JP7049083B2 - Ophthalmic composition - Google Patents
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Description
本発明は、眼科組成物に関する。より詳細には、アカントアメーバのシストに対する殺菌力が高められた眼科組成物に関する。 The present invention relates to ophthalmic compositions. More specifically, it relates to an ophthalmic composition having enhanced bactericidal activity against Acanthamoeba cysts.
アカントアメーバ角膜感染症（アメーバ角膜炎）は、アカントアメーバ（例えばＡｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｃａｓｔｅｌｌａｎｉｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｐｏｌｙｐｈａｇａ等）が角膜に感染して発症する角膜感染症であり、角膜に強い混濁を残す難治性の角膜疾患である。アカントアメーバは、土壌及び淡水などにも広く存在する原生生物の一種であり、健常な角膜には容易に付着できないが、コンタクトレンズの使用等により角膜が欠損すると、そこに付着し感染すると考えられている。そして実際、アカントアメーバ角膜感染症の罹患者の多くは、コンタクトレンズ装用経験者であり、アカントアメーバが付着したコンタクトレンズの使用が主な感染原因と言われている。 Acanthamoeba corneal infection (Ameba keratitis) is a corneal infection that occurs when Acanthamoeba (for example, Acanthamoeba castellanii, Acanthamoeba polyphaga, etc.) infects the corneal and is a refractory corneal disease that leaves strong opacity in the corneal. .. Acanthamoeba is a type of protist that is widely present in soil and fresh water, and cannot easily adhere to healthy cornea. ing. In fact, many people with Acanthamoeba corneal infection have experience wearing contact lenses, and it is said that the main cause of infection is the use of contact lenses to which Acanthamoeba is attached.
現在までに、アカントアメーバ角膜感染症に対する治療に特効薬は知られていない。そのため、アカントアメーバ角膜感染症の治療には現在のところ抗真菌薬が使用されているが、抗真菌薬を用いても十分な治療効果が得られず、感染した角膜表面を削り取る治療が更に必要とされる場合もある。また、アカントアメーバ角膜感染症の根治には、数ヶ月間という長期間を要することもあり、そして根治しない場合には角膜移植を余儀なくされる場合もある。このようにアカントアメーバ角膜感染症に一旦罹患すると、その根治が困難であることから、アカントアメーバ角膜感染症の予防が重要であると考えられている。 To date, no silver bullet has been known for the treatment of Acanthamoeba corneal infections. Therefore, antifungal drugs are currently used for the treatment of Acanthamoeba corneal infections, but even if antifungal drugs are used, sufficient therapeutic effects cannot be obtained, and further treatment is required to scrape off the infected corneal surface. In some cases. In addition, the cure of Acanthamoeba corneal infection may take a long period of several months, and if it is not cured, a corneal transplant may be required. As described above, once suffering from Acanthamoeba corneal infection, it is difficult to cure it. Therefore, it is considered important to prevent Acanthamoeba corneal infection.
これまでに、コンタクトレンズケア用液剤などの眼科組成物にアカントアメーバ消毒作用を付与する試みがなされている（例えば、特許文献１～３）。 So far, attempts have been made to impart an Acanthamoeba disinfecting effect to ophthalmic compositions such as contact lens care liquids (for example, Patent Documents 1 to 3).
アカントアメーバには、栄養型と嚢子（シスト）の二形態が存在する。前者の栄養型は、薬剤感受性が高く、比較的殺菌が容易であるのに対し、後者のシストは薬剤に対する抵抗性が高く、消毒することは非常に困難であると言われている。また、アカントアメーバのシストは、コンタクトレンズ及び角膜等に付着しやすい性質があると言われ、実際に角膜上皮障害等の発生リスクと、アカントアメーバのシストの存在との相関が高いという報告もある。しかしながら、アカントアメーバのシストに対する高い殺菌力を有する眼科組成物は知られていない。 There are two forms of Acanthamoeba, vegetative and cysts. The former nutritional type is highly drug-sensitive and relatively easy to sterilize, while the latter cyst is highly resistant to drugs and is said to be extremely difficult to disinfect. In addition, it is said that Acanthamoeba cysts have the property of easily adhering to contact lenses and cornea, and there is a report that there is a high correlation between the actual risk of developing corneal epithelial disorders and the presence of Acanthamoeba cysts. .. However, no ophthalmic composition having high bactericidal activity against Acanthamoeba cysts is known.
本発明は、アカントアメーバのシストに対する殺菌力が高められた眼科組成物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide an ophthalmic composition having enhanced bactericidal activity against cysts of Acanthamoeba.
本発明者らは、殺菌剤として知られている（Ａ）アレキシジン及びその塩から選択される少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン界面活性剤並びに酸性アミノ酸及びその塩から選択される少なくとも１種とを眼科組成物中に共存させると、（Ａ）成分のみを含む眼科組成物と比べて、アカントアメーバのシストに対する殺菌力が低下するという新たな課題を見出した。これに対し、本発明者らは、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分に加えて、更に（Ｃ）多価アルコールを共存させることにより、アカントアメーバのシストに対する殺菌力が向上することを見出した。本発明はこの新規な知見に基づくものである。 The present inventors have at least one selected from (A) alexidine and a salt thereof known as a bactericidal agent, and (B) at least one selected from a nonionic surfactant and an acidic amino acid and a salt thereof. We have found a new problem that when the above is coexisted in the ophthalmic composition, the bactericidal activity of Acanthamoeba against cysts is lowered as compared with the ophthalmic composition containing only the component (A). On the other hand, the present inventors have found that the bactericidal activity of Acanthamoeba against cysts is improved by coexisting (C) a polyhydric alcohol in addition to the components (A) and (B). .. The present invention is based on this novel finding.
本発明は、例えば、以下の各発明を提供する。
［１］
（Ａ）アレキシジン及びその塩から選択される少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン界面活性剤並びに酸性アミノ酸及びその塩から選択される少なくとも１種と、（Ｃ）多価アルコールとを含有する、眼科組成物。
［２］
（Ａ）アレキシジン及びその塩から選択される少なくとも１種の含有量が、眼科組成物の全量を基準として、０．００１～２ｐｐｍである、［１］に記載の眼科組成物。
［３］
（Ｃ）多価アルコールが、プロピレングリコールである、［１］又は［２］に記載の眼科組成物。
［４］
（Ｄ）（Ａ）成分以外の殺菌剤を更に含有する、［１］～［３］のいずれかに記載の眼科組成物。
［５］
コンタクトレンズ用である、［１］～［４］のいずれかに記載の眼科組成物。
［６］
眼科組成物に（Ａ）アレキシジン及びその塩から選択される少なくとも１種、（Ｂ）非イオン界面活性剤及び酸性アミノ酸及びその塩から選択される少なくとも１種、並びに（Ｃ）多価アルコールを配合することを含む、該眼科組成物のアカントアメーバのシストに対する殺菌力を高める方法。
The present invention provides, for example, the following inventions.
[1]
It contains (A) at least one selected from alexidine and salts thereof, (B) at least one selected from nonionic surfactants and acidic amino acids and salts thereof, and (C) polyhydric alcohols. Ophthalmic composition.
[2]
(A) The ophthalmic composition according to [1], wherein the content of at least one selected from alexidine and a salt thereof is 0.001 to 2 ppm based on the total amount of the ophthalmic composition.
[3]
(C) The ophthalmic composition according to [1] or [2], wherein the polyhydric alcohol is propylene glycol.
[4]
(D) The ophthalmic composition according to any one of [1] to [3], further containing a bactericide other than the component (A).
[5]
The ophthalmic composition according to any one of [1] to [4], which is for contact lenses.
[6]
The ophthalmic composition contains (A) at least one selected from alexidine and a salt thereof, (B) at least one selected from a nonionic surfactant and an acidic amino acid and a salt thereof, and (C) a polyhydric alcohol. A method of enhancing the bactericidal activity of the ophthalmic composition against cysts of Acanthamoeba.
