JP7011144B2 - Calculation method and calculation device of bond free energy, and program - Google Patents
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Description
本件は、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムに関する。 The present invention relates to a method for calculating the binding free energy between the target molecule and the molecule to be calculated for binding, a calculation device, and a program for executing the calculation method.
近年、薬候補分子を実験的に探索するのに要する膨大な費用と労力を削減するため、各種のコンピュータによるシミュレーションが行われている。薬候補分子の探索とは、標的疾患（ターゲットとする疾患）に関与する標的分子に対して強く相互作用する化合物（リガンド）を薬候補として探索することである。そこで、コンピュータによる標的分子立体構造に基づく化合物のスクリーニングが活発に行われている。 In recent years, various computer simulations have been performed in order to reduce the enormous cost and labor required for experimentally searching for drug candidate molecules. The search for a drug candidate molecule is to search for a compound (ligand) that strongly interacts with a target molecule involved in a target disease (target disease) as a drug candidate. Therefore, computer screening of compounds based on the three-dimensional structure of the target molecule is being actively carried out.
特に利用されている方法として、構造ベース薬剤設計方法（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ＳＢＤＤ）が挙げられる（例えば、非特許文献１参照）。この方法は、標的分子や受容体の立体構造情報に基づいた分子設計法である。 Particularly utilized methods include structure-based drug design methods (Structure-Based Drug Design, SBDD) (see, for example, Non-Patent Document 1). This method is a molecular design method based on the three-dimensional structure information of a target molecule or a receptor.
コンピュータを用いて、標的分子と結合する薬候補分子を設計する場合、効率的に分子設計へのフィードバックを行うためには、標的分子に対する、薬候補分子の結合活性（結合自由エネルギー）を定量予測することが重要である。
そして、コンピュータを用いて、標的分子と結合する薬候補分子を設計する場合、通常、標的分子と薬候補分子との安定な結合構造の探索を行う。しかし、探索の結果として得られる結合構造は、実際の結合構造と大きく異なることが多く、その結果、結合自由エネルギーの計算精度が低いという問題がある。
When designing a drug candidate molecule that binds to a target molecule using a computer, quantitative prediction of the binding activity (binding free energy) of the drug candidate molecule to the target molecule is required in order to efficiently provide feedback to the molecular design. It is important to.
Then, when designing a drug candidate molecule that binds to a target molecule using a computer, a stable binding structure between the target molecule and the drug candidate molecule is usually searched for. However, the bond structure obtained as a result of the search is often significantly different from the actual bond structure, and as a result, there is a problem that the calculation accuracy of the bond free energy is low.
本件は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本件は、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる結合自由エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムを提供することを目的とする。 The subject of this case is to solve the above-mentioned problems in the past and to achieve the following objectives. That is, it is an object of the present invention to provide a binding free energy calculation method and a calculation device capable of improving the calculation accuracy of the binding free energy between the target molecule and the binding calculation target molecule, and a program for executing the calculation method. ..
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
開示の結合自由エネルギーの算出方法は、
コンピュータを用い、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーを計算する結合自由エネルギーの算出方法であって、
分子動力学計算により前記標的分子と前記結合計算対象分子との安定な結合構造を求める際の収束条件に、前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力の他に、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いも加えて、前記安定な結合構造を求める。
The means for solving the above problems are as follows. That is,
The disclosed method of calculating the combined free energy is
It is a calculation method of bond free energy that calculates the bond free energy between the target molecule and the bond calculation target molecule using a computer.
In addition to the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule, the bond being calculated is a convergence condition for obtaining a stable bond structure between the target molecule and the bond calculation target molecule by molecular dynamics calculation. The stable bond structure is obtained by adding the difference between the structure of the calculation target molecule and the stable structure of the bond calculation target molecule.
開示のプログラムは、
コンピュータに、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーを算出させるプログラムであって、
分子動力学計算により前記標的分子と前記結合計算対象分子との安定な結合構造を求める際の収束条件に、前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力の他に、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いも加えて、前記安定な結合構造を求める。
The disclosure program is
It is a program that causes a computer to calculate the bond free energy between the target molecule and the target molecule.
In addition to the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule, the bond being calculated is a convergence condition for obtaining a stable bond structure between the target molecule and the bond calculation target molecule by molecular dynamics calculation. The stable bond structure is obtained by adding the difference between the structure of the calculation target molecule and the stable structure of the bond calculation target molecule.
開示の結合自由エネルギーの算出装置は、
分子動力学計算により前記標的分子と前記結合計算対象分子との安定な結合構造を求める算出部を有し、
前記安定な結合構造を求める際の収束条件に、前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力の他に、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いも加えて、前記安定な結合構造を求める。
The disclosed coupling free energy calculator is
It has a calculation unit that obtains a stable bond structure between the target molecule and the bond calculation target molecule by molecular dynamics calculation.
In addition to the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule, the structure of the bond calculation target molecule and the stable structure of the bond calculation target molecule during calculation are set as the convergence conditions for obtaining the stable bond structure. In addition to the difference between the above, the stable bonding structure is obtained.
開示の結合自由エネルギーの算出方法によれば、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる。
開示のプログラムによれば、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる。
開示の結合自由エネルギーの算出装置によれば、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーの計算精度を向上できる。
According to the disclosed binding free energy calculation method, the calculation accuracy of the binding free energy between the target molecule and the binding calculation target molecule can be improved.
According to the disclosed program, the calculation accuracy of the bond free energy between the target molecule and the bond calculation target molecule can be improved.
According to the disclosed binding free energy calculation device, the calculation accuracy of the binding free energy between the target molecule and the binding calculation target molecule can be improved.
創薬とは、医薬品の設計するプロセスを指す。前記創薬は、例えば、以下のような順で行われる。
（１）標的分子の決定
（２）リード化合物等の探索
（３）生理作用の検定
（４）安全性・毒性試験
リード化合物等（リード化合物及びそれから派生する化合物）の探索においては、多数の薬候補分子の各々と、標的分子との相互作用を精度よく評価することが重要である。
Drug discovery refers to the process of designing a drug. The drug discovery is performed, for example, in the following order.
(1) Determination of target molecule (2) Search for lead compounds, etc. (3) Verification of physiological action (4) Safety / toxicity test In search of lead compounds, etc. (lead compounds and compounds derived from them), a large number of drugs It is important to accurately evaluate the interaction between each of the candidate molecules and the target molecule.
コンピュータを用いて医薬品を設計するプロセスを、ＩＴ創薬と称することがある。ＩＴ創薬の技術は、創薬全般において利用可能である。その中でも、リード化合物等の探索にＩＴ創薬の技術を利用することは、新薬開発の期間及び確率を高める上で有用である。 The process of designing a drug using a computer is sometimes referred to as IT drug discovery. IT drug discovery technology can be used in drug discovery in general. Among them, the use of IT drug discovery technology for the search for lead compounds and the like is useful for increasing the period and probability of new drug development.
開示の技術は、例えば、高い薬理活性が期待されるリード化合物等の探索に利用できる。 The disclosed technology can be used, for example, to search for lead compounds that are expected to have high pharmacological activity.
（結合自由エネルギーの算出方法）
開示の結合自由エネルギーの算出方法は、コンピュータを用いた、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーの算出方法である。
(Calculation method of bond free energy)
The disclosed binding free energy calculation method is a method for calculating the binding free energy between the target molecule and the binding calculation target molecule using a computer.
