JP2014182423A - Drug candidate compound design method, design device, synthesis method, program, and recording medium - Google Patents
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Abstract
Description
本件は、タンパク質との結合活性が高い薬剤候補化合物を効率的に設計する薬剤候補化合物の設計方法、及び設計装置、前記薬剤候補化合物の設計方法を用いた薬剤候補化合物の合成方法、前記薬剤候補化合物の設計方法を実行するプログラム、並びに前記プログラムを備えた記録媒体に関する。 The present invention relates to a drug candidate compound design method and design apparatus for efficiently designing a drug candidate compound having a high protein binding activity, a drug candidate compound synthesis method using the drug candidate compound design method, and the drug candidate The present invention relates to a program for executing a compound design method and a recording medium including the program.
近年、薬剤候補分子を実験的に探索するのに要する膨大な費用と労力を削減するため、各種の計算機によるシミュレーションが行われている。薬剤候補分子の探索とは、標的疾患（ターゲットとする疾患）に関与するタンパク質に対して強く相互作用する化合物（リガンド）を薬剤候補として探索することである。そこで、計算機によるタンパク質立体構造に基づく化合物のスクリーニングが活発に行われている。 In recent years, various computer simulations have been performed to reduce the enormous cost and labor required to experimentally search for drug candidate molecules. The search for a drug candidate molecule is a search for a compound (ligand) that interacts strongly with a protein involved in a target disease (target disease) as a drug candidate. Therefore, screening of compounds based on protein tertiary structures by computers has been actively performed.
特に利用されている方法として、構造ベース薬剤設計方法（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ＳＢＤＤ）が挙げられる（例えば、非特許文献１参照）。この方法は、標的タンパク質や受容体の立体構造情報に基づいた分子設計法である。 As a particularly utilized method, there is a structure-based drug design method (Structure-Based Drug Design, SBDD) (for example, see Non-Patent Document 1). This method is a molecular design method based on the three-dimensional structure information of the target protein and receptor.
一般に、溶媒中での標的タンパク質と薬剤候補化合物との結合位置での結合反応は、（１）タンパク質の結合位置からの水分子の脱離（脱水和）、（２）標的タンパク質及び薬剤候補化合物の構造の変化、（３）薬剤候補化合物からの水分子の脱離、及び（４）標的タンパク質と薬剤候補化合物との結合と考えられている。ここで、前記（１）〜（３）は、エネルギー的には損をする事象であり、エネルギー的に得をするのは前記（４）の事象である。 In general, a binding reaction at a binding position between a target protein and a drug candidate compound in a solvent includes (1) desorption (dehydration) of water molecules from the binding position of the protein, (2) target protein and drug candidate compound (3) elimination of water molecules from the drug candidate compound, and (4) binding between the target protein and the drug candidate compound. Here, (1) to (3) are events that lose energy, and it is the event (4) that gains energy.
従来の化合物の設計方法では、前記ＳＢＤＤなどを利用し、標的タンパク質と薬剤候補化合物との結合後の構造を想定して、エネルギーが得する要因である静電相互作用、ファンデアワールス相互作用などを考慮するようにして行われている。
しかし、前記ＳＢＤＤを利用した従来の化合物の設計方法では、前記（１）〜（３）の事象を考慮していないため、標的タンパク質に対して大きな結合活性を有する化合物を選択的に設計することが難しく、前記ＳＢＤＤのみでは薬剤候補化合物の絞込みを十分に行うことが困難であるという問題がある。また、前記ＳＢＤＤのみでは多くの薬剤候補化合物が得られ、それらの薬剤候補化合物を合成及び評価するには、膨大な時間を要するという問題がある。
In the conventional compound design method, the SBDD or the like is used to assume the structure after the binding between the target protein and the drug candidate compound, and the electrostatic interaction, van der Waals interaction, etc. that are the factors that energy is obtained It is done to take into account.
However, the conventional method for designing a compound using SBDD does not consider the events (1) to (3) above, and therefore selectively designs a compound having a large binding activity for a target protein. However, there is a problem that it is difficult to sufficiently narrow down drug candidate compounds only with the SBDD. In addition, many drug candidate compounds can be obtained only with the SBDD, and there is a problem that it takes a lot of time to synthesize and evaluate these drug candidate compounds.
したがって、構造ベース薬剤設計方法を用いた薬剤候補化合物の設計を精度よくかつ効率的に行うことができる薬剤候補化合物の設計方法、及び設計装置、前記薬剤候補化合物の設計方法を用いた薬剤候補化合物の合成方法、前記薬剤候補化合物の設計方法を実行するプログラム、並びに前記プログラムを備えた記録媒体の提供が求められているのが現状である。 Therefore, a drug candidate compound design method and design apparatus capable of accurately and efficiently designing a drug candidate compound using a structure-based drug design method, and a drug candidate compound using the drug candidate compound design method The present situation is that there is a need to provide a method for synthesizing the drug, a program for executing the drug candidate compound design method, and a recording medium having the program.
本件は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本件は、構造ベース薬剤設計方法を用いた薬剤候補化合物の設計を精度よくかつ効率的に行うことができる薬剤候補化合物の設計方法、及び設計装置、前記薬剤候補化合物の設計方法を用いた薬剤候補化合物の合成方法、前記薬剤候補化合物の設計方法を実行するプログラム、並びに前記プログラムを備えた記録媒体を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to solve the conventional problems and achieve the following objects. That is, this case uses a drug candidate compound design method and design apparatus that can accurately and efficiently perform drug candidate compound design using a structure-based drug design method, and the drug candidate compound design method. It is an object of the present invention to provide a drug candidate compound synthesis method, a program for executing the drug candidate compound design method, and a recording medium including the program.
