JP7042256B2 - 薬剤関連毒性が低減した治療法および処方薬に起因する患者危害の可能性を確認する方法 - Google Patents
薬剤関連毒性が低減した治療法および処方薬に起因する患者危害の可能性を確認する方法 Download PDFInfo
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Description
本願は、2016年5月19日に出願された米国仮特許出願第62/338,704号に基づく優先権の利益を主張するものであり、前記米国仮特許出願の内容はその全体が参照によって本明細書に援用される。
本明細書に記載の発明は、概して、(1)特徴的な薬剤特性から計算される薬剤固有指標;および(2)薬剤関連毒性の選択されたリスク因子の所定値から計算される患者固有スコア、の開発および使用に関する。いくつかの実施形態において、本発明のこれら2つの態様は、処方薬に起因する患者危害の可能性低減に寄与する。
1. IKr遮断のIC50;
2. IKs遮断のIC50;
3. Nav1.5(ナトリウム)電流遮断のIC50;
4. Cav1.2(カルシウム)電流遮断のIC50;
5. hERG輸送の阻害;
6. 試験量の薬剤の最高血中濃度;
7. 標識による薬剤の最大一日量;
8. 薬剤のタンパク質結合;および/または
9. 薬物-薬物相互作用係数(DDIC)。
IKrおよび/またはIKsの遮断のためのIC50、Nav1.5(ナトリウム)電流の遮断のためのIC50、Cav1.2(カルシウム)電流の遮断のためのIC50、hERG輸送阻害についての定性的値、試験量における前記薬剤の最高血中濃度、使用されている前記薬剤の一日量、および/または薬剤もしくは組み合わせ薬剤のタンパク質結合を含む、第一データセットをインポートする工程;並びに
薬物-薬物相互作用係数(DDIC)を確立するための、代謝経路、および薬剤または組み合わせ薬剤の代謝の程度、並びに患者の投薬計画における他の薬剤または組み合わせ薬剤からの競合的阻害の程度を含む、第二データセットをインポートする工程。
性別、年齢、心臓リズム(洞調律、心房細動、洞不全症候群、停止、心拍数の有無)およびβ遮断薬使用、低カリウム血症、低マグネシウム血症、利尿薬使用、抗不整脈薬使用、この患者によって使用された各薬剤のQT-JT延長指標値、QTc間隔、継続中の薬剤、並びに薬物-薬物相互作用を含む、データセットをインポートする工程。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のデータは、患者固有QT-JT延長スコアを算出するための8つの所定のアルゴリズムによって加工される場合がある。
用語「同時投与」、「同時投与する」、「と組み合わせて投与された」、「と組み合わせて投与する」、「同時の(simultaneous)」、および「同時の(concurrent)」とは、本明細書で使用される場合、両医薬品有効成分および/またはそれらの代謝産物が対象中に同時に存在するように、2つ以上の医薬品有効成分を対象に投与することを包含する。同時投与には、別々の組成物中での同時投与、別々の組成物中での異なる時間における投与、または2以上の医薬品有効成分が存在する1つの組成物中での投与、が含まれる。別々の組成物中での同時投与および両方の薬剤が存在する組成物中での投与が好ましい。
心筋細胞の原形質膜はイオン流動を原則的に通さない。すなわち、イオンの流入および流出の発生は、電位開口型イオンチャネルもしくは作動薬開口型イオンチャネルの開口後に、または、イオン輸送体(ポンプ)の作動を通じて、初めて可能となる。心室活動電位の根底にあるこれらのチャネルおよびトランスポーターに関して、ひいては、対応する体表面心電図波形に関して、活動電位の第4相が、心室筋細胞が静止電位にある心室性拡張期に対応する。この段階では、K+の濃度は細胞の外側よりも内側でより高く;Na+およびCa2+の濃度は細胞の内側よりも外側でより高い。この相では特定のK+チャネル(IKl、IKach、IKATP)のみがいくらかの開口を示し、内向きの電気的勾配(K+のような正電荷は負電位を有する細胞の内側に在ることを好むため)および外向きの化学的勾配(K+は細胞外の間隙と比べてこのイオンの濃度が大きい細胞内環境に存在することを好むため)を生じる。
活動電位の第0相は、原形質膜が-70mVに達した際の電位開口型Na+チャネルの開口を特徴とする。開口により、内向きの化学的勾配および内向きの電気的勾配の両方による急速な内向きNa+電流が生じる。膜電位差が-50mVに達すると、電位開口型Ca2+チャネルが開口し、Ca2+の内向きの流れを生じる。一方では、細胞内Na+の増加が、隣接する細胞を脱分極させ(Na+が心筋細胞間のギャップ結合を通じて流れるため)、前記流入の伝播を確実にする。他方では、細胞内Ca2+の増加が、筋小胞体からのカルシウム放出を引き起こし(カルシウム誘導性カルシウム放出)、収縮が起こる。心室心筋細胞の脱分極および心室全体に亘る流入の伝導は、体表面心電図上ではQRS波によって示される。
心室細胞の再分極する能力に影響を与える可能性がある因子が多く存在する。前述の通り、心室筋細胞の再分極は、主に、IKrチャネルおよびIKsチャネルを通じた外向きK+電流を介した第3相で生じる。IKr単独の遮断は、生理的心拍数における主要な外向き電流として、QTc間隔の有意な延長と関連している場合がある。遅い成分(IKs)は、活動電位持続時間(APD)が機能障害性IKrにより延長された場合に、または、それとは反対に、心拍が加速している場合に、再分極に寄与する予備の電流である。実際に、より速い心拍数におけるAPDの短縮を説明するのは、IKs(開口が遅く閉鎖も遅い)の蓄積である。IKsそれ自体の遮断は、生理的心拍数においてAPDにほとんど影響しないが、QT、速度適応曲線(rate adaptation curve)、を変化させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の発明は、薬剤または組み合わせ薬剤の、薬物性LQTSまたはトルサード・ド・ポアンツを引き起こす可能性を判定するために、薬剤固有LQTS指標を決定するための方法を含む。本明細書に記載のQT-JT延長指標は、薬剤が危険と見なされ得る、薬剤がトルサード・ド・ポアンツを引き起こす可能性が最も高いシナリオを考慮に入れる。いくつかの実施形態では、以下の因子が、検討中の各薬剤に固有と見なされ得る:
