JP6977081B2 - ナトリウム利尿ペプチドによってガイドされる、心不全患者におけるリスク評価および治療監視のためのバイオマーカー - Google Patents
ナトリウム利尿ペプチドによってガイドされる、心不全患者におけるリスク評価および治療監視のためのバイオマーカー Download PDFInfo
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Description
対する、CHF患者群における強化療法の効果を調べた。群の半分を長期作用性利尿剤アゾセミドにスイッチングする一方、残りの半分を短期作用性利尿剤(フロセミド)に維持した。著者らは、アゾセミド群におけるBNPおよびANPの血漿レベルに関して、3ヶ月後、有意な減少を見出した。クレアチニン、BUN(=血液尿素窒素)、ナトリウム、カリウムおよびヘマトクリットの変化における両群間の有意な相違はない。
(a)心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法、特にNT−プロBNPガイド心不全療法またはBNPガイド心不全療法を受けている患者由来の試料において、クレアチニン、尿素、ナトリウム、グルコース、HbA1c(糖化ヘモグロビン)、ヘモグロビン、ヘマトクリット、CRP(C反応性タンパク質、特に高感度CRP)、シスタチンC、IL−6(インターロイキン6)、プレアルブミン、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、sST2(可溶性ST2)、およびオステオポンチンからなる群より選択される少なくとも1つのマーカーのレベルを測定し、そして
(b)(a)で測定したマーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)を、参照レベル(単数または複数)に比較する
工程を含む、前記方法に関する。
さらに、方法は、(患者が心不全療法の強化にふさわしいと同定されている場合)心不全療法を強化するか、または心不全療法の強化を推奨する工程(d)を含むことも可能である。したがって、本発明はまた、上述のような工程(a)〜(d)を含む、心不全療法を強化する方法も想定する。
(a)心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法を受けている患者のQRS期間を評価するかまたは提供し、そして
(b)QRS期間を参照に比較する
ここで、参照に比較して増加しているQRS期間は、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、一方、参照に比較して減少しているQRS期間は、患者が心不全療法の強化にふさわしくないことを示す
工程を含む、前記方法をさらに想定する。
用語「心不全」は、本明細書において、拡張不全、または特に当業者に知られるような心不全の明白な徴候を伴う、心臓の収縮不全に関する。好ましくは、本明細書に言及する心不全は、慢性心不全(好ましくは収縮不全によって引き起こされるもの)である。本発明記載の心不全には、明白なおよび/または進行した心不全が含まれる。明白な心不全において、患者は、当業者に知られるような心不全の症状を示す。
NYHA(ニューヨーク心臓協会)分類によれば、心不全患者は、NYHAクラスI、II、IIIおよびIVに属すると分類される。心不全を有する患者は、心膜、心筋、冠循環または心臓弁に対して構造的および機能的変化をすでに経験してきている。患者は、健康を完全に回復可能ではなく、そして療法的治療の必要がある。NYHAクラスIの患者は、心臓血管疾患の明らかな症状を持たないが、機能的障害の客観的な証拠をすでに有する。NYHAクラスIIの患者は、身体的活動のわずかな限界を有する。NYHAクラスIIIの患者は、身体的活動の顕著な限界を示す。NYHAクラスIVの患者は、不快を伴わずには、いかなる身体的活動も実行不能である。患者は、休止時に心不全の症状を示す。
Fail (2013) 15 (8): 910−918によって記載される。さらに、BNP型ペプチドガイド療法は、Januzziによって概説される。Archives of Cardiovascular disease (2012), 105, 40〜50を参照されたい。どちらの参考文献も、その全開示内容に関して、本明細書に援用される。
使用を含む。
適用される好ましいデバイスは、ペースメーカーおよび再同期デバイス、除細動器、動脈内バルーンポンプ、および左心室補助デバイスである。
好ましいカルシウム・アンタゴニストは、ジヒドロピリジン、ベラパミル、およびジルチアゼムである。
強化しようとするまたはしない心不全療法は、本明細書において、上に示すような任意の治療であることも可能である。しかし、好ましい態様において、心不全療法は、上に示すような少なくとも1つの薬剤の投与を含む。さらにより好ましい態様において、心不全療法は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体遮断剤、ベータ遮断剤、利尿剤、およびアルドステロン・アンタゴニストからなる群より選択される、少なくとも1つの薬剤の投与を含む。最も好ましくは、強化しようとする心不全治療は、ベータ遮断剤およびACE阻害剤の組み合わせ投与を含む。
・先に投与した単数または複数の薬剤の投薬量の増加、
・さらなるまたは別の薬剤(単数または複数)の投与、特に先に投与した薬剤(単数または複数)のものとは異なる様式を有するさらなる薬剤(単数または複数)の投与、
・デバイス療法、特にペースメーカーデバイスの使用、心臓再同期療法(CRT)、移植可能除細動デバイス(ICD)または左心室補助デバイス(LVAD)、ライフスタイル変化、ならびに
・その組み合わせ。
「より緊密な監視」では、好ましくは、本発明の方法の工程a)に言及する試料の後の短い間隔後、患者から得られる少なくとも1つのさらなる試料において、本発明の方法と関連する、本明細書に言及するようなマーカーのレベルを測定することを意味する。好ましい短い間隔を、本明細書において以下に言及する。
試料は、好ましさが増加する順に、心不全療法、特にBNP型ペプチドガイド療法開始後、少なくとも1ヶ月、少なくとも6ヶ月、または少なくとも12ヶ月で、患者から得られうる。好ましくは、前記療法は、薬剤心不全療法である。
本明細書において、用語、マーカーのレベルを「測定する」は、バイオマーカーの定量化、例えば、本明細書の別の箇所に記載する検出の適切な方法を使用して、試料中のバイオマーカーのレベルを決定することを指す。1つの態様において、それぞれのマーカーに特異的に結合する検出剤と試料を接触させ、それによって剤および前記マーカーの間の複合体を形成し、形成された複合体のレベルを検出し、そしてそれによって前記マーカーのレベルを測定することによって、少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定する。バイオマーカーが尿酸である場合、前記バイオマーカーのレベルは、前記バイオマーカーの変換を可能にする、例えば尿酸の酸化を可能にする検出剤、特に酵素または化合物と試料を接触させることによって測定可能である。酵素は、尿酸の5−ヒドロキシイソ尿酸への酸化を触媒する、ウリカーゼ(EC 1.7.3.3)であってもよい。また、酵素はペルオキシダーゼであってもよい。化合物は、リンタングステン酸であってもよい。マーカーが尿素である場合、検出剤はウレアーゼであってもよい。マーカーがグルコースである場合、検出剤はヘキソキナーゼであってもよい。マーカーがクレアチニンである場合、検出剤はピクリン酸(クレアチニンと複合体を形成する)であってもよい。ピクリン酸およびクレアチニンの複合体のレベルを測定してもよい。
Endocr. Rev. 16(1995)3−34)を含む。近年、IGFBPファミリーは、IGFBPと有意な構造的類似性を有する、IGFBP関連タンパク質(IGFBP−rP)も含むように拡大されてきている(Hwa, V.ら, Endocr. Rev 20(1999)761−787)。したがって、IGFBPスーパーファミリーには、IGFに対して高いアフィニティを有する6つの慣用的なIGFBP、ならびにIGFBPの保存されたアミノ末端ドメインを共有するだけでなく、IGFおよびインスリンに対するある程度の度合いのアフィニティも示す、少なくとも10のIGFBP−rPが含まれる。IGFBP−rPは、多様な細胞機能、例えば細胞増殖、細胞接着および遊走、ならびに細胞外マトリックスの合成を制御する、システインリッチタンパク質群である。さらに、これらのタンパク質は、組織増殖および分化、再生、血管新生、創傷修復、炎症、線維症、および腫瘍発生のような生物学的プロセスに関与する可能性もある(Hwa, V.ら, Endocr. Rev 20(1999)761−787)。
202(1994)1490−1496)。文献において、この分子はまた、FSTL2;IBP7;IGF結合タンパク質関連タンパク質I;IGFBP 7;IGFBP 7v;IGFBP rP1;IGFBP7;IGFBPRP1;インスリン様増殖因子結合タンパク質7;インスリン様増殖因子結合タンパク質7前駆体;MAC25;MAC25タンパク質;PGI2刺激因子;およびPSFまたはプロスタサイクリン刺激因子とも称されてきている。ノーザンブロット研究によって、心臓、脳、胎盤、肝臓、骨格筋、および膵臓を含む、ヒト組織におけるこの遺伝子の広い発現が明らかになった(Oh, Y.ら, J. Biol. Chem. 271(1996)30322−30325)。
