JP7000349B2 - Ilc3細胞に関連する疾患を処置する方法 - Google Patents
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Description
グループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)は、粘膜バリアにおける炎症および感染の主要な調節因子である1。ILC3の発生はプログラムされていると考えられている1。しかしながら、ILC3がいかにして局所的な環境シグナルを認知し、統合し、応答するかは不明のままである。
いくつかの態様において、RETのアゴニストは、(1)可溶性GDNFファミリー結合受容体アルファ(GFRα)およびGFRαリガンド(GFL)またはそれらの類似体もしくは模倣体の組合わせ;または(2)RETに特異的に結合してRETチロシンキナーゼ活性を増加させる抗体、またはその抗原結合断片、を含む。いくつかの態様において、可溶性GDNFファミリー結合受容体アルファ(GFRα)およびGFRαリガンドまたはそれらの類似体もしくは模倣体の組合わせは、(1)以下の組合わせ:(a)可溶性GDNFファミリー結合受容体アルファ1(GFRα1)およびグリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF)またはそれらの類似体もしくは模倣体;(b)可溶性GFRα2およびニュールツリン(NTRN)またはその類似体もしくは模倣体;(c)可溶性GFRα3およびアルテミン(ARTN)またはその類似体もしくは模倣体;(d)可溶性GFRα4およびパーセフィン(PSPN)またはその類似体もしくは模倣体;(e)可溶性GFRαおよびN(4)-(7-クロロ-2-[(E)-2-(2-クロロ-フェニル)-ビニル]-キノリン-4-イル)-N(1),N(1)-ジエチル-ペンタン-1,4-ジアミン(XIB4035);(f)可溶性GFRαおよびBT化合物;(g)可溶性GFRαおよび、GFRαに特異的に結合して二量化する抗体;または(2)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)および(g)の2つ以上の組合わせ、を含む。
いくつかの態様において、アゴニストは対象に投与される。いくつかの態様において、対象はヒトである。いくつかの態様において、対象は、それ以外ではアゴニストによる処置を必要としない。
別の側面によれば、グループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)に関連する疾患を処置する方法が提供される。方法は、かかる処置を必要とする対象に、疾患を処置するのに有効な量のトランスフェクション中の再編成(RET)のアゴニストを投与することを含む。
いくつかの態様において、対象はヒトである。
いくつかの態様において、対象は、それ以外ではRETのアゴニストによる処置を必要としない。
いくつかの態様において、RETのアゴニストは、静脈内、経口的、経鼻的、直腸内、または皮膚吸収を介して投与される。
別の側面によれば、グループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)に関連する疾患の処置における使用のための、トランスフェクション中の再編成(RET)のアゴニストが提供され、これは、かかる処置を必要とする対象に、疾患を処置するのに有効な量のRETのアゴニストを投与することを含む。
いくつかの態様において、疾患は、感染、炎症、新形成、または消化管生理変容である。
いくつかの態様において、対象は、それ以外ではRETのアゴニストによる処置を必要としない。
いくつかの態様において、RETのアゴニストは、静脈内、経口的、経鼻的、直腸内、または皮膚吸収を介して投与される。
別の側面によれば、グループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)に関連する疾患を処置する方法が提供される。方法は、かかる処置を必要とする対象に、疾患を処置するのに有効な量の、ILC3を含む組成物を投与することを含む。
いくつかの態様において、疾患は、感染、炎症、新形成、または消化管生理変容である。
いくつかの態様において、対象は、それ以外ではILC3またはRETのアゴニストによる処置を必要としない。
いくつかの態様において、ILC3またはRETのアゴニストは、静脈内、経口的、経鼻的、直腸内、または皮膚吸収を介して投与される。
別の側面によれば、活性化されたグループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)を含む組成物が、ILC3に関連する疾患の処置に使用するために提供され、これは、かかる処置を必要とする対象に、疾患を処置するのに有効な量のILC3を含む組成物を投与することを含む。
いくつかの態様において、疾患は、感染、炎症、新形成、または消化管生理変容である。
いくつかの態様において、対象は、それ以外ではILC3またはRETのアゴニストによる処置を必要としない。
いくつかの態様において、ILC3またはILC3およびRETのアゴニストは、静脈内、経口的、経鼻的、直腸内、または皮膚吸収を介して投与される。
別の側面によれば、グループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)によるインターロイキン-22(IL-22)の産生を減少させる方法が提供される。方法は、ILC3を、ILC3によるIL-22の産生を減少させるのに有効な量のトランスフェクション中の再編成(RET)のアンタゴニストと接触させること、を含む。
いくつかの態様において、接触はin vitroである。いくつかの態様において、接触はin vivoである。
別の側面によれば、グループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)に関連する疾患を処置する方法が提供される。方法は、かかる処置を必要とする対象に、疾患を処置するのに有効な量のトランスフェクション中の再編成(RET)のアンタゴニストを投与することを含む。
いくつかの態様において、RETのアンタゴニストは、(1)(a)RETチロシンキナーゼ活性、(b)GDNFファミリー結合受容体アルファ(GFRα)、または(c)GFRαリガンドに、特異的に結合して阻害する抗体、またはその抗原結合断片;(2)RET、GFRα、またはGFRαリガンドの発現、転写または翻訳を減少させる、阻害性核酸分子;または(3)RETチロシンキナーゼ阻害剤、任意にAST487、モテサニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ポナチニブ、スニチニブ、ソラフェニブまたはアレクチニブ、である。いくつかの態様において、GFRαは、GFRα1、GFRα2、GFRα3またはGFRα4であり;または、GFRαリガンドは、グリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF)、ニュールツリン(NTRN)、アルテミン(ARTN)、またはパーセフィン(PSPN)である。いくつかの態様において、阻害性核酸分子は、sRNA、shRNA、またはアンチセンス核酸分子である。
