JP6967785B2 - 膣真菌感染症の治療のためのグルコノデルタ−ラクトン - Google Patents
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Description
ヒトにおける病原体感染のおよそ80%が、バイオフィルムの形成(すなわち細胞壁におよび他の病原体細胞に結合された病原体の複雑な三次元構造の形成)と関連することが推定される。バイオフィルム形成は外陰膣Candidaの感染のために要求されることが示されている[M.M.Harriott,E.A.Lilly,T.E.Rodriguez,P.L.Fidel,M.C.Noverr,Microbiology,2010,156,3635−3644]。さらに、バイオフィルムの形成は抗真菌剤の効率も10〜100倍低減する。
グルコノ−δ−ラクトン
固体のグルコノ−δ−ラクトン(GDA、CAS 90−8−2)は商業的供給業者から得た。
酵母株を、完全培地YPD(0.5%(重量/体積)の酵母抽出物、1%(重量/体積)のペプトン、2%(重量/体積)のグルコース)または0.5%(重量/体積)の硫酸アンモニウム、0.2%(重量/体積)のグルコースおよび100mMのL−プロリンを補足したYNB(アミノ酸および硫酸アンモニウム不含有の酵母窒素ベース、FORMEDIUM(商標)、CYN0505)からなる最少培地中で37℃にて増殖させた。必要とあれば、2%(重量/体積)のアガーを使用して培地を固体化した。液体最少培地(0.5%の硫酸アンモニウム、0.2%(重量/体積)のグルコースおよび100mMのL−プロリンを補足したYNB(アミノ酸および硫酸アンモニウム不含有の酵母窒素ベース、FORMEDIUM(商標)、CYN0505))を、バイオフィルムアッセイのために使用した(バイオフィルム培地)。
バイオフィルムを、いくつかの変更を伴い、記載されるように[K.Scherz et al.,G3(Bethesda),2014,4,1671−1680.I.Serrano−Fujarte et al.Biomed Res Int.2015;2015:783639]液体培養中で測定した。バイオフィルムアッセイの前に、酵母培養物を静止相まで液体YPD培地中で24時間増殖させ、細胞を次いで遠心分離(1699×g)によってペレットにし、滅菌水により洗浄し、細胞を0.2 OD600/mlの最終濃度で、試験バイオフィルム培地(0.5%の硫酸アンモニウム、0.2%のグルコースおよび100mMのL−プロリン(pH7.0)を補足したYNB(アミノ酸および硫酸アンモニウム不含有の酵母窒素ベース))中へさらに接種し、96ウェルの平底ポリスチレンマイクロタイタープレート(Sigma Aldrich、Corning(登録商標)Costar(登録商標)培養プレート、CLS3596−50EA)中で、37℃のサーモスタットで72時間インキュベーションした。定義されたタイムポイントで、クリスタルバイオレット(HT901−8FOZ;Sigma Aldrich)を、最終濃度0.05%で培地へ添加した。加えて、全バイオマスを測定した。細胞染色の24時間後に、プレートウェルを200μlの水で4回洗浄して浮遊細胞(バイオフィルムの一部でない細胞)を除去し、バイオフィルムを次いで乾燥し、200μlの96%のエタノール中で溶解した。全バイオマスおよびクリスタルバイオレットバイオフィルム染色測定を、FLUOstar OPTIMAプレートリーダー(BMG LABTECH)により、OD560で遂行した。クリスタルバイオレットバイオフィルム測定を全バイオマスへ正規化した(OD560バイオフィルム/OD560全バイオマス)。
実施例1 − グルコノ−δ−ラクトン(GDA)の加水分解
水溶液中で、グルコノ−δ−ラクトン(GDA)はグルコン酸(GA、CAS 526−95−4)と平衡状態にある。GDA(200mg)を、蒸留水(20mL)、pH4のバッファー、pH5のバッファー、またはpH7のバッファーへ、37℃で添加した。旋光度およびpHを経時的に測定した。旋光度は、37℃にて、ナトリウムD線、C=10mg/mL、経路長=10cmで測定した。GDAの旋光度はおよそ66°である。グルコン酸の旋光度はおよそ5°である[D.T.Sawyer,J.B.Bagger,J.Am.Chem.Soc.,1959,81,5302−5306]。この実験は、GDAがGDAおよびGAの混合物へ徐々に加水分解されることを示す(図1)。平衡はpH依存性であり、GDAの妥当な濃度はすべての緩衝条件で存在する。
図2から理解できるように、GDAは、C.albicansのバイオフィルム形成に対して強い効果を示すが、リン酸バッファーからの効果はそれほど顕著でない。さらに、GDAは少なくとも約6までのpH値でも強い効果を示すが、バッファーからの効果はpH5で既に減退する。
GDAのペレット(2.5g、二重サンプル)を、pH3.71のバッファー溶液(0.5MのKH2SO4/オルトリン酸、10mL)へ37℃で添加した。サンプル(4mL)を、固定タイムポイント(1、2、3、4、5、6および24時間)で採取し、新しいバッファー溶液(4mL)を添加した。サンプルをバイオフィルム培地(上記参照)で50倍希釈し、バイオフィルム形成の量を、上で記載されるように24時間後に測定した。図3aから理解されるように、放出されたGDAは、C.albicansにおけるバイオフィルム形成の量を有意に低減する。さらに、ペレットの加水分解は、少なくとも24時間まで(おそらくそれ以上)、予防効果を提供するのに十分なほど遅いように見える。効果はC.glabrataではそれほど顕著ではない(図3b)。