本発明によれば、アカントアメーバのシストに対する殺菌力が高められた眼科組成物を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide an ophthalmic composition having enhanced bactericidal activity against cysts of Acanthamoeba.
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。 Hereinafter, embodiments for carrying out the present invention will be described in detail. However, the present invention is not limited to the following embodiments.
［１．眼科組成物］
本実施形態に係る眼科組成物は、（Ａ）アレキシジン及びその塩から選択される少なくとも１種（「（Ａ）成分」ともいう。）と、（Ｂ）非イオン界面活性剤並びに酸性アミノ酸及びその塩から選択される少なくとも１種（「（Ｂ）成分」ともいう。）と、（Ｃ）多価アルコール（「（Ｃ）成分」ともいう。）とを含有する。
[1. Ophthalmic composition]
The ophthalmic composition according to the present embodiment includes at least one selected from (A) alexidine and a salt thereof (also referred to as "component (A)"), (B) a nonionic surfactant, and an acidic amino acid and its salt thereof. It contains at least one selected from salts (also referred to as "component (B)") and (C) polyhydric alcohol (also referred to as "component (C)").
〔（Ａ）成分〕
（Ａ）成分であるアレキシジン及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
[(A) component]
The component (A), alexidine and a salt thereof, is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
アレキシジンは、１，１’－ヘキサメチレン－ビス－［５－（２－エチルヘキシル）ビグアニド］とも称される公知の化合物である。 Alexidine is a known compound also referred to as 1,1'-hexamethylene-bis- [5- (2-ethylhexyl) biguanide].
アレキシジンの塩としては、例えば、無機酸塩、有機酸塩及びスルホン酸塩が挙げられる。無機酸塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホウ酸、リン酸及び硝酸との塩が挙げられる。有機酸塩としては、例えば、酢酸、グルコン酸、マレイン酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、酒石酸及びクエン酸との塩が挙げられる。スルホン酸塩としては、例えば、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。 Examples of the alexidine salt include inorganic acid salts, organic acid salts and sulfonates. Examples of the inorganic acid salt include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, boric acid, phosphoric acid and nitric acid. Examples of the organic acid salt include salts with acetic acid, gluconic acid, maleic acid, ascorbic acid, stearic acid, tartaric acid and citric acid. Examples of the sulfonic acid salt include salts with methanesulfonic acid, isethionic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
アレキシジン及びその塩の具体例として、例えば、アレキシジン、アレキシジン二塩酸塩を挙げることができる。アレキシジン及びその塩としては、アレキシジン、及びアレキシジンの無機酸塩が好ましく、アレキシジンの無機酸塩がより好ましく、アレキシジン二塩酸塩が更に好ましい。 Specific examples of alexidine and a salt thereof include alexidine and alexidine dihydrochloride. As the alexidine and its salt, alexidine and an inorganic acid salt of alexidine are preferable, an inorganic acid salt of alexidine is more preferable, and an alexidine dihydrochloride is further preferable.
アレキシジン及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。アレキシジン及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 As the alexidine and its salt, commercially available ones can also be used. Alexidine and its salts may be used alone or in combination of two or more.
本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分の含有量は、眼科組成物の総量を基準として、（Ａ）成分の総含有量が、０．００１～１０ｐｐｍであることが好ましく、０．０１～３ｐｐｍであることがより好ましく、０．１～２ｐｐｍであることが更に好ましく、０．５～１．６ｐｐｍであることが更により好ましい。なお、「ｐｐｍ」は、１０－４ｗ／ｖ％を意味する。 Regarding the content of the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment, the total content of the component (A) is preferably 0.001 to 10 ppm based on the total amount of the ophthalmic composition, and 0. It is more preferably 01 to 3 ppm, further preferably 0.1 to 2 ppm, and even more preferably 0.5 to 1.6 ppm. In addition, "ppm" means 10 -4 w / v%.
〔（Ｂ）成分〕
（Ｂ）成分である非イオン界面活性剤並びに酸性アミノ酸及びその塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
[(B) component]
The nonionic surfactant as a component (B) and the acidic amino acid and a salt thereof are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
非イオン界面活性剤の具体例としては、例えば、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ（５）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５）、ＰＯＥ（１０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０）、ＰＯＥ（２０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０）、ＰＯＥ（３０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０）、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０）、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）、ＰＯＥ（８０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０）、ＰＯＥ（１００）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００）等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ（３）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３）、ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油１０）、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３５）、ＰＯＥ（７０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油７０）等のＰＯＥヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ－ＰＯＰアルキルエーテル；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（２０）グリコール（プルロニックＬ４４）、ＰＯＥ（４２）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０３、プルロニックＰ１２３）、ＰＯＥ（５４）ＰＯＰ（３９）グリコール（ポロクサマー２３５、プルロニックＰ８５）、ＰＯＥ（１２０）ＰＯＰ（４０）グリコール（プルロニックＦ８７）、ＰＯＥ（１６０）ＰＯＰ（３０）グリコール（ポロクサマー１８８、プルロニックＦ６８）、ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、ＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコール等のＰＯＥ・ＰＯＰグリコール；ステアリン酸ポリオキシル１０、ステアリン酸ポリオキシル４０等のモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、括弧内の数字は付加モル数を示す。また、略号「ＰＯＥ」はポリオキシエチレンを意味し、略号「ＰＯＰ」はポリオキシプロピレンを意味する。 Specific examples of the nonionic surfactant include POE monolaurate (20) sorbitan (polysorbate 20), POE monopalmitate (20) sorbitan (polysorbate 40), POE monostearate (20) sorbitan (polysorbate 60). , POE sorbitan fatty acid esters such as POE tristearate (20) sorbitan (polysorbate 65), POE monooleate (20) sorbitan (polysorbate 80); POE (5) hardened castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 5) , POE (10) cured castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10), POE (20) cured castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20), POE (30) cured castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 30) ), POE (40) Hardened castor oil (Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40), POE (60) Hardened castor oil (Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60), POE (80) Hardened castor oil (Polyoxyethylene hydrogenated castor oil) 80), POE hardened castor oil such as POE (100) hardened castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 100); POE (3) castor oil (polyoxyethylene castor oil 3), POE (10) castor oil (polyoxy) POE castor oil such as ethylene glycol oil 10), POE (35) castor oil (polyoxyethylene castor oil 35), POE (70) castor oil (polyoxyethylene castor oil 70); POE such as POE (9) lauryl ether Alkyl ether; POE-POP alkyl ether such as POE (20) POP (4) cetyl ether; POE (20) POP (20) glycol (Pluronic L44), POE (42) POP (67) glycol (Poroxummer 403, Pluronic P123) ), POE (54) POP (39) Glycol (Polocsummer 235, Pluronic P85), POE (120) POP (40) Glycol (Pluronic F87), POE (160) POP (30) Glycol (Poroxummer 188, Pluronic F68), POE / POP glycols such as POE (196) POP (67) glycols (Poroxummer 407, Pluronic F127), POE (200) POP (70) glycols; polyethylene glycols monostearate such as polyoxyl 10, stearate, polyoxyl 40, etc. Can be mentioned. In the compounds exemplified above, the numbers in parentheses indicate the number of added moles. Further, the abbreviation "POE" means polyoxyethylene, and the abbreviation "POP" means polyoxypropylene.
非イオン界面活性剤としては、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ＰＯＥ・ＰＯＰグリコール及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールが好ましく、ポリソルベート８０及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０がより好ましく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が更に好ましい。 As the nonionic surfactant, POE sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, POE / POP glycol and polyethylene glycol monostearate are preferable, and polysorbate 80 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 are preferable. Is more preferable, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is even more preferable.
非イオン界面活性剤は、市販されているものを使用することもできる。非イオン界面活性剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Commercially available nonionic surfactants can also be used. The nonionic surfactant may be used alone or in combination of two or more.
酸性アミノ酸としては、例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸が挙げられる。酸性アミノ酸は、Ｄ体、Ｌ体及びＤＬ体のいずれであってもよい。 Examples of the acidic amino acid include glutamic acid and aspartic acid. The acidic amino acid may be any of D-form, L-form and DL-form.