1. IKr遮断のIC50;
2. IKs遮断のIC50;
3. Nav1.5(ナトリウム)電流遮断のIC50;
4. Cav1.2(カルシウム)電流遮断のIC50;
5. hERG輸送の阻害;
6. 試験量の前記薬剤の最高血中濃度;
7. 標識による前記薬剤の最大一日量;
8. 前記薬剤のタンパク質結合;および/または
9. 薬物-薬物相互作用係数(DDIC)。
1. IKr遮断のIC50(μM);
2. IKs遮断のIC50(μM);
3. Nav1.5(ナトリウム)電流遮断のIC50;(μM);
4. Cav1.2(カルシウム)電流遮断のIC50;(μM);
5. hERG輸送の阻害(真または偽);
6. 試験量の前記薬剤の最高血中濃度;(nM);
7. 標識による前記薬剤の最大一日量(μモル);
8. 前記薬剤のタンパク質結合(列挙されたタンパク質標的においての結合パーセント);および/または
9. 薬物-薬物相互作用係数(DDIC)(下記参照)。
QT-JT延長指標=K1+K2’+K3’+K4’、式中
K3に関して、K3が1未満である場合、K3’は10である。K3が1~5未満である場合、K3’は5である。K3は5~10未満である場合、K3’は2である。
高除去率の薬剤=1/F
低除去率の薬剤=[100/(100-MP)]、式中、MPは主要代謝経路の薬物クリアランス(CL)への相対的寄与であり、CLは以下となる:
CL=CLren+CL1A2+CL2B6+CL2C9+CL2C19+CL2D6+CL3A4+CL3A5+CLトランスポーター+CL…
一例として、メキシレチンはF=95%(低い除去率、高い生物学的利用能)を有し、75%がCYP2D6によって除去される。CYP2D6酵素が阻害された場合、その濃度は、複数回の投与に亘って、およそ4倍のメキシレチン濃度増加に相当する、100/(100-MP)、すなわち100/(100-75)、だけ増加し得る。
トルサード・ド・ポアンツと関連したリスク因子の評価
いくつかの実施形態において、特定の患者におけるトルサード・ド・ポアンツのリスクを決定または評価する場合に、トルサード・ド・ポアンツのいくつかのリスク因子が取り上げられる場合がある。これらのリスク因子としては、女性、年齢、徐脈の存在、低カリウム血症の存在、低マグネシウム血症の存在、利尿薬の使用、心臓の再分極に影響を与える薬剤の使用、薬物動態学的相互作用および薬力学的相互作用の存在、変更不可なリスク因子の存在、QTc間隔に影響を与え得る合併性の存在が挙げられる。
研究において、女性が全てのトルサード・ド・ポアンツ症例の67.2%を占めた。QTc間隔における性差は、生殖年齢期の女性におけるQTcの延長によるものというよりも、男性において産生されるテストステロン値が増加することによる、思春期後の男性におけるQT短縮によるものである。基準QTc間隔に差がある一方で、どちらの性も所与のQTc延長剤に対しては同様の応答をする。ある研究では、ドフェチリド、キニジン、ラノラジン、またはベラパミルの投与後の男女間のQTc延長の程度に違いは認められなかった。
ある研究によると、加齢に伴い差は小さくなり得るが、女性は全生涯に亘って男性よりも5~10ミリ秒長いQTを有することが示されている。男性は加齢とともに、QT間隔が延長され、若年の男性との全体的な差は10~15ミリ秒になる。このことは別の研究によっても確認され、その研究では、サブグループ解析において、50歳を超えるいずれの性別においてもQTc値に差がないことが判明した(すなわち、女性はより若い年齢では比較的より長いQTcを有するのみである)。別の研究では、50歳あたりで、男性および女性は同様のQTc間隔を再度有するようになると推定された。これらのことから、性別によるQTの違いを評価する場合、年齢が考慮される場合がある。
徐脈の存在は、個人特有のものであっても、または、ある特定の薬剤(例えば、β遮断薬)によって誘導されるものであってもよい。β遮断薬の使用は、QTc間隔の過小評価、ひいては患者のトルサード・ド・ポアンツリスクの過小評価に繋がる場合がある。徐脈の別のリスクは、心拍が遅いほど、IKr遮断薬が再分極時間をより長く延長することにあり、すなわち、心拍が遅いほど、IKr遮断を拡大し、QTc延長のリスクを高める。心拍が遅くなるほど、再分極の不均一性が増大し、それにより、不整脈誘発のリスクが高まる。トルサード・ド・ポアンツの開始前に頻繁に見られる短-長配列(short-long sequence)も、再分極時間の不均一性を増大させ、リエントリー性興奮の可能性を高める。
細胞外のカリウムが少ない(臨床的には低カリウム血症)と、逆説的ではあるが、十分なカリウム電流がIKrまたはIKsを通じて細胞から流れ出ることが妨げられ、活動電位を延長し、トルサード・ド・ポアンツのリスクを高める。提唱された2つの機構として、Na+による、チャネル不活性化の増進、または競合的な過剰封鎖が挙げられる。例えば、ナトリウムイオンのK+チャネルに対する典型的な阻害効果は、K+からの競合がほとんどない場合により顕著になり得る。K+チャネルの不活性化が細胞外K+レベルに反比例して増進するという事実には、別の機構が関連している。すなわち、低カリウム血症によって、より多くのK+チャネルが不活性化状態にされ、活動電位時に細胞外へのK+の移動に利用できるものがより少なくなる。低カリウム血症はまた、前記チャネルへの薬物結合を増加させ、再分極の延長をもたす場合がある。低カリウム血症をトルサード・ド・ポアンツに関連させる他の可能な機構として、CaMキナーゼ活性化による遅延Na+電流の増加が挙げられる。
