JP7016182B1 - 細菌提供システム - Google Patents

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Abstract

【課題】提供者の細菌叢を保管し、被験者の健康状態に応じて細菌叢を改善するために必要となる細菌を選定し、利用できる状態にして提供するシステムを提供する。【解決手段】(A)細菌叢の提供者の健康状態の変化と提供される細菌叢の変化が関連付けられたデータを含むデータベースおよび提供される細菌叢が保存された細菌叢バンクを構築するステップ、(B)被験者の健康状態の変化から被験者の健康状態の回復のために必要な細菌を上記データベースを用いて選択するステップ、(C)細菌叢バンクから選択された細菌を被験者に提供するステップを含む、被験者への細菌の提供システム。【選択図】なし

Description

本発明は、糞便をはじめとする生体試料由来の細菌叢を保管し、必要な際に保管された細菌叢に含まれる細菌を提供するシステムに関するものである。
細菌叢は、ある場所に存在する微生物全体を意味し、個人や存在する部位ごとに細菌叢を構成する細菌の種類は異なり、生活習慣や飲食物によっても逐次変動を受ける。また、個人の健康状態によっても細菌叢は変化し、実際に循環器系疾患を有する患者の腸内細菌叢にはバクテロイデス ブルガタス、バクテロイデス ドレイが少ないといった報告があり、これらの細菌を増幅させることによって循環器系疾患を予防または治療する研究が進められている（特許文献１）。近年では、様々な身体部位における細菌叢に関する研究が進められており、特に腸内細菌叢を用いた創薬研究が進められている。
例えば、ビフィズス菌等の有用な細菌について、被験者の便から検出した株をex vivo増殖させ、該被験者に移植することによって有用菌を増やす試みが行われている。しかし、腸内細菌叢には難培養性の細菌も含まれており、それらの有用な効果は現在研究が進められているところである。
また、腸管ディスバイオシス(dysbiosis)の患者の治療方法については、他者からの糞便を移植する方法が検討されている。現在の糞便移植は、腸管ディスバイオシスの患者に健康な他人の糞便を移植することで症状を改善させることが目的となる。しかし、患者本人の健康状態の良い時の便を移植するものではないため、細菌叢の定着について課題がある。腸内細菌を投与する場合を考えると、もともと存在していた細菌を投与するほうが、定着についてメリットがあると考えられる。従って、各個人に必要な細菌については、他人の細菌を活用することが良い場合、本人由来の細菌を活用する場合といった柔軟な対応が必要となるが、現時点においては、そのような細菌の提供システムはない。
国際公開2019/156251号公報
本発明における課題は、被験者の健康状態を改善するために必要となる細菌を選択し、提供可能な状態で被験者に提供するシステムを構築することである。
本発明者は、上記課題に鑑み鋭意研究を行なった結果、細菌叢の提供者の健康状態の変化と提供される細菌叢の変化が関連付けられたデータを含むデータベースおよび提供される細菌叢が保存された細菌叢バンクを構築し、被験者の健康状態の変化から被験者の健康状態の回復のために必要な細菌を上記データベースを用いて選択し、細菌叢バンクから選択された細菌を被験者に提供することによって、被験者への細菌の提供システムを完成するに至った。
即ち、本発明は下記の通りである：
［１］(A)細菌叢の提供者の健康状態の変化と提供される細菌叢の変化が互いに関連付けられたデータを含むデータベースおよび提供される細菌叢が保存された細菌叢バンクを構築するステップ、
(B)被験者の健康状態の変化から被験者の健康状態の回復のために必要な細菌を上記データベースを用いて選択するステップ、
(C)細菌叢バンクから選択された細菌を被験者に提供するステップ
を含む、被験者への細菌の提供システム。
［２］ステップ(A)が以下のステップを含む、［１］に記載のシステム。
(A-1)細菌叢の提供者の健康状態および提供される細菌叢を分析し、細菌叢の提供者の健康状態の変化と提供される細菌叢の変化が互いに関連付けられたデータを含むデータベースを構築するステップ、
(A-2)提供される細菌叢を保存し、細菌叢バンクを構築するステップ。
［３］ステップ(A)がさらに以下のステップを含む、［２］に記載のシステム。
(A-3)ステップ(A-1)および(A-2)を繰り返すことによって、データベースおよび細菌叢バンクを更新するステップ。