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
開示の薬剤候補化合物の設計方法は、
構造ベース薬剤設計方法を用いてタンパク質に適合する薬剤候補化合物の構造を設計する工程と、
前記薬剤候補化合物の安定構造を計算する工程と、
前記構造ベース薬剤設計方法を用いて設計された前記薬剤候補化合物の構造と、前記薬剤候補化合物の安定構造との平均自乗偏差を求める工程と、
安定構造の前記薬剤候補化合物と前記タンパク質との水素結合数を計算する工程と、
前記平均自乗偏差及び前記水素結合数を指標にして薬剤候補化合物を選択する工程とを含む。
Means for solving the problems are as follows. That is,
The method of designing the disclosed drug candidate compound is:
Designing the structure of drug candidate compounds compatible with proteins using structure-based drug design methods;
Calculating a stable structure of the drug candidate compound;
Obtaining a mean square deviation between the structure of the drug candidate compound designed using the structure-based drug design method and the stable structure of the drug candidate compound;
Calculating the number of hydrogen bonds between the drug candidate compound having a stable structure and the protein;
Selecting a drug candidate compound using the mean square deviation and the number of hydrogen bonds as indices.
開示のプログラムは、
コンピューターに、
構造ベース薬剤設計方法を用いてタンパク質に適合する薬剤候補化合物の構造を設計する工程と、
前記薬剤候補化合物の安定構造を計算する工程と、
前記構造ベース薬剤設計方法を用いて設計された前記薬剤候補化合物の構造と、前記薬剤候補化合物の安定構造との平均自乗偏差を求める工程と、
安定構造の前記薬剤候補化合物と前記タンパク質との水素結合数を計算する工程と、
前記平均自乗偏差及び前記水素結合数を指標にして薬剤候補化合物を選択する工程とを実行させる。
The disclosed program is
On the computer,
Designing the structure of drug candidate compounds compatible with proteins using structure-based drug design methods;
Calculating a stable structure of the drug candidate compound;
Obtaining a mean square deviation between the structure of the drug candidate compound designed using the structure-based drug design method and the stable structure of the drug candidate compound;
Calculating the number of hydrogen bonds between the drug candidate compound having a stable structure and the protein;
Selecting a drug candidate compound using the mean square deviation and the number of hydrogen bonds as indices.
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。 The disclosed computer-readable recording medium records the disclosed program.
開示の薬剤候補化合物の設計装置は、開示の前記記録媒体を備える。 The disclosed drug candidate compound design apparatus includes the disclosed recording medium.
開示の薬剤候補化合物の合成方法は、
薬剤候補化合物を設計する工程と、
設計された前記薬剤候補化合物を合成する工程とを含み、
前記薬剤候補化合物を設計する工程が、開示の前記薬剤候補化合物の設計方法である。
The method for synthesizing the disclosed drug candidate compound is as follows:
Designing drug candidate compounds;
Synthesizing the designed drug candidate compound,
The step of designing the drug candidate compound is the disclosed method for designing a drug candidate compound.
開示の薬剤候補化合物の設計方法は、構造ベース薬剤設計方法を用いた薬剤候補化合物の設計を精度よくかつ効率的に行うことができる方法を提供できる。
開示のプログラムは、構造ベース薬剤設計方法を用いた薬剤候補化合物の設計を精度よくかつ効率的に行うことができるプログラムを提供できる。
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、構造ベース薬剤設計方法を用いた薬剤候補化合物の設計を精度よくかつ効率的に行うことができる記録媒体を提供できる。
開示の薬剤候補化合物の設計装置は、構造ベース薬剤設計方法を用いた薬剤候補化合物の設計を精度よくかつ効率的に行うことができる装置を提供できる。
開示の薬剤候補化合物の合成方法は、構造ベース薬剤設計方法を利用した薬剤候補化合物の合成の時間を短縮できる方法を提供できる。
The disclosed drug candidate compound design method can provide a method capable of accurately and efficiently designing a drug candidate compound using the structure-based drug design method.
The disclosed program can provide a program capable of accurately and efficiently designing a drug candidate compound using the structure-based drug design method.
The disclosed computer-readable recording medium can provide a recording medium capable of accurately and efficiently designing drug candidate compounds using the structure-based drug design method.
The disclosed drug candidate compound design apparatus can provide an apparatus capable of accurately and efficiently designing a drug candidate compound using a structure-based drug design method.
The disclosed method for synthesizing a drug candidate compound can provide a method capable of shortening the synthesis time of a drug candidate compound using a structure-based drug design method.
（薬剤候補化合物の設計方法）
開示の薬剤候補化合物の設計方法は、構造設計工程と、安定構造計算工程と、平均自乗偏差計算工程と、水素結合数計算工程と、選択工程とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
(Method for designing drug candidate compounds)
The method for designing a drug candidate compound disclosed includes at least a structure design step, a stable structure calculation step, a mean square deviation calculation step, a hydrogen bond number calculation step, and a selection step. Process.