マグネシウムは、電位開口型K+チャネルが機能する際に補助因子となる。Mg2+レベルが低いと、機械的に、IKrおよび/またはIKsの機能性が全体的に低下する場合があり、これによって活動電位が延長されることがある。いかなる1つの理論にも限定されるものではないが、トルサード・ド・ポアンツのリスク増加におけるマグネシウムイオンの役割は、L型Ca2+チャネルに対するその調節効果によるものである。一般的に、Mg2+レベルが高くなると、内向きCa2+電流が減少し、活動電位の第2相(プラトー相)が短縮される。Mg2+が少なくなると、L型Ca2+チャネルの阻害が少なくなる場合があり(より多くの機能的Ca2+チャネル)、これにより、活動電位は延長されるだろう。静脈内Mg2+注入はトルサード・ド・ポアンツの治療にしばしば首尾よく使用されるため、これは実際に観察され得る。
本明細書に記載の通り、電解質障害、特に低カリウム血症は、患者のトルサード・ド・ポアンツの素因となり得る。関係付けられることが最も多い利尿薬は、低カリウム血症を誘導する性向により、チアジド系利尿薬およびループ利尿薬である。インダパミドは、低カリウム血症を引き起こすことに加え、IKsを阻害することが報告されており、さらに、トルサード・ド・ポアンツの症例と関連付けられている。K+電流の封鎖は、同時投与された剤がIKrを遮断し、外向きK+電流機構の両方が不十分なものになった場合に、最も有害となる可能性がある。トリアムテレンは低カリウム血症を予防できる一方で、IKrおよびIKsの重大な遮断と関連付けられている。すなわち、利尿薬の使用は、トルサード・ド・ポアンツの全体的なリスク像の中で考慮されるべきである。
クラスIAおよびクラスIII抗不整脈薬は、リエントリー性不整脈の予防に、治療的に使用される。体表面心電図上のQT間隔によって示されるように、予防は活動電位の持続時間の延長により達成されるため、不応期の延長することに繋がる。しかし、QT間隔を延長し過ぎることは、早期後脱分極(EAD)のリスクを増大させ得る。例えば、キニジン、ドフェチリド、およびソタロールは患者の1~5%においてトルサード・ド・ポアンツを引き起こす。アミオダロンは、L型Ca2+電流も遮断し、EAD形成の可能性も低減するため、常にQTを延長するが、稀にしかトルサード・ド・ポアンツを引き起こさない。トルサード・ド・ポアンツリスクを低減する他の機構を検討したところ、前向き臨床試験において、遅延Na+電流の遮断がある特定の薬剤のQTc延長作用のいくつかを相殺し得ることが示された。
代謝が阻害されると、薬剤は心臓を含む身体中でより高い濃度を有するようになる。ある研究では、非心臓系薬剤に由来するトルサード・ド・ポアンツを患う249人の患者のうち、およそ35%が、潜在的な代謝的相互作用を有していたと判明した。ソタロールおよびドフェチリドのような例示的な薬剤は、主に腎臓によって除去され、腎機能の喪失に応じて濃度を高めるため、患者の腎機能は考慮されるべきである。さらに、患者の代謝酵素機能の正確な像を得るために、シメチジンおよびグレープフルーツジュースのような製品を含む、市販薬(OTC)も評価されるべきである。
遺伝子リスク因子が、少数の大規模研究において、多数のグループにより研究されているが、薬物性LQTSにおける遺伝学の役割を示すための具体的且つ実質的な証拠が不足している。薬物性LQTSに影響することの証拠が最も多い遺伝的バリアントはKCNE1変異D85Nであり、これはIKs機能に影響を与える。この好ましくない変異を有することのオッズ比は9~12である。別の研究では、KCNE1 D85N変異により、9.0のオッズ比で薬物性LQTSが予測されることが分かった(95%信頼区間=3.5-22.9)。この研究では、ヨーロッパ人集団における薬物性LQTS(diLQTS)症例が調べられ、集団対照(population control)は全てドイツからのものであった。
心不全患者および左室肥大患者は、Ca2+チャネルの発現上昇およびK+チャネルの発現現象を示すが、これらは活動電位持続時間の延長に寄与することでQT間隔を延長する場合がある。心不全では、Ito電流が減少し、再分極の他の機構への有害作用がよりはっきりとしたものになり得る。
患者固有LQTSスコアの決定法
薬剤固有リスク指標は単一の薬剤を吟味する際には役立つ場合があるが、現実には、ある特定の患者は多くの薬剤を服用しており、QT延長およびトルサード・ド・ポアンツの素因になり得る、または患者をそれらから保護し得る、個々のリスク因子を有する場合がある。
前記モデルおよびスコアリングの機構を、トルサード・ド・ポアンツの文献症例に対して、検証した。本明細書に記載の通り、薬剤使用および/または薬剤相互作用によるトルサード・ド・ポアンツ症例報告が50を超えて確認され、本明細書に記載の方法に基づいて、対応するリスクスコアが算出された。これらの症例では、リスクスコアは通常10を上回る。
本明細書に記載の通り、患者固有スコアを決定するための方法は、8つのリスク因子の検査に基づき得る。リスク因子は、以下の方法に従って決定される値または点によって表され得る。
一実施形態において、リスク因子1は0~0.5の値を表し得る。リスク因子1の評価は図2を参照して以下に説明する。
一実施形態において、患者が男性且つ65歳未満である場合、リスク因子1の値は0となり得る。