いくつかの態様において、対象は、それ以外ではRETのアンタゴニストによる処置を必要としない。
いくつかの態様において、疾患は上皮性腸がんである。
いくつかの態様において、RETのアンタゴニストは、静脈内、経口的、経鼻的、直腸内、または皮膚吸収を介して投与される。
別の側面によれば、トランスフェクション中の再編成(RET)のアンタゴニストが、グループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)に関連する疾患の処置に使用するために提供され、これは、かかる処置を必要とする対象に、疾患を処置するのに有効な量のRETのアンタゴニストを投与することを含む。
いくつかの態様において、対象はヒトである。
いくつかの態様において、対象は、それ以外ではRETのアンタゴニストによる処置を必要としない。
いくつかの態様において、RETのアンタゴニストは、静脈内、経口的、経鼻的、直腸内、または皮膚吸収を介して投与される。
本発明は、その適用において、以下の説明に記載されるかまたは図面に示される構成および構成要素の配置の詳細に限定されない。本発明は他の態様が可能であり、様々な方法で実施されるか実行されることが可能である。また、本明細書で使用される表現および用語は説明のためのものであり、限定するものと見なされるべきではない。「含む(including)」、「含む(comprising)」、「有する」、「含有する」、「関与する」、およびそれらの変形は、その後に列挙される項目およびその均等物ならびに追加の項目を包含することを意味する。
グループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)は炎症促進性サイトカインを産生し、粘膜ホメオスタシスおよび抗菌性防御を調節する1。その発生的に制御されている確立されたプログラムに加えて、ILC3はまた微生物および食物のシグナルによっても制御されており1-6、ILC3が、予想できない別の環境感知戦略を有するとの仮説が立てられる。神経栄養因子は、ニューロンに対する細胞外環境のキューであり、神経系、腎臓および造血前駆細胞におけるチロシンキナーゼ受容体RETを活性化するグリア由来神経栄養因子(GDNF)ファミリーリガンド(GFL)を含む7-11。
本明細書に示されるデータが実証するように、ILC3は、樹状細胞由来サイトカインを組み込む十分に確立された能力に加えて1、特にグリア細胞由来神経調節因子の組み込みを介して異なる多組織調節シグナルを認知し、STAT3活性およびIL-22発現を導く。したがって、ILC3免疫のための配線されたシグナルを提供するのではなく、RETシグナルは先天性IL-22を決定的に微調整し、効率的な消化管ホメオスタシスおよび防御をもたらす。
本明細書に開示される方法は、グループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)によるインターロイキン-22(IL-22)の産生を増加させる方法であって、ILC3を、IL-22の産生を増加させるのに有効な量のRETのアゴニストと接触させることによる、前記方法を含む。
本明細書に開示される方法はまた、グループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)に関連する疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象に、疾患を処置するのに有効な量のRETのアゴニストを投与することによる、前記方法を含む。
疾患を処置するための他の方法は、かかる処置を必要とする対象に、疾患を処置するのに有効な量の活性化ILC3を含む組成物を投与することを含む。これらの方法のいくつかにおいて、活性化ILC3を含む組成物はまた、RETのアゴニストも含む。代替的に、RETのアゴニストは、活性化ILC3を含む組成物とは別に投与することができる。本明細書に記載されるように、ILC3は、ILC3を1つ以上のGDNFファミリーリガンド(GFL)/GDNFファミリー結合受容体アルファ(GFRα)対と接触させることによって、活性化することができる。GDNF/GFRα1、ARTN/GFRα3およびNRTN/GFRα2の1つまたは全てを用いた活性化を、図10cに示す;これらの対の他の組み合わせ、およびPSPN/GFRα4単独または他のGFL/GFRα対と組み合わせたものもまた、使用することができる。
本明細書で使用する場合、RET(トランスフェクション中の再編成)とは、細胞外シグナル伝達分子のグリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF)ファミリーのメンバーに対する受容体チロシンキナーゼであり、Ret、PTC、RET51、RET9、c-Ret、CDHF12、CDHR16、HSCR1、MEN2A、MEN2B、MTC1、RET-ELE1およびret癌原遺伝子としても知られている。アミノ酸配列は、例えばUniProtKB P07949に見出すことができ;これはP07949-1(アイソフォーム1)およびP07949-2(アイソフォーム2)の2つのアイソフォームを有する。ヌクレオチド配列は、例えばX15262(mRNA/cDNA配列)に見出すことができる。
ILC3とRETのアゴニストとの接触は、in vitroで行うことができ、またはin vivoで行うことができる。ILC3とRETのアゴニストとの接触がin vivoで行われる方法のいくつかの態様において、RETのアゴニストは、ヒトなどの対象に投与される。これらの方法のいくつかにおいて、対象は、それ以外ではRETのアゴニストによる処置を必要としない。
開示される方法において、対象はヒトであることができる。これらの方法のいくつかにおいて、対象は、それ以外ではRETのアゴニストおよび/またはILC3による処置を必要としない。
RETのアゴニストおよび/または活性化ILC3は、任意の適切な投与経路または送達方法によって投与することができる。適切な投与経路には、静脈内、経口、経鼻、直腸内または皮膚吸収が含まれる。
RETのアゴニストおよび/または活性化ILC3は、任意の適切な間隔で、例えば毎日、1日2回、1日3回、1日4回、隔日、毎週、2週間ごと、4週間ごと、連続的に(例えば注入、パッチ、ポンプなどによって)等々で、投与することができる。
本明細書に開示されるさらなる方法は、グループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)によるインターロイキン-22(IL-22)の産生を減少させる方法であって、ILC3を、ILC3によるIL-22の産生を減少させるのに有効な量でRETのアンタゴニストと接触させることによる、前記方法を含む。