シミュレーションを用いて定量的な結合活性予測を行う場合、標的分子（例えば、標的タンパク質）が形成する結合サイトと結合計算対象分子（例えば、薬候補分子）との結合構造を知らなければならない。このことは、結合計算対象分子を設計する場合に特に重要である。しかし、経験的なスコア関数に基づいた結合構造予測では、標的分子及び結合計算対象分子の温度による構造揺らぎを考慮しないため、十分な予測精度がなく、分子動力学計算による構造決定では、初期構造との相関が強くなり、アーティフィシャル（人工的）な結合構造が得られてしまうことが多い。言い換えれば、設計した結合計算対象分子では、想定したような構造をとって結合サイトに結合するとは限らない。その結果、計算される結合自由エネルギーの精度は低い。
本発明者は、標的分子と薬候補分子との安定した結合構造においては、薬候補分子は、標的分子に対して自然な構造（安定構造）をとることが多いことを知見した。
そこで、本発明者は鋭意検討した結果、分子動力学計算を用いて安定な結合構造を探索する際のエネルギー極小化プロセスにおいて、収束の条件に、標的分子と結合計算対象分子とにかかる力の大きさだけではなく、結合計算対象分子における自然な構造との違いを加えることによって、結合自由エネルギー計算（結合構造予測）の精度を高めることができることを見出し、本発明の完成に至った。
When quantitatively predicting the binding activity using simulation, it is necessary to know the binding structure between the binding site formed by the target molecule (for example, the target protein) and the binding calculation target molecule (for example, the drug candidate molecule). This is especially important when designing the molecule for binding calculation. However, the bond structure prediction based on the empirical score function does not take into account the structural fluctuations due to the temperature of the target molecule and the molecule to be calculated, so the prediction accuracy is not sufficient. In many cases, the correlation with is strong and an artificial bond structure is obtained. In other words, the designed molecule for binding calculation does not always bind to the binding site with the expected structure. As a result, the calculated coupling free energy is less accurate.
The present inventor has found that in a stable binding structure between a target molecule and a drug candidate molecule, the drug candidate molecule often has a natural structure (stable structure) with respect to the target molecule.
Therefore, as a result of diligent studies by the present inventor, in the energy minimization process when searching for a stable bond structure using molecular dynamics calculation, the force applied to the target molecule and the molecule to be calculated for bond is applied under the condition of convergence. We have found that the accuracy of bond free energy calculation (bond structure prediction) can be improved by adding not only the size but also the difference from the natural structure of the molecule to be calculated, and the present invention has been completed.
開示の技術の概要を、模式図を用いて説明する。
分子動力学計算を用いて安定な結合構造を探索する際のエネルギー極小化プロセスにおいては、まず、標的分子の初期構造Ｐ０と、結合計算対象分子の初期構造Ｔ０とを決定し、初期の結合構造Ｓ０を設定する（図１Ａ）。標的分子の初期構造Ｐ０は、例えば、プロテインデータバンク（ＰＤＢ）などにおいて公知である構造を参考にする。結合計算対象分子の初期構造Ｔ０は、通常、任意に決定される。
次に、標的分子の原子と、結合計算対象分子の原子とにかかる力の大きさが閾値以下になるように、構造最適化計算を行う。その結果、標的分子の構造Ｐ１と結合計算対象分子の構造Ｔ１とを有する、ある安定結合構造Ｓ１が得られる。
しかし、この場合、それぞれの構造Ｐ１、構造Ｔ１は、初期構造との相関が強い。そのため、安定結合構造Ｓ１における構造Ｐ１、構造Ｔ１は、実際の安定結合構造とは大きく違った構造になる場合がある。特に、結合計算対象分子の初期構造Ｔ０は任意に設計されていることが多いため、結合計算対象分子の構造Ｔ１においては構造歪みが解消されていない場合がある。
そうすると、得られる安定結合構造Ｓ１は、実際の安定結合構造とは離れているため、この安定結合構造Ｓ１に基づいて分子軌道計算を行って結合自由エネルギーを求めても、精度の高い結果は得られない。
そのような問題点を踏まえ、開示の技術においては、得られた安定結合構造Ｓ１が適した安定結合構造であるかどうかを判断する際に、結合計算対象分子の構造Ｔ１と、結合計算対象分子における自然な構造（安定構造）との違いを加味する。例えば、計算された結合計算対象分子の構造Ｔ１と、結合計算対象分子の安定構造との平均自乗偏差を計算し、設定した閾値を超える場合には、安定結合構造Ｓ１を最終の安定結合構造とせずに、更に構造最適化計算を続行し、異なる安定結合構造Ｓ２を探索する。そして、安定結合構造Ｓ２における結合計算対象分子の構造Ｔ２と、結合計算対象分子の安定構造との平均自乗偏差を計算し、設定した閾値以下の場合には、安定結合構造Ｓ２を最終の安定結合構造とする。そうすることにより、最終の安定結合構造Ｓ２における結合計算対象分子の構造Ｔ２は、結合計算対象分子の自然な構造を反映しているため、安定結合構造Ｓ２は、実際の安定結合構造に違い構造である可能性が高い。その結果、安定結合構造Ｓ２に基づいて分子軌道計算を行って結合自由エネルギーを求めると、精度の高い結果が得られる。
加えて、最終の安定結合構造を探索する際に、標的分子の構造Ｐ２と、標的分子の安定構造との平均自乗偏差を計算し、設定した閾値以下の場合には、安定結合構造Ｓ２を最終の安定結合構造とすると、より実際の安定結合構造に近い安定結合構造が探索できる。
The outline of the disclosed technology will be described with reference to a schematic diagram.
In the energy minimization process when searching for a stable bond structure using molecular dynamics calculation, first, the initial structure P 0 of the target molecule and the initial structure T 0 of the molecule to be calculated for bond are determined, and the initial structure T 0 is determined. The bond structure S 0 is set (FIG. 1A). For the initial structure P 0 of the target molecule, for example, a structure known in a protein data bank (PDB) or the like is referred to. The initial structure T 0 of the molecule to be calculated for binding is usually arbitrarily determined.
Next, the structure optimization calculation is performed so that the magnitude of the force applied to the atom of the target molecule and the atom of the bond calculation target molecule is equal to or less than the threshold value. As a result, a stable bond structure S1 having a structure P1 of the target molecule and a structure T1 of the molecule to be calculated for bond is obtained.
However, in this case, the respective structures P 1 and T 1 have a strong correlation with the initial structure. Therefore, the structure P 1 and the structure T 1 in the stable coupling structure S 1 may have a structure significantly different from the actual stable coupling structure. In particular, since the initial structure T 0 of the molecule to be calculated for binding is often arbitrarily designed, the structural distortion may not be eliminated in the structure T 1 of the molecule to be calculated for binding.
Then, since the obtained stable bond structure S 1 is different from the actual stable bond structure, even if the molecular orbital calculation is performed based on this stable bond structure S 1 to obtain the bond free energy, the result is highly accurate. Cannot be obtained.
In view of such problems, in the disclosed technique, when determining whether the obtained stable bond structure S 1 is a suitable stable bond structure, the structure T 1 of the molecule to be bonded and the bond calculation are performed. Consider the difference from the natural structure (stable structure) of the target molecule. For example, the mean square deviation between the calculated structure T 1 of the binding calculation target molecule and the stable structure of the binding calculation target molecule is calculated, and if it exceeds the set threshold value, the stable bond structure S 1 is the final stable bond. The structure optimization calculation is continued without the structure, and a different stable bond structure S2 is searched for. Then, the average self-centered deviation between the structure T 2 of the molecule to be bonded and the stable structure of the molecule to be bonded in the stable bond structure S 2 is calculated, and if it is equal to or less than the set threshold value, the stable bond structure S 2 is finalized. Stable bond structure. By doing so, since the structure T 2 of the molecule to be calculated for binding in the final stable bond structure S 2 reflects the natural structure of the molecule to be calculated for binding, the stable bond structure S 2 is an actual stable bond structure. There is a high possibility that it has a different structure. As a result, when the molecular orbital calculation is performed based on the stable bond structure S2 to obtain the bond free energy, a highly accurate result can be obtained.
