FR3114106A1 - Souche bactérienne appartenant au genre Christensenella et compositions - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une souche bactérienne appartenant au genre Christensenella et les bactéries qui en sont issues, une composition la ou les comprenant et ses utilisations notamment dans le traitement et/ou la prévention de maladies telles que l’obésité, les maladies métaboliques, les maladies inflammatoires de l’intestin, les cancers, et les maladies associées à une dysbiose du microbiote.
Description
L’invention porte sur une nouvelle souche bactérienne appartenant au genreChristensenella, sur une composition la comprenant et ses utilisations, notamment comme médicament dans le traitement et/ou la prévention de maladies telles que les maladies métaboliques, les maladies inflammatoires, les cancers ou les maladies associées à la dysbiose du microbiote.
Etat de l’art
Notre microbiote intestinal ou « flore intestinale » est constitué d’un ensemble de bactéries, virus, parasites et champignons non pathogènes, soit 1012à 1014micro-organismes présents dans le tube digestif de chaque individu, ce qui représente 2 à 10 fois plus que le nombre de cellules présent dans notre corps. Dès lors, son rôle est de plus en plus étudié ces dernières années. En 2012, un microbiologiste a identifié et cultivé à partir de fèces humaines une nouvelle espèce :Christensenella minuta, appartenant aux Clostridiales gram-négatifs. (Morotomi et al., Description of Christensenella minuta gen. nov .,sp. nov. , isolated from human faeces , which forms a distinct branch in the order Clostridiales , and proposal of Christensenellaceae fam. nov., International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology (2012), 62, 144–149).
En 2014, Goodrich et al. ont identifiéC hristensenella . minutacomme le taxon bactérien le plus héréditaire chez l'homme et ont également suggéré son potentiel thérapeutique.
A ce jour, il est admis par la communauté scientifique que le microbiote intestinal humain est lié à l'apparition de certaines pathologies dites « non transmissibles » et associées à une dysbiose du microbiote, telles que l'obésité, le diabète, les maladies métaboliques, les maladies inflammatoires intestinales, ou encore la dépression. Or, la prévalence de ces maladies ne cesse d'augmenter, sans aucun traitement satisfaisant.
À l’échelle mondiale, le nombre de cas d’obésité a presque triplé depuis 1975. Ainsi, 39% des adultes sont considérés en surpoids et 13% souffrent d’obésité. Les complications associées sont bien connues telles que les maladies métaboliques, en particulier le diabète de type 2 dont 44% des cas sont imputables au surpoids/obésité, les maladies cardiaques dont 23% des cas sont imputables, les cancers qui représentent entre 7% et 41% des cas imputables au surpoids/obésité et les maladies inflammatoires intestinales. Le surpoids/obésité entraîne ainsi le décès d’au moins 2,8 millions personnes chaque année ce qui en fait la cinquième cause de mortalité selon l’OMS.
Malgré des progrès dans la compréhension et la prise en charge des patients, la médecine moderne n’a pas de solution satisfaisante, ce qui cause des problèmes de santé publique majeurs. Autrefois cantonnée dans les pays à hauts revenus, l’obésité est dorénavant présente dans les pays à faibles revenus ou revenus intermédiaires.
Les traitements médicamenteux sont très limités et les traitements chirurgicaux sont réservés aux formes les plus sévères associées à des complications et entraînent des contraintes lourdes pour le patient.
L’écologie microbienne est ainsi de plus en plus étudiée ces dernières années en tant que régulateur des fonctions métaboliques et son rôle centrale dans l’établissement d’un écosystème sain.
Certaines bactéries du genreChristensenellaont été associées à plusieurs reprises à un indice de masse corporelle bas dans de nombreuses cohortes humaines et d’autres études ont suggéré un rôle protecteur dans la régulation de l’inflammation.
Une absence ou une carence des bactérie du genreChristensenellaseraient notamment impliquées dans l’obésité, les maladies métaboliques, les maladies cardiaques et vasculaires, les maladies du foie et des canaux biliaires, du rein, les maladies articulaires liées au surpoids, les cancers en particulier les cancers liés au métabolisme et/ou dysbiose du microbiote, les maladies auto-immunes, les maladies dermatologiques atopiques, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, les pneumonies, les diarrhées infectieuses, les allergies alimentaires, les néphrologies inflammatoires et les maladies neurologiques dont les maladies dégénératives ou les maladies neuropsychiatriques telles que les désordres liés à l’anxiété ou les désordres alimentaires (par ex. la boulimie).
Toutefois actuellement, aucune solution satisfaisante n’est à disposition des malades.
Il existe donc un besoin médical fort pour un produit capable d’agir sur le microbiote intestinal, en particulier sur la dysbiose du microbiote intestinal afin de prévenir et/ou traiter les maladies associées à une dysbiose du microbiote intestinal.
Un objectif de la présente invention est donc d’apporter une solution qui soit simple, efficace et économique pour rétablir le microbiote intestinal, traiter la dysbiose du microbiote et faire reculer la prévalence des maladies associées à un déséquilibre du microbiote intestinal dans le monde, telles que l’obésité/surpoids, les maladies inflammatoires, les maladies métaboliques et les cancers et autres maladies associées à une dysbiose du microbiote intestinal.
Pour répondre à cet objectif, l’invention propose une nouvelle souche bactérienne deChristensenella minutaspécifique déposée auprès de l'lnstitut Leibniz DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, en français Collection allemande de micro-organismes et de cultures cellulaires GmbH) sous le numéro DSM 33407.
Parmi la multitude de bactéries présentes dans le microbiote intestinal, les inventeurs ont pu identifier cette souche bactérienne deChristensenella minutaspécifique particulièrement adapté à la prévention et/ou au traitement de pathologies dites « non transmissibles » et associées à une dysbiose du microbiote intestinal, en particulier les maladies telles que l’obésité et les maladies métaboliques, les maladies inflammatoires, les cancers, et d’autres qui seront détaillées dans la description qui va suivre.
Ainsi, l’invention concerne une souche bactérienne deChristensenella minutadéposée sous le numéro DSM 33407.
L’invention vise aussi le surnageant de culture de la souche bactérienne selon l’invention.
L’invention se rapporte également à une composition comprenant au moins ladite souche bactérienne selon l’invention et/ou le surnageant de culture, dans un milieu physiologiquement acceptable.
Enfin, l’invention est particulièrement adaptée pour utiliser ladite souche bactérienne, ledit surnageant ou ladite composition selon l’invention comme médicament, en particulier dans la prévention et/ou le traitement d’une dysbiose du microbiote ou maladies associées à une dysbiose du microbiote intestinal.
Préférentiellement, l’invention vise à prévenir et/ou traiter l’obésité et les maladies métaboliques, et/ou les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.
Enfin, l’invention concerne également une utilisation non thérapeutique de la souche bactérienne selon l’invention, et/ou du surnageant selon l’invention, et/ou de la composition selon l’invention pour maintenir et/ou renforcer le microbiote intestinal et/ou soutenir la diversité du microbiote intestinal et/ou promouvoir l’augmentation de bactéries bénéfiques dans le microbiote intestinal chez un sujet sain.
D’autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description détaillée de l’invention, des exemples et des figures qui vont suivre.
Brève description des Figures
Description détaillée de l’invention
Définition
Par « bactérie » au sens de l'invention, on entend un microorganisme unicellulaire capable de se reproduire par division cellulaire. Les bactéries sont classées par famille, genre, espèce. Chaque espèce bactérienne comprend une diversité de souches bactériennes. La souche bactérienne selon l’invention appartient à la familleC hristensenellaceae, le genreChristensenellaet l’espèceminuta. Par « souche bactérienne » ou « souche » au sens de l'invention, on entend donc une souche bactérienne spécifique mais également toutes les bactéries issues de la souche ou obtenues à partir de la souche ou correspondant à la souche bactérienne et ayant les même fonctions métaboliques, par exemple, au moins une bactérie prélevée d’une colonie issue de la souche. Par « bactérie(s) selon l’invention », au sens de l’invention, on entend une souche bactérienne selon l’invention.
Par « souche bactérienne dérivée » ou « souche mutante » ou « souche dérivée » au sens de l'invention, on entend une souche bactérienne ayant une forte similarité avec la souche bactérienne déposée sous le numéro DSM 33407. A titre d’exemple, la souche peut comprendre au moins 99% d’homologie de séquence de l’ARNr 16S avec la souche DSM 33407. Par « bactéries dérivées », au sens de l’invention, on entend également une « souche bactérienne dérivée ».
Par « surnageant » au sens de l'invention, on entend, le surnageant de culture de la souche bactérienne selon l’invention comprenant éventuellement des composés et/ou débris cellulaires de ladite souche, et/ou des métabolites et/ou des molécules sécrétées par ladite souche.
Par « prévention » au sens de l’invention, on entend la réduction à un degré moindre du risque ou de la probabilité d’occurrence d’un phénomène donné, c’est-à-dire, dans le contexte de la présente invention, une dysbiose du microbiote intestinal et les maladies associées, par exemple l’obésité.
Par « traitement » au sens de l'invention, on entend une diminution de la progression de la maladie, une stabilisation, une inversion ou régression, voire une interruption ou inhibition de la progression d’une dysbiose du microbiote intestinal, et/ou d’une maladie telle qu’une maladie métabolique, par exemple l’obésité, ou une maladie inflammatoire ou un cancer. Dans le contexte de l’invention, ces termes s’appliquent également sur un ou plusieurs symptômes desdites maladies de la présente invention.
Par « milieu physiologiquement acceptable » au sens de l’invention on entend un milieu qui est compatible avec l’organisme de l’individu auquel ladite composition doit être administrée. Il peut s’agir, par exemple, d’un solvant non toxique tel que l’eau. En particulier, ledit milieu est compatible avec une administration orale.
Par « excipient pharmaceutiquement acceptable» au sens de l’invention on entend tout composé permettant de faciliter la mise en forme de la composition et ne modifiant pas la nature de l'activité biologique du principe actif. Un excipient pharmaceutiquement acceptable peut être un solvant, plastifiant, lubrifiant, milieu de dispersion, agents retardant l'absorption, agent d'écoulement, etc.
Par « maladie associée à une dysbiose du microbiote intestinal » au sens de l'invention, on entend les maladies ayant pour origine une dysbiose du microbiote intestinal telles que certaines maladies métaboliques, par exemple les maladies liées à l’obésité dont l’obésité, le diabète, la NASH, la stéatose hépatique ou pancréatique ; des maladies inflammatoires telles que les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, par exemple la maladie de Crohn, les gastrites, les pancréatiques, ou le syndrome du côlon irritable ; des maladies chroniques associées à une dysbiose, des maladies cardiaques et vasculaires, des cancers, par exemple les cancers liés au métabolisme.
Souche bactérienne
ou
surnageant selon l’invention
La présente invention a donc pour objet une souche bactérienne deChristensenella minutadéposée sous le numéro DSM 33407 ci-après dénommée souche DSM 33407 ou souche selon l’invention ou souche bactérienne selon l’invention.
Les inventeurs ont découvert une souche bactérienne deChristensenella minutadéposée sous le numéro DSM 33407 et isolée à partir de fèces d’un donneur humain sain. Les inventeurs ont ainsi démontré dans des modèles précliniques d’obésité que l’administration d’une telle souche permet de prévenir la prise de poids et les maladies métaboliques associées, y compris dans le cadre d’un régime alimentaire riche en calorie. De façon surprenante, il a été démontré un effet prolongé du traitement sur la perte de poids, y compris après un arrêt du traitement et dans le cadre d’un régime alimentaire riche en calorie.
Les inventeurs ont également démontré dans divers modèles que la souche bactérienne DSM 33407 permettait :
- de limiter les comportements alimentaires compulsifs suggérant un effet anorexigène,
- d’inhiber la glycolyse hépatique et ainsi agir sur le métabolisme hépatique et donc prévenir l’accumulation des lipides,
- d’obtenir un effet immunomodulateur et anti-inflammatoire et ainsi, de prévenir et traiter les maladies inflammatoires,
- de restaurer la balance des acides biliaires et ainsi prévenir et/ou traiter les maladies liées à un désordre de la production de bile telles que les lithiases biliaires et autres pathologies des canaux biliaires comme la cholangite sclérosante primitive,
- d’obtenir un effet anti-prolifératif suggérant un effet dans la prévention et le traitement des cancers,
- de promouvoir des bactéries bénéfiques au microbiote telles queRuminococcaceaeetBifidobacteriaceaeet maintenir la diversité du microbiote intestinal.
