JP6966543B2 - 消化管内微生物組成に影響を及ぼす微生物カロテノイド - Google Patents
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Description
腸管における1つ若しくは限られた数の有益な細菌の増殖及び/又は活性を刺激すること、
腸管における1つ若しくは限られた数の病原性細菌の増殖及び/又は活性を阻害すること、
非病原性細菌の胃腸表面の粘膜への付着を増加させること、
消化管による抗原、炎症誘発性細菌、若しくは細菌産物の制御されない取り込みを低減させること、
腸表面で抗炎症活性をもたらすこと、
消化管バリア機能を増大させること、及び/又は、
健康に有益な微生物代謝産物を産生すること、
を含む。
腸管における1つ若しくは限られた数の有益な細菌の増殖及び/又は活性を刺激すること、
腸管における1つ若しくは限られた数の病原性細菌の増殖及び/又は活性を阻害すること、
非病原性細菌の胃腸表面の粘膜への付着を増加させること、
消化管による抗原、炎症誘発性細菌、若しくは細菌産物の制御されない取り込みを低減させること、
腸表面で抗炎症活性をもたらすこと、
消化管バリア機能を増大させること、及び/又は、
健康に有益な微生物代謝産物を産生すること、
を含む。
腸管における1つ若しくは限られた数の有益な細菌の増殖及び/又は活性を刺激し、
腸管における1つ若しくは限られた数の病原性細菌の増殖及び/又は活性を阻害し、
非病原性細菌の胃腸表面の粘膜への付着を増加させ、
消化管の抗原、炎症誘発性細菌、若しくは細菌産物の制御されない取り込みを低減させ、
腸表面で抗炎症活性をもたらし、
消化管バリア機能を増大させ、及び/又は、
健康に有益な微生物代謝産物を産生する、
方法を開示している。
栄養細胞又は芽胞のいずれかから得られたPD01(LMG P-29664)由来のカロテノイドを、超高性能液体クロマトグラフィー−ダイオードアレイ検出−質量分析法(UHPLC-DAD-MS)により特性評価した。上記カロテノイドは、最適化された脂質抽出によって細菌から抽出され、それらのカロテノイド組成及び含量は、C18カラムでのHPLC分析により測定された。それらの結果は、栄養細胞由来の抽出物が主として430/454/484 nmで吸収を示すカロテノイドから構成されていることを示し、これらのカロテノイドを、エステル化黄色カロテノイド及び非エステル化黄色カロテノイドとして定義した(図2)。それに対して、芽胞から生成された抽出物は、430/454/484 nmで吸収を示すカロテノイド(黄色カロテノイド)及び440/466/494 nmで吸収を示すカロテノイドの2つの群のカロテノイドから構成されていた。後者を、エステル化橙色カロテノイド及び非エステル化橙色カロテノイドとして定義した(図2)。
メチル−グリコシル−アポ−8'−リコペノエート
cis−メチル−グリコシル−アポ−8'−リコペノエート
グリコシル−アポ−8'−リコペン
メチル−C6−グリコシル−アポ−8'−リコペノエート
メチル−C7−グリコシル−アポ−8'−リコペノエート
メチル−C8−グリコシル−アポ−8'−リコペノエート
メチル−C9−グリコシル−アポ−8'−リコペノエート
メチル−C10−グリコシル−アポ−8'−リコペノエート
メチル−C11−グリコシル−アポ−8'−リコペノエート
メチル−C12−グリコシル−アポ−8'−リコペノエート
C8−グリコシル−アポ−8'−リコペン
C9−グリコシル−アポ−8'−リコペン
C10−グリコシル−アポ−8'−リコペン
C11−グリコシル−アポ−8'−リコペン
C12−グリコシル−アポ−8'−リコペン
C13−グリコシル−アポ−8'−リコペン
C14−グリコシル−アポ−8'−リコペン
8'−アポフィトエン
メナキノン−7
株PD01由来のカロテノイドの反復摂取の酪酸塩産生に対する効果を研究するために、動的消化管モデル、すなわちヒト腸管内微生物生態系シミュレータ(Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem)(SHIME(商標))を用いて実験を実施した。実験の間に、SHIMEユニットは、それぞれ胃/小腸、近位結腸、及び遠位結腸に相当する3つの一連の容器からなっていた。種々のカロテノイドの配合物(すなわち、細菌細胞から抽出されたカロテノイド(「CAR」)又は細菌(栄養)細胞内に含まれるカロテノイド(「VEG」))を扱うために、同一のSHIMEユニットを並行して稼働させた。2週間の安定化期間に続いて、参照コントロール期間を実施し(2週間)、その後に上記カロテノイドを、処置期間の間に3週間にわたり毎日投与した。カロテノイドは、抽出物又は栄養細胞のいずれかとして同様のカロテノイドレベルで投与した。上記カロテノイド抽出物は、過酷な胃内条件に耐え得るので胃の区画に投与したが、胃液感受性の栄養細胞は、胃液保護カプセルを使用した標的送達方略をシミュレートするように小腸のインキュベーションの始まりの所で投与した。