In addition, when searching for the final stable bond structure, the mean square deviation between the structure P2 of the target molecule and the stable structure of the target molecule is calculated, and if it is less than the set threshold, the stable bond structure S2 If is set as the final stable bond structure, a stable bond structure closer to the actual stable bond structure can be searched.
前記結合自由エネルギーの算出方法においては、分子動力学計算により前記標的分子と前記結合計算対象分子との安定な結合構造を求める際の収束条件に、前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力の他に、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いも加えて、前記安定な結合構造を求める。 In the method for calculating the bond free energy, the target molecule and the bond calculation target molecule are subject to the convergence condition when a stable bond structure between the target molecule and the bond calculation target molecule is obtained by molecular dynamics calculation. In addition to the force, the stable bond structure is obtained by adding the difference between the structure of the molecule to be calculated for binding and the stable structure of the molecule to be calculated for binding.
計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いは、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との平均自乗偏差に基づく違いであることが好ましい。前記平均自乗偏差は、分子動力学計算のソフトに付属されていることが多く、簡便に使用できるため、計算資源を有効に活用できる。 The difference between the structure of the molecule subject to bond calculation and the stable structure of the molecule subject to bond calculation during calculation is based on the mean square deviation between the structure of the molecule subject to bond calculation and the stable structure of the molecule subject to bond calculation during calculation. It is preferable that it is a difference. The mean square deviation is often attached to the molecular dynamics calculation software and can be easily used, so that the computational resources can be effectively utilized.
前記結合自由エネルギーの算出方法においては、前記収束条件に、更に、計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との違いも加えて、前記安定な結合構造を求めることが好ましい。そうすることにより、より結合自由エネルギーの計算精度を向上できる。ただし、計算の負荷が大きくなる場合もあるため、必要に応じて採用すればよい。 In the method for calculating the bond free energy, it is preferable to obtain the stable bond structure by adding the difference between the structure of the target molecule being calculated and the stable structure of the target molecule to the convergence condition. By doing so, the calculation accuracy of the bond free energy can be further improved. However, since the calculation load may increase, it may be adopted as necessary.
計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との違いは、計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との平均自乗偏差に基づく違いであることが好ましい。前記平均自乗偏差は、分子動力学計算のソフトに付属されていることが多く、簡便に使用できるため、計算資源を有効に活用できる。 The difference between the structure of the target molecule in the calculation and the stable structure of the target molecule is preferably the difference based on the mean square deviation between the structure of the target molecule and the stable structure of the target molecule in the calculation. The mean square deviation is often attached to the molecular dynamics calculation software and can be easily used, so that the computational resources can be effectively utilized.
前記結合自由エネルギーの算出方法においては、前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力が所定の値以下になった際の結合構造であって、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いが所定の範囲内であるときの結合構造を、計算される前記安定な結合構造とすることが好ましい。そうすることで、計算される前記安定な結合構造を、実際の安定結合構造に近づけることができる。 In the method for calculating the bond free energy, it is a bond structure when the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule becomes a predetermined value or less, and is the structure of the bond calculation target molecule being calculated. It is preferable that the binding structure when the difference from the stable structure of the molecule to be calculated for binding is within a predetermined range is the stable binding structure to be calculated. By doing so, the calculated stable bond structure can be brought closer to the actual stable bond structure.
更に、前記結合自由エネルギーの算出方法においては、前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力を小さくしていく際に、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いを拘束条件として付加することが好ましい。そうすることにより、初期構造としての結合計算対象分子の構造が安定構造と大きく離れている場合であっても、実際の安定結合構造に近い安定結合構造を探索できる。 Further, in the method for calculating the bond free energy, when the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule is reduced, the structure of the bond calculation target molecule and the bond calculation target molecule during calculation are used. It is preferable to add a difference from the stable structure as a constraint condition. By doing so, even when the structure of the molecule to be calculated for bond as the initial structure is far from the stable structure, it is possible to search for a stable bond structure close to the actual stable bond structure.
前記結合自由エネルギーの算出方法においては、前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力が所定の値以下になった際の結合構造であって、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違い及び計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との違いが所定の範囲内であるときの結合構造を、計算される前記安定な結合構造とすることが好ましい。そうすることで、計算される前記安定な結合構造を、実際の安定結合構造により近づけることができる。 In the method for calculating the bond free energy, it is a bond structure when the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule becomes a predetermined value or less, and is the structure of the bond calculation target molecule being calculated. The stable bond calculated is the difference between the stable structure of the molecule to be calculated and the bond structure when the difference between the structure of the target molecule being calculated and the stable structure of the target molecule is within a predetermined range. It is preferable to have a structure. By doing so, the calculated stable bond structure can be made closer to the actual stable bond structure.
更に、前記結合自由エネルギーの算出方法においては、前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力を小さくしていく際に、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違い及び計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との違いを拘束条件として付加することが好ましい。そうすることにより、初期構造としての結合計算対象分子の構造が安定構造と大きく離れている場合であっても、実際の安定結合構造に近い安定結合構造を探索できる。 Further, in the method for calculating the bond free energy, when the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule is reduced, the structure of the bond calculation target molecule and the bond calculation target molecule during calculation are used. It is preferable to add the difference from the stable structure and the difference between the structure of the target molecule being calculated and the stable structure of the target molecule as constraint conditions. By doing so, even when the structure of the molecule to be calculated for bond as the initial structure is far from the stable structure, it is possible to search for a stable bond structure close to the actual stable bond structure.
＜エネルギー極小化＞
分子動力学計算により前記標的分子と前記結合計算対象分子との安定な結合構造を求めることを、エネルギー極小化、エネルギー最小化などともいう。エネルギー極小化は、例えば、前記標的分子及び前記結合計算対象分子の個々の原子に働く力を求め、エネルギーが小さくなる方向に原子を移動させることにより行う。
原子に働く力としては、例えば、クーロン力、ファンデルワールス力などが挙げられる。
<Minimization of energy>
Obtaining a stable bond structure between the target molecule and the molecule subject to bond calculation by molecular dynamics calculation is also referred to as energy minimization, energy minimization, and the like. The energy minimization is performed, for example, by obtaining the force acting on the individual atoms of the target molecule and the bond calculation target molecule and moving the atoms in the direction in which the energy becomes smaller.
Examples of the force acting on the atom include Coulomb force and Van der Waals force.
極小化計算は、例えば、公知のアルゴリズムを用いて実現することができる。公知のアルゴリズムとしては、例えば、最急降下法（Ｓｔｅｅｐｅｓｔ ｄｅｓｃｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ）、束縛つき最急降下法（Ｓｔｅｅｐｅｓｔ ｄｅｓｃｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ ｗｉｔｈ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ）、共役勾配法（Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ）などが挙げられる。 The minimization calculation can be realized by using, for example, a known algorithm. Known algorithms include, for example, a steepest descent method, a steepest descent method with contrasts, and a conjugate gradient method.
最急降下法は、数値的に計算されたポテンシャルエネルギー関数の一次微分（つまり力）を利用してエネルギー極小点へ近づけていく方法である。
最急降下法の計算手順の一例を以下に示す。
・初期構造に対しポテンシャルエネルギーと力を計算する。
・構成原子を座標系の軸方向に沿って順番に少しずつ動かし、その都度エネルギーと力を再計算する。
・上記のプロセスを全原子に対して繰り返し、全原子をポテンシャルエネルギー面の下り坂方向の新しい位置まで動かす。
・あらかじめ定めておいた判定条件を満たした時点で操作を打ち切る。
The steepest descent method is a method of approaching the energy minimum point by using the first derivative (that is, force) of the potential energy function calculated numerically.