- de limiter les comportements alimentaires compulsifs suggérant un effet anorexigène,
- d’inhiber la glycolyse hépatique et ainsi agir sur le métabolisme hépatique et donc prévenir l’accumulation des lipides,
- d’obtenir un effet immunomodulateur et anti-inflammatoire et ainsi, de prévenir et traiter les maladies inflammatoires,
- de restaurer la balance des acides biliaires et ainsi prévenir et/ou traiter les maladies liées à un désordre de la production de bile telles que les lithiases biliaires et autres pathologies des canaux biliaires comme la cholangite sclérosante primitive,
- d’obtenir un effet anti-prolifératif suggérant un effet dans la prévention et le traitement des cancers,
- de promouvoir des bactéries bénéfiques au microbiote telles queRuminococcaceaeetBifidobacteriaceaeet maintenir la diversité du microbiote intestinal.
Ladite souche bactérienne deChristensenella minutaa ainsi été déposée auprès de l'lnstitut Leibniz DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, en français Collection allemande de micro-organismes et de cultures cellulaires GmbH) sous le numéro DSM 33407, le 09/09/2020.
La classification scientifique de la souche bactérienne DSM 33407 est la suivante : Domaine : Bactéries ; Phylum :Firmicutes; Classe :Clostridia; Ordre :Clostridiales; Famille :Christensenellaceae; Genre :Christensenella; Espèce :C. minuta.
Un autre objet de l’invention concerne une souche bactérienne deChristensenella minutadérivée de la souche bactérienne déposée sous le numéro DSM 33407. Ladite souche maintien ou améliore les capacités décrites dans le cadre de la présente invention. Ladite souche dérivée peut ainsi être produite naturellement ou intentionnellement, par des méthodes de mutagénèse connues dans l'état de la technique. A titre d’exemple les méthodes de mutagénèse pouvant être mises en œuvre dans le cadre de la présente invention sont la croissance du micro-organisme original en présence d'agents mutagènes ou producteurs de stress, ou par le génie génétique visant à modifier des gènes spécifiques ou non telle que la mutagénèse dirigée ou la mutagénèse aléatoire. Selon un mode de réalisation préféré, la souche dérivée de la souche DSM 33407 deC. minutaest un mutant génétiquement modifié.
Préférentiellement, ladite souche dérivée comprend une séquence d’ARNr 16S ayant au moins 99% d’identité avec la séquence d’ARNr 16S de la souche bactérienne DSM 33407.
L'ARN ribosomique 16S (ARNr 16S) est l'ARN ribosomique constituant la petite sous-unité des ribosomes des procaryotes. Les gènes codant cet ARN sont appelés ADNr 16S (16S rDNA en anglais). La séquence ARNr 16S ou ADNr 16S est très utilisée en phylogénie du fait de sa structure très conservée qui permet de reconstruire l'histoire évolutive des organismes et en particulier des procaryotes et bactéries.
Selon une variante, ladite souche dérivée comprend une séquence nucléotidique ayant au moins 96% d’identité d’ANI (« Average Nucleotide Identity », Identité Nucléotidique Moyenne en français) avec la séquence nucléotidique de la souche bactérienne DSM 33407. Par « ANI », on entend au sens de l’invention le pourcentage d’identité moyen des nucléotides calculé à partir de la comparaison deux-à-deux de toutes les séquences de génome partagées entre les deux souches bactériennes.
Selon un mode de réalisation, la souche bactérienne DSM 33407 et/ou la souche dérivée de celle-ci, peut être utilisée sous toute forme produisant les effets escomptés et l’efficacité décrite dans la présente demande. En particulier, la souche peut être sous forme vivante (cultivable ou non), morte, semi-vivante, atténuée ou inactivée. La forme morte, semi-vivante, atténuée ou inactivée peut être obtenue par différentes techniques connues de l’homme du métier. On citera par exemple les techniques suivantes : irradiation, inactivation thermique ou lyophilisation, en particulier par la chaleur, l’exposition à un pH approprié, aux UV, aux rayons gamma, aux rayons X ou à la mise sous haute pression.
Le terme « semi-actif » désigne ainsi une bactérie à faible activité physiologique dont la capacité à proliférer est réduite, temporairement ou définitivement. Le terme « inactivé » désigne une bactérie qui n'est plus capable, temporairement ou définitivement, de proliférer. Le terme « morte » désigne une bactérie qui n'est plus capable, définitivement, de proliférer. Les bactéries mortes ou inactivées peuvent avoir les membranes cellulaires intactes ou rompues. Ainsi le terme « inactivé » désigne également les extraits et lysats de bactéries obtenues.
Un autre objet de l’invention se rapporte au surnageant de culture obtenu depuis la souche bactérienne DSM 33407 et/ou la souche dérivée. Préférentiellement, le surnageant de culture comprend et au moins un des constituants choisis parmi un composé cellulaire bactérien, un débris cellulaires bactérien, un métabolite et/ou une(des)molécule(s) sécrété(s) par la souche et/ou la souche dérivée, ou leurs combinaison.
Ainsi, les composés cellulaires et/ou débris cellulaires peuvent être des composants de la paroi, des acides nucléiques, des composants membranaires, des protéines, lipides etc. Les métabolites ou molécules sécrété(s) peuvent être toute molécule produite ou modifiée par la bactérie en raison de son activité métabolique au cours de sa croissance, de son utilisation dans des procédés technologiques (par exemple, mais sans s'y limiter, des procédés de production d'aliments ou de médicaments). A titre d’exemple, les métabolites ou molécules peuvent être des protéines, acides aminées, enzymes, lipides, acides nucléiques etc. Par « métabolite et/ou une(des)molécule(s) sécrété(s) par la souche et/ou la souche dérivée », on entend une molécule produite et exportée ou libérée à l’extérieur de la bactérie par la bactérie.
Composition selon l’invention
La ou les souches selon l’invention ou souche(s) dérivée(s) et/ou le surnageant de culture précédemment décrit et les bactéries issues desdites souches, sont avantageusement administrées dans une composition. Ladite composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins la ou les souche(s), bactérie(s) utile(s) et/ou leur surnageant.
Ainsi, un autre aspect de l’invention concerne une composition comprenant au moins une souche bactérienne déposée sous le numéro DSM 33407 et/ou au moins une souche bactérienne dérivée de la souche bactérienne déposée sous le numéro DSM 33407 , et/ou au moins un surnageant de culture obtenu depuis la souche DSM 33407 et/ou la souche dérivée, ci-après dénommée composition selon l’invention.
Préférentiellement, la composition selon l’invention comprend un milieu physiologiquement acceptable.
Selon un mode de réalisation préféré, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un composé additionnel. Un composé additionnel peut être un ingrédient, une molécule, un principe actif, un microorganisme, une bactérie ou un mélange de bactéries.
Préférentiellement, le composé additionnel est un microorganisme différent de la souche bactérienne selon l’invention ou de la souche dérivée. Plus préférentiellement, le microorganisme est une bactérie du genreChristensenella .A titre d’exemple on peut citer une bactérie appartenant à l’espèceC. minuta, C. timonensis, C. massiliensiset leurs mélanges.
Selon une variante, le composé additionnel est un probiotique et/ou un prébiotique. Le prébiotique peut-être, par exemple au moins un prébiotique choisi parmi les galactooligosaccharides, les fructooligosaccharides, les inulines, les arabinoxylans, les béta-glucanes, les lactoglobulines et/ou les béta-caséines.
Selon une autre variante, le composé additionnel peut être :
- au moins une bactérie produisant de l’acide lactique qui permet de créer un environnement anaérobique favorable auxChristensenellacéestelle qu’au moins une bactérie choisie parmi les bactéries du genreLactobacillus spp.,Bifidobacteriumspp.,Streptococcusspp. et/ou
- au moins une bactérie produisant de l’acide butyrique qui permet de créer un environnement favorable auxChristensenellacéestelle qu’une bactérie du genreRuminococcaceae,
- au moins un autre organisme favorisant les conditions anaérobiques nécessaires à la survie desChristensenellacéestelle qu’au moins une levure choisie parmi desSaccharomycesspp. ou des micro-organismes de la famille desMethanobacteriaceae, et/ou
- au moins une bactérie associée à l’écosystème desChristensenellacéescar elles facilitent leur survie dans l’intestin telle qu’au moins une bactérie choisie parmi les bactéries du phylum Firmicutes,Bacteroidetes , Actinobacteria , Tenericutes , et Verrucomicrobia, et/ou
- au moins un polyphénol tel que par exemple au moins un polyphénol choisi parmi la quercetin, le kaempférol, le resvératrol, les flavones (comme la lutéoline), les flavan-3-ols ou les catéchines, les flavanones (comme la naringinine), les isoflavones, les anthocyanidines, les oligo-proanthocyanidines, et/ou
- au moins un minéral et/ou au moins une vitamine et/ou au moins un agent nutritionnel, et/ou
- au moins un principe actif pharmaceutique préférentiellement choisi parmi les anti-inflammatoires non stéroïdien, les anticorps dirigés contre des cibles pro-inflammatoires (tel que anti-TNFalpha ou anti-IL6), les antirhumatismaux, les analgésiques, les antimicrobiens, les corticostéroïdes, les anaboliques stéroïdiens, les antidiabétiques, les agents thyroïdiens, les antidiarrhéiques, les antitussifs, les antiémétiques, les anti ulcères, les laxatifs, les anticoagulants, l’érythropoïétine, les immunoglobulines, les immunosuppresseurs, les hormones de croissance, les médicaments hormonaux, les modulateurs des récepteurs aux œstrogènes, les agents alkylant, les antimétabolites, les inhibiteurs mitotiques, les radiopharmaceutiques, les anti-dépresseurs, les antipsychotiques, les anxiolytiques, les hypnotiques, les sympathomimétiques, les stimulants, le donepezil, la tacrine, les médicaments pour l'asthme, les bêta-agonistes, les stéroïdes inhalés, les inhibiteurs de leucotriène, les cromoglycates ou acides cromoglycidiques, l’épinéphrine, la dornase alpha, les cytokines, les antagonistes de cytokines, les inhibiteurs de la Janus Kinase, les immunomodulateurs, les hypolipémiants, les hypocholestérolémiant, les anti-hypertenseurs.
- au moins une bactérie produisant de l’acide lactique qui permet de créer un environnement anaérobique favorable auxChristensenellacéestelle qu’au moins une bactérie choisie parmi les bactéries du genreLactobacillus spp.,Bifidobacteriumspp.,Streptococcusspp. et/ou
- au moins une bactérie produisant de l’acide butyrique qui permet de créer un environnement favorable auxChristensenellacéestelle qu’une bactérie du genreRuminococcaceae,
- au moins un autre organisme favorisant les conditions anaérobiques nécessaires à la survie desChristensenellacéestelle qu’au moins une levure choisie parmi desSaccharomycesspp. ou des micro-organismes de la famille desMethanobacteriaceae, et/ou
- au moins une bactérie associée à l’écosystème desChristensenellacéescar elles facilitent leur survie dans l’intestin telle qu’au moins une bactérie choisie parmi les bactéries du phylum Firmicutes,Bacteroidetes , Actinobacteria , Tenericutes , et Verrucomicrobia, et/ou
- au moins un polyphénol tel que par exemple au moins un polyphénol choisi parmi la quercetin, le kaempférol, le resvératrol, les flavones (comme la lutéoline), les flavan-3-ols ou les catéchines, les flavanones (comme la naringinine), les isoflavones, les anthocyanidines, les oligo-proanthocyanidines, et/ou
- au moins un minéral et/ou au moins une vitamine et/ou au moins un agent nutritionnel, et/ou
- au moins un principe actif pharmaceutique préférentiellement choisi parmi les anti-inflammatoires non stéroïdien, les anticorps dirigés contre des cibles pro-inflammatoires (tel que anti-TNFalpha ou anti-IL6), les antirhumatismaux, les analgésiques, les antimicrobiens, les corticostéroïdes, les anaboliques stéroïdiens, les antidiabétiques, les agents thyroïdiens, les antidiarrhéiques, les antitussifs, les antiémétiques, les anti ulcères, les laxatifs, les anticoagulants, l’érythropoïétine, les immunoglobulines, les immunosuppresseurs, les hormones de croissance, les médicaments hormonaux, les modulateurs des récepteurs aux œstrogènes, les agents alkylant, les antimétabolites, les inhibiteurs mitotiques, les radiopharmaceutiques, les anti-dépresseurs, les antipsychotiques, les anxiolytiques, les hypnotiques, les sympathomimétiques, les stimulants, le donepezil, la tacrine, les médicaments pour l'asthme, les bêta-agonistes, les stéroïdes inhalés, les inhibiteurs de leucotriène, les cromoglycates ou acides cromoglycidiques, l’épinéphrine, la dornase alpha, les cytokines, les antagonistes de cytokines, les inhibiteurs de la Janus Kinase, les immunomodulateurs, les hypolipémiants, les hypocholestérolémiant, les anti-hypertenseurs.