［４］ステップ(B)が以下のステップを含む、［１］～［３］のいずれか１つに記載のシステム。
(B-1)被験者の健康状態および被験者の細菌叢を分析し、被験者の健康状態の変化と被験者の細菌叢の変化が互いに関連付けられたデータをステップ(A)のデータベースに記録するステップ、
(B-2)被験者の細菌叢をステップ(A)の細菌叢バンクに保存するステップ、
(B-3)被験者の健康状態の変化と同一または類似する提供者の健康状態の変化をデータベースから検索するステップ、
(B-4)得られた提供者の健康状態の変化に関連付けられた提供者の細菌叢の変化を確認するステップ、
(B-5)被験者の健康状態の回復のために必要な細菌を選択するステップ。
［５］ステップ(C)が以下のステップを含む、［１］～［４］のいずれか１つに記載のシステム。
(C-1)細菌叢バンクから選択された細菌を単離するステップ、
(C-2)単離された細菌を増殖させるステップ、
(C-3)増殖した細菌を被験者に提供するステップ。
［６］細菌叢が、腸内細菌叢、口腔内細菌叢、皮膚細菌叢および膣内細菌叢からなる群から選択される細菌叢である、［１］～［５］のいずれか１つに記載のシステム。
［７］細菌叢の分析が、細菌叢に含まれる細菌の同定とその存在比の測定である、［１］～［６］のいずれか１つに記載のシステム。
［８］細菌叢の分析が、16sメタゲノム解析または23sメタゲノム解析である、［７］に記載のシステム。
［９］16sメタゲノム解析または23sメタゲノム解析のためのシークエンサーを含む、［８］に記載のシステム。
［１０］健康状態が、感染症及び寄生虫症、腫瘍、内分泌及び代謝疾患、精神及び神経系疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患、消化器系疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、腎尿路生殖器系疾患、自己免疫性疾患または膠原病の状態である、［１］～［９］のいずれか１つに記載のシステム。
［１１］データベースを格納するための不揮発性記憶メモリを含む、［１］～［１０］のいずれか１つに記載のシステム。
本発明によれば、被験者および細菌叢提供者の健康状態の変化と細菌叢の変化が関連付けられたデータを含むデータベースおよび細菌叢バンクを構築することによって、データベースを基に被験者の健康状態を改善するために必要となる細菌を細菌叢バンクに含まれる被験者自身の細菌叢または細菌叢提供者の細菌叢から適宜選択し、提供可能な状態で被験者に提供することができる。それによって被験者の健康状態の改善を図ることができる。
細菌叢（糞便）を16Sメタゲノム解析した結果の例を示す。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、被験者への細菌の提供システム（本発明のシステム）を提供する。
本発明のシステムが適用できる被験者は、細菌叢を採取することができる被験者であれば特に制限されない。被験者としては、例えば、ヒト、ヒト以外の哺乳類（例えば、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、イヌ、ネコ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ等）が挙げられる。好ましい被験者は、ヒトである。
本発明のシステムで提供可能な細菌は、被験者から採取される細菌叢を構成する細菌であって、ex vivo増殖可能な細菌であれば、特に制限されない。そのような細菌としては、例えば、Bacteroides（バクテロイデス）、Parabacteroides（パラバクテロイデス）、Alistipes（アリスティペス）、Dorea（ドレア）、Ruminococcus（ルミノコッカス）、Faecalibacterium（フィーカリバクテリウム）、Collinsella（コリンセラ）、Roseburia（ロゼブリア）、Coprococcus（コプロコッカス）、Subdoligranulum（サブドリグラナラム）、Holdemania（ホールディマニア）、Butyrivibrio（ブチリビブリオ）、Anaerotruncus（アネロトランカス）、Blautia（ブラウチア）、Fusobacterium（フソバクテリウム）、Leptotrichia（レプトトリキア）、Vibrio（ビブリオ）、Lactobacillus（ラクトバチルス）、Eubacterium（ユーバクテリウム）、Propionibacterium（プロピオニバクテリウム）、Bifidobacterium（ビフィドバクテリウム）、Actinomyces（アクチノマイセス）、Clostridium（クロストリジウム）、Peptococcus（ペプトコッカス）、Peptostreptococcus（ペプトストレプトコッカス）、Veillonella（ベイロネラ）、Spirochaetes（スピロヘーテス）、Staphylococcus（スタフィロコッカス）、Streptococcus（ストレプトコッカス）、Enterococcus（エンテロコッカス）、Neisseria（ナイセリア）、Corynebacterium（コリネバクテリウム）、Mycobacterium（マイコバクテリウム）、Klebsiella（クレブシエラ）、Proteus（プロテウス）、Pseudomonas（シュードモナス）、Haemophilus（ヘモフィルス）、Mycoplasma（マイコプラズマ）、Prevotella（プレボテラ）、Gemella（ゲメラ）、Rothia（ロチア）、Granulicatella（グラニュラカテラ）、Peptoniphilus（ペプトニフィラス）、Delftia（デルフティア）、Escherichia（エスケリキア）、Gardnerella（ガードネレラ）、Mobiluncus（モビルンカス）、Finegoldia（フィネゴルディア）、Micromonas（ミクロモナス）、Anaerococcus（アナエロコッカス）、Atopobium（アトポビウム）、Ureaplasma（ウレアプラズマ）属細菌などが挙げられる。
本発明のシステムは、以下のステップを含む。
(A)細菌叢の提供者の健康状態の変化と提供される細菌叢の変化が互いに関連付けられたデータを含むデータベースおよび提供される細菌叢が保存された細菌叢バンクを構築するステップ。
(B)被験者の健康状態の変化から被験者の健康状態の回復のために必要な細菌を上記データベースを用いて選択するステップ。
(C)細菌叢バンクから選択された細菌を被験者に提供するステップ。
本発明のシステムは、細菌叢の提供者の健康状態の変化と提供される細菌叢の変化が互いに関連付けられたデータを含むデータベースおよび提供される細菌叢が保存された細菌叢バンクを構築するステップ（ステップ(A)）を含む。
また、ステップ(A)は、以下のステップを含んでもよい。
(A-1)細菌叢の提供者の健康状態および提供される細菌叢を分析し、細菌叢の提供者の健康状態の変化と提供される細菌叢の変化が互いに関連付けられたデータを含むデータベースを構築するステップ。
(A-2)提供される細菌叢を保存し、細菌叢バンクを構築するステップ。
ステップ(A)において、細菌叢の提供者は、本発明のシステムが適用できる被験者と同様に、細菌叢を採取することができる提供者であれば特に制限されない。提供者としては、例えば、ヒト、ヒト以外の哺乳類（例えば、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、イヌ、ネコ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ等）が挙げられる。好ましい提供者は、ヒトである。
また、細菌叢の提供者の数は、本発明のシステムが精度よく実施可能な程度を担保される数であれば特に制限はないが、通常、300人以上、好ましくは、500人以上、より好ましくは、1,000人以上、最も好ましくは、10,000人以上である。
ステップ(A)において、細菌叢の提供者の健康状態の変化は、提供者による各提供時点における各々の健康状態を比較することによって把握することができる。具体的には、各々の健康状態の比較は、各々の健康状態を分析し、その結果を比較することによって実施することができる。