構造ベース薬剤設計方法（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ＳＢＤＤ）では、水素結合がなるべく多くなることを指針にして薬剤候補化合物が設計されることが多い。水素結合は、距離及び結合している角度に依存するため、距離は水素結合の条件を満足していても、角度が水素結合の条件を満足していない場合には、水素結合は形成されない。そのため、構造のわずかな違いが水素結合の有無に影響する。そのことが、構造ベース薬剤設計方法（ＳＢＤＤ）による分子設計の困難さに繋がっている。即ち、設計者は水素結合が形成できるものとして設計を行っているにも関わらず、実際には分子の構造が（より安定な構造になるために）少し歪み、標的タンパク質と設計した薬剤候補化合物との間に水素結合が形成できず、結合活性が良くならないことが非常に多い。これは、次のような場合に、より顕著である。
通常、前記ＳＢＤＤを用いて薬剤候補化合物を設計する際、６員環などの芳香族炭化水素を構成している炭素原子を窒素原子に置換することで、標的タンパク質と薬剤候補化合物との間の水素結合の数を増やそうとする試みが行われる。この時、設計者は結合構造が変化しないものと仮定して設計を行うが、窒素原子置換による電荷移動の影響は大きく、設計分子の安定構造を大きく変化させることが多い。そのため、６員環などの芳香族炭化水素を構成している炭素原子を窒素原子に置換することによって、安定構造においては設計構造に対して６員環が反転していることなどが起こりえる。
そのため、前記ＳＢＤＤを用いた設計分子の構造と安定構造とが一致しないことが多く、前記ＳＢＤＤでの薬剤候補化合物の絞り込みの精度が低く、かつ効率的ではないことが多い。
In structure-based drug design methods (Structure-Based Drug Design, SBDD), drug candidate compounds are often designed with the aim of increasing the number of hydrogen bonds as much as possible. Since the hydrogen bond depends on the distance and the bonding angle, even if the distance satisfies the hydrogen bond condition, if the angle does not satisfy the hydrogen bond condition, no hydrogen bond is formed. Therefore, slight differences in structure affect the presence or absence of hydrogen bonds. This leads to difficulty in molecular design by the structure-based drug design method (SBDD). In other words, despite the fact that the designer has designed that a hydrogen bond can be formed, the molecular structure is actually slightly distorted (to make the structure more stable), and the drug candidate compound designed with the target protein. In many cases, a hydrogen bond cannot be formed between them and the binding activity is not improved. This is more noticeable in the following cases.
Usually, when designing a drug candidate compound using the SBDD, a carbon atom constituting an aromatic hydrocarbon such as a six-membered ring is replaced with a nitrogen atom, so that the target protein and the drug candidate compound are not substituted. Attempts are made to increase the number of hydrogen bonds. At this time, the designer performs the design assuming that the bond structure does not change, but the influence of charge transfer due to nitrogen atom substitution is large, and the stable structure of the designed molecule is often changed greatly. Therefore, by substituting a nitrogen atom for a carbon atom constituting an aromatic hydrocarbon such as a 6-membered ring, the 6-membered ring may be inverted with respect to the design structure in a stable structure.
Therefore, the structure of the designed molecule using the SBDD often does not match the stable structure, and the accuracy of narrowing down drug candidate compounds in the SBDD is often low and inefficient.
上記の一例として、前記ＳＢＤＤを用いて設計したある化合物の構造と、分子軌道計算で計算されたその化合物の安定構造とを対比する。
図１に標的となるタンパク質を示す。
図２及び図４に、図１に示すタンパク質に適合する化合物として、前記ＳＢＤＤを用いて設計された化合物の構造を示す。なお、図２及び図４は同一の化合物である。
図３及び図５に、分子軌道計算で計算されたその化合物の安定構造を示す。なお、図３及び図５は、同一の化合物である。
図２及び図４に示す化合物の構造と、図３及び図５に示す化合物の安定構造とでは、シクロヘキセンが反転しており、平均自乗偏差が大きいという結果が得られる。この化合物の場合、水素結合数は、同じ数である。この化合物の場合、タンパク質に対する結合活性に関しては、安定構造の化合物の方が、４ｋｃａｌ／ｍｏｌ良い結果となる。
このように、前記ＳＢＤＤを用いて設計された化合物の構造と、その化合物の安定構造とは一致しないことが多い。
As an example of the above, the structure of a certain compound designed using the SBDD is compared with the stable structure of the compound calculated by molecular orbital calculation.
FIG. 1 shows a target protein.
FIGS. 2 and 4 show the structures of compounds designed using the SBDD as compounds compatible with the protein shown in FIG. 2 and 4 show the same compound.
3 and 5 show the stable structure of the compound calculated by molecular orbital calculation. 3 and 5 show the same compound.
In the structure of the compound shown in FIGS. 2 and 4 and the stable structure of the compound shown in FIGS. 3 and 5, the result is that cyclohexene is inverted and the mean square deviation is large. In the case of this compound, the number of hydrogen bonds is the same. In the case of this compound, the compound having a stable structure gives a better result of 4 kcal / mol with respect to the binding activity to the protein.
Thus, the structure of a compound designed using the SBDD often does not match the stable structure of the compound.
一方、開示の技術では、前記ＳＢＤＤを用いて設計した薬剤候補化合物の構造と、前記薬剤候補化合物について計算した安定構造とから平均自乗偏差を求め、また安定構造における前記薬剤候補化合物とタンパク質との水素結合数を求め、前記平均自乗偏差及び前記水素結合数を指標にして薬剤候補化合物（例えば、標的タンパク質との結合活性の大きい薬剤候補化合物）を選択することから、薬剤候補化合物の絞込みが精度よくかつ効率的に行うことができる。 On the other hand, in the disclosed technology, a mean square deviation is obtained from the structure of the drug candidate compound designed using the SBDD and the stable structure calculated for the drug candidate compound, and the drug candidate compound and protein in the stable structure are obtained. Since the number of hydrogen bonds is obtained and drug candidate compounds (for example, drug candidate compounds having high binding activity with the target protein) are selected using the mean square deviation and the number of hydrogen bonds as indices, the selection of drug candidate compounds is accurate. It can be done well and efficiently.
