JP6951341B2 - 生体分子溶液を濃縮するためのタンジェンシャルフロー濾過プロセス - Google Patents
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Description
いくつかの実施形態では、より低い圧力とより高い圧力の差は、より高い圧力の5%よりも大きくなるように選択される。特定の実施形態では、より低い圧力とより高い圧力の差は、より高い圧力の5超〜50%、例えば10〜40%の範囲となるように選択される。他の実施形態では、より低い圧力とより高い圧力の差は、より高い圧力の50超〜95%、例えば70〜90%の範囲内となるように選択される。
pDNAは、スーパーコイル、直鎖状および開環状(すなわち、ニックの入ったまたはほどかれた)アイソフォームなどの複数の形態の1つまたは複数であってよい。スーパーコイルpDNAアイソフォームは、共有結合で閉環した形態を有しており、そのpDNAは、宿主酵素系の作用により、宿主細胞中で負のスーパーコイルとなっている。開環状アイソフォームでは、pDNA二本鎖のうちの1本の鎖が1つまたは複数の箇所で切断されている。
天然に存在する抗体は、典型的には4つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合によって相互に連結された2つの同一の重(H)鎖および2つの同一の軽(L)鎖を含む。各重鎖は可変領域(VH)および定常領域(CH)を含み、CH領域はその天然型において3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3を含む。各軽鎖は、可変領域(VL)、および1つのドメインを含む定常領域CLを含む。
生体分子に加えて、液体の他の成分は、緩衝塩を含む塩、培地および供給液成分、溶媒、一般的には水、双性イオン界面活性剤(zwittergen)、界面活性剤、イミダゾールまたは他の競合的リガンド結合剤、アミノ酸、尿素等のカオトロピック剤、還元剤、酸化剤、PEG化コンジュゲーション反応物(基質、副生成物および活性化因子)、糖、脂質、核酸、代謝産物および小さいポリペプチドを含んでもよい。
本発明の第3の態様によれば、TFFデバイスと可変流量弁とを通して液体の流れを付与するための手段と流体連通したTFFデバイスを含む生体分子を含む液体のインライン濃縮のための装置であって、流れを付与するための手段が濾過デバイスの上流に位置しており、可変流量弁がTFFデバイスの下流に位置しており、可変流量弁が、少なくともより高い圧力とより低い圧力との間でサイクリングするように制御される装置が提供される。
本発明のいくつかの実施形態では、その装置は単一のTFFデバイスを含む。他の実施形態では、装置は、直列および/または並列であってよい2つ以上のTFFデバイスを含む。特定の実施形態では、装置は、本発明の第3の態様にしたがって、直列で構成された2つ以上のTFFデバイスを含み、TFFデバイスの上流からの出口は下流のTFFデバイスと流体連通している。
この濃縮プロセスは単位操作として使用するか、または、多重ステッププロセスにおけるステップの1つまたは複数を含み得る。いくつかの実施形態では、本発明による単一の濃縮ステップを使用する。他の実施形態では、本発明による2つ以上の濃縮ステップを使用する。本発明による2つ以上の濃縮ステップが使用される場合、それらのステップは、一般に、1つもしくは複数の精製または処理ステージ、例えばクロマトグラフィー、遠心分離、従来の濾過または緩衝液交換によって分離されている直列式であってよい。2つ以上の濃縮ステップは、その後で一緒にされる異なるプロセスストリームを濃縮する場合のように、並列で実施することもでき、そしてそれは、その後で本発明による方法によるさらなる濃縮に供されてもよい。
略語
mPES 変性ポリエチレンスルホン
rhラクトフェリン 組換えヒトラクトフェリン
VCF 容量濃縮係数(volumetric concentration factor)
25mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.5中の1mg/mLの初期濃度での精製rhラクトフェリンのストック液を、実験研究において使用した。ストック液を、Spectrum Labs MidkrosTM中空繊維濃縮器(370cm2の表面積、最大推奨動作圧力2バールを有する65cmの長さ、10kDaのmPES中空繊維)を備えたGE Healthcare AKTATM Explorerシステムを含む濃縮器システムを使用して、容量的に濃縮した。次いで、中空繊維保持液ラインを、デュアル入口可変流量制御器を備えた下流の可変流量制御器の入口弁1と直接連結させた。デュアル入口可変流量制御器は、マニフォールドおよび濃縮器を通る液体の流れを制御するRaspberry Piミニコンピューターに制御される高速作動ソレノイドアクチュエーターを備えた、内径2mmの孔を有する単一の出口を備える特製の(Gemu)プラスチック製の2つの弁マニフォールドを含む。デュアル入口可変流量制御器の入口弁2は、全体を通して完全に閉止のままであった。このシステムは、15mL/minの一定流量で作動するように構成されており、rhラクトフェリンを、位置2でのAKTA Explorer V2弁を通して、ダウンフローモードで、濃縮器中へ向かわせた。中空繊維保持液の流量は、下流の入口弁で調節した。弁のサイクル時間を2秒に設定し、弁を、サイクルの5%について完全に開放し、残りの、サイクルの95%について完全に閉止して、理論上20倍のVCFを提供するように制御した。間欠流量弁からの出口を、位置2でのAKTATM Explorerの弁V3に連結し、rhラクトフェリンの濃度を、280nm吸光度データを測定することによって監視した。インライン濃縮されたrhラクトフェリン溶液を、AKTATM Explorerの弁V4での出口ラインF8を通して収集した。容量濃縮係数を決定するために、中空繊維からの透過液を別個に収集した。最大および最小システム圧力を記録した。濃縮器を緩衝液でフラッシングし、続いて、1mg/mLのrhラクトフェリンでフラッシングし、保持液ラインを完全に開放して、濃縮器の作動を促した。濃縮されたrhラクトフェリンを濃縮器から排出するために、保持液ラインを完全に開放し、続いて、濃縮器を緩衝液でフラッシングした。
