JP7037160B1 - すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤、該剤と組み合わせるコンビネーション医薬用の前記がんの予防又は治療剤、該剤を含む組合せ医薬、並びに、がんの予防又は治療剤をスクリーニングする方法 - Google Patents

すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤、該剤と組み合わせるコンビネーション医薬用の前記がんの予防又は治療剤、該剤を含む組合せ医薬、並びに、がんの予防又は治療剤をスクリーニングする方法 Download PDF

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Abstract

すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤、該剤と組み合わせるコンビネーション医薬用の前記がんの予防又は治療剤、該剤を含む組合せ医薬、並びに、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤をスクリーニングする方法を提供すること。すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤であって、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質、又はＭＥＸ３Ｂタンパク質の阻害物質を含む剤。

Description

本発明は、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤、該剤と組み合わせるコンビネーション医薬用の前記がんの予防又は治療剤、該剤を含む組合せ医薬、並びに、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤をスクリーニングする方法に関する。
近年、がん細胞がＰＤ－１、ＣＴＬＡ４等の免疫チェックポイント分子を介して免疫系によるがん細胞への攻撃を抑制していることが明らかになってきている。
抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体などの免疫チェックポイント阻害剤は、悪性黒色腫、非小細胞肺がん等に著効を示す場合があることがわかってきている（例えば、特許文献１）。
しかし、免疫チェックポイント阻害剤を適用した症例のうち、有効な症例は２０％以下程度であることが現状である。
したがって、従来の抗がん剤とは作用点、作用機序等が異なり、従来の抗がん剤とは異なる経路でがんを治療し得る新規抗がん剤の開発が望まれている。
一方、ＭＥＸ３Ｂタンパク質はＲＮＡ結合タンパク質であり、シグナルカスケード系において、ｐ５３等の下流にて機能することが知られ、種々の標的ｍＲＮＡの３’ＵＴＲ（エクソン中のアミノ酸をコードしない非翻訳領域）に結合してそれらｍＲＮＡの機能（つまりタンパク質への翻訳）又は安定性を制御していることが知られている。
例えば、特許文献２には、ＭＥＸ３Ｂタンパク質が、インターロイキン６（ＩＬ－６）、ＩＬ－１３、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子：Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ）、Ｇ－ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子：Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ－Ｃｏｌｏｎｙ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ）、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、又はＣＸＣＬ５等の炎症性サイトカインないしは炎症性ケモカインのｍＲＮＡに結合しそれらｍＲＮＡの機能（つまりタンパク質への翻訳）又は安定性に関与し、上記炎症性サイトカインないしはケモカインに起因する疾病の発症に関わる旨が開示されている。
また、ＭＥＸ３Ｂタンパク質はアポトーシスの誘導に関わることが知られている（例えば、特許文献３、非特許文献１等）。
また、非特許文献２等には、気管支喘息マウスモデルを用い、Ｍｅｘ３Ｂに対するアンチセンス核酸の吸入により気道におけるＭｅｘ３Ｂの発現を抑制することにより、気道炎症を抑制できることが開示されている。
特許第４４０９４３０号公報 国際公開２０１８／００８７５０Ａ１号 特許第４４２９２６９号公報
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１８ Ｓｅｐ；３７（３８）：５２３３－５２４７ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１６ Ａｕｇ ３０；１６（９）：２４５６－７１．
そして、ＭＥＸ３Ｂタンパク質は、がん化、増殖、分化等に関わる遺伝子の発現を制御していることが分かってきており、大腸がん等で発現が高いことも分かってきている。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤、該剤と組み合わせるコンビネーション医薬用の前記がんの予防又は治療剤、該剤を含む組合せ医薬、並びに、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤をスクリーニングする方法の提供を目的とする。
本発明者らは、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子をノックダウンすることにより、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんを抑制し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
具体的には、本発明は以下の通りである。
本発明の第１の態様は、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤であって、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質、又はＭＥＸ３Ｂタンパク質の阻害物質を含む剤である。
本発明の第２の態様は、第１の態様に係る予防又は治療剤と組み合わせるコンビネーション医薬用の、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤である。
本発明の第３の態様は、第１の態様に係る予防又は治療剤と、上記他の抗がん剤とを含むコンビネーション医薬（組合せ医薬）である。
本発明の第４の態様は、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤をスクリーニングする方法であって、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子又はＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下、及びＭＥＸ３Ｂタンパク質の機能の低下よりなる群から選択される少なくとも１つを指標とする、方法である。
また、本発明は、下記第５又は第６の態様であってもよい。
本発明の第５の態様は、第１の態様に係る予防又は治療剤を対象に投与することを含む、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療方法である。
本発明の第６の態様は、第１の態様に係る予防又は治療剤と、上記他の抗がん剤と組み合わせて対象に投与することを含む、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療方法である。
第１の態様に係る予防又は治療剤は、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんを予防又は治療することができる。
第２の態様に係る予防又は治療剤は、作用点、作用機序等が異なる第１の態様に係る予防又は治療剤と組み合わせてすい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんを予防又は治療することができる。
第３の態様に係る組合せ医薬は、作用点、作用機序等が異なる他の抗がん剤では難治性のがんを予防又は治療することができ、又は、上記他の抗がん剤の投与量を低減することができ、好ましくは、第１の態様に係る予防又は治療剤と、他の抗がん剤との相乗効果を得ることができる。
第４の態様に係るすい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤をスクリーニングする方法は、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤をスクリーニングすることができる。
ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる膵がん細胞ＰＫ１の増殖抑制試験結果を示す図である。 ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる膵がん細胞ＡｓＰＣ１の増殖抑制試験結果を示す図である。 ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる非小細胞肺がん細胞の増殖抑制試験結果を示す図である。 ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる胆管がん細胞の増殖抑制試験結果を示す図である。 ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド及び免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ投与による大腸がん細胞の増殖抑制試験手順及び結果を示す図である。 ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド及びピリミジン系代謝拮抗剤の組み合わせ投与によるすい臓がん細胞の増殖抑制試験結果を示す図である。 ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる肝臓がん細胞の増殖抑制試験結果を示す図である。
以下、本発明の実施態様について詳細に説明するが、本発明は、以下の実施態様に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜変更を加えて実施することができる。
（ＭＥＸ３Ｂ遺伝子）
ＭＥＸ３Ｂ遺伝子はエクソン１、イントロン及びエクソン２を含み、この構成はヒト、マウス、その他の哺乳類において高度に保存されている。また、エクソン１及びエクソン２にはコーディング領域（ＣＤＳ）及びＵＴＲが含まれる。
エクソン中のアミノ酸をコードしない非翻訳領域（ＵＴＲ）としては、開始コドンより上流に５’ＵＴＲが存在し、終始コドンより下流に３’ＵＴＲが存在する。
ヒトＭＥＸ３ＢのｍＲＮＡをコードするヒトＭＥＸ３Ｂ遺伝子は後記の配列番号１で表される配列を有する。
配列番号１において、４３７～２１４６番目の塩基配列がＣＤＳであり、１～４３６番目の塩基配列が５’ＵＴＲであり、２１４７～３５３２番目の塩基配列が３’ＵＴＲである。
後記の配列番号２はヒトＭＥＸ３Ｂ遺伝子の転写開始点から上流約３６キロ塩基の発現制御領域を含む配列を示す。後記の配列番号３はヒトＭＥＸ３Ｂ遺伝子のイントロン領域の８３６塩基を示す。ヒトＭＥＸ３Ｂ遺伝子において、上記イントロン領域は、配列番号１で表される配列における６９４番目の塩基と６９５番目の塩基との間に存在する。
配列番号７は、スプライシング前のヒトＭＥＸ３ＢのプレｍＲＮＡをコードする塩基配列を示す。配列番号７で表されるヒトＭＥＸ３ＢのプレｍＲＮＡをコードする配列における４３７～６９２番目及び１５２９～２９８２番目の塩基配列がＣＤＳであり、１～４３６番目の塩基配列が５’ＵＴＲであり、２９８３～４３６８番目の塩基配列が３’ＵＴＲであり、６９３～１５２８番目の領域が、配列番号３で表されるヒトＭＥＸ３Ｂ遺伝子のイントロン領域に相当する。
マウスＭＥＸ３ＢのｍＲＮＡをコードするマウスＭＥＸ３Ｂ遺伝子は後記の配列番号４で表される配列を有する。
配列番号４において、３１９～２０４９番目の塩基配列がＣＤＳであり、１～３１８番目の塩基配列が５’ＵＴＲであり、２０５０～３４１６番目の塩基配列が３’ＵＴＲである。
また、ＭＥＸ３Ｂタンパク質（例えば、後記の配列番号５又は６で表されるアミノ酸配列を有するタンパク質）をコードする遺伝子は全てＭＥＸ３Ｂ遺伝子に属する。
ＭＥＸ３Ｂ遺伝子は、ＭＥＸ３Ｂタンパク質は種々のｍＲＮＡに結合してそれらｍＲＮＡの機能（つまりタンパク質への翻訳）又は安定性を制御する分子であることが知られている（例えば、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１８ Ｓｅｐ；３７（３８）：５２３３－５２４７）。
ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の具体例としては、以下の（ａ）又は（ｂ）の何れかに記載の遺伝子が挙げられ、ヒト由来の遺伝子をそのまま用いることができ余計な形質転換等が要求されない観点から、下記（ａ）の遺伝子であることが好ましい。
（ａ）配列表の配列番号１又は４に記載の塩基配列からなる遺伝子、
（ｂ）配列表の配列番号１又は４に記載の塩基配列において１もしくは数個の塩基が欠失、置換及び／又は付加された塩基配列からなり、かつ
ｐ５３により発現誘導される遺伝子、
細胞老化を誘導する活性を有するタンパク質をコードする遺伝子、
すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんを促進する活性を有するタンパク質をコードする遺伝子、又は、
炎症性サイトカインないしは炎症性ケモカイン（ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＴＮＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ５等）の発現を誘導する活性を有するタンパク質をコードする遺伝子
本明細書で言う「塩基配列において１もしくは数個の塩基が欠失、置換及び／又は付加された塩基配列」における「１もしくは数個」の範囲は特には限定されないが、好ましくは１から２０個、より好ましくは１から１０個、更に好ましくは１から５個程度を意味する。
上記のＤＮＡ変異の程度としては、例えば、配列表の配列番号１又は４に記載したＭＥＸ３Ｂ遺伝子の塩基配列と８０％以上の相同性を有するものが挙げられ、好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上、特に好ましくは９８％以上の相同性を有するＤＮＡが挙げられる。
（ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の取得）
ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の取得方法は特に限定されない。本明細書の配列表の配列番号１、４又は７及び５又は６に記載した塩基配列およびアミノ酸配列の情報に基づいて適当なプローブやプライマーを調製し、それらを用いて、ヒトｃＤＮＡライブラリー（ＭＥＸ３Ｂ遺伝子が発現される適当な細胞より常法に従い調製したもの）から所望クローンを選択することにより、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子を単離することができる。
本明細書中上記した、上記（ｂ）の遺伝子（変異遺伝子）は、化学合成、遺伝子工学的手法又は突然変異誘発などの当業者に既知の任意の方法で作製することもできる。例えば、配列番号１に記載の塩基配列を有するＤＮＡを利用し、これらＤＮＡに変異を導入することにより変異ＤＮＡを取得することができる。具体的には、配列番号１又は４に記載の塩基配列を有するＤＮＡに対し、変異原となる薬剤と接触作用させる方法、紫外線を照射する方法、遺伝子工学的手法等を用いて行うことができる。
（ＭＥＸ３Ｂタンパク質）
ＭＥＸ３Ｂタンパク質は、以下の（ａ）又は（ｂ）の何れかのタンパク質である。
（ａ）配列表の配列番号５又は６に記載のアミノ酸配列からなるタンパク質、
（ｂ）配列表の配列番号５又は６に記載のアミノ酸配列において１もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換及び／又は付加されたアミノ酸配列からなるか、又は、配列表の配列番号５又は６に記載のアミノ酸配列と９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつ
ｐ５３により発現誘導されるタンパク質、
細胞老化を誘導する活性を有するタンパク質、又は
すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんを促進する活性を有するタンパク質、若しくは、炎症性サイトカインないしは炎症性ケモカイン（ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＴＮＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ５等）の発現を誘導する活性を有するタンパク質
ヒト由来のタンパク質をそのまま用いることができ余計な形質転換等が要求されない観点から、上記（ａ）のタンパク質であることが好ましい。
配列番号５は、ヒトＭＥＸ３Ｂタンパク質のアミノ酸配列を表す。配列番号６は、マウスＭＥＸ３Ｂタンパク質のアミノ酸配列を表す。
本明細書で言う「アミノ酸配列において１もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換及び／又は付加されたアミノ酸配列」における「１から数個」の範囲は特には限定されないが、好ましくは１から１０個、より好ましくは１から５個、さらに好ましくは１から３個程度を意味する。
本明細書で言う「９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列」とは、アミノ酸の相同性が９５％以上であることを意味し、相同性は好ましくは９６％以上、より好ましくは９７％以上である。
上述の通り、配列表の配列番号１又は４に記載の塩基配列を有する遺伝子と相同性の高い変異体遺伝子にコードされるタンパク質であって、特定のｍＲＮＡに対する結合活性を有する生理活性タンパク質は全て本発明の範囲内のものである。
タンパク質の構成要素となるアミノ酸の側鎖は、疎水性、電荷、大きさなどにおいてそれぞれ異なるものであるが、実質的にタンパク質全体の３次元構造（立体構造とも言う）に影響を与えないという意味で保存性の高い幾つかの関係が、経験的にまた物理化学的な実測により知られている。例えば、アミノ酸残基の置換については、グリシン（Ｇｌｙ）とプロリン（Ｐｒｏ）、Ｇｌｙとアラニン（Ａｌａ）またはバリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）とイソロイシン（Ｉｌｅ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）とグルタミン（Ｇｌｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）とアスパラギン（Ａｓｎ）、システイン（Ｃｙｓ）とスレオニン（Ｔｈｒ）、Ｔｈｒとセリン（Ｓｅｒ）またはＡｌａ、リジン（Ｌｙｓ）とアルギニン（Ａｒｇ）、等が挙げられる。
従って、配列表の配列番号５又は６に記載したＭＥＸ３Ｂのアミノ酸配列上の置換、挿入、欠失等による変異タンパク質であっても、その変異がＭＥＸ３Ｂの３次元構造において保存性が高い変異であって、その変異タンパク質がＭＥＸ３Ｂと同様に、特定のｍＲＮＡに対する結合活性を有する生理活性タンパク質であれば、これらは全てＭＥＸ３Ｂの範囲内に属する。
ＭＥＸ３Ｂタンパク質の取得方法については特に制限はなく、化学合成により合成したタンパク質でもよいし、生体試料又は培養細胞などから単離した天然由来のタンパク質でもよいし、遺伝子組み換え技術による作製した組み換えタンパク質でもよい。
＜すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤＞
第１の態様に係るすい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤（以下、単に「第１の態様に係る予防又は治療剤」ともいう。）は、有効成分として、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質、又はＭＥＸ３Ｂタンパク質の阻害物質を含む。
有効成分として、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質を含むことが好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現の低下物質を含むことがより好ましい。
ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質としては、以下説明するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ作用を有する核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ、人工ヌクレアーゼ、低分子化合物等が挙げられる。
また、ＭＥＸ３Ｂタンパク質の阻害物質としては、ＭＥＸ３Ｂタンパク質の機能を阻害する限り任意の物質であってもよく、具体的には、高分子化合物（例えば、アプタマー等の核酸）、抗体、低分子化合物等が挙げられ、これらについては後述する。
（アンチセンスオリゴヌクレオチド）
ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質としては、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子（エクソン中のＣＤＳ若しくはＵＴＲ又はイントロン）中又は上記遺伝子の発現制御領域中の連続する配列に相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられ、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子（エクソン中のＣＤＳ又はＵＴＲ）中又は上記遺伝子の発現制御領域中に含まれるオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドが好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子（エクソン中のＣＤＳ又はＵＴＲ）中に含まれるオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドがより好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子のＵＴＲ中に含まれるオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドが更に好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の３’ＵＴＲ中に含まれるオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドが特に好ましく、配列番号７で表されるヒトＭＥＸ３ＢのプレｍＲＮＡをコードする配列における３１２９～４２９３番目の塩基配列に含まれるオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドが最も好ましい。
上記アンチセンスオリゴヌクレオチドが細胞内（好ましくは核内）に取り込まれると、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の転写、翻訳等を抑制することにより、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんを予防又は治療することができる。
例えば、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子（エクソン中のＣＤＳ若しくはＵＴＲ又はイントロン）中又は上記遺伝子の発現制御領域中に含まれるオリゴヌクレオチドと、それと相補的な上記アンチセンスオリゴヌクレオチドとが、細胞内（好ましくは核内）に取り込まれた後にハイブリッド形成することにより、生じたハイブリッド二本鎖に特異的なヌクレアーゼ（例えば、ＲＮアーゼＨ）によりヌクレオチド鎖を含むＭＥＸ３ＢのｍＲＮＡが分解されＭＥＸ３Ｂ遺伝子の転写、翻訳等を抑制することができる。
上記アンチセンスオリゴヌクレオチドとしては、ＤＮＡであってもＲＮＡであってもよいが、上記特異的なヌクレアーゼによりｍＲＮＡが切断される観点から、ＤＮＡであることが好ましい。
上記アンチセンスオリゴヌクレオチドとしては、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の塩基配列（エクソン中のＣＤＳ若しくはＵＴＲ又はイントロン）中又は上記遺伝子の発現制御領域中の、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を抑制するために要求される数の連続配列に相補的な配列を有せばよく、典型的には、連続する少なくとも１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドであることが好ましく、少なくとも１１ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドであることがより好ましく、少なくとも１２ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドであることが更に好ましく、少なくとも１３ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドであることが特に好ましく、少なくとも１４ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドであることが最も好ましい。
また、上記アンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基長の上限値としては、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の塩基配列（エクソン中のＣＤＳ若しくはＵＴＲ又はイントロン）中又は上記遺伝子の発現制御領域中の連続する４０ヌクレオチド以下のオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドであることが好ましく、連続する３０ヌクレオチド以下のオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドであることがより好ましく、連続する２５ヌクレオチド以下のオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドであることが更に好ましく、連続する２０ヌクレオチド以下のオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドであることが特に好ましく、連続する１７ヌクレオチド以下のオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドであることがとりわけ好ましく、連続する１６ヌクレオチド以下のオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドであることが最も好ましい。
