JP6951051B2 - 吸着剤の生産方法 - Google Patents
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Description
(A1)少なくとも一部分にリン酸カルシウム系化合物を含み、分離能を有する吸着剤を得るための吸着剤の生産方法であって、前記生産方法は、
吸着剤を準備する工程と、
第1の溶媒と第1の添加物とを含む第1の溶液中に前記吸着剤を浸漬する第1の工程と、
第2の溶媒と第2の添加物とを含む第2の溶液に前記吸着剤を接触させる第2の工程と、
を含み、
前記第1の添加物は、前記第1の溶媒に加えられた際に、前記吸着剤を構成するカルシウム元素の、被吸着剤に対する吸着力に影響を与える能力を有し、
前記第2の溶液中の前記第2の添加物のモル濃度は、前記第1の溶液中の前記第1の添加物のモル濃度よりも低く、
前記第2の工程は、前記第1の工程よりも後に行われる、生産方法。
(A2)
前記第2の溶液が、pH緩衝剤を含む、A1に記載の生産方法。
(A3)
前記第1の添加物が、塩基、塩およびアルコールからなる群より選択される1つ以上を含む、A1又はA2記載の生産方法。
(A4)
前記帯電物質が、負に帯電した部分を有する、A1〜A3のいずれかに記載の生産方法。
(A5)
前記第1の添加物の濃度が、約0.01M以上約2.0M以下である、A1〜A4のいずれかに記載の生産方法。
(A6)
前記第2の添加物の濃度をA[M]とし、前記第1の添加物の濃度をB[M]としたとき、A/Bが、約0.001以上約0.1以下である、A1〜A5のいずれかに記載の生産方法。
(A7)
前記第2の工程は、前記第2の溶液中に前記吸着剤を静置させる静置工程を含み、
前記静置工程は、約0.1時間以上約24時間以下である、A1〜A6のいずれかに記載の生産方法。
(A8)
前記リン酸カルシウム系化合物は、ハイドロキシアパタイトを主成分とする、A1〜A7のいずれかに記載の生産方法。
(A9)
前記第1の添加物が、水酸化ナトリウムを含み、
前記第2の添加物が、リン酸緩衝剤を含む、A1〜A8のいずれかに記載の生産方法。
(A10)
前記第1の添加物および前記第2の添加物が、リン酸緩衝剤を含む、A1〜A8のいずれかに記載の生産方法。
(A11)
前記第1の添加物が、水酸基含有化合物とpH緩衝剤との組み合わせを含む、A1〜A8のいずれかに記載の生産方法。
(A12)
前記第1の添加物が、水酸基含有化合物とスルホ基を有する緩衝剤との組み合わせを含む、A1〜A8のいずれかに記載の生産方法。
(A13)
少なくとも一部分にリン酸カルシウム系化合物を含み、分離能を有する吸着剤を得るための吸着剤の生産方法に用いるための溶液セットであって、
前記溶液セットは、第1の溶媒と第1の添加物とを含む第1の溶液と、第2の溶媒と第2の添加物とを含む第2の溶液とを含み、
前記第1の添加物は、前記第1の溶媒に加えられた際に、前記吸着剤を構成するカルシウム元素の、被吸着剤に対する吸着力に影響を与える能力を有し、
前記第2の溶液中の前記第2の添加物のモル濃度は、前記第1の溶液中の前記第1の添加物のモル濃度よりも低く、
前記生産方法が、A1〜A13のいずれかに記載の生産方法である、溶液セット。
(A14)
少なくとも一部分にリン酸カルシウム系化合物を含み、分離能を有する吸着剤を得るための吸着剤の生産方法における溶液セットの使用であって、
前記溶液セットは、第1の溶媒と第1の添加物とを含む第1の溶液と、第2の溶媒と第2の添加物とを含む第2の溶液とを含み、
前記第1の添加物は、前記第1の溶媒に加えられた際に、前記吸着剤を構成するカルシウム元素の、被吸着剤に対する吸着力に影響を与える能力を有し、
前記第2の溶液中の前記第2の添加物のモル濃度は、前記第1の溶液中の前記第1の添加物のモル濃度よりも低く、
