JP6951332B2 - 局所用ダプソン組成物を使用して尋常性座瘡を処置する方法 - Google Patents
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Description
本願は、2015年11月4日に出願された米国特許仮出願第62/250,763号及び2016年2月25日に出願された米国特許仮出願第62/299,978号の利益を主張するものであり、両出願の内容全体を参照により本明細書に援用する。
本発明の実施形態は、総じて、尋常性座瘡及び/または炎症後色素沈着を局所用ダプソン組成物で処置する方法に関する。
なお、本発明としては、以下の態様も好ましい。
〔1〕
尋常性座瘡の処置を必要とする被験体の前記尋常性座瘡を処置する方法であって、
約7.5重量%のダプソンを含む局所用医薬組成物を前記尋常性座瘡の改善に有効な処置継続期間にわたって1日1回の頻度で前記被験体の顔面全体に投与することを含み;
前記処置継続期間が、約4週間〜約12週間の範囲であり;
前記方法が、前記被験体の前記顔面の病巣の数を減らすのに治療上有効である、
前記方法。
〔2〕
前記局所用医薬組成物がアダパレンを含まない、〔1〕に記載の方法。
〔3〕
前記処置継続期間が12週間である、〔1〕または〔2〕に記載の方法。
〔4〕
前記病巣が炎症性病巣を含む、〔1〕〜〔3〕のいずれか1項に記載の方法。
〔5〕
前記病巣が非炎症性病巣を含む、〔1〕〜〔3〕のいずれか1項に記載の方法。
〔6〕
前記方法が、前記処置継続期間にわたって前記被験体の局所皮膚刺激の量を低減するのに有効である、〔1〕〜〔5〕のいずれか1項に記載の方法。
〔7〕
前記局所皮膚刺激が紅斑を含む、〔6〕に記載の方法。
〔8〕
前記局所皮膚刺激がスケーリングを含む、〔6〕に記載の方法。
〔9〕
前記局所皮膚刺激が乾燥を含む、〔6〕に記載の方法。
〔10〕
前記局所皮膚刺激が刺痛/熱感を含む、〔6〕に記載の方法。
〔11〕
前記局所用医薬組成物がさらに、約30重量%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、〔1〕〜〔10〕のいずれか1項に記載の方法。
〔12〕
前記局所用医薬組成物がさらに、アクリルアミド/アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体を含む高分子粘度向上剤を4重量%含む、〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載の方法。
〔13〕
前記局所用医薬組成物がさらに、メチルパラベンを含む、〔1〕〜〔12〕のいずれか1項に記載の方法。
〔14〕
炎症後色素沈着の処置を必要とする被験体の前記炎症後色素沈着を処置する方法であって、
約7.5重量%のダプソンを含む局所用医薬組成物を前記被験体の顔面の黒ずんだ斑の数を減らすのに有効な処置継続期間にわたって1日1回の頻度で前記被験体の前記顔面全体に投与することを含み;
前記処置継続期間が、約4週間〜約12週間の範囲であり;
前記方法が、前記炎症後色素沈着を改善させるのに治療上有効である、
前記方法。
〔15〕
前記局所用医薬組成物がアダパレンを含まない、〔14〕に記載の方法。
〔16〕
前記処置継続期間が12週間である、〔14〕または〔15〕に記載の方法。
〔17〕
前記黒ずんだ斑が完全に除去される、〔14〕〜〔16〕のいずれか1項に記載の方法。
〔18〕
前記局所用医薬組成物がさらに、約30重量%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、〔14〕〜〔17〕のいずれか1項に記載の方法。
〔19〕
前記局所用医薬組成物がさらに、アクリルアミド/アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体を含む高分子粘度向上剤を4重量%含む、〔14〕〜〔18〕のいずれか1項に記載の方法。
〔20〕
前記局所用医薬組成物がさらに、メチルパラベンを含む、〔14〕〜〔19〕のいずれか1項に記載の方法。
上記の概要も以下の詳細な記載も例示及び説明のためのものに過ぎず、特許請求の範囲を制限するものではないということを理解されたい。本明細書において使用する場合、単数形の使用は、特に明記しない限り複数形を包含する。本明細書において使用する場合、「または」は、特に記載のない限り「及び/または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語、及びその他の形式、例えば「含む」及び「含んでいた」は、非限定的なものである。本明細書において使用する節の見出しは構成上の目的のためのものに過ぎず、記載されている主題を限定するものとして解釈されるべきでない。
