薬組成物、項目12に記載の方法、項目13に記載のペプチド、又は項目14に記載の使用。
[16] 前記神経変性疾患が、認知症、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、狂牛病、脊椎性進行性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、球脊椎性筋萎縮症、緑内障、網膜色素変性症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、難聴、及びてんかんからなる群から選ばれる、項目15に記載の医薬組成物、方法、ペプチド、又は使用。
[17]神経保護を介して、神経障害を治療又は予防するための、項目12に記載の方法、項目13に記載のペプチド、又は項目14に記載の使用。
1)元の配列に対し1~16個のN末端のアミノ酸が欠失されるか、及び/又は
2)元の配列に対し1~18個のC末端のアミノ酸が欠失され、
かつ末端欠失配列からなるペプチドが神経作用を有するペプチドということができる。したがって、かかるペプチドは、100~134残基のアミノ酸から構成される。
後述の試験に用いた本発明の生理活性ペプチドは、ペプチドシンセサイザー(モデル:PSSM-8 島津製作所製)を用いてFmoc法により固相合成された。合成ペプチドの分析は質量分析(MALDI TOF)によって行い、下記表に示すように、いずれの測定値も理論値によく一致した。
1.細胞培養
SH-SY5Y細胞(ATCC社)を10%血清(Invitrogen, 10062-147)を含むDMEM/F12培地(Invitrogen, 11330-032)で、37℃、5%CO2条件下で維持培養を行った。
2.低酸素誘導細胞死アッセイ
細胞を96ウェルプレート (Iwaki, 3860-096)に、2×104個/100μL/ウェルの密度で播種し、翌日に、培地を1%血清と10μM レチノイン酸(Wako, 302-79-4)を含むDMEM/F12培地に交換し、2日間分化培養した。低酸素 (O2濃度0.1%以下)は、培地を100nMのペプチド1を添加したグルコース不含のDMEM培地に交換した後、プレートをアネロパック・ケンキ5%(三菱ガス化学, A-07)とともにアネロパック角形ジャーに入れ、密閉後、37℃で培養することにより誘導した。低酸素下で24時間培養後、LDH Cytotoxicity detection kit(Takara, MK401)を用いて、細胞と培地中のLDH量を測定することにより、ペプチドによる細胞死の抑制率を算出した。また、実験の陽性コントロールとして、100nMのIGF-1を利用した。IGF-1は、神経細胞死に対する保護効果を有する(Mol. Cell Neurosci. 2011, 47 (3), 181-190)。
下記表に示すように、100nMのペプチド1は、低酸素による神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞の細胞死を有意に抑制した。この結果から、涙液中で同定されたプロリンリッチプロテイン4の部分配列であるペプチド1は、神経保護効果を示すことが判明した。その抑制率は、既存の神経成長因子であるIGF-1以上であった。
1.ラット網膜神経節細胞の調製
網膜神経節細胞の単離は、磁気細胞分散法 (MACS)により行った。新生児ラット (Slc: Sprague-Dawley 7日齢)から網膜を採取し、Neural Tissue Dissociation Kit (Miltenyi Biotec社,130-094-802)を用いて、組織を分散した。続いて、Retinal Ganglion Cell Isolation Kit (Miltenyi Biotec社, 130-096-209)を用いて、内皮細胞およびミクログリアの除去を行い、CD90.1 MicroBeadsによりCD90.1+ RGCのポジティブセレクションを行った。当該試験は、動物の愛護及び管理に関する法律(昭和48年10月1日法律第105号、最終改正:平成25年6月12日法律第38号)等に基づく動物実験倫理委員会の承認を受けて実施した。
単離したRGCを、B27 supplement (Invitrogen, 0080085-SA)、1mM L-グルタミン(Gibco, 25030)、50ng/mL BDNF(Peprotech, 250-02)、50ng/mL CNTF (Peprotech, 450-50)及び5μM Forskolin (Sigma, F6886)を含むNeurobasal medium (Gibco社,12348-017) に懸濁した後、ポリ-D-リシン/ラミニンでコートされた96ウェルプレート(Corning, 354596)に5×103個/100μL/ウェルの密度で播種し、37℃、5%CO2下で3日間培養した。