各々の健康状態の分析は、各々の健康状態同士を比較できるような結果が得られる分析であれば特に限定されるものではなく、例えば、性別、年齢、身長、体重、血圧、視力、聴力、血液検査結果、尿検査結果などを分析対象にすることができる。従って、細菌叢の採取と同時に、提供者に対して上記項目の計測を行うことによって、各提供時点における各々の健康状態を把握することができる。あるいは、別の方法として、細菌叢の採取と同時に、提供者に対してアンケートを実施することによっても、各提供時点における各々の健康状態を把握することができる。アンケート項目としては、例えば、性別、年齢、身長、体重の他に、手術歴、既往症、治療中の疾患の有無、投薬中の薬の種類、喫煙や飲酒の有無などが挙げられる。特に治療中の疾患としては、感染症及び寄生虫症、腫瘍、内分泌及び代謝疾患、精神及び神経系疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患、消化器系疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、腎尿路生殖器系疾患、自己免疫性疾患及び膠原病、目及び耳の疾患などが挙げられる。
感染症及び寄生虫症としては、腸管感染症、結核、ウイルス性肝炎、真菌症などが挙げられる。
腫瘍としては、胃の悪性腫瘍、腸の悪性腫瘍、気管・気管支・肺の悪性腫瘍、肝・胆管の悪性腫瘍、乳房の悪性腫瘍、子宮の悪性腫瘍、悪性リンパ腫、白血病、良性腫瘍が挙げられる。
内分泌及び代謝疾患としては、甲状腺障害、糖尿病、脂質異常症、高尿酸血症、痛風、骨粗鬆症、肥満などが挙げられる。
精神及び神経系疾患としては、認知症、統合失調症、気分障害（躁うつ病を含む）、神経症性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、自律神経系の障害などが挙げられる。
循環器系の疾患としては、高血圧性疾患、虚血性心疾患、心不全、不整脈、くも膜下出血、脳内出血、脳梗塞、脳動脈硬化症、動脈硬化症、動脈瘤、静脈瘤、低血圧症などが挙げられる。
呼吸器系疾患としては、鼻咽頭炎、咽頭炎、扁桃炎、肺炎、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、慢性塞栓性肺疾患、喘息などが挙げられる。
消化器系疾患としては、う蝕、歯肉炎、歯周疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、大腸ポリープ、過敏性腸症候群、痔核、アルコール性肝疾患、脂肪肝、慢性肝炎（アルコール性のものを除く）、肝硬変（アルコール性のものを除く）、胆石症、胆嚢炎、膵疾患などが挙げられる。
皮膚及び皮下組織の疾患としては、皮膚・皮下組織の感染症、皮膚炎（アトピー性皮膚炎を含む）、湿疹などが挙げられる。
腎尿路生殖器系の疾患としては、糸球体疾患、腎尿細管間質性疾患、腎不全、尿路結石症、前立腺肥大症、月経障害及び閉経周辺期障害、子宮内膜症、不妊症（着床障害、不育症）などが挙げられる。
自己免疫性疾患及び膠原病としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、強皮症、シェーグレン症候群、ベーチェット病、重症筋無力症、多発性硬化症、自己免疫性肝炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、バセドウ病、橋本病、IgA腎症、円形脱毛症などが挙げられる。
目及び耳の疾患としては、結膜炎、白内障、外耳炎、中耳炎、メニエール病などが挙げられる。
また、提供者の自覚症状も項目にすることができ、例えば、肩こり、腰痛、手足のしびれ、めまい、便秘、下痢などが挙げられる。
以上の通りにして得られる各提供時点の分析結果の間の数値の差およびアンケート項目の回答結果の差異を細菌叢の提供者の健康状態の変化として表すことができる。
ステップ(A)において、提供される細菌叢の変化は、上記の各提供時点において提供者によって提供された各々の細菌叢を分析し、その結果を比較することによって把握することができる。具体的には、各々の細菌叢の比較は、各々の細菌叢に含まれる細菌とその存在比を分析し、その結果を比較することによって実施することができる。
以上の通りにして得られる各提供時点の細菌叢に含まれる細菌の存在比の差異を細菌叢の変化として表すことができる。
提供者から提供される細菌叢は、提供者の特定の部位から提供される微生物全体が生きた状態である限り特に制限されないが、例えば、腸内細菌叢、口腔内細菌叢、皮膚細菌叢および膣内細菌叢などが挙げられる。細菌叢はそれが由来する部位によって任意の形態の試料として提供されてよく、例えば、粘膜または皮膚の洗浄液、糞便、粘膜、唾液、汗、分泌物などが挙げられる。提供される細菌叢に含まれる細菌の数は、保存後に増殖可能な数であれば特に制限はなく、例えば、通常、1.0x104～1.0x1012細胞/細菌叢が挙げられる。