一実施形態では、ダプソンと、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである第1可溶化剤と、場合により採用する少なくとも1つの第2可溶化剤と、高分子粘度向上剤と、水とを含む組成物であって、ダプソンが、約5重量%〜約10重量%、約1重量%〜約10重量%、約3重量%〜約10重量%、約3重量%〜約8重量%、約4重量%〜約6重量%、または約5%の濃度で存在する、当該組成物が提供される。特定の実施形態では、ダプソンは組成物中に重量%表示で5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%または10.0%の濃度で存在する。
いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載のダプソン製剤を使用して尋常性座瘡を処置する方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のダプソン製剤を使用して炎症後色素沈着を処置する方法が提供される。炎症後色素沈着(PIH)は、皮膚の怪我または炎症によって色素産生の増加が引き起こされる症状である。PIHは、肌の黒い個体(例えば、フィッツパトリックタイプ5または6)において起こり、処置が難しいことがある。PIHの最も一般的な原因は座瘡であるが、それは乾癬、火傷または怪我によって生じることもある。いくつかの実施形態では、処置されるPIHは尋常性座瘡によって引き起こされる。
例としての以下のダプソン製剤の実施形態が本明細書において具体的に考えられる。
実施形態1.ダプソンと、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである第1可溶化剤と、場合により採用する少なくとも1つの第2可溶化剤と、高分子粘度向上剤と、水とを含む組成物であって、ダプソンが組成物中に約3重量%〜約10重量%の濃度で存在する、前記組成物。
実施形態2.前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルが約10重量%〜約40重量%の濃度で存在する、実施形態1に記載の組成物。
実施形態3.前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルが約20重量%〜約30重量%の濃度で存在する、実施形態1に記載の組成物。
実施形態4.前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルが組成物中に約25重量%の濃度で存在する、実施形態1に記載の組成物。
実施形態5.前記第2可溶化剤が、アルコール、グリコール、エステルまたはエーテルから選択される、実施形態1に記載の組成物。
実施形態6.前記第2可溶化剤が、PEG400、乳酸、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、ヘキシレングリコール、イソステアリルアルコール、セバシン酸ジエチルまたはエタノールである、実施形態1に記載の組成物。
実施形態7.前記第2可溶化剤がプロピレングリコールである、実施形態6に記載の組成物。
実施形態8.前記プロピレングリコールが組成物中に約5重量%の濃度で存在する、実施形態7に記載の組成物。
実施形態9.前記第2可溶化剤がプロピレンカーボネートである、実施形態6に記載の組成物。
実施形態10.前記プロピレンカーボネートが組成物中に約5重量%の濃度で存在する、実施形態9に記載の組成物。
実施形態11.前記第2可溶化剤がエタノールである、実施形態6に記載の組成物。
実施形態12.前記エタノールが組成物中に約3重量%の濃度で存在する、実施形態11に記載の組成物。
実施形態13.前記高分子粘度向上剤がアクリルアミド/アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体を含む、実施形態1に記載の組成物。
実施形態14.前記高分子粘度向上剤が約2重量%〜約6重量%の濃度で存在する、実施形態1に記載の組成物。
実施形態15.前記高分子粘度向上剤が約4重量%の濃度で存在する、実施形態1に記載の組成物。
実施形態16.メチルパラベンをさらに含む、実施形態1に記載の組成物。
実施形態17.カルボマーインターポリマーA型、カルボマーインターポリマーB型またはカルボマーホモポリマーC型をさらに含む、実施形態1に記載の組成物。
