JP6928768B2 - 患者の経口投与のためのヒ素を含む高表面積の凍結乾燥組成物 - Google Patents
患者の経口投与のためのヒ素を含む高表面積の凍結乾燥組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6928768B2 JP6928768B2 JP2017559275A JP2017559275A JP6928768B2 JP 6928768 B2 JP6928768 B2 JP 6928768B2 JP 2017559275 A JP2017559275 A JP 2017559275A JP 2017559275 A JP2017559275 A JP 2017559275A JP 6928768 B2 JP6928768 B2 JP 6928768B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- minutes
- pharmaceutical composition
- powder
- mtorr
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 232
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 title claims description 120
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 117
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 193
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 162
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 152
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 135
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 125
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 88
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 84
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 76
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 71
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 62
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 59
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 59
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 52
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 52
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 52
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 50
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 50
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 48
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 47
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 39
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 39
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 37
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 36
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 34
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 34
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 34
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 32
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 31
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 28
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 28
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 26
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 24
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 19
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 17
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 16
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 16
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 15
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 14
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 13
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 13
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 13
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 13
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 13
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 10
- 208000010721 smoldering plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 9
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 8
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004346 Smoldering Multiple Myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009234 osteosclerotic myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 212
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 181
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 108
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 47
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 46
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 42
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 42
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 41
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 38
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 11
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229950005715 mitosper Drugs 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- QTLQKAJBUDWPIB-UHFFFAOYSA-N arsenic(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[As+3].[As+3] QTLQKAJBUDWPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 carboxamide triazole Chemical class 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 7
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M dimethylarsinate Chemical compound C[As](C)([O-])=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- QYPPRTNMGCREIM-UHFFFAOYSA-M methylarsonate(1-) Chemical compound C[As](O)([O-])=O QYPPRTNMGCREIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 4
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-N dimethylarsinic acid Chemical compound C[As](C)(O)=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- QYPPRTNMGCREIM-UHFFFAOYSA-N methylarsonic acid Chemical compound C[As](O)(O)=O QYPPRTNMGCREIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000004438 BET method Methods 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 3
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 2
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 229940030689 arsenic trioxide injection Drugs 0.000 description 2