細菌叢に含まれる細菌とその存在比の分析は、公知の方法によって行うことができる。そのような方法としては、たとえば、グラム染色法、顕微鏡検査法、PCT検査法、抗体検査法等を挙げることができるが、細菌叢に含まれる細菌とその存在比を同時に分析できるという利点から、PCR検査法が好ましい。なかでも、リアルタイムPCRを用いた方法としては、16Sメタゲノム解析、23Sメタゲノム解析が挙げられ、16Sメタゲノム解析が好ましく挙げられる。16Sメタゲノム解析を実施する場合、解析されるゲノム領域は細菌を判定できる限り特に制限されないが、16SrRNA遺伝子のうちV3～V4領域を中心とした領域が好ましく用いられる。
リアルタイムPCRを用いて、細菌叢に含まれる細菌とその存在比の分析を実施する場合、複数の試料を同時に解析可能な点から、次世代シーケンサーを用いることが好ましい。次世代シーケンサーは、ランダムに切断された数千万-数億のDNA断片の塩基配列を同時並行的に決定することができる。本発明において使用される次世代シーケンサーはランダムに切断されたDNA断片の塩基配列を同時並行的に決定できるものであればよく、特に限定されないが、例えば、illumina社のMiSeqがあげられる。次世代シーケンサーで得られたデータは、リファレンスゲノムデータベースSilvaを用いることで、細菌叢を構成する細菌の同定および細菌叢における存在比を決定することができる。リファレンスゲノムデータベースは細菌叢を構成する細菌の同定ができるものであればよく、特に限定されない。
細菌叢の各提供時点は、任意に決定してよく、例えば、最も近い提供時点の間の期間が一定になるように、各提供時点を決定してもよい。そのような一定の期間としては、例えば、通常、360日間、好ましくは、180日間、最も好ましくは、90日間などが挙げられる。あるいは、提供者の健康状態が変化した時点を各提供時点として決定してもよい。
提供者による細菌叢の提供回数は、2回以上であれば特に制限されない。しかし、提供者の健康状態の変化を長期間モニターすることによって、本発明のシステムによって被験者に提供される細菌をより精度よく選択できるため、提供者による細菌叢の提供回数は多いほど好ましい。従って、提供者による細菌叢の提供回数は、2回以上、好ましくは、3回以上、より好ましくは、4回以上、最も好ましくは、5回以上である。
以上の通りにして得られる細菌叢の提供者の健康状態の変化と提供される細菌叢の変化が互いに関連付けられたデータを含むデータベースが構築される。ここで、細菌叢の提供者の健康状態の変化と提供される細菌叢の変化を互いに関連付けるとは、細菌叢の提供者の健康状態の分析項目の変化と提供された細菌叢に含まれる細菌とその存在比の変化を互いに関連付けることをいう。例えば、上記の治療中の疾患の罹患前と罹患後において、細菌叢の提供者の健康状態の分析項目の変化と提供された細菌叢に含まれる細菌とその存在比の変化を互いに関連付けることができる。
細菌叢の提供者の健康状態の変化と提供される細菌叢の変化が互いに関連付けられたデータは、データベースを構築するために用いられる。データベースは、不揮発性記憶メモリに格納し、必要に応じて呼び出すことができる。不揮発性記憶メモリとしては、コンピューターに据え付けられた不揮発性記憶メモリやコンピューターとは独立した不揮発性記憶メモリが挙げられる。コンピューターに据え付けられた不揮発性記憶メモリとしては、例えば、ハードディスクが挙げられる。コンピューターとは独立した不揮発性記憶メモリとしては、フロッピーディスク、光ディスク（CD、DVD、BDなど）、半導体メモリ（フラッシュメモリなど）が挙げられる。
ステップ(A)において、提供される細菌叢の保存方法は、提供者の細菌叢に含まれる微生物全体が増殖可能なように保存できれば特に制限されないが、例えば、凍結保存が挙げられる。凍結保存の具体的な方法としては、細菌叢が含まれる任意の形態の試料を直接または前処理を行った後、液体窒素によって瞬間的に凍結させる方法が挙げられる。前処理としては、細胞内凍結が生じないように、凍結防止剤の添加処理が挙げられる。凍結防止剤としては、グリセロール、ジメチルスルホキシド（DMSO）、エチレングリコールなどが挙げられる。凍結した細菌叢は、低温保管可能な保管庫（液体窒素タンク、－80℃の超低温冷凍庫など）に長期間保存することができ、必要に応じて再度増殖させることができる。あるいは、その他の保存方法として、凍結乾燥法、L-乾燥法、低温継代培養法、流動パラフィン重層法、懸濁液保存法、soft agar法などが挙げられる。