Selon un objet préféré, la composition selon l’invention se présente sous toute forme acceptable pour être administrée à un sujet, préférentiellement un sujet humain ou animal non-humain. Préférentiellement composition selon l’invention se présente sous forme solide, liquide ou lyophilisée.
Lorsque la composition se présente sous forme liquide, elle peut notamment comprendre des souches bactériennes selon l’invention et/ou de la souche dérivée et/ou un milieu de culture desdites bactéries qui permet de les conserver, comme par exemple préférentiellement le milieu Columbia agar anaérobique enrichi en sang de mouton, ou un milieu équivalent ne contenant pas de produit dérivé d’origine animale.
Lorsque la composition selon l’invention se présente sous forme solide, les souches bactériennes selon l’invention et/ou de la souche dérivée peuvent être présentes sous forme lyophilisée, et peuvent comprendre également des excipients tels que par exemple la cellulose microcrystalline, le lactose, le saccharose, le fructose, le lévulose, les amidons, le stachyose, le raffinose, l’amylum, le lactate de calcium, le sulfate de magnésium, le citrate de sodium, le calcium stearate, la polyvinylpyrrolidone, la maltodextrine, les galactooligosaccharides, les fructooligosaccharides, les pectines, les béta-glucans, les lactoglobulines, les isomaltooligosaccharides, les polydextroses, le mannitol, le sorbitol et/ou le glycérol.
Selon un autre mode de réalisation, la composition selon l’invention est sous une forme adaptée à une administration par voie orale, nasale, parentérale, rectale, sublinguale, oculaire, auriculaire, inhalée ou cutanée.
La composition peut se présenter sous toute forme adaptée. Ainsi, la composition selon l’invention peut se présenter sous une forme choisie parmi une poudre, poudre microencapsulée, gélule, capsule, comprimé, pastille, granulés, émulsion, suspension, suppositoire et un sirop.
Selon un mode de réalisation particulièrement adapté, la composition selon l’invention peut se présenter sous une forme gastro-résistante, par exemple un comprimé enrobé contenant des bactéries microencapsulées. Ladite composition peut ainsi être pourvue d’un enrobage gastro-résistant soit résistant au suc gastrique, afin d’assurer que la ou les bactérie(s) comprise(s) dans ladite composition puisse traverser l’estomac. La libération de(s) la bactérie(s) peut ainsi se produire pour la première fois dans le tractus intestinal supérieur.
La composition selon l’invention peut également se présenter sous forme d’un produit alimentaire, d’une boisson, d’un nutraceutique, d’un additif alimentaire, d’un complément alimentaire ou d’un produit laitier.
Lorsque, la composition selon l’invention est comprise dans un complément alimentaire pour une administration par la voie orale, celle-ci peut être présente dans des capsules, des gélules, des capsules molles, des comprimés, des comprimés dragéifiés, des pilules, des pâtes, des pastilles, des gommes, des solutions ou émulsions buvables, un sirop ou un gel.
Un complément alimentaire selon la présente invention peut comprendre en outre un édulcorant, un stabilisant, un antioxydant, un additif, un agent aromatisant et/ou un colorant. La formulation de celui-ci est effectuée au moyen des procédés usuels pour produire des comprimés dragéifiés, des gélules, des gels, des hydrogels pour libération contrôlée, des émulsions, des comprimés ou des capsules.
Une composition selon la présente invention peut également être sous la forme d’une composition nutritionnelle. Une telle composition nutritionnelle selon la présente invention peut être sous la forme d’un yaourt, une barre de céréale, des céréales pour le petit-déjeuner, un dessert, un aliment congelé, une soupe, un aliment pour animaux de compagnie, une suspension liquide, une poudre, un comprimé, une gomme ou un bonbon.
Une composition nutritionnelle selon la présente invention peut comprendre en outre au moins un ingrédient choisi parmi : des antioxydants, des huiles de poisson, DHA, EPA, des vitamines, des minéraux, des phytonutriments, une protéine, un lipide, des probiotiques, des prébiotiques et des combinaisons de ceux-ci.
Selon un autre objet de l’invention, la composition comprend 104à 1012unités formant des colonies (CFU) de bactéries par dose quotidienne de composition à administrer préférentiellement 106à 1012unités formant des colonies (CFU) de bactéries par dose quotidienne de composition à administrer.
Préférentiellement cela correspond à une dose quotidienne de bactéries à administrer, quel que soit le poids de la personne ou de l’animal. De façon préférée, cette dose est administrée en une seule fois. Plus préférentiellement, la composition utile comprend 107à 1011CFU de bactéries par dose quotidienne à administrer, encore plus préférentiellement 109CFU. Les bactéries sont un mélange de bactéries correspondant ou issu de la souche bactérienne DSM 33407 et/ou correspondant à la souche dérivée.
Le terme CFU (Colony Forming Unit) ou UFC (Unité Formant Colonie) est une unité permettant de dénombrer le nombre de bactéries capables de donner naissance à une colonie lors de la propagation, c'est-à-dire des bactéries viables. Il faut comprendre que des bactéries non viables peuvent également être présentes dans les compositions et qu'en général, elles ne devraient pas avoir d'effet négatif sur les propriétés des bactéries vivantes de la composition, et au contraire, elles peuvent exercer un effet sur elles-mêmes.
Préférentiellement, la dose quotidienne est mesurée par gramme ou millilitre de la composition selon l’invention finale.
Selon un autre objet préféré, lorsque la composition selon l’invention comprend un mélange de bactérie, ledit mélange comprenant au moins des bactéries vivantes, la composition comprend préférentiellement, au moins 10% de bactéries vivantes (en nombre), plus préférentiellement au moins 50% (en nombre).
Les bactéries vivantes sont un mélange de bactéries correspondant à la souche bactérienne DSM 33407 et/ou correspondant à la souche dérivée ou issues desdites souches.
Dans le cas de la mise en œuvre d’un surnageant de l’une quelconque des souches bactériennes susmentionnées, la composition selon l’invention l’incluant peut notamment en comprendre une teneur comprise entre 0,1 et 99 % en poids, notamment de 5 à 95 % en poids, en particulier de 10 à 90 % en poids et plus particulièrement de 15 à 85 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Ainsi, une composition selon l’invention peut comprendre une teneur comprise entre 0,1 et 99 % en poids, notamment de 5 à 95 %, en particulier de 10 à 90 % en poids, plus particulièrement de 15 à 85 % en poids, de surnageant par rapport au poids total de la composition.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention comprend également au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lorsque la composition comprend un tel excipient pharmaceutiquement acceptable, la composition selon l’invention est avantageusement une composition pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre objet, l’invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant le ou les ingrédients inclus dans la composition selon l’invention et selon l’un des quelconques modes de réalisation décrits précédemment.
Ladite composition pharmaceutique selon l’invention a au moins une application dans l'amélioration du bien-être physique, physiologique ou psychologique d'un sujet malade, qui se traduit par une amélioration de l'état général de santé dudit sujet ou une réduction du risque de maladie. Ladite composition pharmaceutique peut être un médicament.
Utilisation
thérapeutique et non thérapeutique
Ainsi, un autre aspect de l’invention concerne la souche bactérienne selon l’invention et/ou la souche dérivée, le surnageant selon l’invention, ou la composition selon l’invention, ou la composition pharmaceutique selon l’invention pour son utilisation comme médicament.
En particulier, l'invention permet de fournir une quantité efficace de souches bactérienness selon l’invention ou de la souche dérivée, pour une utilisation comme médicament.
Une telle utilisation comme médicament a nécessairement un effet préventif et/ou thérapeutique c’est-à-dire réduire à un degré moindre le risque d’être malade et/ou diminuer ou stabiliser ou inverser ou interrompre la progression de la maladie.
L’utilisation comme médicament dans le contexte de la présente invention se réfère à une utilisation humaine ou vétérinaire, ledit médicament est alors administré à un sujet humain ou un sujet animal non-humain.
Par sujet humain, on entend également un adulte ou un enfant ou un bébé, y compris un nouveau-né ou un nourrisson.
Préférentiellement, l’invention concerne la souche bactérienne selon l’invention et/ou la souche dérivée, ou les bactéries issues desdites souches selon l’invention, le surnageant selon l’invention, ou la composition selon l’invention, ou la composition pharmaceutique selon l’invention pour son utilisation comme médicament, en particulier dans la prévention et/ou le traitement d’une dysbiose du microbiote, en particulier du microbiote intestinal et/ou des maladies associées à une dysbiose du microbiote intestinal et/ou des maladies chroniques et/ou de l’obésité et/ou des maladies métaboliques et/ou des maladies inflammatoires et/ou des cancers.
Selon un mode de réalisation, l’invention concerne également la souche bactérienne selon l’invention et/ou la souche dérivée, le surnageant selon l’invention, ou la composition selon l’invention, ou la composition pharmaceutique selon l’invention pour son utilisation comme médicament, dans la prévention et/ou le traitement des maladies chroniques associées à une dysbiose du microbiote et/ou des maladies métaboliques, préférentiellement des maladies métaboliques associées à une dysbiose du microbiote et/ou de l’obésité et/ou des maladies inflammatoires, préférentiellement des maladies inflammatoires associées à une dysbiose du microbiote et/ou des cancers, préférentiellement des cancers liés au métabolisme.