一実施形態において、リスク因子2は0~1の値を表し得る。リスク因子2の評価を、図3を参照し以下に説明する。
一実施形態において、患者が正常な安静時洞調律および50bpm以上の心拍数を有する場合、リスク因子2の値は0である。
一実施形態において、患者が正常な安静時洞調律を有し、且つβ遮断薬を摂取している場合、リスク因子2の値は0.5である。
一実施形態において、患者が正常な安静時洞調律を有さず、且つ洞不全症候群も停止も有さない場合、リスク因子2の値は0である。
リスク因子3
一実施形態において、リスク因子3は0~1の値を表し得る。リスク因子3の評価を、図4を参照し以下に説明する。
一実施形態において、患者が3.5mEq/L以上のカリウム値を有し、トリアムテレンを摂取していない場合、リスク因子3の値は0である。
一実施形態において、リスク因子4は0~1の値を表し得る。リスク因子4の評価を、図5を参照し以下に説明する。
一実施形態において、患者が1.5mEq/L以上のマグネシウム値を有する場合、リスク因子4の値は0である。
一実施形態において、リスク因子5は0~1の値を表し得る。リスク因子5の評価を、図6を参照し以下に説明する。
一実施形態において、患者がチアジド様利尿薬を摂取しており、且つインダパミドを摂取している場合、リスク因子5の値は1である。インダパミドは、正常なカリウム値を有する患者におけるトルサード・ド・ポアンツの症例と関連付けられている。インダパミドは、ヒト心室筋細胞の再分極のためのIKs、「リバース電流(reserve current)」、を遮断する。
一実施形態において、リスク因子6は0~9の値を表し得る。リスク因子6の評価を、図7を参照し以下に説明する。
一実施形態において、患者がクラスIII抗不整脈薬を摂取しておらず、且つクラスIA抗不整脈薬を摂取していないが、クラスIC抗不整脈薬は摂取している場合、リスク因子6の値は2である。クラスIC抗不整脈薬での処置が、LQTSおよびトルサード・ド・ポアンツの症例と関連付けられている。薬剤リスク軽減戦略を用いて、薬物性LQTSの他のリスク因子を制限するべきである。
一実施形態において、リスク因子7は0~12の値を表し得る。リスク因子7の評価を、図8を参照し以下の表に記載する。
一実施形態において、リスク因子8は0~10の値を表し得る。リスク因子8の評価を、図9を参照し以下に説明する。
患者が450ミリ秒~475ミリ秒のQTcを有する実施形態では、リスク因子8の値は1である。いくつかの実施形態において、450ミリ秒~475ミリ秒のQTc間隔は、トルサード・ド・ポアンツのリスクが高いことと関連している。QT延長の理由になる因子が調査されるべきである。
いくつかの実施形態において、患者における心筋再分極時間の延長を惹起する、あるいはLQTSの一因(すなわち、LQTS/TdPトリガー)となる場合がある化合物としては、限定はされないが、以下を挙げることができる:アルブテロール、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミトリプチリン、アンフェタミン、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベプリジル、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、デシプラミン、デキサメチルフェニデート、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン、エリスロマイシン、エシタロプラム、エシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フレカミド(Flecamide)、フルコナゾール、フルオキセチン、ホスカルネット、ホスフェニロイン(Fosphenyloin)、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イミプラミン、インダパミド、イソプロテレノール、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラパチニブ、ラパチニブ、レバルブテロール、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メチルフェニデート、ミドドリン、モエキシプリル/HCTZ、モキシフロキサシン、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、ペンタミジン、ペルフルトレンリピドマイクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、プロブコール、プロカインアミド、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、ラノラジン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテロール、セルチンドール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソタロール、スパルフロキサシン、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トラゾドン、トリメトプリム‐スルファ(Trimethoprim-Sulfa)、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、またはジプラシドン、およびその薬剤的に許容できる塩。