保存された細菌叢によって構築される細菌叢バンクは、異なる提供者から提供される細菌叢が提供者毎に保存され、かつ同一の提供者から提供される細菌叢が提供時毎に保存されることによって構築されているものであれば、特に制限されない。細菌叢バンクの構築のために保存される細菌叢の集団数は、2集団以上であれば特に制限されない。しかし、本発明のシステムによって被験者に提供される細菌をより精度よく選択できるため、細菌叢バンクを構築する保存された細菌叢の集団数は多いほど好ましい。従って、細菌叢バンクを構築する保存された細菌叢の集団数は、2集団以上、好ましくは、5集団以上、より好ましくは、7集団以上、最も好ましくは、10集団以上である。
また、ステップ(A)はさらに以下のステップを含んでもよい。
(A-3)ステップ(A-1)および(A-2)を繰り返すことによって、データベースおよび細菌叢バンクを更新するステップ。
上記の通り、データベースにおいて提供者による細菌叢の提供回数と細菌叢バンクを構築するための保存された細菌叢の集団数は、多い程好ましい。従って、本発明のシステムにおいては、ステップ(A-1)および(A-2)を繰り返すことによってデータベースおよび細菌叢バンクを更新することが好ましい。ステップ(A-1)および(A-2)の繰り返し回数は、特に制限されないが、2回以上、好ましくは、3回以上、より好ましくは、4回以上、最も好ましくは、5回以上である。
本発明のシステムは、被験者の健康状態の変化から被験者の健康状態の回復のために必要な細菌を上記データベースを用いて選択するステップ（ステップ(B)）を含む。
また、ステップ(B)は、以下のステップを含んでもよい。
(B-1)被験者の健康状態および被験者の細菌叢を分析し、被験者の健康状態の変化と被験者の細菌叢の変化が互いに関連付けられたデータをステップ(A)のデータベースに記録するステップ。
(B-2)被験者の細菌叢をステップ(A)の細菌叢バンクに保存するステップ。
(B-3)被験者の健康状態の変化と同一または類似する提供者の健康状態の変化をデータベースから検索するステップ。
(B-4)得られた提供者の健康状態の変化に関連付けられた提供者の細菌叢の変化を確認するステップ。
(B-5)被験者の健康状態の回復のために必要な細菌を選択するステップ。
ステップ(B)において、被験者の健康状態の分析と変化の把握、被験者の細菌叢の分析と変化の把握、ならびに被験者の健康状態の変化と被験者の細菌叢の変化の関連付けは、ステップ(A)における細菌叢の提供者におけるそれらと同一の方法で実施されてよい。なお、被験者において得られたデータはステップ(A)において構築されたデータベースに記録され、被験者において得られた細菌叢はステップ(A)において構築された細菌叢バンクに保存される。従って、ステップ(B)においては提供者に被験者自身も含まれてよい。
ステップ(B)において、被験者の健康状態の変化と同一または類似する提供者の健康状態の変化がデータベースから検索される。被験者の健康状態の変化と同一または類似する提供者の健康状態の変化の検索は、ステップ(A)において構築されたデータベースに記録された提供者の健康状態の変化を参照し、被験者の健康状態の変化と同一または類似した提供者の健康状態の変化を選び出すことによって実施される。具体的には、提供者の健康状態の変化（各提供時点の分析結果の間の数値の差およびアンケート項目の回答結果の差異）が記録されたデータベースをコンピューター上で呼び出し、被験者の健康状態の変化（各提供時点の分析結果の間の数値の差およびアンケート項目の回答結果の差異）と同一または類似した提供者の健康状態の変化を検索することによって実施される。ここで、類似した健康状態の変化とは、被験者と提供者間の分析結果の数値の差およびアンケート項目の回答結果の差異が完全同一でなくとも、最も近似した健康状態の変化をいう。
ステップ(B)において、得られた提供者の健康状態の変化に関連付けられた提供者の細菌叢の変化が確認される。検索の結果として得られた提供者の健康状態の変化に関連付けられた提供者の細菌叢の変化は、ステップ(A)において構築されたデータベースに記録された提供者の細菌叢の変化を参照し、検索の結果として得られた提供者の健康状態の変化に関連付けられた提供者の細菌叢の変化を選び出すことによって実施される。具体的には、検索の結果として得られた提供者の健康状態の変化に関連付けられた提供者の細菌叢の変化（各提供時点の細菌叢に含まれる細菌の存在比の差異）が記録されたデータベースをコンピューター上で呼び出し、検索の結果として得られた提供者の健康状態の変化に関連付けられた提供者の細菌叢の変化（各提供時点の細菌叢に含まれる細菌の存在比の差異）を選び出すことによって実施される。