＜構造設計工程＞
前記構造設計工程は、構造ベース薬剤設計方法を用いてタンパク質に適合する薬剤候補化合物の構造を設計する工程である。
ここで、前記構造とは、立体構造を意味する。
<Structural design process>
The structure design step is a step of designing the structure of a drug candidate compound compatible with a protein using a structure-based drug design method.
Here, the structure means a three-dimensional structure.
前記構造ベース薬剤設計方法（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ＳＢＤＤ）は、タンパク質の立体構造に基づく薬剤設計方法である。
前記ＳＢＤＤを行うためのソフトウエアとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＯＰＭＦ（Ｏｐｔｉｍｕｍ Ｐａｃｋｉｎｇ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ、富士通株式会社製）、Ｐｒｉｍｅ（シュレーディンガー社製）、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏ（アクセラリス社製）、ＳＹＢＹＬ（トライポス社製）などが挙げられる。
The structure-based drug design method (Structure-Based Drug Design, SBDD) is a drug design method based on the three-dimensional structure of a protein.
The software for performing the SBDD is not particularly limited and may be appropriately selected according to the purpose. For example, OPMF (Optimum Packing of Molecular Fragments, manufactured by Fujitsu Limited), Prime (manufactured by Schroedinger) Discovery Studio (manufactured by Accelrys), SYBYL (manufactured by Tripos), and the like.
前記構造設計工程では、前記ＳＢＤＤを用いて多数の薬剤候補化合物の構造を設計することができる。 In the structure design step, the structures of a large number of drug candidate compounds can be designed using the SBDD.
前記構造設計工程では、設計される薬剤候補化合物とタンパク質との水素結合の数がより多い前記薬剤候補化合物の構造を設計することが好ましい。特定のタンパク質に対して形成される水素結合の数がより多い薬剤候補化合物の構造を設計することで、前記構造設計工程において、薬剤としての可能性がより高い薬剤候補化合物の構造を設計することができる。 In the structure design step, it is preferable to design the structure of the drug candidate compound having a larger number of hydrogen bonds between the drug candidate compound to be designed and the protein. By designing the structure of a drug candidate compound having a larger number of hydrogen bonds formed with respect to a specific protein, the structure of the drug candidate compound having a higher potential as a drug is designed in the structure design process. Can do.
前記構造設計工程においては、後述する平均自乗偏差及び水素結合数を参考にして、薬剤候補化合物の構造を設計することが好ましい。そうすることにより、前記構造設計工程において、薬剤としての可能性がより高い薬剤候補化合物の構造を設計することができる。 In the structure design step, it is preferable to design the structure of the drug candidate compound with reference to the mean square deviation and the number of hydrogen bonds described later. By doing so, in the structure design step, the structure of a drug candidate compound having a higher possibility as a drug can be designed.
＜安定構造計算工程＞
前記安定構造計算工程としては、前記ＳＢＤＤを用いて構造の設計がなされた前記薬剤候補化合物の安定構造を計算する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、分子軌道計算を用いて構造最適化をすることで安定構造を計算することができる。
<Stable structure calculation process>
The stable structure calculation step is not particularly limited as long as it is a step of calculating the stable structure of the drug candidate compound whose structure is designed using the SBDD, and can be appropriately selected according to the purpose. For example, a stable structure can be calculated by optimizing the structure using molecular orbital calculation.
前記分子軌道計算は、例えば、Ｇａｕｓｓｉａｎ、ＧＡＭＥＳＳなどのソフトウエアを用いて行うことができる。
前記分子軌道計算は、基底関数ＨＦ６−３１Ｇ＊を用いて行うことが好ましい。
前記基底関数ＨＦ６−３１Ｇ＊においては、例えば、“＃ＨＦ／６−３１Ｇ＊ ＳＣＦ＝ｔｉｇｈｔ Ｐｏｐ＝ＭＫ ｉｏｐ（６／３３＝２） ｉｏｐ（６／４２＝６） ｏｐｔ”をオプションとして選択する。
The molecular orbital calculation can be performed using software such as Gaussian or GAMESS, for example.
The molecular orbital calculation is preferably performed using a basis function HF6-31G *.
In the basis function HF6-31G *, for example, “# HF / 6-31G * SCF = high Pop = MK iop (6/33 = 2) iop (6/42 = 6) opt” is selected as an option.
＜平均自乗偏差計算工程＞
前記平均自乗偏差計算工程は、前記構造ベース薬剤設計方法を用いて設計された前記薬剤候補化合物の構造と、前記薬剤候補化合物の安定構造との平均自乗偏差（Ｒｏｏｔ Ｍｅａｎ Ｓｑｕａｒｅ Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ、ＲＭＳＤ）を求める工程である。
<Mean square deviation calculation process>
In the mean square deviation calculation step, a mean square deviation (RMSD) between the structure of the drug candidate compound designed using the structure-based drug design method and the stable structure of the drug candidate compound is obtained. It is a process.