なヒト血清において検出されており、そして血清レベルの増加は、インスリン耐性と関連することが示されてきている(Lopez−Bermejo, A.ら, J. Clinical Endocrinology and Metabolism 88(2003)3401−3408, Lopez−Bermejo, A.ら, Diabetes 55(2006)2333−2339)。
515−523によるin vitro研究によって、内因性OPN発現(安定トランスフェクションを通じる)ならびに外因性OPN(培地に添加)の両方が、in vitroでヒト結腸癌細胞の運動性および侵襲能を増進することが示されている。
ミメカンは、ロイシンリッチ・リピートを含む小分子プロテオグリカンであり、そして前駆体は298アミノ酸を含む。ミメカンの他の名称は、OGN、オステオグリシン、OG、OIF、SLRR3Aである。
に関与することが示されてきている(Tashevaら, Mol. Vis. 8(2002)407−415)。ミメカンは、TGF−ベータ−1またはTGF−ベータ−2とともに、骨形成に役割を果たす。
43, 2010: 1169〜1170)。ST2はまた、インターロイキン1受容体様1またはIL1RLIとして知られ、ヒトにおいて、IL1RLI遺伝子によってコードされる。ヒトST2ポリペプチドは、当該技術分野において周知であり、そして例えば、GenBankを通じてアクセス可能である。NP_003847.2 GI:27894328を参照されたい。可溶性ST2(sST2)は、IL−33に結合し、そしてそうでなければST2の細胞膜結合型を通じたIL−33シグナル伝達の心臓保護効果を抑止することによって、デコイ受容体として機能すると考えられる。
(24), 13384−13388)によって開示される。CRPレベルは、通常、正常な個体では低いが、炎症、感染または傷害によって、100〜200倍またはそれより高く上昇しうる(Yeh (2004) Circulation. 2004; 109:II−11−II−14)。CRPは、心臓血管リスクの予測に関する独立の因子であることが知られる。特に、CRPが心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患および心臓突然死に関する予測因子として適切であることが示されてきている。さらに、CRP量の上昇はまた、急性冠動脈症候群(ACS)を有する患者および冠動脈介入を経験している患者において、再発性虚血および死も予測しうる。CRPの測定は、専門家パネルによって(例えば米国心臓協会によって)、冠動脈心疾患のリスクがある患者において、推奨されている(Pearsonら(2003) 炎症および心臓血管疾患のマーカー Circulation, 107: 499−511も参照されたい)。用語CRPはまた、その変異体にも関する。
てコードされる。ヒトIL−6の配列は、GenBankを通じて評価可能である(ポリヌクレオチド配列に関しては、NM_000600.3を、そしてアミノ酸配列に関しては、NP_000591.1を参照されたい)。IL−6は、リガンド結合性IL−6Rα鎖(CD 126)、およびシグナル伝達構成要素gpl30(CD 130とも呼ばれる)からなる細胞表面I型サイトカイン受容体複合体を通じてシグナル伝達する。CD
130は、白血病阻害因子(LIF)、毛様体神経栄養因子、オンコスタチンM、IL−11およびカルジオトロフィン−1を含むいくつかのサイトカインの共通のシグナル伝達因子であり、そしてほぼ遍在性に、大部分の組織で発現される。対照的に、CD 126の発現は、特定の組織に限定される。IL−6が受容体と相互作用する際、gp130およびIL−6Rタンパク質が複合体を形成するように誘発し、こうして受容体を活性化する。これらの複合体は、gp 130の細胞内領域を一緒にして、特定の転写因子、ヤヌスキナーゼ(JAK)およびシグナル伝達因子および転写活性化剤を通じたシグナル伝達カスケードを開始する。
MH, Gehm S, Hammer B, Ziegenhorn J. J Clin Chem Clin Biochem 1985;23:591)によって開発された比色法である。試料をまず、アスコルビン酸オキシダーゼおよびクリアリング系を含有する試薬混合物とインキュベーションする。この試験系において、試料中に存在するいかなるアスコルビン酸も予備的反応において排除されることが重要であり;これは、続くPOD指標反応とのいかなるアスコルビン酸干渉も排除する。スターター試薬を添加すると、ウリカーゼによる尿酸の酸化が開始する。
水分解される尿素各モルに関して、2モルのNADHがNAD+に酸化される。NADH濃度の減少率は、標本中の尿素濃度に正比例し、そしてこれを測光的に測定する。
電気化学発光現象を測定するための方法が周知である。こうした方法は、特別な金属複合体が、酸化によって、励起状態を達成して、そこから基底状態に減衰して、電気化学発光を放出する能力を利用する。概説に関しては、Richter, M.M., Che
m. Rev. 104 (2004) 3003−3036を参照されたい。
ク質等が含まれる。ペプチドまたはポリペプチドの場合、タグは、好ましくはN末端および/またはC末端にある。適切な標識は、適切な検出法によって検出可能な任意の標識である。典型的な標識には、金粒子、ラテックスビーズ、アクリダンエステル、ルミノール、ルテニウム、酵素的活性標識、放射性標識、磁気標識(例えば常磁性および超常磁性標識を含む「磁気ビーズ」)、および蛍光標識が含まれる。酵素的活性標識には、例えば西洋ワサビ(horseradish)ペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、およびその誘導体が含まれる。検出に適した基質には、ジアミノベンジジン(DAB)、3,3’−5,5’−テトラメチルベンジジン、NBT−BCIP(Roche Diagnosticsから既製ストック溶液として入手可能な、4−ニトロ・ブルーテトラゾリウムクロリド、および5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリル−ホスフェート)、CDP−StarTM(Amersham Biosciences)、ECFTM(Amersham Biosciences)が含まれる。適切な酵素−基質の組み合わせは、着色反応産物、蛍光または化学発光を生じることも可能であり、これらは当該技術分野に知られる方法にしたがって(例えば感光フィルムまたは適切なカメラ系を用いて)測定可能である。酵素反応の測定に関しては、上述の基準が同様に適用される。典型的な蛍光標識には、蛍光タンパク質(例えばGFPおよびその誘導体)、Cy3、Cy5、テキサスレッド、フルオレセイン、およびAlexa色素(例えばAlexa568)が含まれる。さらなる蛍光標識は、例えばMolecular Probes(Oregon)から入手可能である。蛍光標識としての量子ドットの使用もまた意図される。放射性標識は、既知のおよび適切な任意の方法、例えば感光フィルムまたはホスホイメージャーによって、検出可能である。
本発明の方法の別の態様において、工程a)における測定は、アナライザー装置によって、特に本明細書の別の箇所に定義するようなアナライザー装置によって実行可能である
。
ススペクトルまたはNMRスペクトルの強度値を含む。さらに、本明細書の別の箇所に明記する間接的な測定によって得られるすべての値またはパラメータ、例えばペプチドに反応して生物学的読み取り系から決定される反応レベル、または特異的に結合したリガンドから得られる強度シグナルが含まれる。前述の量またはパラメータに相関する値はまた、すべての標準的な数学演算によっても得られうることが理解されるものとする。
好ましくは、少なくとも1つのマーカーに関する参照レベル(単数または複数)より高い、患者由来の試料中の前記マーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)は、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、そして/または、少なくとも1つのマーカーに関する参照レベル(単数または複数)より低い、患者由来の試料中の前記マーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)は、患者が心不全療法の強化にふさわしくないことを示す。
好ましくは、少なくとも1つのマーカーに関する参照レベル(単数または複数)より低い、患者由来の試料中の前記マーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)は、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、そして/または、少なくとも1つのマーカーに関する参照レベル(単数または複数)より高い、患者由来の試料中の前記マーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)は、患者が心不全療法の強化にふさわしくないことを示す。