上記アンチセンスオリゴヌクレオチドとしては、人工的に合成された人工核酸であってもなくてもよく、ホスホロチオエート構造、架橋構造及びアルコキシ構造よりなる群から選択される少なくとも１つの構造を有するヌクレオチドを少なくとも１つ含むアンチセンスオリゴヌクレオチドであることが好ましい。
例えば、ヌクレオチド同士をつなぐリン酸ジエステル結合部がホスホロチオエート構造を有することにより、ヌクレアーゼ耐性を獲得することができ、また、疎水性が向上することから細胞内又は核内への取り込みも向上することができる。
また、ヌクレオチドの糖部が、２’，４’－ＢＮＡ（２’，４’－Ｂｒｉｄｇｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ；別名ＬＮＡ（Ｌｏｃｋｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ））、ＥＮＡ（２’－Ｏ，４’－Ｃ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅ－ｂｒｉｄｇｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）等の架橋構造、２’－Ｏ－メチル化、２’－Ｏ－メトキシエチル化（２’－ＭＯＥ）等のアルコキシ構造を有することにより、ヌクレアーゼ耐性獲得及びｍＲＮＡの結合能を向上することができる。
上記アンチセンスオリゴヌクレオチドにおいて、ヌクレオチド同士をつなぐ少なくとも１つのリン酸ジエステル結合部がホスホロチオエート構造を有することが好ましく、上記アンチセンスオリゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合のうちの５０％以上がホスホロチオエート構造を有することがより好ましく、上記アンチセンスオリゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合のうちの７０％以上がホスホロチオエート構造を有することが更に好ましく、上記アンチセンスオリゴヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合のうちの９０％以上がホスホロチオエート構造を有することが特に好ましく、上記アンチセンスオリゴヌクレオチド中の全てのリン酸ジエステル結合がホスホロチオエート構造を有することが最も好ましい。
上記アンチセンスオリゴヌクレオチドにおいて、少なくともいずれか一方の末端（好ましくは末端から１～３塩基）のヌクレオチドが架橋構造又はアルコキシ構造を有することが好ましく、上記アンチセンスオリゴヌクレオチドの両末端のヌクレオチドが架橋構造又はアルコキシ構造を有することがより好ましく（いわゆるギャップマー（Ｇａｐｍｅｒ）型アンチセンスオリゴヌクレオチド）、上記アンチセンスオリゴヌクレオチドの両末端において、独立して、末端から４塩基までが架橋構造又はアルコキシ構造を有することが更に好ましく、末端から２又は３塩基が架橋構造又はアルコキシ構造を有することが特に好ましい。
上記アンチセンスオリゴヌクレオチドにおいて、任意の位置のシトシン（シチジン）の５位がメチル化修飾されていてもいなくてもよい。
上記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ合成機及び公知の有機合成技術を用いて常法により製造することができる。
上記アンチセンスオリゴヌクレオチドの細胞内（好ましくは核内）への取り込みは、自由取り込み（Ｆｒｅｅ ｕｐｔａｋｅ）であってもよい。
第１の態様に係る予防又は治療剤は、細胞内への取り込みを向上させる観点から、任意のトランスフェクション剤を更に含んでいてもよいが含んでいなくてもよい。
トランスフェクション剤としては、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含むトランスフェクション剤が挙げられ、直鎖状ＰＥＩを含むトランスフェクション剤が好ましい。
直鎖状ＰＥＩは、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）の加水分解により合成され得る。
直鎖状ＰＥＩを含むトランスフェクション剤としては、ｊｅｔＰＥＩ（登録商標；ポリプラストランスフェクション社製）として市販されているトランスフェクション剤を使用することができ、ｉｎ－ｖｉｖｏ－ｊｅｔＰＥＩ（登録商標）として市販されているトランスフェクション剤を使用することが好ましい。例えば、Ｎ／Ｐ比（核酸のリン酸エステル１つ当りのＰＥＩの窒素残基）が１～３０の量（好ましくは１～１０の量、より好ましくは２～５の量）にて、上記トランスフェクション剤を含有させることができる。
第１の態様に係る予防又は治療剤は、細胞内への取り込みを向上させる観点から、任意のドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）若しくはＤＤＳ剤を更に含んでいてもよいが、含んでいなくてもよい。
上記アンチセンスオリゴヌクレオチドが任意のドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）若しくはＤＤＳ剤に含有されていてもよいが含んでいなくてもよい。
ＤＤＳ剤としては、例えば、粒径３００ｎｍ以下（好ましくは粒径２００ｎｍ以下、より好ましくは粒径１００ｎｍ以下）の粒子を含むＤＤＳ剤が挙げられる。
上記粒子はコアシェル構造を有する単分散性の粒子が好ましく、上記コアシェル構造は自己組織化により形成されることが好ましい。
上記粒子は高分子ミセルを含むことが好ましい。上記高分子ミセルとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリアミノ酸を含むブロック共重合体を含む高分子ミセルが挙げられ、上記ブロック共重合体と上記アンチセンスオリゴヌクレオチドとの間で形成される高分子ミセルが好ましい。
上記ＤＤＳ剤は、標的（好ましくは標的細胞）に結合し得るリガンド分子を含むことが好ましく、上記ＰＥＧに（好ましくは、上記ＰＥＧの先端に）リガンド分子が結合している高分子ミセルを含むことがより好ましい。
上記リガンド分子としては、各種がん細胞を標的とする、アルギニン、グリシン及びアスパラギン酸を含む環状ＲＧＤ（ｃＲＧＤ）ペプチド、抗体フラグメント、ラクトース、葉酸、フェニルボロン酸等が挙げられ、ｃＲＧＤペプチドが好ましい。
上記ＤＤＳ剤として、Ｍｉｙａｔａ Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｒｅａｃｔ．Ｆｕｎｃｔ．Ｐｏｌｙｍ．７１，２２７－２３４（２０１１）、Ｍｉｙａｔａ Ｋ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｈｅｒ．１０，２３６－２４７（２０１６）等に記載のＤＤＳ剤を使用し得る。
第１の態様に係る予防又は治療剤は、細胞内への取り込みを向上させる観点から、リポフェクション用担体を更に含んでいてもよいが含んでいなくてもよい。
リポフェクション用担体としては、細胞膜との親和性の高い担体（例えばリポソーム、コレステロール等）が挙げられ、リポフェクトアミン又はリポフェクチンが好ましく、リポフェクトアミンがより好ましい。
例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、単独で、又は、上述したトランスフェクション剤、ＤＤＳ剤、リポフェクション用担体と一緒に対象（患者、未発症者等）の患部又は全身に注射など（腫瘍内投与、静脈投与、腹腔内投与、局所経皮投与、吸入投与等）により投与し、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんを予防又は治療することができる。
また、アンチセンスオリゴヌクレオチドがホスホロチオエート構造、架橋構造及びアルコキシ構造よりなる群から選択される少なくとも１つの構造を有することと、上記リポフェクション用担体とを組み合わせて用いることにより対象（患者、未発症者等）の細胞内又は核内への取り込みを向上させることができる。
有効成分であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量としては、一般的には一回につき体重１ｋｇあたり０．１μｇ～１００ｍｇ程度の範囲である。
また、アンチセンスオリゴヌクレオチドの細胞内（好ましくは核内）への取り込みの１つの実施態様としては、適当なベクター又はウイルス中に挿入し、更に適当なパッケージング細胞に導入してベクター又はウイルスを調製した後に該ベクター又はウイルスを標的がん細胞に感染させる態様であってもよい。
上記適当なベクター又はウイルスの種類は特に限定されず、例えば、自律的に複製するベクター又はウイルスでもよいが、パッケージング細胞に導入された際にパッケージング細胞のゲノムに組み込まれ、組み込まれた染色体と共に複製されるものであることが好ましい。
また、上記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、必要に応じて、例えばヒト成長ホルモンターミネーター又は真菌宿主についてはＴＰＩ１ターミネーター若しくはＡＤＨ３ターミネーターのような適切なターミネーターに機能的に結合されていてもよい。組み換えベクターは更に、ポリアデニレーションシグナル（例えばＳＶ４０またはアデノウイルス５Ｅ１ｂ領域由来のもの）、転写エンハンサー配列（例えばＳＶ４０エンハンサー）及び翻訳エンハンサー配列（例えばアデノウイルスＶＡＲＮＡをコードするもの）のような要素を有していてもよい。
組み換えベクターは更に、該ベクター又はウイルスがパッケージング細胞内で複製することを可能にするＤＮＡ配列を具備してもよく、その一例としてはＳＶ４０複製起点が挙げられる。
上記アンチセンスオリゴヌクレオチド又はそれを含むベクター若しくはウイルスを導入して上記ベクター若しくはウイルスを調製するパッケージング細胞としては、高等真核細胞、細菌、酵母、真菌等が挙げられるが、哺乳類細胞であることが好ましい。
哺乳類細胞の例としては、ＨＥＫ２９３細胞（例えば、ＨＥＫ２９３ＦＴ細胞、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞）等が挙げられる。哺乳類細胞を形質転換し、該細胞に導入された遺伝子を発現させる方法も公知であり、例えば、リポフェクション法、エレクトロポレーション法、リン酸カルシウム法等を用いることができる。
（ＲＮＡｉ作用を有する核酸）
ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質として、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を抑制することができるＲＮＡｉ作用を有する核酸も好ましい例として挙げられる。上記ＲＮＡｉ作用を有する核酸は、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のコーディング領域中又は非翻訳領域中の連続する部分配列若しくはそれに相補的な配列を含むことが好ましい。
ＲＮＡｉ（ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）とは、ある標的遺伝子の一部をコードするｍＲＮＡの一部を二本鎖にしたＲＮＡ（ｄｏｕｂｌｅ ｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡ：ｄｓＲＮＡ）を細胞へ導入すると、標的遺伝子の発現が抑制される現象を言う。
ＲＮＡｉ作用を有する核酸としては、ｓｉＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ）、ｓｈＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｈａｉｒｐｉｎ ＲＮＡ）等が挙げられる。以下、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡについて説明する。
（１）ｓｉＲＮＡ
ｓｉＲＮＡとしては、ＲＮＡｉ作用によりＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を抑制することができる二本鎖ＲＮＡ若しくは上記二本鎖ＲＮＡをコードするＤＮＡが挙げられ、ＲＮＡｉ作用によりＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を抑制することができ、かつＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中の連続する部分配列を有する二本鎖ＲＮＡ若しくは上記二本鎖ＲＮＡをコードするＤＮＡが好ましい。
ｓｉＲＮＡとしてより具体的には、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＣＤＳ又はＵＴＲの、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を抑制するために要求される数の連続配列に相補的な配列を有せばよく、典型的には、連続する少なくとも１７ヌクレオチドを含む二本鎖ＲＮＡ又は上記二本鎖ＲＮＡをコードするＤＮＡが好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＵＴＲの連続する少なくとも１７ヌクレオチドを含む二本鎖ＲＮＡ又は上記二本鎖ＲＮＡをコードするＤＮＡがより好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中の３’ＵＴＲの連続する少なくとも１７ヌクレオチドを含む二本鎖ＲＮＡ又は上記二本鎖ＲＮＡをコードするＤＮＡが更に好ましく、配列番号７で表されるヒトＭＥＸ３ＢのプレｍＲＮＡをコードする配列における３１２９～４２９３番目の塩基配列から転写されるＲＮＡの塩基配列中の連続する少なくとも１７ヌクレオチドを含む二本鎖ＲＮＡ又は上記二本鎖ＲＮＡをコードするＤＮＡが特に好ましい。