前記平均自乗偏差（ＲＭＳＤ）は、タンパク質構造の非類似性や誤りの指標としてよく使われており、対応する２点の距離それぞれを二乗し、その相加平均の平方根として定義される。 The mean square deviation (RMSD) is often used as an index of protein structure dissimilarity and error, and is defined as the square root of the arithmetic mean of the corresponding two points squared.
前記平均自乗偏差は、前記構造ベース薬剤設計方法を用いて設計された前記薬剤候補化合物の構造の重心と、前記薬剤候補化合物の安定構造の重心とを重ねて、前記薬剤候補化合物の構造における原子（ただし、水素原子を除く。）と、前記原子に対応する前記薬剤候補化合物の安定構造における原子との距離の二乗和を計算することにより求められることが、異なる薬剤候補化合物に対しても、重心を重ねて他の原子をなるべく一致するようにして求めるため、構造の違いを比較することができる点で好ましい。 The mean square deviation is calculated by superimposing the center of gravity of the structure of the drug candidate compound designed by using the structure-based drug design method and the center of gravity of the stable structure of the drug candidate compound, so that atoms in the structure of the drug candidate compound (However, a hydrogen atom is excluded.) And a different drug candidate compound that is calculated by calculating the sum of squares of the distances between atoms in the stable structure of the drug candidate compound corresponding to the atom, This is preferable in that the difference in structure can be compared because the center of gravity is overlapped so that other atoms are matched as much as possible.
前記平均自乗偏差は、例えば、ｇｒｏｍａｃｓのツールであるｇ ｒｍｓを用いて求めることができる。 The mean square deviation can be obtained, for example, using grms, which is a tool of gromacs.
＜水素結合数計算工程＞
前記水素結合数計算工程は、安定構造の前記薬剤候補化合物と前記タンパク質との水素結合数を計算する工程である。
<Hydrogen bond number calculation process>
The hydrogen bond number calculating step is a step of calculating the number of hydrogen bonds between the drug candidate compound having a stable structure and the protein.
前記水素結合数を計算する工程は、分子動力学法（ＭＤ）を用いて行われることが好ましい。
前記分子動力学法（ＭＤ）を用いた前記水素結合数の計算方法としては、例えば、以下のような方法などが挙げられる。
前記タンパク質の結合位置に安定構造を取る前記薬剤候補化合物を置き、前記分子動力学法（ＭＤ）を用いて前記結合位置における前記薬剤候補化合物の配置の最適化を行う（通常、１００ｐｓ程度の前記ＭＤによって前記薬剤候補化合物は最適な位置に落ち着く）。このとき、前記薬剤候補化合物において、水素原子以外の原子は完全に固定しておく。続いて、前記薬剤候補化合物と前記タンパク質との水素結合数を計算する。前記水素結合数の計算は、例えば、ｇｒｏｍａｃｓのツールであるｇ ｈｂｏｎｄを用いて行うことができる。
The step of calculating the number of hydrogen bonds is preferably performed using a molecular dynamics method (MD).
Examples of the method for calculating the number of hydrogen bonds using the molecular dynamics method (MD) include the following methods.
Place the drug candidate compound having a stable structure at the binding position of the protein, and optimize the arrangement of the drug candidate compound at the binding position using the molecular dynamics method (MD) (usually about 100 ps) MD sets the drug candidate compound in an optimal position). At this time, in the drug candidate compound, atoms other than hydrogen atoms are completely fixed. Subsequently, the number of hydrogen bonds between the drug candidate compound and the protein is calculated. The calculation of the number of hydrogen bonds can be performed, for example, using ghbond which is a tool of gromacs.
＜選択工程＞
前記選択工程は、前記平均自乗偏差及び前記水素結合数を指標にして薬剤候補化合物を選択する工程である。
<Selection process>
The selection step is a step of selecting drug candidate compounds using the mean square deviation and the number of hydrogen bonds as indices.
前記選択工程は、例えば、平均自乗偏差及び水素結合数にそれぞれ閾値を設けて、求められた前記平均自乗偏差がその閾値内であり、かつ計算された前記水素結合数がその閾値を超える場合に、設計された前記薬剤候補化合物を選択する工程などが挙げられる。 In the selection step, for example, when a threshold is set for each of the mean square deviation and the number of hydrogen bonds, and the calculated mean square deviation is within the threshold, and the calculated number of hydrogen bonds exceeds the threshold And a step of selecting the designed drug candidate compound.
前記選択工程において、前記平均自乗偏差及び前記水素結合数を指標にすることで、前記タンパク質との結合活性の大きい薬剤候補化合物を選択できる可能性が非常に高くなる。そのため、薬剤候補化合物の絞込みを効率的に行うことができるようになる。その結果、開示の薬剤候補化合物の設計方法は、前記ＳＢＤＤを用いた薬剤候補化合物の設計を精度よくかつ効率的に行うことができる。 In the selection step, by using the mean square deviation and the number of hydrogen bonds as indices, the possibility that a drug candidate compound having a high binding activity with the protein can be selected becomes very high. Therefore, it becomes possible to narrow down drug candidate compounds efficiently. As a result, the disclosed drug candidate compound design method can accurately and efficiently design a drug candidate compound using the SBDD.
前記薬剤候補化合物の設計方法は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ハードディスク、各種周辺機器等を備えた通常のコンピュータシステム（例えば、各種ネットワークサーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ等）を用いることによって実現することができる。 The drug candidate compound design method includes, for example, a normal computer system (for example, various network servers, workstations, personal computers) including a CPU (Central Processing Unit), a RAM (Random Access Memory), a hard disk, various peripheral devices, and the like. Etc.) can be realized.