いくつかの実施形態では、患者がQT延長症候群および/またはトルサード・ド・ポアンツのリスクが高いとする判定の後に、QT延長症候群および/またはトルサード・ド・ポアンツの治療のために、1または複数の化合物(すなわち、LQTS薬またはTdP薬)が提供される場合がある。いくつかの実施形態において、そのような1または複数の化合物としては、限定はされないが、カリウムおよび/またはマグネシウムを挙げることができる。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載の疾患および状態の治療で使用するための医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、1または複数のLQTS/TdPトリガー、またはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、1または複数のLQTS薬、またはその薬剤的に許容できる塩を含む。
所望により、他の医薬品有効成分を製剤中に混合してもよく、あるいは、前記組み合わせの2以上の成分を別々または同時に組み合わせて使用するための別々の製剤に製剤化してもよい。前記用途の別々の製剤に製剤化された、前記組み合わせの成分を含むキットも、本発明によって提供される。
経口投与のための医薬組成物
ある特定の実施形態において、本発明は、1または複数のLQTS/TdPトリガーまたはLQTS薬、および投与に適した医薬品賦形剤を含有する経口投与用の医薬組成物を提供する。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、粉末として、または、粒剤、水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油型乳剤、油中水型液体乳剤、再構成用粉末、経口消費用粉末、ビン(ビン内に粉末または液体を含む)、経口溶解フィルム、菓子錠剤、ペースト剤、チューブ、ガム、および湿布の状態で、所定量の活性成分を各々含有する、カプセル剤、サッシェ剤、錠剤、液剤、またはエアロゾル・スプレー等、分離した投与形態として提示できる。そのような投与形態は調剤学の方法のいずれかによって調製できるが、全ての方法は活性成分を、1または複数の必要な成分を構成する担体と関連付ける工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を液体担体もしくは微細固体担体または両方と均一によく混合した後、必要であれば、産物を所望の外見に成形することによって、調製される。例えば錠剤は、所望による1または複数の副成分との、圧縮または成形によって調製できる。圧縮錠剤は、限定はされないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および/または界面活性剤または分散剤などの賦形剤と所望により混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、好適な装置で圧縮することにより、調製できる。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末状化合物の混合物を、好適な装置で成形することにより、作製できる。
ある特定の実施形態において、本発明は、1または複数のLQTS/TdPトリガーまたはLQTS薬の組み合わせ、および注射に適した医薬品賦形剤を含有する注射用医薬組成物を提供する。前記組成物中の剤の成分および量は本明細書に記載の通りである。
ある特定の実施形態において、本発明は、1または複数のLQTS/TdPトリガーまたはLQTS薬の組み合わせ、および経皮送達に適した医薬品賦形剤を含有する経皮送達用医薬組成物を提供する。
吸入用または吹送用の組成物には、薬剤的に許容できる水性溶剤中または有機溶剤中、またはその混合物中の水剤および懸濁剤、並びに散剤が含まれる。これらの液体または固体の組成物は、上記の好適な薬剤的に許容できる賦形剤を含有してもよい。これらの組成物は、局所的または全身的な作用のために、経口または経鼻の呼吸経路によって投与されることが好ましい。好ましくは薬剤的に許容できる溶媒中に含まれた組成物を、不活性ガスの使用により、噴霧することができる。噴霧溶液を噴霧用デバイスから直接吸入させてもよいし、あるいは、噴霧用デバイスをフェイスマスクテント、または間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。製剤を適切に送達するデバイスから、好ましくは経口的または経鼻的に、溶液、懸濁液、または粉末状の組成物を投与することができる。ドライパウダー吸入器の使用により、組成物の吸入送達を与えてもよい。
本明細書に記載の組成物および舌下投与、頬側投与、直腸投与、骨内投与、眼内投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、または脊髄内投与に適した1または複数の薬剤的に許容できる賦形剤から、医薬組成物を調製してもよい。そのような医薬組成物の調製は当該技術分野において周知である。例えば、Anderson, et al., eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002;およびPratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, N.Y., 1990(各々、参照することによってその全体が本願に援用される)を参照されたい。