本発明の関連において、単一のマーカーまたはマーカーの組み合わせのレベルを測定することが想定される。したがって、2、3、4またはさらにより多くのマーカーのレベル
を測定することが想定される。好ましい組み合わせは以下の通りである:
例えば、以下のマーカー組み合わせが想定される:
・クレアチニンおよびナトリウム
・ヘモグロビンおよびQRS期間
・尿素およびHbA1c
・ヘマトクリットおよびクレアチニン。
本発明はまた、心不全療法の強化にふさわしい患者を同定するための方法、特にin vitro法であって、
(a)心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法を受けている患者由来の試料において、BNP型ペプチドのレベルを測定し;
(b)患者由来の試料において、クレアチニン、尿素、ナトリウム、グルコース、HbA1c(糖化ヘモグロビン)、ヘモグロビン、ヘマトクリット、CRP(C反応性タンパク質、特に高感度CRP)、シスタチンC、IL−6(インターロイキン6)、プレアルブミン、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、sST2(可溶性ST2)、およびオステオポンチンからなる群より選択される少なくとも1つのマーカーのレベルを測定し、
(c)(a)で測定したBNP型ペプチドのレベルを、参照レベル(単数または複数)に比較し、そして
(d)(b)で測定した少なくとも1つのマーカーのレベル(単数または複数)を、参照レベル(単数または複数)に比較する
工程を含む、前記方法にも関する。
本明細書において、用語「BNP型ペプチド」は、プレ−プロBNP、プロBNP、NT−プロBNP、およびBNPを含む。プレ−プロペプチド(プレ−プロBNPの場合は134アミノ酸)は、短いシグナルペプチドを含み、該シグナルペプチドは、酵素的に切
断されて、プロペプチドを放出する(プロBNPの場合は108アミノ酸)。プロペプチドは、さらに切断されてN末端プロペプチド(NT−プロペプチド、NT−プロBNPの場合は76アミノ酸)および活性ホルモン(BNPの場合は32アミノ酸)となる。好ましくは、本発明にしたがったBNP型ペプチドは、NT−プロBNP、BNP(脳ナトリウム利尿剤ペプチド)、およびその変異体である。BNPは活性ホルモンであり、そしてそれぞれの不活性対応物NT−プロBNPよりも短い半減期を有する。BNPは血液中で代謝され、一方、NT−プロBNPは、損なわれていない(intact)分子として血液中を循環し、そしてこうしたものとして、腎臓で排出される。NT−プロBNPのin
vivo半減期は、20分であるBNPの半減期より120分長い(Smith 2000, J Endocrinol. 167:239−46.)。前解析は、NT−プロBNPでよりロバストであり、中央実験室に試料を容易に輸送することが可能である(Mueller 2004, Clin Chem Lab Med 42:942−4.)。血液試料は、数日間、室温で保存してもよく、あるいは回収損失を伴わずに郵送または搬送することも可能である。対照的に、室温または4℃でBNPを48時間保存すると、少なくとも20%の濃度損失につながる(Mueller、前引用箇所; Wu 2004, Clin Chem 50:867−73.)。したがって、時間経過または関心対象の特性に応じて、ナトリウム利尿ペプチドの活性型または不活性型のいずれかの測定が好適でありうる。本発明にしたがって最も好ましいBNP型ペプチドは、NT−プロBNPまたはその変異体である。上に簡潔に論じるように、ヒトNT−プロBNPは、本発明にしたがって称される際、好ましくは、ヒトNT−プロBNP分子のN末端部分に対応する長さ76アミノ酸を含むポリペプチドである。ヒトBNPおよびNT−プロBNPの構造は、先行技術、例えばWO 02/089657、WO 02/083913またはBonow、前引用箇所にすでに詳細に記載されてきている。好ましくは、ヒトNT−プロBNPは、本明細書において、EP 0 648 228 B1に開示されるような、ヒトNT−プロBNPである。これらの先行技術文献は、文献中に開示されるNT−プロBNPおよびその変異体の特定の配列に関して、本明細書に援用される。本発明にしたがって言及されるNT−プロBNPは、上に論じるヒトNT−プロBNPの前記の特定の配列のアレル変異体および他の変異体をさらに含む。具体的には、アミノ酸レベルで、ヒトNT−プロBNPに、好ましくはヒトNT−プロBNPの全長に渡って、好ましくは少なくとも50%、60%、70%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、または99%同一である変異体ポリペプチドが想定される。2つのアミノ酸配列間の同一性の度合いは、当該技術分野に周知のアルゴリズムによって決定可能である。好ましくは、同一性の度合いは、2つの最適に整列される配列を、比較ウィンドウに渡って比較することによって決定されるものとし、ここで、比較ウィンドウ中のアミノ酸配列の断片は、最適整列のため、参照配列(付加または欠失を含まない)と比較した際、付加または欠失(例えばギャップまたはオーバーハング)を含んでもよい。両方の配列において同一のアミノ酸残基が存在する位の数を決定して、マッチした位の数を得て、比較ウィンドウ中の位の総数で、マッチした位の数を割り、そして結果に100を乗じて、配列同一性パーセントを得ることによって、割合を計算する。比較のための配列の最適な整列を、SmithおよびWaterman Add. APL. Math. 2:482(1981)の局所相同性アルゴリズムによって、NeedlemanおよびWunsch J. Mol. Biol. 48:443(1970)の相同性整列アルゴリズムによって、PearsonおよびLipman Proc. Natl. Acad. Sci.(USA)85:2444(1988)の類似性検索法によって、これらのアルゴリズムのコンピュータ化実装によって(Wisconsin Genetics Software Package中のGAP、BESTFIT、BLAST、PASTA、およびTFASTA、Genetics Computer Group(GCG), 575 Science Dr., Madison, WI)、または視覚的検査によって、実行可能である。2つの配列が、比較のために同定されたならば、好ましくは、GAPおよびBESTFITを使用して、最適整列を決定し、そしてしたがって同一性の度合いを決定する。好ましくは、ギャップ加重の5.00、およびギャップ加重長の0.30のデフォルト値を用いる。上に言及する変異体はアレル変異体または任意の他の種特異的相同体、パラログ、またはオルソログであってもよい。診断手段によって、またはそれぞれの全長ペプチドに対して向けられるリガンドによって、なお認識されるタンパク質分解性分解産物は、実質的に類似であり、そしてやはり想定される。ポリペプチドがNT−プロBNP特性を有する限り、ヒトNT−プロBNPのアミノ酸配列に比較して、アミノ酸欠失、置換、および/または付加を有する変異体ポリペプチドもまた含まれる。本明細書に言及するようなNT−プロBNP特性は、免疫学的および/または生物学的特性である。好ましくは、NT−プロBNP変異体は、ヒトNT−プロBNPのものに匹敵する免疫学的特性(すなわちエピトープ組成)を有する。したがって、変異体は、ナトリウム利尿ペプチドの量の決定のために用いられる前述の手段またはリガンドによって認識可能であるものとする。生物学的および/または免疫学的NT−プロBNP特性は、Karlら(Karl 1999, Scand J Clin Lab Invest 230:177−181)、Yeoら(Yeo 2003, Clinica Chimica Acta 338:107−115)に記載されるアッセイによって検出可能である。また、NT−プロBNPの決定のためのアッセイは、Mueller T.ら, Clinica Chimica Acta 341 (2004) 41−48によって記載される。1つの態様において、NT−プロBNPは、上述の参考文献のいずれか1つに記載されるように実行される。変異体にはまた、グリコシル化ペプチドなどの翻訳後修飾ペプチドも含まれる。さらに、本発明にしたがった変異体はまた、試料収集後に、例えばペプチドへの標識、特に放射性または蛍光標識の共有または非共有付着によって修飾されているペプチドまたはポリペプチドである。
(a)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも高い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、およびBNP型ペプチドに関する参照レベルより高い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、
(b)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも高い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより低い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、