本明細書に開示される方法はまた、グループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)に関連する疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象に、疾患を処置するのに有効な量のRETのアンタゴニストを投与することによる、前記方法を含む。
本明細書にさらに提供されるのは、ILC3に関連する疾患を処置する際に使用するための、RETのアンタゴニストである。
本明細書の他の箇所に記載されるように、RETのアンタゴニストは、RETの発現、転写または翻訳を減少させる阻害性核酸分子、例えばsRNA、shRNA、またはアンチセンス核酸分子など;RETに特異的に結合し阻害する抗体またはその抗原結合性断片、またはRETの小分子アンタゴニスト、などを含む。
開示される方法において、対象はヒトであることができる。これらの方法のいくつかにおいて、対象は、それ以外ではRETのアンタゴニストによる処置を必要としない。
RETのアンタゴニストを投与することにより疾患を処置するための本明細書に開示される方法において、疾患は上皮性腸がんであることができる。
RETのアンタゴニストは、任意の適切な投与経路または送達方法によって投与することができる。適切な投与経路には、静脈内、経口、経鼻、直腸内または皮膚吸収が含まれる。
RETのアンタゴニストは、任意の適切な間隔で、例えば毎日、1日2回、1日3回、1日4回、隔日、毎週、2週間ごと、4週間ごと、連続的に(例えば注入、パッチ、ポンプにより)等々で、投与することができる。
RETのアゴニストは、(1)可溶性GDNFファミリー結合受容体アルファ(GFRα)およびGFRαリガンド(GFL)またはそれらの類似体もしくは模倣体の組合わせ;または(2)RETに特異的に結合してRETチロシンキナーゼ活性を増加させる抗体またはその抗原結合断片、を含む。RETのアゴニストは、RETのチロシンキナーゼ活性に直接影響を与え得るか、またはRET二量体化を増加または誘導し得、結果としてRETチロシンキナーゼ活性が増加し得る。
RETアゴニストは、RETに完全に特異的であり得、RETに優先的に(他のチロシンキナーゼと比較して)作用し得るか、またはRETおよび他のチロシンキナーゼの両方に作用し得る。かかるアゴニストは、RETが他のチロシンキナーゼよりも少なくアゴナイズされるとしても有用であり得るが、本明細書に記載の方法で使用されるアゴニストが、他のチロシンキナーゼよりもRETをよりアゴナイズすることが好ましい。本明細書で使用する場合、RETを優先的に(他のチロシンキナーゼと比較して)アゴナイズするとは、アゴニストがRETを、少なくとも10%、25%、50%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、またはそれ以上、アゴナイズすることを意味する。
可溶性GFRα分子およびGFRαリガンド(GFL)としては、本明細書に記載のGFRαおよびGFL、例えばGFRα1、GFRα2、GFRα3およびGFRα4;およびそれぞれのリガンドGDNF、NTRN、ATRN、およびPSPNが含まれる。GFRαおよびGFLの類似体、模倣体、誘導体およびコンジュゲートとしては、天然GFRαおよびGFL配列と比較してアミノ酸配列に変化を有するが、RETを活性化する機能は保持する、GFRαおよびGFL類似体が含まれる。
GFRα2はまた、ニュールツリン受容体、GFRA2、GDNFRB、NRTNR-ALPHA、NTNRA、RETL2、TRNR2、およびGDNFファミリー受容体アルファ2としても知られている。アミノ酸配列は、例えば、UniProtKB-O00451に見出すことができ;これは3つのアイソフォーム、O00451-1(アイソフォーム1)、O00451-2(アイソフォーム2)およびO00451-3(アイソフォーム3)を有する。ヌクレオチド配列は、例えば、AY326396(mRNA/cDNA配列)に見出すことができる。
GFRα3はまた、アルテミン受容体、GFRA3、GDNFR3、およびGDNFファミリー受容体アルファとしても知られている。アミノ酸配列は、例えば、UniProtKB O60609に見出すことができ;これは2つのアイソフォーム、O60609-1(アイソフォーム1)およびO60609-2(アイソフォーム2)を有する。ヌクレオチド配列は、例えば、AK297693(mRNA/cDNA配列)に見出すことができる。
グリア細胞由来の神経栄養因子はまた、GDNF、ATF1、ATF2、HFB1-HSCR3、およびグリア細胞由来の神経栄養因子としても知られている。アミノ酸配列は、例えばUniProtKB P39905に見出すことができ;これは3つのアイソフォーム、P39905-1(アイソフォーム1)、P39905-2(アイソフォーム2)およびP39905-3(アイソフォーム3)、P39905-2(アイソフォーム4)およびP39905-3(アイソフォーム5)を有する。ヌクレオチド配列は、例えばCR541923(mRNA/cDNA配列)に見出すことができる。
ニューツリンは、NTRNとしても知られている。アミノ酸配列は、例えば、UniProtKB Q99748に見出すことができる。ヌクレオチド配列は、例えばBC137399(mRNA/cDNA配列)に見出すことができる。
パーセフィンは、PSPNとしても知られている。アミノ酸配列は、例えば、UniProtKB O60542に見出すことができる。ヌクレオチド配列は、例えば、AF040962(mRNA/cDNA配列)に見出すことができる。
RETのさらに別のアゴニストには、米国特許第8,901,129号に記載のGDNFファミリーリガンド(GFL)および模倣物またはRETシグナル伝達経路アクチベーターおよび直接RETアクチベーターが含まれる。
RETの別のアゴニストは、可溶性GFRαおよびN(4)-(7-クロロ-2-[(E)-2-(2-クロロ-フェニル)-ビニル]-キノリン-4-イル)-N(1),N(1)-ジエチル-ペンタン-1,4-ジアミン(XIB4035)である。Tokugawa et al. (Neurochem Int. 2003 Jan;42(1):81-6)に示されるように、XIB4035は、GDNFと同様に、RET自己リン酸化を誘導した。XIB4035の化学構造を以下に示す:
RETの別のアゴニストは、可溶性GFRαおよび、GFRαに特異的に結合して二量体化する抗体である。GFRαに特異的に結合してGFRαを二量体化する抗体は、GFRα結合抗体のセットの中でこの活性についてスクリーニングすることにより、得ることができる。
RETのさらなるアゴニストは、RETに特異的に結合して、RETチロシンキナーゼ活性を増加させる抗体、またはかかる抗体の抗原結合断片である。RET結合抗体は当技術分野で知られており、例えば米国特許第6,861,509号に記載されているもの、および様々な市販の抗体である。RETに特異的に結合してRETチロシンキナーゼ活性を増加させる抗体は、RET結合抗体のセットの中でこの活性についてスクリーニングすることにより、得ることができる。
