JP7470437B2 - Structure prediction method and structure prediction device - Google Patents
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Description
特許法第30条第2項適用 2019年5月9日 第22回理論化学討論会 ポスター発表要旨掲載 http://www.rkk-web.jp/theochem22/asset/program/poster.pdf 2019年5月28日第22回理論化学討論会 北海道大学学術交流会館 2019年5月16日 Journal of the American Chemical Society 2019 論文掲載 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b01541 2019年6月5日 Journal of the American Chemical Society、2019年、141巻、22号、第8675~8679頁掲載 2019年9月1日 シンポジウム「化学反応経路探索のニューフロンティア2019」オンラインポスター要旨掲載 https://iqce.jp/SRPS/SRPS2019/P08.pdf 2019年9月16日 シンポジウム「化学反応経路探索のニューフロンティア2019」名古屋大学野依記念学術交流館Patent Law Article 30,
本発明は、分子構造の構造予測技術に関する。 The present invention relates to a technology for predicting molecular structures.
近年、コンピュータの処理能力の向上によって、計算機を利用して分子構造などの構造体の性質等を予測する計算化学や量子化学に関する研究が盛んに進められている。計算化学や量子化学では、物質を実際に生成することなく、計算機上で物質の構造や性質を予測することができる。In recent years, with the improvement of computer processing power, research into computational chemistry and quantum chemistry, which use computers to predict the properties of structures such as molecular structures, has become active. In computational chemistry and quantum chemistry, it is possible to predict the structure and properties of a substance on a computer without actually creating the substance.
このような物質の構造や性質を予測するための各種ツールが開発されてきており、これらのツールを利用して、様々な研究開発が進められるようになってきた(例えば、非特許文献1参照)。Various tools have been developed to predict the structures and properties of such materials, and various research and development projects have been carried out using these tools (see, for example, non-patent document 1).
本発明の課題は、安定構造を有する分子構造を効率的に探索する構造予測技術を提供することである。 The objective of the present invention is to provide a structure prediction technology that efficiently searches for molecular structures having stable structures.
上記課題を解決するため、本発明の一態様は、プロセッサが、分子の分子座標を取得するステップと、前記プロセッサが、前記分子のポテンシャルエネルギー曲面上において前記分子座標からの勾配に基づき第1の極小点を検出し、前記第1の極小点に対応する安定構造を決定するステップと、前記プロセッサが、前記安定構造を基点とする探索範囲内において1つ以上の第2の極小点を検出し、前記1つ以上の第2の極小点に対応する安定構造群を決定するステップと、前記プロセッサが、前記安定構造群の各分子座標のポテンシャルエネルギーに基づき最安定構造を決定するステップと、を有する構造予測方法に関する。In order to solve the above problem, one aspect of the present invention relates to a structure prediction method having the steps of: a processor acquiring molecular coordinates of a molecule; the processor detecting a first minimum point on the potential energy surface of the molecule based on a gradient from the molecular coordinates and determining a stable structure corresponding to the first minimum point; the processor detecting one or more second minimum points within a search range based on the stable structure and determining a group of stable structures corresponding to the one or more second minimum points; and the processor determining a most stable structure based on the potential energy of each molecular coordinate of the group of stable structures.
本発明によると、安定構造を有する分子構造を効率的に探索する構造予測技術を提供することができる。 According to the present invention, a structure prediction technology can be provided that efficiently searches for molecular structures having stable structures.
以下の実施例では、金属配位型分子構造などの所与の分子構造から安定構造を探索する構造予測方法及び装置が開示される。In the following examples, a structure prediction method and apparatus are disclosed for searching for a stable structure from a given molecular structure, such as a metal-coordinated molecular structure.
