JP7057003B1 - 予測装置、学習済みモデルの生成装置、予測方法、学習済みモデルの生成方法、予測プログラム、及び学習済みモデルの生成プログラム - Google Patents

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Abstract

【課題】ペプチドの膜透過性を予測する。【解決手段】予測装置１０は、膜透過性の予測対象の環状ペプチドから当該環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴を表す予測用特徴ベクトルの各々を抽出する。予測装置１０は、複数の予測用特徴ベクトルを、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルからペプチドの膜透過性の予測値を出力するための予め学習された学習済みモデルへ入力することにより、予測対象の環状ペプチドの膜透過性の予測値を生成する。【選択図】図１

Description

特許法第３０条第２項適用 令和２年３月５日 ｈｔｔｐｓ：／／ｉｐｓｊ．ｉｘｓｑ．ｎｉｉ．ａｃ．ｊｐ／ｅｊ／？ａｃｔｉｏｎ＝ｐａｇｅｓ＿ｖｉｅｗ＿ｍａｉｎ＆ａｃｔｉｖｅ＿ａｃｔｉｏｎ＝ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ＿ｖｉｅｗ＿ｍａｉｎ＿ｉｔｅｍ＿ｄｅｔａｉｌ＆ｉｔｅｍ＿ｉｄ＝２０３８７３＆ｉｔｅｍ＿ｎｏ＝１＆ｐａｇｅ＿ｉｄ＝１３＆ｂｌｏｃｋ＿ｉｄ＝８にて公開
特許法第３０条第２項適用 令和２年３月１２日 第６１回ＢＩＯ研究発表会にて公開
本開示は、予測装置、学習済みモデルの生成装置、予測方法、学習済みモデルの生成方法、予測プログラム、及び学習済みモデルの生成プログラムに関する。
特許文献１には、生体高分子の構造解析において、次元集合に含まれるすべての指標次元それぞれを座標軸とする多次元空間において複数の構造のクラスタリングを行い、いずれのクラスタにも含まれないはずれ値となった構造を初期構造とする分子動力学シミュレーションを行うことが開示されている（例えば、請求項４）。
特許文献２には、タンパク質の立体構造を予測するタンパク質立体構造予測プログラムが開示されている。このタンパク質立体構造予測プログラムを実行するコンピュータは、タンパク質のアミノ酸配列を読み込み、２次構造情報を予測する。次に、このコンピュータは、２次構造情報に基づいてターンを形成するアミノ酸の個数を算出し、算出されたアミノ酸の個数と２次構造情報とによって、存在確率の高いターンのターン構造情報を取得してターンを予測再現し、タンパク質の立体構造を予測する。
また、特許文献３には、新生抗原のセットのそれぞれのペプチド配列を、機械学習させた提示モデルに入力することにより、患者についての新生抗原のセットについての数値的提示尤度のセットをそれぞれの患者について生成する方法が開示されている（例えば、請求項１）。
また、特許文献４には、コンピュータのプロセッサを使用してペプチドの数値ベクトルをディープラーニング提示モデルに入力して、新生抗原のセットについての提示尤度のセットを生成する方法が開示されている（例えば、請求項１）。
特開2017-37378号公報 国際公開第2003/054743号 特表2020-523010号公報 特表2020-519246号公報
ところで、近年、中分子医薬の一つとしてペプチド医薬が注目されている。しかし、ペプチドの体内動態については不明な点が多い。特に、ペプチドは細胞膜を透過する度合いである膜透過性が低い。このため、医薬として採用され得るペプチドがどの程度の膜透過性を有しているのか、といったことを精度良く予測することが求められている。
上記特許文献１～４に開示されている技術は、生体高分子の分子動力学シミュレーションを実行する技術、コンピュータによってタンパク質の立体構造を予測する技術、及び新生抗原に対して有効なペプチドを予測する技術であり、ペプチドの膜透過性を予測するものではない。このため、上記特許文献１～４の技術は、ペプチドの膜透過性を予測することはできない、という課題がある。
本開示は上記事実を考慮して、ペプチドの膜透過性を予測することを目的とする。
本開示の第１の態様の予測装置、予測方法、及び予測プログラムは、膜透過性の予測対象のペプチドから特徴を表す予測用特徴ベクトルを抽出し、抽出された前記予測用特徴ベクトルの長さが、所定長さとなるように調整し、長さが調整された前記予測用特徴ベクトルを、ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルからペプチドの膜透過性の予測値を出力するための予め学習された学習済みモデルへ入力することにより、前記予測対象のペプチドの膜透過性の予測値を生成する。
本開示の第２の態様の学習済みモデルの生成装置、学習済みモデルの生成方法、及び学習済みモデルの生成プログラムは、複数の学習用のペプチドの各々から特徴を表す学習用特徴ベクトルを抽出し、抽出された、複数の学習用のペプチドの各々に対する学習用特徴ベクトルの各々の長さが、所定長さとなるように調整し、長さが調整された前記学習用特徴ベクトルと前記学習用のペプチドの膜透過性の正解値との対である学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルからペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを生成する。
本開示の第３の態様の予測装置、予測方法、及び予測プログラムは、膜透過性の予測対象の環状ペプチドから、前記環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴を表す予測用特徴ベクトルの各々を抽出し、抽出された複数の予測用特徴ベクトルを、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルからペプチドの膜透過性の予測値を出力するための予め学習された学習済みモデルへ入力することにより、前記予測対象の環状ペプチドの膜透過性の予測値を生成する。
本開示の第４の態様の学習済みモデルの生成装置、学習済みモデルの生成方法、及び学習済みモデルの生成プログラムは、複数の学習用の環状ペプチドの各々から、前記学習用の環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴を表す学習用特徴ベクトルを抽出し、複数の学習用の環状ペプチドの各々について、抽出された複数の学習用特徴ベクトルと前記学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値との対である学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを生成する。
本開示の第５の態様の予測装置、予測方法、及び予測プログラムは、細胞膜を表す膜領域と、前記膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、前記膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過する際のペプチドの膜透過性の予測値を計算する予測装置、予測方法、及び予測プログラムであって、前記第１溶媒領域と前記膜領域と前記第２溶媒領域とを透過する際のペプチドのシミュレーション結果に基づいて、前記第１溶媒領域と前記膜領域と前記第２溶媒領域とを含む領域における前記ペプチドの位置を表し、かつ前記膜領域の膜表面に対する鉛直軸方向における前記ペプチドの位置を表す反応座標ｚの各々において、前記ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）を計算すると共に、反応座標ｚの各々において計算された前記ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）のうちの最小値Ｇｍｉｎと、反応座標ｚにおける前記ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）との間の差分ΔＧ（ｚ）を反応座標ｚの各々において計算し、反応座標ｚの各々における局所的な拡散係数Ｄ（ｚ）を計算し、反応座標ｚの各々において、計算された前記差分ΔＧ（ｚ）と計算された局所的な拡散係数Ｄ（ｚ）とに基づいて、前記ペプチドの反応座標ｚにおける局所的な抵抗を表す値Ｒ（ｚ）を計算し、反応座標ｚの各々において計算された前記局所的な抵抗を表す値Ｒ（ｚ）に基づいて、前記ペプチドの膜透過性の予測値を計算する。
本開示の第６の態様の予測装置、予測方法、及び予測プログラムは、細胞膜を表す膜領域と、前記膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、前記膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過する際のペプチドの動態をシミュレーションする予測装置、予測方法、及び予測プログラムであって、前記第１溶媒領域から、前記第１溶媒領域と前記膜領域との境界よりも膜中心側に位置する脂質分子の接合点付近に至る区間での前記ペプチドの透過をシミュレーションする際の、前記第１溶媒領域中の物質の比誘電率に応じた前記ペプチドの初期配座を設定し、前記接合点付近から、前記膜領域の中心領域を表す膜中心部の領域を越えるまでの区間での前記ペプチドの透過をシミュレーションする際の、前記膜領域中の物質の比誘電率に応じた前記ペプチドの初期配座を設定し、設定された前記ペプチドの初期配座に応じて、前記ペプチドの動態をシミュレーションし、得られたシミュレーションの結果に基づいて、アンブレラサンプリング手法における各領域の一連の初期配座を設定し、設定された各領域の一連の初期配座に基づいて、アンブレラサンプリング手法に従って前記ペプチドの動態をシミュレーションし、アンブレラサンプリング手法に基づくシミュレーションの結果に基づいて、前記ペプチドの膜透過性を予測する。
本開示の第７の態様の予測装置、予測方法、及び予測プログラムは、細胞膜を表す膜領域と、前記膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、前記膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過する際のペプチドの動態をシミュレーションする予測装置、予測方法、及び予測プログラムであって、前記ペプチドの透過をアンブレラサンプリング手法によってシミュレーションする際に、前記膜領域の中心領域を表す膜中心部に近い領域ほど前記ペプチドの拘束位置の間隔が細かくなるように設定し、設定された前記拘束位置の間隔に応じて、アンブレラサンプリング手法によって前記ペプチドの動態をシミュレーションし、シミュレーションの結果に基づいて、前記ペプチドの膜透過性を予測する。
本開示の第８の態様の予測装置、予測方法、及び予測プログラムは、細胞膜を表す膜領域と、前記膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、前記膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過するペプチドの動態をシミュレーションすることにより、前記ペプチドの膜透過性を表す第１の膜透過性値を生成し、前記ペプチドから特徴を表す予測用特徴ベクトルを抽出し、前記予測用特徴ベクトルを、予め機械学習された学習済みモデルへ入力することにより、前記ペプチドの膜透過性を表す第２の膜透過性値を生成し、生成された前記第１の膜透過性値と、生成された前記第２の膜透過性値とを統合することにより、前記ペプチドの膜透過性の予測値を計算する。
本開示の第９の態様の学習済みモデルの生成装置、学習済みモデルの生成方法、及び学習済みモデルの生成プログラムは、細胞膜を表す膜領域と、前記膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、前記膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過するペプチドの動態をシミュレーションすることにより、前記ペプチドの膜透過性を表す膜透過性の予測値を生成し、得られたペプチドの膜透過性の予測値と、前記膜領域、前記第１溶媒領域、又は前記第２溶媒領域内の各箇所における前記ペプチドの立体配座から得られる３Ｄ記述子から生成される特徴ベクトルとの対を表すシミュレーション由来学習用データを生成し、生成された前記シミュレーション由来学習用データを含む学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、前記特徴ベクトルから前記膜透過性の予測値を出力する学習済みモデルを生成する。
本開示の第１０の態様の学習済みモデルの生成装置、学習済みモデルの生成方法、及び学習済みモデルの生成プログラムは、複数の学習用の環状ペプチドの各々から特徴を表す第１学習用特徴ベクトルを抽出し、抽出された前記第１学習用特徴ベクトルの各々に対して、前記第１学習用特徴ベクトルの要素を巡回シフトさせることにより複数の第２学習用特徴ベクトルを生成し、前記第１学習用特徴ベクトル及び複数の前記第２学習用特徴ベクトルと学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値との対を表す学習用データを生成し、生成された複数の学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを生成する。
本開示の第１１の態様の学習済みモデルの生成装置、学習済みモデルの生成方法、及び学習済みモデルの生成プログラムは、複数の学習用の環状ペプチドの各々から抽出された特徴を表す学習用特徴ベクトルと複数の学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値との対を表す学習用データに基づいて、前記学習用特徴ベクトルの両端の要素を隣接させる両端隣接層を有する畳み込みニューラルネットワークモデルを用いて機械学習アルゴリズムを実行することにより、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済み畳み込みニューラルネットワークモデルを生成する。