低酸素(O2濃度0.1%以下)は、培地をB27 supplement、1mM L-グルタミンおよび各ペプチドを含むNeurobasal mediumに交換した後、プレートをアネロパック・ケンキ5%(三菱ガス化学, A-07)とともにアネロパック角形ジャーに入れ、密閉後、37℃で培養することにより誘導した。低酸素下で24時間培養後、培地にCalcein-AMと Ethidium homodimer (Invitrogen社,L3224) を添加し、細胞を染色することにより、生細胞および死細胞を判別した。生細胞と死細胞の数は、Image Pro plusを用いて計測し、生存率は、「全細胞数に対する生細胞数の割合」で示した。
1.ラット網膜神経節細胞の調製・細胞培養
試験例3-1および2と同様の方法でRGCの単離・培養を行った。
ペプチド5は、配列番号2の配列を有する市販のPRP4(Abnova, H00011272-Q01)を用いた。ペプチド5の評価は、試験例3-3と同様の方法で実施した。
ウサギ(2匹)にペントバルビタールナトリウム溶液5mLを静脈内投与して安楽死させた後、眼球を摘出した。眼球の赤道部から切り込みを入れ、切り口からシリンジ(注射針:18G)を用いて、それぞれ硝子体溶液を採取した。混合した硝子体溶液をセルストレーナー(40μm)でろ過し、そのろ液を安定性試験に使用する硝子体溶液とした。硝子体溶液600μLと50mg/mLのPrimocin1.2μLを混合し、試料溶液とした。試料溶液270μLと1mMペプチド1水溶液30μLを混合し、検体とした。検体を37℃でインキュベートした。7日後、検体30μLを採取し、1N酢酸200μLと混合した後、100℃で10分間煮沸し、分析サンプルとした。分析サンプルを測定まで-20℃で凍結保存した。融解後、4℃で20分間遠心処理(15000×g)を行い、各サンプル中のペプチド1の濃度を液体クロマトグラフィーで分析した。得られた面積値から外部標準法にて濃度を算出した。液体クロマトグラフィーの分析条件は以下のとおりである。
移動相A:10%アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸
移動相B:60%アセトニトリル+0.095%リフルオロ酢酸
グラジエント分析:B conc. 0~50%15 min
流速:1mL/min
カラム:YMC-Pack ODS-AQ S-3 μm,12 nm 150 × 4.6 mm I.D. AQ12S03-1546WT
システム:島津LC-20A
カラムオーブン:40℃
本発明のペプチドを有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
(1)ペプチド1 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)の全量、および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)ペプチド4 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)の全量、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
1ml中
(1)ペプチド1 40mg
(2)精製白糖 50mg
(3)塩化ナトリウム 2.34mg
(4)ポリソルベート80 適量
(5)リン酸水素二ナトリウム 適量
(6)リン酸二水素ナトリウム 適量
(7)滅菌精製水 適量
(1)~(6)を、(7)滅菌精製水に溶解して硝子体注射液を調製する。
Claims (8)
- HPPPPPFQNQQRPP(配列番号3)のアミノ酸配列又はその末端欠失配列からなるペプチドであって、ここで末端欠失配列が、配列番号3のC末端から1~6個のアミノ酸が欠失された配列からなり、末端欠失配列からなるペプチドは神経保護作用を有する、ペプチド。
- HPPPPPFQ(配列番号9)のアミノ酸配列、或いはそのN末端、C末端、又は両端に1又は2個のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、神経保護作用を有する、ペプチド。
- HPPPPPFQNQQ(配列番号6)のアミノ酸配列、或いはそのN末端、C末端、又は両端に1又は2個のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、神経保護作用を有する、ペプチド。
- HPPPPPFQNQQRPP(配列番号3)のアミノ酸配列、或いはそのN末端、C末端、又は両端に1又は2個のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、神経保護作用を有する、ペプチド。
- 前記1又は2個のアミノ酸がC末端に付加された、請求項2~4のいずれか一項に記載のペプチド。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載のペプチドを含む、神経保護剤。
- 請求項6に記載の神経保護剤を含む、神経障害の治療又は予防用の医薬組成物。
- 前記神経障害が、神経変性疾患又は脳血管障害である、請求項7に記載の医薬組成物。
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