Préférentiellement, l’invention concerne la souche bactérienne selon l’invention et/ou la souche dérivée, le surnageant selon l’invention, ou la composition selon l’invention, ou la composition pharmaceutique selon l’invention pour son utilisation comme médicament, dans la prévention et/ou le traitement d’au moins une maladie choisie parmi :
- Les maladies métaboliques, choisies parmi le diabète non-insulinodépendant, le diabète gestationnel, la NASH, la stéatose hépatique, la stéatose pancréatique, les hyperlipidémies, les hypercholestérolémie, l’infertilité liée au surpoids, l’incontinence urinaire liée au surpoids,
- Les autres maladies métaboliques chroniques, dont les thyroïdites,
- les maladies cardiaques et vasculaires, choisies parmi l’athérosclérose, les thrombopathies, les péricardites aiguës et la péricardite chronique constrictive, l’hypertension artérielle, les vascularites
- les maladies du foie et des canaux biliaires, choisies parmi les hépatites, la cirrhose biliaire primitive, la cholangite sclérosante primitive, la cirrhose, l’encéphalopathie hépatique, les lithiases vésiculaires
- les maladies articulaires liées au surpoids, choisies parmi l’ostéopénie, l’ostéoporose, l’arthrose, l’inflammation des disques vertébraux
- les maladies neurodégénératives, choisies parmi la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, les maladies du motoneurone telles que la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose latérale primitive et la maladie de Kennedy
- les cancers liés au métabolisme et/ou à une dysbiose du microbiote, choisies parmi les hépatocarcinomes, les cancers du tube digestif tel que de l’œsophage, de l’estomac et cancer colorectal, carcinome pancréatique, les tumeurs neuroendocrines (TNE) du système gastro-entéro-pancréatique, les tumeurs hépatiques, les tumeurs de la vésicule biliaire et des voies biliaires, les tumeurs rénales, les glioblastomes, les lymphomes, les myélomes multiples, la leucémie myéloïde chronique, les maladies myéloprolifératives chroniques, les carcinomes pulmonaires
- les maladies auto-immunes, choisies parmi le diabète insulino-dépendant, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome auto-immun polyendocrinien
- les maladies dermatologiques atopiques, choisies parmi l’eczéma, le psoriasis
- les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, choisies parmi la maladie de Crohn, la recto-colite ulcéro-hémorragique, la diverticulite, l’oesophagite, gastrites, les pancréatites, l’ulcère gastro-duodénal, le syndrome du côlon irritable
- les troubles de la fonction respiratoire, choisies parmi l’asthme, la mucoviscidose, les maladies pulmonaires chroniques obstructives et bronchite chronique, les maladies pulmonaires interstitielles et fibroses pulmonaires, le syndrome d’apnée du sommeil (SAOS)
- les pneumonies, choisies parmi les pneumonies infectieuses, la pneumonie à influenza et la grippe aviaire, le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), la pneumonie à pneumocystis
- Les diarrhées infectieuses, choisies parmi l’infection par Clostridium difficile, l’infection par EHEC, la gastro-entérite à salmonelles, l’entérite à campylobacter, les toxiinfections alimentaires par bactéries productrices d’entérotoxines, le choléra, la yersiniose, la shigellose, la cryptosporidiose, la listériose
- Les allergies alimentaires, choisies parmi la maladie cœliaque, l’intolérance au lactose, le syndrome de malabsorption des sels biliaires
- Les néphrologies inflammatoires ou en lien avec une dysbiose du microbiote, choisies parmi l’urétrite, l’insuffisance rénale chronique, les urolithiases
- Autres désordres inflammatoires, choisies parmi la sclérose en plaque, la lymphangite
- Les maladies neurologiques en lien avec une dysbiose du microbiote, choisies parmi l’anorexie, la boulimie, la dépression, le syndrome bipolaire, l’autisme, la schizophrénie, le syndrome de Tourette.
- Les maladies métaboliques, choisies parmi le diabète non-insulinodépendant, le diabète gestationnel, la NASH, la stéatose hépatique, la stéatose pancréatique, les hyperlipidémies, les hypercholestérolémie, l’infertilité liée au surpoids, l’incontinence urinaire liée au surpoids,
- Les autres maladies métaboliques chroniques, dont les thyroïdites,
- les maladies cardiaques et vasculaires, choisies parmi l’athérosclérose, les thrombopathies, les péricardites aiguës et la péricardite chronique constrictive, l’hypertension artérielle, les vascularites
- les maladies du foie et des canaux biliaires, choisies parmi les hépatites, la cirrhose biliaire primitive, la cholangite sclérosante primitive, la cirrhose, l’encéphalopathie hépatique, les lithiases vésiculaires
- les maladies articulaires liées au surpoids, choisies parmi l’ostéopénie, l’ostéoporose, l’arthrose, l’inflammation des disques vertébraux
- les maladies neurodégénératives, choisies parmi la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, les maladies du motoneurone telles que la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose latérale primitive et la maladie de Kennedy
- les cancers liés au métabolisme et/ou à une dysbiose du microbiote, choisies parmi les hépatocarcinomes, les cancers du tube digestif tel que de l’œsophage, de l’estomac et cancer colorectal, carcinome pancréatique, les tumeurs neuroendocrines (TNE) du système gastro-entéro-pancréatique, les tumeurs hépatiques, les tumeurs de la vésicule biliaire et des voies biliaires, les tumeurs rénales, les glioblastomes, les lymphomes, les myélomes multiples, la leucémie myéloïde chronique, les maladies myéloprolifératives chroniques, les carcinomes pulmonaires
- les maladies auto-immunes, choisies parmi le diabète insulino-dépendant, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome auto-immun polyendocrinien
- les maladies dermatologiques atopiques, choisies parmi l’eczéma, le psoriasis
- les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, choisies parmi la maladie de Crohn, la recto-colite ulcéro-hémorragique, la diverticulite, l’oesophagite, gastrites, les pancréatites, l’ulcère gastro-duodénal, le syndrome du côlon irritable
- les troubles de la fonction respiratoire, choisies parmi l’asthme, la mucoviscidose, les maladies pulmonaires chroniques obstructives et bronchite chronique, les maladies pulmonaires interstitielles et fibroses pulmonaires, le syndrome d’apnée du sommeil (SAOS)
- les pneumonies, choisies parmi les pneumonies infectieuses, la pneumonie à influenza et la grippe aviaire, le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), la pneumonie à pneumocystis
- Les diarrhées infectieuses, choisies parmi l’infection par Clostridium difficile, l’infection par EHEC, la gastro-entérite à salmonelles, l’entérite à campylobacter, les toxiinfections alimentaires par bactéries productrices d’entérotoxines, le choléra, la yersiniose, la shigellose, la cryptosporidiose, la listériose
- Les allergies alimentaires, choisies parmi la maladie cœliaque, l’intolérance au lactose, le syndrome de malabsorption des sels biliaires
- Les néphrologies inflammatoires ou en lien avec une dysbiose du microbiote, choisies parmi l’urétrite, l’insuffisance rénale chronique, les urolithiases
- Autres désordres inflammatoires, choisies parmi la sclérose en plaque, la lymphangite
- Les maladies neurologiques en lien avec une dysbiose du microbiote, choisies parmi l’anorexie, la boulimie, la dépression, le syndrome bipolaire, l’autisme, la schizophrénie, le syndrome de Tourette.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, l’invention concerne la prévention et/ou le traitement d’au moins deux maladies choisies parmi la liste précédente, préférentiellement au moins trois, plus préférentiellement au moins quatre et encore plus préférentiellement au moins cinq.
Selon un dernier objet, l’invention concerne également une utilisation non thérapeutique d’une souche bactérienne selon l’invention, et/ou d’un surnageant selon l’invention, et/ou composition selon l’invention pour maintenir et/ou renforcer le microbiote intestinal et/ou soutenir la diversité du microbiote intestinal et/ou promouvoir l’augmentation de bactéries bénéfiques dans le microbiote intestinal et/ou promouvoir la perte de poids chez un sujet sain.
Par « sujet sain », au sens de l’invention on entend un sujet non malade et ne souffrant pas de maladie, en particulier ne souffrant pas d’une maladie choisie parmi :
- Les maladies métaboliques, choisies parmi le diabète non-insulinodépendant, le diabète gestationnel, la NASH, la stéatose hépatique, la stéatose pancréatique, les hyperlipidémies, les hypercholestérolémie, l’infertilité liée au surpoids, l’incontinence urinaire liée au surpoids,
- Les autres maladies métaboliques chroniques, dont les thyroïdites,
- les maladies cardiaques et vasculaires, choisies parmi l’athérosclérose, les thrombopathies, les péricardites aiguës et la péricardite chronique constrictive, l’hypertension artérielle, les vascularites
- les maladies du foie et des canaux biliaires, choisies parmi les hépatites, la cirrhose biliaire primitive, la cholangite sclérosante primitive, la cirrhose, l’encéphalopathie hépatique, les lithiases vésiculaires
- les maladies articulaires liées au surpoids, choisies parmi l’ostéopénie, l’ostéoporose, l’arthrose, l’inflammation des disques vertébraux
- les maladies neurodégénératives, choisies parmi la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, les maladies du motoneurone telles que la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose latérale primitive et la maladie de Kennedy
- les cancers liés au métabolisme et/ou à une dysbiose du microbiote, choisies parmi les hépatocarcinomes, les cancers du tube digestif tel que de l’œsophage, de l’estomac et cancer colorectal, carcinome pancréatique, les tumeurs neuroendocrines (TNE) du système gastro-entéro-pancréatique, les tumeurs hépatiques, les tumeurs de la vésicule biliaire et des voies biliaires, les tumeurs rénales, les glioblastomes, les lymphomes, les myélomes multiples, la leucémie myéloïde chronique, les maladies myéloprolifératives chroniques, les carcinomes pulmonaires
- les maladies auto-immunes, choisies parmi le diabète insulino-dépendant, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome auto-immun polyendocrinien
- les maladies dermatologiques atopiques, choisies parmi l’eczéma, le psoriasis
- les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, choisies parmi la maladie de Crohn, la recto-colite ulcéro-hémorragique, la diverticulite, l’oesophagite, gastrites, les pancréatites, l’ulcère gastro-duodénal, le syndrome du côlon irritable
- les troubles de la fonction respiratoire, choisies parmi l’asthme, la mucoviscidose, les maladies pulmonaires chroniques obstructives et bronchite chronique, les maladies pulmonaires interstitielles et fibroses pulmonaires, le syndrome d’apnée du sommeil (SAOS)
- les pneumonies, choisies parmi les pneumonies infectieuses, la pneumonie à influenza et la grippe aviaire, le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), la pneumonie à pneumocystis
- Les diarrhées infectieuses, choisies parmi l’infection par Clostridium difficile, l’infection par EHEC, la gastro-entérite à salmonelles, l’entérite à campylobacter, les toxiinfections alimentaires par bactéries productrices d’entérotoxines, le choléra, la yersiniose, la shigellose, la cryptosporidiose, la listériose
- Les allergies alimentaires, choisies parmi la maladie cœliaque, l’intolérance au lactose, le syndrome de malabsorption des sels biliaires
- Les néphrologies inflammatoires ou en lien avec une dysbiose du microbiote, choisies parmi l’urétrite, l’insuffisance rénale chronique, les urolithiases
- Autres désordres inflammatoires, choisies parmi la sclérose en plaque, la lymphangite
- Les maladies neurologiques en lien avec une dysbiose du microbiote, choisies parmi l’anorexie, la boulimie, la dépression, le syndrome bipolaire, l’autisme, la schizophrénie, le syndrome de Tourette.
- Les maladies métaboliques, choisies parmi le diabète non-insulinodépendant, le diabète gestationnel, la NASH, la stéatose hépatique, la stéatose pancréatique, les hyperlipidémies, les hypercholestérolémie, l’infertilité liée au surpoids, l’incontinence urinaire liée au surpoids,
- Les autres maladies métaboliques chroniques, dont les thyroïdites,
- les maladies cardiaques et vasculaires, choisies parmi l’athérosclérose, les thrombopathies, les péricardites aiguës et la péricardite chronique constrictive, l’hypertension artérielle, les vascularites
- les maladies du foie et des canaux biliaires, choisies parmi les hépatites, la cirrhose biliaire primitive, la cholangite sclérosante primitive, la cirrhose, l’encéphalopathie hépatique, les lithiases vésiculaires
- les maladies articulaires liées au surpoids, choisies parmi l’ostéopénie, l’ostéoporose, l’arthrose, l’inflammation des disques vertébraux
- les maladies neurodégénératives, choisies parmi la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, les maladies du motoneurone telles que la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose latérale primitive et la maladie de Kennedy
- les cancers liés au métabolisme et/ou à une dysbiose du microbiote, choisies parmi les hépatocarcinomes, les cancers du tube digestif tel que de l’œsophage, de l’estomac et cancer colorectal, carcinome pancréatique, les tumeurs neuroendocrines (TNE) du système gastro-entéro-pancréatique, les tumeurs hépatiques, les tumeurs de la vésicule biliaire et des voies biliaires, les tumeurs rénales, les glioblastomes, les lymphomes, les myélomes multiples, la leucémie myéloïde chronique, les maladies myéloprolifératives chroniques, les carcinomes pulmonaires
- les maladies auto-immunes, choisies parmi le diabète insulino-dépendant, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome auto-immun polyendocrinien
- les maladies dermatologiques atopiques, choisies parmi l’eczéma, le psoriasis
- les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, choisies parmi la maladie de Crohn, la recto-colite ulcéro-hémorragique, la diverticulite, l’oesophagite, gastrites, les pancréatites, l’ulcère gastro-duodénal, le syndrome du côlon irritable
- les troubles de la fonction respiratoire, choisies parmi l’asthme, la mucoviscidose, les maladies pulmonaires chroniques obstructives et bronchite chronique, les maladies pulmonaires interstitielles et fibroses pulmonaires, le syndrome d’apnée du sommeil (SAOS)
- les pneumonies, choisies parmi les pneumonies infectieuses, la pneumonie à influenza et la grippe aviaire, le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), la pneumonie à pneumocystis
- Les diarrhées infectieuses, choisies parmi l’infection par Clostridium difficile, l’infection par EHEC, la gastro-entérite à salmonelles, l’entérite à campylobacter, les toxiinfections alimentaires par bactéries productrices d’entérotoxines, le choléra, la yersiniose, la shigellose, la cryptosporidiose, la listériose
- Les allergies alimentaires, choisies parmi la maladie cœliaque, l’intolérance au lactose, le syndrome de malabsorption des sels biliaires
- Les néphrologies inflammatoires ou en lien avec une dysbiose du microbiote, choisies parmi l’urétrite, l’insuffisance rénale chronique, les urolithiases
- Autres désordres inflammatoires, choisies parmi la sclérose en plaque, la lymphangite
- Les maladies neurologiques en lien avec une dysbiose du microbiote, choisies parmi l’anorexie, la boulimie, la dépression, le syndrome bipolaire, l’autisme, la schizophrénie, le syndrome de Tourette.