RETのアンタゴニストには、ペプチドアンタゴニスト(修飾ペプチドおよびコンジュゲートを含む)、阻害性抗体分子、阻害性核酸分子、および小分子が含まれる。RETアンタゴニストのいくつかは、RETに完全に特異的であり得、RETに優先的に拮抗し得るか(他のチロシンキナーゼと比較して)、またはRETと他のチロシンキナーゼの両方に拮抗し得る(例えば、以下に記載される小分子RETチロシンキナーゼ阻害剤のいくつか)。かかるアンタゴニストは、RETが他のチロシンキナーゼよりも少なく拮抗されるとしても有用であり得るが、本明細書に記載の方法で使用されるアンタゴニストが、他のチロシンキナーゼよりもRETにより多く拮抗することが好ましい。本明細書で使用する場合、RETに優先的に拮抗する(他のチロシンキナーゼと比較して)とは、アンタゴニストがRETに、少なくとも10%、25%、50%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%またはそれ以上、他のチロシンキナーゼよりも多く拮抗することを意味する。
RETのアンタゴニストには、RETチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。例示的なRETチロシンキナーゼ阻害剤としては、AST487、モテサニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ポナチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、およびアレクチニブが挙げられる。
対象は、処置を必要とする対象として最初に同定され得て、例えば、本明細書に開示の方法によって処置可能であり、次いでRETアゴニスト(および/またはILC3)またはRETアンタゴニストで処置される疾患を有するものなどである。当業者は、対象を、本明細書に開示の方法により処置可能な疾患を有するとして同定するための方法を認識している。
本明細書で使用される「グループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)に関連する疾患」とは、ILC3が疾患または障害の発症、維持または悪化において何らかの役割を果たす疾患または障害である。
本明細書に開示される方法のいくつかにおいて、かかる疾患は、ILC3によるIL-22の産生を増加させることにより効率的に処置することができ、例えば、ILC3を、ILC3によるIL-22の産生を増加させるのに有効な量のRETのアゴニストと接触させることにより;かかる処置を必要とする対象に、疾患を処置するのに有効な量のRETアゴニストを投与することにより;または疾患を処置するのに有効な量のILC3(および任意にRETのアゴニスト)を投与することにより、処置することができる。
本明細書に開示される他の方法において、疾患は、ILC3によるIL-22の産生を低減することにより、効率的に処置することができ、例えば、ILC3を、ILC3によるIL-22の産生を低減するのに有効な量のRETのアンタゴニストと接触させることにより;またはかかる処置を必要とする対象に、疾患を処置するのに有効な量のRETアンタゴニストを投与することにより、処置することができる。
本発明の方法の毒性および有効性は、例えば、LD50(集団の50%に致死的な用量)またはTD50(集団の50%に毒性である用量)、およびED50(集団の50%に治療的に有効な用量)を決定するための、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順により決定できる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これは比LD50/ED50またはTD50/ED50として表すことができる。大きい治療指数を示す治療剤が好ましい。毒性副作用を示す治療剤を使用することができるが、その場合には、かかる薬剤を患部組織の部位に標的化する送達システムを使用して、他の細胞または組織への潜在的な損傷を最小限に抑え、その結果副作用を軽減することが好ましい。
特定の態様において、医薬組成物は、例えば、少なくとも約0.1%の活性化合物を含み得る。他の態様において、活性化合物は、単位重量の約2%~約75%、または例えば約25%~約60%、およびその中で誘導可能な任意の範囲を含み得る。他のより高いパーセンテージの活性化合物も使用することができる。
いくつかの態様において、精製および/または単離された分子は、合成分子である。
本明細書に記載の化合物および細胞と組み合わせて使用する場合、副作用を回避するために、いくつかの例では既知の治療薬の投薬量を減らすことができる。いくつかの例において、本明細書に記載の化合物および/または細胞を別の治療薬とともに投与する場合、本明細書に記載の化合物および/もしくは細胞または既知の治療薬のいずれかの治療用量未満、または両者の治療用量未満を、対象の処置に使用することができる。本明細書で使用される「治療用量未満」とは、他の薬剤の不在下で投与された場合に、対象において治療結果を生じるであろう投薬量より少ない投薬量をいう。したがって、既知の治療薬の治療用量未満とは、本明細書に記載の化合物および細胞の投与の不在下では、対象において所望の治療結果を生じないであろうものである。本明細書に記載される疾患の既存の治療薬は医学の分野でよく知られており、参考文献、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences;ならびに医療の専門家が処置の指針として依存している多くの他の医学文献も含まれる。
本明細書に記載の化合物は、遊離塩基、中性または塩の形態の組成物中に製剤化することができる。薬学的に許容し得る塩には、酸付加塩、例えばタンパク質性組成物の遊離アミノ基で形成されたもの、または塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸またはマンデル酸などの有機酸で形成されたものを含む。遊離カルボキシル基で形成される塩はまた、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化第二鉄などの無機塩基;またはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジンまたはプロカインなどの有機塩基に由来することができる。
本明細書に記載の化合物および/または細胞は、組織に直接投与することができる。直接的な組織投与は、直接注射によって達成することができる。化合物は1回投与してもよく、または複数回投与で投与してもよい。複数回投与する場合、化合物は異なる経路で投与することができる。例えば、最初の(または最初の数回の)投与は、影響を受けた組織に直接行うことができ、後の投与は全身的であってよい。