(c)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも低い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより高い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、そして/または
(d)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも低い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより低い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしくないことを示す。
(a)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも低い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより高い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、
(b)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも低い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより低い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、
(c)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも高い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより高い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、そして/または
(d)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも高い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより低い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしくないことを示す。
さらに、本発明は、BNP型ペプチドガイド心不全療法を最適化するための方法であって、
(a)心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド療法を受けている患者由来の試料において、クレアチニン、尿素、ナトリウム、グルコース、HbA1c(糖化ヘモグロビン)、ヘモグロビン、ヘマトクリット、CRP(C反応性タンパク質、特に高感度CRP)、シスタチンC、IL−6(インターロイキン6)、プレアルブミン、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、sST2(可溶性ST2)、およびオステオポンチンからなる群より選択される少なくとも1つのマーカーのレベルを測定し、そして
(b)(a)で測定したマーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)を、参照レベル(単数または複数)に比較し、それによってBNP型ペプチドガイド療法を最適化する
工程を含む、前記方法に関する。
心臓代償不全、入院および/または死のリスクを予測するための方法
さらに、本発明は、心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法を受けている患者が、心臓代償不全、入院、および/または死(死亡)を経験するリスクを予測するための方法、特にin vitro法であって、
(a)心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法を受けている患者由来の試料において、クレアチニン、尿素、ナトリウム、グルコース、HbA1c(糖化ヘモグロビン)、ヘモグロビン、ヘマトクリット、CRP(C反応性タンパク質、特に高感度CRP)、シスタチンC、IL−6(インターロイキン6)、プレアルブミン、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、sST2(可溶性ST2)、およびオステオポンチンからなる群より選択される少なくとも1つのマーカーのレベルを測定し、そして
(b)(a)で測定したマーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)を、参照レベル(単数または複数)に比較する
工程を含む、前記方法に関する。
少なくとも1つのマーカーが、クレアチニン、尿素、グルコース、HbA1c(糖化ヘモグロビン)、CRP(C反応性タンパク質、特に高感度CRP)、シスタチンC、IL−6(インターロイキン6)、プレアルブミン、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、sST2(可溶性ST2)、およびオステオポンチンからなる群より選択される場合、以下が診断アルゴリズムとして当てはまる:
好ましくは、少なくとも1つのマーカーに関する参照レベル(単数または複数)より高い、患者由来の試料中の前記マーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)は、患者が心臓代償不全、入院、および/または死を経験する、増加したリスクを有することを示し、そして/または、少なくとも1つのマーカーに関する参照レベル(単数または複数)より低い、患者由来の試料中の前記マーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)は、患者が心臓代償不全、入院、および/または死を経験する、減少したリスクを有することを示す。
:
好ましくは、少なくとも1つのマーカーに関する参照レベル(単数または複数)より低い、患者由来の試料中の前記マーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)は、患者が心臓代償不全、入院、および/または死を経験する、増加したリスクを有することを示し、そして/または、少なくとも1つのマーカーに関する参照レベル(単数または複数)より高い、患者由来の試料中の前記マーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)は、患者が心臓代償不全、入院、および/または死を経験する、減少したリスクを有することを示す。
句「予測を提供する」は、本明細書において、患者が心臓代償不全、入院、および/または死を経験するリスクを予測するための、本明細書に言及するような患者試料中の少なくとも1つのバイオマーカーのレベルに関連して生成された情報またはデータの使用に関する。情報またはデータは、書面、口頭または電子など任意の型であることも可能である。いくつかの態様において、生成される情報またはデータの使用には、通信、提示、報告、保存、送達、移動、供給、伝達、分配、またはその組み合わせが含まれる。いくつかの態様において、通信、提示、報告、保存、送達、移動、供給、伝達、分配、またはその組み合わせは、計算デバイス、アナライザー装置またはその組み合わせによって実行される。いくつかのさらなる態様において、通信、提示、報告、保存、送達、移動、供給、伝達、分配、またはその組み合わせは、実験または医学専門職によって実行される。いくつかの態様において、情報またはデータには、参照レベルに対する、少なくとも1つのマーカーのレベルの比較が含まれる。いくつかの態様において、情報またはデータには、患者が心臓代償不全、入院、および/または死を経験するリスクを有するかまたは持たないかの指標が含まれる。
(a)心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法を受けている患者由来の試料において、BNP型ペプチドのレベルを測定し;
(b)患者由来の試料において、クレアチニン、尿素、ナトリウム、グルコース、HbA1c(糖化ヘモグロビン)、ヘモグロビン、ヘマトクリット、CRP(C反応性タンパク質、特に高感度CRP)、シスタチンC、IL−6(インターロイキン6)、プレアルブミン、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、sST2(可溶性ST2)、およびオステオポンチンからなる群より選択される少なくとも1つのマーカーのレベルを測定し、
(c)(a)で測定したBNP型ペプチドのレベルを、参照レベル(単数または複数)に比較し、そして
(d)(b)で測定した少なくとも1つのマーカーのレベル(単数または複数)を、参照レベル(単数または複数)に比較する
工程を含む、前記方法にも関する。
特に任意の血液、血清または血漿レベル)を示すことも可能である。
工程(b)で測定される少なくとも1つのマーカーが、クレアチニン、尿素、グルコース、HbA1c(糖化ヘモグロビン)、CRP(C反応性タンパク質、特に高感度CRP)、シスタチンC、IL−6(インターロイキン6)、プレアルブミン、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、sST2(可溶性ST2)、およびオステオポンチンからなる群より選択される場合、以下が診断アルゴリズムとして当てはまる:
