JP6960120B2 - 肝疾患治療剤及び肝疾患を治療する方法 - Google Patents
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Description
(2)上記微小粒子の平均粒子径が1,000nm以下である、(1)記載の肝疾患治療剤。
(3)上記微小粒子を含有又は分泌する能力を有する間質細胞を含む(1)又は(2)記載の肝疾患治療剤。
(4)上記微小粒子が、エクソソーム(exosome)である、(1)から(3)のいずれか記載の肝疾患治療剤。
(5)上記微小粒子が、IL−10、HGF、アポリポプロテインA−2(Apolipoprotein A−2)、色素上皮由来因子(Pigment epithelium−derived factor(PEDF)、SERPINF1)、及びハプトグロビン(Haptoglobin)からなる群から選択される少なくとも1種の因子を含有する、(1)から(4)のいずれか記載の肝疾患治療剤。
(6)上記間質細胞が、脂肪組織由来である、(1)から(5)のいずれか記載の肝疾患治療剤。
(7)上記肝疾患が、自己免疫性肝疾患である、(1)から(6)のいずれか記載の肝疾患治療剤。
(8)上記自己免疫性肝疾患が、自己免疫性肝炎(AIH)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)又は原発性胆汁性肝硬変(PSC)である、(7)記載の肝疾患治療剤。
(9)間質細胞由来の微小粒子を患者に投与することにより肝疾患を治療する方法。
(10)上記微小粒子の平均粒子径が1,000nm以下である、(9)記載の方法。
(11)上記微小粒子を含有又は分泌する能力を有する間質細胞を患者に投与する、(9)又は(10)記載の方法。
(12)上記微小粒子が、エクソソーム(exosome)である、(9)から(11)のいずれか記載の方法。
(13)上記微小粒子が、IL−10、HGF、アポリポプロテインA−2(Apolipoprotein A−2)、色素上皮由来因子(Pigment epithelium−derived factor(PEDF)、SERPINF1)、及びハプトグロビン(Haptoglobin)からなる群から選択される少なくとも1種の因子を含有する、(9)から(12)のいずれか記載の方法。
(14)上記間質細胞が、脂肪組織由来である、(9)から(13)のいずれか記載の方法。
(15)上記肝疾患が、自己免疫性肝疾患である、(9)から(14)のいずれか記載の方法。
(16)上記自己免疫性肝疾患が、自己免疫性肝炎(AIH)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)又は原発性胆汁性肝硬変(PSC)である、(9)から(15)のいずれか記載の方法。
本発明における間質細胞とは、間葉系に属する細胞(骨細胞、心筋細胞、軟骨細胞、腱細胞、脂肪細胞等)への分化能を有し、この分化能を維持したまま増殖できる細胞を意味する。例えば骨髄、脂肪、血液、骨膜、真皮、臍帯、臍帯血、胎盤、羊膜、絨毛膜、脱落膜、筋肉、滑膜、滑液、歯髄、神経、月経血、末梢血等由来の間質細胞が挙げられ、好ましくは脂肪由来、更に好ましくは成人脂肪由来の間質細胞である。ここで、「由来の」とは、当該組織に含有される間質細胞であることを意味し、例えば脂肪由来間質細胞とは、脂肪組織に存在する、間葉系に属する細胞への分化能を有する細胞を意味する。
本発明における間質細胞由来の微小粒子は、間質細胞から得られる微小粒子であり、間質細胞により産生される。本発明における間質細胞由来の微小粒子は、間質細胞中に含まれるものでもよく、間質細胞培養上清中に含まれるものでもよく、間質細胞中もしくは間質細胞培養上清から単離された微小粒子でもよい。すなわち、本発明における間質細胞由来の微小粒子は、いかなる形態であってもよく、微小粒子自体であることは勿論、微小粒子を含有又は分泌する能力を有する間質細胞の形態であってもよい。微小粒子の単離方法としては、超遠心法、精密濾過法、抗体による捕捉、マイクロ流体システムの利用等が挙げられる。単離された微小粒子は、間質細胞等の細胞を含んでいてもよく、また、間質細胞培養培地を含んでいてもよい。
本発明の肝疾患治療剤は、上記微小粒子に加えて、上記微小粒子を包含する、又は分泌する能力を有する間質細胞自体を含んでいてもよい。なお、肝疾患治療剤が上記微小粒子を包含する、又は分泌する能力を有する間質細胞を含む場合には、上記間質細胞を含むことで、同時に上記微小粒子を含むという要件を満たすこととなるとも解釈できる。
本発明の肝疾患治療剤は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、薬学的に許容される担体や添加物を含有させてもよい。このような担体や添加物としては、例えば、等張化剤、増粘剤、糖類、糖アルコール類、防腐剤(保存剤)、殺菌剤又は抗菌剤、pH調節剤、安定化剤、キレート剤、油性基剤、ゲル基剤、界面活性剤、懸濁化剤、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、発泡剤、流動化剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、溶解補助剤、抗酸化剤、甘味剤、酸味剤、着色剤、呈味剤、香料又は清涼化剤等が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な成分として例えば次の担体、添加物等が挙げられる。
等張化剤(無機塩):例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等。
多価アルコール:例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等。
増粘剤:例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール(完全、又は部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等。
糖類:例えば、シクロデキストリン、ブドウ糖等。
糖アルコール類:例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等。これらはd体、l体又はdl体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤:例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、トロメタモール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物(具体的には、塩酸ポリヘキサニド(ポリヘキサメチレンビグアニド)等)、グローキル(ローディア社製商品名)等。