また、ｓｉＲＮＡとしては、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＣＤＳ又はＵＴＲの、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を抑制するために要求される数の連続配列に相補的な配列を有せばよく、典型的には、連続する少なくとも１８ヌクレオチドを含む二本鎖ＲＮＡ又は上記二本鎖ＲＮＡをコードするＤＮＡであることが好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＣＤＳ又はＵＴＲの連続する少なくとも１９ヌクレオチドを含む二本鎖ＲＮＡ又は上記二本鎖ＲＮＡをコードするＤＮＡであることがより好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＣＤＳ又はＵＴＲの連続する少なくとも２０ヌクレオチドを含む二本鎖ＲＮＡ又は上記二本鎖ＲＮＡをコードするＤＮＡであることが更に好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＣＤＳ又はＵＴＲの連続する少なくとも２１ヌクレオチドを含む二本鎖ＲＮＡ又は上記二本鎖ＲＮＡをコードするＤＮＡであることが特に好ましい。
ｓｉＲＮＡとしては、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＣＤＳ又はＵＴＲの連続する３０ヌクレオチド以下を含む二本鎖ＲＮＡ又は上記二本鎖ＲＮＡをコードするＤＮＡであることが好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＣＤＳ又はＵＴＲの連続する２５ヌクレオチド以下を含む二本鎖ＲＮＡ又は上記二本鎖ＲＮＡをコードするＤＮＡであることがより好ましい。
上記二本鎖ＲＮＡをコードするＤＮＡとしては、例えば、ＭＥＸ３Ｂの部分配列の逆向き反復配列を有するＤＮＡを挙げることができる。
このような逆向き反復配列を有するＤＮＡを哺乳動物の細胞に導入することにより、細胞内でＭＥＸ３Ｂの部分配列の逆向き反復配列を発現させることができ、これによりＲＮＡｉ作用により標的遺伝子（ＭＥＸ３Ｂ）の発現を抑制することができる。
逆向き反復配列とは、標的遺伝子（ＭＥＸ３Ｂ）の部分配列及びそれに相補的な逆向きの配列が適当な配列を介して並列している配列を言う。具体的には、標的遺伝子の部分配列が、以下に示すｎ個の塩基配列から成る２本鎖を有する場合、
５’－Ｘ１Ｘ２．．．．．．Ｘｎ－１Ｘｎ－３’
３’－Ｙ１Ｙ２．．．．．．Ｙｎ－１Ｙｎ－５’
その逆向き配列は以下の配列を有する。
５’－ＹｎＹｎ－１．．．．．．Ｙ２Ｙ１－３’
３’－ＸｎＸｎ－１．．．．．．Ｘ２Ｘ１－５’
（ここで、Ｘで表される塩基とＹで表される塩基において、添え字の数字が同じものは互いに相補的な塩基である）
逆向き反復配列は上記２種の配列が適当な配列を介した配列である。逆向き反復配列としては、標的遺伝子の部分配列がそれに相補的な逆向き配列の上流にある場合と、逆向き配列が、それに相補的な標的遺伝子の部分配列の上流にある場合の２つの場合が考えられる。本発明で用いる逆向き反復配列は上記の何れでもよいが、好ましくは、逆向き配列がそれに相補的な標的遺伝子の部分配列の上流に存在する。
（２）ｓｈＲＮＡ
ｓｈＲＮＡとしては、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中の部分配列及びそれに相補的な逆向きの配列を、ヘアピンループを形成し得る配列を介して並列している逆向き反復配列を有する一本鎖ＲＮＡ若しくは上記ＲＮＡをコードするＤＮＡが挙げられる。
ｓｈＲＮＡは、ｓｈＲＮＡを発現するベクター若しくはウイルスを細胞に導入する方法に好適であり、細胞内において、上記ｓｉＲＮＡと同様に機能し得る。
ｓｈＲＮＡについて、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中の部分配列として、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＣＤＳ又はＵＴＲの、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を抑制するために要求される数の連続配列に相補的な配列であればよく、典型的には、連続する少なくとも１７ヌクレオチドを含む部分配列が好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＵＴＲの連続する少なくとも１７ヌクレオチドを含む部分配列がより好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中の３’ＵＴＲの連続する少なくとも１７ヌクレオチドを含む部分配列が更に好ましく、配列番号７で表されるヒトＭＥＸ３ＢのプレｍＲＮＡをコードする配列における３１２９～４２９３番目の塩基配列から転写されるＲＮＡの塩基配列中の連続する少なくとも１７クレオチドを含む部分配列が特に好ましい。
また、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中の部分配列としては、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＣＤＳ又はＵＴＲの連続する少なくとも１８ヌクレオチドを含む部分配列であることが好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＣＤＳ又はＵＴＲの連続する少なくとも１９ヌクレオチドを含む部分配列であることがより好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＣＤＳ又はＵＴＲの連続する少なくとも２０ヌクレオチドを含む部分配列であることが更に好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＣＤＳ又はＵＴＲの連続する少なくとも２１ヌクレオチドを含む部分配列であることが特に好ましい。
ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中の部分配列としては、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＣＤＳ又はＵＴＲの連続する３０ヌクレオチド以下を含む部分配列であることが好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のＣＤＳ又はＵＴＲの連続する２５ヌクレオチド以下を含む部分配列であることがより好ましい。
ヘアピンループを形成し得る配列の長さは、ヘアピンループを形成できる限り特には限定されないが、好ましくは０～３００ｂｐ、より好ましくは１～１００ｂｐ、更に好ましくは２～７５ｂｐ、特に好ましくは３～５０ｂｐである。この配列の中には制限酵素部位が存在していてもよい。
哺乳動物で作動可能なプロモーター配列の下流に標的遺伝子の逆向き反復配列を組み込むことにより、哺乳動物の細胞内において標的遺伝子の逆向き反復配列を発現させることができる。上記プロモーター配列は、哺乳動物で作動可能であれば特に限定されない。
（ｍｉＲＮＡ）
ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質として、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を抑制することができるｍｉＲＮＡ（マイクロＲＮＡ）も好ましい例として挙げられる。
ｍｉＲＮＡは、ｍＲＮＡの３’ＵＴＲに対合してＭＥＸ３Ｂ遺伝子の翻訳を抑制することができる。より具体的には、ｍｉＲＮＡは、ヘアピン様構造のＲＮＡ前駆体として転写され、ＲＮａｓｅＩＩＩ切断活性を有するｄｓＲＮＡ切断酵素により切断され、ＲＩＳＣ若しくはＲＩＳＣ様タンパク質複合体に取り込まれ、ｍＲＮＡの翻訳を抑制することができる。
本発明において、ｍｉＲＮＡは、ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ（ｐｒｉｍａｒｙ ｍｉＲＮＡ）、ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ、及び成熟ｍｉＲＮＡのいずれをも包含し得る。
本発明において、ｍｉＲＮＡは、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの３’ＵＴＲ中の連続する部分配列若しくはそれに相補的な配列を含むことが好ましく、配列番号７で表されるヒトＭＥＸ３ＢのプレｍＲＮＡをコードする配列における３１２９～４２９３番目の塩基配列から転写されるＲＮＡの塩基配列中の部分配列若しくはそれに相補的な配列を含むことがより好ましい。
上記部分配列の長さとしては特に制限されず、７塩基以上が好ましく、８塩基以上がより好ましく、９塩基以上が更に好ましく、１１塩基以上が更により好ましく、１３塩基以上が特に好ましく、１５塩基以上がとりわけ好ましく、１７塩基以上が最も好ましい。
上記部分配列の長さの上限としては特に制限されず、５０塩基以下が好ましく、４０塩基以下がより好ましく、３０塩基以下が更に好ましく、２５塩基以下が特に好ましく、２３塩基以下が最も好ましい。
また、ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡの長さは通常数百～数千塩基であり、ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡの長さは通常５０～８０塩基である。
また、上記ＲＮＡｉ作用を有する核酸又はｍｉＲＮＡの細胞内（好ましくは核内）への取り込みは、自由取り込み（Ｆｒｅｅ ｕｐｔａｋｅ）であってもよい。
上記したＲＮＡｉ作用を有する核酸又はｍｉＲＮＡの細胞内への取り込みの１つの実施態様としては、適当なベクター又はウイルス中に挿入し、更に適当なパッケージング細胞に導入してベクター又はウイルスを調製した後に標的がん細胞に感染させる態様であってもよい。
上記適当なベクター又はウイルスの種類は特に限定されず、例えば、自律的に複製するベクター又はウイルスでもよいが、パッケージング細胞に導入された際にパッケージング細胞のゲノムに組み込まれ、組み込まれた染色体と共に複製されるものであることが好ましい。
上記適当なベクター又はウイルスとしては、大腸菌由来のプラスミド（例、ｐＢＲ３２２、ｐＵＣ１１８その他）、枯草菌由来のプラスミド（例、ｐＵＢ１１０、ｐＳＨ１９その他）、さらに、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、バクテリオファージ、ワクシニアウイルス等の動物ウイルス等が挙げられる。組み換えに際しては、適当な合成ＤＮＡアダプターを用いて翻訳開始コドンや翻訳終止コドンを付加することも可能である。
また、上記したＲＮＡｉ作用を有する核酸又はｍｉＲＮＡは、必要に応じて、例えばヒト成長ホルモンターミネーター又は真菌宿主についてはＴＰＩ１ターミネーター若しくはＡＤＨ３ターミネーターのような適切なターミネーターに機能的に結合されていてもよい。組み換えベクターは更に、ポリアデニレーションシグナル（例えばＳＶ４０またはアデノウイルス５Ｅ１ｂ領域由来のもの）、転写エンハンサー配列（例えばＳＶ４０エンハンサー）及び翻訳エンハンサー配列（例えばアデノウイルスＶＡＲＮＡをコードするもの）のような要素を有していてもよい。
組み換えベクター又はウイルスは更に、該ベクター又はウイルスがパッケージング細胞内で複製することを可能にするＤＮＡ配列を具備してもよく、その一例としてはＳＶ４０複製起点が挙げられる。
組み換えベクター又はウイルスはさらに選択マーカーを含有してもよい。選択マーカーとしては、例えば、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）またはシゾサッカロマイセス・ポンベＴＰＩ遺伝子等のようなその補体がパッケージング細胞に欠けている遺伝子、又は例えばアンピシリン、カナマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン若しくはヒグロマイシンのような薬剤耐性遺伝子を挙げることができる。
上記したＲＮＡｉ作用を有する核酸又はｍｉＲＮＡ又はそれを含むベクター若しくはウイルスを導入して上記ベクター若しくはウイルスを調製するパッケージング細胞としては、高等真核細胞、細菌、酵母、真菌等が挙げられるが、哺乳類細胞であることが好ましい。
哺乳類細胞の例としては、ＨＥＫ２９３細胞（例えば、ＨＥＫ２９３ＦＴ細胞、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞）等が挙げられる。哺乳類細胞を形質転換し、該細胞に導入された遺伝子を発現させる方法も公知であり、例えば、リポフェクション法、エレクトロポレーション法、リン酸カルシウム法等を用いることができる。
上記したＲＮＡｉ作用を有する核酸又はｍｉＲＮＡには、アンチセンスオリゴヌクレオチドにおいて上述したトランスフェクション剤、リポフェクション用担体、ＤＤＳ剤を、上記アンチセンスオリゴヌクレオチドと同様に適用し得る。