株PD01由来のカロテノイドの反復摂取の消化管内マイクロバイオーム組成に対する効果を研究するために、動的消化管モデルSHIME(商標)を用いて実験を実施した。実験の詳細は、実施例2に記載されている。
PD01由来のカロテノイドのin vivoでの消化管内マイクロバイオーム組成に対する効果を評価するために、90日齢の雄のSprague-Dawleyラットに、PD01由来のカロテノイドを、カロテノイド抽出物又は芽胞若しくは栄養細胞中に含まれるカロテノイドのいずれかとして8週間にわたり毎日投与した。その実験は、高脂肪(HF)食餌を動物に投与することからなり、その食餌は、標準的な西洋型の食餌を模しており、8週間の投与内でメタボリック症候群の発生を伴う。HFコントロール群の他に、別個の群の動物に、HF食餌と組み合わせてPD01由来のカロテノイド配合物の1つを与えた。このために、該カロテノイド配合物を、落花生油中に懸濁させ、それをHF食餌と一緒にラットに強制経口投与により与えた。カロテノイドの1日相当量は、10 μg/日〜50 μg/日の範囲内であった。
PD01由来のカロテノイド(栄養細胞又は芽胞のいずれかに由来する)の宿主における消化管バリア機能に対する効果を、Caco-2/THP1XB同時培養物において、Possemiers et al.(2013, J Agric Food Chem 61)に記載される方法に従って研究した。測定の終点は、トランスウェル装置中での経上皮電気抵抗(TEER)におけるコントロールからの変化であった。
株PD01由来のカロテノイドの炎症状態に対する効果を、in vivoでのラット実験において実施例4に記載されるHF食餌条件により評価した。8週間の処置後に、HF食餌を給餌したラットは、標準的なLF食餌を給餌したラットよりも有意に高い血漿TNF-α濃度を示した。驚くべきことに、HF食餌と一緒に株PD01由来のカロテノイド(株PD01から抽出されたカロテノイド又は株PD01の栄養細胞若しくは芽胞内に含まれるカロテノイドのいずれか)を同時投与することで、炎症誘発状態の発生を防ぐことが可能であり、こうしてHF群と比較して減少した血漿濃度の炎症誘発性サイトカインTNF-αがもたらされた(図13)。この結果は、PD01由来のカロテノイド(特定の配合物の如何にかかわらず)が、炎症の増強を防ぐことができ、したがって免疫保護特性を有することを示している。
株PD01由来のカロテノイドの胃腸管症状に対する効果を、6週間の第II相有効性研究において、健康であるが体重超過の個体で評価した。該研究は、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行研究として設計された。該研究の目的は、株PD01由来のカロテノイド(細菌芽胞内に含まれる)の毎日摂取の消化管内マイクロバイオームの調節に関する効果を調査することであった。研究対象母集団は、18歳〜70歳の年齢のBMIが25 kg/m2〜35 kg/m2である60人の健康な個体からなっていた。登録時に、参加者を6週間の期間にわたりPD01又はプラセボに無作為化した。それぞれの参加者は、研究施設で3つの試験日、すなわち(1)該研究の開始時、(2)研究製品の供給の3週間後、及び(3)該研究の終了時(研究製品の供給の6週間後)を経た。上記研究製品を、第1の試験日にその後の6週間にわたり(試験日3まで)5×109 CFU/日の1日相当量で担体材料としてマルトデキストリンを用いてサシェ剤において供給した。プラセボは、担体材料のみを含む同一のサシェ剤からなっていた。参加者は、投与方法に関して通知されていた。1つのサシェ剤は、150 mLの全乳中に溶解されている必要があり、毎朝朝食前の同じ時点で服用する必要があった。
実施例7に記載される第II相研究において、血液試料を収集して、株PD01由来のカロテノイド(芽胞内に含まれるカロテノイド、5×109 CFU/日で処方)の3週間及び6週間の毎日の供給の前後の、体重超過の被験体(n=29)の空腹時血漿における細菌カロテノイドの濃度を評価した。
実施例7に記載される第II相有効性研究において、消化管バリア機能を、消化管透過性試験を実施することによりベースライン及び6週間の研究期間の終わりに評価した。参加者は、一晩の絶食後に1 gのスクロース、1 gのラクツロース、0.5 gのL−ラムノース、1 gのスクラロース、及び1 gのエリスリトールを含有する糖飲料(150 mLの水道水中)を摂取する必要があった。摂取前に、ベースラインの糖分析のために尿試料を採集した。次いで、全尿排出量を、24時間の間に3つの別個のフラクションで、すなわち0時間〜2時間、2時間〜5時間、及び5時間〜24時間で採集した。スクロース、ラクツロース、L−ラムノース、スクラロース、及びエリスリトールを、文献に報告されるように蛍光検出高圧液体クロマトグラフィーによって測定した。