異なる濃度および異なる期間でのGDAによる処理後に、C.albicansおよびC.glabrataのバイオフィルムの生存率を、XTTで細胞を染色することによって評価した。XXTは、細胞の生存率および細胞毒性の定量化のための比色試験である。アッセイは、テトラゾリウム塩XTTの切断(生存細胞においてのみ起こる変換)に基づく。成熟バイオフィルムをGDAへ24時間曝露した。次いで細胞をPBSで2回洗浄し、その後XTT反応混合物を添加した。30分後に、光学的密度を485nmで測定した。
C.albicans細胞形態をモニタリングするために、顕微鏡検査およびマイクロ流体も使用して、バイオフィルム発生を研究した。酵母細胞を接種した後に、バイオフィルム培地(100mMのプロリンおよび0.2%のグルコースを補足したYNB、pH7.0)中でのインキュベーションの1時間以内に、菌糸が形成され始めた。図6aは5時間後の無処理の細胞を示す。GDAのペレット(2.5g)を、37℃でpH3.71のバッファー溶液(0.5MのKH2SO4/オルトリン酸、10mL)へ添加した。サンプルを1時間後に採取し、バイオフィルム培地で50倍希釈し、C.albicansへ添加した。5時間後に、大部分の処理細胞は浮遊していた(図6b)。
研究された他のCandida属の種もGDAに対し感受性であった(すなわちXTTアッセイを使用する細胞生存率測定、実施例4を参照)。しかしながら、それらは異なるレベルの感受性を提示した。Candida albicans SC5314は最も低い感受性を提示し、Candida kruseiシリコーン分離株(silicone isolate)A4−1は最も高い感受性を提示した。GDAへ曝露された細胞は、浸透圧安定剤(0.5Mのスクロース)を補足したものに比較して、およびこれらの培地上の無処理の細胞に比較して、カルコフロールホワイトを含有する培地上でより低い生存率を有していたので、GDA毒性は細胞壁損傷を介して媒介される。表3はGDAによって示される定性的効果を要約する。
Claims (14)
- 前記真菌感染症が、泌尿生殖器の真菌感染症である、請求項1に記載の医薬。
- 前記泌尿生殖器の真菌感染症が、外陰膣カンジダ症である、請求項2に記載の医薬。
- 前記外陰膣カンジダ症が、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・グラブラータ(Candida glabrata)、カンジダ・クルーセイ(Candida krusei)および/またはカンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)によって引き起こされる、請求項3に記載の医薬。
- 薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬であって、前記グルコノδ−ラクトンが、前記医薬の5〜99重量%の量で存在する、医薬。
- 前記グルコノδ−ラクトンが、前記医薬の10〜70重量%の量で存在する、請求項5に記載の医薬。
- 10重量%以下の水を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬。
- ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、チオコナゾール、イトラコナゾール、5−フルオラシル、およびメトロニダゾールからなる群から選択される抗真菌剤をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬。
- 担体、充填剤、および/またはバッファー剤もしくはpH調整剤を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬。
- 投与後に長期間にわたってグルコノδ−ラクトンを放出するように製剤化されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬。
- タンポン、バジトリウム、膣エアロゾル、膣カップ、膣ゲル、膣挿入物、膣パッチ、膣リング、膣スポンジ、膣坐剤、膣クリーム、膣エマルション、膣フォーム、膣ローション、膣軟膏、膣粉末、膣シャンプー、膣溶液、膣スプレー、膣懸濁物、膣錠、膣ロッド、膣ディスク、膣デバイス、およびその任意の組み合わせとして製剤化されているか、または衛生用品上に存在する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬。
- バジトリウム、膣挿入物、膣リング、膣坐剤、膣錠、膣ロッド、または膣ディスクとして製剤化されている、請求項11に記載の医薬。
- カンジダ属の種によるバイオフィルム形成を低減または予防する能力を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬。
- 真菌感染症の予防または治療のための医薬の製造における、グルコノδ−ラクトンの使用であって、前記真菌感染症が、カンジダ属の種によるものである、使用。
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