実施形態18.前記カルボマーホモポリマーC型が約0.7重量%〜約1.5重量%の濃度で存在する、実施形態17に記載の組成物。
実施形態19.前記カルボマーホモポリマーC型が約0.85重量%〜約1.5重量%の濃度で存在する、実施形態17に記載の組成物。
実施形態20.前記カルボマーインターポリマーA型が約1重量%〜2重量%の濃度で存在する、実施形態17に記載の組成物。
実施形態21.前記カルボマーインターポリマーB型が約0.1重量%〜0.5重量%の濃度で存在する、実施形態17に記載の組成物。
実施形態22.中和剤をさらに含む、実施形態1に記載の組成物。
実施形態23.前記中和剤がNaOHまたはトリエタノールアミンである、実施形態22に記載の組成物。
実施形態24.キレート剤をさらに含む、実施形態1に記載の組成物。
実施形態25.前記キレート剤がエチレンジアミンテトラ酢酸である、実施形態24に記載の組成物。
実施形態26.前記エチレンジアミンテトラ酢酸が約0.02重量%〜約0.04重量%の濃度で存在する、実施形態25に記載の組成物。
実施形態27.エチレンジアミンテトラ酢酸が組成物中に約0.03重量%存在する、実施形態25に記載の組成物。
実施形態28.前記組成物がゲル、懸濁液、エマルジョン、クリーム、液体、ペースト、ローション、ナノエマルジョン、マイクロエマルジョン、逆エマルジョンまたはリポソームクリームの形態である、実施形態1に記載の組成物。
実施形態29.皮膚科症状の処置を必要とする被験体に治療上有効な量の実施形態1に記載の組成物を投与することを含む、皮膚科症状を処置する方法。
実施形態30.前記症状が、尋常性座瘡、酒さ、アトピー性皮膚炎、慢性創傷の処置、床ずれ、毛孔性角化症、皮脂嚢胞、炎症性皮膚疾患、炎症後色素沈着、湿疹、乾燥症、掻痒症、扁平苔癬、結節性痒疹、皮膚炎、湿疹または汗疹である、実施形態29に記載の方法。
実施形態31.前記症状が尋常性座瘡である、実施形態30に記載の方法。
実施形態32.前記第2可溶化剤が、アルコール、グリコール、エステルまたはエーテルから選択される、実施形態1、2、3、4、30または31に記載の組成物。
実施形態33.前記第2可溶化剤が、PEG400、乳酸、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、ヘキシレングリコール、イソステアリルアルコール、セバシン酸ジエチルまたはエタノールである、実施形態1、2、3、4、30、31または32に記載の組成物。
実施形態34.前記第2可溶化剤がプロピレングリコールである、実施形態33に記載の組成物。
実施形態35.前記プロピレングリコールが組成物中に約5重量%の濃度で存在する、実施形態34に記載の組成物。
実施形態36.前記第2可溶化剤がプロピレンカーボネートである、実施形態33に記載の組成物。
実施形態37.前記プロピレンカーボネートが組成物中に約5重量%の濃度で存在する、実施形態36に記載の組成物。
実施形態38.前記第2可溶化剤がエタノールである、実施形態33に記載の組成物。
実施形態39.前記エタノールが組成物中に約3重量%の濃度で存在する、実施形態38に記載の組成物。
実施形態40.前記高分子粘度向上剤がアクリルアミド/アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体を含む、実施形態1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38または39に記載の組成物。
実施形態41.前記高分子粘度向上剤が約2重量%〜約6重量%の濃度で存在する、実施形態1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39または40に記載の組成物。
実施形態42.前記高分子粘度向上剤が約4重量%の濃度で存在する、実施形態41に記載の組成物。
実施形態43.メチルパラベンをさらに含む、実施形態1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41または42に記載の組成物。
実施形態44.カルボマーインターポリマーA型、カルボマーインターポリマーB型またはカルボマーホモポリマーC型をさらに含む、実施形態1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42または43に記載の組成物。
実施形態45.前記カルボマーホモポリマーC型が約0.7重量%〜約1.5重量%の濃度で存在する、実施形態44に記載の組成物。
実施形態46.前記カルボマーホモポリマーC型が約0.85重量%〜約1.5重量%の濃度で存在する、実施形態44に記載の組成物。