投与される1または複数のLQTS/TdPトリガーまたはLQTS薬の量は、治療されるヒトまたは哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態、および処方医師の自由裁量に依存する。しかし、各々の有効投与量は、単一用量または分割量で、約1~約35mg/kg/日など、約0.001~約100mg/kg体重/日の範囲内である。70kgのヒトでは、これは、約0.05~約2.5g/日など、約0.05~7g/日になるだろう。いくつかの場合では、前記範囲の下限を下回る投与量レベルで十分以上である場合があり、一方で、他の場合では、より大きな用量が、例えばそのようなより大きな用量を1日を通した投与のためのいくつかの小さな用量に分割することにより、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく、使用される場合がある。1または複数のLQTS/TdPトリガーまたはLQTS薬の投与量は、mg/kg体重またはmg/m2体表面積の単位で与えられ得る。
一実施形態において、本発明は、QT延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツにかかり易い、またはそれを発症する危険性がある、患者を治療する方法を含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、10より大きい患者固有スコアにより、前記患者において、QT延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスクが増加しているかどうかを確認する工程を含む。いくつかの実施形態において、患者固有スコアが10より大きい場合、前記方法は、治療有効量のLQTS薬および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物を前記患者に投与する工程を含んでもよい。
以下、下記実施例を参照して、本明細書に含まれる実施形態を説明する。これらの実施例は例示のみを目的として提供されており、本明細書に含まれる開示はこれらの実施例に限定されているとは決して解釈されるできではなく、むしろ、本明細書で提供された教示の結果として明らかになる全ての変形形態を包含すると解釈されるべきである。
テルフェナジンは、非鎮静型H1拮抗薬であるが、90年代から始まって、QT延長およびトルサード・ド・ポアンツのいくつかの症例と関連付けられた。この薬剤は1997年1月に米国市場から排除された。テルフェナジンの薬理学的な特徴を用いて、LQTS指標を算出するが、このLQTS指標は、K1+K2+K3-K4の和(式中、K4は0またはK1、K2、およびK3の和からの5の減算である)として記載することができる。
K1=(0.016*1000)/(3.18*((100-97)/100)*(381.6/127.20)*(100/5))
K2=0
K3=0
K4=0
テルフェナジンの算出LQTS指標は、従って、2.795となる。この値は所定のリスク閾値(15)よりも小さく、QT延長および薬物性トルサード・ド・ポアンツのリスクが高い薬剤の例示となる。
実施例1に示された通りに、155種の薬剤について、薬剤固有LQTS指標を算出した。次に、これら薬剤の各々について得られた値のZスコア分布をプロットした。また、薬剤をCredibleMedsキャラクタリゼーション(www.crediblemeds.org)に基づいて、高リスク、条件的リスク、低リスク、または未確定リスクに分類した。特異性および感受性分析を行ったところ、閾値15が最大特異性および最大感受性と関連していることが示された(図1参照)。
心房細動を患う例示的な女性患者は、ソタロール(心房細動の調律コントロール)およびシプロフロキサシン(尿路感染症)による治療を受けていた。この患者のカリウム値は3.1meq/Lであり、測定QTcは560ミリ秒であった。
LQTS解析結果:入手可能な情報に基づいて、この患者において、19という総LQTSスコアが推定された。これは、早急な対処を要する危険な状態である。しかし、総LQTSスコアは、全てのリスク因子を考慮した場合により高くなり得る。欠側リスク因子は(1)マグネシウム値;および(2)心拍数である。
QT間隔は、生涯に亘り、男性においてよりも女性において10~15ミリ秒長い。QTcは女性において450ミリ秒よりも短いはずである。
心房細動はLQTSのリスク低減と本質的に関連性がある。しかし、房室ブロックの条件下、且つ心房細動再発および洞調律への復帰の後では、停止の危険性および長い心臓周期がLQTSのリスクを増加する。
細胞外カリウムが低値であることは、心再分極に関与するカリウム電流の規模を減少させ、カリウムチャネルの遮断を増進するため、低カリウム血症の根本原因は矯正されるべきである。利尿薬の使用は、避けるか再評価するべきである。
LQTSスコアが4.5以上となるため、可能であればマグネシウム値を取得すべきである。
リスク因子6:5。
クラスIII抗不整脈薬は活動電位持続時間を延長し、LQTSおよびトルサード・ド・ポアンツの症例と関連付けられている。薬剤リスク軽減戦略を用いて、薬物性LQTSの他のリスク因子を制限するべきである。
シプロフロキサシンおよびソタロールは、QT間隔の延長およびトルサード・ド・ポアンツと関連付けられている。薬物性LQTSの他のリスク因子を制限するべきである。
550ミリ秒を超えるQTc間隔は、極めて高いトルサード・ド・ポアンツのリスクと関連性がある。QT延長の理由になる全ての因子を調査すべきである。
[1]薬剤固有指標を求めることにより、ある化合物がQT延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスク増加に関連しているかどうかを判定するための方法であって、
以下を求めることを含む、第一指標変数を評価する工程、
IKrおよびIKsのうちの1または複数の遮断のためのIC50値、
試験量の前記化合物の最高血中濃度、
前記化合物の一日投与量、
標的タンパク質における前記化合物のタンパク質結合値、及び
前記化合物の薬物-薬物相互作用係数(DDIC)、
以下を求めることを含む、第二指標変数を評価する工程、