An example of the calculation procedure of the steepest descent method is shown below.
-Calculate potential energy and force for the initial structure.
-Move the constituent atoms little by little along the axial direction of the coordinate system, and recalculate the energy and force each time.
-Repeat the above process for all atoms and move all atoms to a new position in the downhill direction of the potential energy surface.
-The operation will be terminated when the predetermined judgment conditions are met.
なお、これらのアルゴリズムでは、ポテンシャルエネルギー面上の局所的な極小点（ｌｏｃａｌ ｍｉｎｉｍｕｍ）を見つけ出すことができるが、必ずしも大域的な極小点（ｇｌｏｂａｌ ｍｉｎｉｍｕｍ）を見つけ出すことができるわけではない。 Although these algorithms can find a local local minimum on the potential energy surface, they cannot always find a global minimum.
＜標的分子＞
前記標的分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、ＲＮＡ（リボ核酸、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸、ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）などが挙げられる。
<Target molecule>
The target molecule is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include proteins, RNA (ribonucleic acid, ribonic acid), DNA (deoxyribonucleic acid, deoxyribonucleic acid) and the like.
＜結合計算対象分子＞
前記結合計算対象分子とは、薬候補分子、又は薬候補分子を設計する際のフラグメントを意味する。
前記フラグメントは、例えば、フラグメントベースドラッグデザイン（ＦＢＤＤ）に使用される。
<Molecules subject to binding calculation>
The binding calculation target molecule means a drug candidate molecule or a fragment when designing a drug candidate molecule.
The fragments are used, for example, in fragment-based drug design (FBDD).
分子動力学計算を開始する際の初期構造としての結合計算対象分子は、例えば、構造ベース薬剤設計方法（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ＳＢＤＤ）を用いて設計される。
前記構造ベース薬剤設計方法（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ＳＢＤＤ）は、タンパク質の立体構造に基づく薬剤設計方法である。
前記ＳＢＤＤを行うためのソフトウエアとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＯＰＭＦ（Ｏｐｔｉｍｕｍ Ｐａｃｋｉｎｇ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ、富士通株式会社製）、Ｐｒｉｍｅ（シュレーディンガー社製）、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏ（アクセラリス社製）、ＳＹＢＹＬ（トライポス社製）などが挙げられる。
The molecule to be calculated for binding as an initial structure at the start of molecular dynamics calculation is designed using, for example, a structure-based drug design method (Structure-Based Drug Design, SBDD).
The structure-based drug design method (Structure-Based Drug Design, SBDD) is a drug design method based on the three-dimensional structure of a protein.
The software for performing the SBDD is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. For example, OPMF (Optimum Packing of Molecular Fragments, manufactured by Fujitsu Limited), Prime (manufactured by Schrodinger). , Discovery Studio (manufactured by Axelaris), SYBYL (manufactured by Tripos), and the like.
＜安定構造＞
本明細書において安定構造とは、構造最適化によって求められた構造を意味する。構造最適化は、例えば、量子化学計算によって求めることができる。
構造最適化は、前記標的分子と、前記結合計算対象分子との結合構造に応じて、最適化する際の条件を設定すればよい。
例えば、前記安定構造は、真空中において、設計した結合計算対象分子を構造最適化したものであってもよいし、水中において、設計した結合対象分子を構造最適化したものであってもよい。
例えば、結合計算対象分子と結合する結合サイトが標的分子の内部に存在する場合には、結合サイトは疎水性が高い。そのような場合には、真空中における構造最適化により求められた安定構造を用いて計算することが適している場合が多い。
他方、結合サイトが標的分子の表面に存在する場合には、結合サイトは親水性が高い。そのような場合には、水中における構造最適化により求められた安定構造を用いて計算することが適している場合が多い。
<Stable structure>
As used herein, the term "stable structure" means a structure obtained by structural optimization. Structural optimization can be obtained, for example, by quantum chemistry calculation.
In the structure optimization, the conditions for optimizing may be set according to the binding structure between the target molecule and the binding calculation target molecule.
For example, the stable structure may be a structure-optimized molecule for binding calculation designed in vacuum, or may be a structure-optimized molecule designed for binding in water.
For example, when the binding site that binds to the molecule to be calculated for binding exists inside the target molecule, the binding site is highly hydrophobic. In such cases, it is often appropriate to calculate using the stable structure obtained by structural optimization in vacuum.
On the other hand, if the binding site is present on the surface of the target molecule, the binding site is highly hydrophilic. In such cases, it is often appropriate to calculate using the stable structure obtained by structural optimization in water.
＜平均自乗偏差＞
前記平均自乗偏差（Ｒｏｏｔ Ｍｅａｎ Ｓｑｕａｒｅ Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ、ＲＭＳＤ）は、タンパク質構造の非類似性や誤りの指標としてよく使われており、対応する２点の距離それぞれを二乗し、その相加平均の平方根として定義される。
前記平均自乗偏差は、汎用的な分子動力学計算のソフトに付属されていることが多いため、前記違いの計算を簡便に行うことができる。前記平均自乗偏差は、例えば、ｇｒｏｍａｃｓのツールであるｇ ｒｍｓを用いて求めることができる。
<Average squared deviation>
The root mean square deviation (RMSD) is often used as an index of protein structure dissimilarity and error, and is defined as the square root of the arithmetic mean by squaring each of the distances between the two corresponding points. Will be done.
Since the mean square deviation is often attached to general-purpose molecular dynamics calculation software, the difference can be easily calculated. The mean square deviation can be obtained, for example, by using grms, which is a tool of gromacs.
計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との平均自乗偏差は、例えば、以下のようにして求めることができる。
計算中の前記結合計算対象分子の構造の重心と、前記結合計算対象分子の安定構造の重心とを重ねて、計算中の前記結合計算対象分子の構造における原子（ただし、水素原子を除く。）と、前記原子に対応する前記結合計算対象分子の安定構造における原子との距離の二乗和を計算することにより求める。
The average square deviation between the structure of the molecule subject to binding calculation and the stable structure of the molecule subject to binding calculation during calculation can be obtained, for example, as follows.
Atoms in the structure of the bond calculation target molecule during calculation (excluding hydrogen atoms) by superimposing the center of gravity of the structure of the bond calculation target molecule during calculation and the center of gravity of the stable structure of the bond calculation target molecule. And the sum of squares of the distances from the atoms in the stable structure of the molecule to be bond-calculated corresponding to the atoms.
前記結合自由エネルギーの算出方法は、例えば、分子軌道法、分子動力学法などを用いて実行することができる。 The method for calculating the bond free energy can be executed by using, for example, a molecular orbital method, a molecular dynamics method, or the like.
前記分子軌道法による分子軌道計算としては、例えば、非経験的分子軌道計算（ａｂ ｉｎｉｔｉｏ分子軌道計算）、半経験的分子軌道計算などが挙げられる。
前記非経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ハートリー－フォック法、電子相関法などが挙げられる。
前記半経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ＣＮＤＯ、ＩＮＤＯ、ＡＭ１、ＰＭ３などが挙げられる。
前記非経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、Ｇａｕｓｓｉａｎ０３、ＧＡＭＥＳＳ、ＡＢＩＮＩＴ－ＭＰ、Ｐｒｏｔｅｉｎ ＤＦなどが挙げられる。
前記半経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、ＭＯＰＡＣなどが挙げられる。
Examples of the molecular orbital calculation by the molecular orbital method include ab initio molecular orbital calculation (ab initio molecular orbital calculation) and semi-empirical molecular orbital calculation.