(a)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも高い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、およびBNP型ペプチドに関する参照レベルより高い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心臓代償不全、入院、および/または死を経験する増加したリスクを有することを示し、
(b)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも高い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより低い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心臓代償不全、入院、および/または死を経験する増加したリスクを有することを示し、
(c)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも低い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより高い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心臓代償不全、入院、および/または死を経験する増加したリスクを有することを示し、そして/または
(d)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも低い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより低い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心臓代償不全、入院、および/または死を経験する減少したリスクを有することを示す。
(a)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも低い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより高い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心臓代償不全、入院、および/または死を経験する増加したリスクを有することを示し、
(b)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも低い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより低い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心臓代償不全、入院、および/または死を経験する増加したリスクを有することを示し、
(c)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも高い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより高い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心臓代償不全、入院、および/または死を経験する増加したリスクを有することを示し、そして/または
(d)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも高い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより低い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心臓代償不全、入院、および/または死を経験する減少したリスクを有することを示す。
用語「心臓代償不全」は、当該技術分野に周知である。好ましくは、該用語は、心臓が、補助なしで、身体のすべての部分において、適切な細胞灌流を確実にすることができない、慢性心不全の状態を指す。したがって、身体の代償機構は、もはや、ポンプ機能を維持するには十分ではない。
用語「入院」は、当該技術分野において周知である。本明細書において、用語は、心臓血管合併症によって引き起こされる入院に関する。好ましくは、前記入院は、心不全によって引き起こされる。
めの、(特に、心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法を受けている患者の試料における)クレアチニン、尿素、ナトリウム、グルコース、HbA1c(糖化ヘモグロビン)、ヘモグロビン、ヘマトクリット、IGFBP7、CRP(C反応性タンパク質、特に高感度CRP)、シスタチンC、IL−6(インターロイキン6)、プレアルブミン、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、sST2(可溶性ST2)、およびオステオポンチンからなる群より選択される少なくとも1つのマーカーの使用、ならびに/あるいは前記の1つのマーカーに関する(すなわちクレアチニン、尿素、ナトリウム、グルコース、HbA1c(糖化ヘモグロビン)、ヘモグロビン、ヘマトクリット、IGFBP7、CRP(C反応性タンパク質、特に高感度CRP)、シスタチンC、IL−6(インターロイキン6)、プレアルブミン、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、sST2(可溶性ST2)、またはオステオポンチンに関する)少なくとも1つの検出剤の使用に関する。
マーカーが尿酸である場合、検出剤はウリカーゼまたはペルオキシダーゼであることも可能である。
マーカーがグルコースである場合、検出剤はヘキソキナーゼであることも可能である。
したがって、本発明はまた、好ましくは心不全療法の強化にふさわしい患者を同定するための系であって、
a)クレアチニン、尿素、ナトリウム、グルコース、HbA1c(糖化ヘモグロビン)、ヘモグロビン、ヘマトクリット、CRP(C反応性タンパク質、特に高感度CRP)、シスタチンC、IL−6(インターロイキン6)、プレアルブミン、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、sST2(可溶性ST2)、およびオステオポンチンからなる群より選択される少なくとも1つのマーカーのレベルを測定するため、患者由来の試料の一部を、in vitroで検出剤(または少なくとも1つのマーカーのレベルを測定する場合、複数の検出剤)と接触させるよう設定された、アナライザー装置、
b)剤(単数または複数)と接触させた患者由来の試料の一部から、シグナルを検出するように設定された、アナライザー装置、
c)プロセッサを有し、そして前記分析装置と機能可能な通信がある、計算デバイス、および
d)プロセッサによって実行可能な複数の命令を含む非一過性機械読み取り可能媒体であって、命令が実行された際、少なくとも1つのマーカーのレベルを計算し、そして参照レベル(または1より多いマーカーを測定する場合、複数の参照レベル)と少なくとも1つのマーカーのレベルを比較して、それによって心不全療法の強化にふさわしい患者を同定する、前記媒体
を含む、前記系に関する。
さらに、本発明の方法を実行するために適応したデバイスであって
a)心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法を受けている患者の試料における、クレアチニン、尿素、ナトリウム、グルコース、HbA1c(糖化ヘモグロビン)、ヘモグロビン、ヘマトクリット、CRP(C反応性タンパク質、特に高感度CRP)、シスタチンC、IL−6(インターロイキン6)、プレアルブミン、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、sST2(可溶性ST2)、およびオステオポンチンからなる群より選択される少なくとも1つのマーカーのレベルを測定するための検出剤(単数または複数)を含むアナライザー装置、および
b)測定したレベル(単数または複数)と参照レベル(単数または複数)を比較し、それによって、患者が心不全療法アンタゴニストの強化、利尿剤、およびレニン−アンギオテンシン系阻害剤にふさわしいと同定するためのアナライザー装置であって、参照レベル(単数または複数)を含むデータベース、および比較を実行するコンピュータが実施するアルゴリズムを含む、前記アナライザー装置
を含む、前記デバイスを提供する。
本開示の好ましい態様には、ベータ遮断剤、アルドステロン・アンタゴニスト、利尿剤、およびレニン−アンギオテンシン系阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つの薬剤の投与がふさわしい被験体を同定するための系が含まれる。系の例には、化学的または生物学的反応の結果を検出するか、あるいは化学的または生物学的反応の進行を監視するために用いられる、臨床的化学アナライザー、凝固化学アナライザー、免疫化学アナライザー、尿アナライザー、核酸アナライザーが含まれる。より具体的には、本開示の例示的な系には、Roche ElecsysTM系およびCobas(登録商標)eイムノアッセイアナライザー、Abbott ArchitectTMおよびAxsymTMアナライザー、Siemens CentaurTMおよびImmuliteTMアナライザー、ならびにBeckman Coulter UniCelTMおよびAcessTMアナライザー等が含まれることも可能である。