L’invention est à présent illustrée par des exemples de bactéries utiles selon l’invention, de procédés de cultures de ces bactéries, des exemples de compositions les contenant et des résultats d’essais démontrant l’efficacité de l’invention qui sont présentés à titre d’illustration uniquement.
Exemples
Exemple 1
: Caractérisation de
C. minuta
selon l’invention
déposé
e
sous le numéro DSM 33407.
La souche bactérienneC. minutaDSM 33407 peut être caractérisée par la méthode suivante.
Les bactéries natives de la souche DSM 33407 (10 µL de milieu de culture dosé à 109CFU/mL) ont été déposées sur des grilles en carbone ionisé (Delta Microscopy, Toulouse, France) et une coloration négative a été réalisée avec du Nano-Tungsten (Nano-W, Nanoprobes, LFG Distribution, France).
L’observation des bactéries montées sur grille a été réalisée avec un microscope électronique à transmission (Talos F200S G2 - Thermofisher – Eindhoven) à 200kV, équipé d’une camera 4K*4K One View (Gatan, Paris, France). La préparation des échantillons, ainsi que les acquisitions ont été réalisées au Bordeaux Imaging Center (membre de France-BioImaging, ANR-10-INBS-04). La coloration de Gram a été réalisée en suivant la procédure Classique. La bactérie selon l’invention possède les caractéristiques suivantes : gram négatif, anaérobie stricte, sans formation de spores et résistante aux acides biliaires. A partir de la souche DSM 33407, le temps de génération (G) est de 9,2 heures et le taux de croissance (K) est de 0,11 G/heures.
La représente l’image d’une bactérie Christensenella minuta selon l’invention réalisée en microscopie électronique à transmission en coloration négative (grossissement : 36kX). Les dimensions moyennes d’une bactérie de la souche DSM 33407 sont : longueur= 1,77 +- 0,34 mm ; largeur= 1,52 +- 0,03 mm ; avec une épaisseur de membrane= 35 nm (moyenne réalisée à partir de 40 bactéries).
Exemple
2 : Effet anti-inflammatoire de la souche selon l’invention.
Dans la présente étude, les inventeurs ont étudié l’effet immunomodulateur et anti-inflammatoire de la souche DSM 33407.
Le protocole d’étude est le suivant. Les cellules HT-29 (ECACC) ont été ensemencées en plaques 24 puits à 3x105cellules par puits en milieu McCoy's 5A (Gibco) supplémenté de 10% de sérum de veau foetal (SVF, Gibco) et incubées à 37°C/5% CO2 pendant 24h. Les cellules ont été lavées au PBS-1X (Gibco) et cultivées pendant 24h supplémentaire en milieu McCoy's 5A à 2% de SVF. Les cellules ont ensuite été stimulées pendant 6 heures avec 5 ng/ml de TNF-α en présence de 10% de surnageant en phase stationnaire de DSM 33407 ou de milieu de culture bactérien comme contrôle (ctrl). Après 6h, les surnageants de culture cellulaire ont été collectés et stockés à - 80°C jusqu'à la quantification de l'IL-8 par ELISA. Le dosage de l'IL-8 a été effectué par ELISA spécifique de BioLegend, selon les instructions du fabricant. L’absorbance à 460 nm a été lu en utilisant le lecteur de microplaques FluoStar Omega, BMG Labtech.
Pour évaluer l’effet immunomodulateur de la souche DSM 33407, les cellules HT-29 ont été stimulées avec la cytokine pro-inflammatoire TNF-α et le surnageant de DSM 33407 en phase stationnaire pendant 6H. La chimiokine IL-8 est sécrétée par les HT-29 dans un état inflammatoire induit par le TNF-α (Ctrl). Les valeurs représentent la moyenne normalisée en pourcentage par rapport au contrôle + TNF-α, représentant la sécrétion d’IL-8 induite par stimulation au TNF-α, soit 100%.
La montre qu’en présence du surnageant de la souche DSM 33407, la sécrétion de l’IL-8 est diminuée de 50% par rapport au contrôle (p<0.0001, Dunnett’s multiple comparisons test). Le surnageant de la souche DSM 33407 a donc un effet immunomodulateur et anti-inflammatoire.
Exemple
3 : Effet anti-inflammatoire de la souche selon l’invention.
Dans la présente étude, les inventeurs ont étudié l’effet anti-inflammatoire de la souche DSM 33407 sur un total de 30 souris mâles.
Le protocole d’étude est le suivant. Un total de trente (30) souris mâles C57Bl6 âgées de 7 semaines ont été exposées soit à un régime standard (ND pour normal diet), soit à un régime alimentaire à forte teneur en graisses (HFD45: 45% de l’apport calorique provient de graisses) durant 12 semaines consécutives. Pendant ce temps, les animaux ont été traités quotidiennement par gavage oral, soit avec DSM 33407 (groupe traité), soit avec son véhicule (groupe contrôle). Au cours de l'étude, le poids, les apports alimentaires ont été surveillés. Chaque groupe était composé de 10 souris. Les niveaux sanguins d’une adipokynes considérée comme un marqueurs inflammatoire indirect, la résistine, ont été mesurés. La quantification a été réalisée en utilisant des plaques BIORAD construites à façon (Biorad, Marnes la Coquette, France). Tous les échantillons ont été évalués en duplicat.
Les résultats ont été analysés par une ANOVA à un facteur avec comparaisons multiples (test de Benjamini, Krieger and Yegutieli) en utilisant le logiciel Prism8 (Graphpad). Tous les résultats sont exprimés en moyenne ± écart standard à la moyenne (SEM) et le seuil de significativité est fixé à p < 0,05 pour toutes les analyses.
La montre que les niveaux de résistine plasmatique à jeun mesurés après 12 semaines d’exposition au HFD45 étaient significativement réduits dans les groupe d’animaux traités avec DSM 33407. Ainsi, en association avec une limitation de la prise de poids, l'administration quotidienne de DSM 33407 a permis de réduire significativement les niveaux circulants (sang à jeun) de résistine.
Exemple
4 : Effet de la souche selon l’invention l’intégrité de la barrière intestinale.
Dans la présente étude, les inventeurs ont étudié l’effet protecteur sur l’épithélium intestinal de la souche DSM 33407.
Le protocole d’étude est le suivant. Les cellules Caco-2 (ECACC) ont été ensemencées à 2x104cellules par puits en plaques 24 puits contenant des inserts avec une membrane perméable en polyester Transwell (Corning Life Science). Les cellules ont été cultivées en milieu DMEM supplémenté de 20% de sérum de veau fœtal (SVF, Gibco) et incubées à 37°C / 5% CO2. La résistance électrique transépithéliale (TEER, transepithelial electrical resistance) a été vérifiée tous les jours à partir du septième jour de culture à l’aide d’un ohmmètre EVOM3 (WPI). Le milieu a été remplacé tous les 2 jours durant 8 à 10 jours, jusqu’à ce que la TEER optimale ait été atteinte (2000 Ω.cm2). A l’atteinte de la TEER de référence, les cellules ont été traitées dans le compartiment apical avec DSM 33407 à une MOI de 50 ou du PBS 1X / Glycérol 10% (contrôle) pendant 3h, puis 100 ng/ml de TNF-α a été ajouté ou non dans le compartiment basal. La TEER a été mesurée juste avant l’addition de TNF-α (T0) et 6h (T6H) après l’ajout de TNF-α.
Pour évaluer la capacité de la souche DSM 33407 à restaurer ou renforcer la barrière intestinale, les cellules Caco-2 en monocouche polarisées ont été prétraitées avec DSM 33407, puis sensibilisées au TNF-α. La TEER a été comparée à T0 (avant ajout du TNF) et T6H. Les valeurs représentent la moyenne normalisée par rapport au contrôle - TNF-α, représentant la TEER basale.
Les résultats en indiquent que le traitement des Caco-2 avec le TNF-α induit une augmentation de la perméabilité (Ctrl + TNF-α). La souche DSM 33407 est ainsi capable de restaurer la barrière épithéliale, avec un retour au niveau basal (Ctrl – TNF-α).
Exemple
5 : Effet
sur la
prise
de poids et l’efficacité alimentaire
de la souche selon l’invention.
Dans la présente étude, les inventeurs ont étudié l’effet de la souche DSM 33407 sur la prise de poids.
Le protocole d’étude est le suivant. Un total de trente (30) souris mâles C57Bl6 âgées de 7 semaines ont été exposées soit à un régime normal (ND pour normal diet ; 10 souris) à un régime alimentaire à forte teneur en graisses (HFD45, 45% de l’apport calorique provient de graisses) durant 4 semaines consécutives (20 souris). Pendant ce temps, les animaux ont été traités quotidiennement par gavage oral, soit avec DSM 33407 (groupe traité), soit avec son véhicule (groupe contrôle). Chaque groupe était composé de 10 souris. Au cours de l’étude, le poids, les apports alimentaires ont été surveillés, permettant ainsi d’estimer l’efficacité alimentaire (FE pour Feed Efficiency ; en g/kcal). Pour comparer l’impact des traitements sur la FE, l’aire sous la courbe (AUC pour area under curve) a été mesuré entre D0 et D27. Les résultats ont été analysés par ANOVA à deux facteurs avec comparaisons multiples (test de Benjamini, Krieger and Yegutieli ou test de Dunett) via le logiciel Prism8 (Graphpad). Tous les résultats sont exprimés en moyenne ± écart standard à la moyenne (SEM) et le seuil de significativité est fixé à p<0,05 pour toutes les analyses. (Symboles statistiques sur les graphiques : *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001).
Les animaux sous HFD45 ont tous pris significativement plus de poids que les animaux restés sous ND. Le traitement avec DSM 33407 a prévenu de façon significative la prise de poids induite par l’exposition au régime obésogène HFD45 (Figure 5). Les premiers effets significatifs sur la prise de poids apparaissent dès le 11ème jour de traitement. Dans le groupe traité avec DMS 33407, l’efficacité alimentaire était significativement réduite en comparaison au groupe d’animaux sous Placebo.
Exemple
6
: Effet
sur la
prise
de poids et l’efficacité alimentaire
de la souche selon l’invention à différentes doses.
Dans la présente étude, les inventeurs ont étudié l’effet de la souche DSM 33407 à différentes doses sur la prise de poids.