例えば、上記したＲＮＡｉ作用を有する核酸又はｍｉＲＮＡは、単独で、又は、細胞への取り込みを助けるために使用される、上述した、トランスフェクション剤、ＤＤＳ剤、リポフェクション用担体と一緒に対象（患者、未発症者等）の患部又は全身に注射などにより投与（腫瘍内投与、静脈投与、腹腔内投与、局所経皮投与、吸入投与等）し、対象（患者、未発症者等）の細胞に取り込ませることができる。有効成分である二本鎖ＲＮＡまたはＤＮＡの投与量としては、一般的には一回につき体重１ｋｇあたり０．１μｇ～１０ｍｇ程度の範囲である。
（人工ヌクレアーゼ）
ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質としては、ＣＲＩＳＰＲ（Ｃｌｕｓｔｅｒｄ Ｒｅｇｕｌａｒｌｙ Ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ Ｓｈｏｒｔ Ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ Ｒｅｐｅａｔｓ）／Ｃａｓヌクレアーゼ等のゲノム編集用の人工ヌクレアーゼも挙げられ、Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ－Ｌｉｋｅ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｎｕｃｌｅａｓｅ（ＴＡＬＥＮ）及びジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）を用いた人工制限酵素（人工ヌクレアーゼ）であってもよい。
ＴＡＬＥＮは４種類の塩基（Ａ、Ｔ、Ｇ及びＣ）のいずれかを認識して結合する４種類のユニットを重合させてなるドメインであるＴＡＬＥｓ及びＤＮＡ切断ドメインを含む人工ヌクレアーゼであり、ＴＡＬＥｓがＭＥＸ３Ｂ遺伝子中の少なくとも部分配列を認識し結合する。
ＺＦＮはジンクフィンガードメイン及びＤＮＡ切断ドメインを含むキメラタンパク質の形態の人工ヌクレアーゼである。ジンクフィンガードメインは、特異的な３塩基配列を認識するジンクフィンガーユニットを、複数重合した構造を有し、３の倍数のＤＮＡ配列を認識し結合するドメインであり、ジンクフィンガードメインがＭＥＸ３Ｂ遺伝子中の少なくとも部分配列を認識し結合する。
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓヌクレアーゼは、ガイドＲＮＡ及びＣａｓヌクレアーゼ（好ましくはＣａｓ９）を含む。
ガイドＲＮＡとは、ＤＮＡ切断酵素であるＣａｓヌクレアーゼと結合して、Ｃａｓヌクレアーゼを標的ＤＮＡ（ＭＥＸ３Ｂ遺伝子中の少なくとも部分配列）に導く機能を有するＲＮＡを意味する。ガイドＲＮＡは、その５’末端に標的ＤＮＡ（ＭＥＸ３Ｂ遺伝子中の少なくとも部分配列）に相補的な配列を有し、該相補的な配列を介して標的ＤＮＡに結合することにより、Ｃａｓヌクレアーゼを標的ＤＮＡに導く。Ｃａｓヌクレアーゼは、ＤＮＡエンドヌクレアーゼとして機能し、標的ＤＮＡが存在する部位でＤＮＡを切断し、例えば、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を特異的に低下させることができる。
標的となるＭＥＸ３Ｂ遺伝子中の少なくとも部分配列は、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子（エクソン中のＣＤＳ若しくはＵＴＲ又はイントロン）中又は上記遺伝子の発現制御領域中に含まれるオリゴヌクレオチドが挙げられ、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を確実に低下させる観点から、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子（エクソン中のＣＤＳ又はＵＴＲ）中又は上記遺伝子の発現制御領域中に含まれるオリゴヌクレオチドが好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子（エクソン中のＣＤＳ）中又は上記遺伝子の発現制御領域中に含まれるオリゴヌクレオチドがより好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子（エクソン中のＣＤＳ）中に含まれるオリゴヌクレオチドが更に好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子（エクソン１中のＣＤＳ）中に含まれるオリゴヌクレオチドが特に好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の開始コドンを含むオリゴヌクレオチドが最も好ましい。
標的となるＭＥＸ３Ｂ遺伝子中の部分配列は、１５～２５塩基であることが好ましく、１７～２２塩基がより好ましく、１８～２１塩基がさらに好ましく、２０塩基であることが特に好ましい。
ＭＥＸ３Ｂ遺伝子に特異的なガイドＲＮＡもしくはガイドＲＮＡをコードするＤＮＡ、及びＣａｓヌクレアーゼをコードする核酸もしくはＣａｓヌクレアーゼを含有する組成物を、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子を含む真核細胞又は真核生物にトランスフェクトすることによりＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を低下させることができる。
Ｃａｓヌクレアーゼをコードする核酸又はＣａｓヌクレアーゼ、及びガイドＲＮＡ又はガイドＲＮＡをコードするＤＮＡは、当技術分野において公知の様々な方法、例えば、マイクロインジェクション、エレクトロポレーション、ＤＥＡＥ－デキストラン処理、リポフェクション、ナノ粒子媒介性トランスフェクション、タンパク質形質導入ドメイン媒介性形質導入、ウイルス媒介性遺伝子送達、およびプロトプラストへのＰＥＧ媒介性トランスフェクションなどによって、細胞内に移入されうるが、これらに限定されない。また、Ｃａｓヌクレアーゼをコードする核酸又はＣａｓヌクレアーゼ及びガイドＲＮＡは、注入などの遺伝子もしくはタンパク質を投与するための、当技術分野において公知の様々な方法によって、生物内に移入されうる。Ｃａｓヌクレアーゼをコードする核酸又はＣａｓタンパク質は、ガイドＲＮＡとの複合体の形態で、もしくは別々に、細胞内に移入されうる。Ｔａｔなどのタンパク質形質導入ドメインと融合されたＣａｓヌクレアーゼもまた、細胞内に効率的に送達され得る。
好ましくは、真核細胞又は真核生物は、Ｃａｓ９ヌクレアーゼ及びガイドＲＮＡが同時トランスフェクトまたは連続トランスフェクトされる。
連続トランスフェクションは、最初にＣａｓヌクレアーゼをコードする核酸によるトランスフェクション、続いて裸のガイドＲＮＡによる第二のトランスフェクションによって行われうる。好ましくは、第二のトランスフェクションは、３、６、１２、１８、２４時間後であるが、それらに限定されない。
ガイドＲＮＡの発現は、ガイドＲＮＡ発現ユニットを用いてもよい。ガイドＲＮＡ発現ユニットとしては、標的配列（ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の部分配列）とガイドＲＮＡとを含むＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９系の転写ユニットとすることが好ましく、ガイドＲＮＡを発現するためのプロモーター領域（ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩのプロモーター（例えば、Ｕ６プロモーターおよびＨ１プロモーターから選択されるプロモーター））、標的配列（ＭＥＸ３Ｂ遺伝子）及びガイドＲＮＡを有することが好ましく、プロモーター、標的配列（ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の少なくとも部分配列）に相補的な配列及びガイドＲＮＡがシームレスに連結していることがより好ましい。
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓヌクレアーゼは、オフターゲットを防ぐために、ニッカーゼとして二本鎖ＤＮＡの一方の鎖のみを切断するＣａｓ９変異体を用いることもできる。一本鎖切断型Ｃａｓ９変異体としては、例えば、Ｃａｓ９（Ｄ１０Ａ）が挙げられる。一本鎖切断型Ｃａｓ９変異体は例えば、標的ＤＮＡの一方の鎖に相補的な標的配列を有するガイドＲＮＡと、そのごく近傍の他方の鎖に相補的な標的配列を有するガイドＲＮＡとを組み合わせて用いると、一方の鎖を２０塩基の特異性で切断し、他方の鎖をさらに２０塩基の特異性で切断するため、併せて４０塩基の特異性でＤＮＡを切断することになり、標的の特異性を大幅に向上させることが可能となる。
有効成分である上記人工ヌクレアーゼ又は上記人工ヌクレアーゼをコードする核酸の投与量としては、一般的には一回につき体重１ｋｇあたり０．１μｇ～１０ｍｇ程度の範囲である。
（ＭＥＸ３Ｂタンパク質に選択的に結合するアプタマー又は抗体）
ＭＥＸ３Ｂタンパク質の阻害物質としては、ＭＥＸ３Ｂタンパク質の機能を阻害する限り、高分子化合物（例えば、アプタマー等の核酸）、抗体、低分子化合物等任意の物質であってもよい。
ＭＥＸ３Ｂタンパク質の阻害物質の好ましい態様の１つとして、ＭＥＸ３Ｂタンパク質に選択的に結合するアプタマーを用いたすい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤が挙げられる。
アプタマーとは、一本鎖ＲＮＡ又はＤＮＡで構成され、その立体構造により標的タンパク質と結合して機能を阻害する核酸医薬品をいう。
アプタマーは標的タンパク質に対する結合性及び特異性が高く、免疫原性が低く、化学合成により製造することができ、保存安定性も高い。
ＭＥＸ３Ｂタンパク質に選択的に結合するアプタマーの塩基長としては、ＭＥＸ３Ｂタンパク質に特異的に結合する限り特に制限はないが、１５～６０塩基であることが好ましく、２０～５０塩基であることがより好ましく、２５～４７塩基であることが更に好ましく、２６～４５塩基であることが特に好ましい。
ＭＥＸ３Ｂタンパク質に選択的に結合するアプタマーはＳＥＬＥＸ（Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｇａｎｄｓ ｂｙ ＥＸｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）法により取得することができる。
ＭＥＸ３Ｂタンパク質の阻害物質のもう１つの好ましい態様として、ＭＥＸ３Ｂタンパク質に選択的に結合する抗体を用いたすい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤が挙げられる。上記ＭＥＸ３Ｂタンパク質に特異的に結合できるものであれば、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体のいずれでもよい。
ポリクローナル抗体は、抗原を免疫した動物から得られる血清を分離、精製することにより調製することができる。モノクローナル抗体は、抗原を免疫した動物から得られる抗体産生細胞と骨髄腫細胞とを融合させてハイブリドーマを作製し、該ハイブリドーマを培養するか、動物に投与して該動物を腹水癌化させ、上記の培養液または腹水を分離、精製することにより調製することができる。
モノクローナル抗体は、該抗体産生細胞と非ヒト哺乳動物由来の骨髄腫細胞とを融合させてハイブリドーマを作製し、該ハイブリドーマを培養するか、動物に投与して該動物を腹水癌化させ、該培養液または腹水を分離、精製することにより調製することができる。抗体産生細胞としては、脾細胞、リンパ節、末梢血中の抗体産生細胞を使用することができ、特に好ましくは脾細胞を使用することができる。
抗体をヒトに投与する目的で使用する場合は、免疫原性を低下させるために、ヒト型化抗体あるいはヒト化抗体を用いることが好ましい。これらのヒト型化抗体やヒト化抗体は、トランスジェニックマウスなどの哺乳動物を用いて作製することができる。ヒト型化抗体については、例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．〔Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４）〕、野口浩〔医学のあゆみ １６７：４５７－４６２（１９９３）〕に記載されている。ヒト化キメラ抗体は、マウス抗体のＶ領域とヒト抗体のＣ領域を遺伝子組換えにより結合し、作製することができる。ヒト化抗体は、マウスのモノクローナル抗体から相補性決定部位（ＣＤＲ）以外の領域をヒト抗体由来の配列に置換することによって作製できる。
また、抗体は、固相担体などの不溶性担体上に固定された固定化抗体として使用したり、標識物質で標識した標識抗体として使用することができる。このような固定化抗体や標識抗体も全て本発明の範囲内である。
上記した抗体のうち、ＭＥＸ３Ｂタンパク質に選択的に（好ましくは特異的に）結合してその機能を阻害できる抗体については、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤として使用することができる。
抗体を第１の態様に係る予防又は治療剤として医薬組成物の形態で使用する場合には、上記抗体を有効成分として使用し、さらに薬学的に許容可能な担体、希釈剤（例えば、免疫原性アジュバントなど）、安定化剤または賦形剤などを用いて医薬組成物を調製することができる。抗体を含む予防又は治療剤は、濾過滅菌および凍結乾燥し、投薬バイアルまたは安定化水性調製物中に投薬形態に製剤化することができる。
第１の態様に係る予防又は治療剤において、上記すい臓がんとして具体的には、すい臓腺がん等が挙げられ、上記肺がんとしては、非小細胞肺がん等が挙げられ、上記大腸がんとしては、結腸がん等が挙げられ、上記肝臓がんとしては、肝細胞がん等が挙げられる。