Examples of the ab initio molecular orbital calculation methodology include the Hartree-Fock method and the electron correlation method.
Examples of the semi-empirical molecular orbital calculation methodology include CNDO, INDO, AM1, and PM3.
Examples of the ab initio molecular orbital calculation program include Gaussian03, GAMESS, ABINIT-MP, Protein DF and the like.
Examples of the semi-empirical molecular orbital calculation program include MOPAC.
前記分子動力学法に用いるプログラムとしては、例えば、ｇｒｏｍａｃｓ（グローマックス、Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ Ｍａｃｈｉｎｅ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ）、ａｍｂｅｒ（Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｍｏｄｅｌ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｅｎｅｒｇｙ Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）、ｃｈａｒｍｍ、ｔｉｎｋｅｒ、ｌａｍｍｐｓなどが挙げられる。 Examples of the program used in the molecular dynamics method include gromacs (Gromax, Groningen Machine for Chemical Simulations), AMBER (Associate Model Building with Energy Reference), charmm, twink, and the like.
前記結合自由エネルギーの算出方法は、コンピュータを用いて行われる。前記結合自由エネルギーの算出方法に使用される前記コンピュータは、１つであってもよいし、複数であってもよい。例えば、複数のコンピュータに前記結合自由エネルギーの算出方法を分散させて実行させてもよい。 The method of calculating the bond free energy is performed using a computer. The number of the computers used in the method of calculating the bond free energy may be one or a plurality. For example, a plurality of computers may be made to perform the calculation method of the coupling free energy in a distributed manner.
前記結合自由エネルギーの算出方法は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ハードディスク、各種周辺機器等を備えた通常のコンピュータシステム（例えば、各種ネットワークサーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ等）を用いることによって実現することができる。 The method for calculating the combined free energy is, for example, a normal computer system (for example, various network servers, workstations, personal computers) equipped with a CPU (Central Processing Unit), a RAM (Random Access Memory), a hard disk, various peripheral devices, and the like. Etc.) can be realized.
ここで、前記結合自由エネルギーの算出方法の一例のフローチャートを図２に示す。
まず、標的分子の初期構造Ｐ０と、結合計算対象分子の初期構造Ｔ０とを決定し、初期の結合構造Ｓ０を設定する（Ｓ１）。
次に、標的分子の原子と、結合計算対象分子の原子とにかかる力の大きさが閾値以下になるように、構造最適化計算（エネルギー極小化）を開始する（Ｓ２）。
次に、得られる結合構造Ｓｎにおいて、原子にかかる力が設定値以下であるかどうかを判定する（Ｓ３）。
そして、設定値を超える場合には、構造最適化計算の再計算を行うため、Ｓ１に戻る。
他方、設定値以下の場合には、結合構造Ｓｎにおける結合計算対象分子Ｔｎの構造と、結合計算対象分子の安定構造とのＲＭＳＤを計算し、その値が設定値以下であるかどうかを判定する（Ｓ４）。
そして、設定値を超える場合には、構造最適化計算の再計算を行うため、Ｓ１に戻る。
他方、設定値以下の場合には、結合構造Ｓｎが最安定結合構造であると判定する（Ｓ５）。
次に、最安定結合構造の結合自由エネルギーを計算する（Ｓ６）。
Here, FIG. 2 shows a flowchart of an example of the method for calculating the combined free energy.
First, the initial structure P 0 of the target molecule and the initial structure T 0 of the molecule to be calculated for binding are determined, and the initial binding structure S 0 is set (S1).
Next, the structure optimization calculation (energy minimization) is started so that the magnitude of the force applied to the atom of the target molecule and the atom of the bond calculation target molecule is equal to or less than the threshold value (S2).
Next, in the obtained bond structure Sn , it is determined whether or not the force applied to the atom is equal to or less than the set value (S3).
Then, when the set value is exceeded, the process returns to S1 in order to recalculate the structure optimization calculation.
On the other hand, if it is less than or equal to the set value, the RMSD of the structure of the molecule Tn to be calculated for binding in the binding structure Sn and the stable structure of the molecule to be calculated for binding is calculated, and whether or not the value is less than or equal to the set value is calculated. Judgment (S4).
Then, when the set value is exceeded, the process returns to S1 in order to recalculate the structure optimization calculation.
On the other hand, when it is equal to or less than the set value, it is determined that the bond structure Sn is the most stable bond structure (S5).
Next, the bond free energy of the most stable bond structure is calculated (S6).
次に、前記結合自由エネルギーの算出方法の他の一例のフローチャートを図３に示す。
まず、標的分子の初期構造Ｐ０と、結合計算対象分子の初期構造Ｔ０とを決定し、初期の結合構造Ｓ０を設定する（Ｓ１１）。
次に、標的分子の原子と、結合計算対象分子の原子とにかかる力の大きさが閾値以下になるように、構造最適化計算（エネルギー極小化）を開始する（Ｓ１２）。
次に、得られる結合構造Ｓｎにおいて、原子にかかる力が設定値以下であるかどうかを判定する（Ｓ１３）。
そして、設定値を超える場合には、構造最適化計算の再計算を行うため、Ｓ１１に戻る。
他方、設定値以下の場合には、結合構造Ｓｎにおける結合計算対象分子Ｔｎの構造と、結合計算対象分子の安定構造とのＲＭＳＤを計算し、更に、結合構造Ｓｎにおける標的分子Ｐｎの構造と、標的分子の安定構造とのＲＭＳＤを計算し、それぞれの値が設定値以下であるかどうかを判定する（Ｓ１４）。
そして、設定値を超える場合には、構造最適化計算の再計算を行うため、Ｓ１１に戻る。
他方、設定値以下の場合には、結合構造Ｓｎが最安定結合構造であると判定する（Ｓ１５）。
次に、最安定結合構造の結合自由エネルギーを計算する（Ｓ１６）。
かかる方法は、結合構造における標的分子の構造の、安定構造との違いを考慮するため、求められる結合自由エネルギーの計算精度はより向上する。
Next, a flowchart of another example of the method of calculating the coupling free energy is shown in FIG.
First, the initial structure P 0 of the target molecule and the initial structure T 0 of the molecule to be calculated for binding are determined, and the initial binding structure S 0 is set (S11).
Next, the structure optimization calculation (energy minimization) is started so that the magnitude of the force applied to the atom of the target molecule and the atom of the bond calculation target molecule is equal to or less than the threshold value (S12).
Next, in the obtained bond structure Sn , it is determined whether or not the force applied to the atom is equal to or less than the set value (S13).
Then, when the set value is exceeded, the process returns to S11 in order to recalculate the structure optimization calculation.
On the other hand, when it is less than or equal to the set value, the RMSD of the structure of the molecule to be calculated for binding Tn in the binding structure Sn and the stable structure of the molecule to be calculated for binding is calculated, and further, the target molecule P n in the binding structure Sn is calculated. The RMSD of the structure of the above and the stable structure of the target molecule is calculated, and it is determined whether or not each value is equal to or less than the set value (S14).
Then, when the set value is exceeded, the process returns to S11 in order to recalculate the structure optimization calculation.
On the other hand, when it is equal to or less than the set value, it is determined that the bond structure Sn is the most stable bond structure (S15).
Next, the bond free energy of the most stable bond structure is calculated (S16).
Since such a method considers the difference in the structure of the target molecule in the bond structure from the stable structure, the calculation accuracy of the required bond free energy is further improved.