Le protocole d’étude est le suivant. Un total de trente (30) souris mâles C57Bl6 âgées de 7 semaines ont été exposées soit à un régime standard (ND pour normal diet ; 10 souris), soit à un régime alimentaire à forte teneur en graisses (HFD45, 45% de l’apport calorique provient de graisses ; 20 souris) durant 6 semaines consécutives. Pendant ce temps, les animaux ont été traités quotidiennement par gavage oral, soit avec 4 doses différentes de DSM 33407 (groupe traité), soit avec son véhicule (groupe contrôle Placebo). Les doses testées étaient de 1,5 .107CFU/mL, 1,5 .108CFU/mL, 1,5 .109CFU/mL (dose de référence), et 1,5 .1010CFU/mL. Chaque groupe était composé de 10 souris. Au cours de l'étude, le poids, les apports alimentaires ont été surveillés, permettant ainsi d’estimer l’efficacité alimentaire (FE pour Feed Efficiency (efficacité alimentaire) ; en g/kcal). Pour comparer l’impact des traitements sur la FE, l’aire sous la courbe (AUC pour area under curve) a été mesuré entre D0 et D40.
Les résultats ont été analysés par ANOVA à deux facteurs avec comparaisons multiples (test de Benjamini, Krieger and Yegutieli ou test de Dunett) via le logiciel Prism8 (Graphpad). Tous les résultats sont exprimés en moyenne ± écart standard à la moyenne (SEM) et le seuil de significativité est fixé à p<0,05 pour toutes les analyses. (Symboles statistiques sur les graphiques : *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001).
Les animaux sous HFD45 ont tous pris significativement plus de poids que les animaux restés sous ND. Toutes les doses de DSM 33407 testées entre 1.107 et 1.1010 CFU/mL ont prévenu de façon significative la prise de poids induite par l’exposition au régime obésogène HFD45 (Figure 6). Les premiers effets significatifs sur la prise de poids sont apparus dès le 18ème jour de traitement. Les quatre concentrations ont présenté des effets similaires. Dans tous les groupes traités avec DSM 33407, l’efficacité alimentaire était significativement réduite en comparaison au groupe d’animaux sous Placebo.
Exemple
7 : Effet
sur la
prise
de poids et
la
persistance
de l’effet, y compris après arrêt du traitement.
Dans la présente étude, les inventeurs ont étudié l’effet de la souche DSM 33407 sur la prise de poids et la poursuite de cet effet après arrêt du traitement.
Le protocole d’étude est le suivant. Un total de quarante (40) souris mâles C57Bl6 âgées de 7 semaines ont été exposées soit à un régime standard (ND pour normal diet ; 10 souris), soit à un régime alimentaire à forte teneur en graisses (HFD45, 45% de l’apport calorique provient de graisses ; 30 souris) durant 7 semaines consécutives. Pendant ce temps, les animaux ont été traités quotidiennement par gavage oral avec DSM 33407 (groupe traité ; 1.109CFU/mL), soit avec son véhicule (groupe contrôle Placebo), soit avec Orlistat (standard traitement obésité). L’ensemble des traitements ont été arrêté et les animaux restaient sous HFD45 pour 3 semaines supplémentaire. Chaque groupe était composé de 10 souris. L’objectif ici était de tester la potentielle persistance d’effet de DSM 33407 sur la prise de poids. Pour comparer l’impact des traitements sur la prise de poids, l’aire sous la courbe a été mesuré entre D0 et D48 (période de traitement) et entre D48 et D67 (période de lavage).
Les résultats de suivi de poids quotidien ont été analysés par ANOVA à deux facteurs avec comparaisons multiples (test de Benjamini, Krieger and Yegutieli), et les résultats d’aire sous la courbe ont été analysés par ANOVA un facteur avec comparaisons multiples (test de Tukey). Tous les résultats sont exprimés en moyenne ± écart standard à la moyenne (SEM) et le seuil de significativité est fixé à p<0,05 (symboles statistiques sur les graphiques : *p<0.05, ***p<0.001).
Là encore, les animaux sous HFD45 ont tous pris significativement plus de poids que les animaux restés sous ND. Le traitement avec DSM 33407 a prévenu de façon significative la prise de poids induite par l’exposition au régime obésogène HFD45 telle que représenté en Figure 7. L’effet observé est comparable à celui observé chez les animaux traités avec un traitement standard de l’obésité (Orlistat). Durant les 3 semaines suivant l’arrêt des traitements, les animaux qui étaient sous Orlistat ont eu une accélération de leur prise de poids, les rapprochant rapidement du groupe d’animaux qui étaient sous Placebo. A l’inverse, les animaux sous DSM 33407 ont présenté un maintien de la protection contre la prise de poids. Ces résultats indiquent une persistance des effets bénéfiques de DSM 33407 durant les 3 semaines suivant l’arrêt du traitement, lors de l’exposition à un régime obésogène.
Exemple
8 : Effet de la souche selon l’invention
sur la perte de poids
au cours d’un changement de régime alimentaire.
Dans la présente étude, les inventeurs ont étudié l’effet de la souche DSM 33407 sur la perte de poids au cours d’un changement de régime alimentaire afin d’évaluer l’impact d’un traitement avec DSM 33407 sur le poids d’animaux obèses lors d’un changement de régime alimentaire.
Le protocole d’étude est le suivant. Un total de trente (30) souris mâles C57Bl6 obèses âgées de 18 semaines élevées sous un régime à très forte teneur en graisse (HFD60, 60% de l’apport calorique provient de graisses) ont été gavées avec le véhicule de DSM 33407 durant une semaine. A D0, certains animaux ont été placés sous un régime standard (ND pour normal diet ; 10 souris) durant 4 semaines. Les autres animaux ont été passés sous un régime alimentaire à moins forte teneur en graisses (HFD45, 45% de l’apport calorique provient de graisses ; 20 souris) durant 4 semaines. Ces animaux, était traités avec DSM 33407 (1,5.109CFU/mL ; 10 souris), soit avec son véhicule (groupe contrôle placebo). Au cours de l'étude, le poids, les apports alimentaires ont été surveillés, permettant ainsi d’estimer l’efficacité alimentaire (FE pour Feed Efficiency ; en g/kcal). L’objectif principal de l’étude était d’évaluer l’impact d’un traitement avec DSM 33407 sous le poids des animaux lors d’un changement de régime alimentaire. Pour comparer l’impact des traitements sur le poids et la FE, l’aire sous la courbe (AUC pour area under curve) a été mesuré entre D0 et D28.
Les résultats de suivi de poids quotidien ont été analysés par ANOVA à deux facteurs avec comparaisons multiples (test de Benjamini, Krieger and Yegutieli), et les résultats d’aire sous la courbe ont été analysés par ANOVA un facteur avec comparaisons multiples (test de Tukey). Tous les résultats sont exprimés en moyenne ± écart standard à la moyenne (SEM) et le seuil de significativité est fixé à p<0,05 (symboles statistiques sur les graphiques : ***p<0.001).
Le traitement avec DSM 33407 potentialise la perte de poids lors du passage vers un régime moins riche en graisse chez la souris obèse telle que représenté en Figure 8. Le passage d’un régime HFD60 vers ND induit une perte de poids drastique. Parmi les animaux ayant été passés d’un régime HFD60 vers HFD45, les animaux traités avec DSM 33407 présentaient une perte de poids plus importante en comparaison au groupe traité avec le placebo ( et 8B). L’efficacité alimentaire était réduite chez les animaux traités avec DSM 33407 en comparaison avec le placebo ( ).
Les résultats ont ainsi confirmé que le passage d’un régime HFD60 vers ND induit une perte de poids drastique chez les souris obèses. Chez les souris obèses passées sur un régime moins riche en graisse (HFD45) et traités avec DSM 33407, une perte de poids et une diminution de l’efficacité alimentaire ont été observées. Malgré le passage vers le régime HFD45, les animaux ayant reçu le placebo ont continué à prendre du poids durant les 4 semaines de suivi. Ces résultats indiquent un effet potentialisateur de DSM 33407 sur la perte de poids chez l’animal obèse.
Exemple 9 : Effet de la souche selon l’invention sur l’
adipogénèse
dans le tissu adipeux.
L’objectif principal de l’étude était d’évaluer l’impact d’un traitement avec DSM 33407 sur l’évolution du poids et de la composition corporelle des animaux lors de l’exposition à un régime alimentaire riche en graisse durant 12 semaines.
Le protocole d’étude est le suivant. Un total de trente (30) souris mâles C57Bl6 âgées de 7 semaines ont été exposées soit à un régime standard (ND pour normal diet), soit à un régime alimentaire à forte teneur en graisses (HFD45: 45% de l’apport calorique provient de graisses) durant 12 semaines consécutives. Durant cette période, les animaux ont été traités quotidiennement par gavage oral, soit avec DSM 33407 (groupe traité), soit avec son véhicule (groupe contrôle). Au cours de l'étude, le poids des animaux a été mesurés et des mesures de composition corporelle (masse grasse et masse maigre) par résonance magnétique ont été réalisés en fin d’étude (D84). Chaque groupe était composé de 10 souris.
L’objectif principal de l’étude était d’évaluer l’impact d’un traitement avec DSM 33407 sur l’évolution poids et de la composition corporelle des animaux lors de l’exposition à un régime alimentaire obésogène.
Les résultats de suivi de poids quotidien ont été analysés par ANOVA à deux facteurs avec comparaisons multiples (test de Benjamini, Krieger and Yegutieli), et les résultats de composition corporelle ont été analysés par ANOVA un facteur avec comparaisons multiples (test de Fischer LSD). Tous les résultats sont exprimés en moyenne ± écart standard à la moyenne (SEM) et le seuil de significativité est fixé à p<0,05 (symboles statistiques sur les graphiques : *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001).
Lors de l’exposition au régime obésogène de type HFD45, un traitement quotidien avec DSM 33407 protège de la prise de poids ( ) et limite l’accumulation de masse grasse ( ), et présente une tendance à limiter la perte de masse maigre associée à la prise de poids ( ).
Une augmentation très significative de l’hypertrophie adipocytaire (réduction de l’atrophie) a également été observée chez les animaux placés sous HFD45 et traités avec le Placebo. En revanche, le traitement avec DSM 33407 présente une forte tendance à prévenir l’hypertrophie adipocytaire viscérale induite par l’exposition à un régime HFD45 ( ).
Les animaux sous HFD45 ont tous pris significativement plus de poids que les animaux restés sous ND. Le traitement avec DSM 33407 a prévenu de façon significative la prise de poids et l’hypertrophie adipocytaire viscérale. En fin d’étude, l’analyse de composition corporelle a montré que chez ces animaux l’accumulation de masse grasse était également significativement réduite en comparaison aux animaux sous placebo. Le traitement DSM 33407 présentait également une forte tendance à limiter la perte de masse maigre associée à l’induction de l’obésité par un régime gras.
Exemple 10 : Effet de la souche selon l’invention sur l’
adipogénèse
dans le tissu adipeux
(leptine)
.
Le protocole d’étude est le suivant. Un total de trente (30) souris mâles C57Bl6 âgées de 7 semaines ont été exposées soit à un régime standard (ND pour normal diet), soit à un régime alimentaire à forte teneur en graisses (HFD45: 45% de l’apport calorique provient de graisses) durant 12 semaines consécutives. Durant cette période, les animaux ont été traités quotidiennement par gavage oral, soit avec DSM 33407 (groupe traité), soit avec son véhicule (groupe contrôle). En fin d’étude, les animaux ont été mis à jeun et du sang a été prélevé afin d’en extraire le plasma et mesurer les niveaux de leptine. Ces mesures étaient réalisée avec des plaques BIORAD construites à façon (Biorad,Marnes la Coquette, France). Tous les échantillons ont été évalués en duplicat. Les résultats ont été analysés par une ANOVA à un facteur avec comparaisons multiples (test de Benjamini, Krieger and Yegutieli) en utilisant le logiciel Prism8 (Graphpad). Tous les résultats sont exprimés en moyenne ± écart standard à la moyenne (SEM) et le seuil de significativité est fixé à p < 0,05 pour toutes les analyses (symboles statistiques sur les graphiques : *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001).
Un traitement quotidien avec DSM 33407 a permis de prévenir l’augmentation des niveaux de leptine (Figure 10A) circulants classiquement observées après 12 semaines d’exposition à du HFD45%.
L’exposition à un régime riche en graisse a ainsi induit une augmentation très significative des niveaux de leptine circulants chez les animaux sous Placebo. Dans le groupe d’animaux traités quotidiennement avec DSM 33407, cette augmentation a été significativement réduite pour la leptine.