のシグナルを、こうしたシグナルが具体化されるかまたは表される物理的項目または明示に関連して、値、文字、ディスプレイデータ、数字等で称することが好適であることがわかる。しかし、これらおよび類似の用語はすべて、適切な物理量と関連付けられるものとし、そして本明細書において、単にこれらの量に適用される好適な標識として用いられることを心に留めるべきである。本開示のいくつかの態様にしたがって、本明細書に開示する1またはそれより多いマーカーの決定したレベル、および適切な参照の間の比較を実行するためのアルゴリズムは、命令を遂行することによって具体化され、そして実行される。結果は、パラメトリック診断生データの出力として、あるいは絶対レベルまたは相対レベルとして提供されてもよい。本明細書に開示する系の多様な態様にしたがって、「診断」は、参照または閾値に対する、計算された「レベル」の前記比較に基づいて、本明細書に開示する系の計算デバイスによって提供可能である。例えば、系の計算デバイスは、特定の診断の指標である単語、記号、または数値の形で、指標を提供することも可能である。
以下において、本発明の好ましい態様を提供する。本明細書において上記に、そして請求項に提供する定義および説明を準用する。
(a)心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法を受けている患者由来の試料において、クレアチニン、尿素、ナトリウム、グルコース、HbA1c(糖化ヘモグロビン)、ヘモグロビン、ヘマトクリット、CRP(C反応性タンパク質、特に高感度CRP)、シスタチンC、IL−6(インターロイキン6)、プレアルブミン、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、sST2(可溶性ST2)、およびオステオポンチンからなる群より選択される少なくとも1つのマーカーのレベルを測定し、そして
(b)(a)で測定したマーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)を、参照レベル(単数または複数)に比較する
工程を含む、前記方法。
3. 患者が、心不全療法の強化の指標であるBNP型ペプチドに関して参照レベルより低い前記BNP型ペプチドのレベルを示す、態様1または2の方法。
ii)少なくとも1つのマーカーが、ナトリウム、ヘモグロビン、ヘマトクリット、およびIGFBP−7からなる群より選択され、そして少なくとも1つのマーカーに関する参照レベル(単数または複数)よりも低い、患者由来の試料における前記マーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)が、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、そして/または少なくとも1つのマーカーに関する参照レベル(単数または複数)よりも高い、患者由来の試料における前記マーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)が、患者が心不全療法の強化にふさわしくないことを示す
態様1〜4のいずれか一項記載の方法。
(a)心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法を受けている患者由来の試料において、BNP型ペプチドのレベルを測定し;
(b)患者由来の試料において、クレアチニン、尿素、ナトリウム、グルコース、HbA1c(糖化ヘモグロビン)、ヘモグロビン、ヘマトクリット、CRP(C反応性タンパク質、特に高感度CRP)、シスタチンC、IL−6(インターロイキン6)、プレアルブミン、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、sST2(可溶性ST2)、およびオステオポンチンからなる群より選択される少なくとも1つのマーカーのレベルを測定し、
(c)(a)で測定したBNP型ペプチドのレベルを、参照レベル(単数または複数)
に比較し、そして
(d)(b)で測定した少なくとも1つのマーカーのレベル(単数または複数)を、参照レベル(単数または複数)に比較する
工程を含む、前記方法。
(a)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも高い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、およびBNP型ペプチドに関する参照レベルより高い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、
(b)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも高い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより低い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、
(c)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも低い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより高い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、そして/または
(d)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも低い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより低い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしくないことを示し、そして/または
ii)少なくとも1つのマーカーが、ナトリウム、ヘモグロビン、ヘマトクリット、およびIGFBP−7からなる群より選択され、そして
(a)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも低い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより高い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、
(b)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも低い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより低い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、
(c)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも高い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより高い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、そして/または
(d)少なくとも1つのマーカーに関する参照レベルよりも高い、患者由来の試料における前記マーカーのレベル、および前記BNP型ペプチドに関する参照レベルより低い前記BNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしくないことを示す態様5記載の方法。
(a)心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド療法を受けている患者由来の試料において、クレアチニン、尿素、ナトリウム、グルコース、HbA1c(糖化ヘモグロビン)、ヘモグロビン、ヘマトクリット、CRP(C反応性タンパク質、特に高感度CRP)、シスタチンC、IL−6(インターロイキン6)、プレアルブミン、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、sST2(可溶性ST2)、およびオステオポンチンからなる群より選択される少なくとも1つのマーカーのレベルを測定し、そして
(b)(a)で測定したマーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)を、参照レベル(単数または複数)に比較し、それによって、BNP型ペプチドガイド療法を最適化する
工程を含む、前記方法。
9. 患者がACC/AHA分類にしたがって病期BまたはCと分類される心不全を有し、そして/または患者がNYHA分類のクラスIIまたはIIIにしたがった心不全を有する、態様1〜8のいずれか一項記載の方法。
11. 心不全療法が医学的心不全療法であり、特に心不全療法が利尿剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体遮断剤、ベータ遮断剤およびアルドステロン・アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも1つの薬剤の投与を含む、態様1〜10のいずれか一項記載の方法。