酸性アミノ酸の塩としては、例えば、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基との塩、及び無機塩基との塩が挙げられる。有機酸塩としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、乳酸、トシル酸、グルコン酸、シュウ酸、メチル硫酸、フェノールフタリン酸、フェンジゾ酸、ヒベンズ酸、サリチル酸、ジフェニルジスルホン酸、タンニン酸及びテオクル酸との塩が挙げられる。無機酸塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸との塩が挙げられる。有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピリジンとの塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アンモニア、ナトリウム及びカリウム等のアルカリ金属、カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属、並びにアルミニウムとの塩が挙げられる。 Examples of the salt of the acidic amino acid include an organic acid salt, an inorganic acid salt, a salt with an organic base, and a salt with an inorganic base. Examples of the organic acid salt include acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, lactic acid, tosylic acid, gluconic acid, oxalic acid, methylsulfate and phenolphthalin. Examples include salts with acids, fendizoic acid, hibenzic acid, salicylic acid, diphenyldisulfonic acid, tannic acid and theocric acid. Examples of the inorganic acid salt include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, monoethanolamine, triethanolamine, and pyridine. Examples of the salt with an inorganic base include alkali metals such as ammonia, sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and salts with aluminum.
酸性アミノ酸及びその塩としては、グルタミン酸及びその塩が好ましく、グルタミン酸がより好ましい。 As the acidic amino acid and its salt, glutamic acid and its salt are preferable, and glutamic acid is more preferable.
酸性アミノ酸及びその塩は、市販されているものを使用することもできる。酸性アミノ酸及びその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 As the acidic amino acid and its salt, commercially available ones can also be used. The acidic amino acid and its salt may be used alone or in combination of two or more.
本実施形態に係る眼科組成物における（Ｂ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｂ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ｂ）成分の総含有量が、０．０００５～５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１～３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～２ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～１ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。 The content of the component (B) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and depends on the type of the component (B), the type and content of other compounding components, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like. Is set as appropriate. Regarding the content of the component (B), from the viewpoint of exerting the effect of the present invention more remarkably, for example, the total content of the component (B) is 0.0005 to 5 w / v based on the total amount of the ophthalmic composition. %, More preferably 0.001 to 3 w / v%, further preferably 0.005 to 2 w / v%, and further preferably 0.01 to 1 w / v%. More preferred.
（Ｂ）成分として非イオン界面活性剤を使用する場合、非イオン界面活性剤の含有量としては、例えば、眼科組成物の総量を基準として、非イオン界面活性剤の総含有量が、０．０００５～３ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～０．５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～０．１ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。 When a nonionic surfactant is used as the component (B), the content of the nonionic surfactant is, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition, the total content of the nonionic surfactant is 0. It is preferably 0005 to 3 w / v%, more preferably 0.001 to 1 w / v%, still more preferably 0.005 to 0.5 w / v%, and 0.01 to 0. Even more preferably, it is 1 w / v%.
（Ｂ）成分として酸性アミノ酸及びその塩を使用する場合、酸性アミノ酸及びその塩の含有量としては、例えば、眼科組成物の総量を基準として、酸性アミノ酸及びその塩の総含有量が、０．００５～５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１～３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０５～２ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．１～１ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。 (B) When an acidic amino acid and a salt thereof are used as a component, the content of the acidic amino acid and its salt is, for example, 0. It is preferably 005 to 5 w / v%, more preferably 0.01 to 3 w / v%, still more preferably 0.05 to 2 w / v%, and 0.1 to 1 w / v%. Is even more preferable.
本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が、１～１０００００質量部であることが好ましく、１０～５００００質量部であることがより好ましく、５０～２００００質量部であることが更に好ましい。 The content ratio of the component (B) to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the types of the component (A) and the component (B), the types and contents of other compounding components, and the like. It is appropriately set according to the use of the ophthalmic composition, the form of the formulation, and the like. Regarding the content ratio of the component (B) to the component (A), from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 part by mass. On the other hand, the total content of the component (B) is preferably 1 to 100,000 parts by mass, more preferably 10 to 50,000 parts by mass, and further preferably 50 to 20,000 parts by mass.
（Ｂ）成分として非イオン界面活性剤を使用する場合、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、非イオン界面活性剤の総含有量が、１～１００００質量部であることが好ましく、１０～５０００質量部であることがより好ましく、５０～２０００質量部であることが更に好ましい。 When a nonionic surfactant is used as the component (B), for example, the total amount of the nonionic surfactant is based on 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment. The content is preferably 1 to 10000 parts by mass, more preferably 10 to 5000 parts by mass, and even more preferably 50 to 2000 parts by mass.
（Ｂ）成分として酸性アミノ酸及びその塩を使用する場合、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、酸性アミノ酸及びその塩の総含有量が、１０～１０００００質量部であることが好ましく、１００～５００００質量部であることがより好ましく、５００～２００００質量部であることが更に好ましい。 When an acidic amino acid and a salt thereof are used as the component (B), for example, the total content of the acidic amino acid and its salt is based on 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment. The content is preferably 10 to 100,000 parts by mass, more preferably 100 to 50,000 parts by mass, and even more preferably 500 to 20,000 parts by mass.
〔（Ｃ）成分〕
（Ｃ）成分である多価アルコールは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
[(C) component]
The polyhydric alcohol as the component (C) is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
多価アルコールとしては、分子内に水酸基を２個以上有するアルコール、及びその塩が挙げられる。多価アルコールの具体例としては、例えば、グリセリン、ジグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，３-ブチレングリコール、ポリグリセリン、及びポリエチレングリコール（マクロゴール）（３００、４００、４０００、６０００）等の脂肪族多価アルコール（分子内に水酸基を２個以上有する脂肪族アルコール）、グルコース、ラクトース、マルトース、フルクトース、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、及びトレハロース等の糖アルコール、並びにこれらの塩が挙げられる。多価アルコールは、Ｄ体及びＬ体のいずれであってもよい。 Examples of the polyhydric alcohol include alcohols having two or more hydroxyl groups in the molecule and salts thereof. Specific examples of the polyhydric alcohol include, for example, glycerin, diglycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, ethylene glycol, diethylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyglycerin, and polyethylene glycol (macrogol) (300, 400, Fatty polyhydric alcohols such as 4000, 6000) (aliphatic alcohols having two or more hydroxyl groups in the molecule), sugar alcohols such as glucose, lactose, maltose, fructose, sorbitol, martitol, mannitol, xylitol, and trehalose, And these salts are mentioned. The polyhydric alcohol may be either D-form or L-form.
多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールが好ましく、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールがより好ましく、プロピレングリコールが更に好ましい。 As the polyhydric alcohol, glycerin, propylene glycol and polyethylene glycol are preferable, propylene glycol and polyethylene glycol are more preferable, and propylene glycol is further preferable.
多価アルコールは、市販されているものを使用することもできる。多価アルコールは、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Commercially available polyhydric alcohols can also be used. The polyhydric alcohol may be used alone or in combination of two or more.
本実施形態に係る眼科組成物における（Ｃ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｃ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｃ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ｃ）成分の総含有量が、０．００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１～２．５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．２５～２．２５ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。 The content of the component (C) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and depends on the type of the component (C), the type and content of other compounding components, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, and the like. Is set as appropriate. Regarding the content of the component (C), from the viewpoint of exerting the effect of the present invention more remarkably, for example, the total content of the component (C) is 0.001 to 10 w / v based on the total amount of the ophthalmic composition. %, More preferably 0.01 to 5 w / v%, even more preferably 0.1 to 2.5 w / v%, and 0.25 to 2.25 w / v%. It is even more preferable to have.
本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｃ）成分の総含有量が、１００～１０００００質量部であることが好ましく、１０００～５００００質量部であることがより好ましく、１５００～１００００質量部であることが更に好ましい。 The content ratio of the component (C) to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the types of the component (A) and the component (C), the types and contents of other compounding components, and the like. It is appropriately set according to the use of the ophthalmic composition, the form of the formulation, and the like. Regarding the content ratio of the component (C) to the component (A), from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 part by mass. On the other hand, the total content of the component (C) is preferably 100 to 100,000 parts by mass, more preferably 1,000 to 50,000 parts by mass, and further preferably 1500 to 10,000 parts by mass.