実施形態47.前記カルボマーインターポリマーA型が約1重量%〜2重量%の濃度で存在する、実施形態44に記載の組成物。
実施形態48.前記カルボマーインターポリマーB型が約0.1重量%〜0.5重量%の濃度で存在する、実施形態44に記載の組成物。
実施形態49.中和剤をさらに含む、実施形態1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47または48に記載の組成物。
実施形態50.前記中和剤がNaOHまたはトリエタノールアミンである、実施形態49に記載の組成物。
実施形態51.キレート剤をさらに含む、実施形態1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49または50に記載の組成物。
実施形態52.前記キレート剤がエチレンジアミンテトラ酢酸である、実施形態51に記載の組成物。
実施形態53.前記エチレンジアミンテトラ酢酸が約0.02重量%〜約0.04重量%の濃度で存在する、実施形態52に記載の組成物。
実施形態54.前記エチレンジアミンテトラ酢酸が組成物中に約0.03重量%存在する、実施形態52に記載の組成物。
実施形態55.前記組成物がゲル、懸濁液、エマルジョン、クリーム、液体、ペースト、ローション、ナノエマルジョン、マイクロエマルジョン、逆エマルジョンまたはリポソームクリームの形態である、実施形態1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53または54に記載の組成物。
実施形態56.皮膚科症状の処置を必要とする被験体に治療上有効な量の実施形態1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54または55に記載の組成物を投与することを含む、皮膚科症状を処置する方法。
実施形態57.前記症状が、尋常性座瘡、酒さ、アトピー性皮膚炎、慢性創傷の処置、床ずれ、毛孔性角化症、皮脂嚢胞、炎症性皮膚疾患、炎症後色素沈着、湿疹、乾燥症、掻痒症、扁平苔癬、結節性痒疹、皮膚炎、湿疹または汗疹である、実施形態56に記載の方法。
実施形態58.前記症状が尋常性座瘡である、実施形態56に記載の方法。
表1は、アクリルアミド/アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体系増粘剤のダプソン粒径に対する影響を示す、2つの製剤(等価なレベルのジエチレングリコールモノエチルエーテルを含有する)を一覧表にしたものである。
いかなる不純物形成も減速または完全停止させるのを容易にするために酸化防止剤及びキレート剤、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、クエン酸及びEDTAを製剤に添加した。表2は、試験した製剤の組成を示す。ピロ亜硫酸ナトリウムを含む製剤A7は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中でのダプソンの溶解度の上昇によって引き起こされる黄色の強度を最小限に抑え、その低い色強度を加速条件(400℃)において経時的に維持した。
臨床研究
2つの第3相臨床研究により、尋常性座瘡の処置における7.5重量%ダプソンゲルの使用の安全性及び有効性をビヒクルと比較して調査した。
完全な処方情報
1 効用及び用法
アクゾン(登録商標)(ダプソン)ゲル7.5%は、12歳以上の患者の尋常性座瘡の局所的処置のために適応される。
2 用量及び投与
局所用に限る。経口用、眼用または膣内用ではない。
皮膚を穏やかに洗浄し、軽く押さえて乾かした後、豆粒大程度の量のアクゾンゲル7.5%を1日1回、顔面全体に薄い膜にして塗布する。さらに、薄い膜は、他の罹患領域に1日1回塗布してもよい。アクゾンゲル7.5%を穏やかに完全にすり込む。
12週間後に何ら改善がない場合には、アクゾンゲル7.5%による処置を見直すべきである(2)。
3 剤形及び含量
ゲル、7.5%。1グラムのアクゾンゲル7.5%は、懸濁粒子を含む灰白色〜黄色のゲル中に75mgのダプソンを含有する。
4 禁忌
なし。
5 警告及び使用上の注意
5.1 血液学的影響
メトヘモグロビン血症
1日2回のダプソンゲル5%による処置に関連して、入院を結果的に伴うメトヘモグロビン血症の事例が市販後に報告された。グルコース−6−ホスファターゼ脱水素酵素欠損症または先天性もしくは特発性のメトヘモグロビン血症を有する患者は薬物誘導性のメトヘモグロビン血症に対してより罹患し易い。先天性または特発性のメトヘモグロビン血症を有するそれらの患者にはアクゾンゲル7.5%の使用を避けること。