本明細書に記載の方法によれば、本明細書に記載の化合物および/または細胞は、医薬組成物で投与することができる。一般に医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を含む。本明細書に記載の化合物および/または細胞で有用な薬学的に許容し得る担体は、当業者によく知られている。本明細書で使用する場合、薬学的に許容し得る担体とは、本明細書に記載の化合物および/または細胞の生物学的活性の有効性を妨害しない、非毒性物質を意味する。
経口投与に適した組成物は、カプセル、錠剤、ロゼンジなどの個別の単位として提供され得、それぞれが所定量の活性剤を含有する。他の組成物としては、シロップ、エリキシルまたはエマルジョンなどの、水性液体または非水性液体中の懸濁液を含む。
経口的に使用することができる医薬製剤は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟質密封カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および任意に安定剤と混合して含むことができる。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁されてもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。経口投与用に製剤化されたマイクロスフェアを使用することもできる。かかるマイクロスフェアは、当技術分野において十分に定義されている。経口投与のための全ての製剤は、かかる投与に適した投薬量でなければならない。
吸入による投与のために、本明細書に記載の化合物および/または細胞は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスの使用による、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で、便利に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。例えば、吸入器または注入器での使用のためのゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有するように、製剤化することができる。エアロゾル送達システムを調製するための技術は、当業者に知られている。一般に、かかるシステムは、活性剤の生物学的特性を著しく損なわない成分を利用すべきである(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences参照)。当業者は、過度の実験に頼ることなく、エアロゾルを製造するための様々なパラメータおよび条件を、容易に決定することができる。
他の送達システムには、時間放出、遅延放出または持続放出送達システムが含まれ得る。かかるシステムは、化合物の反復投与を避けることができ、対象および医師の利便性を高める。多くの種類の放出送達システムが利用可能であり、当業者に知られている。それらには、ポリマーベースシステム、例えばポリ(ラクチド-グリコリド)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ無水物などが含まれる。かかる送達システムはまた、コレステロールなどのステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸またはモノ-、ジ-およびトリ-グリセリドなどの中性脂肪を含む脂質などの、非ポリマーシステム;ヒドロゲル放出システム;シラスティックシステム;ペプチドベースのシステム;ワックスコーティング;従来の結合剤および賦形剤を用いた圧縮錠剤;部分融合インプラント;等が挙げられる。さらに、ポンプベースのハードウェア送達システムを使用することができ、そのうちのいくつかは移植のために適合される。
したがって、本明細書に記載される化合物および/または細胞は、いくつかの態様において、治療または研究用途におけるそれらの使用を容易にするために、製薬または研究キットに組み立てられてもよい。キットは、本発明の構成要素を収容する1つ以上の容器および使用説明書を含んでよい。具体的には、かかるキットは、本明細書に記載される1つ以上の化合物および/または細胞を、意図された治療用途およびこれらの薬剤の適切な投与について記載する説明書とともに含むことができる。特定の態様において、キット内の本明細書に記載の化合物および/または細胞は、特定の用途および薬剤の投与方法に適した医薬製剤および投薬量であることができる。
以下の実施例は、本発明の実施の具体例を説明するために提供され、本発明の範囲を限定することを意図しない。当業者には明らかであるように、本発明は、様々な組成物および方法において用途が見出されるであろう。
マウス:C57BL/6JマウスはCharles Riverから購入した。RetGFP 13、Rag1-/-γc-/- 31,32、RetMEN2B 14、Rosa26YFP 33、Rosa26RFP 34、Retfl/fl 16、Rorgt-Cre 15、Il1b-/- 35およびMyd88-/- 36は、完全なC57BL/6Jバックグラウンドであった。Myd88f1/fl 27と交配させたGfap-Cre26は、F8-F9からC57Bl/6Jバックグラウンドであった。すべての系統をIMM Lisboa動物施設で交配、維持した。マウスは、共飼育の同腹子対照と系統的に比較した。雄と雌の両方をこの研究では使用した。他に明記されていない限り、ランダム化およびブラインドは使用しなかった。すべての動物実験は、国家および制度上の倫理委員会、それぞれDirecao Geral de VeterinariaおよびiMM Lisboa ethical committeeによって承認された。無菌マウスは、動物保護のための施設ガイドラインに従い、ポルトガルのGulbenkian de CienciaおよびフランスのInstitut Pasteurに収容された。パワー分析を行って、実験マウスの数を推定した。
リアルタイムPCR分析は、ABI Prism 7900HT Sequence Detection SystemまたはStepOne Real-Time PCR system(Applied Biosystems)を用いて行った。
a、F-TGCAATCAATCCCAGTATTTTG(配列番号:1)および
R-CTTGTGCAAGCATAAGTCTCAA(配列番号:2);
b、F-GAAGTTGGTGGGAAAATGAGTCCGTGA(配列番号:3)および
R-GCCATGGCTTTGCCGTAGTAGATTCTG(配列番号:4);
c、F-ACGGGAGATCAAAGGCTGCTCT(配列番号:5)および
R-GCCAACAAGGTGCTTTTGC(配列番号:6);
d、F-CTCACCGTGACGTTTTAGGG(配列番号:7)および
R-GTGAATGATATGACATCAGAC(配列番号:8);
e、F-CGACGAACATGCTCCCCTGATGTTTTT(配列番号:9)および