本実施形態に係る眼科組成物における、（Ｂ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｂ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ｂ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｃ）成分の総含有量が、０．０１～１０００質量部であることが好ましく、０．０５～５００質量部であることがより好ましく、０．２～２５０質量部であることが更に好ましい。 The content ratio of the component (C) to the component (B) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the types of the component (B) and the component (C), the types and contents of other compounding components, and the like. It is appropriately set according to the use of the ophthalmic composition, the form of the formulation, and the like. Regarding the content ratio of the component (C) to the component (B), from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, for example, the total content of the component (B) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 part by mass. On the other hand, the total content of the component (C) is preferably 0.01 to 1000 parts by mass, more preferably 0.05 to 500 parts by mass, and 0.2 to 250 parts by mass. Is even more preferable.
（Ｂ）成分として非イオン界面活性剤を使用する場合、（Ｃ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ｂ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｃ）成分の総含有量が、０．０５～５０００質量部であることが好ましく、０．１～１０００質量部であることがより好ましく、０．５～５００質量部であることが更に好ましく、１～２５０重量部であることが更により好ましい。 When a nonionic surfactant is used as the component (B), the content ratio of the component (C) is contained in, for example, the ophthalmic composition according to the present embodiment from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention (from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention). B) The total content of the component (C) is preferably 0.05 to 5000 parts by mass, and more preferably 0.1 to 1000 parts by mass with respect to 1 part by mass of the total content of the component. , 0.5 to 500 parts by mass, even more preferably 1 to 250 parts by weight.
（Ｂ）成分として酸性アミノ酸を使用する場合、（Ｃ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ｂ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｃ）成分の総含有量が、０．００５～５００質量部であることが好ましく、０．０１～１００質量部であることがより好ましく、０．０５～５０質量部であることが更に好ましく、０．１～２５重量部であることが更により好ましい。 When an acidic amino acid is used as the component (B), the content ratio of the component (C) is, for example, the component (B) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention. The total content of the component (C) is preferably 0.005 to 500 parts by mass, more preferably 0.01 to 100 parts by mass, and 0. It is more preferably 05 to 50 parts by mass, and even more preferably 0.1 to 25 parts by weight.
〔（Ｄ）成分〕
本実施形態に係る眼科組成物は、（Ｄ）（Ａ）成分以外の殺菌剤（「（Ｄ）成分」ともいう。）を更に含有することが好ましい。これにより、本発明による効果をより一層高めることができる。（Ｄ）成分としては、例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ミリスチン酸プロピルジメチルアミン、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサメチレンビグアニド及び塩化ポリドロニウムが挙げられる。（Ｄ）成分としては、塩酸ポリヘキサメチレンビグアニド（塩酸ポリヘキサニド）、塩化ポリドロニウムが好ましく、塩酸ポリドロニウムがより好ましい。
[(D) component]
The ophthalmic composition according to the present embodiment preferably further contains a bactericidal agent (also referred to as "component (D)") other than the components (D) and (A). Thereby, the effect of the present invention can be further enhanced. Examples of the component (D) include acrinol, cetylpyridinium, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, propyldimethylamine myristate, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, polyhexamethylene biguanide hydrochloride and polydronium chloride. As the component (D), polyhexamethylene biguanide hydrochloride (polyhexanide hydrochloride) and polydronium chloride are preferable, and polydronium chloride is more preferable.
（Ｄ）成分は、市販されているものを使用することもできる。（Ｄ）成分は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。 As the component (D), a commercially available component can also be used. As the component (D), one type may be used alone, or two or more types may be used in combination.
（Ｄ）成分を含有する場合、本実施形態に係る眼科組成物における（Ｄ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｄ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｄ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ｄ）成分の総含有量が、０．０００００１～０．０１ｗ／ｖ％（０．０１～１００ｐｐｍ）であることが好ましく、０．０００００５～０．００３ｗ／ｖ％（０．０５～３０ｐｐｍ）であることがより好ましく、０．００００１～０．００１ｗ／ｖ％（０．１～１０ｐｐｍ）であることが更に好ましく、０．００００５～０．０００１５ｗ／ｖ％（０．５～１．５ｐｐｍ）であることが更により好ましい。 When the component (D) is contained, the content of the component (D) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the type of the component (D), the type and content of other compounding components, and the ophthalmic composition. It is appropriately set according to the use of the product, the form of the formulation, and the like. Regarding the content of the component (D), from the viewpoint of exerting the effect of the present invention more remarkably, for example, the total content of the component (D) is 0.000001 to 0.01w based on the total amount of the ophthalmic composition. It is preferably / v% (0.01 to 100 ppm), more preferably 0.000005 to 0.003 w / v% (0.05 to 30 ppm), and 0.00001 to 0.001 w / v%. It is even more preferably (0.1 to 10 ppm), and even more preferably 0.00005 to 0.00015 w / v% (0.5 to 1.5 ppm).
（Ｄ）成分を含有する場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｄ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｄ）成分の総含有量が、０．００１～１００質量部であることが好ましく、０．０１～５０質量部であることがより好ましく、０．０５～２０質量部であることが更に好ましく、０．２５～１質量部であることが更により好ましい。 When the component (D) is contained, the content ratio of the component (D) to the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the types of the component (A) and the component (D), etc. It is appropriately set according to the type and content of the compounding component of the above, the use of the ophthalmic composition, the form of the formulation, and the like. Regarding the content ratio of the component (D) to the component (A), from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 part by mass. On the other hand, the total content of the component (D) is preferably 0.001 to 100 parts by mass, more preferably 0.01 to 50 parts by mass, and 0.05 to 20 parts by mass. It is even more preferable, and even more preferably 0.25 to 1 part by mass.
（Ｄ）成分を含有する場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ｂ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ｂ）成分及び（Ｄ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｂ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ｂ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｄ）成分の総含有量が、０．０００００１～５質量部であることが好ましく、０．０００００５～１質量部であることがより好ましく、０．００００１～０．３質量部であることが更に好ましく、０．００００５～０．０１５質量部であることが更により好ましい。 When the component (D) is contained, the content ratio of the component (D) to the component (B) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the types of the component (B) and the component (D), etc. It is appropriately set according to the type and content of the compounding component of the above, the use of the ophthalmic composition, the form of the formulation, and the like. Regarding the content ratio of the component (D) to the component (B), from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, for example, the total content of the component (B) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 part by mass. On the other hand, the total content of the component (D) is preferably 0.000001 to 5 parts by mass, more preferably 0.000005 to 1 part by mass, and 0.00001 to 0.3 parts by mass. Is even more preferable, and 0.00005 to 0.015 parts by mass is even more preferable.
（Ｂ）成分として非イオン界面活性剤を使用する場合、（Ｄ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ｂ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｄ）成分の総含有量が、０．００００１～５質量部であることが好ましく、０．００００５～１質量部であることがより好ましく、０．０００１～０．３質量部であることが更に好ましく、０．０００５～０．０１５重量部であることが更により好ましい。 When a nonionic surfactant is used as the component (B), the content ratio of the component (D) is contained in, for example, the ophthalmic composition according to the present embodiment from the viewpoint of further enhancing the effect according to the present invention. B) The total content of the component (D) is preferably 0.00001 to 5 parts by mass, and more preferably 0.00005 to 1 part by mass with respect to 1 part by mass of the total content of the component. , 0.0001 to 0.3 parts by mass, and even more preferably 0.0005 to 0.015 parts by weight.