本開示の第１２の態様の予測装置、予測方法、及び予測プログラムは、膜透過性の予測対象の環状ペプチドから特徴を表す予測用特徴ベクトルを抽出し、抽出された前記予測用特徴ベクトルを、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルの両端の要素を隣接させる両端隣接層を有する学習済み畳み込みニューラルネットワークモデルであって、かつ前記特徴ベクトルからペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済み畳み込みニューラルネットワークモデルへ入力することにより、前記予測対象のペプチドの膜透過性の予測値を生成する。
本開示によれば、ペプチドの膜透過性を予測することができる、という効果が得られる。
第１実施形態に係る予測装置を示すブロック図である。 データ記憶部１２に格納されるデータの一例を示す図である。 環状ペプチドを説明するための図である。 環状ペプチドの構造を説明するための図である。 学習用データ記憶部１６に格納される学習用データの一例を示す図である。 学習済みモデルを説明するための図である。 第１実施形態に係る予測装置を実現するコンピュータを示す図である。 第１実施形態に係る予測装置において実行される学習済みモデルの生成処理ルーチンの一例を示す図である。 第１実施形態に係る予測装置において実行される予測処理ルーチンの一例を示す図である。 第２実施形態に係る予測装置を示すブロック図である。 第２実施形態に係る予測装置において実行される学習済みモデルの生成処理ルーチンの一例を示す図である。 第２実施形態に係る予測装置において実行される予測処理ルーチンの一例を示す図である。 第３実施形態に係る予測装置を示すブロック図である。 第２学習用特徴ベクトルの生成を説明するための図である。 従来の畳み込みニューラルネットワークモデルの構成図である。 第４実施形態の畳み込みニューラルネットワークモデルの構成図である。 第５実施形態に係る予測装置を示すブロック図である。 ペプチドが細胞膜を透過する様子を説明するための図である。 第５実施形態の分子動力学シミュレーションにおける各部位を説明するための図である。 ＲＥＵＳ法におけるペプチドの拘束位置を説明するための図である。 ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）のうちの最小値Ｇｍｉｎを説明するための図である。 第５実施形態に係る予測装置において実行されるシミュレーション処理ルーチンの一例を示す図である。 第６実施形態に係る予測装置を示すブロック図である。 第７実施形態に係る予測装置を示すブロック図である。
以下、図面を参照して本発明の実施形態を詳細に説明する。
［第１実施形態］
図１は、第１実施形態に係る予測装置１０の構成の一例を示すブロック図である。予測装置１０は、機能的には、図１に示されるように、データ記憶部１２と、学習用抽出部１４と、学習用データ記憶部１６と、学習部１８と、学習済みモデル記憶部２０と、抽出部２２と、生成部２４とを備えている。
本実施形態の予測装置１０は、環状ペプチドの膜透過性を予測する。
データ記憶部１２には、学習用の環状ペプチドを表す学習用のペプチド情報と、学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値とが対応付けられて格納されている。なお、ペプチド情報は、ペプチドの構造式、ペプチドのＳＭＩＬＥＳ表記、ペプチドの一次構造、ペプチドの二次構造、ペプチドの三次構造、及びペプチドの四次構造のうちの少なくとも１つの情報が含まれている情報である。
学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値は、例えば、学習用の環状ペプチドに対して既知の実験を行うことにより得られるデータである。図２に、データ記憶部１２に格納されるデータの一例を示す。図２に示されるように、学習用のペプチド情報と、当該学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値とが対応付けられてデータ記憶部１２に格納される。
学習用抽出部１４は、データ記憶部１２に格納されている複数の学習用のペプチド情報の各々から、環状ペプチドの特徴を表す学習用特徴ベクトルを抽出する。なお、特徴ベクトルは、既知の手法によってペプチド情報から抽出される。
図３Ａ及び図３Ｂに環状ペプチドの構造を説明するための図を示す。図３Ａは環状ペプチドの一例を示す図である。図３Ａに示されるように、環状ペプチドは複数の残基を備えており、それらの残基によって環が形成されている。また、図３Ｂは、環状ペプチドの構成を模式的に表した図である。図３Ｂに示されるような環状ペプチドから、環状ペプチド全体の特徴ベクトル及び残基毎の特徴ベクトルを抽出することで、環状ペプチドの特徴ベクトルを構成する際には、どの残基を環状配列の開始点とするのかによって特徴ベクトルの構成が異なるものとなる。
例えば、図３Ｂに示される残基１を環状配列の開始点として特徴ベクトルを構成する場合には、残基１から抽出される特徴量Ｆ１を開始点とする特徴ベクトル［Ｆ１，Ｆ２，・・・，Ｆ８］が構成される。一方、残基８を環状配列の開始点として特徴ベクトルを構成する場合には、残基８から抽出される特徴量Ｆ８を開始点とする特徴ベクトル［Ｆ８，Ｆ１，Ｆ２，・・・，Ｆ７］が抽出される。
このため、同一の環状ペプチドであっても、環状配列の開始点とする残基が異なる場合には特徴ベクトルが異なるものとなってしまう。この場合には、環状ペプチドの膜透過性を適切に予測することができない。
そこで、本実施形態では、環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴ベクトルの各々を抽出し、それら複数の特徴ベクトルに基づいて膜透過性を予測する。
具体的には、学習用抽出部１４は、複数の学習用の環状ペプチドのペプチド情報の各々から、学習用の環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴を表す特徴ベクトルを抽出する。
例えば、学習用抽出部１４は、図３Ｂに示される残基１を環状配列の開始点とした場合の特徴ベクトル１、残基２を環状配列の開始点とした場合の特徴ベクトル２、・・・、残基８を環状配列の開始点とした場合の特徴ベクトル８の各々を抽出する。
学習用抽出部１４は、抽出された１つの特徴ベクトルを１つの学習用特徴ベクトルとして設定する。このため、１つの学習用の環状ペプチドから抽出された特徴ベクトルの集合は、学習用特徴ベクトルの集合に相当する。
そして、学習用抽出部１４は、複数の学習用の環状ペプチドの各々について、学習用特徴ベクトルの集合と学習用のペプチドの膜透過性の正解値とを対応付けて、学習用データ記憶部１６へ格納する。
学習用データ記憶部１６には、複数の学習用データが格納される。１つの学習用データは、学習用特徴ベクトルと学習用のペプチドの膜透過性の正解値との対である。図４Ａに、学習用データ記憶部１６に格納される学習用データの一例を示す。図４Ａに示されるように、学習用特徴ベクトルと、当該学習用のペプチドの膜透過性の正解値とが対応付けられて学習用データ記憶部１６に格納される。この学習用データは、後述する学習済みモデルの生成に用いられる。なお、例えば、図４Ａの例における、複数の学習用特徴ベクトルＦｖ１，Ｆｖ２，・・・は、環状配列の開始点を異ならせることにより得られた学習用特徴ベクトルである。
学習部１８は、学習用データ記憶部１６に格納された複数の学習用データに基づいて、既知の教師あり機械学習アルゴリズムを実行することにより、特徴ベクトルからペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを生成する。そして、学習部１８は、学習済みモデルを学習済みモデル記憶部２０へ格納する。なお、学習済みモデル自体は既知のモデルであり、例えば、ニューラルネットワークモデル、サポートベクターマシン、又はロジスティック回帰モデル等である。なお、ニューラルネットワークモデルには、深層学習により得られるディープニューラルネットワークモデルも含まれる。
図４Ｂに、学習済みモデルを説明するための図を示す。図４Ｂに示されるように、膜透過性の予測対象の環状ペプチドから抽出された特徴ベクトルが学習済みモデルへ入力されると、予測対象の環状ペプチドの膜透過性の予測値が出力される。
なお、後述するように、膜透過性の予測対象の環状ペプチドからも、環状配列の開始点を異ならせることにより複数の特徴ベクトルが抽出される。それら複数の特徴ベクトルの各々を学習済みモデルへ入力することにより、複数の特徴ベクトルの各々に対応する膜透過性の予測値が得られる。
学習済みモデル記憶部２０には、学習部１８により生成された学習済みモデルが格納される。なお、学習済みモデルは、モデルの構造と学習済みのパラメータとが対応付けられたデータである。
抽出部２２は、膜透過性の予測対象の環状ペプチドから特徴を表す特徴ベクトルを抽出する。具体的には、抽出部２２は、膜透過性の予測対象の環状ペプチドのペプチド情報から、環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴を表す特徴ベクトル（以下、予測用特徴ベクトルと称する。）の各々を抽出する。
生成部２４は、抽出部２２により得られた複数の予測用特徴ベクトルを、学習済みモデル記憶部２０に格納された学習済みモデルへ入力することにより、予測対象の環状ペプチドの膜透過性の予測値を生成する。
具体的には、生成部２４は、抽出部２２により得られた複数の予測用特徴ベクトルの各々を学習済みモデルへ入力することにより、予測対象のペプチドの膜透過性の予測値の各々を生成する。ここで、１つの予測値は１つの予測用特徴ベクトルに対応する。そして、生成部２４は、複数の予測値の代表値を生成することにより、その代表値を予測対象のペプチドの膜透過性とする。例えば、生成部２４は、複数の予測値の平均値を代表値として生成する。または、生成部２４は、複数の予測値の最大値又は最小値を代表値として生成する。
なお、生成部２４により生成された膜透過性の代表値又は複数の予測値は、表示部（図示省略）に表示される。
このように、第１実施形態の予測装置１０は、環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴ベクトルの各々を抽出し、それら複数の特徴ベクトルに基づいて膜透過性を予測する。これにより、環状ペプチドの回転対称性を考慮した複数の特徴ベクトルが得られ、それらの特徴ベクトルに基づき、環状ペプチドの膜透過性を適切に予測することができる。
予測装置１０は、例えば、図５に示すようなコンピュータ５０によって実現することができる。予測装置１０を実現するコンピュータ５０は、ＣＰＵ５１、一時記憶領域としてのメモリ５２、及び不揮発性の記憶部５３を備える。また、コンピュータは、入出力装置等（図示省略）が接続される入出力interface（Ｉ／Ｆ）５４、及び記録媒体５９に対するデータの読み込み及び書き込みを制御するread/write（Ｒ／Ｗ）部５５を備える。また、コンピュータは、インターネット等のネットワークに接続されるネットワークＩ／Ｆ５６を備える。ＣＰＵ５１、メモリ５２、記憶部５３、入出力Ｉ／Ｆ５４、Ｒ／Ｗ部５５、及びネットワークＩ／Ｆ５６は、バス５７を介して互いに接続される。
記憶部５３は、Hard Disk Drive（ＨＤＤ）、Solid State Drive（ＳＳＤ）、フラッシュメモリ等によって実現できる。記憶媒体としての記憶部５３には、コンピュータを機能させるためのプログラムが記憶されている。ＣＰＵ５１は、プログラムを記憶部５３から読み出してメモリ５２に展開し、プログラムが有するプロセスを順次実行する。
次に、第１実施形態の予測装置１０の作用について説明する。
予測装置１０は、学習済みモデルの生成処理の指示を表す指示信号を受け付けると、図６に示される学習済みモデルの生成処理ルーチンを実行する。
ステップＳ１００において、学習用抽出部１４は、複数の学習用の環状ペプチドのペプチド情報の各々から、学習用の環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴を表す学習用特徴ベクトルを抽出する。
ステップＳ１０２において、学習用抽出部１４は、上記ステップＳ１００で抽出された学習用特徴ベクトルの集合と学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値とを対応付けて学習用データを生成し、学習用データ記憶部１６へ一旦格納する。
ステップＳ１０４において、学習部１８は、学習用データ記憶部１６に格納された複数の学習用データに基づいて、既知の教師あり機械学習アルゴリズムを実行することにより、特徴ベクトルからペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを生成する。
ステップＳ１０６において、学習部１８は、上記ステップＳ１０４で生成された学習済みモデルを学習済みモデル記憶部２０へ格納する。
学習済みモデル記憶部２０に学習済みモデルが格納され、膜透過性の予測対象のペプチド情報が予測装置１０へ入力されると、予測装置１０は図７に示される予測処理ルーチンを実行する。
ステップＳ２００において、抽出部２２は、膜透過性の予測対象のペプチド情報を受け付ける。
ステップＳ２０２において、抽出部２２は、上記ステップＳ２００で受け付けたペプチド情報から、環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴を表す予測用特徴ベクトルの各々を抽出する。
ステップＳ２０４において、生成部２４は、上記ステップＳ２０２で抽出された複数の予測用特徴ベクトルの各々を、学習済みモデル記憶部２０に格納された学習済みモデルへ入力することにより、予測対象のペプチドの膜透過性の予測値を複数生成する。