次に、前記結合自由エネルギーの算出方法の他の一例のフローチャートを図４に示す。
まず、標的分子の初期構造Ｐ０と、結合計算対象分子の初期構造Ｔ０とを決定し、初期の結合構造Ｓ０を設定する（Ｓ２１）。
次に、標的分子の原子と、結合計算対象分子の原子とにかかる力の大きさが閾値以下になるように、構造最適化計算（エネルギー極小化）を開始する（Ｓ２２）。
次に、得られる結合構造Ｓｎにおける結合計算対象分子Ｔｎの構造と、結合計算対象分子の安定構造とのＲＭＳＤを計算し、その値が設定値以下であるかどうかを判定する（Ｓ２３）。
そして、設定値を超える場合には、構造最適化計算の再計算を行うため、Ｓ２１に戻る。
他方、設定値以下の場合には、結合構造Ｓｎの原子にかかる力が設定値以下であるかどうかを判定する（Ｓ２４）。
そして、設定値を超える場合には、構造最適化計算の再計算を行うため、Ｓ２１に戻る。
他方、設定値以下の場合には、結合構造Ｓｎが最安定結合構造であると判定する（Ｓ２５）。
次に、最安定結合構造の結合自由エネルギーを計算する（Ｓ２６）。
Next, a flowchart of another example of the method of calculating the coupling free energy is shown in FIG.
First, the initial structure P 0 of the target molecule and the initial structure T 0 of the molecule to be calculated for binding are determined, and the initial binding structure S 0 is set (S21).
Next, the structure optimization calculation (energy minimization) is started so that the magnitude of the force applied to the atom of the target molecule and the atom of the bond calculation target molecule is equal to or less than the threshold value (S22).
Next, the RMSD of the structure of the binding calculation target molecule Tn in the obtained binding structure Sn and the stable structure of the binding calculation target molecule is calculated, and it is determined whether or not the value is equal to or less than the set value (S23). ..
Then, if the value exceeds the set value, the process returns to S21 in order to recalculate the structure optimization calculation.
On the other hand, when it is equal to or less than the set value, it is determined whether or not the force applied to the atom of the bond structure Sn is equal to or less than the set value (S24).
Then, if the value exceeds the set value, the process returns to S21 in order to recalculate the structure optimization calculation.
On the other hand, when it is equal to or less than the set value, it is determined that the bond structure Sn is the most stable bond structure (S25).
Next, the bond free energy of the most stable bond structure is calculated (S26).
（プログラム）
開示のプログラムは、開示の前記結合自由エネルギーの算出方法を実行するプログラムである。
(program)
The disclosed program is a program that executes the disclosed method for calculating the combined free energy.
前記プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。 The program can be created by using various known programming languages according to the configuration of the computer system to be used and the type / version of the operating system.
前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記憶媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ－ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ Ｄｉｓｃ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ－ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｄｉｓｋ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ－Ｏｐｔｉｃａｌ ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｅｒｉａｌ Ｂｕｓ） ｆｌａｓｈ ｄｒｉｖｅ〕などの記憶媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記憶媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記憶媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。 The program may be recorded on a storage medium such as an internal hard disk or an external hard disk, or may be recorded on a storage medium such as a CD-ROM (Compact Disc Read Only Memory), a DVD-ROM (Digital Versaille Disc Read Only Memory), or a MO disk (MO disk). It may be recorded in a storage medium such as a Magneto-Optical disc) or a USB memory [USB (Universal Serial Bus) flash drive]. When recording the program on a storage medium such as a CD-ROM, DVD-ROM, MO disk, or USB memory, the program may be recorded directly on a storage medium such as a CD-ROM, a DVD-ROM, a MO disk, or a USB memory, or as needed, directly on a hard disk or through a storage medium reader of a computer system. It can be installed and used. In addition, the program is recorded in an external storage area (other computer, etc.) accessible from the computer system through the information communication network, and can be directly or as needed from the external storage area through the information communication network as needed. It can also be installed and used on a hard disk.
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
(Computer readable recording medium)
The disclosed computer-readable recording medium comprises recording the disclosed program.
The recording medium that can be read by the computer is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, an internal hard disk, an external hard disk, a CD-ROM, a DVD-ROM, a MO disk, a USB memory, or the like. Can be mentioned.
（結合自由エネルギーの算出装置）
開示の結合自由エネルギーの算出装置は、算出部を有し、更に必要に応じて、その他の部を有する。
前記算出部では、分子動力学計算により標的分子と結合計算対象分子との安定な結合構造を求める。その際、収束条件に、前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力の他に、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いも加えて、前記安定な結合構造を求める。
(Calculator of free energy of bond)
The disclosed coupling free energy calculation device has a calculation unit and, if necessary, other units.
In the calculation unit, a stable bond structure between the target molecule and the bond calculation target molecule is obtained by molecular dynamics calculation. At that time, in addition to the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule, the difference between the structure of the bond calculation target molecule and the stable structure of the bond calculation target molecule during calculation is added to the convergence condition. The stable bonding structure is obtained.
前記結合自由エネルギーの算出装置は、開示の前記結合自由エネルギーの算出方法を実行する。 The coupling free energy calculation device executes the disclosed method for calculating the coupling free energy.
図５に、開示の結合自由エネルギー算出装置の構成例を示す。
結合自由エネルギー算出装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
FIG. 5 shows a configuration example of the disclosed combined free energy calculation device.
The coupling free
ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。例えば、ＣＰＵが、前記算出部に対応する。 The CPU (Central Processing Unit) 11 performs operations (four arithmetic operations, comparison operations, etc.), hardware and software operation control, and the like. For example, the CPU corresponds to the calculation unit.
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
The
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
The
The program is stored in the
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
The
The
The
The I /
図６に、開示の結合自由エネルギー算出装置の他の構成例を示す。
図６の構成例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
FIG. 6 shows another configuration example of the disclosed combined free energy calculation device.
The configuration example of FIG. 6 is a cloud-type configuration example, and the
The
図７に、開示の結合自由エネルギー算出装置の他の構成例を示す。
図７の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納する。
FIG. 7 shows another configuration example of the disclosed combined free energy calculation device.
The configuration example of FIG. 7 is a cloud-type configuration example, and the
以下、開示の技術について説明するが、開示の技術は下記実施例に何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the disclosed technology will be described, but the disclosed technology is not limited to the following examples.
（実施例１）
標的分子としてＲＮＡ、及び結合計算対象分子としてＴｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅを用いた。これらの結合構造（複合体）の結合自由エネルギーの実験値は、－８．９２ｋｃａｌ／ｍｏｌである（Ｊｅｎｉｓｏｎ， Ｒ． Ｄ．； Ｇｉｌｌ， Ｓ． Ｃ．； Ｐａｒｄｉ， Ａ．； Ｐｏｌｉｓｋｙ， Ｂ． Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４， ２６３， １４２５－１４２９．）。
ＲＮＡ、及びＴｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅの結合自由エネルギーを、開示の技術を用いて、図２のフローチャートに従って計算したところ、－９．００ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、計算精度が高い結果となった。
なお、Ｓ３における設定値は、５００ｋＪ／ｍｏｌ／ｎｍ２とし、Ｓ４における設定値は、２Åとした。
(Example 1)
RNA was used as the target molecule, and Theophylline was used as the molecule to be calculated for binding. The experimental value of the bond free energy of these bond structures (complexes) is −8.92 kcal / mol (Jenison, R.D .; Gill, SC; Pardi, A .; Polysky, B. Science. , 1994, 263, 1425-1429.).
When the binding free energy of RNA and Theophylline was calculated according to the flowchart of FIG. 2 using the disclosed technique, it was −9.00 kcal / mol, and the calculation accuracy was high.
The set value in S3 was 500 kJ / mol / nm 2 , and the set value in S4 was 2 Å.