R-AAACTCATAGATTTCTGCAGGACAGCC(配列番号:10);
f、F-AGCTGCATCTCTTTCTCTCCA(配列番号:11)および
R-TATCCTGAAGGCCAAAATAGGA(配列番号:12);
g、F-ACGACCAGAACATCCAGAAGA(配列番号:13)および
R-GCAGAGAAAGAAATCCCCGC(配列番号:14);
h、F-AGGGGGACTTGCTTTGCCATTT(配列番号:15)および
R-AACACCCCTTCTTTCCTCCTCCAT(配列番号:16);
i、F-CTGCTCCTTCCTGCCTTCTA(配列番号:17)および
R-CTGAGCCAGGTTTCATGTGA(配列番号:18)。プライマー位置は、Il22の転写開始コドンに対して図3iに示されている。
16S rDNA、F-ACTCCTACGGGAGGCAGCAGT(配列番号19)および
R-ATTACCGCGGCTGCTGGC(配列番号20);Firmicutes、
F-ACTCCTACGGGAGGCAGC(配列番号21)および
R-GCTTCTTAGTCAGGTACCGTCAT(配列番号22);Bacteroidetes、
F-GGTTCTGAGAGGAGGTCCC(配列番号23)および
R-GCTGGCTCCCGTAGGAGT(配列番号24);Protebacteria、
F-GGTTCTGAGAGGAGGTCCC(配列番号25)および
R-GCTGGCTCCCGTAGGAGT(配列番号26)。
消化管粘膜固有層の分析により、ILC3が高レベルのRet(図1a)を発現することが明らかとなり7,12、これは、タンパク質レベルおよびRetGFPノックインマウスにより確認された発見である(図1b~1dおよび図5a~5d)13。ILC3サブセットはRetGFPを発現し、クリプトパッチ(CP)および分離リンパ球(ILF)に凝集し、ILC3における神経調節物質の役割を示唆した(図1b~1dおよび図5b~5j)。この仮説を調べるために、胎仔性肝細胞を、Ret競合的(RetWT/GFP)または欠損(RetGFP/GFP)13動物から、無リンパ球Rag1-/-γc-/-宿主に移植した。Ret欠損キメラは、摂動のないILC3およびCP発生を明らかにした(図1e)。驚くべきことに、IL-22を発現するILC3は、正常なIL-22産生T細胞にもかかわらず、大幅に減少した(図1f、1g)。対照的に、先天性IL-17は、Ret消失による影響を受けなかった(図1fおよび図6a)。これと一致して、機能獲得型RetMEN2Bマウス14の分析は、IL-22を産生するILC3の選択的増加を明らかにし、一方そのIL-17対応物は影響を受けなかった(図1hおよび図6b)。ILC3におけるRETの効果をより具体的に評価するために、Retを、Rorgt-CreをRetfl/flマウスに交配させることによって、RORγt発現細胞で欠失させた(図7a、7b)。Rorgt-Cre.Retfl/fl(RetΔ)マウスの解析により、ILC3由来のIL-22の選択的かつ大幅な減少と、しかし正常なIL-22産生T細胞が明らかにされた(図2aおよび図7c、7d)。IL-22は、上皮細胞に作用して反応性および修復遺伝子を誘導する1。RetΔ上皮は、野生型(WT)同腹仔対照と比較して、正常な形態、増殖および傍細胞透過性を示したが、上皮反応性および修復遺伝子の顕著な減少を示した(図2bおよび図7e~7h)。したがって、RetMEN2B上皮は、これら分子のレベルの増加をIL-22依存的に示した(図2bおよび図7i)。これらの結果は、RETシグナルが先天性IL-22を選択的に制御し、腸管上皮反応性を形成することを示す。
神経栄養因子が腸管防御を調節するかどうかを調べるために、RETシグナルの程度の変化がどのように腸内侵襲を制御するかを試験した。デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)で処置したRetΔマウスは、体重減少の増加および炎症の増加、IL-22産生ILC3の減少、上皮反応性/修復遺伝子の減少および消化管からの顕著な細菌移行を示したが、RetMEN2B突然変異体は、それらのWT同腹仔対照よりも高度に保護されていた(図2c~2jおよび図8)。DSSは主に上皮傷害を引き起こすので、ILC3自律的RETシグナルが感染を制御するために必要であるかどうかを試験した。このために、RetΔマウスをRag1-/-マウスに交配させて、適応性T細胞効果を正式に排除した。Rag1-/-.RetΔマウスに、付着して退行する細菌Citrobacter rodentiumを感染させた。それらの同腹子対照と比較して、Rag1-/-.RetΔマウスは、顕著な消化管炎症、IL-22産生ILC3の減少、C. rodentium感染および移行の増加、上皮反応性遺伝子の減少、体重減少の増加および生存率の減少を示した(図2k-2nおよび図9)。まとめると、これらのデータは、ILC3内因性神経栄養因子のキューが、消化管の防御およびホメオスタシスを調節することを示している。
IL-22が、RET依存性ILC3活性化と上皮反応性との間の分子リンクであるという正式な定義は、多組織オルガノイド系によって提供された。GFLのILC3/上皮オルガノイドへの添加は、上皮反応性遺伝子を、IL-22およびRET依存的様式で強く誘導した(図3a、3bおよび図10a)。RETシグナルが先天性IL-22をどのように制御するかをさらに調べるために、ILCアイデンティティに関連する遺伝子シグネチャーを調べた1。これらの遺伝子のほとんどが摂動を受けていないが、主なILC転写因子Runx1、Id2、Gata3、Rora、Rorgt、AhrおよびStat3、Il22が、RetΔILC3では有意に低下していた(図3cおよび図10b)。これと一致して、in transでの全部または別個のGFL/GFRα対によるILC3の活性化は、他のILC3関連遺伝子の正常な発現にもかかわらず、効率的にIl22を増加させた(図3dおよび図10c)。GFLによるRETの活性化は、ニューロンにおけるp38 MAPK/ERK-AKTカスケード活性化を導くが、一方STAT3のリン酸化は、IL22発現を形成する7,17。RetΔILC3の分析は、低リン酸化ERK1/2、AKT、p38/MAPキナーゼおよびSTAT3を明らかにした(図3eおよび図10d)。したがって、ILC3におけるGFL誘発RET活性化は、急速なERK1/2、AKT、p38/MAPキナーゼおよびSTAT3リン酸化をもたらし、Il22移行を増加させた(図3d、3fおよび図10e、10f)。これと一致して、GFL活性化に際してのERK、AKTまたはp38/MAPキナーゼの阻害は、STAT3活性化およびIl22発現の障害をもたらした(図3g、3h)。最後に、GFL誘導性RET活性化時のSTAT3の阻害は、IL22を減少させた(図3h)。GFLが直接Il22を調節するかどうかを調べるために、クロマチン免疫沈降(ChIP)を行った(図3i、3j)18。ILC3のGFLによる刺激は、Il22プロモーター中のpSTAT3の結合の増加およびIl22の3'末端におけるトリメチル-H3K36の増加をもたらし、活性なIl22転写領域を示した(図3d、3j)19。したがって、細胞自律的RETシグナルは、STAT3活性化の下流のIl22の直接調節を介して、ILC3機能および消化管防御を制御する。