メトヘモグロビン血症の徴候及び症候は曝露後に数時間遅延し得る。メトヘモグロビン血症の初期の徴候及び症候は、例えば頬側粘膜、唇及び爪床において見られる青みがかった濃灰色のチアノーゼによって特徴付けられる。チアノーゼの場合にはアクゾンゲル7.5%を中止してすぐに病院で診察を受けるよう患者に助言すること。
ダプソンは、とりわけメトヘモグロビン誘導性薬剤と連関してメトヘモグロビンレベルの上昇を引き起こすことがある[薬物相互作用(7.4)を参照のこと]。
溶血
経口用ダプソンによる処置は、用量に関係する溶血及び溶血性貧血を生じさせた。グルコース−6−ホスファターゼ脱水素酵素(G6PD)欠損症は、特定の薬物の使用による溶血の傾向がより大きい。G6PD欠損症はアフリカ、南アジア、中東及び地中海の祖先の母集団において最も広く認められる。
臨床試験では、局所用ダプソンで処置された被験体において臨床上関係のある溶血または溶血性貧血は立証されなかった。ダプソンゲル5%を1日2回使用しておりG6PD欠損症を有する数名の被験体は、溶血を示唆する臨床的変化を呈した[特定集団での使用(8.6)を参照のこと]。
溶血性貧血を示唆する徴候及び症候が起こった場合にはアクゾンゲル7.5%を中止すること。潜在的な溶血性反応のため、経口用ダプソンまたは抗マラリア薬を服用している患者ではアクゾンゲル7.5%の使用を避けること。アクゾンゲル7.5%とトリメトプリム/スルファメトキサゾール(TMP/SMX)との併用は、G6PD欠損症を有する患者における溶血の可能性を増大させ得る[薬物相互作用(7.1)を参照のこと]。
5.2 末梢神経障害
経口用ダプソンによる処置に関して末梢神経障害(運動性の喪失及び筋力低下)が報告されている。局所用ダプソンによる処置に関する臨床試験では末梢神経障害の事例は認められなかった。
5.3 皮膚反応
経口用ダプソンによる処置に関して皮膚反応(中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、麻疹様及び猩紅熱様の反応、水疱性及び剥離性の皮膚炎、結節性紅斑ならびに蕁麻疹)が報告されている。局所用ダプソンによる処置に関する臨床試験ではこれらのタイプの皮膚反応は認められなかった。
6 有害反応
6.1 臨床研究の知見
臨床試験は幅広い症状の下で行われるため、薬物の臨床試験において認められた有害反応率をそのまま別の薬物の臨床試験での率と比較することはできず、また実際に認められる率を反映していない可能性がある。
2つの比較臨床試験において計2161名の被験体がアクゾンゲル7.5%で12週間処置された。集団の年齢幅は12〜63歳であり、56%が女性であり、58%が白人であった。アクゾンゲル7.5%で処置された被験体の少なくとも0.9%において報告された有害薬物反応を以下の表1に示す。
6.2 ダプソンの経口的使用での知見
重度の有害反応は、局所用ダプソンを使用する臨床試験では認められなかったものの、ダプソンの経口的使用においては、無顆粒球症、溶血性貧血、末梢神経障害(運動性の喪失及び筋力低下)及び皮膚反応(中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、麻疹様及び猩紅熱様の反応、水疱性及び剥離性の皮膚炎、結節性紅斑ならびに蕁麻疹)を含めて報告されている。
6.3 市販後の知見
局所用ダプソンの認可後の使用中に以下の有害反応が同定された。これらの反応は不確かな大きさの集団から随意に報告されるため、高い信頼性をもってその頻度を推定することまたは薬物曝露との因果関係を確立することは常に可能というわけではない。
局所用ダプソンの市販後の使用中にメトヘモグロビン血症が同定された[警告及び使用上の注意(5.1)を参照のこと]。
7 薬物相互作用
アクゾンゲル7.5%に関しては正式な薬物−薬物相互作用研究は行われなかった。
7.1 トリメトプリム/スルファメトキサゾール
薬物−薬物相互作用研究では、2倍強度(160mg/800mg)のトリメトプリム/スルファメトキサゾール(TMP/SMX)と併用したダプソンゲル5%の使用の影響について評価された。同時投与中、TMP及びSMXの全身レベルは本質的には変化しなかったが、ダプソン及びその代謝物のレベルはTMP/SMXの存在下で増加した。アクゾンゲル7.5%による全身曝露は、TMP/SMXとの同時投与がなされた場合においてさえ、100mg経口用量によるそれの約1%であると予想される。
7.2 局所用過酸化ベンゾイル
尋常性座瘡を有する患者でのダプソンゲルに続く過酸化ベンゾイルの局所塗布は、皮膚と顔面の毛とに一時的かつ局所的な黄色または橙色の変色を生じさせ得る。
7.3 経口用ダプソンとの薬物相互作用