- GCPXMJHSNVMWNM-UHFFFAOYSA-N arsenous acid Chemical compound O[As](O)O GCPXMJHSNVMWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229950004243 cacodylic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDEGQTCMQUFPFH-UHFFFAOYSA-N hydroxy-dimethyl-arsine Natural products C[As](C)O VDEGQTCMQUFPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 108010026677 mitomalcin Proteins 0.000 description 2
- 229950007612 mitomalcin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N purpurin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- MOCVYVBNJQIVOV-TVQRCGJNSA-N rohitukine Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C)=CC2=O MOCVYVBNJQIVOV-TVQRCGJNSA-N 0.000 description 2
- CGFVUVWMYIHGHS-UHFFFAOYSA-N saintopin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(C(=O)C=3C(=C(O)C=C(C=3)O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O CGFVUVWMYIHGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- TVPNFKRGOFJQOO-UHFFFAOYSA-N topsentin b1 Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CN=C(N3)C(=O)C=3C4=CC=C(C=C4NC=3)O)=CNC2=C1 TVPNFKRGOFJQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 2
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- GCPUVEMWOWMALU-HZMBPMFUSA-N (1s,3s)-1-hydroxy-8-methoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[a]anthracene-7,12-dione Chemical compound C1[C@H](C)C[C@H](O)C2=C1C=CC1=C2C(=O)C(C=CC=C2OC)=C2C1=O GCPUVEMWOWMALU-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[(2S)-1-[(2S,3S)-1-[(2S)-1-[2-[(2S)-1,3-dihydroxy-1-[(E)-1-hydroxy-1-[(2S,3S)-1-hydroxy-3-methyl-1-[[(2Z,6S,9S,12R)-5,8,11-trihydroxy-9-(2-methylpropyl)-6-propan-2-yl-1-thia-4,7,10-triazacyclotrideca-2,4,7,10-tetraen-12-yl]imino]pentan-2-yl]iminobut-2-en-2-yl]iminopropan-2-yl]imino-2-hydroxyethyl]imino-1,5-dihydroxy-5-iminopentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylpentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[[(2S)-1-[(Z)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-1-hydroxypropylidene]amino]but-2-enoyl]pyrrolidin-2-yl]-hydroxymethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-phenylpropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-methylbutylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]pentanediimidic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)[C@H](CCC(O)=N)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H]1CCCN1C(=O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C(\O)=N\[C@@H](CCC(O)=N)C(\O)=N\C\C(O)=N\[C@@H](CO)C(\O)=N\C(=C\C)\C(\O)=N\[C@@H]([C@@H](C)CC)C(\O)=N\[C@H]1CS\C=C/N=C(O)\[C@@H](\N=C(O)/[C@H](CC(C)C)\N=C1\O)C(C)C MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N 0.000 description 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N (2e,4e,6z,8e,10e,14e)-13-hydroxy-n-(1-hydroxypropan-2-yl)-2,10,12,14,16-pentamethyl-18-phenyloctadeca-2,4,6,8,10,14-hexaenamide Chemical compound OCC(C)NC(=O)C(\C)=C\C=C\C=C/C=C/C(/C)=C/C(C)C(O)C(\C)=C\C(C)CCC1=CC=CC=C1 LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N 0.000 description 1
- XDZGQQRZJDKPTG-HBNQUELISA-N (2s)-2-[(3s,6s)-6-[2-[(1r,2r,4as,8as)-1-hydroxy-2,4a,5,5,8a-pentamethyl-2,3,4,6,7,8-hexahydronaphthalen-1-yl]ethyl]-6-methyldioxan-3-yl]propanoic acid Chemical compound O1O[C@H]([C@H](C)C(O)=O)CC[C@@]1(C)CC[C@]1(O)[C@@]2(C)CCCC(C)(C)[C@]2(C)CC[C@H]1C XDZGQQRZJDKPTG-HBNQUELISA-N 0.000 description 1
- CUCSSYAUKKIDJV-FAXBSAIASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]-methylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-n-[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]-4-methylpent Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CUCSSYAUKKIDJV-FAXBSAIASA-N 0.000 description 1
- HWMMBHOXHRVLCU-QOUANJGESA-N (2s,4s,5s)-4-[(1e,3e,5e)-7-[(2r,6r)-6-[(2r,3s,4ar,12bs)-2,3,4a,8,12b-pentahydroxy-3-methyl-1,7,12-trioxo-2,4-dihydrobenzo[a]anthracen-9-yl]-2-methyloxan-3-yl]oxy-7-oxohepta-1,3,5-trienyl]-2,5-dimethyl-1,3-dioxolane-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H]1O[C@](C)(C(O)=O)O[C@H]1\C=C\C=C\C=C\C(=O)OC1[C@@H](C)O[C@@H](C=2C(=C3C(=O)C4=C([C@]5(C(=O)[C@H](O)[C@@](C)(O)C[C@@]5(O)C=C4)O)C(=O)C3=CC=2)O)CC1 HWMMBHOXHRVLCU-QOUANJGESA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N (4S,5R)-N-[4-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]butyl]-N-[3-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]propyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C[C@H]1OC(=N[C@@H]1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N 0.000 description 1
- GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-[(e)-n-[(1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylidene)amino]-c-methylcarbonimidoyl]-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical group Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\N=C1CC(C)(C)N(O)C(C)(C)C1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N (7s,9s)-7-[(2s,4r,6s)-4-amino-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N 0.000 description 1
- VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,16r)-16-fluoro-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](F)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N (z,5s)-5-acetamido-1-diazonio-6-hydroxy-6-oxohex-1-en-2-olate Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC\C([O-])=C\[N+]#N OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N 0.000 description 1