炎症への傾向および腸管ホメオスタシスの調節不全は、腸内毒素症(dysbiosis)に関連する20,21。RetΔマウスは、そのWT同腹子と比較して、定量分析、加重UniFrac分析によって実証されるように変化した微生物群、およびSutterella、未分類のClostridialesおよびBacteroidesの顕著に変化したレベルを有する(図4aおよび図11)。離散した微生物群は、伝播性の腸炎惹起性ポテンシャルを有し得る20、21。それにもかかわらず、RetΔまたはそれらの対照同腹仔の微生物が定着した無菌マウスは、DSS誘導大腸炎に対する同様の感受性、および同一の先天性IL-22を示した(図4b~4d)。これと一致して、共飼育したRetΔおよびWT同腹仔は、腸管炎症に対して異なる傾向を示した(図2c、2d)。これらのデータはともに、腸内毒素症自体が、RetΔマウスで観察されるように、先天性IL-22および消化管炎症に対する感受性の変化を引き起こすには不十分であることを示している(図2c~2f)。こうして、GFL産生細胞は、共生および環境シグナルを統合して、先天性IL-22を制御すると仮定された。したがって、RetΔおよびそれらのWT同腹仔対照の抗生物質処置は、同様のILC3由来IL-22をもたらした(図4e)22。
Claims (11)
- グループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)によるインターロイキン-22(IL-22)の産生を増加させる方法であって、
ILC3を、ILC3によるIL-22の産生を増加させるのに有効な量のトランスフェクション中の再編成(RET)のアゴニストとin vitroで接触させること、
を含み、ここで前記RETのアゴニストが、
(1)可溶性GDNFファミリー結合受容体アルファ(GFRα)およびGFRαリガンド(GFL)の組合わせ;または
(2)RETに特異的に結合してRETチロシンキナーゼ活性を増加させる抗体、またはその抗原結合断片、
を含む、前記方法。 - 可溶性GDNFファミリー結合受容体アルファ(GFRα)およびGFRαリガンドの組合わせが、
(1)以下の組合わせ:(a)可溶性GDNFファミリー結合受容体アルファ1(GFRα1)およびグリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF);(b)可溶性GFRα2およびニュールツリン(NTRN);(c)可溶性GFRα3およびアルテミン(ARTN);(d)可溶性GFRα4およびパーセフィン(PSPN);(e)可溶性GFRαおよびN(4)-(7-クロロ-2-[(E)-2-(2-クロロ-フェニル)-ビニル]-キノリン-4-イル)-N(1),N(1)-ジエチル-ペンタン-1,4-ジアミン(XIB4035);(f)可溶性GFRαおよびBT化合物;(g)可溶性GFRαおよび、GFRαに特異的に結合して二量化する抗体;または
(2)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)および(g)の2つ以上の組合わせ、
を含む、請求項1に記載の方法。 - トランスフェクション中の再編成(RET)のアゴニストを含む医薬組成物であって、
該医薬組成物は、グループ3自然リンパ球系細胞(ILC3)によるインターロイキン-22(IL-22)の産生を増加させる方法における使用のためのものであり、
該方法は、ILC3を、ILC3によるIL-22の産生を増加させるのに有効な量のRETのアゴニストと接触させることを含み、
該RETのアゴニストは、
(1)可溶性GDNFファミリー結合受容体アルファ(GFRα)およびGFRαリガンド(GFL)の組合わせ;または
(2)RETに特異的に結合してRETチロシンキナーゼ活性を増加させる抗体、またはその抗原結合断片、
を含む、前記医薬組成物。 - 可溶性GDNFファミリー結合受容体アルファ(GFRα)およびGFRαリガンドの組合わせが、
(1)以下の組合わせ:(a)可溶性GDNFファミリー結合受容体アルファ1(GFRα1)およびグリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF);(b)可溶性GFRα2およびニュールツリン(NTRN);(c)可溶性GFRα3およびアルテミン(ARTN);(d)可溶性GFRα4およびパーセフィン(PSPN);(e)可溶性GFRαおよびN(4)-(7-クロロ-2-[(E)-2-(2-クロロ-フェニル)-ビニル]-キノリン-4-イル)-N(1),N(1)-ジエチル-ペンタン-1,4-ジアミン(XIB4035);(f)可溶性GFRαおよびBT化合物;(g)可溶性GFRαおよび、GFRαに特異的に結合して二量化する抗体;または
(2)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)および(g)の2つ以上の組合わせ、
を含む、請求項3に記載の医薬組成物。 - 接触がin vitroである、請求項3または4に記載の医薬組成物。
- 接触がin vivoである、請求項3または4に記載の医薬組成物。
- アゴニストが対象に投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 対象がヒトである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 対象が、それ以外ではRETのアゴニストによる処置を必要としない、請求項7または8に記載の医薬組成物。
- RETのアゴニストが、静脈内、経口的、経鼻的、直腸内、または皮膚吸収を介して投与される、請求項8または9に記載の医薬組成物。
- 消化管の感染または炎症の処置方法における使用のための、請求項8~10のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、該方法は、かかる処置を必要とする対象に、消化管の感染または炎症を処置するのに有効な量のRETのアゴニストを投与することを含む、前記医薬組成物。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013513588A (ja) | 2009-12-11 | 2013-04-22 | ジーンコード エーエス | Gdnfファミリーリガンド(gfl)のミメティックまたはretシグナル経路活性化因子を用いた、神経系細胞の生存を容易にするための方法 |
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---|---|---|---|---|