CaV1.2電流の遮断のためのIC50値、及び
IKrおよびIKsのうちの1または複数の遮断のためのIC50値、
以下を求めることを含む、第三指標変数を評価する工程、
NaV1.5電流の遮断のためのIC50値、及び
IKrおよびIKsのうちの1または複数の遮断のためのIC50値、
前記化合物のhERG輸送阻害についての定性的値を求めることを含む、第四指標変数を評価する工程、並びに、
第一指標変数、第二指標変数、第三指標変数、および第四指標変数を組み合わせることで、QT延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスク増加を示す、薬剤固有指標を得る工程、
を含む、前記方法。
[2]患者固有スコアを求めることにより、ある化合物による治療を受けている患者において、QT延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスクが高まっているかどうかを判定するための方法であって、
前記患者の性別および年齢に基づくリスク変数を求める工程、
洞調律、心房細動、洞不全症候群、停止、および心拍数のうちの1または複数を検出することを含む、前記患者の心臓リズムを測定する工程、
前記患者におけるカリウム値を検出する工程、
前記患者におけるマグネシウム値を検出する工程、
前記患者における1または複数の利尿薬または抗不整脈薬の存在を検出する工程、
前記患者の治療レジメンにおける1または複数の薬物治療の薬剤固有指標を評価する工程、及び
前記患者のQT間隔を測定する工程、
を含む、前記方法。
[3]カリウム塩およびマグネシウム塩からなる群から選択される化合物の治療有効量を投与することを含む、約10より大きい患者固有スコアによりQT延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを発症するリスクが高い患者を治療する方法。
[4]前記カリウム塩が塩化カリウムを含む、[3]に記載の方法。
[5]前記マグネシウム塩が硫酸マグネシウムを含む、[3]に記載の方法。
[6]QT延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスクを高めることが確認された化合物で患者を処置する方法であって、
約10より大きい患者固有スコアにより、前記患者において、QT延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスクが高まっていないことを確認する工程、及び
治療有効量の前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物を前記患者に投与する工程、
を含む、前記方法。
[7]前記化合物が、アルブテロール、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミトリプチリン、アンフェタミン、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベプリジル、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、デシプラミン、デキサメチルフェニデート、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン、エリスロマイシン、エシタロプラム、エシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フレカミド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホスカルネット、ホスフェニロイン、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イミプラミン、インダパミド、イソプロテレノール、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラパチニブ、ラパチニブ、レバルブテロール、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メチルフェニデート、ミドドリン、モエキシプリル/HCTZ、モキシフロキサシン、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、ペンタミジン、ペルフルトレンリピドマイクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、プロブコール、プロカインアミド、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、ラノラジン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテロール、セルチンドール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソタロール、スパルフロキサシン、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トラゾドン、トリメトプリム-スルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ジプラシドン、およびその薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、[6]に記載の方法。
[8]QT延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツのリスクを高めることが確認された化合物で患者を処置する方法であって、
治療有効量の前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物を前記患者に投与する工程、