（薬剤候補化合物の合成方法）
開示の薬剤候補化合物の合成方法は、薬剤候補化合物設計工程と、合成工程とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
(Method for synthesizing drug candidate compounds)
The disclosed method for synthesizing a drug candidate compound includes at least a drug candidate compound design step and a synthesis step, and further includes other steps as necessary.
前記薬剤候補化合物設計工程は、薬剤候補化合物を設計する工程であり、開示の前記薬剤候補化合物の設計方法である。 The drug candidate compound design step is a step of designing a drug candidate compound, and is the disclosed method for designing a drug candidate compound.
前記合成工程は、設計された前記薬剤候補化合物を合成する工程である。前記薬剤候補化合物を合成する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、従来知られている有機合成方法などを用いることができる。 The synthesis step is a step of synthesizing the designed drug candidate compound. There is no restriction | limiting in particular as a method of synthesize | combining the said drug candidate compound, According to the objective, it can select suitably, The conventionally well-known organic synthesis method etc. can be used.
（プログラム）
開示のプログラムは、コンピューターに、構造設計工程と、安定構造計算工程と、平均自乗偏差計算工程と、水素結合数計算工程と、選択工程とを少なくとも実行させるプログラムである。
(program)
The disclosed program is a program that causes a computer to execute at least a structural design step, a stable structure calculation step, a mean square deviation calculation step, a hydrogen bond number calculation step, and a selection step.
前記構造設計工程、前記安定構造計算工程、前記平均自乗偏差計算工程、前記水素結合数計算工程、及び前記選択工程は、それぞれ、開示の前記薬剤候補化合物の設計方法における前記構造設計工程、前記安定構造計算工程、前記平均自乗偏差計算工程、前記水素結合数計算工程、及び前記選択工程である。 The structure design step, the stable structure calculation step, the mean square deviation calculation step, the hydrogen bond number calculation step, and the selection step are respectively the structure design step and the stability in the drug candidate compound design method disclosed A structure calculation step, a mean square deviation calculation step, a hydrogen bond number calculation step, and a selection step.
前記プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。 The program can be created using various known programming languages in accordance with the configuration of the computer system to be used and the type / version of the operating system.
前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記憶媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ−ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ Ｄｉｓｃ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ−ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｄｉｓｋ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｅｒｉａｌ Ｂｕｓ） ｆｌａｓｈ ｄｒｉｖｅ〕などの記憶媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記憶媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記憶媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。 The program may be recorded on a storage medium such as an internal hard disk or an external hard disk, a CD-ROM (Compact Disc Read Only Memory), a DVD-ROM (Digital Versatile Disk Read Only Memory), or an MO disk ( You may record on storage media, such as a Magneto-Optical disk and USB memory [USB (Universal Serial Bus) flash drive]. When the program is recorded on a storage medium such as a CD-ROM, DVD-ROM, MO disk, USB memory, etc., the program is directly stored on a hard disk or through a storage medium reader included in the computer system as needed. Can be installed and used. In addition, the program is recorded in an external storage area (another computer or the like) that is accessible from the computer system through the information communication network, and if necessary, the program is directly stored in the external storage area through the information communication network, or It can also be installed and used on a hard disk.
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
(Computer-readable recording medium)
The disclosed computer-readable recording medium records the disclosed program.
The computer-readable recording medium is not particularly limited and may be appropriately selected according to the purpose. For example, an internal hard disk, an external hard disk, a CD-ROM, a DVD-ROM, an MO disk, a USB memory, etc. Is mentioned.
（薬剤候補化合物の設計装置）
開示の薬剤候補化合物の設計装置は、開示の前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体を備える。
(Drug candidate compound design device)
The disclosed drug candidate compound design device includes the disclosed computer-readable recording medium.
図６に開示の薬剤候補化合物の設計方法の一例のフローチャートを示す。
まず、ＳＢＤＤを用いてタンパク質に適合する薬剤候補化合物の構造を設計する（構造設計工程）。
次に、設計された前記薬剤候補化合物の安定構造を計算する（安定構造計算工程）。
次に、前記構造ベース薬剤設計方法を用いて設計された前記薬剤候補化合物の構造と、前記薬剤候補化合物の安定構造との平均自乗偏差を求める（平均自乗偏差計算工程）。
また、安定構造の前記薬剤候補化合物と前記タンパク質との水素結合数を計算する（水素結合数計算工程）。
ここで、前記平均自乗偏差計算工程と、前記水素結合数計算工程との順序は問わない。
次に、前記平均自乗偏差及び前記水素結合数を指標にして薬剤候補化合物を選択する（選択工程）。
FIG. 6 shows a flowchart of an example of a method for designing a drug candidate compound disclosed.
First, the structure of a drug candidate compound compatible with a protein is designed using SBDD (structure design process).
Next, the stable structure of the designed drug candidate compound is calculated (stable structure calculation step).
Next, an average square deviation between the structure of the drug candidate compound designed using the structure-based drug design method and the stable structure of the drug candidate compound is obtained (mean square deviation calculating step).
Further, the number of hydrogen bonds between the drug candidate compound having a stable structure and the protein is calculated (hydrogen bond number calculating step).
Here, the order of the mean square deviation calculation step and the hydrogen bond number calculation step does not matter.