対象（患者、未発症者等）への投与は、たとえば、動脈内注射、静脈内注射、皮下注射などの当業者に公知の方法により行うことができる。投与量は、対象（患者、未発症者等）の体重や年齢、投与方法などにより変動するが、当業者であれば適当な投与量を適宜選択することが可能である。有効成分である抗体の投与量としては、一般的には一回につき体重１ｋｇあたり０．１μｇ～１００ｍｇ程度の範囲である。
第１の態様に係る予防又は治療剤において、上記少なくとも１種のがんは、他の抗がん剤に対して難治性のがんでなくてもよいが、他の抗がん剤に対して難治性のがんとすることができ、第１の態様に係る予防又は治療剤は、他の抗がん剤とは、作用点、作用機序等が異なることから、上記難治性のがんに対して有効となることができ、又は、従来の他の抗がん剤の投与量を低減（すなわち、従来の他の抗がん剤による副作用を低減、投薬コンプライアンスを改善）することができる。
すなわち、第１の態様に係る予防又は治療剤は、上記難治性のがんに罹患した患者に投与するための剤でなくてもよいが、上記難治性のがんに罹患した患者に投与するための剤とすることができる。
上記他の抗がん剤としては、任意の抗がん剤が挙げられ、免疫チェックポイント阻害剤及びピリミジン系代謝拮抗剤よりなる群から選択される少なくとも１種の抗がん剤が好ましい。
免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫チェックポイント分子の機能（例えば、免疫チェックポイント分子同士の結合（例えば、受容体及びリガンド間の結合））を阻害する剤が挙げられる。
上記免疫チェックポイント分子としては、受容体であるＰＤ－１、ＣＴＬＡ４等、リガンドであるＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ８０／８６等が挙げられる。
上記免疫チェックポイント阻害剤としては、これら免疫チェックポイント分子に選択的（好ましくは特異的）に結合する物質（例えば、抗体、アプタマーなど）が挙げられる。
上記免疫チェックポイント阻害剤として、具体的には、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、抗ＣＤ８０／８６抗体などが挙げられる。
ピリミジン系代謝拮抗剤としては、生体内において核酸合成を阻害する剤、生体内において核酸合成を阻害する剤に変化する剤等が挙げられ、具体的には、ゲムシタビン（略号：Ｇｅｍ）、シタラビン、カペシタビン、ＴＳ－１（登録商標）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（Ｓ－１）、テガフール・ウラシル、フルオロウラシル等が挙げられる。
第１の態様に係る予防又は治療剤は、上記他の抗がん剤と組み合わせるコンビネーション医薬（組み合わせ医薬）用の剤に関するものでもあり、上記他の抗がん剤の投与量を低減（すなわち、従来の他の抗がん剤による副作用を低減、投薬コンプライアンスを改善）することができる。
また、第１の態様に係る予防又は治療剤は、上記少なくとも１種のがんが、上記他の抗がん剤に対して難治性のがんであり、上記他の抗がん剤と組み合わせるコンビネーション医薬用の剤とすることもでき、すなわち、上記難治性のがんに罹患した患者に投与するためのコンビネーション医薬用の剤とすることができる。
第１の態様に係る予防又は治療剤は、経口または非経口的に全身又は局所的に投与することができる。非経口的な投与方法としては、腫瘍内注射、点滴などの静脈内注射、腹腔内注射、皮下注射、筋肉内注射などを挙げることができる。対象（患者、未発症者等）の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。その投与量は、年齢、投与経路、投与回数により異なり、当業者であれば適宜選択できる。
非経口投与に適した製剤形態として、例えば安定剤、緩衝剤、保存剤、等張化剤等の添加剤を含有したものは挙げられ、さらに薬学的に許容される担体や添加物を含むものでもよい。このような担体及び添加物の例として、水、有機溶剤、高分子化合物（コラーゲン、ポリビニルアルコールなど）、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、マンニトール、ツルビトール、ラクトース、界面活性剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
＜第１の態様に係る予防又は治療剤と組み合わせるコンビネーション医薬用の、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤＞
第２の態様に係る予防又は治療剤は、第１の態様に係る予防又は治療剤と組み合わせるコンビネーション医薬用の、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤である。
第２の態様に係る予防又は治療剤は、有効成分として、任意の抗がん剤を含むことができ、第１の態様に係る予防又は治療剤とは作用点、作用機序等が異なる抗がん剤を含むことが好ましく、免疫チェックポイント阻害剤及びピリミジン系代謝拮抗剤よりなる群から選択される少なくとも１種の抗がん剤を含むことがより好ましい。
免疫チェックポイント阻害剤、及びピリミジン系代謝拮抗剤の具体例及び好ましい例としては上述の通りである。
第２の態様に係る予防又は治療剤は、経口または非経口的に全身又は局所的に投与することができる。非経口的な投与方法としては、腫瘍内注射、点滴などの静脈内注射、腹腔内注射、皮下注射、筋肉内注射などを挙げることができる。対象（患者、未発症者等）の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。その投与量は、年齢、投与経路、投与回数により異なり、当業者であれば適宜選択できる。
非経口投与に適した製剤形態として、例えば安定剤、緩衝剤、保存剤、等張化剤等の添加剤を含有したものは挙げられ、さらに薬学的に許容される担体や添加物を含むものでもよい。このような担体及び添加物の例として、水、有機溶剤、高分子化合物（コラーゲン、ポリビニルアルコールなど）、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、マンニトール、ツルビトール、ラクトース、界面活性剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
＜コンビネーション医薬＞
第３の態様に係るコンビネーション医薬は、第１の態様に係る予防又は治療剤と、他の抗がん剤とを含む。第３の態様に係るコンビネーション医薬は、上記他の抗がん剤の投与量を低減（すなわち、他の抗がん剤による副作用を低減、投薬コンプライアンスを改善）することができる。
また、第３の態様に係るコンビネーション医薬は、上記少なくとも１種のがんが、上記他の抗がん剤に対して難治性のがんであり、上記難治性のがんに罹患した患者に投与するためのコンビネーション医薬とすることもできる。
他の抗がん剤としては、任意の抗がん剤が挙げられ、第１の態様に係る予防又は治療剤とは作用点、作用機序等が異なる抗がん剤が好ましく、免疫チェックポイント阻害剤及びピリミジン系代謝拮抗剤よりなる群から選択される少なくとも１種の抗がん剤がより好ましい。
免疫チェックポイント阻害剤及びピリミジン系代謝拮抗剤の具体例及び好ましい例としては上述の通りである。
第３の態様に係るコンビネーション医薬は、第１の態様に係る予防又は治療剤と、他の抗がん剤とを混合して投与してもよいし、第１の態様に係る予防又は治療剤と、他の抗がん剤と別々であるが同時期に投与してもよい。
第３の態様に係るコンビネーション医薬において、第１の態様に係る予防又は治療剤の投与経路と、他の抗がん剤の投与経路とは、同一であっても異なっていてもよく、投与量も同一であっても異なっていてもよい。
第３の態様に係るコンビネーション医薬は、経口または非経口的に全身又は局所的に投与することができる。非経口的な投与方法としては、腫瘍内注射、点滴などの静脈内注射、腹腔内注射、皮下注射、筋肉内注射などを挙げることができる。対象（患者、未発症者等）の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。その投与量は、年齢、投与経路、投与回数により異なり、当業者であれば適宜選択できる。
非経口投与に適した製剤形態として、例えば安定剤、緩衝剤、保存剤、等張化剤等の添加剤を含有したものは挙げられ、さらに薬学的に許容される担体や添加物を含むものでもよい。このような担体及び添加物の例として、水、有機溶剤、高分子化合物（コラーゲン、ポリビニルアルコールなど）、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、マンニトール、ツルビトール、ラクトース、界面活性剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
＜すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤をスクリーニングする方法＞
第４の態様に係るスクリーニング方法は、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子又はＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下、及びＭＥＸ３Ｂタンパク質の機能の低下よりなる群から選択される少なくとも１つを指標とすることにより、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤をスクリーニングすることができる。
第４の態様に係るスクリーニング方法において、上記少なくとも１種のがんは、他の抗がん剤に対して難治性のがんであってもなくてもよいが、他の抗がん剤に対して難治性のがんとすることができる。
スクリーニングされる上記予防又は治療剤は、上記他の抗がん剤と組み合わせるコンビネーション医薬用の剤であってもなくてもよいが、上記他の抗がん剤と組み合わせるコンビネーション医薬用の剤とすることができる。
上記他の抗がん剤としては、上述のように、任意の抗がん剤が挙げられ、上記予防又は治療剤とは作用点、作用機序等が異なる抗がん剤が好ましく、免疫チェックポイント阻害剤及びピリミジン系代謝拮抗剤よりなる群から選択される少なくとも１種の抗がん剤がより好ましい。
第４の態様に係るスクリーニング方法は、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子発現の低下を指標とすることが好ましい。
ＭＥＸ３Ｂタンパク質の機能としては、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんを促進する機能、ｐ５３により発現誘導される機能、細胞老化を誘導する機能、上記炎症性サイトカインないしは炎症性ケモカインの遺伝子の種々のｍＲＮＡに結合してそれらｍＲＮＡの機能（つまりタンパク質への翻訳）又は安定性を制御する機能、上記炎症性サイトカインないしは炎症性ケモカインの発現を誘導する機能等が挙げられる。
また、上記低下の程度としては統計的に有意な低下であれば特に制限はないが、被験物質の非存在下（例えば、被験物質の投与前の系（例えば、野生型）、又は陰性対照（ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現又は機能に影響しない物質を投与した対照）の系）におけるＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現又は機能に対して、１／２以下であることが好ましく、１／４以下であることがより好ましく、１／１０以下であることがさらに好ましく、発現又は機能がなくなることが特に好ましい。
スクリーニング方法としては、上記を指標とする限り、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、インシリコ（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ）等の任意のスクリーニング方法であってもよい。スクリーニング方法の好ましい一例としては、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子を発現する細胞を被験物質の存在下及び非存在下において培養し、上記被験物質の有無に応じたＭＥＸ３Ｂ遺伝子又はＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下、及びＭＥＸ３Ｂタンパク質の機能の低下を指標として、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤をスクリーニングすることが挙げられる。上記スクリーニングにおいて、全長ＭＥＸ３Ｂタンパク質を使用してもよく、あるいはＭＥＸ３Ｂタンパク質の一部分（例えば、ＭＥＸ３Ｂタンパク質を特徴付ける任意の１以上のドメインを含む）を使用してもよい。
上記ドメインとしては、ＭＥＸ３Ｂタンパク質中の、任意のＲＮＡ結合ドメイン、任意のタンパク質結合ドメインが挙げられ、より具体的には、ＫＨドメイン、ＲＩＮＧフィンガードメイン等が挙げられる。
ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の塩基配列情報を基にすれば、インシリコでも各種のヒト組織におけるＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を検出することができる。また、インビボ、インビトロでも、例えば該遺伝子の一部又は全部の塩基配列を有するプローブまたはプライマーを利用することにより、各種のヒト組織におけるＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を検出することができる。ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現の検出は、ＲＴ－ＰＣＲ、ノザンブロット、サザンブロット等の常法により行うことができる。