Exemple 11 : Effet de la souche selon l’invention sur
les comportements alimentaires de type compulsif (effet anorexigène).
L’objectif de cette étude était d’évaluer la capacité de DSM 33407 à impacter le comportement alimentaire d’animaux soumis à un régime obésogène. Pour se faire un paradigme de mise à jeun suivi d’une réexposition à la nourriture a été utilisé, afin d’induire une hyperphagie réactive chez les animaux.
Le protocole d’étude est le suivant. Un total de vingt (20) souris mâles C57Bl6 âgées de 7 semaines ont été exposées soit à un régime alimentaire à forte teneur en graisses (HFD45 : 45% de l’apport calorique provient de graisses) durant 2 semaines consécutives. Durant cette période, les animaux ont été traités quotidiennement par gavage oral, soit avec DSM 33407 (groupe traité), soit avec son véhicule (groupe contrôle). Au 14èmejour, les animaux étaient pesés et mis à jeun pour 12h. Au matin du 15èmejour, les mangeoires étaient replacées dans les cages. Ensuite la prise alimentaire des animaux était mesurée après 1, 2, 4, 8, 24, 48, et 72h. Les animaux étaient pesés une fois par jour. Les résultats ont été analysés par une ANOVA à deux facteurs avec comparaisons multiples (test LSD non corrigés) en utilisant le logiciel Prism8 (Graphpad). Tous les résultats sont exprimés en moyenne ± écart standard à la moyenne (SEM) et le seuil de significativité est fixé à p < 0,05 pour toutes les analyses (symboles statistiques sur les graphiques : *p<0.05).
Chez des animaux soumis à un régime riche en graisse (HFD45), une mise à jeun de 12h induit une perte de poids. A la réexposition à de la nourriture les animaux reprennent rapidement beaucoup de poids et présenté une hyperphagie réactionnelle. Les animaux traités quotidiennement avec DSM 33407 induit une forte tendance à la réduction de la reprise de poids corporel ( ) visible à partir de 48h. En parallèle, la quantité de calorie ingérées (en cumulé) durant la phase d’hyperphagie induite par le jeûne était réduite dans le groupe traité ( ) avec DSM 33407.
Exemple 1
2
: Effet de la souche selon l’invention sur
l
es niveaux de glucose plasmatique et sur la glycolyse hépatique.
Le protocole d’étude sur le niveau de glucose plasmatique est le suivant. Un total de trente (30) souris mâles C57Bl6 âgées de 7 semaines ont été exposées soit à un régime normal (ND pour normal diet ; 10 souris) à un régime alimentaire à forte teneur en graisses (HFD45, 45% de l’apport calorique provient de graisses) durant 4 semaines consécutives (20 souris). Pendant ce temps, les animaux ont été traités quotidiennement par gavage oral, soit avec DSM 33407 (groupe traité), soit avec son véhicule (groupe contrôle). Chaque groupe était composé de 10 souris. Au cours de l’étude, les animaux étaient mis à jeun et du sang était prélevé afin d’en extraire les plasmas à différents temps (0 et 4 semaines). Les niveaux de glucose circulants ont été mesuré en utilisant des plaques BIORAD construites à façon (Biorad, Marnes la Coquette, France). Tous les échantillons ont été évalués en duplicat. Les résultats ont été analysés par une ANOVA à un facteur avec comparaisons multiples (test de Benjamini, Krieger and Yegutieli) en utilisant le logiciel Prism8 (Graphpad). Tous les résultats sont exprimés en moyenne ± écart standard à la moyenne (SEM) et le seuil de significativité est fixé à p < 0,05 pour toutes les analyses (symboles statistiques sur les graphiques : ***p<0.001).
L’exposition à un régime riche en graisse durant 4 semaines a induit une augmentation très significative des niveaux de glucose plasmatiques à jeun chez les animaux sous Placebo représenté en . Dans le groupe d’animaux traités quotidiennement avec DSM 33407, cette augmentation a été totalement prévenue.
Le protocole d’étude de la glycolyse hépatique est identique à celui précédemment décrit. En complément, l’expression de la glucokinase (Gck) a été mesurée par PCR quantitative en utilisant un couple de primers spécifiques (Bio-Rad). Brièvement, les ARNs ont été extraits des foies des souris selon et avec le kit RNeasy Lipid tissue de Qiagen. La synthèse des ADN complémentaires a été réalisé avec le kit iScript Advanced cDNA synthesis de Bio-Rad, selon les instructions. Enfin, à partir des ADNc, une PCR quantitative a été réalisé en utilisant le kit SsoAdvanced Universal SYBR Green Supermix de Bio-Rad, selon les instructions avec l’appareil CFX 96 Touch de Bio-Rad. Les couples d'amorces utilisés pour cette étude (Gck, Gapdh, Tbp1, Hrpt) sont des couples designés et validés par Bio-Rad. L'ensemble des données utilisées pour l'analyse statistique ont été extraites via le logiciel CFX Maestro de Bio-Rad. L’analyse statistique a été réalisée avec R (v. 3.6.2). Une ANOVA a été réalisée avec le facteur traitement suivi d’un test post-hoc de Tukey permettant d’obtenir une valeur de p ajustée à la comparaison multiple.
Les animaux soumis à un régime riche en gras (HFD-Veh) ont développé une surexpression du gène de la glucokinase (Gck), un régulateur clé de la glycolyse hépatique, par rapport au groupe contrôle (NC-Veh). Le traitement avec C. minuta DSM 33407 (HFD-DSM 33407) inhibe totalement la surexpression de Gck induite par le régime riche en graisse. Par conséquent, on peut en conclure que C. minuta DSM 33407 agit sur le métabolisme hépatique à travers la régulation des voies énergétiques afin de prévenir l’accumulation de lipides ( ).
Exemple 1
3
: Effet de la souche selon l’invention sur
l
a balance des acides biliaires.
Le protocole d’étude est identique à celui présenté dans l’exemple 5. Dans le cadre de cette étude, la dose de C. minuta DSM 33407 de 109CFU a été utilisée. Les acides biliaires ont été mesurés à partir d’un échantillon de sérum prélevé à jour 40 (D40) par une méthode HPLC (High Performance Liquid Chromatography).
Les acides biliaires jouent un rôle prépondérant dans l’absorption intestinale des lipides. Les acides biliaires sont sécrétés par le foie dans la bile sous la forme d’acides conjugués, dont l’acide taurocholique (TCA) est le principal composant chez la souris. Le TCA est ensuite déconjugué par les bactéries du microbiote intestinal pour former l’acide cholique (CA). 95% des acides biliaires sécrétés par la bile sont réabsorbés dans l’intestin grêle au cours de la digestion, ce qui forme le cycle entéro-hépatique des acides biliaires. Le ratio de CA/TCA circulant est donc un indicateur de l’activité du cycle entérohépatique et reflète l’équilibre métabolique du foie et du microbiote. Lorsque les animaux sont nourris pendant 6 semaines avec un régime riche en graisse, le ratio CA/TCA est augmenté de manière significative ( ). Ce déséquilibre est totalement évité par le traitement avec C. minuta DSM 33407, ce qui indique que le traitement est efficace pour traiter des maladies liées à un désordre de la production de bile comme les lithiases biliaires et autres pathologies des canaux biliaires comme la cholangite sclérosante primitive.
Exemple 1
4
: Effet de la souche selon l’invention sur
le microbiote de sujet humain obèse.
Le protocole d’étude est le suivant. Le SHIME® (Simulateur d'écosystème microbien intestinal humain) est un système in vitro validé permettant d'étudier la biodistribution DSM 33407 et son impact sur le microbiote. Il consiste en une succession de 5 réacteurs simulant les différentes parties du tractus gastro-intestinal humain. Les microbiotes de 2 sujets humains obèses ont été isolés à partir des fèces de donneurs présélectionnés pour leur manque en Christensenellaceae et injectés dans le système SHIME. Après 4 semaines de stabilisation du microbiote et de contrôles, le traitement DSM 33407 a été inoculé pendant 3 semaines (2.109 CFU/jour). Enfin, une période de lavage (sans traitement) d'une semaine a réalisée à la fin du traitement afin d'évaluer la persistance présumée de l'effet du produit. La production d’AGCC (acide gras à chaînes courtes ; acetate, propionate, butyrate) et d’AGCCr (AGCC ramifies ; isobutyric acid, isovaleric acid and isocaproic acid) ont été mesurés tout au long de l’étude ( et 14B). Les résultats ont été analysés par une ANOVA un facteur ou à modèle mixte avec comparaisons multiples (test de Fischer LSD non corrigé) en utilisant le logiciel Prism8 (Graphpad). Tous les résultats ( et 14B) sont exprimés en moyenne ± écart standard à la moyenne (SEM) et le seuil de significativité est fixé à p<0,05 pour toutes les analyses (symboles statistiques sur les graphiques : *p<0.05, **p<0.01, **p<0.001).
Tout au long de l’étude des prélèvements ont été réalisés dans le système afin de pouvoir suivre l’évolution de la composition des microbiote inoculés en réponse au traitement avec DSM 33407 ( et 14D).
L’ADN des échantillons du microbiote a été extrait avec un kit spécifique. Tous les résultats sont exprimés en moyenne ± écart standard à la moyenne (SEM) et le seuil de significativité est fixé à p<0,05 pour toutes les analyses (symboles statistiques sur les graphiques : *p<0.05, **p<0.01, **p<0.001).
Les résultats présentés en Figure 14 permettent de montrer les effets bénéfiques d’un traitement quotidien avec DSM 33407 sur un microbiote d’humain obèse. En effet, une augmentation significative, rapide, et durable des niveaux des 3 AGCC (Acide Gras à Chaîne Courte) principaux (acetate, propionate, butyrate) mesurés dans le côlon proximal ( ). La production de ces AGCC traduit une augmentation des activités bénéfiques de fermentation saccharolytique dans le colon distal ( ). En parallèle, une diminution significative et durable des niveaux d’AGCBr (Acide Gras à Chaîne Branchée) était mesurée. La production d’AGCBr indique une réduction des activités de protéolytiques au sein du microbiote traités. Il est intéressant de noter qu’au cours de la période de lavage, les niveaux d’AGCC et AGCBr sont restés à leur niveau sans revenir aux concentrations initiales. Ce qui suggère l'établissement d'effets bénéfiques de DSM 33407 à long terme persistants après l’arrêt du traitement.
Les résultats présentés en et 14D montrent une diminution significative du ratio Firmicutes/Bacteroidetes dans le colon distal observée lorsque DSM 33407 a été inoculé (TR1, TR2 et TR3). Cet effet est resté constant après une semaine sans inoculation de la bactérie. La diminution de ce ratio s ’explique par la diminution de l’abondance relative de Firmicutes et l’augmentation de Bacteroidetes (Figure D). Ces résultats montrent ainsi, l’effet bénéfique de DSM 33407 dans le rétablissement du microbiote sain des personnes obèses. De fait, le ratio Bacteroidetes/Firmicutes est connu pour être réduit chez les personnes obèses ou souffrant de maladies inflammatoires de l’intestin.
Exemple 1
5
: Effet
de la souche selon l’invention
sur les bactéries bénéfiques du microbiote et sur la diversité du microbiote intestinal
chez l’animal
.
Le protocole d’étude est identique à celui présenté en Exemple 5.
Etude des bactéries bénéfiques.
Le microbiote a été obtenu par la méthode shot gun. L’extraction d'ADN à partir des échantillons de selles de souris a été réalisée en utilisant le kit d’extraction d’ADN DNeasy Power Soil Pro Kit de Qiagen et suivant le protocole recommandé par le fabricant. Les échantillons d'ADN extraits ont été quantifiés à l'aide d’un fluoromètre Qubit 4 et du test Qubit ™ dsDNA HS Kit (Thermofisher Scientific). Les bibliothèques d'ADN ont été préparées en utilisant le kit de préparation de bibliothèque d'ADN Nextera XT (Illumina) et le Kit Index Nextera (Illumina) suivant le protocole du fabricant. Les bibliothèques d'ADN ont été quantifiées en utilisant un fluoromètre Qubit 4 et le kit de test Qubit ™ dsDNA HS. Le séquençage par paires (2X150 pb) a été effectué sur Illumina HiSeq4000 avec une profondeur de séquençage moyen de 5 millions de reads.