（Ｂ）成分として酸性アミノ酸を使用する場合、（Ｄ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ｂ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｄ）成分の総含有量が、０．０００００１～１質量部であることが好ましく、０．０００００５～０．１質量部であることがより好ましく、０．００００１～０．０３質量部であることが更に好ましく、０．００００５～０．００１５重量部であることが更により好ましい。 When an acidic amino acid is used as the component (B), the content ratio of the component (D) is, for example, the component (B) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention. The total content of the component (D) is preferably 0.000001 to 1 part by mass, more preferably 0.000005 to 0.1 part by mass with respect to 1 part by mass of the total content of. It is more preferably 0.00001 to 0.03 parts by mass, and even more preferably 0.00005 to 0.0015 parts by mass.
（Ｄ）成分を含有する場合、本実施形態に係る眼科組成物における、（Ｃ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｃ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ｃ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｄ）成分の総含有量が、０．００００００１～１質量部であることが好ましく、０．０００００１～０．１質量部であることがより好ましく、０．０００００５～０．０１質量部であることが更に好ましく、０．０００００１～０．００１質量部であることが更により好ましい。 When the component (D) is contained, the content ratio of the component (D) to the component (C) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the types of the component (C) and the component (D), etc. It is appropriately set according to the type and content of the compounding component of the above, the use of the ophthalmic composition, the form of the formulation, and the like. Regarding the content ratio of the component (D) to the component (C), from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, for example, the total content of the component (C) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 part by mass. On the other hand, the total content of the component (D) is preferably 0.000000001 to 1 part by mass, more preferably 0.000001 to 0.1 part by mass, and 0.000005 to 0.01. It is more preferably parts by mass, and even more preferably 0.000001 to 0.001 parts by mass.
本実施形態に係る眼科組成物は、緩衝剤を更に含有していてもよい。緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤を挙げることができる。緩衝剤としては、本発明による効果をより一層高める観点から、ホウ酸緩衝剤及びリン酸緩衝剤が好ましい。 The ophthalmic composition according to this embodiment may further contain a buffer. Examples of the buffering agent include borate buffering agent, phosphate buffering agent, carbonic acid buffering agent, citric acid buffering agent, acetate buffering agent, and Tris buffering agent. As the buffer, boric acid buffer and phosphate buffer are preferable from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention.
本実施形態に係る眼科組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物のｐＨとしては、例えば、４．０～９．５であってよく、４．０～９．０であることが好ましく、４．５～９．０であることがより好ましく、４．５～８．５であることが更に好ましく、５．０～８．５であることが更により好ましく、５．５～８．０が特に好ましく、６．２～８．０が特により好ましく、６．５～７．８が最も好ましい。 The pH of the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable range. The pH of the ophthalmic composition according to the present embodiment may be, for example, 4.0 to 9.5, preferably 4.0 to 9.0, and 4.5 to 9.0. Is more preferable, 4.5 to 8.5 is further preferable, 5.0 to 8.5 is even more preferable, 5.5 to 8.0 is particularly preferable, and 6.2 to 8. 0 is particularly preferable, and 6.5 to 7.8 is most preferable.
本実施形態に係る眼科組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され得るが、例えば、０．４～５．０とすることができ、０．６～３．０とすることが好ましく、０．７～２．２とすることがより好ましく、０．８～２．０とすることが更に好ましい。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（凝固点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。 The ophthalmic composition according to the present embodiment can be adjusted to an osmotic pressure ratio within a range acceptable to the living body, if necessary. The appropriate osmotic pressure ratio can be appropriately set depending on the use, formulation form, usage method, etc. of the ophthalmic composition, and can be, for example, 0.4 to 5.0, and 0.6 to 3.0. It is preferably 0.7 to 2.2, more preferably 0.8 to 2.0. The osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (osmotic pressure of 0.9w / v% sodium chloride aqueous solution) based on the 16th revised Japanese Pharmacy, and the osmotic pressure is the osmotic pressure measurement method described in the Japanese Pharmacy. Measure with reference to (freezing point depression method). The standard solution for measuring the osmotic pressure ratio (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) is prepared by drying sodium chloride (standard reagent according to the Japanese Pharmacopoeia) at 500 to 650 ° C. for 40 to 50 minutes and then in a desiccator (silica). After allowing to cool, 0.900 g thereof can be accurately weighed and dissolved in purified water to prepare exactly 100 mL, or a commercially available standard solution for measuring osmotic pressure ratio (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) can be used.
本実施形態に係る眼科組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター；１°３４‘×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が０．０１～１００００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、０．０５～８０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、０．１～１０００ｍＰａ・ｓであることが更に好ましく、１～１００ｍＰａ・ｓであることが更により好ましく、１～１０ｍＰａ・ｓであることが特に好ましく、１～５ｍＰａ・ｓであることが特により好ましく、１～２ｍＰａ・ｓであることが特に好ましい。 The viscosity of the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable range. As the viscosity of the ophthalmic composition according to the present embodiment, for example, the viscosity at 20 ° C. measured with a rotary viscometer (RE550 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor; 1 ° 34'× R24) is 0.01. It is preferably ~ 10000 mPa · s, more preferably 0.05 to 8000 mPa · s, further preferably 0.1 to 1000 mPa · s, and even more preferably 1 to 100 mPa · s. It is particularly preferably 1 to 10 mPa · s, more preferably 1 to 5 mPa · s, and particularly preferably 1 to 2 mPa · s.
本実施形態に係る眼科組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、上記成分の他に種々の薬理活性成分及び生理活性成分から選択される成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。当該成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造販売承認基準２０１２年版（一般社団法人 レギュラトリーサイエンス学会 監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。眼科用薬において用いられる成分として、具体的には、例えば、次のような成分が挙げられる。
抗アレルギー剤：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム等。
抗ヒスタミン剤：例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウム、塩酸オロパタジン等。
消炎剤：例えば、グリチルリチン酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、トラネキサム酸、ベルベリン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、リゾチーム、塩化リゾチーム、アズレンスルホン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、インドメタシン、プラノプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ケトプロフェン、フェルビナク、ベンダザック、ピロキシカム、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル等。
ステロイド剤：例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド等。
充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン等。
眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン、硫酸アトロピン等。
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム等。
（Ｂ）成分以外のアミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等。
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及びそれらの塩等。
The ophthalmic composition according to the present embodiment contains an appropriate amount of a combination of various pharmacologically active ingredients and components selected from physiologically active ingredients in addition to the above-mentioned components as long as the effects of the present invention are not impaired. May be good. The component is not particularly limited, and examples thereof include the active ingredient in an ophthalmic drug described in the 2012 version of the OTC drug manufacturing and marketing approval standard (supervised by the Regulatory Science Society). Specific examples of the components used in ophthalmic drugs include the following components.
Anti-allergic agents: for example, sodium cromoglycate, tranilast, pemirolast potassium and the like.
Antihistamines: for example, diphenhydramine hydrochloride, iproheptine, chlorpheniramine maleate, levocabastine hydrochloride, ketotifen fumarate, pemirolast potassium, olopatadine hydrochloride and the like.
Anti-inflammatory agents: For example, glycyrrhizinic acid, methyl salicylate, glycol salicylate, dipotassium glycyrrhizinate, allantoin, tranexamic acid, berberine, berberine chloride, berberine sulfate, lysoteam, lysoteam chloride, azulene sulfonic acid, sodium azulene sulfonate, indomethacin, pranopro. Fen, ibuprofen, ibuprofen piconol, ketoprofen, felbinac, bendazac, pyroxycam, bufexamac, butyl fluorenamic acid, etc.
Steroids: For example, fluticasone propionate, fluticasone furancarboxylate, mometasone furancarboxylate, beclomethasone propionate, flunisolide and the like.
Decongestant: for example, tetrahydrozoline hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, epinephrine, ephedrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride and the like.
Ocular muscle regulators: For example, cholinesterase inhibitors having an active center similar to acetylcholine, specifically neostigmine methylsulfate, tropicamide, helenien, atropine sulfate and the like.
Vitamins: For example, retinyl acetate, retinol palmitate, tocopherol acetate, flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, pyridoxine hydrochloride, panthenol, calcium pantothenate and the like.
Amino acids other than the component (B): for example, aminoethyl sulfonic acid, sodium chondroitin sulfate and the like.