特定の併用薬(例えば、リファンピン、抗痙攣薬、セントジョーンズワート)は、ダプソンの溶血関連代謝物であるダプソンヒドロキシルアミンの形成を増加させ得る。経口用ダプソンによる処置に関して、おそらくピリメタミンなどの葉酸拮抗物質が血液学的反応の可能性を高めている、ということが指し示されている。
7.4 メトヘモグロビン血症を誘発する薬物との同時使用
アクゾンゲル7.5%とメトヘモグロビン血症を誘導する薬物(例えば、スルホンアミド、アセトアミノフェン、アセトアニリド、アニリン色素、ベンゾカイン、クロロキン、ダプソン、ナフタレン、硝酸塩及び亜硝酸塩、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルシド、パラキン、パラアミノサリチル酸、フェナセチン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリマキンならびにキニン)との併用はメトヘモグロビン血症の発症の危険性を高め得る[警告及び使用上の注意(5.1)を参照のこと]。
8 特定集団での使用
8.1 妊娠
催奇形作用:胎児危険度分類C
妊娠女性での適合した十分な対照研究はない。アクゾンゲル7.5%は、潜在的な利益が胎児への潜在的危険性を正当化する場合にのみ、妊娠中に使用されるべきである。ダプソンは、器官形成期間中に75mg/kg/日及び150mg/kg/日(AUC比較に基づいてアクゾンゲル7.5%の最大推奨ヒト用量(MRHD)に関連付けられる全身曝露のそれぞれおよそ1400及び425倍)の用量で投与されたときにそれぞれラット及びウサギにおいて殺胎児作用があることが示されている。これらの影響はおそらくは母体毒性に続発するものであった。
8.3 授乳中の母親
アクゾンゲル7.5%の局所塗布後のダプソンの全身的吸収は、経口的なダプソン投与と比較して最小限であるが、ダプソンはヒトの乳中に移行されることが知られている。哺乳している胎児において経口用ダプソンが有害反応を引き起こす潜在性ゆえに、母親にとっての薬物の重要性を考慮に入れて授乳を中止するのかまたはアクゾンゲル7.5%を中止するのかを決定せねばならない。
8.4 小児への使用
臨床試験において、アクゾンゲル7.5%で処置された12〜17歳の1066名の被験体における安全性及び有用性が評価された。アクゾンゲル7.5%の安全特性はビヒクル対照群と類似していた。アクゾンゲル7.5%の安全性及び有効性は、12歳未満の小児患者では確立されていない。
8.5 高齢者への使用
アクゾンゲル7.5%の臨床試験では、十分な数の65歳以上の被験体を含まずに、彼らがより若い被験体とは異なった応答をするか否かが判定された。
8.6 グルコース−6−ホスファターゼ脱水素酵素(G6PD)欠損症
グルコース−6−ホスファターゼ脱水素酵素(G6PD)欠損症を有する個人は、メトヘモグロビン血症及び溶血の傾向がより大きくなり得る[警告及び使用上の注意(5.1)を参照のこと]。
G6PD欠損症及び尋常性座瘡を有する64名の被験体の無作為化二重盲検交差法での臨床研究においてアクゾンゲル5%及びビヒクルが評価された。被験体は、黒人(88%)、アジア人(6%)、ヒスパニック(2%)またはその他の人種起源(5%)であった。ビヒクル及びアクゾンゲル5%による両処置期間中にベースライン、2週目及び12週目において血液試料が採取された。これらの被験体のうちの数名は、溶血を示唆する臨床的変化を呈したが、この研究において臨床上重要な溶血性貧血は立証されなかった[警告及び使用上の注意(5.1)を参照のこと]。
11 説明
アクゾン(ダプソン)ゲル7.5%は、皮膚学的局所使用のための水性ゲル基質中に スルホンであるダプソンを含有する。アクゾンゲル7.5%は、懸濁粒子を含む灰白色〜黄色のゲルである。化学的には、ダプソンはC12H12N2O2Sの実験式を有する。それは、分子量248.30の白色またはやや黄みがかった白色の結晶性粉末である。ダプソンの化学名は4−[(4−アミノベンゼン)スルホニル]アニリンであり、その構造式は以下のとおりである。
1グラムのアクゾンゲル7.5%は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、メチルパラベン、アクリルアミド/アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体、イソヘキサデカン、ポリソルベート80及び精製水からなるゲル中にUSPのダプソンを75mg含有する。
12 臨床薬理学
12.1 作用機序
尋常性座瘡の処置におけるダプソンゲルの作用機序は分かっていない。
12.3 薬理動態