[構造予測装置]
後述される実施例を概略すると、図1に示されるように、以下の実施例による構造予測装置では、入力されたモデル分子座標に対して構造最適化計算(例えば、PM6、密度汎関数理論(Density Functional Theory:DFT)など)が実行され、ポテンシャルエネルギー曲面上の当該分子座標の近傍の極小点に対応する安定構造が探索される。安定構造が決定されると、決定された安定構造を基点とする探索範囲内において配座探索計算(例えば、GRRM(Global Reaction Route Mapping)、PM6など)が実行され、1つ以上の他の極小点に対応する安定構造群(複数の安定構造)が決定される。そして、決定された安定構造群の各分子座標のポテンシャルエネルギーに基づき、最小のポテンシャルエネルギーを有する最安定構造が決定される。
[Structure Prediction Device]
To summarize the embodiment described later, as shown in FIG. 1, in the structure prediction device according to the embodiment described below, a structure optimization calculation (e.g., PM6, density functional theory (DFT), etc.) is performed on the input model molecular coordinates, and a stable structure corresponding to a minimum point near the molecular coordinates on the potential energy surface is searched for. When a stable structure is determined, a conformation search calculation (e.g., GRRM (Global Reaction Route Mapping), PM6, etc.) is performed within a search range based on the determined stable structure, and a stable structure group (multiple stable structures) corresponding to one or more other minimum points is determined. Then, based on the potential energy of each molecular coordinate of the determined stable structure group, the most stable structure having the minimum potential energy is determined.
このようにして、全範囲の探索でなく、安定構造を基点とした限定的な探索範囲に絞って多大な計算量を必要とする配座探索計算が実行されることによって、効率的な分子構造の予測が可能になる。In this way, conformational search calculations, which require a large amount of computation, are performed by narrowing the search range based on stable structures rather than searching the entire range, making it possible to efficiently predict molecular structures.
ここで、構造予測装置100は、例えば、サーバ、パーソナルコンピュータなどの計算装置であってもよく、図2に示されるようなハードウェア構成を有してもよい。すなわち、構造予測装置100は、バスBを介し相互接続されるドライブ装置101、補助記憶装置102、メモリ装置103、CPU(Central Processing Unit)104、インタフェース装置105及び通信装置106を有する。Here, the
構造予測装置100における後述される各種機能及び処理を実現するプログラム又は命令を含む各種コンピュータプログラムは、CD-ROM(Compact Disk-Read Only Memory)などの記録媒体107によって提供されてもよい。プログラムを記憶した記録媒体107がドライブ装置101にセットされると、プログラムが記録媒体107からドライブ装置101を介して補助記憶装置102にインストールされる。但し、プログラムのインストールは必ずしも記録媒体107により行う必要はなく、ネットワークなどを介し何れかの外部装置からダウンロードするようにしてもよい。Various computer programs including programs or instructions for implementing various functions and processes described below in the
補助記憶装置102は、インストールされたプログラムを格納すると共に、必要なファイルやデータなどを格納する。メモリ装置103は、プログラムの起動指示があった場合に、補助記憶装置102からプログラムやデータを読み出して格納する。補助記憶装置102及びメモリ装置103は、プログラム又は命令を格納する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体として実現される。プロセッサとして機能するCPU104は、メモリ装置103に格納されたプログラムやプログラムを実行するのに必要なパラメータなどの各種データに従って、構造予測装置100の各種機能及び処理を実行する。インタフェース装置105は、ネットワーク又は外部装置に接続するための通信インタフェースとして用いられる。通信装置106は、外部装置と通信するための各種通信処理を実行する。The
しかしながら、構造予測装置100は、上述したハードウェア構成に限定されるものでなく、例えば、構造予測装置100による機能及び処理の1つ以上を実現する1つ以上の回路などの他の何れか適切なハードウェア構成により実現されてもよい。However, the
[構造予測処理]
次に、図3~7を参照して、本開示の一実施例による構造予測処理を説明する。当該構造予測処理は、上述した構造予測装置100によって実現され、例えば、構造予測装置100のプロセッサがプログラム又は命令を実行することによって実現されてもよい。図3は、本発明の一実施例による構造予測処理を示すフローチャートである。
[Structure prediction processing]
Next, a structure prediction process according to an embodiment of the present disclosure will be described with reference to Figures 3 to 7. The structure prediction process is realized by the above-mentioned
図3に示されるように、ステップS101において、構造予測装置100は、分子の分子座標を取得する。例えば、分子は、図4上段に示されるような分子式により表される反応物(ペプチド構造、配位金属等)、図4中段に示される溶媒(水、メタノール、アセトニトリル等)、図4下段に示されるような分子構造の生成物(14核環状錯体等)を構成してもよい。また、分子座標は、図5に示されるような当該分子を構成する各原子の3次元位置を示すものであってもよい。As shown in FIG. 3, in step S101, the
ここで、配位による制限条件が設定されてもよい。一実施例では、分子座標は、所与の分子構造の配位箇所に金属イオンを配位させることによって構成された分子構造の各原子の位置を表すものであってもよい。具体的には、金属の配位箇所を固定し、金属も含めて結合する原子(元素)の位置が座標により示されてもよい。他の実施例では、分子座標は、原子間の距離情報に基づき構成された分子構造の各原子の位置を表すものであってよい。具体的には、金属を配位せず、CONFLEXなどを利用して、金属以外の原子間の距離情報が設定されてもよい。Here, a restriction condition due to coordination may be set. In one embodiment, the molecular coordinates may represent the position of each atom of a molecular structure formed by coordinating a metal ion to the coordination site of a given molecular structure. Specifically, the coordination site of the metal may be fixed, and the positions of the atoms (elements) that bond, including the metal, may be indicated by the coordinates. In another embodiment, the molecular coordinates may represent the position of each atom of a molecular structure formed based on distance information between atoms. Specifically, without coordinating a metal, distance information between atoms other than the metal may be set using CONFLEX or the like.