QT延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスク増加を示す患者固有スコアにより、前記患者において、QT延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツの発症リスクが高まっているかどうかを確認する工程、及び
前記医薬組成物による前記患者の治療を中止する工程、
を含む、前記方法。
[9]前記化合物を含まない追加の医薬組成物を前記患者に投与する工程をさらに含む、[8]に記載の方法。
Claims (3)
- ある化合物の薬剤固有指標を求めることにより、前記化合物がQT延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを引き起こすリスク増加に関連しているかどうかを判定するための方法であって、
以下
IKrおよびIKsのうちの1または複数の遮断のためのIC50値、
試験量の前記化合物の最高血中濃度、
前記化合物の一日投与量、
標的タンパク質における前記化合物のタンパク質結合値、及び
前記化合物の薬物-薬物相互作用係数(DDIC)、
を求め、下記式
以下
CaV1.2電流の遮断のためのIC50値、及び
IKrおよびIKsのうちの1または複数の遮断のためのIC50値、
を求め、下記式
ここで
K2が1未満である場合、K2’は10であり、
K2が1~5未満である場合、K2’は5であり、
K2が5~10未満である場合、K2’は2であり、
以下
NaV1.5電流の遮断のためのIC50値、及び
IKrおよびIKsのうちの1または複数の遮断のためのIC50値、
を求め、下記式
ここで
K3が1未満である場合、K3’は10であり、
K3が1~5未満である場合、K3’は5でり、
K3が5~10未満である場合、K3’は2であり、
前記化合物がhERG輸送の阻害剤であるか否かを求めることによって、前記化合物の第四指標変数(K4’)を算出する工程、
ここで
前記化合物がhERG輸送の阻害剤である場合、K4’は-5であり、
前記化合物がhERG輸送の阻害剤でない場合、K4’は0であり、
並びに、
前記化合物の第一指標変数、第二指標変数、第三指標変数、および第四指標変数の和を求めて、前記化合物の薬剤固有指標を得る工程、
を含み、
ここで、所定の閾値より小さい薬剤固有指標が、QT延長症候群またはトルサード・ド・ポアンツを引き起こす前記化合物のリスク増加を示す、前記方法。 - 前記化合物が、アルブテロール、アルフゾシン、アマンタジン、アミオダロン、アミトリプチリン、アンフェタミン、三酸化ヒ素、アステミゾール、アタザナビル、アトモキセチン、アジスロマイシン、ベプリジル、抱水クロラール、クロロキン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、デシプラミン、デキサメチルフェニデート、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドブタミン、ドフェチリド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドパミン、ドキセピン、ドロネダロン、ドロペリドール、エフェドリン、エピネフリン、エリスロマイシン、エシタロプラム、エシタロプラム、ファモチジン、フェルバメート、フェンフルラミン、フレカミド、フルコナゾール、フルオキセチン、ホスカルネット、ホスフェニロイン、ガランタミン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イミプラミン、インダパミド、イソプロテレノール、イソプロテレノール、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラパチニブ、ラパチニブ、レバルブテロール、レボフロキサシン、レボメタジル、リスデキサンフェタミン、リチウム、メソリダジン、メタプロテレノール、メサドン、メチルフェニデート、ミドドリン、モエキシプリル/HCTZ、モキシフロキサシン、ニカルジピン、ニロチニブ、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、オキシトシン、パリペリドン、パロキセチン、ペンタミジン、ペルフルトレンリピドマイクロスフェア、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピモジド、プロブコール、プロカインアミド、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、クエチアピン、キニジン、ラノラジン、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、ロキシスロマイシン、サルメテロール、セルチンドール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、ソタロール、スパルフロキサシン、スニチニブ、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、テルブタリン、テルフェナジン、チオリダジン、チザニジン、トルテロジン、トラゾドン、トリメトプリム-スルファ、トリミプラミン、バンデタニブ、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ジプラシドン、およびその薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記所定の閾値が15である、請求項1に記載の方法。
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