pH調節剤:例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、硫酸マグネシウム、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
安定化剤:例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート(ロンガリット)、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等。
油性基剤:例えば、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油、ゴマ油、綿実油等の植物油;中鎖脂肪酸トリグリセリド等。
水性基剤:例えば、マクロゴール400等。
ゲル基剤:例えば、カルボキシビニルポリマー、ガム質等。
界面活性剤:例えば、ポリソルベート80、硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、セスキオレイン酸ソルビタン等。
懸濁化剤:例えば、サラシミツロウや各種界面活性剤、アラビアゴム、アラビアゴム末、キサンタンガム、大豆レシチン等。
結合剤:例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等。
賦形剤:例えば、ショ糖、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等。
滑沢剤:例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、タルク等。
崩壊剤:例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等。
発泡剤:例えば、炭酸水素ナトリウム等。
流動化剤:例えば、メタケイ酸アルミン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸等。
脂肪由来間質細胞を、健常人ドナーから脂肪吸引法で採取した皮下脂肪組織を用いて調製した。具体的には、皮下脂肪組織を、リン酸緩衝食塩水溶液で洗浄し、II型コラゲナーゼ(溶媒は生理食塩水溶液(5mg/mL))を加え、37℃で30分間処理した。上記コラゲナーゼを、DMEM−10%FBSを添加して不活性化した後、細胞懸濁物を遠心分離して細胞の沈殿を得た。さらに、上記細胞沈殿を、1%アンピシリン−ストレプトマイシンを含むDMEM−10%FBSに再懸濁し、2x104〜3x104細胞/cm2となるように懸濁し、プレーティングした。細胞を37℃で24時間、5%CO2雰囲気中で培養し、脂肪由来間質細胞を得た。
脂肪由来間質細胞のneutral sphingomyelinase2(nSMase2)をshRNA vectorのトランスフェクションによりノックダウンしたKD−hASCを作製した。対照細胞としては、脂肪由来間質細胞にcontrol vectorのトランスフェクションを行ったmock−hASCを用いた。KD−hASC及びmock−hASCからの微小粒子の分泌量を常法により測定し、比較を行った(図1)。また、KD−hASC及びmock−hASCの培養上清をそれぞれ回収した。回収した培養上清をフィルター(0.22μm、メルクミリポア)でろ過した後、遠心(35,000rpm、70分、4℃、BECKMAN Optima XE−90)により微小粒子を回収し、それぞれの微小粒子中のサイトカイン量(IL−10及びHGF;Hepatocyte Growth Factor)をELISA法により測定した(図2、図3)。
間質細胞の培養上清(無血清培地)100mLにTotal Exosome Isolation(Thermo Fisher Scientific Inc.、品番:4478359)を50mL加え、充分に転倒混和した。冷蔵庫(2〜8℃)で一晩保存した後、遠心分離(10,000×g、1時間、2〜8℃)し、その上清を除去した。その時発生した沈渣を500μLのPBSで懸濁し、この懸濁液を微小粒子(エクソソーム)含有懸濁液とした。微小粒子(エクソソーム)含有懸濁液150μLに20%トリクロロ酢酸(trichloroacetic acid(TCA)、和光純薬工業(株)製)を150μL加え、タンパク質を凝集させ沈殿させた。得られた沈殿全量にトリス塩酸緩衝液(Tris Hydrochloride Acid Buffer(Tris−HCl)、pH8.5)20μLを加えて、沈殿を溶解した。さらに、0.01%のトリプシン(trypsin、アプロサイエンス社製)を含むトリスバッファー(Tris−HCl、pH8.0)を加え、37℃で20時間反応させた。その後、得られたサンプル溶液をLC−MS/MS(LC:Michrom BioResources社製、MS:ThermoFisherScientific社製)で分析を行ったところ、アポリポプロテインA−2(Apolipoprotein A−2)、色素上皮由来因子(Pigment epithelium−derived factor(PEDF)、SERPINF1)及びハプトグロビン(Haptoglobin)が検出された。
マウス(BALB/cA、日本クレア)にコンカナバリンA(sigma−aldrich)を20mg/kg、単回投与する事で、自己免疫性肝炎を誘発した。この自己免疫性肝炎を誘発したマウスに、上記と同様に調製を行った脂肪由来間質細胞(Mock−hASC:1x106細胞/回)、又は微小粒子生成抑制処理した脂肪由来間質細胞(KD−hASC;1x106細胞/回)を単回静脈内投与し、肝障害の評価を行った。なお、比較対象として、細胞を投与しない動物(Control)と健常動物(Normal)を設けた。肝障害のマーカーの測定結果を図4(AST)及び図5(ALT)に示す。なお、AST及びALTはそれぞれ、生化学自動分析装置により測定した。また、それぞれのマウスの肝組織のH/E染色の結果を図6に示す。
Claims (4)
- IL−10、HGF、アポリポプロテインA−2(Apolipoprotein A−2)、色素上皮由来因子(Pigment epithelium−derived factor(PEDF)、SERPINF1)、及びハプトグロビン(Haptoglobin)からなる群から選択される少なくとも1種の因子を含有する、単離された脂肪組織由来間質細胞由来の微小粒子を含有し、脂肪組織由来間質細胞は含まない、自己免疫性肝疾患治療剤。
- 上記微小粒子の平均粒子径が1,000nm以下である、請求項1記載の自己免疫性肝疾患治療剤。
- 上記微小粒子が、エクソソーム(exosome)である、請求項1又は2記載の自己免疫性疾患治療剤。
- 上記自己免疫性肝疾患が、自己免疫性肝炎(AIH)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)又は原発性胆汁性肝硬変(PSC)である、請求項1から3のいずれか1項に記載の自己免疫性肝疾患治療剤。
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