また、一実施例では、分子に配位される金属イオンの配位部位及び配位優先順は、選択した金属イオンによって決定されてもよい。すなわち、規定に係る条件として、金属イオンの種類、配位部位及び配位優先順が指定されてもよい。ここで、金属イオンの種類については、どのような金属も可能であり、配位部位及び配位優先順については、選択された金属イオンに応じて決定可能である。例えば、図6に示されるようなレセプターとしてのペプチド分子に対して、配位優先順"1","2",・・・に従って、選択された金属イオン(例えば、ニッケル)がリガンドとして配位されてもよい。 In one embodiment, the coordination site and coordination priority of the metal ion coordinated to the molecule may be determined by the selected metal ion. That is, the type of metal ion, the coordination site, and the coordination priority may be specified as the conditions related to the provision. Here, any metal is possible as the type of metal ion, and the coordination site and the coordination priority can be determined according to the selected metal ion. For example, a selected metal ion (e.g., nickel) may be coordinated as a ligand to a peptide molecule as a receptor as shown in FIG. 6 according to the coordination priority "1", "2", ...
また、一実施例では、配位の優先順位が未知である場合、モデル化合物の錯体形成能を調べて打ち込んでもよい。実験によって化合物が合成され、分析の結果としてその錯体形成能が取得され、条件として規定されてもよい。In one embodiment, if the coordination priority is unknown, the complexing ability of a model compound may be examined and entered. Compounds may be synthesized through experiments, and their complexing abilities may be obtained as a result of analysis and specified as conditions.
ステップS102において、構造予測装置100は、分子のポテンシャルエネルギー曲面上において当該分子座標からの勾配に基づき極小点を検出し、当該極小点に対応する安定構造を決定する。具体的には、構造予測装置100は、PM6、DFTなどの構造最適化計算によって安定構造(又は平衡構造)を決定してもよい。例えば、ステップS101において取得した分子座標が、図7に示されるポテンシャルエネルギー曲面上における入力された分子構造に対応する場合、構造予測装置100は、PM6、DFTなどの構造最適化計算によって分子座標からの勾配に基づき極小点を検出し、検出した極小点に対応する最適化された分子座標から(配座探索前の)安定構造を決定してもよい。In step S102, the
ステップS103において、構造予測装置100は、安定構造を基点とする探索範囲内において1つ以上の他の極小点を検出し、1つ以上の他の極小点に対応する安定構造群を決定する。具体的には、構造予測装置100は、GRRM、PM6などの配座探索計算を利用して、ステップS102において決定された安定構造から所定の探索範囲内のポテンシャルエネルギー曲面上の他の極小点を探索し、検出された各極小点に対応する分子構造から構成される安定構造群(複数の安定構造)を取得する。例えば、構造予測装置100は、ステップS102において決定された安定構造から、図7に示されるように、GRRM、PM6などの配座探索計算によって複数の配座探索後の安定構造を決定してもよい。In step S103, the
なお、安定構造の判定は、計算によって得られたエネルギー値をもとに判定することができる。このときのエネルギーの閾値は、例えば5kJ/molとするが、条件に応じて適宜変更して用いてもよい。また、指定した温度のボルツマン分布から判定してもよい。例えば、ボルツマン分布で10%以上存在するものを全て安定構造として決定してもよい。 The determination of a stable structure can be made based on the energy value obtained by calculation. The energy threshold value in this case is, for example, 5 kJ/mol, but may be changed appropriately depending on the conditions. The determination may also be made from the Boltzmann distribution at a specified temperature. For example, all structures that are present in 10% or more of the Boltzmann distribution may be determined to be stable structures.