実施例1の方法を繰り返したが、条件は表1に示したように変更した。実施例8〜12について、上記した長さの、より長い中空繊維を使用した。
実施例1の方法を、2つの65cmの50kDa分子量カットオフ中空繊維を直列で使用して、分子量約150kDaのIgG1抗CD20モノクローナル抗体の2mg/mLストック液を使用して、条件を表2に記載したように変化させて繰り返した。
発明の態様
[態様1]生体分子を含む液体の濃縮方法であって、前記液体を、加圧下でタンジェンシャルフロー濾過デバイスを通過させることを含み、印加される前記圧力が少なくともより高い圧力とより低い圧力との間でサイクリングされる、前記方法。
[態様2]インラインで実施される、態様2に記載の方法。
[態様3]圧力がポンプの手段によって印加され、前記圧力が可変流量弁の作動によって変化する、態様1または2に記載の方法。
[態様4]前記可変流量弁が間欠流量弁である、態様3に記載の方法。
[態様5]2つの異なる圧力が使用され、より高い圧力が、前記圧力の印加の時間の99.9%まで、好ましくは85〜99%で使用される、態様1から4のいずれかに記載の方法。
[態様6]少なくとも10サイクルが使用される、態様1から5のいずれかに記載の方法。
[態様7]100Hz未満、好ましくは5Hz未満のサイクル周波数が使用される、態様1から6のいずれかに記載の方法。
[態様8]前記サイクル周波数が0.05〜0.5Hzである、態様7に記載の方法。
[態様9]2つの異なる圧力が使用され、より高い圧力が、より低い圧力よりも少なくとも1.05倍高く、好ましくはより低い圧力よりも少なくとも1.1〜2.0倍高い、態様1から8のいずれかに記載の方法。
[態様10]タンジェンシャルフロー濾過デバイスと可変流量弁とを通して液体の流れを付与するための手段と流体連通したタンジェンシャルフロー濾過デバイスを含む、生体分子を含む液体のインライン濃縮のための装置であって、前記流れを付与するための手段が濾過デバイスの上流に配置されており、前記可変流量弁が前記タンジェンシャルフロー濾過デバイスの下流に配置されており、前記可変流量弁が、少なくともより高い圧力とより低い圧力との間でサイクリングされるように制御される、前記装置。
[態様11]前記流れを付与するための手段がポンプを含む、態様10に記載の装置。
[態様12]液体中の生体分子の濃縮のためのプロセスであって、前記生体分子が、態様10または11のいずれかに記載の装置の使用によって濃縮される、前記プロセス。
[態様13]2つの異なる圧力が使用され、より高い圧力が、圧力の印加の時間の99.9%まで、好ましくは85〜99%で使用される、態様12に記載のプロセス。
[態様14]生体分子、好ましくは組換えポリペプチドの生産のためのプロセスであって、態様1〜9のいずれかに記載の方法による前記生体分子を含む液体の濃縮を含む、前記プロセス。
Claims (14)
- 生体分子を含む液体の濃縮方法であって、前記液体を、加圧下でタンジェンシャルフロー濾過デバイスを通過させることを含み、印加される前記圧力が少なくともより高い圧力とより低い圧力との間でサイクリングされ、前記圧力は、タンジェンシャルフロー濾過デバイスの下流に配置された可変流量弁の操作により変化する、前記方法。
- インラインで実施される、請求項1に記載の方法。
- 圧力がポンプの手段によって印加される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記可変流量弁が間欠流量弁である、請求項3に記載の方法。
- 2つの異なる圧力が使用され、より高い圧力が、前記圧力の印加の時間の99.9%まで、好ましくは85〜99%で使用される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも10サイクルが使用される、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 100Hz未満、好ましくは5Hz未満のサイクル周波数が使用される、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 前記サイクル周波数が0.05〜0.5Hzである、請求項7に記載の方法。
- 2つの異なる圧力が使用され、より高い圧力が、より低い圧力よりも少なくとも1.05倍高く、好ましくはより低い圧力よりも少なくとも1.1〜2.0倍高い、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
- タンジェンシャルフロー濾過デバイスと可変流量弁とを通して液体の流れを付与するための手段と流体連通したタンジェンシャルフロー濾過デバイスを含む、生体分子を含む液体のインライン濃縮のための装置であって、前記流れを付与するための手段が濾過デバイスの上流に配置されており、前記可変流量弁が前記タンジェンシャルフロー濾過デバイスの下流に配置されており、前記可変流量弁を制御して少なくともより高い圧力とより低い圧力との間でサイクリングさせるプログラマブル制御ユニットを含む、前記装置。
- 前記流れを付与するための手段がポンプを含む、請求項10に記載の装置。
- 液体中の生体分子の濃縮のためのプロセスであって、前記生体分子が、請求項10または11のいずれかに記載の装置の使用によって濃縮される、前記プロセス。
- 2つの異なる圧力が使用され、より高い圧力が、圧力の印加の時間の99.9%まで、好ましくは85〜99%で使用される、請求項12に記載のプロセス。
- 生体分子、好ましくは組換えポリペプチドの生産のためのプロセスであって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法による前記生体分子を含む液体の濃縮を含む、前記プロセス。
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