ステップＳ２０６において、生成部２４は、上記ステップＳ２０４で生成された複数の予測値の各々から代表値を生成する。
ステップＳ２０８において、生成部２４は、上記ステップＳ２０６で生成された膜透過性の予測値の代表値を結果として出力する。
以上詳細に説明したように、第１実施形態の予測装置は、複数の学習用の環状ペプチドの各々から、学習用の環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴を表す学習用特徴ベクトルの集合を抽出する。そして、予測装置は、複数の学習用の環状ペプチドの各々について、抽出された複数の学習用特徴ベクトルと学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値との対である学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを生成する。これにより、環状ペプチドの膜透過性を予測するための学習済みモデルを得ることができる。なお、この学習済みモデルは、複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の学習用特徴ベクトルに基づき学習されているため、環状ペプチドの膜透過性の予測に適したモデルとなっている。
また、第１実施形態の予測装置は、膜透過性の予測対象の環状ペプチドから、環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴を表す特徴ベクトルの各々を抽出する。そして、予測装置は、複数の特徴ベクトルを学習済みモデルへ入力することにより、予測対象の環状ペプチドの膜透過性の予測値を生成する。これにより、環状ペプチドの膜透過性を予測することができる。具体的には、上述したように、学習済みモデルは、複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の学習用特徴ベクトルに基づき学習されているため、環状ペプチドの膜透過性の予測に適したモデルとなっている。このため、環状ペプチドの構造を考慮して膜透過性の予測値を生成することができる。
［第２実施形態］
次に、第２実施形態について説明する。第２実施形態の予測装置は、複数の特徴ベクトルの長さを揃える点が第１実施形態と異なる。なお、第１実施形態では環状ペプチドを対象とする場合を例に説明したが、第２実施形態では環状ペプチドに限らず直鎖状のペプチドも対象とする。また、第２実施形態に係る予測装置の構成のうちの第１実施形態の予測装置と同様の部分は、同一符号を付して説明を省略する。
図８は、第２実施形態に係る予測装置２１０の構成の一例を示すブロック図である。予測装置２１０は、機能的には、図８に示されるように、データ記憶部１２と、学習用抽出部１４と、学習用データ記憶部１６と、学習用調整部１５と、学習部１８と、学習済みモデル記憶部２０と、抽出部２２と、調整部２３と、生成部２４とを備えている。
学習用調整部１５は、学習用抽出部１４により抽出された複数の学習用のペプチドの各々に対する学習用特徴ベクトルの各々の長さが、所定長さとなるように調整する。
ペプチドは複数の残基を備えている。このため、残基の数が異なるペプチド間においては、特徴ベクトルの長さが異なるものとなる。具体的には、特徴ベクトルの要素の数が残基の数に応じたものとなるため、残基の数が異なるペプチド間においては、特徴ベクトルの長さが異なるということになる。なお、ニューラルネットワークモデル等の学習モデルに入力される特徴ベクトルは一定であることが好ましい。例えば、特徴ベクトルの要素の数が１０である場合には、学習モデルの一例であるニューラルネットワークモデルの入力層のノードの数は１０である必要があるといった対応が求められる。
このため、複数のペプチドの各々から抽出される特徴ベクトルの長さが異なる場合には、何らかの適切な措置を取らない限り、ニューラルネットワークモデル等の機械学習アルゴリズムを用いて学習済みモデルを構築することができず、またそのような学習済みモデルを用いてペプチドの膜透過性を予測することもできない。
そこで、第２実施形態の予測装置は、ペプチドから抽出される特徴ベクトルの長さを揃えることにより、それらの特徴ベクトルを用いて機械学習アルゴリズムによる学習を可能なようにする。さらに、学習によって得られた学習済みモデルを用いてペプチドの膜透過性を予測可能なようにする。
具体的には、例えば、学習用調整部１５は、複数の学習用特徴ベクトルのうちの最大長さの学習用特徴ベクトルを特定し、他の複数の学習用特徴ベクトルの長さが最大長さとなるように調整する。または、例えば、学習用調整部１５は、複数の学習用特徴ベクトルの各々の長さが所定長さとなるように調整する。なお、この場合の所定長さは、予めユーザによって設定される。
例えば、学習用調整部１５は、既知のパディング法による変換によって学習用特徴ベクトルの長さを揃える。パディング法は、対象のうちの空いている箇所に対して代替となる値等を埋める方法である。このため、例えば、学習用調整部１５は、学習用特徴ベクトルが［0.13,0.45,0.82］でありその長さが３であった場合、所定長さが５であるときにはパディング法により［0.00,0.13,0.45,0.82,0.00］とすることにより、長さ５の学習用特徴ベクトルを生成する。なお、学習用調整部１５は、学習用特徴ベクトルの長さを調整する際に、長さ調整前の残基の個数等、長さ調整前の情報をその要素として追加するようにしてもよい。
または、例えば、学習用調整部１５は、線形補間法による変換によって学習用特徴ベクトルの長さを揃える。具体的には、学習用調整部１５は、学習用特徴ベクトルの要素である特徴量ｘ’を、以下の式（１）に従って算出する。
Figure 0007057003000002
（１）
Figure 0007057003000003
学習用調整部１５は、上記式（１）に従って、残基長ｋのペプチドから得られる長さｋの学習用特徴ベクトルを、長さｍの学習用特徴ベクトルへと変換する。なお、ｘｉは変換前の学習用特徴ベクトルｘのｉ番目の要素に位置する特徴量であり、ｘ’ｊは変換後の学習用特徴ベクトルｘ’のｊ番目の要素に位置する特徴量である。これにより、複数の学習用特徴ベクトルの長さが揃えられることになる。
そして、学習用調整部１５は、長さが揃えられた学習用特徴ベクトルと学習用のペプチドの膜透過性の正解値とを対応付けて、学習用データ記憶部１６へ格納する。
学習用データ記憶部１６には、複数の学習用データが格納される。
学習部１８は、学習用データ記憶部１６に格納された複数の学習用データに基づいて、既知の教師あり機械学習アルゴリズムを実行することにより、特徴ベクトルからペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを生成する。そして、学習部１８は、学習済みモデルを学習済みモデル記憶部２０へ格納する。
学習済みモデル記憶部２０には、学習部１８により生成された学習済みモデルが格納される。
抽出部２２は、膜透過性の予測対象のペプチドから特徴を表す予測用特徴ベクトルを抽出する。
調整部２３は、抽出部２２により抽出された予測用特徴ベクトルの長さが、学習用データと同一の所定長さとなるように調整する。具体的には、調整部２３は、上記の学習用調整部１５と同様の手法によって予測用特徴ベクトルの長さを調整する。
生成部２４は、調整部２３により長さが調整された予測用特徴ベクトルを、学習済みモデル記憶部２０に格納された学習済みモデルへ入力することにより、予測対象のペプチドの膜透過性の予測値を生成する。
なお、生成部２４により生成された膜透過性の予測値は、表示部（図示省略）に表示される。
次に、第２実施形態の予測装置２１０の作用について説明する。
予測装置２１０は、学習済みモデルの生成処理の指示を表す指示信号を受け付けると、図９に示される学習済みモデルの生成処理ルーチンを実行する。
ステップＳ３００において、学習用抽出部１４は、データ記憶部１２に格納されている複数の学習用のペプチド情報の各々から、学習用のペプチドの特徴を表す学習用特徴ベクトルを抽出する。
ステップＳ３０２において、学習用調整部１５は、上記ステップＳ３００で抽出された複数の学習用のペプチドの各々に対する学習用特徴ベクトルの各々の長さが、所定長さとなるように調整する。
ステップＳ３０４において、学習用調整部１５は、上記ステップＳ３０２で長さが揃えられた学習用特徴ベクトルと学習用のペプチドの膜透過性の正解値とを対応付けて学習用データを生成し、学習用データ記憶部１６へ一旦格納する。
ステップＳ３０６において、学習部１８は、学習用データ記憶部１６に格納された複数の学習用データに基づいて、既知の教師あり機械学習アルゴリズムを実行することにより、ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルからペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを生成する。
ステップＳ３０８において、学習部１８は、上記ステップＳ３０６で生成された学習済みモデルを学習済みモデル記憶部２０へ格納する。
学習済みモデル記憶部２０に学習済みモデルが格納され、膜透過性の予測対象のペプチド情報が予測装置２１０へ入力されると、予測装置２１０は図１０に示される予測処理ルーチンを実行する。
ステップＳ４００において、抽出部２２は、膜透過性の予測対象のペプチド情報を受け付ける。
ステップＳ４０２において、抽出部２２は、上記ステップＳ４００で受け付けたペプチド情報から予測用特徴ベクトルを抽出する。
ステップＳ４０４において、調整部２３は、上記ステップＳ４０２で抽出された予測用特徴ベクトルの長さが、所定長さとなるように調整する。
ステップＳ４０６において、生成部２４は、上記ステップＳ４０４で長さが調整された予測用特徴ベクトルを、学習済みモデル記憶部２０に格納された学習済みモデルへ入力することにより、予測対象のペプチドの膜透過性の予測値を生成する。
ステップＳ４０８において、生成部２４は、上記ステップＳ４０６で生成された膜透過性の予測値を結果として出力する。
以上詳細に説明したように、第２実施形態の予測装置は、複数の学習用のペプチドの各々に対する学習用特徴ベクトルの各々の長さが、所定長さとなるように調整する。そして、予測装置は、長さが調整された学習用特徴ベクトルと学習用のペプチドの膜透過性の正解値との対である学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、ペプチドから抽出される特徴ベクトルからペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを生成する。これにより、複数の残基から構成されるペプチド間において、その残基の数が異なる場合であっても、ペプチドの膜透過性を予測するための学習済みモデルを得ることができる。
また、第２実施形態の予測装置は、膜透過性の予測対象のペプチドから抽出された特徴ベクトルの長さが所定長さとなるように調整し、長さが調整された特徴ベクトルを学習済みモデルへ入力することにより、予測対象のペプチドの膜透過性の予測値を生成する。これにより、複数の残基から構成されるペプチド間において、その残基の数が異なる場合であってもペプチドの膜透過性を予測することができる。
［第３実施形態］
次に、第３実施形態について説明する。第３実施形態の予測装置は、環状ペプチドの構造上の性質に注目したデータオーギュメンテーションによって学習用データを増加させ、増加させた学習用データに基づいて学習済みモデルを生成する点が第１及び第２実施形態と異なる。なお、第３実施形態に係る予測装置の構成のうちの第１又は第２実施形態の予測装置と同様の部分は、同一符号を付して説明を省略する。
第３実施形態の予測装置は、学習用特徴ベクトルを増加させる際に、第２実施形態と同様の長さ調整を行った後の学習用特徴ベクトルの要素を巡回シフトさせることにより、複数の学習用特徴ベクトルを生成する。これにより、環状ペプチドの構成上の特徴を考慮しつつ学習用データを増加させることができる。
図１１は、第３実施形態に係る予測装置３１０の構成の一例を示すブロック図である。予測装置３１０は、機能的には、図１１に示されるように、データ記憶部１２と、学習用抽出部１４と、学習用データ記憶部１６と、学習用データ生成部３１５と、学習部１８と、学習済みモデル記憶部２０と、抽出部２２と、生成部２４とを備えている。
第３実施形態の学習用抽出部１４は、複数の学習用の環状ペプチドのペプチド情報の各々から、学習用の環状ペプチドの特徴を表す第１学習用特徴ベクトルの集合を抽出する。
具体的には、まず、学習用データ生成部３１５は、第２実施形態と同様に、複数の第１学習用特徴ベクトルの長さを所定長さに揃える。次に、学習用データ生成部３１５は、学習用抽出部１４により抽出された第１学習用特徴ベクトルの集合に含まれる第１学習用特徴ベクトルの各々に対して、第１学習用特徴ベクトルの要素を巡回シフトさせることにより、第２学習用特徴ベクトルの集合を生成する。
図１２に第２学習用特徴ベクトルの生成を説明するための図を示す。図１２における「１」等の番号は、特徴ベクトルにおける要素の位置を表す。図１２に示される例では、例えば、ある環状ペプチドの１番目の残基から特徴量Ｂが抽出され、２番目の残基から特徴量Ｃが抽出され、３番目の残基から特徴量Ｄが抽出され、４番目の残基から特徴量Ｅが抽出される。そして、長さ４の特徴ベクトルを長さ６の特徴ベクトルとするために、番号１の箇所に特徴量Ａが挿入され、番号６の箇所に特徴量Ｆが挿入される。このようにして、要素Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆが第１学習用特徴ベクトルの要素となる。