一実施例では、探索範囲は、安定構造の結合長に所定の乗数倍を乗じることによって規定されてもよい。例えば、当該結合長は、限定することなく、1.2倍以下であり、探索範囲は、ステップS102において決定された安定構造の結合長に1.2の乗数を乗じることによって規定されてもよい。これにより、例えば、取得される安定構造は3~5個程度とすることができ、GRRMの全範囲探索と比較して、効率的に安定構造群を探索することができる。In one embodiment, the search range may be defined by multiplying the bond length of the stable structure by a predetermined multiplier. For example, the bond length may be, without limitation, 1.2 times or less, and the search range may be defined by multiplying the bond length of the stable structure determined in step S102 by a multiplier of 1.2. This allows, for example, the number of stable structures obtained to be about 3 to 5, making it possible to search for a group of stable structures more efficiently than in a full-range search of GRRM.
ステップS104において、構造予測装置100は、安定構造群の各分子座標のポテンシャルエネルギーに基づき最安定構造を決定する。具体的には、構造予測装置100は、DFTによって、ステップS103において決定された各安定構造の分子座標から当該安定構造のポテンシャルエネルギーを計算し、最小のポテンシャルエネルギーを有する安定構造を最安定構造として決定する。In step S104, the
このようにして決定された最安定構造は、図1に戻って、予測構造として出力されてもよいし、あるいは、決定した安定構造を対称操作(例えば、回転操作や斑点操作等)により環状構造などの集合構造(例えば、超分子錯体)の予測・構築に用いてもよい。なお、集合構造として超分子錯体を予測・構築する場合は、金属配位結合を加えた対称操作を行う。The most stable structure determined in this way may be output as a predicted structure, returning to FIG. 1, or the determined stable structure may be used to predict and construct an aggregate structure such as a ring structure (e.g., a supramolecular complex) by symmetry operations (e.g., rotation operations, spotting operations, etc.). When predicting and constructing a supramolecular complex as an aggregate structure, a symmetry operation with the addition of a metal coordinate bond is performed.
このようにして、取得した集合構造から、新たな配座探索に用いられるモデル分子座標を抽出し、上述した手順を繰り返してもよい(図3参照)。なお、集合構造を作成する場合は、ステップS103を行わずに、上記のように、対称操作により、集合構造を作成し、手順を繰り返してもよい。この場合、得られた安定構造は、任意に取捨選択することができるようにしてもよい。In this way, model molecular coordinates to be used in a new conformation search may be extracted from the obtained ensemble structure, and the above-mentioned procedure may be repeated (see FIG. 3). When creating an ensemble structure, step S103 may not be performed, and instead, an ensemble structure may be created by symmetry operations as described above, and the procedure may be repeated. In this case, the obtained stable structures may be arbitrarily selected.
[実験結果]
次に、図8を参照して、GRRMを利用して配座探索の実験結果を説明する。図8は、本発明の一実施例による配座探索の実験結果を示す図である。
[Experimental result]
Next, experimental results of conformational search using GRRM will be described with reference to Fig. 8. Fig. 8 is a diagram showing experimental results of conformational search according to an embodiment of the present invention.
図8に示されるように、入力された分子座標から構造最適化計算によって安定構造EQ0が取得される。その後、安定構造EQ0を基点とした探索範囲内で配座探索計算が実行され、鞍点TS0/1,TS1/2,TS1/3,TS3/4を介し安定構造EQ1,EQ2,EQ3,EQ4が取得できる。安定構造群EQ1~EQ4のうちEQ2のポテンシャルエネルギーが最小となるため、PM6レベルではEQ2のエネルギーが最安定であるが、信頼度の高いDFT法を用いたエネルギーの比較から、EQ1が最安定構造と決定される。As shown in Figure 8, stable structure EQ0 is obtained from the input molecular coordinates by structural optimization calculation. Then, conformational search calculation is performed within the search range based on stable structure EQ0, and stable structures EQ1, EQ2, EQ3, and EQ4 can be obtained via saddle points TS0/1, TS1/2, TS1/3, and TS3/4. Since EQ2 has the smallest potential energy among the stable structure group EQ1 to EQ4, the energy of EQ2 is the most stable at the PM6 level, but EQ1 is determined to be the most stable structure based on a comparison of energies using the highly reliable DFT method.