（比較例１）
実施例１において、図２のフローチャートのＳ４を除いた以外は、実施例１と同様にして、ＲＮＡ、及びＴｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅの結合自由エネルギーを計算した。その結果、求められた結合自由エネルギーは、－１１．３０ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、計算精度が低い結果となった。
(Comparative Example 1)
In Example 1, the binding free energy of RNA and Theophylline was calculated in the same manner as in Example 1 except that S4 in the flowchart of FIG. 2 was excluded. As a result, the obtained bond free energy was -11.30 kcal / mol, and the calculation accuracy was low.
以上の実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
コンピュータを用い、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーを計算する結合自由エネルギーの算出方法であって、
分子動力学計算により前記標的分子と前記結合計算対象分子との安定な結合構造を求める際の収束条件に、前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力の他に、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いも加えて、前記安定な結合構造を求めることを特徴とする結合自由エネルギーの算出方法。
（付記２）
計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いが、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との平均自乗偏差に基づく違いである付記１に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記３）
前記収束条件に、更に、計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との違いも加えて、前記安定な結合構造を求める付記１から２のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記４）
計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との違いが、計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との平均自乗偏差に基づく違いである付記３に記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記５）
前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力が所定の値以下になった際の、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いが所定の範囲内であるときの結合構造を、計算される前記安定な結合構造とする付記１から４のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記６）
前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力が所定の値以下になった際の、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違い及び計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との違いが所定の範囲内であるときの結合構造を、計算される前記安定な結合構造とする付記３から４のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出方法。
（付記７）
コンピュータに、標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーを算出させるプログラムであって、
分子動力学計算により前記標的分子と前記結合計算対象分子との安定な結合構造を求める際の収束条件に、前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力の他に、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いも加えて、前記安定な結合構造を求めることを特徴とするプログラム。
（付記８）
計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いが、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との平均自乗偏差に基づく違いである付記７に記載のプログラム。
（付記９）
前記収束条件に、更に、計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との違いも加えて、前記安定な結合構造を求める付記７から８のいずれかに記載のプログラム。
（付記１０）
計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との違いが、計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との平均自乗偏差に基づく違いである付記９に記載のプログラム。
（付記１１）
前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力が所定の値以下になった際の、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いが所定の範囲内であるときの結合構造を、計算される前記安定な結合構造とする付記７から１０のいずれかに記載のプログラム。
（付記１２）
前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力が所定の値以下になった際の、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違い及び計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との違いが所定の範囲内であるときの結合構造を、計算される前記安定な結合構造とする付記９から１０のいずれかに記載のプログラム。
（付記１３）
標的分子と結合計算対象分子との結合自由エネルギーの算出装置であって、
分子動力学計算により前記標的分子と前記結合計算対象分子との安定な結合構造を求める算出部を有し、
前記安定な結合構造を求める際の収束条件に、前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力の他に、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いも加えて、前記安定な結合構造を求めることを特徴とする結合自由エネルギーの算出装置。
（付記１４）
計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いが、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との平均自乗偏差に基づく違いである付記１３に記載の結合自由エネルギーの算出装置。
（付記１５）
前記収束条件に、更に、計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との違いも加えて、前記安定な結合構造を求める付記１３から１４のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出装置。
（付記１６）
計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との違いが、計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との平均自乗偏差に基づく違いである付記１５に記載の結合自由エネルギーの算出装置。
（付記１７）
前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力が所定の値以下になった際の、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違いが所定の範囲内であるときの結合構造を、計算される前記安定な結合構造とする付記１３から１６のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出装置。
（付記１８）
前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力が所定の値以下になった際の、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との違い及び計算中の前記標的分子の構造と前記標的分子の安定構造との違いが所定の範囲内であるときの結合構造を、計算される前記安定な結合構造とする付記１５から１６のいずれかに記載の結合自由エネルギーの算出装置。
Further, the following additional notes will be disclosed with respect to the above embodiments.
(Appendix 1)
It is a calculation method of bond free energy that calculates the bond free energy between the target molecule and the bond calculation target molecule using a computer.
In addition to the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule, the bond being calculated is a convergence condition for obtaining a stable bond structure between the target molecule and the bond calculation target molecule by molecular dynamics calculation. A method for calculating free bond energy, which comprises obtaining the stable bond structure by adding the difference between the structure of the molecule to be calculated and the stable structure of the molecule to be bond calculation.
(Appendix 2)
The difference between the structure of the molecule subject to bond calculation and the stable structure of the molecule subject to bond calculation during calculation is based on the mean square deviation between the structure of the molecule subject to bond calculation and the stable structure of the molecule subject to bond calculation during calculation. The method for calculating the combined free energy according to Appendix 1, which is a difference.
(Appendix 3)
The binding free energy according to any one of Supplementary note 1 to 2 for obtaining the stable binding structure by adding the difference between the structure of the target molecule being calculated and the stable structure of the target molecule to the convergence condition. Calculation method.
(Appendix 4)
The difference between the structure of the target molecule and the stable structure of the target molecule in the calculation is the difference based on the mean square deviation between the structure of the target molecule and the stable structure of the target molecule in the calculation. Calculation method of bond free energy.
(Appendix 5)
When the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule becomes a predetermined value or less, the difference between the structure of the bond calculation target molecule during calculation and the stable structure of the bond calculation target molecule is within a predetermined range. The method for calculating free binding energy according to any one of Supplementary note 1 to 4, wherein the binding structure when the inside is inside is the stable binding structure to be calculated.
(Appendix 6)
When the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule becomes a predetermined value or less, the difference between the structure of the bond calculation target molecule during calculation and the stable structure of the bond calculation target molecule and during calculation The free binding according to any one of Supplementary note 3 to 4, wherein the binding structure when the difference between the structure of the target molecule and the stable structure of the target molecule is within a predetermined range is the calculated stable binding structure. How to calculate energy.
(Appendix 7)
It is a program that causes a computer to calculate the bond free energy between the target molecule and the target molecule.
In addition to the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule, the bond being calculated is a convergence condition for obtaining a stable bond structure between the target molecule and the bond calculation target molecule by molecular dynamics calculation. A program characterized by obtaining the stable bond structure by adding the difference between the structure of the molecule to be calculated and the stable structure of the molecule to be calculated.
(Appendix 8)
The difference between the structure of the molecule subject to bond calculation and the stable structure of the molecule subject to bond calculation during calculation is based on the mean square deviation between the structure of the molecule subject to bond calculation and the stable structure of the molecule subject to bond calculation during calculation. The program described in Appendix 7, which is a difference.
(Appendix 9)
The program according to any one of Supplementary note 7 to 8 for obtaining the stable binding structure by adding the difference between the structure of the target molecule being calculated and the stable structure of the target molecule to the convergence condition.
(Appendix 10)
The difference between the structure of the target molecule in the calculation and the stable structure of the target molecule is the difference based on the mean mean deviation between the structure of the target molecule and the stable structure of the target molecule in the calculation. program.
(Appendix 11)
When the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule becomes a predetermined value or less, the difference between the structure of the bond calculation target molecule during calculation and the stable structure of the bond calculation target molecule is within a predetermined range. The program according to any one of Supplementary note 7 to 10, wherein the binding structure when the inside is the stable binding structure to be calculated.
(Appendix 12)
When the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule becomes a predetermined value or less, the difference between the structure of the bond calculation target molecule during calculation and the stable structure of the bond calculation target molecule and during calculation The program according to any one of Supplementary note 9 to 10, wherein the binding structure when the difference between the structure of the target molecule and the stable structure of the target molecule is within a predetermined range is the calculated stable binding structure.
(Appendix 13)
It is a device for calculating the bond free energy between the target molecule and the target molecule.
It has a calculation unit that obtains a stable bond structure between the target molecule and the bond calculation target molecule by molecular dynamics calculation.