次に、学習用データ生成部３１５は、図１２に示されるように、第１学習用特徴ベクトルの要素Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆを距離１だけ左に巡回シフトさせることにより、第２学習用特徴ベクトル［Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ａ］を生成する。また、同様に、第１学習用特徴ベクトルの要素Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆを距離２だけ左に巡回シフトさせることにより、第２学習用特徴ベクトル［Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ａ，Ｂ］が生成される。この処理は、文字列又はビット列におけるローテーション処理と同様に、前後の順序は変えずに配列上の位置を一定距離だけずらして配置し、端点での回り込みを表現する処理である。このような処理により、１つの環状ペプチドから、第１学習用特徴ベクトル及び複数の第２学習用特徴ベクトルが得られ、これらは学習用データとして用いることが可能となる。
学習用データ生成部３１５は、第１学習用特徴ベクトルの集合及び第２学習用特徴ベクトルの集合と、学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値との対を表す学習用データを生成する。そして、学習用データ生成部３１５は、生成した複数の学習用データを学習用データ記憶部１６へ格納する。
学習部１８は、学習用データ記憶部１６に格納された複数の学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを生成する。
なお、第３実施形態の予測装置３１０の他の構成及び作用については、第１実施形態又は第２実施形態と同様であるため、説明を省略する。
以上説明したように、第３実施形態の予測装置は、複数の学習用の環状ペプチドの各々から特徴を表す第１学習用特徴ベクトルを抽出する。予測装置は、第１学習用特徴ベクトルの各々に対して、第１学習用特徴ベクトルの長さを所定長さに調整した後に、第１学習用特徴ベクトルの要素を巡回シフトさせることにより、第２学習用特徴ベクトルの集合を生成し、第１学習用特徴ベクトルの集合及び第２学習用特徴ベクトルの集合と学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値との対を表す学習用データを生成する。そして、予測装置は、生成された複数の学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを生成する。これにより、環状ペプチドの構成上の特徴を考慮しつつ学習用データを増加させることができる。また、また環状ペプチドの構成を考慮して生成された多くの学習用データに基づいて学習済みモデルを得ることができる。
［第４実施形態］
次に、第４実施形態について説明する。第４実施形態の予測装置は、環状ペプチドの構造上の性質に対応するために特徴ベクトルの両端の要素を隣接させる層を有する畳み込みニューラルネットワークモデルを用いて、環状ペプチドの膜透過性の予測値を生成する点が第１～第３実施形態と異なる。なお、第４実施形態に係る予測装置の構成のうちの第１～第３実施形態の何れかの予測装置と同様の部分は、同一符号を付して説明を省略する。
環状ペプチドから抽出される特徴ベクトルは、環状ペプチドを構成する残基の環を表現する必要がある。この点、ベクトルは要素を単に一次元的に並べたものであり開始端と終端が生じてしまうため、環状ペプチドのうちの残基の環としての連続性が適切に表現されていないとも考えられる。
そこで、第４実施形態の予測装置は、特徴ベクトルの両端の要素を隣接させる両端隣接層を有する畳み込みニューラルネットワークモデルを用いて、環状ペプチドの膜透過性の予測値を生成する。これにより、環状ペプチドの残基の構成が畳み込みニューラルネットワークモデル内において表現される。
図１３は、従来の畳み込みニューラルネットワークモデルの構成図である。図１３に示されるように、従来の畳み込みニューラルネットワークモデルＣＮＮ１は、入力層Ｉと、畳み込み層Ｃｖと、を備えている。なお、他の畳み込み層及びプーリング層等の図示は省略されている。図１３に示されるように、入力層Ｉに特徴ベクトル［０，Ａ，Ｂ，Ｃ，０］が入力された場合、畳み込み層Ｃｖにおいて畳み込み処理が行われ、特徴ベクトルから［０，Ａ，Ｂ］、［Ａ，Ｂ，Ｃ］、［Ｂ，Ｃ，０］が抽出される。しかし、従来の畳み込みニューラルネットワークモデルＣＮＮ１では、入力された特徴ベクトルに対して単に畳み込み処理がなされるのみで、特徴ベクトルが抽出された環状ペプチドの構造は考慮されていない。
これに対し、第４実施形態の畳み込みニューラルネットワークモデルでは、環状ペプチドの構造上の特徴を考慮した層を備える。図１４は、第４実施形態の畳み込みニューラルネットワークモデルの構成図である。図１４に示されるように、第４実施形態の畳み込みニューラルネットワークモデルＣＮＮ２は、入力層Ｉと、畳み込み層Ｃｖと、両端隣接層Ｉ’とを備えている。両端隣接層Ｉ’は、特徴ベクトルの両端の要素を左右に再度配置し隣接させる層である。具体的には、図１４に示されるように、Ａの左隣にＣが隣接され、Ｃの右隣にＡが隣接している。これにより、環状ペプチドの残基の環が表現される。
第４実施形態の学習部１８は、複数の学習用データに基づいて、学習用特徴ベクトルの両端の要素を隣接させる両端隣接層を有する畳み込みニューラルネットワークモデルを学習させることにより、特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済み畳み込みニューラルネットワークモデルを生成する。そして、学習部１８は、学習済みの畳み込みニューラルネットワークモデルを学習済みモデル記憶部２０に格納する。
第４実施形態の生成部２４は、膜透過性の予測対象の環状ペプチドから抽出された特徴ベクトルを、学習済みモデル記憶部２０に格納された学習済み畳み込みニューラルネットワークモデルへ入力することにより、予測対象のペプチドの膜透過性の予測値を生成する。
なお、第４実施形態の予測装置４１０の他の構成及び作用については、第１～第３実施形態の何れかの予測装置と同様であるため、説明を省略する。
以上説明したように、第４実施形態の予測装置は、複数の学習用データに基づいて、学習用特徴ベクトルの両端の要素を隣接させる両端隣接層を有する畳み込みニューラルネットワークモデルを学習させることにより、特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済み畳み込みニューラルネットワークモデルを生成する。これにより、環状ペプチドの構成上の特徴を考慮した学習済みの畳み込みニューラルネットワークモデルを得ることができる。
また、予測装置は、膜透過性の予測対象の環状ペプチドから抽出された特徴ベクトルを、特徴ベクトルの両端の要素を隣接させる両端隣接層を有する学習済み畳み込みニューラルネットワークモデルへ入力することにより、予測対象のペプチドの膜透過性の予測値を生成する。これにより、環状ペプチドの構成上の特徴を考慮した膜透過性の予測値を得ることができる。
［第５実施形態］
次に、第５実施形態について説明する。第５実施形態の予測装置は、分子動力学シミュレーションによって、ペプチドの膜透過性の予測値を生成する点が第１～第４実施形態と異なる。なお、第５実施形態に係る予測装置の構成のうちの第１～第４実施形態の何れかの予測装置と同様の部分は、同一符号を付して説明を省略する。
図１５は、第５実施形態に係る予測装置５１０の構成の一例を示すブロック図である。予測装置５１０は、機能的には、図１５に示されるように、シミュレーション用データ記憶部３１と、設定部３２と、シミュレーション部３３と、エネルギー計算部３４と、拡散係数計算部３５と、予測部３６とを備えている。
図１６に、ペプチドが細胞膜を透過する様子を説明するための図を示す。図１６に示されるように、コンピュータ上で仮想的に設定されるペプチドＰは、細胞膜を表す膜領域Ｃを透過する。この場合、ペプチドＰは、膜領域Ｃの一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域Ｗ１から膜領域Ｃへ入り膜領域Ｃを透過する。そして、ペプチドＰは、膜領域Ｃの他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域Ｗ２へと到達する。なお、ペプチドＰが侵入する膜領域Ｃの膜表面の鉛直軸方向における、ペプチドＰの位置を表す反応座標ｚが、図１６に示されるように定義される。第５実施形態の予測装置は、膜領域Ｃと第１溶媒領域Ｗ１と第２溶媒領域Ｗ２とを透過する際のペプチドの動態を分子動力学シミュレーションによってシミュレーションする。
シミュレーション用データ記憶部３１には、ペプチドの体内動態を分子動力学シミュレーションによってシミュレーションするための各種データが格納されている。後述するシミュレーション部３３は、シミュレーション用データ記憶部３１に格納されている各種データに基づいて、ペプチドの体内動態をシミュレーションする。なお、シミュレーション用データ記憶部３１には、シミュレーションから得られたデータも格納される。また、後述するエネルギー計算部３４はシミュレーションから得られたデータに基づいて、ペプチドの自由エネルギーを計算する。また、後述する拡散係数計算部３５は、シミュレーションから得られたデータに基づいて、拡散係数を計算する。また、予測部３６は、ペプチドの自由エネルギー及び拡散係数に基づいて、膜透過性の予測値を計算する。
図１７に、第５実施形態の分子動力学シミュレーションにおける各部位を説明するための図を示す。図１７に示されるように、第１溶媒領域Ｗ１、膜領域Ｃ、及び第２溶媒領域Ｗ２が存在する。
膜領域Ｃの内部には第１溶媒領域Ｗ１と接する側に、尾部Ｔａ１と頭部Ｈｅ１とその脂質分子の接合点Ｊｏ１が存在している。接合点Ｊｏ１は、第１溶媒領域Ｗ１と膜領域Ｃとの境界よりも膜中心側に位置している。
また、膜領域Ｃの内部には、第２溶媒領域Ｗ２と接する側に尾部Ｔａ２と頭部Ｈｅ２とその接合点Ｊｏ２が存在している。また、膜領域Ｃの中心領域には膜中心部Ｚ０が存在している。
なお、第１溶媒領域Ｗ１と接する頭部Ｈｅ１から第２溶媒領域Ｗ２と接する頭部Ｈｅ２までの領域を膜領域Ｃとする。
なお、図１７からもわかるように、第１溶媒領域Ｗ１から膜領域Ｃの中心領域である膜中心部Ｚ０までの区間と、膜中心部Ｚ０から第２溶媒領域Ｗ２までの区間とは対称関係にある。そのため、第１溶媒領域Ｗ１から膜中心部Ｚ０を越えるまでの分子動力学シミュレーションを実行し、その結果を利用して膜中心部Ｚ０から第２溶媒領域Ｗ２までのシミュレーション結果を得ることも可能である。これにより計算時間の短縮を図ることができる。
このため、以下では、第１溶媒領域Ｗ１から膜中心部Ｚ０を充分に越えるまでの区間の分子動力学シミュレーションを実行し、そのシミュレーション結果を利用して、膜中心部Ｚ０から第２溶媒領域Ｗ２までのシミュレーション結果を得る場合について説明する。
設定部３２は、第１溶媒領域Ｗ１から接合点Ｊｏ１付近に至る区間でのペプチドＰの透過をシミュレーションする際の設定情報として、ペプチドＰの初期配座を第１溶媒領域Ｗ１中の物質の比誘電率に応じた初期配座として設定する。
また、設定部３２は、接合点Ｊｏ１付近から膜中心部Ｚ０を充分に越えるまでの区間でのペプチドＰの透過をシミュレーションする際の設定情報として、ペプチドＰの初期配座を膜領域Ｃ中の物質の比誘電率に応じた初期配座として設定する。これにより、ペプチドの初期配座はペプチドが存在する周辺環境に応じたものに設定され、ペプチドの体内動態を模擬することができる。
シミュレーション部３３は、ペプチドの体内動態の分子動力学シミュレーションを実行する。例えば、シミュレーション部３３は、既知のシミュレーションソフトウェアである、ＡＭＢＥＲ（［令和3年2月8日検索］，インターネット＜URL：https://ambermd.org/＞）又はＧＲＯＭＡＣＳ（［令和3年2月8日検索］，インターネット＜URL：http://www.gromacs.org/＞）等を用いて、ペプチドの体内動態の分子動力学シミュレーションを実行する。
まず、シミュレーション部３３は、設定部３２により設定されたペプチドの初期配座に応じて、第１溶媒領域Ｗ１から接合点Ｊｏ１付近に至るまでの区間をペプチドＰが透過するシミュレーションと、接合点Ｊｏ１付近から膜中心部Ｚ０の領域を充分に越えるまでの区間をペプチドＰが透過するシミュレーションとを行い、そのシミュレーション結果をシミュレーション用データ記憶部３１に格納する。
設定部３２は、シミュレーション用データ記憶部３１に格納されているシミュレーション結果から、後に実行するレプリカ交換アンブレラサンプリング手法（Replica Exchange Umbrella Sampling）によるシミュレーション（以下、単にＲＥＵＳシミュレーションと称する。）の初期コンフォメーションを取得する。初期コンフォメーションは、ＲＥＵＳシミュレーションによってペプチドの動態をシミュレーションする際の、膜周辺の各領域におけるペプチドの一連の初期配座である。このため、設定部３２は、ペプチドの動態のシミュレーション結果に基づいて、ＲＥＵＳシミュレーションにおける一連の初期配座を設定する。
なお、第５実施形態では、後述するように、既知のＲＥＵＳシミュレーションによって、ペプチドの体内動態をシミュレーションする。この場合、第１溶媒領域Ｗ１及び膜領域Ｃの各領域において、ペプチドのレプリカの拘束位置を予め設定する必要がある。
図１８に、ＲＥＵＳシミュレーションにおけるペプチドの拘束位置を説明するための図を示す。図１８に示されるように、第１溶媒領域Ｗ１及び膜領域Ｃの各領域において、拘束エネルギーの基準点となる拘束位置（図中の「restraint a」「restraint b」「restraint c」）が設定される。
設定部３２は、膜領域Ｃの中心領域である膜中心部Ｚ０に近い領域ほどペプチドのレプリカの拘束位置の間隔が細かく（又は狭く）なるように設定する。これにより、自由エネルギーの変化が大きいと予測されている膜の中心部におけるレプリカの交換を円滑に行うことが可能となる。その結果、膜内でのペプチドの配座等を効率よくサンプリングすることが可能となる。