Next, drug candidate compounds are selected using the mean square deviation and the number of hydrogen bonds as indices (selection step).
図７に、開示の薬剤候補化合物の設計装置のハードウエア構成例を示す。
薬剤候補化合物の設計装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
FIG. 7 shows a hardware configuration example of the disclosed drug candidate compound design apparatus.
The drug candidate compound design device 10 is configured by, for example, a CPU 11, a memory 12, a storage unit 13, a display unit 14, an input unit 15, an output unit 16, an I / O interface unit 17, and the like connected via a system bus 18. Is done.
ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。 A CPU (Central Processing Unit) 11 performs operations (four arithmetic operations, comparison operations, etc.), operation control of hardware and software, and the like.
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。 The memory 12 is a memory such as a RAM (Random Access Memory) and a ROM (Read Only Memory). The RAM stores an OS (Operating System) and application programs read from the ROM and the storage unit 13, and functions as a main memory and a work area of the CPU 11.
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
The storage unit 13 is a device that stores various programs and data, and is, for example, a hard disk. The storage unit 13 stores a program executed by the CPU 11, data necessary for program execution, an OS, and the like.
The program is stored in the storage unit 13, loaded into the RAM (main memory) of the memory 12, and executed by the CPU 11.
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
The display unit 14 is a display device, for example, a display device such as a CRT monitor or a liquid crystal panel.
The input unit 15 is an input device for various data, such as a keyboard and a pointing device (for example, a mouse).
The output unit 16 is an output device for various data, and is, for example, a printer.
The I / O interface unit 17 is an interface for connecting various external devices. For example, input / output of data such as a CD-ROM, a DVD-ROM, an MO disk, and a USB memory is enabled.
以上の実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１） 構造ベース薬剤設計方法を用いてタンパク質に適合する薬剤候補化合物の構造を設計する工程と、
前記薬剤候補化合物の安定構造を計算する工程と、
前記構造ベース薬剤設計方法を用いて設計された前記薬剤候補化合物の構造と、前記薬剤候補化合物の安定構造との平均自乗偏差を求める工程と、
安定構造の前記薬剤候補化合物と前記タンパク質との水素結合数を計算する工程と、
前記平均自乗偏差及び前記水素結合数を指標にして薬剤候補化合物を選択する工程とを含むことを特徴とする薬剤候補化合物の設計方法。
（付記２） 前記安定構造が、分子軌道計算を用いて計算される付記１に記載の薬剤候補化合物の設計方法。
（付記３） 前記平均自乗偏差が、前記構造ベース薬剤設計方法を用いて設計された前記薬剤候補化合物の構造の重心と、前記薬剤候補化合物の安定構造の重心とを重ねて、前記薬剤候補化合物の構造における原子（ただし、水素原子を除く。）と、前記原子に対応する前記薬剤候補化合物の安定構造における原子との距離の二乗和を計算することにより求められる付記１から２のいずれかに記載の薬剤候補化合物の設計方法。
（付記４） 前記水素結合数を計算する工程が、分子動力学法を用いて行われる付記１から３のいずれかに記載の薬剤候補化合物の設計方法。
（付記５） コンピューターに、
構造ベース薬剤設計方法を用いてタンパク質に適合する薬剤候補化合物の構造を設計する工程と、
前記薬剤候補化合物の安定構造を計算する工程と、
前記構造ベース薬剤設計方法を用いて設計された前記薬剤候補化合物の構造と、前記薬剤候補化合物の安定構造との平均自乗偏差を求める工程と、
安定構造の前記薬剤候補化合物と前記タンパク質との水素結合数を計算する工程と、
前記平均自乗偏差及び前記水素結合数を指標にして薬剤候補化合物を選択する工程とを実行させることを特徴とするプログラム。
（付記６） 前記安定構造が、分子軌道計算を用いて計算される付記５に記載のプログラム。
（付記７） 前記平均自乗偏差が、前記構造ベース薬剤設計方法を用いて設計された前記薬剤候補化合物の構造の重心と、前記薬剤候補化合物の安定構造の重心とを重ねて、前記薬剤候補化合物の構造における原子（ただし、水素原子を除く。）と、前記原子に対応する前記薬剤候補化合物の安定構造における原子との距離の二乗和を計算することにより求められる付記５から６のいずれかに記載のプログラム。
（付記８） 前記水素結合数を計算する工程が、分子動力学法を用いて行われる付記５から７のいずれかに記載のプログラム。
（付記９） 付記５から８のいずれかに記載のプログラムを記録したことを特徴とするコンピュータが読み取り可能な記録媒体。
（付記１０） 付記９に記載のコンピュータが読み取り可能な記録媒体を備えることを特徴とする薬剤候補化合物の設計装置。
（付記１１） 薬剤候補化合物を設計する工程と、
設計された前記薬剤候補化合物を合成する工程とを含み、
前記薬剤候補化合物を設計する工程が、付記１から４のいずれかに記載の薬剤候補化合物の設計方法であることを特徴とする薬剤候補化合物の合成方法。
Regarding the above embodiment, the following additional notes are disclosed.
(Supplementary Note 1) Designing the structure of a drug candidate compound compatible with a protein using a structure-based drug design method;
Calculating a stable structure of the drug candidate compound;
Obtaining a mean square deviation between the structure of the drug candidate compound designed using the structure-based drug design method and the stable structure of the drug candidate compound;
Calculating the number of hydrogen bonds between the drug candidate compound having a stable structure and the protein;
Selecting a drug candidate compound using the mean square deviation and the number of hydrogen bonds as indices.