ステップ(B)において、被験者の健康状態の回復のために必要な細菌が選択される。必要な細菌は、選び出された関連付けられた提供者の細菌叢に含まれる細菌の存在比の変化を確認することによって選択することができる。具体的には、変化の前後において、存在比が減少した細菌、増加した細菌を特定する。存在比が減少した細菌に関しては、当該細菌を被験者の健康状態の回復のために必要な細菌として選択することができる。一方、存在比が増加した細菌に関しては、細菌叢に含まれる全ての細菌のうち、存在比が増加した細菌以外の細菌を被験者の健康状態の回復のために必要な細菌として選択することができる。
本発明のシステムは、細菌叢バンクから選択された細菌を被験者に提供するステップ（ステップ(C)）を含む。
また、ステップ(C)は、以下のステップを含んでもよい。
(C-1)細菌叢バンクから選択された細菌を単離するステップ。
(C-2)単離された細菌を増殖させるステップ。
(C-3)増殖した細菌を被験者に提供するステップ。
ステップ(C)において、細菌叢バンクから選択された細菌が被験者に提供される。ステップ(B)において被験者の健康状態の回復のために必要な細菌として選択された細菌は、細菌叢バンクに保存された細菌叢に含まれる細菌である。従って、細菌叢バンクから選択された細菌の被験者への提供は、ステップ(B)において被験者の健康状態の回復のために必要な細菌として選択された細菌を細菌叢バンクから単離し、増殖させることによって実施することができる。
ステップ(B)において被験者の健康状態の回復のために必要な細菌として選択された細菌を細菌叢バンクから単離する方法は、公知の手段に従って実施することができる。必要な細菌は、細菌叢バンクに保存された細菌叢のうち、ステップ(B)において検索の結果として得られた提供者の健康状態の変化に関連付けられた提供者の細菌叢に含まれる細菌である。従って、細菌叢バンクから当該細菌が含まれる細菌叢を選択し、分離培養することによって目的の細菌を単離することができる。例えば、細菌叢バンクから凍結保存された細菌叢を液体培地で増殖させた後、目的の細菌の増殖に適した固形培地に塗抹する。該固形培地を目的の細菌の増殖に適した条件で培養し、形成された単一コロニーから目的の細菌を取得することができる。目的の細菌の増殖に適した固形培地や培養条件は、当業者であれば適宜選択することができる。
増殖された目的の細菌は、被験者に投与した後に増殖できる限り、任意の形態で被験者に提供されてよいが、例えば、湿菌、乾燥菌、培養液などの形態であってよい。
また、提供される細菌は、これらに限定されないが、粉末、カプセル、錠剤、懸濁剤等の液剤、軟膏、クリーム等の形で提供されてもよい。
細菌叢の保管方法
細菌叢の保管は、採取後、できるだけ早期に-80℃に保管する。糞便の場合は採取容器（テクノスルガ・ラボ製採便容器）に採取後、-80℃の超低温冷凍庫に保管する。もしくは、液体窒素にて凍結後、超低温冷蔵庫に保管する。
細菌叢採取時の健康状態アンケート
細菌叢採取時に提供者の健康状態アンケートの例を示す。細菌叢採取した日に表1によるアンケートを行い、記載する。
Figure 0007016182000001
細菌叢解析の例
採取した糞便（細菌叢）は、QIAamp PowerFecal DNA kit（QIAGEN製）を用いてDNA抽出を行い、PCR増幅後、illumina社Miseqを使用し16Sメタゲノム解析を行った。細菌叢が、属の単位での存在比が分かる結果の例を図１に示す。
細菌叢からの細菌の回復
保存した細菌叢から、動脈硬化症に関連深いBacteroides vulgatus（バクテロイデス ブルガタス）およびBacteroides dorei（バクテロイデス ドレイ）を選定した場合の細菌の回復を行った。-80℃に凍結保存している糞便（細菌叢）を融解後、単一コロニーが得られるよう希釈し、バクテロイデス属細菌の培養に適したBL培地（日水製薬）にプレーティングし、嫌気条件下37℃で48時間培養した。出現したコロニーの菌学的特徴（形態学的特徴等）から、目的の菌を選択し、単離した。単離した菌はゲノムDNAを抽出し、ゲノムDNAを鋳型にした16S rRNA遺伝子の解析によりBacteroides vulgatus（バクテロイデス ブルガタス）およびBacteroides dorei（バクテロイデス ドレイ）であることを確認した。