薬理動態研究では、尋常性座瘡を有する16歳以上の男性及び女性の被験体(N=19)が2グラムのアクゾンゲル7.5%を1日1回、28日間にわたって顔面、上胸部、上背部及び肩に局所的に受けた。ダプソンは投薬の7日目以内に定常状態に達した。28日目に平均ダプソン最大血漿中濃度(Cmax)及び、投薬後0〜24時間の濃度−時間曲線下面積(AUC0-24h)はそれぞれ13.0±6.8ng/mL及び282±146ng・h/mLであった。アクゾンゲル7.5%による全身曝露は100mgの経口用量によるそれの約1%であると予想される。
長期安全性研究はアクゾンゲル7.5%について行われなかったが、ダプソンゲル5%による(1日2回の)処置の長期臨床研究では、およそ500名の被験体において12ヶ月目まで定期的に血液試料が採取されてダプソン及びその代謝物による全身曝露が決定された。3ヶ月目に得られた408名(M=192、F=216)の被験体からの測定可能なダプソン濃度に基づけば、性別も人種もダプソンの薬理動態に影響を与えないことが見受けられた。同様に、ダプソン曝露は12〜15歳の年齢群(N=155)と16歳以上のそれ(N=253)とでほぼ同じであった。これらの被験体において研究年にわたってダプソンへの全身曝露が増加することは立証されなかった。
12.4 微生物学
生体内活性:アクゾンゲル7.5%臨床研究中に微生物学または免疫学の研究は行われなかった。
薬剤耐性:ダプソンゲル臨床研究中にダプソン耐性研究は行われなかった。そのような研究がなされなかったため、座瘡に関係する生物であるPropionibacterium acnesの感受性をダプソンによる処置が低下させたか否かに関して、または座瘡の処置に使用され得るその他の抗微生物薬に関して、利用可能なデータはない。ダプソンに対する治療抵抗性は、経口用ダプソンで患者を処置した場合にMycobacterium lepraeにおいて報告されている。
13 非臨床的毒性学
13.1 発癌性、変異原性、受精障害
ダプソンは、15mg/kg/日(AUC比較に基づいてアクゾンゲル7.5%のMRHDに関連付けられる全身曝露のおよそ340倍)までの用量レベルで一生涯にわたって経口投与された場合、ラットに対して発癌性ではなかった。
Tg.AC遺伝子組換マウスにおよそ26週間ダプソンゲルを局所塗布した皮膚研究では発癌性を誘導する潜在性に関する証拠は得られなかった。3%、5%及び10%のダプソン濃度が評価された;3%の材料が、忍容される最大用量であると判定された。
ダプソンを5%までの濃度で含有する局所用ゲルは、12ヶ月の光発癌性研究において無毛マウスに局所塗布した場合に紫外線誘導性皮膚腫瘍の形成率を増加させなかった。
ダプソンは、S.typhimurium及びE.coliを使用する細菌復帰突然変異試験(エームス試験)において代謝活性化の有無にかかわらず変異原性がなく、マウスで行う小核試験において陰性であった。ダプソンは、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で行う染色体異常試験において数的及び構造的な異常をいずれも増加させた。
受精能及び一般的生殖成績に対するダプソンの影響が経口(強制飼養)投薬後の雄及び雌のラットにおいて評価された。ダプソンは、3mg/kg/日以上(AUC比較に基づいてアクゾンゲル7.5%のMRHDに関連付けられる全身曝露のおよそ22倍)の用量で精子運動性を低下させた。胚着床及び生存胚の平均数は、12mg/kg/日以上(AUC比較に基づいてアクゾンゲル7.5%のMRHDに関連付けられる全身曝露のおよそ187倍)を投薬された雄とつがわせた未処置の雌において、おそらくは精子の数または有効性の減少に起因して有意に減少し、受精能障害が指し示された。ダプソンは、2mg/kg/日以下(AUC比較に基づいてアクゾンゲル7.5%のMRHDに関連付けられる全身曝露のおよそ15倍)の用量では雄の生殖能に影響を与えなかった。ダプソンは、交尾前の15日間と交尾後の17日間、雌ラットに75mg/kg/日(AUC比較に基づいてアクゾンゲル7.5%のMRHDに関連付けられる全身曝露のおよそ1400倍)の用量で投与した場合に着床平均数を減少させ、平均早期吸収率を高め、平均同腹仔数を減少させた。これらの影響はおそらくは母体毒性に続発するものであった。
受胎7日目から開始して分娩後27日目まで毎日続けて雌ラットにダプソンを経口投与する研究において、周産期/出生後の仔の発生及び出産後の母体の行動及び機能に対する影響に関してダプソンが評価された。30mg/kg/日(AUC比較に基づいてアクゾンゲル7.5%のMRHDに関連付けられる全身曝露のおよそ560倍)のダプソン用量では母体毒性(体重及び摂食の減少)及び発達上の影響(死産仔の増加及び仔体重の減少)がみられた。生き残った仔の生存率、身体的発達、行動、学習能力または生殖機能に対する影響は認められなかった。