Astringent: For example, zinc oxide, zinc lactate, zinc sulfate, etc.
Others: For example, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfisomidin and salts thereof.
本実施形態に係る眼科組成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途及び製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。このような添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性溶媒。
キレート剤：例えば、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等。
安定化剤：例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
基剤：例えば、オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、プラスチベース等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等。
安定化剤：例えば、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン、モノエタノールアミン等。
陰イオン界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩等。
両性界面活性剤：例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等。
増粘剤：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ジェランガム、マクロゴール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム等。
清涼化剤：メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、チモール、シメン、テルピネオール、ピネン、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ネロール、ミルセン、ミルセノール、酢酸リナロール、ラバンジュロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
（Ａ）成分以外の防腐剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、エデト酸ナトリウム、塩化亜鉛、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、塩酸ポリヘキサニド（ポリヘキサメチレンビグアニド）等）、グローキル（ローディア社製商品名）等。
油類：例えば、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油、スクワラン等の動物油、流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等。
For the ophthalmic composition according to the present embodiment, as long as the effect of the present invention is not impaired, various additives are appropriately selected according to a conventional method according to the use and the formulation form, and one or more. May be contained in an appropriate amount in combination with. Examples of such additives include various additives described in the Pharmaceutical Additives Dictionary 2007 (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association). The following additives are typical ingredients.
Carrier: An aqueous solvent such as water or hydrous ethanol.
Chelating agent: For example, ethylenediamine diacetic acid (EDDA), ethylenediamine triacetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), N- (2-hydroxyethyl) ethylenediamine triacetic acid (HEDTA), diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA) and the like.
Stabilizers: For example, dibutylhydroxytoluene, trometamol, sodium formaldehyde sulfoxylate (longalit), tocopherol, sodium metabisulfite, monoethanolamine, aluminum monostearate, glycerin monostearate and the like.
Base: For example, octyldodecanol, titanium oxide, potassium bromide, plastic base, etc.
pH adjuster: For example, hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, triethanolamine, diisopropanolamine and the like.
Stabilizers: For example, sodium formaldehyde sulfoxylate (longalit), sodium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfite, aluminum monostearate, glycerin monostearate, cyclodextrin, monoethanolamine and the like.
Anionic surfactant: for example, polyoxyethylene alkyl ether phosphate, polyoxyethylene alkyl ether sulfate, alkylbenzene sulfonate, alkyl sulfate, N-acyl taurine salt and the like.
Amphoteric tenside: for example, betaine lauryldimethylaminoacetate.
Thickeners: hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, sodium hyaluronate, gellan gum, macrogol, alginic acid, sodium alginate, etc.
Cooling Agents: Menthol, Menton, Camphor, Borneol, Geraniol, Cineol, Citronerol, Carvone, Anetol, Eugenol, Limonen, Linalool, Linalool Acetate, Timor, Simen, Terpineol, Pinen, Camphor, Isobornol, Fenchen, Nerol, Milsen , Milsenol, linalool acetate, lavandulol, eucalyptus oil, bergamot oil, peppermint oil, cool mint oil, spare mint oil, peppermint oil, uikyo oil, keihi oil, rose oil, camphor oil, etc.
Sugar alcohols: For example, xylitol, sorbitol, mannitol and the like. These may be d-form, l-form or dl-form.
Preservatives other than the component (A): For example, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, chlorhexidine gluconate, sodium edetate, zinc chloride, chlorobutanol, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, paraoxybenzoic acid. Methyl acid, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds (specifically, polyhexanide hydrochloride (polyhexamethylenebiguanide), etc.), glow kill (Rhodia) Company product name) etc.
Oils: For example, vegetable oils such as sesame oil, castor oil, soybean oil and olive oil, animal oils such as squalane, liquid paraffin, mineral oils such as petrolatum and the like.
本実施形態に係る眼科組成物が水を含有する場合、水の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、水の含有量が、８０ｗ／ｖ％以上１００ｗ／ｖ％未満であることが好ましく、８５ｗ／ｖ％以上９９．５ｗ／ｖ％以下であることがより好ましく、９０ｗ／ｖ％以上９９．２ｗ／ｖ％以下であることが更に好ましい。 When the ophthalmic composition according to the present embodiment contains water, the water content is, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of exerting the effect of the present invention more remarkably. , 80 w / v% or more and less than 100 w / v%, more preferably 85 w / v% or more and 99.5 w / v% or less, and 90 w / v% or more and 99.2 w / v% or less. Is even more preferable.
本実施形態に係る眼科組成物に使用される水は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであればよい。このような水として、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水及び注射用蒸留水等を挙げることができる。それらの定義は第十六改正日本薬局方に基づく。 The water used in the ophthalmic composition according to the present embodiment may be pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Examples of such water include distilled water, normal water, purified water, sterile purified water, injection water, distilled water for injection and the like. Their definitions are based on the 16th revised Japanese Pharmacopoeia.
本実施形態に係る眼科組成物は、所望量の（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び必要に応じて他の成分を所望の濃度となるように添加及び混和することにより調製することができる。例えば、精製水でそれらの成分を溶解又は分散させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。 The ophthalmic composition according to the present embodiment is prepared by adding and mixing a desired amount of the component (A), the component (B), the component (C) and, if necessary, other components to a desired concentration. can do. For example, it can be prepared by dissolving or dispersing those components in purified water, adjusting to a predetermined pH and osmotic pressure, and sterilizing by filtration sterilization or the like.
本実施形態に係る眼科組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。製剤形態として、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられる。本実施形態に係る眼科組成物の製剤形態は、本発明による効果をより一層高める観点から、液剤が好ましい。 The ophthalmic composition according to the present embodiment can take various pharmaceutical forms depending on the purpose. Examples of the pharmaceutical form include liquids, gels, semi-solids (ointments, etc.) and the like. As the pharmaceutical composition form of the ophthalmic composition according to the present embodiment, a liquid preparation is preferable from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention.
本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）、人工涙液、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。）、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）等］として用いることができる。なお、「コンタクトレンズ」は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ（イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方を包含する）を含む。 The ophthalmic composition according to the present embodiment is, for example, an eye drop (also referred to as an eye drop or an eye drop; the eye drop includes an eye drop that can be instilled while wearing a contact lens), an artificial tear solution, and an eye wash. (Also referred to as eye drops or eye drops. The eye drops include eye drops that can be washed while wearing contact lenses.), Composition for contact lenses [Contact lens wearing solution, composition for contact lens care (contact lenses) It can be used as a disinfectant, a preservative for contact lenses, a cleaning agent for contact lenses, a cleaning preservative for contact lenses), etc.]. The "contact lens" includes a hard contact lens and a soft contact lens (including both ionic and non-ionic, and both a silicone hydrogel contact lens and a non-silicone hydrogel contact lens).
本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより顕著に発揮できることから、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）、及びコンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）であることが好ましい。コンタクトレンズケア用組成物は、１液でソフトコンタクトレンズの洗浄、すすぎ、保存及び消毒を行うことのできる、いわゆるマルチ・パーパス・ソリューション（ＭＰＳ）であることが好ましい。 Since the ophthalmic composition according to the present embodiment can exert the effect of the present invention more remarkably, an eye drop (including an eye drop that can be instilled while wearing a contact lens) and a contact lens care composition (contact lens). Disinfectants, preservatives for contact lenses, cleaning agents for contact lenses, cleaning and preservatives for contact lenses) are preferable. The contact lens care composition is preferably a so-called multipurpose solution (MPS) capable of cleaning, rinsing, storing and disinfecting soft contact lenses with a single solution.