13. 心不全療法の強化が、先に投与した薬剤の投薬量の増加、さらなる薬剤(単数または複数)の投与、特に先に投与した薬剤とは異なる作用様式を有するさらなる薬剤(単数または複数)の投与、デバイス療法、ライフスタイル変化、およびその組み合わせを含む、態様1〜12のいずれか一項記載の方法。
実施例1:患者
HF(NYHAクラスII〜IV収縮期HF(LVEF≦45%))を患う499人の患者を、NT−プロBNPターゲットまたは通常のケア(Pfisterer M.ら JAMA. 2009;301:383−92)にしたがってガイドした。全体として、NT−プロBNPレベルが、以前は優れたアウトカムのカットオフ値であるとされた<1000pg/mlである患者は、これらのレベルまで減少させることが不可能であったNT−プロBNPレベルを持つ患者よりも有意に優れたアウトカムを有した。しかし、<1000pg/mLの低いNT−プロBNPレベルを持つ患者のいくらかはリスクがあるままであった。さらに、1000pg/mLをわずかに超えるNT−プロBNPレベルを持ついくらかの患者は予期せぬほど高いリスクであった。例えば療法の6ヶ月後に、マーカーおよび臨床パラメータレベルをさらに測定することによって、優れた正確性で、このリスクを同定することも可能であった。さらに、これらのさらなるマーカーおよびパラメータはまた、より高いリスクを持つ群(すなわち6ヶ月後のNT−プロBNPレベルが>1000pg/ml)における潜在的な療法ガイダンスに関するさらなる重要な情報も提供した。
表1:
イス療法強化に関して考慮される。さらに、それぞれ、<100〜200pg/mLおよび<1,000pg/mLのBNP/NT−プロBNP濃度、ならびに上に示すようなカットオフ値を超えたマーカー/パラメータレベルを、薬物療法および/またはデバイス療法強化に関して考慮する。こうしたガイドされる組み合わせマーカーガイドHF療法にしたがったHF患者の管理は、標準治療と同じであり、そして診療指針に推奨されるような、すべての薬剤、デバイス、および治療オプションを含む。療法強化は、先に処方された薬剤の用量増加または異なる作用様式の薬剤添加、あるいは診療指針にしたがい、そして最適な臨床診療と一致するデバイス療法、運動、食事療法、またはその組み合わせからなる。薬剤力価決定または薬剤選択のための特定のアルゴリズムは用いない。ループ利尿剤は、NT−プロBNP濃度を低下させることが可能であるが、慢性HFの関連において、こうした剤の死亡率利益がないため、NT−プロBNPが上昇した非鬱血患者に関しては、これらは典型的には、「第一選択」療法とは見なされない。
ベータ遮断剤をガイドするNT−プロBNPおよびクレアチニンの組み合わせ:6ヶ月でのNT−プロBNPおよび高クレアチニン濃度でガイドされる患者は、高ベータ遮断剤用量またはベータ遮断剤用量増加で優れたアウトカムを経験した。
Rocheの電気化学発光ELISAサンドイッチ試験ElecsysプロBNP II STAT(短時間回転(Short Turn Around Time))アッセ
イを用いて、NT−プロBNPを測定した。試験は、プロBNP(1〜108)のN末端部分(1〜76)に位置するエピトープを認識する2つのモノクローナル抗体を使用する。
sFlt1に特異的な2つの抗体を使用するELECSYSイムノアッセイを用いて、sFlt1を試験した。ELECSYS 2010ならびにcobra e411およびcobra e601を含む異なるRocheアナライザーを用いて、試験を自動的に行ってもよい。
を用いたイオン選択的電極により、血漿ナトリウムを測定した(COBAS Integra 400;Roche Diagnostics GmbH、ドイツ・マンハイム、アッセイ:「Gen.2のためのISE間接的Na−K−Cl」)。
NT−プロBNPまたはBNPと他のマーカーおよび臨床的パラメータの組み合わせを、監視目的のため、そしてHF患者(安定化後の慢性または急性HF)における、好ましくはHFが損なわれた収縮期機能のためである患者において、療法を調節し、そして力価決定する、現在の標準ケアに加えた療法に関するガイドとして用いることも可能である。これらのマーカーおよびパラメータは、好ましくは、クレアチニン、eGFR(クレアチニンレベルより計算)、BUN、グルコース、HbA1c、hsCRP、シスタチンC、IL−6、プレアルブミン、sFLt−1、尿酸、GFD−15、sST2、ガレクチン−3、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP−7、オステオポンチン、ナトリウム、ヘモグロビン、およびヘマトクリット、ならびに心拍数およびQRS期間である。特に、現在の標準ケアとともに、NT−プロBNPまたはBNPにこれらの測定値を添加すると、NT−プロBNPによってすでにガイドされているが、より強化された療法およびより緊密な観察が必要でありうるHF患者をさらにリスク層別化することが可能である。したがって、本発明は、他のマーカーおよび/または臨床パラメータとナトリウム利尿ペプチドの組み合わせを考慮することによって、NT−プロBNPを超えて、心不全療法ガイダンスを最適化する。
Claims (19)
- 心不全療法の強化にふさわしい患者を同定するための方法であって
(a)心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法を受けている患者由来の試料において、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、IL−6(インターロイキン6)、オステオポンチン、CRP(C反応性タンパク質)、シスタチンC、プレアルブミン、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、およびsST2(可溶性ST2)からなる群より選択される少なくとも1つのマーカーのレベルを測定し、
(b)(a)で測定したマーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)を、参照レベル(単数または複数)に比較し、そして
(c)(b)の結果に基づいて、心不全療法の強化にふさわしい患者を同定するための情報またはデータを生成する、
工程を含む、前記方法。 - 心不全療法の強化にふさわしいまたはふさわしくない患者を同定する工程(d)をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 患者が、心不全療法の強化の指標であるBNP型ペプチドに関して参照レベルより低いBNP型ペプチドのレベルを示す、請求項1または2の方法。
- i)少なくとも1つのマーカーが、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、IL−6(インターロイキン6)、オステオポンチン、CRP(C反応性タンパク質)、シスタチンC、プレアルブミン、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、およびsST2(可溶性ST2)からなる群より選択され、そしてマーカーに関する参照レベル(単数または複数)よりも高い、患者由来の試料における少なくとも1つのマーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)が、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、そして/またはマーカーに関する参照レベル(単数または複数)よりも低い、患者由来の試料における少なくとも1つのマーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)が、患者が心不全療法の強化にふさわしくないことを示し、そして/または
ii)少なくとも1つのマーカーがIGFBP7であり、そしてマーカーに関する参照レベル(単数または複数)よりも低い、患者由来の試料における少なくとも1つのマーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)が、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、そして/またはマーカーに関する参照レベル(単数または複数)よりも高い、患者由来の試料における少なくとも1つのマーカー(単数または複数)のレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしくないことを示す
請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。 - 心不全療法の強化にふさわしい患者を同定するための方法であって
(a)心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法を受けている患者由来の試料において、BNP型ペプチドのレベルを測定し;