14 臨床研究
12週間の多施設共同無作為化二重盲検ビヒクル対照研究において、アクゾンゲル7.5%の1日1回使用の安全性及び有効性が評価された。12歳以上の計4340名の被験体において有効性が評価された。被験体の大多数はベースラインにおいて中等度の尋常性座瘡、20〜50個の炎症性病巣及び30〜100個の非炎症性病巣を有しており、無作為化されてアクゾンゲル7.5%またはビヒクルを受けた。
処置応答は、12週目での、全般的座瘡評価点数(GAAS)においてベースラインから等級が少なくとも2つ改善されて「なし」または「最小限」と評価された被験体の割合ならびに、炎症性及び非炎症性の病巣数の両方におけるベースラインからの平均絶対変化として定義された。「なし」のGAAS点数は、顔面の尋常性座瘡の形跡がないことに対応していた。「最小限」のGAAS点数は、少しの非炎症性病巣(面皰)が存在すること、及び少しの炎症性病巣(丘疹/膿疱)が存在し得ることに対応していた。
12週間の処置の後における座瘡病巣数のベースラインからのGAAS成功率、平均減少及び減少率を以下の表に示す。
16 供給/保管され方及び取り扱い
アクゾンゲルは、懸濁粒子を含む灰白色〜黄色のゲルである。それは、高密度ポリエチレンピストンを備えておりポリプロピレン製ボトルを収容しているエアレスポンプで供給される。
アクゾン(ダプソン)ゲル7.5%は以下の大きさで供給される。
NDC0023−5206−30 30グラムポンプ
NDC0023−5206−60 60グラムポンプ
NDC0023−5206−90 90グラムポンプ
保管:20〜25℃(68〜77°F)で保管し、15〜30℃(59〜86°F)での変動は許容される[USP規制室温を参照のこと]。凍結から保護すること。
17 患者カウンセリング情報
FDA承認済みの患者表示(患者情報)を読むように患者に助言すること。
血液学的影響
・局所用ダプソンによる処置に関してメトヘモグロビン血症が起こる場合があることを患者に知らせること。チアノーゼを発症した場合にはすぐに病院で診断を受けるよう患者に助言すること[警告及び使用上の注意(5.1)を参照のこと]。
・G6PD欠損症を有する患者には局所用ダプソンによる処置に関して溶血性貧血が起こり得ることを知らせること。溶血性貧血を示唆する徴候及び症候を発症した場合には病院で診断を受けるよう患者に助言すること[警告及び使用上の注意(5.1)を参照のこと]。
重要な投与指示事項
・アクゾンゲル7.5%を1日1回顔面全体に塗布するよう患者に助言すること[用量及び投与(2)を参照のこと]。
・アクゾンゲル7.5%は局所使用に限る。
・アクゾンゲル7.5%を眼、口または粘膜に塗布しないこと。
Claims (7)
- 炎症後色素沈着の処置を必要とする対象の前記炎症後色素沈着を処置する方法に用いるための、約7.5重量%のダプソンを含む局所用医薬組成物であって、
前記局所用医薬組成物は、前記対象の顔面の黒ずんだ斑の数を減らすのに有効な処置継続期間にわたって1日1回の頻度で前記対象の前記顔面全体に投与され;
前記処置継続期間が、約4週間〜約12週間の範囲であり;
前記方法が、前記炎症後色素沈着を改善させるのに治療上有効である、
前記局所用医薬組成物。 - 前記局所用医薬組成物がアダパレンを含まない、請求項1に記載の局所用医薬組成物。
- 前記処置継続期間が12週間である、請求項1または請求項2に記載の局所用医薬組成物。
- 前記黒ずんだ斑が完全に除去される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の局所用医薬組成物。
- 前記局所用医薬組成物がさらに、約30重量%のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の局所用医薬組成物。
- 前記局所用医薬組成物がさらに、アクリルアミド/アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体を含む高分子粘度向上剤を4重量%含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の局所用医薬組成物。
- 前記局所用医薬組成物がさらに、メチルパラベンを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の局所用医薬組成物。
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