ＲＥＵＳシミュレーションでは、レプリカの拘束位置を少しずつ異ならせて設定し、各拘束位置の間においてシミュレーション対象の構造等を相互に交換する。第５実施形態においても、レプリカの拘束位置を少しずつ異ならせた上で、各拘束位置の間においてペプチドの配座を相互に交換する。これにより、各拘束位置において新たな配座のペプチドの発見が期待される。
この点、膜領域Ｃの中心領域である膜中心部Ｚ０付近においては、反応座標ｚの違いによるペプチドの自由エネルギーの変化が激しい。すなわち、膜中心部Ｚ０は、ペプチドが細胞膜を透過する際のいわゆる難所であると考えられている。そこで、第５実施形態では、膜領域Ｃの中心領域である膜中心部Ｚ０に近いほど狭い間隔でレプリカの拘束位置を設定することにより、膜中心部Ｚ０の周辺おけるペプチドの配座に関するより多くの情報をシミュレーションに反映させる。
一方、現在のコンピュータにとって、ペプチドの細胞膜透過のシミュレーションは非常に計算コストの高いシミュレーションである。ペプチドのレプリカの個数が多いほど、そのシミュレーションの計算コストは高くなる。このため、第５実施形態のように、レプリカの拘束位置の間隔を単に一定にするのではなく、膜透過性の予測結果への寄与が大きい領域である膜中心部Ｚ０に近いほど狭い間隔で拘束位置を設定することにより、計算コストを抑えつつ、精度の良いシミュレーション結果を得ることができる。
そして、シミュレーション部３３は、設定部３２により設定されたレプリカの拘束位置及び細胞膜周辺の各領域におけるペプチドの一連の初期配座に基づいて、ＲＥＵＳシミュレーションを実行し、その結果をシミュレーション用データ記憶部３１に格納する。
エネルギー計算部３４は、シミュレーション用データ記憶部３１に格納されたＲＥＵＳシミュレーションの結果に基づいて、反応座標ｚの各々において、既知の計算式に従って、ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）を計算する。具体的には、エネルギー計算部３４は、シミュレーション用データ記憶部３１に格納されたＲＥＵＳシミュレーションの結果のうちの膜及びペプチドの相対的な位置座標の情報に基づいて、ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）を計算する。
次に、エネルギー計算部３４は、ＲＥＵＳシミュレーションを実行した際の反応座標ｚの各々において、反応座標ｚの各々において計算されたペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）のうちの最小値Ｇｍｉｎと、反応座標ｚにおけるペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）との間の差分ΔＧ（ｚ）を計算する。
図１９に、ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）のうちの最小値Ｇｍｉｎを説明するための図を示す。図１９に示されるように、各反応座標ｚにおいて自由エネルギーＧ（ｚ）が計算される。この場合、各反応座標ｚの自由エネルギーＧ（ｚ）のうちの最小値Ｇｍｉｎは、図１９に示されるような値である。
次に、シミュレーション部３３は、アンブレラサンプリング手法（Umbrella Sampling）によるシミュレーション（以下、単にＵＳシミュレーションと称する。）を実行し、そのシミュレーション結果をシミュレーション用データ記憶部３１に格納する。具体的には、シミュレーション部３３は、シミュレーション用データ記憶部３１に格納されている、ＲＥＵＳシミュレーションの結果における最終構造（例えば、一連の初期配座）を用いてアンブレラサンプリングを行うことにより、ＵＳシミュレーションの結果を得る。なお、この際のアンブレラサンプリングにおいてはレプリカの交換は実施されない。ＵＳシミュレーションの結果には、反応座標ｚの各々における、ペプチドの重心の位置の分散を表す値ｖａｒ（ｚ）と、各時刻ｔにおける重心の位置の自己相関を表す値Ｃｚｚ（ｔ）とが含まれる。
なお、シミュレーション部３３は、第１溶媒領域Ｗ１から膜中心部Ｚ０までの区間のシミュレーションの結果を反転させたものを、膜中心部Ｚ０から第２溶媒領域Ｗ２までの区間のシミュレーションの結果としてシミュレーション用データ記憶部３１に格納する。
拡散係数計算部３５は、シミュレーション用データ記憶部３１に格納された、ＵＳシミュレーションの結果に基づいて、反応座標ｚの各々における局所的な拡散係数Ｄ（ｚ）を計算する。具体的には、拡散係数計算部３５は、反応座標ｚの各々における、ペプチドの重心の位置の分散を表す値ｖａｒ（ｚ）と、各時刻ｔにおける重心の位置の自己相関を表す値Ｃｚｚ（ｔ）とに基づいて、以下の式（２）に従って拡散係数Ｄ（ｚ）を計算する。
Figure 0007057003000004
（２）
予測部３６は、反応座標ｚの各々において、差分ΔＧ（ｚ）と反応座標ｚにおける局所的な拡散係数Ｄ（ｚ）とに基づいて、以下の式（３）に従って、ペプチドの反応座標ｚにおける局所的な抵抗を表す値Ｒ（ｚ）を計算する。なお、以下の式におけるβは予め設定される係数である。
Figure 0007057003000005
（３）
そして、予測部３６は、反応座標ｚの各々において計算された局所的な抵抗を表す値Ｒ（ｚ）に基づいて、以下の式（４）に従って、ペプチドの膜透過性の予測値Ｐｅｆｆを計算する。
Figure 0007057003000006
（４）
上記式におけるｚａ，ｚｂは、シミュレーションにおける反応座標ｚの端部を表す座標である。なお、従来手法（例えば、Siewert-Jan Marrink and Herman J. C. Berendsen, "Simulation of water transport through a lipid membrane", J. Phys. Chem. 1994, 98, 15, 4155-4168を参照）が採用された場合には、ｚａが第１溶媒領域Ｗ１として設定され、ｚｂが第２溶媒領域Ｗ２として設定される。
本実施形態の予測部３６は、ｚａを自由エネルギーＧ（ｚ）のうちの最小値Ｇｍｉｎに対応する位置の反応座標ｚとして設定する。そして、予測部３６は、ｚｂを膜中心部Ｚ０として設定した上で、上記式（４）の右辺を計算することにより膜透過率Ｐｆｌｉｐを計算する。また、予測部３６は、ｚｂを第１溶媒領域Ｗ１として設定した上で、上記式（４）の右辺を計算することにより膜透過率Ｐｏｕｔを計算する。
そして、予測部３６は、膜透過率Ｐｆｌｉｐと膜透過率Ｐｏｕｔのうちの低い方の値を膜透過性の予測値Ｐｅｆｆとして予測する。
なお、上記の各シミュレーションは、例えば、以下の参考文献に基づいて実行される。
参考文献１：Yuji Sugita, Akio Kitao, and Yuko Okamoto, "Multidimensional replica-exchange method for free-energy calculations", J. Chem. Phys. 2000, 113, 15, 6042-6051.
次に、第５実施形態の予測装置５１０の作用について説明する。
第５実施形態の予測装置５１０は、シミュレーション開始の指示を表す指示信号を受け付けると、図２０に示されるシミュレーション処理ルーチンを実行する。
ステップＳ５００において、設定部３２は、第１溶媒領域Ｗ１から接合点Ｊｏ１付近に至る区間でのペプチドＰの透過をシミュレーションする際のペプチドＰの初期配座を第１溶媒領域Ｗ１中の物質の比誘電率に応じた初期配座として設定する。また、設定部３２は、接合点Ｊｏ１付近から膜中心部Ｚ０を充分に越えるまでの区間でのペプチドＰの透過をシミュレーションする際のペプチドＰの初期配座を膜領域Ｃ中の物質の比誘電率に応じた初期配座として設定する。
ステップＳ５０２において、シミュレーション部３３は、上記ステップＳ５００で設定されたペプチドの初期配座に応じて、第１溶媒領域Ｗ１から接合点Ｊｏ１付近に至る区間までをペプチドＰが透過するシミュレーションと、接合点Ｊｏ１付近から膜中心部Ｚ０を充分に越えるまでの区間をペプチドＰが透過するシミュレーションとを実行する。そして、シミュレーション部３３は、シミュレーションの結果をシミュレーション用データ記憶部３１に格納する。なお、シミュレーションの結果には、ペプチドの各領域における一連の初期配座が含まれる。
ステップＳ５０４において、設定部３２は、上記ステップＳ５０２で得られた一連の初期配座を、後述するＲＥＵＳシミュレーションにて用いる初期配座として設定する。
ステップＳ５０６において、設定部３２は、ＲＥＵＳシミュレーションを実行する際のペプチドのレプリカの拘束位置の間隔について、膜中心部Ｚ０に近い領域ほどペプチドのレプリカの拘束位置の間隔が細かくなるように設定する。
ステップＳ５０８において、シミュレーション部３３は、上記ステップＳ５０４で設定された一連の初期配座と、上記ステップＳ５０６で設定されたレプリカの拘束位置とに基づいて、ＲＥＵＳシミュレーションによってペプチドの体内動態のシミュレーションを実行する。そして、シミュレーション部３３は、ＲＥＵＳシミュレーションの結果をシミュレーション用データ記憶部３１に格納する。
ステップＳ５１０において、エネルギー計算部３４は、シミュレーション用データ記憶部３１に格納されたＲＥＵＳシミュレーションの結果に基づいて、反応座標ｚの各々において、既知の計算式に従って、ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）を計算する。
ステップＳ５１２において、エネルギー計算部３４は、シミュレーション用データ記憶部３１に格納されたＲＥＵＳシミュレーションの結果に基づいて、反応座標ｚの各々において計算されたペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）のうちの最小値Ｇｍｉｎと、反応座標ｚにおけるペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）との間の差分ΔＧ（ｚ）を反応座標ｚの各々において計算する。
ステップＳ５１４において、シミュレーション部３３は、上記ステップＳ５０８で行われたシミュレーションの結果である一連の最終構造に基づいて、ＵＳシミュレーションを実行する。
次に、ステップＳ５１６において、拡散係数計算部３５は、上記ステップＳ５１４で実行されたシミュレーション結果の反応座標ｚの各々において、ＵＳシミュレーションを実行した際のペプチドの重心の位置の分散を表す値ｖａｒ（ｚ）と、各時刻ｔにおける重心の位置の自己相関を表す値Ｃｚｚ（ｔ）とに基づいて、局所的な拡散係数Ｄ（ｚ）を計算する。
ステップＳ５１８において、予測部３６は、上記ステップＳ５１４で実行されたシミュレーション結果の反応座標ｚの各々において、差分ΔＧ（ｚ）と反応座標ｚにおける局所的な拡散係数Ｄ（ｚ）とに基づいて、ペプチドの反応座標ｚにおける局所的な抵抗を表す値Ｒ（ｚ）を計算する。
ステップＳ５２０において、予測部３６は、反応座標ｚの各々において計算された局所的な抵抗を表す値Ｒ（ｚ）に基づいて、ペプチドの膜透過性の予測値を計算する。
ステップＳ５２２において、予測部３６は、上記ステップＳ５２０で計算されたペプチドの膜透過性の予測値を結果として出力する。
以上説明したように、第５実施形態の予測装置は、細胞膜を表す膜領域と、膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過する際のペプチドの膜透過性の予測値を計算する。予測装置は、第１溶媒領域と膜領域と第２溶媒領域とを含む領域におけるペプチドの位置を表し、かつ膜領域の膜表面に対する鉛直軸方向におけるペプチドの位置を表す反応座標ｚの各々において、ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）を計算する。予測装置は、反応座標ｚの各々において計算されたペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）のうちの最小値Ｇｍｉｎと、反応座標ｚにおけるペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）との間の差分ΔＧ（ｚ）を反応座標ｚの各々において計算する。また、予測装置は、反応座標ｚの各々において、差分ΔＧ（ｚ）と反応座標ｚにおける局所的な拡散係数Ｄ（ｚ）とに基づいて、ペプチドの反応座標ｚにおける局所的な抵抗を表す値Ｒ（ｚ）を計算する。そして、予測装置は、反応座標ｚの各々において計算された局所的な抵抗を表す値Ｒ（ｚ）に基づいて、ペプチドの膜透過性の予測値を計算する。これにより、ペプチドの膜透過性を精度良く予測することができる。従来手法では、細胞膜の外におけるエネルギー基準値に基づいて、各反応座標ｚにおけるΔＧ（ｚ）が計算されていた。これに対し、第５実施形態の予測装置は、細胞膜内におけるペプチドの自由エネルギーのうちの最小値Ｇｍｉｎを用いて各反応座標ｚにおけるΔＧ（ｚ）を計算することにより、細胞膜内のペプチドの動態を精度良くシミュレーションすることができ、ペプチドの膜透過性を精度良く予測することができる。
具体的には、上記図１９からもわかるように、ペプチドは膜領域Ｃに侵入した後、自由エネルギーの最小値Ｇｍｉｎに対応する状態となった後に、ペプチドが難所である膜中心部を越えて膜領域を透過するという動態であることが想定される。しかし、従来手法においては、膜領域Ｃ外の自由エネルギーの値を基準値としてペプチドの自由エネルギーの変化ΔＧ（ｚ）が計算されており、ペプチドが安定状態から難所を透過する際の障壁の大きさと膜透過率とが適切に関係付けられていなかった。これに対し、第５実施形態の予測装置では、ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）のうちの最小値Ｇｍｉｎを用いて自由エネルギーの変化ΔＧ（ｚ）が計算することにより、ペプチドの膜透過性を精度良く予測することができる。