(Supplementary note 2) The method for designing a drug candidate compound according to supplementary note 1, wherein the stable structure is calculated using molecular orbital calculation.
(Supplementary Note 3) The drug candidate compound is obtained by superimposing the center of gravity of the structure of the drug candidate compound designed using the structure-based drug design method and the center of gravity of the stable structure of the drug candidate compound. Any one of appendices 1 to 2 obtained by calculating the sum of squares of the distances between the atoms in the structure (excluding hydrogen atoms) and the atoms in the stable structure of the drug candidate compound corresponding to the atoms A method for designing the drug candidate compound described.
(Supplementary note 4) The method for designing a drug candidate compound according to any one of supplementary notes 1 to 3, wherein the step of calculating the number of hydrogen bonds is performed using a molecular dynamics method.
(Appendix 5)
Designing the structure of drug candidate compounds compatible with proteins using structure-based drug design methods;
Calculating a stable structure of the drug candidate compound;
Obtaining a mean square deviation between the structure of the drug candidate compound designed using the structure-based drug design method and the stable structure of the drug candidate compound;
Calculating the number of hydrogen bonds between the drug candidate compound having a stable structure and the protein;
And a step of selecting a drug candidate compound using the mean square deviation and the number of hydrogen bonds as indices.
(Supplementary note 6) The program according to supplementary note 5, wherein the stable structure is calculated using molecular orbital calculation.
(Supplementary Note 7) The drug candidate compound is obtained by superimposing the center of gravity of the structure of the drug candidate compound designed using the structure-based drug design method and the center of gravity of the stable structure of the drug candidate compound. Any one of Supplementary Notes 5 to 6 obtained by calculating the sum of squares of the distances between the atoms in the structure of (except hydrogen atoms) and the atoms in the stable structure of the drug candidate compound corresponding to the atoms The listed program.
(Supplementary note 8) The program according to any one of supplementary notes 5 to 7, wherein the step of calculating the number of hydrogen bonds is performed using a molecular dynamics method.
(Additional remark 9) The computer-readable recording medium which recorded the program in any one of Additional remark 5 to 8.
(Supplementary Note 10) A drug candidate compound design apparatus comprising the computer-readable recording medium according to Supplementary Note 9.
(Appendix 11) Designing drug candidate compounds;
Synthesizing the designed drug candidate compound,
5. The method for synthesizing a drug candidate compound, wherein the step of designing the drug candidate compound is the method for designing a drug candidate compound according to any one of appendices 1 to 4.
１０ 薬剤候補化合物の設計装置
１１ ＣＰＵ
１２ メモリ
１３ 記憶部
１４ 表示部
１５ 入力部
１６ 出力部
１７ Ｉ／Ｏインターフェース部
１８ システムバス
10 Drug Candidate Compound Design Device 11 CPU
12 Memory 13 Storage Unit 14 Display Unit 15 Input Unit 16 Output Unit 17 I / O Interface Unit 18 System Bus
Claims (8)
前記薬剤候補化合物の安定構造を計算する工程と、
前記構造ベース薬剤設計方法を用いて設計された前記薬剤候補化合物の構造と、前記薬剤候補化合物の安定構造との平均自乗偏差を求める工程と、
安定構造の前記薬剤候補化合物と前記タンパク質との水素結合数を計算する工程と、
前記平均自乗偏差及び前記水素結合数を指標にして薬剤候補化合物を選択する工程とを含むことを特徴とする薬剤候補化合物の設計方法。 Designing the structure of drug candidate compounds compatible with proteins using structure-based drug design methods;
Calculating a stable structure of the drug candidate compound;
Obtaining a mean square deviation between the structure of the drug candidate compound designed using the structure-based drug design method and the stable structure of the drug candidate compound;
Calculating the number of hydrogen bonds between the drug candidate compound having a stable structure and the protein;
Selecting a drug candidate compound using the mean square deviation and the number of hydrogen bonds as indices.
構造ベース薬剤設計方法を用いてタンパク質に適合する薬剤候補化合物の構造を設計する工程と、
前記薬剤候補化合物の安定構造を計算する工程と、
前記構造ベース薬剤設計方法を用いて設計された前記薬剤候補化合物の構造と、前記薬剤候補化合物の安定構造との平均自乗偏差を求める工程と、
安定構造の前記薬剤候補化合物と前記タンパク質との水素結合数を計算する工程と、
前記平均自乗偏差及び前記水素結合数を指標にして薬剤候補化合物を選択する工程とを実行させることを特徴とするプログラム。 On the computer,
Designing the structure of drug candidate compounds compatible with proteins using structure-based drug design methods;
Calculating a stable structure of the drug candidate compound;
Obtaining a mean square deviation between the structure of the drug candidate compound designed using the structure-based drug design method and the stable structure of the drug candidate compound;
Calculating the number of hydrogen bonds between the drug candidate compound having a stable structure and the protein;
And a step of selecting a drug candidate compound using the mean square deviation and the number of hydrogen bonds as indices.
設計された前記薬剤候補化合物を合成する工程とを含み、
前記薬剤候補化合物を設計する工程が、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤候補化合物の設計方法であることを特徴とする薬剤候補化合物の合成方法。
Designing drug candidate compounds;
Synthesizing the designed drug candidate compound,
A method for synthesizing a drug candidate compound, wherein the step of designing the drug candidate compound is the method for designing a drug candidate compound according to any one of claims 1 to 4.
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