このようにして得られた最安定構造から、柔軟な骨格をもつ分子構造(例えば、柔軟な空間をもつ分子金属錯体等)を予測・構築することできる。また、得られた安定構造を用いて集合構造を探索することにより、巨大サイズの集合構造(例えば、巨大環状金属錯体等)を予測・構築することができる。したがって、本実施例により、柔軟で巨大な集合構造(例えば、柔軟な空間をもつ巨大環状金属錯体等)を予測によって得ることができる。From the most stable structure obtained in this way, it is possible to predict and construct a molecular structure with a flexible skeleton (e.g., a molecular metal complex with a flexible space). In addition, by searching for an assembly structure using the stable structure obtained, it is possible to predict and construct an assembly structure of a large size (e.g., a giant cyclic metal complex). Therefore, according to this embodiment, it is possible to predict and obtain a flexible and large assembly structure (e.g., a giant cyclic metal complex with a flexible space).
以上、本発明の実施例について詳述したが、本開示は上述した特定の実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲に記載された本開示の要旨の範囲内において、種々の変形・変更が可能である。 Although the above describes in detail examples of the present invention, the present disclosure is not limited to the specific embodiments described above, and various modifications and variations are possible within the scope of the gist of the present disclosure as set forth in the claims.
本出願は、2019年12月13日に出願された日本国特許出願2019-225462号に基づく優先権を主張するものであり、その全内容をここに援用する。This application claims priority to Japanese Patent Application No. 2019-225462, filed on December 13, 2019, the entire contents of which are incorporated herein by reference.
100 構造予測装置
101 ドライブ装置
102 補助記憶装置
103 メモリ装置
104 CPU
105 インタフェース装置
106 通信装置
107 記録媒体
100
105
Claims (8)
前記プロセッサが、前記分子のポテンシャルエネルギー曲面上において前記分子座標からの勾配に基づき第1の極小点を検出し、前記第1の極小点に対応する安定構造を決定するステップと、
前記プロセッサが、前記安定構造を基点とする探索範囲内において1つ以上の第2の極小点を検出し、前記1つ以上の第2の極小点に対応する安定構造群を決定するステップと、
前記プロセッサが、前記安定構造群の各分子座標のポテンシャルエネルギーに基づき最安定構造を決定するステップと、
を有する構造予測方法。 A processor obtaining molecular coordinates of a molecule;
the processor detects a first minimum on the potential energy surface of the molecule based on a gradient from the molecular coordinates, and determines a stable structure corresponding to the first minimum;
The processor detects one or more second minimum points within a search range starting from the stable structure, and determines a group of stable structures corresponding to the one or more second minimum points;
determining a most stable structure based on potential energy of each molecular coordinate of the group of stable structures by the processor;
A structure prediction method having the following structure:
前記メモリに接続されるプロセッサと、
を有し、
前記プロセッサは、
分子の分子座標を取得し、
前記分子のポテンシャルエネルギー曲面上において前記分子座標からの勾配に基づき第1の極小点を検出し、前記第1の極小点に対応する安定構造を決定し、
前記安定構造を基点とする探索範囲内において1つ以上の第2の極小点を検出し、前記1つ以上の第2の極小点に対応する安定構造群を決定し、
前記安定構造群の各分子座標のポテンシャルエネルギーに基づき最安定構造を決定するよう構成される構造予測装置。 Memory,
a processor coupled to the memory;
having
The processor,
Obtain the molecular coordinates of the molecule,
Detecting a first minimum point on a potential energy surface of the molecule based on a gradient from the molecular coordinates, and determining a stable structure corresponding to the first minimum point;
Detecting one or more second minimum points within a search range starting from the stable structure, and determining a group of stable structures corresponding to the one or more second minimum points;
A structure prediction device configured to determine a most stable structure based on the potential energy of each molecular coordinate of the group of stable structures.
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