Le traitement des séquences a été réalisé en utilisant la plateforme en ligne de CosmosID “Metagenomics Cloud”. Les données annotées au rang de la famille ont été exportées, puis les analyses statistiques effectuées dans Python 3.
Les données ont été analysées par Analyse en Composante Principale, afin d’identifier des groupes sans a priori et présentées en .
Le traitement à base deC. minutaDSM 33407 soutient le développement d’autres bactéries comme lesBifidobacteriaceaeet lesRuminococcaceaeconnues pour leur métabolisme bénéfique, respectivement production d’acide lactique et d’acide butyrique indiquant un effet bénéfique sur le microbiote intestinal.
Etude de la diversité du microbiote.
La classification hiérarchique non supervisée a été obtenue en utilisant un script Python 3 exploitant la fonction clustermap de la librairie Seaborn v. 0.10.1. La fonction calcule la matrice de distances euclidiennes entre les familles de bactéries puis les classe en utilisant l’algorithme de Voor Hees. La matrice est colorée selon le paramètre de correlations “r”.
Les résultats sont présentés en et montre que les souris traitées pendant 8 semaines avec un régime riche en graisse et supplémentée ou non avec DSM 33407, favorise les familles de bactéries bénéfiques comme les Ruminococcaceae, les Rikenellaceae, les Lactobacillaceae et les Akkermansiaceae (Groupe B). Par opposition, les familles de bactéries riches en pathogènes opportunistes comme les Enterobacteriaceae, les Yersiniaceae, les Neisseriaceae et les Xanthomonaceae (Groupe A) sont regroupées de manière bien distinctes à l’écart du groupe soutenu par les Christensenellaceae.
Exemple 1
6
: Effet
anti-prolifératif
de la souche selon l’invention
.
Le protocole d’étude est le suivant. Les lignées cellulaires HCT-116 et HepG2 ont été obtenues de Sigma-Aldrich. Les HCT-116 ont été maintenues en culture en milieu McCoy's 5A (Gibco) supplémenté avec 10% de sérum de veau foetal (Gibco) et 1% de pénicilline/streptomycine (Sigma-Aldrich) et les HepG2 ont été cultivées en milieu DMEM (Gibco) supplémenté avec 10% de SVF (Gibco), dans un incubateur en atmosphère humide à 37°C et 5% de CO2.
Les cellules ont été ensemencées à une densité de 10000 cellules / puits dans un volume total de 100 µl en plaque 96-puits. Après 24h d’incubation, le milieu de culture a été retiré des cellules adhérentes et du nouveau milieu supplémenté avec 10% de surnageant en phase stationnaire de DSM 33407 a été ajouté et en contrôle GAM (milieu de culture bactérien). L’inhibiteur VIII d’Akt a été utilisé comme contrôle positif. Chaque condition a été faite en 4 réplicats. Les cellules ont été incubées pendant 48h ou 72h supplémentaires.
La prolifération cellulaire a été déterminée par l’utilisation du kit CellTiter-Glo 2.0 assay (Promega). Les mesures ont été réalisées selon les instructions du fabricant. Brièvement, les plaques ont été retirées de l’incubateur et laissées s’équilibrer à température ambiante pendant 30 min et un volume égal de réactif CellTiter-Glo 2.0 a été ajouté directement aux puits (100 µl). Les plaques ont été mises sous agitation à 300 tr / min pendant 2 min en utilisant un agitateur rotatif, puis incubées à température ambiante pendant 10 min. Le mélange réactionnel a ensuite été transféré dans une plaque 96 puits à paroi blanche et le signal luminescent a été mesuré à l’aide d’un lecteur de microplaques (FLUOstar Omega, BMG Labtech).
Les résultats présentés en Figure 16 permettent d’observer l’influence de la souche DSM 33407 sur la prolifération de cellules tumorales, en particulier l’effet sur une lignée cellulaire humaine d’adénocarcinome du colon, la lignée HCT-116, et sur une lignée d’hépatocarcinome humain, la lignée HepG2. L’effet du surnageant sur la prolifération a été évaluée à 48h (A) et 72h (B) sur les cellules HCT-116 et à 48h (C) sur les HepG2. Le surnageant de DSM 33407 réduit significativement la prolifération par rapport au contrôle, correspondant aux cellules traitées avec le milieu de culture bactérien (milieu de culture bactérien vs DSM 33407 : p=0.0049 (A), p<0.0001 (B) et p=0.0019 (C), Dunnett’s multiple comparisons test). L’inhibiteur VIII d’Akt est utilisé comme contrôle du blocage de la prolifération cellulaire.
Le surnageant de la souche DSM 33407 induit une diminution de la prolifération des lignées tumorales HCT-116 et HepG2, suggérant un potentiel rôle dans l’inhibition du développement tumoral.
Claims (27)
- Souche bactérienne deChristensenella minutadéposée sous le numéro DSM 33407.
- Souche bactérienne dérivée de la souche bactérienne selon la revendication 1.
- Souche bactérienne selon la revendication 2, caractérisée en ce qu’elle comprend une séquence d’ARNr 16S ayant au moins 99% d’identité avec la séquence d’ARNr 16S de la souche selon la revendication 1.
- Souche bactérienne selon l’une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle est vivante, morte, atténuée ou inactivée.
- Surnageant de culture obtenu depuis la souche bactérienne selon l’une des revendications 1 à 4.
- Surnageant de culture selon la revendication précédente caractérisé en ce que le surnageant est choisi parmi au moins un composé cellulaire bactérien, un débris cellulaire bactérien, un métabolite et/ou une molécule sécrétée ou leur combinaison.
- Composition comprenant au moins une souche bactérienne selon l’une des revendications 1 à 4 et/ou au moins un surnageant selon la revendication 5 ou 6.
- Composition selon la revendication précédente comprenant en outre au moins un composé additionnel.
- Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que le composé additionnel est un microorganisme différent de la souche bactérienne selon l’une des revendications 1 à 4.
- Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le microorganisme est une bactérie du genre Christensenella.
- Composition selon l’une des revendications 7 à 10, caractérisée en ce que le composé est un probiotique.
- Composition selon l’une des revendications 7 à 11, caractérisée en ce qu’elle comprend également au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
- Composition selon l’une des revendications 7 à 12, caractérisée en ce qu’elle se présente sous forme solide, liquide ou lyophilisée.
- Composition selon l’une des revendications 7 à 13, ladite composition étant sous une forme adaptée à une administration par voie orale, nasale, parentérale, rectale, sublinguale, oculaire, auriculaire, inhalée ou cutanée.
- Composition selon l’une des revendications 7 à 14, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins 50% de bactéries selon l’une des revendications 1 à 4, vivantes (en nombre).
- Composition selon l’une des revendications 7 à 15, dans laquelle la composition se présente sous forme de poudre, poudre microencapsulée, de gélule, de capsule, de comprimé, de pastille, de granulés, d’émulsion, de suspension, de suppositoire, de sirop.
- Composition selon l’une des revendications 7 à 15, dans laquelle la composition se présente sous forme d’un produit alimentaire, d’une boisson, d’un nutraceutique, d’un additif alimentaire, d’un complément alimentaire ou d’un produit laitier.
- Souche bactérienne selon l’une des revendications 1 à 4, surnageant selon la revendication 5 ou 6, ou une composition selon l’une des revendication 7 à 17, pour son utilisation comme médicament.
- Souche bactérienne surnageant ou composition pour son utilisation selon la revendication précédente comme médicament pour un sujet humain ou un animal non-humain.
- Souche bactérienne, surnageant ou composition pour son utilisation selon l’une des revendications 18 ou 19, dans la prévention et/ou le traitement d’une dysbiose du microbiote.
- Souche bactérienne, surnageant ou composition pour son utilisation selon l’une des revendications 18 à 20, dans la prévention et/ou le traitement des maladies chroniques.
- Souche bactérienne, surnageant ou composition pour son utilisation selon l’une des revendications 18 à 20, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l’obésité.
- Souche bactérienne, surnageant ou composition pour son utilisation selon l’une des revendications 18 à 20, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des maladies métaboliques.
- Souche bactérienne, surnageant ou composition pour son utilisation selon l’une des revendications 18 à 20, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des maladies inflammatoires.
- Souche bactérienne, surnageant ou composition pour son utilisation selon l’une des revendications 18 à 20, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des cancers.
- Souche bactérienne, surnageant ou composition pour son utilisation selon la revendication précédente, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des cancers liés au métabolisme.
- Souche bactérienne, surnageant ou composition pour son utilisation selon l’une des revendications 18 ou 19, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’au moins une maladie choisie parmi :
- Les maladies métaboliques, choisies parmi le diabète non-insulinodépendant, le diabète gestationnel, la NASH, la stéatose hépatique, la stéatose pancréatique, les hyperlipidémies, les hypercholestérolémie, l’infertilité liée au surpoids, l’incontinence urinaire liée au surpoids,
- Les autres maladies métaboliques chroniques, dont les thyroïdites,
- les maladies cardiaques et vasculaires, choisies parmi l’athérosclérose, les thrombopathies, les péricardites aiguës et la péricardite chronique constrictive, l’hypertension artérielle, les vascularites
- les maladies du foie et des canaux biliaires, choisies parmi les hépatites, la cirrhose biliaire primitive, la cholangite sclérosante primitive, la cirrhose, l’encéphalopathie hépatique, les lithiases vésiculaires
- les maladies articulaires liées au surpoids, choisies parmi l’ostéopénie, l’ostéoporose, l’arthrose, l’inflammation des disques vertébraux
- les maladies neurodégénératives, choisies parmi la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, les maladies du motoneurone telles que la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose latérale primitive et la maladie de Kennedy
- les cancers liés au métabolisme et/ou à une dysbiose du microbiote, choisies parmi les hépatocarcinomes, les cancers du tube digestif tel que de l’œsophage, de l’estomac et cancer colorectal, carcinome pancréatique, les tumeurs neuroendocrines (TNE) du système gastro-entéro-pancréatique, les tumeurs hépatiques, les tumeurs de la vésicule biliaire et des voies biliaires, les tumeurs rénales, les glioblastomes, les lymphomes, les myélomes multiples, la leucémie myéloïde chronique, les maladies myéloprolifératives chroniques, les carcinomes pulmonaires
- les maladies auto-immunes, choisies parmi le diabète insulino-dépendant, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome auto-immun polyendocrinien
- les maladies dermatologiques atopiques, choisies parmi l’eczéma, le psoriasis
- les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, choisies parmi la maladie de Crohn, la recto-colite ulcéro-hémorragique, la diverticulite, l’œsophagite, gastrites, les pancréatites, l’ulcère gastro-duodénal, le syndrome du côlon irritable
- les troubles de la fonction respiratoire, choisies parmi l’asthme, la mucoviscidose, les maladies pulmonaires chroniques obstructives et bronchite chronique, les maladies pulmonaires interstitielles et fibroses pulmonaires, le syndrome d’apnée du sommeil (SAOS)
- les pneumonies, choisies parmi les pneumonies infectieuses, la pneumonie à influenza et la grippe aviaire, le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), la pneumonie à pneumocystis
- Les diarrhées infectieuses, choisies parmi l’infection par Clostridium difficile, l’infection par EHEC, la gastro-entérite à salmonelles, l’entérite à campylobacter, les toxiinfections alimentaires par bactéries productrices d’entérotoxines, le choléra, la yersiniose, la shigellose, la cryptosporidiose, la listériose
- Les allergies alimentaires, choisies parmi la maladie cœliaque, l’intolérance au lactose, le syndrome de malabsorption des sels biliaires
- Les néphrologies inflammatoires ou en lien avec une dysbiose du microbiote, choisies parmi l’urétrite, l’insuffisance rénale chronique, les urolithiases
- Autres désordres inflammatoires, choisies parmi la sclérose en plaque, la lymphangite
- Les maladies neurologiques en lien avec une dysbiose du microbiote, choisies parmi l’anorexie, la boulimie, la dépression, le syndrome bipolaire, l’autisme, la schizophrénie, le syndrome de Tourette.
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