前記生産方法が、A1〜A13のいずれかに記載の生産方法である、使用。
(A15)
A1〜A13のいずれかに記載の生産方法によって生産された吸着剤。
(A16)
A1〜A13のいずれかに記載の生産方法によって生産された吸着剤が充填された液体クロマトグラフィー用カラム。
(1) 水と、塩基、塩およびアルコールのうちの少なくとも1種の添加物とを含む保存液中に保存された、少なくとも表面がリン酸カルシウム系化合物で構成された吸着剤の分離能を安定させる安定化方法であって、
前記吸着剤は、前記保存液中に保存することで、前記吸着剤に吸着した負帯電物質の溶出時間が、保存前の前記負帯電物質の溶出時間よりも短くなっており、
前記保存液中における前記添加物の含有量よりも低い含有量となっている前記添加物を含む処理液に前記吸着剤を接触させる処理工程を有することを特徴とする安定化方法。
図1は、本発明の生産方法及び安定化方法を適用し得る吸着剤を備える吸着装置の一例を示す縦断面図である。なお、以下の説明では、図1中の上側を「流入側」、下側を「流出側」と言う。
次に、このような吸着装置1を用いたタンパク質の分離方法について説明する。
まず、分離(精製)すべきタンパク質と、分離すべきタンパク質以外の物質(混合物)とを含有する試料液を用意する。
次に、得られた試料液を、流入管24およびフィルタ部材4を介して吸着剤3に供給して、カラム2(吸着装置1)内を通過させて、吸着剤3に接触させる。
次に、流入管24からカラム2内に、タンパク質を溶出させるための溶出液として例えばリン酸系緩衝液を供給する。そして、カラム2内から流出管25を介して流出する流出液を、所定量ずつ分画(採取)する。これにより、吸着剤3に吸着しているタンパク質および混入物は、それぞれが有する吸着剤3に対する吸着力の差に応じて異なるタイミングでそれぞれ流出し、それぞれが、各分画内に溶解した状態で回収(分離・精製)される。
ここで、この吸着装置1を用いたタンパク質の分離方法では、一般的に、上述したタンパク質の分離(精製)の後に、期間を空けることなく、高濃度の緩衝液(リン酸系緩衝液等)を用いて、吸着剤3に吸着する他の物質(夾雑タンパク質等)を溶出させて洗浄し、その後、再度、タンパク質の分離に吸着装置1を供することで、タンパク質の分離が繰り返して実施される。
処理工程は、第2の添加物を含む第2の溶液(本明細書において「処理液」ともいう)中に吸着剤3を接触させる(好ましくは、該第2の溶液中に静置する)工程である。前記第2の溶液中の第2の添加物のモル濃度は、前記第1の溶液中の第1の添加物のモル濃度よりも低い。工程1B(処理工程)は、図14におけるS103に該当する。
次に、流入管24からカラム2内に、緩衝液を供給することで、カラム2内をこの緩衝液に置換する。
1.吸着装置の製造
吸着剤(充填剤)としてハイドロキシアパタイト(BIO−RAD社製、CHT 40μm Type I)を、ステンレスカラム(内径4.0mm×長さ100mm)の充填空間にほぼ満量となるように充填することにより、吸着装置を製造した。
(実施例1)
2−1.保存液による保存前の吸着装置によるタンパク質の分離
<1A> まず、酸性タンパク質としてのBSA(牛血清アルブミン)の含有量が10mg/mL、塩基性タンパク質としてのα−キモトリプシノーゲンAの含有量が5mg/mLとなるように、BSAおよびα−キモトリプシノーゲンAを、それぞれ、1.0mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH6.8)に溶解させて混合液を得た。その後、混合液を0.22μmのフィルタで濾過することで試料液を得た。
<1B> まず、1.0M水酸化ナトリウム溶液(温度25℃)の保存液を、通液速度1.0mL/minで吸着装置に通液することで、吸着装置に充填された吸着剤を水酸化ナトリウム水溶液(保存液)中に浸漬させた。そして、この状態で、充填剤を7日間保存した。