また、第５実施形態の予測装置は、第１溶媒領域から、第１溶媒領域と膜領域との境界よりも膜中心側に位置する脂質分子の接合点付近に至る区間でのペプチドの透過をシミュレーションする際の、第１溶媒領域中の物質の比誘電率に応じたペプチドの初期配座を設定する。また、予測装置は、接合点付近から、膜領域の中心領域を表す膜中心部の領域を充分に越えるまでの区間でのペプチドの透過をシミュレーションする際の、膜領域中の物質の比誘電率に応じたペプチドの初期配座を設定する。そして、予測装置は、設定されたペプチドの初期配座に応じて、ペプチドの動態をシミュレーションすることにより、ペプチドの膜透過性を予測する。これにより、ペプチドの初期配座を膜領域中の物質の比誘電率に応じた初期配座として設定することができる。その結果、細胞膜内のペプチドの動態を精度良くシミュレーションすることができ、ペプチドの膜透過性を精度良く予測することができる。
また、第５実施形態の予測装置は、ペプチドの透過をレプリカ交換アンブレラサンプリング手法によってシミュレーションする際に、膜領域の中心領域を表す膜中心部に近い領域ほどペプチドの拘束位置の間隔が細かくなるように設定する。そして、予測装置は、設定された拘束位置の間隔に応じて、レプリカ交換アンブレラサンプリング手法によってペプチドの動態をシミュレーションすることにより、ペプチドの膜透過性を予測する。ペプチドの膜透過率の予測結果への寄与が大きい領域である膜中心部に近いほど細かい間隔で拘束位置を設定することにより、計算コストを抑えつつ、精度の良いシミュレーション結果を得ることができ、ペプチドの膜透過性を精度良く予測することができる。
［第６実施形態］
次に、第６実施形態について説明する。第６実施形態の予測装置は、分子動力学シミュレーションによって得られたペプチドの膜透過性の予測値と、機械学習によって構築された学習済みモデルによって得られた膜透過性の予測値とを統合することにより、ペプチドの膜透過性の予測値を計算する点が第１～第５実施形態と異なる。なお、第６実施形態に係る予測装置の構成のうちの第１～第５実施形態の何れかの予測装置と同様の部分は、同一符号を付して説明を省略する。
図２１は、第６実施形態に係る予測装置６１０の構成の一例を示すブロック図である。予測装置６１０は、機能的には、図２１に示されるように、シミュレーション部４０と、学習済みモデル記憶部４２と、学習済みモデル予測部４４と、計算部４６とを備えている。
シミュレーション部４０は、細胞膜を表す膜領域と、膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過するペプチドの動態をシミュレーションすることにより、ペプチドの膜透過性を表す第１の膜透過性値を生成する。例えば、シミュレーション部４０は、第５実施形態の予測装置と同様の手法によってペプチドの膜透過性を表す第１の膜透過性値を生成する。
学習済みモデル記憶部４２には、特徴ベクトルからペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルが格納されている。例えば、学習済みモデル記憶部４２には、上記第１～第４実施形態の何れか１つの予測装置によって生成された学習済みモデルが格納されている。
学習済みモデル予測部４４は、膜透過性の予測対象のペプチドから特徴を表す予測用特徴ベクトルを抽出し、予測用特徴ベクトルを、学習済みモデル記憶部４２に格納された学習済みモデルへ入力することにより、ペプチドの膜透過性を表す第２の膜透過性値を生成する。
計算部４６は、シミュレーション部４０によって生成された第１の膜透過性値と、学習済みモデル予測部４４により生成された第２の膜透過性値とを統合することにより、ペプチドの膜透過性の予測値を計算する。例えば、計算部４６は、第１の膜透過性値と第２の膜透過性値とを平均することにより、ペプチドの膜透過性の予測値を計算する。または、計算部４６は、第１の膜透過性値と第２の膜透過性値とのうちの大きい値又は小さい値をペプチドの膜透過性の予測値として計算する。
計算部４６は、ペプチドの膜透過性の予測値を結果として出力する。
以上説明したように、第６実施形態の予測装置は、ペプチドの動態をシミュレーションすることにより、ペプチドの膜透過性を表す第１の膜透過性値を生成する。また、予測装置は、ペプチドから特徴を表す予測用特徴ベクトルを抽出し、予測用特徴ベクトルを、予め構築された学習済みモデルへ入力することにより、ペプチドの膜透過性を表す第２の膜透過性値を生成する。そして、予測装置は、生成された第１の膜透過性値と、第２の膜透過性値とを統合することにより、ペプチドの膜透過性の予測値を計算する。これにより、分子動力学シミュレーションによって得られた予測値と学習済みモデルにより得られた予測値との両方が反映された予測値を得ることができる。
［第７実施形態］
次に、第７実施形態について説明する。第７実施形態の予測装置は、分子動力学シミュレーションによって得られたシミュレーション結果のデータに基づいて、機械学習アルゴリズムを用いて学習済みモデルを構築する点が第１～第６実施形態と異なる。なお、第７実施形態に係る予測装置の構成のうちの第１～第６実施形態の何れかの予測装置と同様の部分は、同一符号を付して説明を省略する。
図２２は、第７実施形態に係る予測装置７１０の構成の一例を示すブロック図である。予測装置７１０は、機能的には、図２２に示されるように、シミュレーション部４０と、シミュレーション結果記憶部７４１と、学習用データ生成部７１５と、学習用データ記憶部７１６と、学習部７１８と、学習済みモデル記憶部７２０とを備えている。
シミュレーション部４０は、第６実施形態と同様に、膜領域Ｃと第１溶媒領域Ｗ１と第２溶媒領域Ｗ２とを透過するペプチドの動態をシミュレーションする。そして、シミュレーション部４０は、シミュレーションにより得られたシミュレーション結果をシミュレーション結果記憶部７４１へ格納する。なお、シミュレーション結果は、シミュレーション部４０によって得られたペプチドの膜透過性の予測値、領域の各箇所の物理量、及び領域の各箇所におけるペプチドの立体配座等である。
シミュレーション結果記憶部７４１には、シミュレーション部４０により得られたシミュレーション結果が格納されている。
学習用データ生成部７１５は、シミュレーション結果記憶部７４１に格納されているペプチドの膜透過性の予測値と、領域の各箇所におけるペプチドの立体配座から得られる３Ｄ記述子から生成される特徴ベクトルとの対を表すシミュレーション由来学習用データを生成する。なお、領域の各箇所とは、第１溶媒領域Ｗ１、膜領域Ｃ、及び第２溶媒領域Ｗ２内における、いくつかの代表的な反応座標ｚに対応する位置に相当する。
具体的には、学習用データ生成部７１５は、シミュレーション結果に含まれる領域の各箇所におけるペプチドの立体配座から各箇所における３Ｄ記述子を得て、それらの３Ｄ記述子から単一又は複数の特徴ベクトルを抽出する。そして、学習用データ生成部７１５は、抽出された特徴ベクトルセットとシミュレーション結果に含まれるペプチドの膜透過性の予測値との対をシミュレーション由来学習用データとして生成し、学習用データ記憶部７１６へ格納する。
学習用データ記憶部７１６には、複数のシミュレーション由来学習用データが格納される。
学習部７１８は、学習用データ記憶部７１６に格納されたシミュレーション由来学習用データを含む学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、ペプチドの特徴を表し、かつペプチドの立体配座を表す特徴ベクトルから膜透過性の予測値を出力する学習済みモデルを生成する。そして、学習部７１８は、学習済みモデルを学習済みモデル記憶部７２０に格納する。なお、学習用データ記憶部７１６には、シミュレーション由来学習用データとは異なる学習用データが含まれていても良い。
また、ペプチドの膜透過性の予測値に代えて、シミュレーションが実行されているときの各箇所におけるペプチド及び周辺環境から計算される物理量と、３Ｄ記述子から抽出された特徴ベクトルとの組み合わせを学習用データとしてもよい。この場合には、特徴ベクトルからペプチドの物理量を予測するための学習済みモデルが生成される。
以上説明したように、第７実施形態の予測装置は、ペプチドの動態をシミュレーションすることにより、ペプチドの膜透過性を表す膜透過性の予測値を生成する。また、予測装置は、ペプチドの膜透過性の予測値又は各箇所におけるペプチド及び周辺環境から計算される物理量と、各箇所におけるペプチドの立体配座から得られる３Ｄ記述子から生成される特徴ベクトルとの対を表すシミュレーション由来学習用データを生成する。そして、予測装置は、シミュレーション由来学習用データを含む学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、学習済みモデルを生成する。これにより、分子動力学シミュレーションによって得られたデータに基づいて、特徴ベクトルから膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを得ることができる。
なお、本開示は、上述した実施形態に限定されるものではなく、この開示の要旨を逸脱しない範囲内で様々な変形や応用が可能である。
例えば、上記第１実施形態では、環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴ベクトルの各々を抽出し、それら複数の特徴ベクトルを学習済みモデルへ入力し、学習済みモデルから出力された膜透過性の予測値の代表値を得る場合を例に説明したがこれに限定されるものではない。例えば、環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴ベクトルの各々から１つの特徴ベクトルを生成し、その１つの特徴ベクトルを学習済みモデルへ入力して、膜透過性の予測値を得るようにしてもよい。この場合には、例えば、複数の特徴ベクトルを重み付き平均することにより、１つの特徴ベクトルが生成される。または、例えば、複数の特徴ベクトルから所定の特徴ベクトルを選択し、選択された複数の特徴ベクトルを重み付き平均することにより、１つの特徴ベクトルが生成される。また、学習済みモデルを生成する際にも、環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の学習特徴ベクトルの各々から１つの学習用特徴ベクトルを生成し、その学習用特徴ベクトルを用いて学習済みモデルを生成するようにしてもよい。
また、上記第５実施形態のシミュレーション部３３は、設定部３２により設定されたレプリカの拘束位置及び細胞膜周辺の各領域におけるペプチドの一連の初期配座に基づいて、ＲＥＵＳシミュレーションを実行する場合を例に説明したが、これに限定されるものではない。例えば、ＲＥＵＳシミュレーションに替えてＵＳシミュレーション又はMetadynamicsシミュレーション(Alessandro Laio and Michele Parrinello, "Escaping free-energy minima", Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, 99, 12562-12566.)を実行するようにしてもよい。
なお、上記第５実施形態では、第１溶媒領域Ｗ１から膜中心部Ｚ０までの区間のシミュレーションの結果を反転させて、膜中心部Ｚ０から第２溶媒領域Ｗ２までの区間のシミュレーションの結果を得る場合を例に説明したが、これに限定されるものではない。膜中心部Ｚ０から第２溶媒領域Ｗ２までのシミュレーションを実際に実行することにより、膜中心部Ｚ０から第２溶媒領域Ｗ２までのシミュレーションの結果を得るようにしてもよい。
また、上記実施形態では、学習用データに基づき学習済みモデルが生成される場合を例に説明したがこれに限定されるものではない。例えば、他の学習済みモデルに基づく蒸留モデルとして本実施形態の学習済みモデルが生成されてもよい。
また、上記では本発明に係るプログラムが記憶部（図示省略）に予め記憶（インストール）されている態様を説明したが、本発明に係るプログラムは、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ及びマイクロＳＤカード等の記録媒体に記録されている形態で提供することも可能である。
なお、上記実施形態でＣＰＵがソフトウェア（プログラム）を読み込んで実行した処理を、ＣＰＵ以外の各種のプロセッサが実行してもよい。この場合のプロセッサとしては、ＦＰＧＡ（Field-Programmable Gate Array）等の製造後に回路構成を変更可能なＰＬＤ（Programmable Logic Device）、及びＡＳＩＣ（Application Specific Integrated Circuit）等の特定の処理を実行させるために専用に設計された回路構成を有するプロセッサである専用電気回路等が例示される。また、各処理を、これらの各種のプロセッサのうちの１つで実行してもよいし、同種又は異種の２つ以上のプロセッサの組み合わせ（例えば、複数のＦＰＧＡ、及びＣＰＵとＦＰＧＡとの組み合わせ等）で実行してもよい。また、これらの各種のプロセッサのハードウェア的な構造は、より具体的には、半導体素子等の回路素子を組み合わせた電気回路である。
また、本実施形態の各処理を、汎用演算処理装置及び記憶装置等を備えたコンピュータ又はサーバ等により構成して、各処理がプログラムによって実行されるものとしてもよい。このプログラムは記憶装置に記憶されており、磁気ディスク、光ディスク、半導体メモリ等の記録媒体に記録することも、ネットワークを通して提供することも可能である。もちろん、その他いかなる構成要素についても、単一のコンピュータやサーバによって実現しなければならないものではなく、ネットワークによって接続された複数のコンピュータに分散して実現してもよい。
１０，２１０，３１０，５１０，６１０，７１０ 予測装置
１２ データ記憶部
１４ 学習用抽出部
１５ 学習用調整部
１６，７１６ 学習用データ記憶部
１８，７１８ 学習部
２０，４２，７２０ 学習済みモデル記憶部
２２ 抽出部
２３ 調整部
２４ 生成部
３１ シミュレーション用データ記憶部
３２ 設定部
３３，４０ シミュレーション部
３４ エネルギー計算部
３５ 拡散係数計算部
３６ 予測部