3週間の研究を、雄及び雌の離乳子豚(19日齢で離乳)により構成した。該研究は、1群当たり8匹の子豚で、無作為化、プラセボ対照研究として設計された。該研究の目的は、離乳子豚の食餌において株PD01の芽胞内に含まれるカロテノイドを含めること(1 kgの食餌当たりに2×109個のPD01の芽胞)が、コントロール食餌と比較して消化管内マイクロバイオーム及び消化管の健康のパラメータの調節に対して及ぼす効果を調査することであった。16匹の離乳子豚が該研究において含まれていた。実験の終わりに(23日)、全ての子豚を屠殺し、胃腸管からの消化物及び腸切片を採集した。小腸の長さの75%〜100%の消化物、盲腸消化物、中位結腸及び直腸の手前の20 cmの区域における消化物を、SCFA分析のために採集した。小腸の長さの50%及び90%及び中位結腸の区域を切除し、Ussingチャンバー測定及び遺伝子発現分析のために使用して、消化管バリア健全性を評価した。
株PD01由来のカロテノイドと植物由来のカロテノイドとの間の生体活性プロファイルにおける差異を評価するために、実験を、実施例2、実施例3、実施例5、及び実施例10に記載されるように構成した。
実施例10に記載されるように、3週間の研究を、雄及び雌の離乳子豚(19日齢で離乳)により構成した。該研究は、1群当たり8匹の子豚で、無作為化、プラセボ対照研究として設計された。該研究の目的は、離乳子豚の食餌において株PD01の芽胞内に含まれるカロテノイドを含めること(1 kgの食餌当たりに2×109個のPD01の芽胞)が、コントロール食餌と比較して炎症状態の調節に対して及ぼす効果を調査することであった。16匹の離乳子豚が該研究において含まれていた。実験の終わりに(23日)、全ての子豚を屠殺し、腸切片を採集した。小腸の長さの90%及び中位結腸の区域を切除し、炎症誘発性サイトカインIL-1a(インターロイキン1α)の遺伝子発現分析のために準備した。
PD01のカロテノイドの炎症調節特性をより良く理解するために、これらのカロテノイドを、2人の健康な供与体から単離された末梢血単核細胞(PBMC)へとin vitroで投与した。PBMCによるサイトカインの放出を、LPS(500 ng/mL)による活性化後に測定し、処置間で比較した。その処置は、凍結された栄養細胞(107 cfu/mL)内若しくはマルトデキストリンにおいて凍結乾燥された芽胞(107 cfu/mL)内のいずれかに含まれるPD01のカロテノイド、又は株PD01から抽出された精製カロテノイド(6.25 μg)への曝露を伴う。さらに、よく知られた(well-known)芽胞形成するプロバイオティクス株であるバシラス・クラウシイ(カロテノイド無し、107 cfu/mL)からの栄養細胞、2種の濃度でのβ−カロテン(26.75 μg及び66.88 μg)、精製PD01カロテノイド及びβ−カロテンを溶解するために使用されるビヒクル(Palozza, P. et al., Free Radical Biology & Medicine, vol30, pp1000-1007 (2001)により報告されるテトラヒドロフラン/0.025%のブチル化ヒドロキシトルエン)、並びに完全培地(カロテノイド無し)が、コントロールとして含まれた。LDHアッセイによって、処置による細胞毒性は示されなかった。
Spores 芽胞
Vegetative cells 栄養細胞
図3
Intens. 強度
Time [min] 時間(分)
図4
Intens. 強度
Time [min] 時間(分)
図5
Total SCFA 全SCFA
B/A ratio B/A比
Control コントロール
Treatment 処置
図6
CONTROL コントロール
CAROTENOIDS カロテノイド
図7
Firmicutes - Carotenoids ファーミキューテス−カロテノイド
C.coccoides/E.rectale - Carotenoids C.コッコイデス/E.レクタレ−カロテノイド
Delta Log 10 (165 copies/mL) デルタLog 10(165コピー/mL)
Treatment Early 処置の初期
Treatment Mid 処置の中期
Treatment End 処置の終期
図8
Firmicutes - Spores ファーミキューテス−芽胞
C.coccoides/E.rectale - Spores C.コッコイデス/E.レクタレ−芽胞
Delta Log 10 (165 copies/mL) デルタLog 10(165コピー/mL)
Treatment Early 処置の初期
Treatment End 処置の終期
図12
Caco-2/THP1 Permeability Caco-2/THP1透過性
TEER (% from initial value) TEER(初期値からの%)
CAR spores 芽胞のCAR
CAR veg.cells 栄養細胞のCAR
α-tocoph. α−トコフェロール
図13
plasma TNF-alpha, pg/ml 血漿中TNF-α(pg/ml)
図14
Indigestion Syndrome 消化不良症候群
Mean GSRS score 平均GSRSスコア
Placebo プラセボ
Baseline ベースライン