保存液による保存後の吸着装置によるタンパク質の分離(前記2−2.)の検討において、前記工程<1B>で、1.0M水酸化ナトリウム溶液(温度25℃)に代えて、0.4Mリン酸ナトリウム緩衝液(温度25℃)中に吸着剤を浸漬させたこと以外は、前記実施例1と同様にして、保存液による保存前後の吸着装置によるタンパク質の分離(前記2−1.および前記2−2.)の検討を行った。
保存液による保存後の吸着装置によるタンパク質の分離(前記2−2.)の検討において、前記工程<1B>の後、0.4Mリン酸ナトリウム緩衝液(温度25℃)で置換してpHを6.5にした後、さらに、前記工程<2B>で、10mMリン酸ナトリウム緩衝液(温度25℃;処理液)による吸着装置の充填の後、この処理液の通液速度1.0mL/minでの供給を1時間継続することで、充填材に処理液を接触させたこと以外は、前記実施例1と同様にして、保存液による保存前後の吸着装置によるタンパク質の分離(前記2−1.および前記2−2.)の検討を行った。
保存液による保存後の吸着装置によるタンパク質の分離(前記2−2.)の検討において、前記工程<2B>を省略したこと以外は、前記実施例1と同様にして、保存液による保存前後の吸着装置によるタンパク質の分離(前記2−1.および前記2−2.)の検討を行った。
保存液による保存後の吸着装置によるタンパク質の分離(前記2−2.)の検討において、前記工程<1B>で、1.0M水酸化ナトリウム溶液(温度25℃)に代えて、0.4Mリン酸ナトリウム緩衝液(温度25℃)中に吸着剤を浸漬させ、さらに、前記工程<2B>を省略したこと以外は、前記実施例1と同様にして、保存液による保存前後の吸着装置によるタンパク質の分離(前記2−1.および前記2−2.)の検討を行った。
前記工程<1B>の後に、前記<2B>工程において、5mM、10mM、20mM、30mM、40mM、50mMとそれぞれ異なる濃度のリン酸緩衝液(処理液)中に浸漬させた。そして、この状態で、充填剤を1時間保存(静置)した以外は、実施例1と同様に試験を行った。これらの保存液を用いた後の溶出時間と、該保存液を用いる前の溶出時間とのそれぞれの差を測定した。結果を図7に示す。
前記工程<1B>の後に、前記<2B>工程において、pH6.0、pH6.5、pH7.0、pH7.5とそれぞれ異なるpH値を有する10mMリン酸緩衝液(処理液)中に浸漬させた。そして、この状態で、充填剤を1時間保存(静置)した以外は、実施例1と同様に試験を行った。これらの保存液を用いた後の溶出時間と、該保存液を用いる前の溶出時間とのそれぞれの差を測定した。結果を図8に示す。
前記工程<1B>において、1.0M水酸化ナトリウム溶液に代えて、20%エタノールを保存液として用いた以外は、実施例1と同様に試験を行った。20%エタノールを保存液として用いた後の溶出時間と該保存液を用いる前の溶出時間との差を測定した。結果を図9に示す。「Run−1」と実線で示されているのが保存前の溶出時間である。「Run−2」と破線で示されているのが保存後の溶出時間である。
前記工程<1B>において、1.0M水酸化ナトリウム溶液に代えて、20%エタノールを含む10mM NaP溶液(pH6.5)を保存液として用い、7日間保存した以外は、実施例1と同様に試験を行った。この保存液を用いた後の溶出時間と、該保存液を用いる前の溶出時間とのそれぞれの差を測定した。結果を図10に示す。「Run−1」と実線で示されているのが保存前の溶出時間である。「Run−2」と破線で示されているのが保存後の溶出時間である。
前記工程<1B>において、1.0M水酸化ナトリウム溶液に代えて、5mM、10mM、15mM、20mMのそれぞれ異なる濃度のリン酸緩衝液を、それぞれ保存液として用いた以外は、実施例1と同様に試験を行った。これらの保存液を用いた後の溶出時間と、該保存液を用いる前の溶出時間とのそれぞれの差を測定した。結果を図11に示す。