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylmethyl phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]-methylamino]acetamide Chemical compound NC(=O)CN(C)C(=O)N(CCCl)N=O HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfinamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)=O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 0.000 description 1
- LAXXPOJCFVMVAX-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-butylsulfanylbutanoate Chemical compound CCCCSCCC(N)C(O)=O LAXXPOJCFVMVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WELIVEBWRWAGOM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-[2-[2-(3-aminopropanoylamino)ethyldisulfanyl]ethyl]propanamide Chemical compound NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCN WELIVEBWRWAGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCKKKKCZBNKQZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloroquinoxaline-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2N=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=NC2=C1 XSCKKKKCZBNKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dioxo-n-phenyl-2-sulfanylidene-1,3-diazinane-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=S)NC(=O)C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N 4-hydroxyphenyl retinamide Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1h-benzimidazole;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CCNCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNTIXVYOBQDFFV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 ZNTIXVYOBQDFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)-5-[(2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl)oxy]-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(OC3OC(C)C(OC4OC(C)C5OC6OC(C)C(=O)CC6OC5C4)C(C3)N(C)C)CC(CC)(O)C(O)C1=C2O GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 7-sulfamoyloxyheptyl sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCCCCCCCOS(N)(=O)=O GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 78nz2pmp25 Chemical compound OS(O)(=O)=O.O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 0.000 description 1
- JPASRFGVACYSJG-UHFFFAOYSA-N 8,10-dihydroimidazo[4,5-a]acridin-9-one Chemical class N1=C2C=CC3=NC=NC3=C2C=C2C1=CCC(=O)C2 JPASRFGVACYSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIYRAFARMCGSSW-UWNPAEFKSA-N 9-dihydrotaxol Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@H](O)[C@@]2(C)[C@@H](O)[C@@H](C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 RIYRAFARMCGSSW-UWNPAEFKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQGMIPUYCWIEAW-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SF 2738 Natural products COc1cc(nc(C=NO)c1SC)-c1ccccn1 NQGMIPUYCWIEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N Arsenic acid Chemical compound O[As](O)(O)=O DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 241001263178 Auriparus Species 0.000 description 1
- YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N Azatyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=N1 YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122537 Casein kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N Crambescidin 816 Natural products C1CC=CC(CC)OC11NC(N23)=NC4(OC(C)CCC4)C(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)CC(O)CCN)C3(O)CCC2C1 DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEYTMPPCOCKBX-UHFFFAOYSA-N Curacin A Natural products C=CCC(OC)CCC(C)=CC=CCCC=CC1CSC(C2C(C2)C)=N1 LUEYTMPPCOCKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N Curacin A Chemical compound C=CC[C@H](OC)CC\C(C)=C\C=C\CC\C=C/[C@@H]1CSC([C@H]2[C@H](C2)C)=N1 LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N 0.000 description 1
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 1
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N Cytostatin Natural products CC=CC=CC=CC(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N D-asperlin Natural products CC1OC1C1C(OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDBGCKBBJVPNC-UHFFFAOYSA-N D-lombricine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCCN=C(N)N GSDBGCKBBJVPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- HWMMBHOXHRVLCU-UHFFFAOYSA-N Dioxamycin Natural products CC1OC(C)(C(O)=O)OC1C=CC=CC=CC(=O)OC1C(C)OC(C=2C(=C3C(=O)C4=C(C5(C(=O)C(O)C(C)(O)CC5(O)C=C4)O)C(=O)C3=CC=2)O)CC1 HWMMBHOXHRVLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N Enpromate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#C)(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NC1CCCCC1 NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N L-lombricine Chemical compound NC(=[NH2+])NCCOP([O-])(=O)OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010043135 L-methionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- LMVRPBWWHMVLPC-KBPJCXPTSA-N Leptolstatin Natural products CC(CC=CC(=CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CC(=CCO)C)C)C=C(C)/C=C/C1CC=CC(=O)O1 LMVRPBWWHMVLPC-KBPJCXPTSA-N 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- HFPXYDFQVINJBV-UHFFFAOYSA-N Mycaperoxide B Natural products O1OC(C(C)C(O)=O)CCC1(C)CCC1(O)C2(C)CCCC(C)(C)C2CCC1C HFPXYDFQVINJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCCCCNC(C)=O BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N Oxaunomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N Palauamine Natural products C1N2C(=O)C3=CC=CN3C3N=C(N)NC32C2C1C(CN)C(Cl)C12NC(N)=NC1O VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N Parabactin Natural products CC1OC(=NC1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122294 Phosphorylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102100037935 Polyubiquitin-C Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100026375 Protein PML Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- PICZCWCKOLHDOJ-UHFFFAOYSA-N Pseudoaxinellin Natural products N1C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 PICZCWCKOLHDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003901 Ras GTPase-activating proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000231 Ras GTPase-activating proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- GCPUVEMWOWMALU-UHFFFAOYSA-N Rubiginone B1 Natural products C1C(C)CC(O)C2=C1C=CC1=C2C(=O)C(C=CC=C2OC)=C2C1=O GCPUVEMWOWMALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005173 SERPIN-B5 Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N Safingol ( L-threo-sphinganine) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 102100030333 Serpin B5 Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122743 Stromelysin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N Zanoterone Chemical compound C1C2=NN(S(C)(=O)=O)C=C2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N 0.000 description 1
- 241000212749 Zesius chrysomallus Species 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZWKZQDOSJAGGF-VRSYWUPDSA-N [(1s,2e,7s,10e,12r,13r,15s)-12-hydroxy-7-methyl-9-oxo-8-oxabicyclo[11.3.0]hexadeca-2,10-dien-15-yl] 2-(dimethylamino)acetate Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](OC(=O)CN(C)C)C[C@H]21 ZZWKZQDOSJAGGF-VRSYWUPDSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N [(2r,3s)-2-[(2s,3r)-3-methyloxiran-2-yl]-6-oxo-2,3-dihydropyran-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1O[C@@H]1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N 0.000 description 1
- PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N [(8e,10e,12e)-7-hydroxy-6-methyl-2-(3-methyl-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl)tetradeca-8,10,12-trien-5-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C\C=C\C=C\C=C\C(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJULHOZRTCDZOH-JGJFOBQESA-N [1-[[[(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-3-octadecylsulfanylpropan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 JJULHOZRTCDZOH-JGJFOBQESA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L [4-(azanidylmethyl)oxan-4-yl]methylazanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC1(C[NH-])CCOCC1.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BMSYAGRCQOYYMZ-UHFFFAOYSA-N [As].[As] Chemical compound [As].[As] BMSYAGRCQOYYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- DPGOLRILOKERAV-AAWJQDODSA-N adecypenol Chemical compound OC1C(CO)=CCC1(O)N1C(N=CNC[C@H]2O)C2N=C1 DPGOLRILOKERAV-AAWJQDODSA-N 0.000 description 1
- WJSAFKJWCOMTLH-UHFFFAOYSA-N adecypenol Natural products OC1C(O)C(CO)=CC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 WJSAFKJWCOMTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229950004821 ambomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010055530 arginyl-tryptophyl-N-methylphenylalanyl-tryptophyl-leucyl-methioninamide Proteins 0.000 description 1
- 229940000488 arsenic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001495 arsenic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N asulacrine Chemical compound C12=CC=CC(C)=C2N=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1OC TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011088 asulacrine Drugs 0.000 description 1
- 108010093161 axinastatin 1 Proteins 0.000 description 1
- PICZCWCKOLHDOJ-GHTSNYPWSA-N axinastatin 1 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)=O)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PICZCWCKOLHDOJ-GHTSNYPWSA-N 0.000 description 1
- 108010093000 axinastatin 2 Proteins 0.000 description 1
- OXNAATCTZCSVKR-AVGVIDKOSA-N axinastatin 2 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)C(C)C)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 OXNAATCTZCSVKR-AVGVIDKOSA-N 0.000 description 1
- UZCPCRPHNVHKKP-UHFFFAOYSA-N axinastatin 2 Natural products CC(C)CC1NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C3CCCN3C(=O)C(Cc4ccccc4)NC(=O)C(NC1=O)C(C)C)C(C)C UZCPCRPHNVHKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092978 axinastatin 3 Proteins 0.000 description 1
- ANLDPEXRVVIABH-WUUSPZRJSA-N axinastatin 3 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)C(C)C)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 ANLDPEXRVVIABH-WUUSPZRJSA-N 0.000 description 1
- RTGMQVUKARGBNM-UHFFFAOYSA-N axinastatin 3 Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C3CCCN3C(=O)C(Cc4ccccc4)NC1=O)C(C)C RTGMQVUKARGBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L azane;cyclopentanamine;2-hydroxybutanedioate;platinum(2+) Chemical compound N.[Pt+2].NC1CCCC1.[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N azatepa Chemical compound C1CN1P(=O)(N1CC1)N(CC)C1=NN=CS1 HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXLRUYCYZPSOQ-HXPMCKFVSA-N azatoxin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H]3N2C(OC3)=O)=C1 MIXLRUYCYZPSOQ-HXPMCKFVSA-N 0.000 description 1