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US6677135B1 (en) | 1996-05-08 | 2004-01-13 | Biogen, Inc. | Ret ligand (RetL) for stimulating neutral and renal growth |
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WO2012151476A1 (en) | 2011-05-05 | 2012-11-08 | Emory University | Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions |
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WO2014002038A1 (en) * | 2012-06-28 | 2014-01-03 | Instituto De Medicina Molecular | The use of ret agonist molecules for haematopoietic stem cell expansion protocols and transplantation therapy and a ret agonist kit |
JO3462B1 (ar) | 2012-08-22 | 2020-07-05 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية تجاه gfr?3 وطرق لاستخدامها |
EP2892532B1 (en) | 2012-09-07 | 2019-02-13 | Exelixis, Inc. | Inhibitors of met, vegfr and ret for use in the treatment of lung adenocarcinoma |
DK2902029T3 (en) | 2012-09-25 | 2018-10-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | RET INHIBITOR |
PT2970191T (pt) | 2013-03-15 | 2017-03-23 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Derivados de piridina como inibidores da quinase rearranjada durante transfecção(ret) |
MA38394B1 (fr) | 2013-03-15 | 2018-04-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Dérivés pyridine utilisés comme inhibiteurs de la kinase réarrangée au cours de la transfection (ret) |
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Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
Atanasova, M. et al.,Activation of the RET Receptor Tyrosine Kinase by Agonist Antibodies Results in Distinct Signaling Effects,FASEB J., [online],2015年,Vol. 29, Issue S1,https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1096/fasebj.29.1_supplement.728.44,Internet, [retrieved on 2021.02.01] |
Backert, I. et al.,STAT3 Activation in Th17 and Th22 Cells Controls IL-22-Mediated Epithelial Host Defense during Infectious Colitis,Journal of Immunology,2014年,Vol. 193,pp. 3779-3791 |
Guo, X. et al.,Induction of Innate Lymphoid Cell-Derived Interleukin-22 by the Transcription Factor STAT3 Mediates Protection against Intestinal Infection,Immunity,2014年,Vol. 40,pp. 25-39 |
Paratcha, G. et al.,Released GFRalpha1 potentiates downstream signaling, neuronal survival, and differentiation via a novel mechanism of recruitment of c-Ret to lipid rafts,Neuron,2001年,Vol. 29,pp. 171-184 |
Robinette, M. L. et al.,Transcriptional Programs Define Molecular Characteristics of Innate Lymphoid Cell Classes and Subsets,Nat. Immunol.,2015年,Vol. 16,pp. 306-317 |
Singh, A. K. et al.,DOCK8 regulates protective immunity by controlling the function and survival of ROR gamma t(+) ILCs,Nature Communications,2014年,Vol. 5, No. 4603,pp. 1-12 |
Yang, G. et al.,The mouse soluble GFRalpha4 receptor activates RET independently of its ligand persephin,Oncogene,2007年,Vol. 26,pp. 3892-3898 |
Zhou, L. et al.,GDNF family ligand dependent STAT3 activation is mediated by specific alternatively spliced isoforms of GFRα2 and RET,Biochimica et Biophysica Acta,2013年,Vol. 1833,pp. 2789-2802 |
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