４４ 学習済みモデル予測部
４６ 計算部
３１５，７１５ 学習用データ生成部
７４１ シミュレーション結果記憶部

Claims (31)

  1. 膜透過性の予測対象の環状ペプチドから、前記環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴を表す予測用特徴ベクトルの各々を抽出する抽出部と、
    前記抽出部により抽出された複数の予測用特徴ベクトルを、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルからペプチドの膜透過性の予測値を出力するための予め学習された学習済みモデルへ入力することにより、前記予測対象の環状ペプチドの膜透過性の予測値を生成する生成部と、
    を含む予測装置。
  2. 前記生成部は、複数の予測用特徴ベクトルの各々を、前記学習済みモデルへ入力し、前記学習済みモデルから出力された複数の特徴ベクトルの各々に対する前記予測対象の環状ペプチドの膜透過性の予測値の代表値を生成する、
    請求項１に記載の予測装置。
  3. 前記抽出部により抽出された予測用特徴ベクトルの長さが、所定長さとなるように調整する調整部を更に含み、
    前記生成部は、前記調整部により長さが調整された複数の予測用特徴ベクトルを、前記学習済みモデルへ入力することにより、前記予測対象の環状ペプチドの膜透過性の予測値を生成する、
    請求項１又は請求項２に記載の予測装置。
  4. 前記調整部は、パディング法又は線形補間法による変換によって、前記予測用特徴ベクトルの長さを調整する、
    請求項３に記載の予測装置。
  5. 複数の学習用の環状ペプチドの各々から、前記学習用の環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴を表す学習用特徴ベクトルを抽出する学習用抽出部と、
    複数の学習用の環状ペプチドの各々について、前記学習用抽出部により抽出された複数の学習用特徴ベクトルと前記学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値との対である学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを生成する学習部と、
    を含む学習済みモデルの生成装置。
  6. 前記学習用抽出部により抽出された、複数の学習用の環状ペプチドの各々に対する学習用特徴ベクトルの各々の長さが、所定長さとなるように調整する学習用調整部を更に含み、
    前記学習部は、前記学習用調整部により長さが調整された前記学習用特徴ベクトルと前記学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値との対である学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、前記学習済みモデルを生成する、
    請求項５に記載の学習済みモデルの生成装置。
  7. エネルギー計算部、拡散係数計算部、及び予測部を含み、細胞膜を表す膜領域と、前記膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、前記膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過する際のペプチドの膜透過性の予測値を計算する予測装置であって、
    前記エネルギー計算部が、前記第１溶媒領域と前記膜領域と前記第２溶媒領域とを透過する際のペプチドのシミュレーション結果に基づいて、前記第１溶媒領域と前記膜領域と前記第２溶媒領域とを含む領域における前記ペプチドの位置を表し、かつ前記膜領域の膜表面に対する鉛直軸方向における前記ペプチドの位置を表す反応座標ｚの各々において、前記ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）を計算すると共に、反応座標ｚの各々において計算された前記ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）のうちの最小値Ｇｍｉｎと、反応座標ｚにおける前記ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）との間の差分ΔＧ（ｚ）を反応座標ｚの各々において計算し、
    前記拡散係数計算部が、反応座標ｚの各々における局所的な拡散係数Ｄ（ｚ）を計算し、
    前記予測部が、反応座標ｚの各々において、前記エネルギー計算部によって計算された前記差分ΔＧ（ｚ）と前記拡散係数計算部によって計算された局所的な拡散係数Ｄ（ｚ）とに基づいて、前記ペプチドの反応座標ｚにおける局所的な抵抗を表す値Ｒ（ｚ）を計算し、反応座標ｚの各々において計算された前記局所的な抵抗を表す値Ｒ（ｚ）に基づいて、前記ペプチドの膜透過性の予測値を計算する、
    予測装置。
  8. 前記予測部は、反応座標ｚの各々において、アンブレラサンプリングを実行する際のペプチドの重心の位置の分散を表す値ｖａｒ（ｚ）と、各時刻ｔにおける前記重心の位置の自己相関を表す値Ｃｚｚ（ｔ）とに基づいて、前記局所的な拡散係数Ｄ（ｚ）を計算する、
    請求項７に記載の予測装置。
  9. 設定部、シミュレーション部、及び予測部を含み、細胞膜を表す膜領域と、前記膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、前記膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過する際のペプチドの動態をシミュレーションする予測装置であって、
    前記設定部が、前記第１溶媒領域から、前記第１溶媒領域と前記膜領域との境界よりも膜中心側に位置する脂質分子の接合点付近に至る区間での前記ペプチドの透過をシミュレーションする際の、前記第１溶媒領域中の物質の比誘電率に応じた前記ペプチドの初期配座を設定し、
    前記接合点付近から、前記膜領域の中心領域を表す膜中心部の領域を越えるまでの区間での前記ペプチドの透過をシミュレーションする際の、前記膜領域中の物質の比誘電率に応じた前記ペプチドの初期配座を設定し、
    前記シミュレーション部が、前記設定部により設定された前記ペプチドの初期配座に応じて、前記ペプチドの動態をシミュレーションし、
    前記設定部が、前記シミュレーション部によって得られたシミュレーションの結果に基づいて、アンブレラサンプリング手法における各領域の一連の初期配座を設定し、
    前記シミュレーション部が、前記設定部によって設定された各領域の一連の初期配座に基づいて、アンブレラサンプリング手法に従って前記ペプチドの動態をシミュレーションし、
    前記予測部が、前記シミュレーション部によって得られた、アンブレラサンプリング手法に基づくシミュレーションの結果に基づいて、前記ペプチドの膜透過性を予測する、
    予測装置。
  10. 設定部、シミュレーション部、及び予測部を含み、細胞膜を表す膜領域と、前記膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、前記膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過する際のペプチドの動態をシミュレーションする予測装置であって、
    前記設定部が、前記ペプチドの透過をアンブレラサンプリング手法によってシミュレーションする際に、前記膜領域の中心領域を表す膜中心部に近い領域ほど前記ペプチドの拘束位置の間隔が細かくなるように設定し、
    前記シミュレーション部が、前記設定部により設定された前記拘束位置の間隔に応じて、アンブレラサンプリング手法によって前記ペプチドの動態をシミュレーションし、
    前記予測部が、前記シミュレーション部によって得られたシミュレーションの結果に基づいて、前記ペプチドの膜透過性を予測する、
    予測装置。
  11. 細胞膜を表す膜領域と、前記膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、前記膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過するペプチドの動態をシミュレーションすることにより、前記ペプチドの膜透過性を表す第１の膜透過性値を生成するシミュレーション部と、
    前記ペプチドから特徴を表す予測用特徴ベクトルを抽出し、前記予測用特徴ベクトルを、予め機械学習された学習済みモデルへ入力することにより、前記ペプチドの膜透過性を表す第２の膜透過性値を生成する学習済みモデル予測部と、
    前記シミュレーション部によって生成された前記第１の膜透過性値と、前記学習済みモデル予測部により生成された前記第２の膜透過性値とを統合することにより、前記ペプチドの膜透過性の予測値を計算する計算部と、
    を含む予測装置。
  12. 細胞膜を表す膜領域と、前記膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、前記膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過するペプチドの動態をシミュレーションすることにより、前記ペプチドの膜透過性を表す膜透過性の予測値を生成するシミュレーション部と、
    前記シミュレーション部によって得られたペプチドの膜透過性の予測値と、各箇所における前記ペプチドの立体配座から得られる３Ｄ記述子から生成される特徴ベクトルとの対を表すシミュレーション由来学習用データを生成する学習用データ生成部と、
    前記学習用データ生成部により生成された前記シミュレーション由来学習用データを含む学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、前記特徴ベクトルから前記膜透過性の予測値を出力する学習済みモデルを生成する学習部と、
    を含む学習済みモデルの生成装置。
  13. 複数の学習用の環状ペプチドの各々から特徴を表す第１学習用特徴ベクトルを抽出する学習用抽出部と、
    前記学習用抽出部により抽出された前記第１学習用特徴ベクトルの各々に対して、前記第１学習用特徴ベクトルの要素を巡回シフトさせることにより複数の第２学習用特徴ベクトルを生成し、前記第１学習用特徴ベクトル及び複数の前記第２学習用特徴ベクトルと学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値との対を表す学習用データを生成する学習用データ生成部と、
    前記学習用データ生成部により生成された複数の学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを生成する学習部と、
    を含む学習済みモデルの生成装置。
  14. 膜透過性の予測対象の環状ペプチドから特徴を表す予測用特徴ベクトルを抽出する抽出部と、
    前記抽出部により抽出された前記予測用特徴ベクトルを、請求項１３に記載の学習済みモデルの生成装置によって生成された学習済みモデルへ入力することにより、前記予測対象の環状ペプチドの膜透過性の予測値を生成する生成部と、
    を含む予測装置。
  15. 複数の学習用の環状ペプチドの各々から抽出された特徴を表す学習用特徴ベクトルと複数の学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値との対を表す学習用データに基づいて、前記学習用特徴ベクトルの両端の要素を隣接させる両端隣接層を有する畳み込みニューラルネットワークモデルを用いて機械学習アルゴリズムを実行することにより、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済み畳み込みニューラルネットワークモデルを生成する学習部と、
    を含む学習済みモデルの生成装置。
  16. 膜透過性の予測対象の環状ペプチドから特徴を表す予測用特徴ベクトルを抽出する抽出部と、
    前記抽出部により抽出された前記予測用特徴ベクトルを、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルの両端の要素を隣接させる両端隣接層を有する学習済み畳み込みニューラルネットワークモデルであって、かつ前記特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済み畳み込みニューラルネットワークモデルへ入力することにより、前記予測対象の環状ペプチドの膜透過性の予測値を生成する生成部と、
    を含む予測装置。
  17. 膜透過性の予測対象の環状ペプチドから、前記環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴を表す予測用特徴ベクトルの各々を抽出し、
    抽出された複数の予測用特徴ベクトルを、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルからペプチドの膜透過性の予測値を出力するための予め学習された学習済みモデルへ入力することにより、前記予測対象の環状ペプチドの膜透過性の予測値を生成する、
    処理をコンピュータが実行する予測方法。
  18. 抽出された前記予測用特徴ベクトルの長さが、所定長さとなるように調整し、
    長さが調整された前記予測用特徴ベクトルを、前記学習済みモデルへ入力することにより、前記予測対象の環状ペプチドの膜透過性の予測値を生成する、
    請求項１７に記載の予測方法。
  19. 複数の学習用の環状ペプチドの各々から、前記学習用の環状ペプチドに含まれる複数の残基の各々を環状配列の開始点とした場合の特徴を表す学習用特徴ベクトルを抽出し、
    複数の学習用の環状ペプチドの各々について、抽出された複数の学習用特徴ベクトルと前記学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値との対である学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを生成する、