- 229950004295 azotomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCSJTDYCNQHPRJ-MMDFAQQLSA-N beta-D-Xylp-(1->4)-beta-D-Xylp-(1->4)-beta-D-Xylp Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)OC2)O)OC1 JCSJTDYCNQHPRJ-MMDFAQQLSA-N 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229930191771 bistratene Natural products 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- NQGMIPUYCWIEAW-OVCLIPMQSA-N chembl1834105 Chemical compound O/N=C/C1=C(SC)C(OC)=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 NQGMIPUYCWIEAW-OVCLIPMQSA-N 0.000 description 1
- OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N chembl2105946 Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N 0.000 description 1
- ZWVZORIKUNOTCS-OAQYLSRUSA-N chembl401930 Chemical compound C1([C@H](O)CNC2=C(C(NC=C2)=O)C=2NC=3C=C(C=C(C=3N=2)C)N2CCOCC2)=CC=CC(Cl)=C1 ZWVZORIKUNOTCS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N chembl499423 Chemical compound O1[C@@H](CC)CCCC[C@]11NC(N23)=N[C@]4(O[C@H](C)CCC4)[C@@H](C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)C[C@@H](O)CCN)[C@@]3(O)CC[C@H]2C1 DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002648 chondrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229950011359 cirolemycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical class C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- GLESHRYLRAOJPS-DHCFDGJBSA-N conagenin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)C(=O)N[C@@](C)(CO)C(O)=O GLESHRYLRAOJPS-DHCFDGJBSA-N 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical class C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 108010041566 cypemycin Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J dexormaplatin Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- 229950001640 dexormaplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical compound [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229950005133 duazomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930192837 duazomycin Natural products 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010625 enloplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009537 epristeride Drugs 0.000 description 1
- 229950001426 erbulozole Drugs 0.000 description 1
- KLEPCGBEXOCIGS-QPPBQGQZSA-N erbulozole Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C=CC(OC)=CC=2)OC1 KLEPCGBEXOCIGS-QPPBQGQZSA-N 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000006569 extramedullary plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- YCWXIQRLONXJLF-FOVAWKNMSA-N g7e5nu015t Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC YCWXIQRLONXJLF-FOVAWKNMSA-N 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940093920 gynecological arsenic compound Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012676 herbal extract Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 1
- SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-n-[4-[(7-methyl-3h-imidazo[4,5-f]quinolin-9-yl)amino]phenyl]acetamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC=C(NC=N3)C3=C12 SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(C)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 229950000855 iroplact Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- RWXRJSRJIITQAK-ZSBIGDGJSA-N itasetron Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1C(=O)N[C@H](C1)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C RWXRJSRJIITQAK-ZSBIGDGJSA-N 0.000 description 1
- 229950007654 itasetron Drugs 0.000 description 1
- 229930194861 kahalalide Natural products 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 108010020270 lissoclinamide 7 Proteins 0.000 description 1
- RBBBWKUBQVARPL-SWQMWMPHSA-N lissoclinamide 7 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C2=N[C@@H]([C@H](O2)C)C(=O)N[C@@H](C=2SC[C@H](N=2)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C=2SC[C@H](N=2)C(=O)N1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 RBBBWKUBQVARPL-SWQMWMPHSA-N 0.000 description 1
- RBBBWKUBQVARPL-UHFFFAOYSA-N lissoclinamide 7 Natural products N1C(=O)C(N=2)CSC=2C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(N=2)CSC=2C(C(C)C)NC(=O)C(C(O2)C)N=C2C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 RBBBWKUBQVARPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003846 melengestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M methotrexate monosodium Chemical compound [Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C([O-])=O)C=C1 BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M 0.000 description 1
- 229960003058 methotrexate sodium Drugs 0.000 description 1