(b)患者由来の試料において、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、IL−6(インターロイキン6)、オステオポンチン、CRP(C反応性タンパク質)、シスタチンC、プレアルブミン、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、およびsST2(可溶性ST2)からなる群より選択される少なくとも1つのマーカーのレベルを測定し、
(c)(a)で測定したBNP型ペプチドのレベルを、参照レベル(単数または複数)に比較し、そして
(d)(b)で測定した少なくとも1つのマーカーのレベル(単数または複数)を、参照レベル(単数または複数)に比較する
工程を含む、前記方法。 - i)少なくとも1つのマーカーが、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、IL−6(インターロイキン6)、オステオポンチン、CRP(C反応性タンパク質)、シスタチンC、プレアルブミン、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、およびsST2(可溶性ST2)からなる群より選択され、そして
(a)マーカーに関する参照レベルよりも高い、患者由来の試料における少なくとも1つのマーカーのレベル、およびBNP型ペプチドに関する参照レベルより高いBNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、
(b)マーカーに関する参照レベルよりも高い、患者由来の試料における少なくとも1つのマーカーのレベル、およびBNP型ペプチドに関する参照レベルより低いBNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、
(c)マーカーに関する参照レベルよりも低い、患者由来の試料における少なくとも1つのマーカーのレベル、およびBNP型ペプチドに関する参照レベルより高いBNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしいことを示し、そして/または
(d)マーカーに関する参照レベルよりも低い、患者由来の試料における少なくとも1つのマーカーのレベル、およびBNP型ペプチドに関する参照レベルより低いBNP型ペプチドのレベルが、患者が心不全療法の強化にふさわしくないことを示す
請求項5記載の方法。 - BNP型ペプチドガイド心不全療法を最適化するための方法であって
(a)心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド療法を受けている患者由来の試料において、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、IL−6(インターロイキン6)、オステオポンチン、CRP(C反応性タンパク質)、シスタチンC、プレアルブミン、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、およびsST2(可溶性ST2)からなる群より選択される少なくとも1つのマーカーのレベルを測定し、そして
(b)(a)で測定したマーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)を、参照レベル(単数または複数)に比較し、それによって、BNP型ペプチドガイド療法を最適化する
工程を含む、前記方法。 - 心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法を受けている患者が、心臓代償不全、入院、および/または死を経験するリスクを予測するための方法であって
(a)心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法を受けている患者由来の試料において、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、IL−6(インターロイキン6)、オステオポンチン、CRP(C反応性タンパク質)、シスタチンC、プレアルブミン、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、およびsST2(可溶性ST2)からなる群より選択される少なくとも1つのマーカーのレベルを測定し、そして
(b)(a)で測定したマーカー(単数または複数)のレベル(単数または複数)を、参照レベル(単数または複数)に比較する
工程を含む、前記方法。 - 少なくとも1つのマーカーが、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)である、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 患者が、ACC/AHA分類にしたがって、病期BまたはCと分類される心不全を有し、そして/または患者が、NYHA分類のクラスIIまたはIII記載の心不全を有する、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 試料が血液、血清または血漿試料であり、そして/または患者がヒトである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 心不全療法が薬剤心不全療法である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 心不全療法が利尿剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体遮断剤、ベータ遮断剤およびアルドステロン・アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも1つの薬剤投与を含む、請求項12記載の方法。
- 心不全療法が、ベータ遮断剤およびACE阻害剤の組み合わせ投与を含む、請求項13の方法。
- 心不全療法の強化が、先に投与した薬剤の投薬量の増加、さらなる薬剤(単数または複数)の投与、デバイス療法、ライフスタイル変化、およびその組み合わせを含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- さらなる薬剤(単数または複数)の投与が、先に投与した薬剤とは異なる作用様式を有するさらなる薬剤(単数または複数)の投与である、請求項15記載の方法。
- 心不全療法の強化にふさわしい患者を同定するため、患者が心臓代償不全、入院、および/または死を経験するリスクを予測するため、あるいはBNP型ペプチドガイド心不全療法を最適化するための、心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法を受けている患者の試料における、i)sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、IL−6(インターロイキン6)、およびオステオポンチンからなる群より選択される少なくとも1つのマーカーの使用、ならびに/あるいはii)sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、IL−6(インターロイキン6)、オステオポンチン、CRP(C反応性タンパク質)、シスタチンC、プレアルブミン、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、およびsST2(可溶性ST2)からなる群より選択されるマーカー群より選択されるマーカーに関する少なくとも1つの検出剤の使用。
- 心不全療法の強化にふさわしい患者を同定するため、あるいは患者が心臓代償不全、入院または死を経験するリスクを予測するための、心不全を有し、そしてBNP型ペプチドガイド心不全療法を受けている患者の試料における、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、IL−6(インターロイキン6)、オステオポンチン、CRP(C反応性タンパク質)、シスタチンC、プレアルブミン、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、およびsST2(可溶性ST2)からなる群より選択される少なくとも1つのマーカーと組み合わせたBNP型ペプチドの使用、ならびに/あるいはsFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)、IL−6(インターロイキン6)、オステオポンチン、CRP(C反応性タンパク質)、シスタチンC、プレアルブミン、尿酸、GDF−15(増殖分化因子15)、ガレクチン−3(Gal−3)、エンドスタチン、ミメカン、IGFBP7(インスリン増殖因子結合タンパク質7)、およびsST2(可溶性ST2)からなる群より選択されるマーカー群より選択されるマーカーに関する少なくとも1つの検出剤と組み合わせたBNP型ペプチドに特異的に結合する検出剤の使用。
- 少なくとも1つのマーカーが、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)であり、ならびに/あるいは、少なくとも1つの検出剤が、sFlt−1(可溶性fms様チロシンキナーゼ−1)に関する検出剤である、請求項17または18記載の使用。
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