本実施形態に係る眼科組成物は、任意の容器に収容して提供される。本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。好ましくは、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレートであり、より好ましくは、ポリエチレンテレフタレートである。また、本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。好ましくは透明容器である。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。 The ophthalmic composition according to this embodiment is provided in an arbitrary container. The container for accommodating the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and may be made of glass or plastic, for example. It is preferably made of plastic. Examples of the plastic include polyethylene terephthalate, polyarylate, polyethylene naphthalate, polycarbonate, polyethylene, polypropylene, a copolymer of polyimide and the monomers constituting these, and a mixture of two or more of these. Polypropylene, polyethylene and polyethylene terephthalate are preferable, and polyethylene terephthalate is more preferable. Further, the container for accommodating the ophthalmic composition according to the present embodiment may be a transparent container in which the inside of the container can be visually recognized, or an opaque container in which the inside of the container is difficult to visually recognize. A transparent container is preferable. Here, the "transparent container" includes both a colorless transparent container and a colored transparent container.
本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器には、ノズルが装着されてもよい。ノズルの材質については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。好ましくは、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレートであり、より好ましくは、ポリプロピレンである。 A nozzle may be attached to the container containing the ophthalmic composition according to the present embodiment. The material of the nozzle is not particularly limited, and may be made of glass or plastic, for example. It is preferably made of plastic. Examples of the plastic include polybutylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, a copolymer of the monomers constituting them, and a mixture of two or more of these. Polypropylene, polyethylene and polyethylene terephthalate are preferable, and polypropylene is more preferable.
本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、複数回の使用量が収容されるマルチドーズ型であってもよく、単回の使用量が収容されるユニットドーズ型であってもよい。 The container for accommodating the ophthalmic composition according to the present embodiment may be a multi-dose type containing a plurality of uses, or a unit-dose type containing a single use.
［２．アカントアメーバのシストに対する殺菌力を高める方法］
本発明に係る眼科組成物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を組み合わせて含有することにより、アカントアメーバのシストに対する殺菌力が向上している。したがって、本発明は、眼科組成物に（Ａ）アレキシジン及びその塩から選択される少なくとも１種、（Ｂ）非イオン界面活性剤及び酸性アミノ酸及びその塩から選択される少なくとも１種並びに（Ｃ）多価アルコールを配合することを含む、該眼科組成物のアカントアメーバのシストに対する殺菌力を高める方法又は向上させる方法と捉えることもできる。
[2. How to increase the bactericidal activity of Acanthamoeba against cysts]
By containing the component (A), the component (B) and the component (C) in combination, the ophthalmic composition according to the present invention has improved bactericidal activity against cysts of Acanthamoeba. Therefore, the present invention relates to an ophthalmic composition at least one selected from (A) alexidine and a salt thereof, (B) at least one selected from a nonionic surfactant and an acidic amino acid and a salt thereof, and (C). It can also be regarded as a method for enhancing or improving the bactericidal activity of the ophthalmic composition against cysts of Acanthamoeba, which comprises blending a polyhydric alcohol.
当該方法における、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の種類及び含有量等、その他の成分の種類及び含有量等、眼科組成物の製剤形態及び用途等については、［１．眼科組成物］で説明したとおりである。 Regarding the type and content of the component (A), the component (B) and the component (C), the type and content of other components, the formulation form and use of the ophthalmic composition in the method, [1. Ophthalmic Composition] as described.
以下、実施例等に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on Examples and the like. However, the present invention is not limited to the following examples.
〔参考試験例１：アカントアメーバのシストに対する殺菌力の評価１〕
表１に記載の処方に従い、各試験液を調製した。調製直後の各試験液について、アカントアメーバのシストに対する殺菌力を評価した。
[Reference Test Example 1: Evaluation of bactericidal activity of Acanthamoeba against cysts 1]
Each test solution was prepared according to the formulation shown in Table 1. The bactericidal activity of Acanthamoeba against cysts was evaluated for each test solution immediately after preparation.
アカントアメーバ（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｃａｓｔｅｌｌａｎｉｉ）をＰＹＧ液体培地中にて３２．５℃で３日間培養した後、ＰＹＧ液体培地をＥＭ液体培地に変更して２５℃で１４日間培養した。培養後、１／４ＲＳ（塩化ナトリウム ０．２１５ｇ／１００ｍＬ、塩化カリウム ０．００７５ｇ／１００ｍＬ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ ０．００８３ｇ／１００ｍＬ）にて３回洗浄後、約１．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように調整して、微生物液を得た。試験液（１０ｍＬ）を滅菌済み試験容器３個のそれぞれに無菌的に取り、これに微生物液（０．１ｍＬ）を接種し、最終的に約１．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとした。 Acanthamoeba castellanii was cultured in PYG liquid medium at 32.5 ° C. for 3 days, then the PYG liquid medium was changed to EM liquid medium and cultured at 25 ° C. for 14 days. After culturing, wash 3 times with 1/4 RS (sodium chloride 0.215 g / 100 mL, potassium chloride 0.0075 g / 100 mL, CaCl 2.2H 2 O 0.0083 g / 100 mL), and then about 1.0 × 10 7 cells. The mixture was adjusted to / mL to obtain a microbial solution. The test solution (10 mL) was aseptically taken into each of the three sterilized test containers and inoculated with the microbial solution (0.1 mL) to finally make about 1.0 × 10 5 cells / mL.
得られた微生物液含有試験液を２５℃で２時間静置した後、当該微生物液含有試験液より０．５ｍＬを取り出し、これを中和液（ＰＹＧ液体培地とＤＮＢ（Ｄｅｙ－Ｅｎｇｌｅｙ Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ Ｂｒｏｔｈ）を８：１で混合したもの）（４．５ｍＬ）に加えて被験物質を中和して１０倍希釈溶液を作製した。これを９６ウェルマルチプレートに２００μＬずつ入れた。その後、ＰＹＧ液体培地を１８０μＬずつ入れたウェルに、上記１０倍希釈溶液を２０μＬずつ加えてよく混合する操作を、４回（１０４倍希釈になるまで）繰り返して、培養液を得た。 The obtained microbial solution-containing test solution was allowed to stand at 25 ° C. for 2 hours, and then 0.5 mL was taken out from the microbial solution-containing test solution and used as a neutralizing solution (PYG liquid medium and DNB (Day-Engley Neutralizing Bross)). 8: 1 mixture) (4.5 mL) was added to neutralize the test substance to prepare a 10-fold diluted solution. This was placed in a 96-well multi-plate in an amount of 200 μL each. Then, the operation of adding 20 μL of the above 10-fold diluted solution to each well containing 180 μL of PYG liquid medium and mixing well was repeated 4 times (until it became 104-fold diluted) to obtain a culture solution.
得られた培養液を２５℃で７日間培養し、倒立型顕微鏡下で微生物の増殖の有無を確認した。増殖の認められたウェルの数を集計し、Ｓｐｅａｒｍａｎ－Ｋａｒｂｅｒ法でアカントアメーバのシストの生菌数を算出した。次いで、培養直前の生菌数と７日間培養後の生菌数とを比較し、菌数の減少量をＬｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎとして算出した。各製剤のＬｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎの値について、下記式を用いて、参考例１－１に対する参考例１－２の殺菌力改善率を算出した。算出した値を表１に示す。
（式１）殺菌力改善率（％）＝（参考例１－２のＬｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ－参考例１－１のＬｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）／参考例１－１のＬｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ×１００
The obtained culture broth was cultured at 25 ° C. for 7 days, and the presence or absence of microbial growth was confirmed under an inverted microscope. The number of wells in which growth was observed was totaled, and the viable cell count of Acanthamoeba cysts was calculated by the Spearman-Karber method. Next, the viable cell count immediately before culturing was compared with the viable cell count after culturing for 7 days, and the amount of decrease in the bacterial count was calculated as Log reduction. For the Log reduction value of each pharmaceutical product, the bactericidal activity improvement rate of Reference Example 1-2 with respect to Reference Example 1-1 was calculated using the following formula. The calculated values are shown in Table 1.
(Equation 1) Bactericidal activity improvement rate (%) = (Log reduction of Reference Example 1-2-Log reduction of Reference Example 1-1) / Log reduction of Reference Example 1-1 × 100
（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせて使用することにより、（Ａ）成分単独の場合と比べて、アカントアメーバのシストに対する殺菌力が低下した。 By using the component (A) and the component (B) in combination, the bactericidal activity of Acanthamoeba against cysts was lowered as compared with the case of the component (A) alone.