- QYADLBKQBVCFGB-GFQBPGRNSA-N methyl (1R,9R,10S,11R,12R,19R)-11-acetyloxy-12-ethyl-4-[(13S,15S,17R)-17-ethyl-16-hydroxy-13-methoxycarbonyl-1,11-diazatetracyclo[13.3.1.04,12.05,10]nonadeca-4(12),5,7,9-tetraen-13-yl]-10-hydroxy-5-methoxy-8-methyl-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC[C@@H]1CN2C[C@H](C[C@@](C(=O)OC)(c3[nH]c4ccccc4c3CC2)c2cc3c(cc2OC)N(C)[C@@H]2[C@]33CCN4CC=C[C@](CC)([C@@H]34)[C@@H](OC(C)=O)[C@]2(O)C(=O)OC)C1O QYADLBKQBVCFGB-GFQBPGRNSA-N 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229950008541 mirimostim Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229950002137 mitocarcin Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- JZGDNMXSOCDEFQ-UHFFFAOYSA-N napavin Chemical compound C1C(CC)(O)CC(C2)CN1CCC(C1=CC=CC=C1N1)=C1C2(C(=O)OC)C(C(=C1)OC)=CC2=C1N(C)C1C2(C23)CCN3CC=CC2(CC)C(O)C1(O)C(=O)NCCNC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1[N+]([O-])=O JZGDNMXSOCDEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N palau'amine Chemical compound N([C@@]12[C@@H](Cl)[C@@H]([C@@H]3[C@@H]2[C@]24N=C(N)N[C@H]2N2C=CC=C2C(=O)N4C3)CN)C(N)=N[C@H]1O VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229950006960 peliomycin Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 206010034754 petechiae Diseases 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N phenalamide A1 Natural products CC(CO)NC(=O)C(=CC=CC=C/C=C/C(=C/C(C)C(O)C(=CC(C)CCc1ccccc1)C)/C)C LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126731 protein tyrosine phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N puromycin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 108091008726 retinoic acid receptors α Proteins 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229950008902 safingol Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229950004225 sonermin Drugs 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024642 stem cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 229940095374 tabloid Drugs 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ONYVJPZNVCOAFF-UHFFFAOYSA-N topsentin Natural products Oc1ccc2cc([nH]c2c1)C(=O)c3ncc([nH]3)c4c[nH]c5ccccc45 ONYVJPZNVCOAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 229950005609 trestolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N turosteride Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(C(C)C)C(=O)NC(C)C)[C@@]2(C)CC1 WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N 0.000 description 1
- 229950007816 turosteride Drugs 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N veramine Natural products O1C2CC3C4CC=C5CC(O)CCC5(C)C4CC=C3C2(C)C(C)C21CCC(C)CN2 XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N vinepidine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@H](C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N 0.000 description 1
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- DVPVGSLIUJPOCJ-XXRQFBABSA-N x1j761618a Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(=O)CN(C)C)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(=O)CN(C)C)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 DVPVGSLIUJPOCJ-XXRQFBABSA-N 0.000 description 1
- 229950005561 zanoterone Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/36—Arsenic; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本願は、2015年2月1日出願の米国仮出願第62/110,574号および2015年4月3日出願の米国仮出願第62/142,709号の利益を主張し、これらの出願は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。
本発明は、対象体にヒ素を含む凍結乾燥組成物を投与することにより腫瘍または癌などの悪性腫瘍を処置することに関する。悪性腫瘍は、様々な血液悪性腫瘍、例えば急性前骨髄球性白血病(APL)を含む急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、多発性骨髄腫(MM)およびリンパ腫;ならびに多形神経膠芽腫および乳癌を含む固形腫瘍を含む。
血液悪性腫瘍は、身体の血液系成形および免疫系の癌である。血液悪性腫瘍としては、例えば白血病、リンパ腫(ホジキン病および非ホジキンリンパ腫両方)および骨髄腫が挙げられる。異常な細胞増殖は、健康な血液細胞の身体での産生を妨げ、そのため身体を感染に対して防御できなくさせる。
白血病は、骨髄および血液の癌である。それは、血液細胞の無制御な増殖により特徴付けられる。白血病の約30,000の新たな症例が米国で毎年報告されている。白血病は小児癌の最も一般的なタイプであるが、多くの症例は高齢者で生じる。
リンパ腫-ホジキン病および非ホジキンリンパ腫の2つの主なタイプがある。ホジキン病は、ホジキンリンパ腫としても知られ、Reed Sternberg(R-S)細胞として知られる特定の細胞が生じるリンパ腫の特別な形態である。この細胞は、通常他のリンパ腫では見られない。
骨髄腫は、骨髄で通常見られるタイプの形質細胞から構成される悪性腫瘍である。骨髄腫細胞は、骨髄および骨の硬い外側部分に集まる傾向がある。時にそれらは、たった1つの骨に集まり、単一の腫瘤、または形質細胞腫と呼ばれる腫瘍を形成する。しかしながら多くの場合、骨髄腫細胞は多くの骨に集まり、これによりしばしば多くの腫瘍を形成し、他の問題を引き起こす。これが生じるとき、疾患は、多発性骨髄腫、例えば、制限されないが、巨細胞骨髄腫、無症候性骨髄腫、局所性骨髄腫、多発性骨髄腫、形質細胞性骨髄腫、硬化性骨髄腫、孤立性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫および髄外性形質細胞腫と呼ばれる。
骨髄異形成症候群は、骨髄が1以上のタイプ(白血球、赤血球または血小板)で効果がなく異常に見える細胞を産生する障害である。大多数の患者は60歳超の男性である。続発性骨髄異形成症候群は、化学療法および照射法の使用後に見られる。
ヒ素は、2000年以上医薬で用いられている。18世紀には、三酸化ヒ素(組成式As2O3)の1%w/v重炭酸カリウム中溶液(ファウラー水)が、様々な感染性および悪性疾患を処置するために開発された。白血球の抑制におけるその有効性は、1878年に初めて記述された(Kwong Y. L. et al. Delicious poison: arsenic trioxide for the treatment of leukemia, Blood 1997;89:3487-8)。したがって、三酸化ヒ素は、より効力のある薬物が1940年代にそれに取って代わるまで、慢性骨髄性白血病を処置するために用いられた。しかしながら、しかしながら、三酸化ヒ素が急性前骨髄球性白血病(APL)細胞においてアポトーシスおよび分化を誘導すると分かったとき、このような治療に関心が再起した(Chen G. Q. et al. Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): I. As2O3 exerts dose-dependent dual effect on APL cells in vitro and in vivo, Blood 1997;89:3345-53; Soignet S. L. et al. United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol. 2001;19:3852-60)。三酸化ヒ素がこのような患者の90%超で寛解を誘導するため、これらのインビトロでの観察の臨床的意義はそれ以来確認されている(Shen Z. X. et al. Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients, Blood 1997;89:3354-60; Soignet S. L. et al. Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide, N Engl J Med 1998;339:1341-8; Niu C. et al., Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients, Blood 1999;94:3315-24)。
本発明は、ヒ素を含む凍結乾燥組成物(LCCA)を製造するための方法であって:(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程;および(B)該As2O3溶液を凍結乾燥する工程を含む、方法に関する。一実施態様において、該As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化する工程は:(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程;(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程;(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程を含む。別の一実施態様において、このセクションでこれまでに記載の方法について、該アルカリ化剤は、水酸化ナトリウム(NaOH)、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、またはそれらの混合物を含む。また別の一実施態様において、上記の方法で加えられるアルカリ化剤の量は、As2O3粉末の量の約10%〜約100%である。