    処理をコンピュータが実行する学習済みモデルの生成方法。
  20. 抽出された、複数の学習用の環状ペプチドの各々に対する学習用特徴ベクトルの各々の長さが、所定長さとなるように調整し、
    長さが調整された前記学習用特徴ベクトルと前記学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値との対である学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、前記学習済みモデルを生成する、
    請求項１９に記載の学習済みモデルの生成方法。
  21. 細胞膜を表す膜領域と、前記膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、前記膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過する際のペプチドの膜透過性の予測値を計算する予測方法であって、
    前記第１溶媒領域と前記膜領域と前記第２溶媒領域とを透過する際のペプチドのシミュレーション結果に基づいて、前記第１溶媒領域と前記膜領域と前記第２溶媒領域とを含む領域における前記ペプチドの位置を表し、かつ前記膜領域の膜表面に対する鉛直軸方向における前記ペプチドの位置を表す反応座標ｚの各々において、前記ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）を計算すると共に、反応座標ｚの各々において計算された前記ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）のうちの最小値Ｇｍｉｎと、反応座標ｚにおける前記ペプチドの自由エネルギーＧ（ｚ）との間の差分ΔＧ（ｚ）を反応座標ｚの各々において計算し、
    反応座標ｚの各々における局所的な拡散係数Ｄ（ｚ）を計算し、
    反応座標ｚの各々において、計算された前記差分ΔＧ（ｚ）と計算された局所的な拡散係数Ｄ（ｚ）とに基づいて、前記ペプチドの反応座標ｚにおける局所的な抵抗を表す値Ｒ（ｚ）を計算し、反応座標ｚの各々において計算された前記局所的な抵抗を表す値Ｒ（ｚ）に基づいて、前記ペプチドの膜透過性の予測値を計算する、
    処理をコンピュータが実行する予測方法。
  22. 細胞膜を表す膜領域と、前記膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、前記膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過する際のペプチドの動態をシミュレーションする予測方法であって、
    前記第１溶媒領域から、前記第１溶媒領域と前記膜領域との境界よりも膜中心側に位置する脂質分子の接合点付近に至る区間での前記ペプチドの透過をシミュレーションする際の、前記第１溶媒領域中の物質の比誘電率に応じた前記ペプチドの初期配座を設定し、
    前記接合点付近から、前記膜領域の中心領域を表す膜中心部の領域を越えるまでの区間での前記ペプチドの透過をシミュレーションする際の、前記膜領域中の物質の比誘電率に応じた前記ペプチドの初期配座を設定し、
    設定された前記ペプチドの初期配座に応じて、前記ペプチドの動態をシミュレーションし、
    得られたシミュレーションの結果に基づいて、アンブレラサンプリング手法における各領域の一連の初期配座を設定し、
    設定された各領域の一連の初期配座に基づいて、アンブレラサンプリング手法に従って前記ペプチドの動態をシミュレーションし、
    アンブレラサンプリング手法に基づくシミュレーションの結果に基づいて、前記ペプチドの膜透過性を予測する、
    処理をコンピュータが実行する予測方法。
  23. 細胞膜を表す膜領域と、前記膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、前記膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過する際のペプチドの動態をシミュレーションする予測方法であって、
    前記ペプチドの透過をアンブレラサンプリング手法によってシミュレーションする際に、前記膜領域の中心領域を表す膜中心部に近い領域ほど前記ペプチドの拘束位置の間隔が細かくなるように設定し、
    設定された前記拘束位置の間隔に応じて、アンブレラサンプリング手法によって前記ペプチドの動態をシミュレーションし、
    シミュレーションの結果に基づいて、前記ペプチドの膜透過性を予測する、
    処理をコンピュータが実行する予測方法。
  24. 細胞膜を表す膜領域と、前記膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、前記膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過するペプチドの動態をシミュレーションすることにより、前記ペプチドの膜透過性を表す第１の膜透過性値を生成し、
    前記ペプチドから特徴を表す予測用特徴ベクトルを抽出し、前記予測用特徴ベクトルを、予め機械学習された学習済みモデルへ入力することにより、前記ペプチドの膜透過性を表す第２の膜透過性値を生成し、
    生成された前記第１の膜透過性値と、生成された前記第２の膜透過性値とを統合することにより、前記ペプチドの膜透過性の予測値を計算する、
    処理をコンピュータが実行する予測方法。
  25. 細胞膜を表す膜領域と、前記膜領域の一方側と隣接する溶媒を表す第１溶媒領域と、前記膜領域の他方側と隣接する溶媒を表す第２溶媒領域とを透過するペプチドの動態をシミュレーションすることにより、前記ペプチドの膜透過性を表す膜透過性の予測値を生成し、
    得られたペプチドの膜透過性の予測値と、各箇所における前記ペプチドの立体配座から得られる３Ｄ記述子から生成される特徴ベクトルとの対を表すシミュレーション由来学習用データを生成し、
    生成された前記シミュレーション由来学習用データを含む学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、前記特徴ベクトルから前記膜透過性の予測値を出力する学習済みモデルを生成する、
    処理をコンピュータが実行する学習済みモデルの生成方法。
  26. 複数の学習用の環状ペプチドの各々から特徴を表す第１学習用特徴ベクトルを抽出し、
    抽出された前記第１学習用特徴ベクトルの各々に対して、前記第１学習用特徴ベクトルの要素を巡回シフトさせることにより複数の第２学習用特徴ベクトルを生成し、前記第１学習用特徴ベクトル及び複数の前記第２学習用特徴ベクトルと学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値との対を表す学習用データを生成し、
    生成された複数の学習用データに基づいて、機械学習アルゴリズムを実行することにより、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済みモデルを生成する、
    処理をコンピュータが実行する学習済みモデルの生成方法。
  27. 膜透過性の予測対象の環状ペプチドから特徴を表す予測用特徴ベクトルを抽出する抽出部と、
    前記抽出部により抽出された前記予測用特徴ベクトルを、請求項２６に記載の学習済みモデルの生成方法によって生成された学習済みモデルへ入力することにより、前記予測対象の環状ペプチドの膜透過性の予測値を生成する、
    処理をコンピュータが実行する予測方法。
  28. 複数の学習用の環状ペプチドの各々から抽出された特徴を表す学習用特徴ベクトルと複数の学習用の環状ペプチドの膜透過性の正解値との対を表す学習用データに基づいて、前記学習用特徴ベクトルの両端の要素を隣接させる両端隣接層を有する畳み込みニューラルネットワークモデルを用いて機械学習アルゴリズムを実行することにより、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済み畳み込みニューラルネットワークモデルを生成する、
    処理をコンピュータが実行する学習済みモデルの生成方法。
  29. 膜透過性の予測対象の環状ペプチドから特徴を表す予測用特徴ベクトルを抽出し、
    抽出された前記予測用特徴ベクトルを、環状ペプチドの特徴を表す特徴ベクトルの両端の要素を隣接させる両端隣接層を有する学習済み畳み込みニューラルネットワークモデルであって、かつ前記特徴ベクトルから環状ペプチドの膜透過性の予測値を出力するための学習済み畳み込みニューラルネットワークモデルへ入力することにより、前記予測対象の環状ペプチドの膜透過性の予測値を生成する、
    処理をコンピュータが実行する予測方法。
  30. 請求項１７、請求項１８、請求項２１、請求項２２、請求項２３、請求項２４、請求項２７、及び請求項２９の何れか１項に記載の予測方法の処理をコンピュータに実行させるための予測プログラム。
  31. 請求項１９、請求項２０、請求項２５、請求項２６、及び請求項２８の何れか１項に記載の学習済みモデルの生成方法の処理をコンピュータに実行させるための学習済みモデルの生成プログラム。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024043251A1 (ja) * 2022-08-23 2024-02-29 富士フイルム株式会社 環状ペプチドの細胞膜透過性の予測方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010225120A (ja) * 2009-03-25 2010-10-07 Nec Corp 事例検索システム、事例検索方法および事例検索プログラム
US20150015569A1 (en) * 2013-07-15 2015-01-15 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for processing depth image
CN111401534A (zh) * 2020-04-29 2020-07-10 北京晶派科技有限公司 一种蛋白质性能预测方法、装置和计算设备
JP2020166747A (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 株式会社カネカ 細胞膜透過性天然ペプチドの探索方法
CN112151109A (zh) * 2020-09-09 2020-12-29 中国科学院大连化学物理研究所 用于评价生物分子交联质谱鉴定随机性的半监督学习方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002354462A1 (en) 2001-12-10 2003-07-09 Fujitsu Limited Apparatus for predicting stereostructure of protein and prediction method
JP6558754B2 (ja) 2015-08-07 2019-08-14 富士通株式会社 情報処理装置、指標次元抽出方法、および指標次元抽出プログラム
BR112019021782A2 (pt) 2017-04-19 2020-08-18 Gritstone Oncology, Inc. identificação, fabricação e uso de neoantígenos
US20200105377A1 (en) 2017-06-09 2020-04-02 Gritstone Oncology, Inc. Neoantigen identification, manufacture, and use
JP2021031234A (ja) 2019-08-26 2021-03-01 株式会社関電工 盤起立治具及び当該治具を用いた盤起立方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010225120A (ja) * 2009-03-25 2010-10-07 Nec Corp 事例検索システム、事例検索方法および事例検索プログラム
US20150015569A1 (en) * 2013-07-15 2015-01-15 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for processing depth image
JP2020166747A (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 株式会社カネカ 細胞膜透過性天然ペプチドの探索方法
CN111401534A (zh) * 2020-04-29 2020-07-10 北京晶派科技有限公司 一种蛋白质性能预测方法、装置和计算设备
CN112151109A (zh) * 2020-09-09 2020-12-29 中国科学院大连化学物理研究所 用于评价生物分子交联质谱鉴定随机性的半监督学习方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
松山 祐輔，薬剤活性予測の改良のための化合物フィンガープリントの比較解析，情報処理学会 研究報告 バイオ情報学（ＢＩＯ） ２０１７－ＢＩＯ－４９ ［ｏｎｌｉｎｅ］ ，日本，情報処理学会，2017年03月16日，p.1-7，ISSN:2188-8590
松山 祐輔: "薬剤活性予測の改良のための化合物フィンガープリントの比較解析", 情報処理学会 研究報告 バイオ情報学（ＢＩＯ） ２０１７−ＢＩＯ−４９ ［ＯＮＬＩＮＥ］, JPN6021045944, 16 March 2017 (2017-03-16), JP, pages 1 - 7, ISSN: 0004646516 *

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