〔試験例１：アカントアメーバのシストに対する殺菌力の評価２〕
表２に記載の処方に従い、各試験液を調製した。調製直後の各試験液について、殺菌力改善率の算出に下記式２を用いたこと以外は参考試験例１と同様の方法で、比較例１－１に対する各実施例の殺菌力改善率（％）を算出し、アカントアメーバのシストに対する殺菌力を評価した。
（式２）殺菌力改善率（％）＝（実施例のＬｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ－比較例のＬｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）／比較例のＬｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ×１００
[Test Example 1: Evaluation of bactericidal activity of Acanthamoeba against cysts 2]
Each test solution was prepared according to the formulation shown in Table 2. For each test solution immediately after preparation, the bactericidal activity improvement rate (%) of each example with respect to Comparative Example 1-1 was carried out in the same manner as in Reference Test Example 1 except that the following formula 2 was used to calculate the bactericidal activity improvement rate. ) Was calculated, and the bactericidal activity of Acanthamoeba against cysts was evaluated.
(Equation 2) Bactericidal power improvement rate (%) = (Log reduction of Example-Log reduction of Comparative Example) / Log reduction of Comparative Example × 100
（Ａ）成分と（Ｂ）成分に加えて、更に（Ｃ）成分を組み合わせて使用することにより、アカントアメーバのシストに対する殺菌力が向上した（比較例１－１と実施例１－１～１－３との比較）。参考試験例１及び試験例１の結果から、（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が共存することで、（Ａ）アレキシジンのアカントアメーバシストに対する殺菌力が低下した場合でも、更に（Ｃ）プロピレングリコールを配合することで、殺菌力を向上できることが分かる。 By using the component (C) in combination with the component (A) and the component (B), the bactericidal activity of Acanthamoeba against cysts was improved (Comparative Example 1-1 and Examples 1-1 to 1). Comparison with -3). From the results of Reference Test Example 1 and Test Example 1, even when (B) polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 coexists, (A) the bactericidal activity of alexidine against Acanthamoeba cyst is further reduced, (C) propylene. It can be seen that the bactericidal activity can be improved by blending glycol.
〔試験例２：アカントアメーバのシストに対する殺菌力の評価３〕
表３に記載の処方に従い、各試験液を調製した。調製直後の各試験液について、微生物液含有試験液の静置時間を１時間としたこと以外は試験例１と同様の方法で、比較例２－１に対する実施例２－１の殺菌力改善率（％）を算出し、アカントアメーバのシストに対する殺菌力を評価した。
[Test Example 2: Evaluation of bactericidal activity against cysts of Acanthamoeba 3]
Each test solution was prepared according to the formulation shown in Table 3. For each test solution immediately after preparation, the bactericidal activity improvement rate of Example 2-1 with respect to Comparative Example 2-1 was carried out in the same manner as in Test Example 1 except that the standing time of the test solution containing the microbial solution was set to 1 hour. (%) Was calculated and the bactericidal activity of Acanthamoeba against cysts was evaluated.
（Ａ）成分と（Ｂ）成分に加え、更に（Ｃ）成分を組み合わせて使用することにより、アカントアメーバのシストに対する殺菌力が向上した（比較例２－１と実施例２－１との比較）。 By using the component (A) and the component (B) in addition to the component (C) in combination, the bactericidal activity of Acanthamoeba against cysts was improved (comparison between Comparative Example 2-1 and Example 2-1). ).
〔試験例３：アカントアメーバのシストに対する殺菌力の評価４〕
表４に記載の処方に従い、各試験液を調製した。調製直後の各試験液について、微生物液含有試験液の静置時間を１時間としたこと以外は試験例１と同様の方法で、比較例３－１に対する実施例３－１の殺菌力改善率（％）を算出し、アカントアメーバのシストに対する殺菌力を評価した。
[Test Example 3: Evaluation of bactericidal activity against cysts of Acanthamoeba 4]
Each test solution was prepared according to the formulation shown in Table 4. For each test solution immediately after preparation, the bactericidal activity improvement rate of Example 3-1 with respect to Comparative Example 3-1 was carried out in the same manner as in Test Example 1 except that the standing time of the test solution containing the microbial solution was set to 1 hour. (%) Was calculated and the bactericidal activity of Acanthamoeba against cysts was evaluated.
アレキシジン二塩酸塩の含有量が２ｐｐｍの場合にも、試験例１と同様に（Ａ）成分と（Ｂ）成分に加え、更に（Ｃ）成分を組み合わせて使用することにより、アカントアメーバのシストに対する殺菌力が向上することが確認された。（比較例３－１と実施例３－１との比較）。 Even when the content of alexidine dihydrochloride is 2 ppm, by using the component (A) and the component (B) in addition to the component (C) in the same manner as in Test Example 1, the component (C) is further used in combination with respect to the cyst of Acanthamoeba. It was confirmed that the bactericidal activity was improved. (Comparison between Comparative Example 3-1 and Example 3-1).
〔試験例４：アカントアメーバのシストに対する殺菌力の評価５〕
表５に記載の処方に従い、各試験液を調製した。調製直後の各試験液について、試験例１と同様の方法で、比較例４－１に対する実施例４－１の殺菌力改善率（％）を算出し、アカントアメーバのシストに対する殺菌力を評価した。
[Test Example 4: Evaluation of bactericidal activity of Acanthamoeba against cysts 5]
Each test solution was prepared according to the formulation shown in Table 5. For each test solution immediately after preparation, the bactericidal activity improvement rate (%) of Example 4-1 with respect to Comparative Example 4-1 was calculated by the same method as in Test Example 1, and the bactericidal activity of Acanthamoeba against cysts was evaluated. ..
（Ａ）成分以外の殺菌剤である塩化ポリドロニウムを含有する場合も同様に、アカントアメーバのシストに対する殺菌力が向上した（比較例４－１と実施例４－１との比較）。 Similarly, when polydronium chloride, which is a bactericidal agent other than the component (A), was contained, the bactericidal activity of Acanthamoeba against cysts was improved (comparison between Comparative Example 4-1 and Example 4-1).
〔製剤例〕
表６に記載の処方で、本発明の（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を含有するマルチパーパスソリューションを調製した（製剤例１～１３）。表６中の単位は、表中に記載があるもの以外は全て（ｗ／ｖ％）である。
A multipurpose solution containing the components (A), (B) and (C) of the present invention was prepared according to the formulations shown in Table 6 (Formulation Examples 1 to 13). The units in Table 6 are all (w / v%) except those described in the table.
Claims (5)
（Ｃ）多価アルコールが、プロピレングリコールであり、
製剤形態が液剤である、眼科組成物（但し、少なくとも０．０２重量％の量の少なくとも１つの高分子ビグアニドを含有する眼科組成物を除く。）。 It contains (A) at least one selected from alexidine and salts thereof, (B) at least one selected from nonionic surfactants and acidic amino acids and salts thereof, and (C) polyhydric alcohols.
(C) The polyhydric alcohol is propylene glycol ,
Ophthalmic compositions in which the pharmaceutical form is a liquid (excluding ophthalmic compositions containing at least one polymeric biguanide in an amount of at least 0.02 wt%).
（Ｃ）多価アルコールが、プロピレングリコールであり、
製剤形態が液剤である、該眼科組成物（但し、少なくとも０．０２重量％の量の少なくとも１つの高分子ビグアニドを含有する眼科組成物を除く。）のアカントアメーバのシストに対する殺菌力を高める方法。 The ophthalmic composition contains (A) at least one selected from alexidine and a salt thereof, (B) at least one selected from a nonionic surfactant and an acidic amino acid and a salt thereof, and (C) a polyhydric alcohol. Including doing
(C) The polyhydric alcohol is propylene glycol ,
A method for enhancing the bactericidal activity of an ophthalmic composition (excluding an ophthalmic composition containing at least one polymer biguanide in an amount of at least 0.02% by weight), wherein the pharmaceutical composition is a liquid preparation, against cysts of Acanthamoeba. ..
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