Week 3 第3週
Week 6 第6週
図15
PD01 Carotenoid PD01カロテノイド
Lutein ルテイン
β-Carotene β−カロテン
Lycopene リコペン
Carotenoid content カロテノイド含量
Supplementation duration (weeks) 供給期間(週)
図16
SCFA production SCFA産生
B:A-ratio B:A比
Acetate 酢酸塩
Propionate プロピオン酸塩
Butyrate 酪酸塩
Total SCFA 全SCFA
Control diet コントロール食餌
PD01 supplementation PD01供給
図17
Relative gene expression 相対遺伝子発現
Placebo プラセボ
Mid-colon 中位結腸
図18
Relative gene expression 相対遺伝子発現
Placebo プラセボ
Mid-colon 中位結腸
図19
B-Carotene β−カロテン
Vehicle ビヒクル
B.clausii B.クラウシイ
Complete medium 完全培地
Carotenoids vehicle カロテノイドのビヒクル
Bacillus clausii バシラス・クラウシイ
Beta-carotene β−カロテン
PD01 carotenoids PD01カロテノイド
PD01 vegetative cells PD01の栄養細胞
PD01 spores PD01の芽胞
All tested in the presence of 500 ng/mL LPS 全ては、500 ng/mLのLPSの存在下で試験された
Claims (11)
- 被験体若しくはヒトにおける炎症誘発性サイトカインの血漿濃度の増加の予防剤及び/又は治療剤であって、請求項1に定義される式(I)の微生物カロテノイド化合物を含む予防剤及び/又は治療剤。
- 畜産動物又は魚における消化管成熟及び消化管バリア機能の改善剤であって、請求項1に定義される式(I)の微生物カロテノイド化合物を含む改善剤。
- 腸管バリア健全性の乱れと関連する障害の予防剤及び/又は治療剤であって、請求項1に定義される式(I)の微生物カロテノイド化合物を含む予防剤及び/又は治療剤。
- 腸管バリア健全性の乱れと関連する障害は、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、腸不快感、下痢、便秘、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、嚢炎、粘膜炎、消化管感染症、消化管内微生物叢ディスバイオシス、メタボリック症候群、肥満、糖尿病、慢性疲労症候群、心血管疾患、精神障害、神経変性疾患、関節リウマチ、脊椎関節炎、癌の一形態、又はそれらの少なくとも2以上の組み合わせを含む群から選択される、請求項4に記載の予防剤及び/又は治療剤。
- ヒトにおける炎症誘発性サイトカインの血漿濃度の増加の予防及び/又は治療において使用するための、請求項1に定義される式(I)の微生物カロテノイド化合物を含む組成物。
- 前記被験体は、哺乳動物、魚、又は鳥である、請求項1に記載の修復剤及び/又は維持剤。
- 前記被験体は、ヒトである、請求項1に記載の修復剤及び/又は維持剤。
- 前記被験体は、畜産動物又はペット、又はブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウ、及びウサギを含む群から選択される畜産動物である、請求項1に記載の修復剤及び/又は維持剤。
- 被験体における健康に有益な消化管内微生物組成の修復及び/又は維持は、
腸管における1つ若しくは限られた数の有益な細菌の増殖及び/又は活性を刺激すること、
腸管における1つ若しくは限られた数の病原性細菌の増殖及び/又は活性を阻害すること、
非病原性細菌の胃腸表面の粘膜への付着を増加させること、
消化管による抗原、炎症誘発性細菌、若しくは細菌産物の制御されない取り込みを低減させること、
腸表面で抗炎症活性をもたらすこと、
消化管バリア機能を増大させること、及び/又は、
健康に有益な微生物代謝産物を産生すること、
を含む、請求項1に記載の修復剤及び/又は維持剤。 - 腸管バリア健全性の乱れと関連する障害の治療剤及び/又は予防剤であって、腸管における1つ若しくは限られた数の有益な細菌の増殖及び/又は活性を刺激し、腸管における1つ若しくは限られた数の病原性細菌の増殖及び/又は活性を阻害し、非病原性細菌の胃腸表面の粘膜への付着を相対的に増加させ、消化管による抗原、炎症誘発性細菌、若しくは細菌産物の制御されない取り込みを低減させ、腸表面で抗炎症活性をもたらし、消化管バリア機能化を増大させ、及び/又は健康に有益な微生物代謝産物を産生する、請求項1に定義される式(I)のカロテノイド化合物を含む治療剤及び/又は予防剤。
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