前記工程<1B>において、1.0M水酸化ナトリウム溶液に代えて、20%エタノールを含む10mMリン酸緩衝液であって、、pH6.0、pH6.5、pH7.0、pH7.5、のそれぞれ異なるpH値を有するものを、それぞれ保存液として用いた以外は、実施例1と同様に試験を行った。これらの保存液を用いた後の溶出時間と、該保存液を用いる前の溶出時間とのそれぞれの差を測定した。結果を図12に示す。
前記工程<1B>において、1.0M水酸化ナトリウム溶液に代えて、20%エタノールを含む10mMHEPES(pH7.5およびpH8.0)、並びに、20%エタノールを含むMES緩衝液(pH6.5およびpH7.0)を、それぞれ保存液として用いた以外は、実施例1と同様に試験を行った。これらの保存液を用いた後の溶出時間と、該保存液を用いる前の溶出時間とのそれぞれの差を測定した。結果を図13に示す。
実施例1、2、3および比較例1、2において、保存液による保存の前後で測定した溶出液の吸光度について、それぞれ、溶出液の溶出時間と前記吸光度との関係を示すグラフを作成し、これらのグラフを図2、3、4および図5、6に示した。
2 カラム
3 吸着剤
4 フィルタ部材
5 フィルタ部材
20 吸着剤充填空間
21 カラム本体
22 キャップ
23 キャップ
24 流入管
25 流出管
Claims (5)
- 少なくとも一部分にリン酸カルシウム系化合物を含み、前記リン酸カルシウム系化合物の主成分がハイドロキシアパタイト又はハイドロキシアパタイトの水酸基の少なくとも一部がフッ素原子で置換されたフッ素アパタイトである吸着剤が、帯電物質の分離に適した本来の分離能を有するようにするための処理方法であって、前記処理方法は、
吸着剤の吸着能を変化させる物質又は不純物の存在により本来の分離能から変化した分離能を有する可能性がある吸着剤を準備する工程と、
5mM〜20mMであるリン酸緩衝剤溶液中に前記吸着剤を0.5時間以上24時間以下に亘って静置する静置工程を含み、
前記静置工程で用いられるリン酸緩衝剤溶液のpH値が6〜6.5である、処理方法。 - 前記静置工程において用いられるリン酸緩衝剤溶液がさらにアルコールを含む、請求項1に記載の処理方法。
- 少なくとも一部分にリン酸カルシウム系化合物を含み、前記リン酸カルシウム系化合物の主成分がハイドロキシアパタイト又はハイドロキシアパタイトの水酸基の少なくとも一部がフッ素原子で置換されたフッ素アパタイトであるである吸着剤が、帯電物質の分離に適した本来の分離能を有するようにするための処理方法であって、前記処理方法は、
吸着剤の吸着能を変化させる物質又は不純物の存在により本来の分離能から変化した分離能を有する可能性がある吸着剤を準備する工程と、
HEPES緩衝剤溶液又はMES緩衝剤溶液中に前記吸着剤を1日以上に亘って静置する静置工程を含み、
前記静置工程で用いられるHEPES緩衝剤溶液又はMES緩衝剤溶液は、アルコールを含み、
前記HEPES緩衝剤溶液のpHが7.5〜8.0であり、
前記MES緩衝剤溶液のpHが6.5〜7.0である、
吸着剤の処理方法。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の静置工程の後に、フレッシュなリン酸緩衝剤溶液をカラムに通液させて該カラムを平衡化する工程をさらに含む、請求項1〜3のいずれかに記載の処理方法。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の処理方法を行うことによって、帯電物質の分離に適した分離能を有する吸着剤を得る、吸着剤の生産方法。
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