In addition to the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule, the structure of the bond calculation target molecule and the stable structure of the bond calculation target molecule during calculation are set as the convergence conditions for obtaining the stable bond structure. A device for calculating free energy of a bond, which is characterized in that a stable bond structure is obtained in addition to the difference between the above and the above.
(Appendix 14)
The difference between the structure of the molecule subject to bond calculation and the stable structure of the molecule subject to bond calculation during calculation is based on the mean square deviation between the structure of the molecule subject to bond calculation and the stable structure of the molecule subject to bond calculation during calculation. The coupling free energy calculation device according to
(Appendix 15)
The binding free energy according to any one of
(Appendix 16)
The difference between the structure of the target molecule in the calculation and the stable structure of the target molecule is the difference based on the mean mean deviation between the structure of the target molecule and the stable structure of the target molecule in the calculation. Combined free energy calculator.
(Appendix 17)
When the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule becomes a predetermined value or less, the difference between the structure of the bond calculation target molecule during calculation and the stable structure of the bond calculation target molecule is within a predetermined range. The coupling free energy calculation device according to any one of
(Appendix 18)
When the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule becomes a predetermined value or less, the difference between the structure of the bond calculation target molecule during calculation and the stable structure of the bond calculation target molecule and during calculation The free binding according to any one of
１０ 結合自由エネルギー算出装置
１１ ＣＰＵ
１２ メモリ
１３ 記憶部
１４ 表示部
１５ 入力部
１６ 出力部
１７ Ｉ／Ｏインターフェース部
１８ システムバス
１９ ネットワークインターフェース部
２０ ネットワークインターフェース部
３０ コンピュータ
４０ コンピュータ
Ｐ０ 標的分子の初期構造
Ｐ１ 標的分子の構造
Ｐ２ 標的分子の構造
Ｔ０ 結合計算対象分子の初期構造
Ｔ１ 結合計算対象分子の構造
Ｔ２ 結合計算対象分子の構造
Ｓ０ 初期の結合構造
Ｓ１ 安定結合構造
Ｓ２ 安定結合構造
10 Bonded
12
Claims (8)
分子動力学計算により前記標的分子と前記結合計算対象分子との安定な結合構造を求める際の収束条件として、前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力が第１閾値以下になっていることを条件とする第１条件と、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との差を示す値が第２閾値以下になっていることを条件とする第２条件とが満たされるよう、前記安定な結合構造を求める工程を有し、
前記安定な結合構造を求める工程において、前記結合計算対象分子と結合する結合サイトが前記標的分子の内部に存在する場合には、真空中における構造最適化により求められた前記安定構造を用い、前記結合サイトが前記標的分子の表面に存在する場合には、水中における構造最適化により求められた前記安定構造を用いることを特徴とする結合自由エネルギーの算出方法。 It is a calculation method of bond free energy that calculates the bond free energy between the target molecule and the bond calculation target molecule using a computer.
As a convergence condition when obtaining a stable bond structure between the target molecule and the bond calculation target molecule by molecular dynamics calculation, the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule is equal to or less than the first threshold value. The first condition is that the value indicating the difference between the structure of the molecule to be calculated for binding and the stable structure of the molecule to be calculated for binding is equal to or less than the second threshold value. It has a step of obtaining the stable bonding structure so that the two conditions are satisfied.
In the step of obtaining the stable binding structure, when the binding site that binds to the binding calculation target molecule exists inside the target molecule, the stable structure obtained by structural optimization in vacuum is used. A method for calculating free binding energy, which comprises using the stable structure obtained by structural optimization in water when the binding site is present on the surface of the target molecule .
分子動力学計算により前記標的分子と前記結合計算対象分子との安定な結合構造を求める際の収束条件として、前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力が第１閾値以下になっていることを条件とする第１条件と、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との差を示す値が第２閾値以下になっていることを条件とする第２条件とが満たされるよう、前記安定な結合構造を求め、
前記安定な結合構造を求めるときに、前記結合計算対象分子と結合する結合サイトが前記標的分子の内部に存在する場合には、真空中における構造最適化により求められた前記安定構造を用い、前記結合サイトが前記標的分子の表面に存在する場合には、水中における構造最適化により求められた前記安定構造を用いることを特徴とするプログラム。 It is a program that causes a computer to calculate the bond free energy between the target molecule and the target molecule.
As a convergence condition when obtaining a stable bond structure between the target molecule and the bond calculation target molecule by molecular dynamics calculation, the force applied to the target molecule and the bond calculation target molecule is equal to or less than the first threshold value. The first condition is that the value indicating the difference between the structure of the molecule to be calculated for binding and the stable structure of the molecule to be calculated for binding is equal to or less than the second threshold value. The stable bonding structure was obtained so that the two conditions were satisfied .
When the stable binding structure is obtained, if the binding site that binds to the binding calculation target molecule is present inside the target molecule, the stable structure obtained by structural optimization in vacuum is used. A program characterized in that when the binding site is present on the surface of the target molecule, the stable structure obtained by structural optimization in water is used .
分子動力学計算により前記標的分子と前記結合計算対象分子との安定な結合構造を求める算出部を有し、
前記安定な結合構造を求める際の収束条件として、前記標的分子と前記結合計算対象分子とにかかる力が第１閾値以下になっていることを条件とする第１条件と、計算中の前記結合計算対象分子の構造と前記結合計算対象分子の安定構造との差を示す値が第２閾値以下になっていることを条件とする第２条件とが満たされるよう、前記安定な結合構造を求め、
前記安定な結合構造を求めるときに、前記結合計算対象分子と結合する結合サイトが前記標的分子の内部に存在する場合には、真空中における構造最適化により求められた前記安定構造を用い、前記結合サイトが前記標的分子の表面に存在する場合には、水中における構造最適化により求められた前記安定構造を用いることを特徴とする結合自由エネルギーの算出装置。 It is a device for calculating the bond free energy between the target molecule and the target molecule.
It has a calculation unit that obtains a stable bond structure between the target molecule and the bond calculation target molecule by molecular dynamics calculation.
Convergence conditions for obtaining the stable bond structure include a first condition that the force applied to the target molecule and the molecule to be calculated for bond is equal to or less than the first threshold value, and the bond being calculated. The stable bond structure is obtained so that the second condition that the value indicating the difference between the structure of the calculation target molecule and the stable structure of the bond calculation target molecule is equal to or less than the second threshold value is satisfied. ,
When the stable binding structure is obtained, if the binding site that binds to the binding calculation target molecule is present inside the target molecule, the stable structure obtained by structural optimization in vacuum is used. A device for calculating free binding energy, which comprises using the stable structure obtained by structural optimization in water when the binding site is present on the surface of the target molecule .
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005122750A (en) | 1994-10-31 | 2005-05-12 | Akiko Itai | Method of generating database for searching new ligand compound from three-dimensional structure database |
| JP4377691B2 (en) | 2001-10-31 | 2009-12-02 | 大日本住友製薬株式会社 | Screening method, screening system and screening program |
| JP2014182423A (en) | 2013-03-18 | 2014-09-29 | Fujitsu Ltd | Drug candidate compound design method, design device, synthesis method, program, and recording medium |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005122750A (en) | 1994-10-31 | 2005-05-12 | Akiko Itai | Method of generating database for searching new ligand compound from three-dimensional structure database |
| JP4377691B2 (en) | 2001-10-31 | 2009-12-02 | 大日本住友製薬株式会社 | Screening method, screening system and screening program |
| JP2014182423A (en) | 2013-03-18 | 2014-09-29 | Fujitsu Ltd | Drug candidate compound design method, design device, synthesis method, program, and recording medium |
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