回復した細菌の培養
目的とする細菌を単離したのち、この菌を大量培養した。培養はReinforced Clostridial Medium（Difco）を用いて、嫌気条件下37℃で４８時間培養させた。培養した細菌は遠心分離によって集菌し、集めた細菌をNutrient broth（Difco）に懸濁させ、バイアルに入れ、窒素封入して酸素を除外した。
本発明の細菌叢保管、細菌提供システムは個人に応じた細菌叢の改善に有用なシステムであり、オーダーメイド医療において体調を改善する細菌を見つけ出す有用なシステムである。また、データ構築により、細菌叢と疾患との関係を明確にしていく面からも、有用である。

Claims (11)

  1. (A)細菌叢の提供者の健康状態の変化と提供される細菌叢の変化が互いに関連付けられたデータを含むデータベースおよび提供される細菌叢が保存された細菌叢バンクを構築するステップ、
    (B)被験者の健康状態の変化から被験者の健康状態の回復のために必要な細菌を上記データベースを用いて選択するステップ、
    (C)細菌叢バンクから選択された細菌を被験者に提供するステップ
    を含む、被験者への細菌の提供システム。
  2. ステップ(A)が以下のステップを含む、請求項１に記載のシステム。
    (A-1)細菌叢の提供者の健康状態および提供される細菌叢を分析し、細菌叢の提供者の健康状態の変化と提供される細菌叢の変化が互いに関連付けられたデータを含むデータベースを構築するステップ、
    (A-2)提供される細菌叢を保存し、細菌叢バンクを構築するステップ。
  3. ステップ(A)がさらに以下のステップを含む、請求項２に記載のシステム。
    (A-3)ステップ(A-1)および(A-2)を繰り返すことによって、データベースおよび細菌叢バンクを更新するステップ。
  4. ステップ(B)が以下のステップを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載のシステム。
    (B-1)被験者の健康状態および被験者の細菌叢を分析し、被験者の健康状態の変化と被験者の細菌叢の変化が互いに関連付けられたデータをステップ(A)のデータベースに記録するステップ、
    (B-2)被験者の細菌叢をステップ(A)の細菌叢バンクに保存するステップ、
    (B-3)被験者の健康状態の変化と同一または類似する提供者の健康状態の変化をデータベースから検索するステップ、
    (B-4)得られた提供者の健康状態の変化に関連付けられた提供者の細菌叢の変化を確認するステップ、
    (B-5)被験者の健康状態の回復のために必要な細菌を選択するステップ。
  5. ステップ(C)が以下のステップを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載のシステム。
    (C-1)細菌叢バンクから選択された細菌を単離するステップ、
    (C-2)単離された細菌を増殖させるステップ、
    (C-3)増殖した細菌を被験者に提供するステップ。
  6. 細菌叢が、腸内細菌叢、口腔内細菌叢、皮膚細菌叢および膣内細菌叢からなる群から選択される細菌叢である、請求項１～５のいずれか１項に記載のシステム。
  7. 細菌叢の分析が、細菌叢に含まれる細菌の同定とその存在比の測定である、請求項１～６のいずれか１項に記載のシステム。
  8. 細菌叢の分析が、16sメタゲノム解析または23sメタゲノム解析である、請求項７に記載のシステム。
  9. 16sメタゲノム解析または23sメタゲノム解析のためのシークエンサーを含む、請求項８に記載のシステム。
  10. 健康状態が、感染症及び寄生虫症、腫瘍、内分泌及び代謝疾患、精神及び神経系疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患、消化器系疾患、皮膚及び皮下組織の疾患、腎尿路生殖器系疾患、自己免疫性疾患または膠原病の状態である、請求項１～９のいずれか１項に記載のシステム。
  11. データベースを格納するための不揮発性記憶メモリを含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載のシステム。
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