また、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子のｍＲＮＡレベルでの発現量の測定も、ＲＴ－ＰＣＲ、ノザンブロット、サザンブロット等の常法により行うことができる。
ＰＣＲを行なう場合、プライマーは、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子のみを特異的に増幅できるものであれば特に限定されず、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の配列情報に基づき適宜設定することができる。例えば、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子又は上記遺伝子の発現制御領域の塩基配列中の連続する少なくとも１０ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド、並びに該オリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドをプローブまたはプライマーとして使用することができる。より具体的には、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子又は上記遺伝子の発現制御領域の塩基配列中の連続した１０～６０残基、好ましくは１０～４０残基の塩基配列を有するオリゴヌクレオチド、並びに該オリゴヌクレオチドに相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用することができる。
上記したオリゴヌクレオチド及びアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ合成機を用いて常法により製造することができる。該オリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドとして、例えば、検出したいｍＲＮＡの一部の塩基配列において、５’末端側の塩基配列に相当するセンスプライマー、３’末端側の塩基配列に相当するアンチセンスプライマー等を挙げることができる。センスプライマー及びアンチセンスプライマーとしては、それぞれの融解温度（Ｔｍ）および塩基数が極端に変わることのないオリゴヌクレオチドであって、１０～６０塩基程度のものが挙げられる、１０～４０塩基程度のものが好ましい。また、本発明においては、上記したオリゴヌクレオチドの誘導体を用いることも可能であり、例えば、該オリゴヌクレオチドのメチル体やホスホロチオエート体等を用いることもできる。
またＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現量の測定は、後述の抗体を用いたウェスタンブロット又はＥＬＩＳＡ等の通常の免疫分析により行なうことができる。具体的には、モレキュラークローニング第２版又はカレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー・バイオロジー等に記載された当業者に公知の常法により行うことができる。
また、ＭＥＸ３Ｂタンパク質の機能の低下の分析は、ＭＥＸ３Ｂタンパク質のｍＲＮＡへの結合能の有無または程度の測定、ＭＥＸ３Ｂタンパク質が結合するｍＲＮＡの機能発現の有無または程度を測定することにより分析することができる。
ＭＥＸ３Ｂタンパク質ｍＲＮＡへの結合能の有無または程度の測定は、競争的阻害試験等任意の分析でおこなうことができる。
ＭＥＸ３Ｂタンパク質が結合するｍＲＮＡの機能発現の有無または程度についてのタンパク質レベルでの発現量の測定は、ウェスタンブロット又はＥＬＩＳＡ等の通常の免疫分析により行なうことができる。例えば、モレキュラークローニング第２版又はカレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー・バイオロジー等に記載された当業者に公知の常法により行うことができる。
第４の態様に係るスクリーニング方法に供される被験物質としては任意の物質を使用することができる。被験物質の種類は特に限定されず、核酸分子でもよいし、抗体でもよく、個々の低分子合成化合物でもよいし、天然物抽出物中に存在する化合物でもよく、合成ペプチドでもよい。後述するゲノム編集用の人工ヌクレアーゼであってもよい。あるいは、被験化合物はまた、化合物ライブラリー、ファージディスプレーライブラリーもしくはコンビナトリアルライブラリーでもよい。化合物ライブラリーの構築は当業者に公知であり、また市販の化合物ライブラリーを使用することもできる。
被験物質は、好ましくは低分子化合物（例えば、化合物ライブラリー）、核酸分子、ゲノム編集用の人工ヌクレアーゼ又は抗体であり、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子又はタンパク質に対して特異性が高い観点から、核酸分子又は抗体がより好ましく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子（エクソン中のＣＤＳ若しくはＵＴＲ又はイントロン）中又は上記遺伝子の発現制御領域中に含まれるオリゴヌクレオチドに相補的な配列を有する核酸分子又はＭＥＸ３Ｂタンパク質に選択的に結合するアプタマー又は抗体であることが更に好ましい。
＜すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療方法＞
本発明は、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療方法であってもなくてもよい。
第５の態様に係る、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療方法は、第１の態様に係る予防又は治療剤を対象に投与することを含む。
第６の態様に係る、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療方法は、第１の態様に係る予防又は治療剤と、上記他の抗がん剤と組み合わせて対象に投与することを含む。
対象としては、動物が挙げられ、脊椎動物が好ましく、ヒト、ブタ、ウシ、マウス、ラット等の哺乳類がより好ましく、ヒトが更に好ましく、ヒトの発症患者が特に好ましい。
投与方法、投与量等の具体例及び好ましい例については上述の通りである。
以下、実施例を示して本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例に限定されるものではない。
（使用したアンチセンスオリゴヌクレオチド）
以降の実施例において使用したアンチセンスオリゴヌクレオチドは以下の通りである。
ギャップマー８９（配列番号８）、ギャップマー８９－２（配列番号９）及びギャップマーＮＣを下記表１にまとめる。

Figure 0007037160000001
 上記表に示したように、ギャップマー８９－２は、ギャップマー８９の標的配列から２塩基分５’末端側に標的配列をずらしたアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
ギャップマーＮＣは、ゲノム上に存在しない配列を標的としたネガティブコントロール（ＮＣ）としてのギャップマーである。
なお、上記各ギャップマー型アンチセンスオリゴヌクレオチドの両末端には２塩基のＬＮＡ（２’，４’－ＢＮＡ）を配置し、それ以外の間を埋める塩基は通常のＤＮＡとし、各ヌクレオチドを結ぶリン酸ジエステル結合は全てホスホロチオエート化した。
＜実施例１＞
ヌードマウス（Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ、雌、７週齢）にヒト膵がん細胞ＰＫ１（３×１０６細胞／マウス）を移植後２３、２６、２８、３１、３３、３５日目にギャップマー８９（２０μｇ／２００μｌミセル（５０％ｃＲＧＤ）／マウス）又はギャップマー８９－２（２０μｇ／２００μｌミセル（５０％ｃＲＧＤ）／マウス）を尾静脈から投与し、２２、２６、２８、３１、３３、３５、３７日後に腫瘍の長径及び短径をノギスにて計測し、腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ）を（長径×短径２）／２として算出した（ｍｍ３；以下同様である。）。３７日目には腫瘍を摘出し、腫瘍重量（Ｔｕｍｏｒ ｗｅｉｇｈｔ）を測定した（ｇ）。
上記ミセルは、ＰＥＧ及びポリアミノ酸を含むブロック共重合体と上記アンチセンスオリゴヌクレオチドとの間で形成されるコアシェル構造を有し、リガンド分子としてｃＲＧＤを有する粒径１００ｎｍ以下の高分子ミセルである。
ネガティブコントロール（ＮＣ）として、ゲノム上に存在しない配列を標的としたギャップマーＮＣについても同様に試験した。結果を図１に示す。
図１は、ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる膵がん細胞ＰＫ１の増殖抑制試験結果を示す図である。図中のエラーバーは、標準誤差である。＊は、チューキー＝クレーマー検定によるｐ値＜０．０５である。
図１Ａ及びＢに示した結果から明らかなように、ギャップマー８９及びギャップマー８９－２を投与した腫瘍は体積及び重量とも、ギャップマーＮＣを投与した腫瘍に比べ低下している（特に３３日目以降は有意に低下している）ことがわかる。
すなわち、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質であるギャップマー８９及びギャップマー８９－２はいずれも、膵がん細胞の増殖を抑制していることがわかる。
以上の結果から、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子中のノックダウンされる標的配列に依存されることなく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を抑制することにより、膵がん細胞の増殖を抑制し得るといえる。
なお、上記ミセルを使用した尾静脈投与の代わりに、上記ギャップマー８９をｉｎ ｖｉｖｏ ｊｅｔ ＰＥＩ（登録商標）と混合して用いて［ギャップマー８μｇ／ｉｎ ｖｉｖｏ ｊｅｔ ＰＥＩ（登録商標）８０μｌ／マウス］の投与量にて腫瘍内投与した場合についても、図１（ａ）及び（ｂ）に示した結果と同様に、ギャップマー８９を投与した腫瘍は体積及び重量とも、ギャップマーＮＣを投与した腫瘍に比べ有意に低下した結果が得られている。
以上の結果から、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質の投与方法、投与経路に依存されることなく、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を抑制することにより、膵がん細胞の増殖を抑制し得るといえる。
＜実施例２＞
ヌードマウス（Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ、雌、７週齢）にヒト膵がん細胞ＡｓＰＣ１（３×１０６細胞／マウス）を移植後、腫瘍体積の平均が８０ｍｍ３程度になった後の１７、１９、２１、２４、２６、２８、３１、３３、３５日にギャップマー８９（２０μｇ／２００μｌミセル（５０％ｃＲＧＤ）／マウス）を尾静脈から投与し、１７、１９、２１、２４、２６、２８、３１、３３、３５日後に腫瘍の長径及び短径をノギスにて計測し、腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ）を算出した（ｍｍ３）。
上記ミセルは、ＰＥＧ及びポリアミノ酸を含むブロック共重合体と上記アンチセンスオリゴヌクレオチドとの間で形成されるコアシェル構造を有し、リガンド分子としてｃＲＧＤを有する粒径１００ｎｍ以下の高分子ミセルである。
ネガティブコントロール（ＮＣ）として、ゲノム上に存在しない配列を標的としたギャップマーＮＣについても同様に試験した。結果を図２に示す。
図２は、ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる膵がん細胞ＡｓＰＣ１の増殖抑制試験結果を示す図である。図中のエラーバーは、標準誤差である。＊は、ｔ検定によるｐ値＜０．０５である。
図２に示した結果から明らかなように、ギャップマー８９を投与した腫瘍は体積が、ギャップマーＮＣを投与した腫瘍に比べ低下している（特に２８日目以降は有意に低下している）ことがわかる。
すなわち、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質であるギャップマー８９は、膵がん細胞の増殖を抑制していることがわかる。
＜実施例３＞
ヌードマウス（Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ、雌、７週齢）の皮下にヒト非小細胞肺がん細胞Ａ５４９（３．０×１０６細胞／マウス）を移植後２５、２７、３２、３４、３７、３９、４１、４３日目にギャップマー８９［２０μｇ／２００μｌミセル（５０％ｃＲＧＤ）／マウス］を尾静脈内投与し、２５、２７、３２、３４、３７、３９、４１、４３日後に腫瘍の長径及び短径をノギスにて計測し、腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ）を算出した。４３日目には腫瘍を摘出し、腫瘍重量（Ｔｕｍｏｒ ｗｅｉｇｈｔ）を測定した（ｇ）。
上記ミセルは、ＰＥＧ及びポリアミノ酸を含むブロック共重合体と上記アンチセンスオリゴヌクレオチドとの間で形成されるコアシェル構造を有し、リガンド分子としてｃＲＧＤを有する粒径１００ｎｍ以下の高分子ミセルである。
ＮＣとして、ゲノム上に存在しない配列を標的としたギャップマーＮＣについても同様に試験した。結果を図３に示す。
図３は、ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる非小細胞肺がん細胞の増殖抑制試験結果を示す図である。図中のエラーバーは、標準誤差である。＊は、ワルドｔ検定によるｐ値＜０．０５である。
図３Ａ及びＢに示した結果から明らかなように、ギャップマー８９を投与した腫瘍は体積及び重量とも、ギャップマーＮＣを投与した腫瘍に比べ低下している（特に３４日目以降は有意に低下している）ことがわかる。
すなわち、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質であるギャップマー８９は、非小細胞肺がん細胞の増殖を抑制していることがわかる。
＜実施例４＞
ヌードマウス（Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ、雌、７週齢）にヒト胆管がん細胞ＨＵＣＣＴ１（３×１０６細胞／マウス）を移植後１２日目から３日に一度の頻度にてギャップマー８９をｉｎ ｖｉｖｏ ｊｅｔ ＰＥＩ（登録商標）を用いて［ギャップマー５μｇ／ｉｎ ｖｉｖｏ ｊｅｔ ＰＥＩ（登録商標）８０μｌ／マウス］の投与量にて腫瘍内に投与し、腫瘍の長径及び短径をノギスにて計測し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ）を（長径）×（短径）２／２にて算出した（ｍｍ３）。
ＮＣとして、ゲノム上に存在しない配列を標的としたギャップマーＮＣについても同様に試験した。結果を図４に示す。
図４は、ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる胆管がん細胞の増殖抑制試験結果を示す図である。図中のエラーバーは、標準誤差である。＊は、ｐ値＜０．０１である。
図４に示した結果から明らかなように、ギャップマー８９を投与した腫瘍は体積及び重量とも、ギャップマーＮＣを投与した腫瘍に比べ低下している（特に１８日目以降は有意に低下している）ことがわかる。
すなわち、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質であるギャップマー８９は、胆管がん細胞の増殖を抑制していることがわかる。
＜実施例５＞
野生型マウス（Ｂａｌｂ／ｃ、雄、８週齢）にマウス大腸がん細胞株ＣＴ２６細胞（１．０×１０５細胞／マウス）を移植後、６、８、１０、１４、１７日目にギャップマー８９（ギャップマー８μｇ／８０μｌ ｉｎ ｖｉｖｏ ｊｅｔ ＰＥＩ（登録商標）／マウス）を腫瘍内投与し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は１０日目（２００μｇ／マウス）、１４日目（１００μｇ／マウス）、１７日目（１００μｇ／マウス）に腹腔内に投与し、６、８、１０、１４、１７、２０日後に腫瘍の縦径及び横径をノギスにて計測し、腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）を算出した（ｍｍ３）。２０日目には腫瘍を摘出し、腫瘍重量（Ｔｕｍｏｒ ｗｅｉｇｈｔ）を測定した（ｇ）。
ＮＣとして、ゲノム上に存在しない配列を標的としたギャップマーＮＣについても同様に試験した。結果を図５に示す。
図５Ａは、ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド及び免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ投与による大腸がん細胞の増殖抑制試験手順の概要を示す図である。
図５Ｂは、ギャップマーＮＣ及び免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ投与による増殖抑制試験結果（腫瘍体積）を示す図である。
図５Ｃは、ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド及び免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ投与による増殖抑制試験結果（腫瘍体積）を示す図である。
図５Ｄは、ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド及び免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ投与による増殖抑制試験結果（腫瘍重量）を示す図である。
図中のエラーバーは、標準誤差である。＊は、ワルドｔ検定によるｐ値＜０．０５である。
図５Ｂ及びＣに示された結果同士の比較、及び図４Ｄに示した結果から明らかなように、ギャップマーＮＣ及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせ投与に対し、ギャップマー８９及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせ投与は、腫瘍体積及び重量とも、有意に低下していることがわかる。
すなわち、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質であるギャップマー８９及び免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ投与は、免疫チェックポイント阻害剤によりがん細胞増殖が抑制されている場合、及び免疫チェックポイント阻害剤により抑制されていない場合のいずれに対しても、大腸がん細胞の増殖を更に抑制することができるといえる。
＜実施例６＞
ヌードマウス（Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ、雌、７週齢）の皮下にヒト膵がん細胞ＰＫ１（３×１０６細胞／マウス）を移植後２３日目から１日おきに３９日目までギャップマー８９［２０μｇ／２００μｌミセル（５０％ｃＲＧＤ）／マウス］を尾静脈内投与し、２３、２７、３１、３５日目にはゲムシタビン［５０ｍｇ／ｋｇ］を腹腔内投与し、２３、２７、３１、３５、３８、４１日後に腫瘍の縦径及び横径をノギスにて計測し、腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ）を算出した（ｍｍ３）。４１日目には腫瘍を摘出し、腫瘍重量（Ｔｕｍｏｒ ｗｅｉｇｈｔ）を測定した（ｇ）。
ＮＣとして、ゲノム上に存在しない配列を標的としたギャップマーＮＣについても同様に試験した。結果を図６に示す。
図６は、ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチド及びピリミジン系代謝拮抗剤の組み合わせ投与によるすい臓がん細胞の増殖抑制試験結果を示す図である。図中のエラーバーは、標準誤差である。
図６Ａに示した結果から明らかなように、ギャップマーＮＣ及びゲムシタビン（Ｇｅｍ）の組み合わせ投与及びギャップマー８９の単独投与のいずれに対しても、ギャップマー８９及びゲムシタビンの組み合わせ投与は、腫瘍体積が低下していることがわかる。また、ギャップマーＮＣ及びＧｅｍの組み合わせ投与及びギャップマー８９の単独投与のいずれに対しても、ギャップマー８９及びゲムシタビンの組み合わせ投与は、特に、移植３８日以降、ｔ検定によるｐ値＜０．０５で有意に低下していた。
図６Ｂに示した結果から明らかなように、ギャップマーＮＣ及びＧｅｍの組み合わせ投与及びギャップマー８９の単独投与のいずれに対しても、ギャップマー８９及びゲムシタビンの組み合わせ投与は、腫瘍重量が低下していることがわかる。また、ギャップマーＮＣ及びＧｅｍの組み合わせ投与及びギャップマー８９の単独投与のいずれに対しても、ギャップマー８９及びゲムシタビンの組み合わせ投与は、腫瘍重量が、ｔ検定によるｐ値＜０．０５で有意に低下していた。
すなわち、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質であるギャップマー８９及びピリミジン系代謝拮抗剤の組み合わせ投与は、ピリミジン系代謝拮抗剤によりがん細胞増殖が抑制されている場合、及びピリミジン系代謝拮抗剤により抑制されていない場合のいずれに対しても、すい臓がん細胞の増殖を更に抑制することができることがわかる。
＜実施例７＞
ヌードマウス（Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕ、雌、７週齢）にヒト肝臓がん細胞Ｈｅｐ３Ｂ（３×１０６細胞／マウス）を移植後、腫瘍体積の平均が１５０ｍｍ３程度になった後の２１、２４、２６日にギャップマー８９（２０μｇ／２００μｌミセル（５０％ｃＲＧＤ）／マウス）を尾静脈から投与し、２１、２４、２６、２８日後に腫瘍の長径及び短径をノギスにて計測し、腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ）を算出した（ｍｍ３）。
ネガティブコントロール（ＮＣ）として、ゲノム上に存在しない配列を標的としたギャップマーＮＣについても同様に試験した。結果を図７に示す。
図７は、ＭＥＸ３Ｂに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる膵がん細胞ＡｓＰＣ１の増殖抑制試験結果を示す図である。図中のエラーバーは、標準誤差である。
図７に示した結果から明らかなように、ギャップマー８９を投与した腫瘍は体積が、ギャップマーＮＣを投与した腫瘍に比べ低下していることがわかる。
すなわち、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質であるギャップマー８９は、肝臓がん細胞の増殖を抑制していることがわかる。

Claims (14)

  1. すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤であって、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子若しくはＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下物質、又はＭＥＸ３Ｂタンパク質の阻害物質を含み、
    前記低下物質が、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子に対する、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ作用を有する核酸、ｍｉＲＮＡ、及び人工ヌクレアーゼよりなる群から選択される少なくとも１つであり、
    前記阻害物質が、ＭＥＸ３Ｂタンパク質に対するアプタマー及び抗体よりなる群から選択される少なくとも１つである、剤。
  2. 前記低下物質がＭＥＸ３Ｂ遺伝子中又は前記遺伝子の発現制御領域中の連続する部分配列に相補的な配列を有し、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を抑制することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１に記載の剤。
  3. 前記低下物質がＭＥＸ３Ｂ遺伝子から転写されるＲＮＡの塩基配列中のコーディング領域中又は非翻訳領域中の連続する部分配列若しくはそれに相補的な配列を含み、かつＭＥＸ３Ｂ遺伝子の発現を抑制することができる、ＲＮＡｉ作用を有する核酸又はｍｉＲＮＡである、請求項１に記載の剤。
  4. 前記少なくとも１種のがんが、他の抗がん剤に対して難治性のがんであり、前記他の抗がん剤に対して難治性の患者に投与するための、請求項１～３のいずれか１項に記載の剤。
  5. 他の抗がん剤と組み合わせるコンビネーション医薬用の剤である、請求項１～４のいずれか１項に記載の剤。
  6. 前記他の抗がん剤が、免疫チェックポイント阻害剤及びピリミジン系代謝拮抗剤よりなる群から選択される少なくとも１種の抗がん剤を含む、請求項４又は５に記載の剤。
  7. 前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項１～６のいずれか１項に記載の剤。
  8. 請求項１～７のいずれか１項に記載の剤と組み合わせるコンビネーション医薬用の、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤。
  9. 免疫チェックポイント阻害剤及びピリミジン系代謝拮抗剤よりなる群から選択される少なくとも１種の抗がん剤を含む、請求項８に記載の剤。
  10. 請求項５に記載の剤と、前記他の抗がん剤とを含む、すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種の予防又は治療用のコンビネーション医薬。
  11. すい臓がん、肺がん、大腸がん、胆管がん及び肝臓がんよりなる群から選択される少なくとも１種のがんの予防又は治療剤をスクリーニングする方法であって、
    ＭＥＸ３Ｂ遺伝子又はＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下、及びＭＥＸ３Ｂタンパク質の機能の低下よりなる群から選択される少なくとも１つを指標とする、方法。
  12. 前記予防又は治療剤が他の抗がん剤と組み合わせるコンビネーション医薬用の剤である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記指標が、ＭＥＸ３Ｂ遺伝子を発現する細胞を被験物質の存在下及び非存在下において培養し、前記被験物質の有無に応じたＭＥＸ３Ｂ遺伝子又はＭＥＸ３Ｂタンパク質の発現の低下、及びＭＥＸ３Ｂタンパク質の機能の低下よりなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１１又は１２に記載の方法。
  14. 前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。
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