本発明は、ヒ素を含む凍結乾燥組成物(LCCA)を含む組成物に関する。一実施態様において、該組成物は、少なくとも1つの充填剤および少なくとも1つの滑沢剤をさらに含む。別の一実施態様において、該組成物は:(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程;(B)該As2O3溶液を凍結乾燥して、リオプレミックスを生成する工程;(C)該リオプレミックスを篩過して、凍結乾燥As2O3粉末を生成する工程;(D)適宜、少なくとも1つの充填剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加える工程;(E)適宜、1以上の滑沢剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加えて、該As2O3の経口製剤を生成する工程を含む方法により製造される。
本発明は、ヒ素まはた凍結乾燥三酸化ヒ素(As2O3)を含む、凍結乾燥組成物を含む経口医薬製剤を製造するための方法であって:(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程;(B)該As2O3溶液を凍結乾燥して、リオプレミックスを生成する工程;(C)該リオプレミックスを篩過して、凍結乾燥As2O3粉末を生成する工程;(D)適宜、少なくとも1つの充填剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加える工程;(E)適宜、1以上の滑沢剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加えて、該As2O3の経口製剤を生成する工程を含む、方法に関する。
本発明は、経口投与に適した固形剤形の医薬組成物であって、ヒ素を含む凍結乾燥組成物を含む組成物に関する。一実施態様において、該医薬組成物は、少なくとも1つの充填剤および少なくとも1つの滑沢剤をさらに含む。また別の一実施態様において、このセクションでこれまでに記載の医薬組成物は:(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程;(B)該As2O3溶液を凍結乾燥して、リオプレミックスを生成する工程;(C)該リオプレミックスを篩過して、凍結乾燥As2O3粉末を生成する工程;(D)適宜、少なくとも1つの充填剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加える工程;(E)適宜、1以上の滑沢剤を該凍結乾燥As2O3粉末に加えて、該As2O3の経口製剤を生成する工程を含む、方法により製造される。
本発明は、対象体に、ヒ素を含む凍結乾燥組成物を含む医薬組成物を経口投与する方法であって、該医薬組成物を提供する工程、および該組成物を該対象体に経口投与することを含む、方法に関する。本発明はさらに、処置を必要とする患者において悪性腫瘍、例えば癌または腫瘍を処置する方法であって、ヒ素を含む凍結乾燥組成物を含む医薬組成物の治療上有効量を患者に投与することを含む、方法に関する。
本発明は、三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末の表面積を約2倍から約80倍に増加させるための方法であって::(A)As2O3粉末を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程であって:(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As2O3粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程;(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程;(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程を含む、工程;および(B)該As2O3溶液を凍結乾燥する工程であって:(V)該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程;および(VI)該As2O3産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程を含む、工程を含む、方法に関する。
(I)1 mgの三酸化ヒ素および0.5 mgのラウリル硫酸ナトリウムを提供する量の、ヒ素を含む凍結乾燥組成物;
(II)7.3 mgの量のマンニトール;
(III)0.1 mgの量のタルク;および
(IV)0.1 mgの量のステアリン酸マグネシウム
を含む、カプセルの形態の経口剤形。
同様に、50 mgの重量であり、組成物の総重量を50 mgにする:
(I)5 mgの三酸化ヒ素および2.5 mgのラウリル硫酸ナトリウムを提供する量の、ヒ素を含む凍結乾燥組成物;
(II)36.5 mgの量のマンニトール;
(III)0.5 mgの量のタルク;および
(IV)0.5 mgの量のステアリン酸マグネシウム
を含む、カプセルの形態の経口剤形。
(I)10 mgの三酸化ヒ素および5 mgのラウリル硫酸ナトリウムを提供する量の、ヒ素を含む凍結乾燥組成物;
(II)73 mgの量のマンニトール;
(III)1 mgの量のタルク;および
(IV)1 mgの量のステアリン酸マグネシウム
を含む、カプセルの形態の経口剤形。
(I)20 mgの三酸化ヒ素および10 mgのラウリル硫酸ナトリウムを提供する量の、ヒ素を含む凍結乾燥組成物;
(II)146 mgの量のマンニトール;
(III)2 mgの量のタルク;および
(IV)2 mgの量のステアリン酸マグネシウム
を含む、カプセルの形態の経口剤形。
血液悪性腫瘍の対象体での使用
本発明は、経口投与されるヒ素を含む凍結乾燥組成物の使用方法をさらに提供する。一実施態様において、ヒ素を含む凍結乾燥組成物は、血液悪性腫瘍(例えば白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫および骨髄腫)の処置のための医薬として用いられる。当該方法は、有効量のヒ素を含む凍結乾燥組成物を必要とする対象体へ投与することを含む。ヒ素を含む凍結乾燥組成物は、凍結乾燥形態で経口投与されてもよく、または栄養間を介して経腸的に投与されてもよい。本明細書で用いられる用語"有効量"は、血液悪性腫瘍の状況において治療上または健康上の利益を提供するのに十分な量を意味する。
他の抗癌剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール(adecypenol);アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス(amidox);アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレライド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管形成阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背方化形態形成タンパク質-1;抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン;抗新生物薬;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィジコリン;アポトーシス遺伝子モジュレーター;アポトーシス制御因子;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン(asulacrine);アタメスタン;アトリムチン;アキシナスタチン(axinastatin)1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン(azatoxin);アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール(balanol);バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン(benzochlorin);ベンゾイルスタウロスポリン;βラクタム誘導体;β-アレチン(alethine);ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテン(bistratene)A;ビゼレシン;ブレフレート(breflate);ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトセシン誘導体;カナリアポックスIL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノトリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRestM3;CARN700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロリン(chlorlns);クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シスポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシン(collismycin)A;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベシジン(crambescidin)816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;キュラシンA;シクロペンタンセラキノン(cyclopentanthraquinone);シクロプラタム(cycloplatam);シペマイシン(cypemycin);シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ(dacliximab);デシタビン;デヒドロダイデムニン(dehydrodidemnin)B;デスロレリン;デキサメサゾン;デキシホスファミド(dexifosfamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジコン;ダイデムニンB;ダイドックス(didox);ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;9-ジヒドロタキソール;ジオキサマイシン(dioxamycin);ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン(eflomithine);エレメン;エミテフル;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin);ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム(hepsulfam);ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドネス(imidazoacridones);イミキモド;免疫賦活ペプチド;インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4-;イロプラクト(iroplact);イルソグラジン;イソベンガゾール(isobengazole);イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリド(kahalalide)F;ラメラリン-Nトリアセタート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトールスタチン(leptolstatin);レトロゾール;白血病阻害因子;白血球αインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリンアミド(lissoclinamide)7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキゾール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルトテカン(lurtotecan);ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン(lysofylline);溶解ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン(merbarone);メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストーン;ミルテフォシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;メトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポニン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk;多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍抑制因子1に基づく治療;モピダモール;マスタード抗癌薬;マイカペルオキシド(mycaperoxide)B;放線菌細胞壁抽出物;ミリアポロン(myriaporone);N-アセチルジナリン;N-置換されたベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン(nemorubicin);ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン(nisamycin);一酸化窒素モジュレーター;窒素酸化物抗酸化剤;ニトルリン(nitrullyn);06-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン(okicenone);オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン(oracin);経口サイトカイン誘導因子;オルマプラチン;オサラロン;オキサリプラチン;オキザウノマイシン(oxaunomycin);パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン(palauamine);パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパルガーゼ;ペルデシン;多硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチン(placetin)A;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金複合体;白金化合物;白金-トリアミン複合体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス‐アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づいた免疫変調成分;タンパク質キナーゼC阻害剤;タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル酸化されたヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシル(famesyl)タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロン酸;リゾキシン;リボザイム;RIIレチンアミド;ログレチミド;ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメクス;ルビジノン(rubiginone)B1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン(saintopin);SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1擬態;セムスチン;老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達モジュレーター;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート(borocaptate);酢酸フェニルナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド(stipiamide);ストロメライシン阻害剤;スルフィノシン(sulfinosine);超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキサイド;テトラゾミン(tetrazomine);タリブラスチン(thaliblastine);チオコラリン;トロンボポエチン;擬態トロンボポエチン;チマルファシン;サイモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン(topsentin);トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チロホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;泌尿生殖洞由来増殖阻害性因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子治療;ベラレソール;ベラミン(veramine);ベルディンス(verdins);ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタクシン;ボロゾール;ザノテロン(zanoterone);ゼニプラチン;ジラスコルブ;及びジノスタチンスチマラマー。好ましい更なる抗癌剤は、5-フルオロウラシルおよびロイコボリンである。これらの2の剤は、サリドマイドおよびトポイソメラーゼ阻害剤を使用する方法において用いられるとき、特に有用である。
好ましい実施態様において、本発明は、ヒ素を含む凍結乾燥組成物、あるいは凍結乾燥三酸化ヒ素(As2O3)として扱われるものを製造するための方法であって:
a. ベッセルにおいてAs2O3粉末を水中に可溶化する工程であって、次の順で:
i. 該ベッセルにアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程、
ii. 該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程、
iii. 該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
iv. 該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、可溶化する工程;および
b. 該As2O3溶液を凍結乾燥する工程
を含む、方法に関する。
c. ベッセルにおいてAs2O3粉末を水中に可溶化する工程であって、次の順で:
i. 該ベッセルにアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程、
ii. 該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程、
iii. 該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
iv. 該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、可溶化する工程;および
d. 該As2O3溶液を凍結乾燥して、リオプレミックスを生成する工程;
e. 該リオプレミックスを篩過して、LCCA粉末を生成する工程;
f. 充填剤を該LCCA粉末に加える工程;
g. 1以上の滑沢剤を該LCCA粉末に加えて、LCCAを含む該経口製剤を生成する工程
を含む、方法に関する。
h. ベッセルにおいてAs2O3粉末を水中に可溶化する工程であって、次の順で:
v. 該ベッセルにアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程、
vi. 該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程、
vii. 該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
viii. 該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、可溶化する工程;および
i. 該As2O3溶液を凍結乾燥して、リオプレミックスを生成する工程;
j. 該リオプレミックスを篩過して、LCCA粉末を生成する工程;
k. 充填剤を該LCCA粉末に加える工程;
l. 1以上の滑沢剤を該LCCA粉末に加えて、該As2O3の経口製剤を生成する工程
を含む、方法により生成される。
m. ベッセルにおいてAs2O3粉末を水中に可溶化する工程であって、次の順で:
ix. 該ベッセルにアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程、
x. 該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程、
xi. 該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
xii. 該ベッセルに水を加えて、As2O3溶液を生成する工程
を含む、可溶化する工程;および
該As2O3溶液を凍結乾燥する工程
を含む、方法により生成される。一実施態様において、アルカリ化剤は、水酸化ナトリウム(NaOH)または炭酸ナトリウム(Na2CO3)を含む。別の本発明の一実施態様において、加えられる該アルカリ化剤の量は、As2O3の量の約10%〜約100%である。一実施態様において、酸は、塩酸(HCl)、好ましくは約6M HClを含む。別の一実施態様において、酸を該ベッセルに加えて、pHを約7.2に調整する。別の一実施態様において、水は、工程m)i)、m)ii)、m)iii)、および/またはm)iv)後にベッセルに加えられる。
凍結工程
一実施態様において、凍結乾燥工程は、該As2O3溶液を凍結して、凍結As2O3産物を生成する工程、および該凍結As2O3産物を乾燥して、凍結乾燥As2O3を生成する工程を含む。一実施態様において、凍結乾燥工程は、-50、-49、-48、-47、-46、-45、-44、-43、-42、-41、-40、-39、-38、-37、-36、-35、-34、-33、-32、-31、-30、29、-28、-27、-26、-25、-24、-23、-22、-21、-20、-19、-18、-17、-16、-15、-14、-13、-12、-11、-10、-09、-08、-07、-06、-05、-04、-03、-02、-01および0℃からの少なくとも1つの温度に該As2O3溶液を凍結することを含む。別の一実施態様において、凍結温度は、上記の任意の2つの数により定義され、それを含む範囲から選択される。別の一実施態様において、凍結工程は、該As2O3溶液を約-40℃で少なくとも6時間凍結することを含む。凍結工程は、温度を漸次低下させるいくつかの凍結サブ工程を有し得る。凍結工程および/または凍結サブ工程は、各々約5分〜約500分であり得て、すなわち範囲内のすべての数、例えば、6、7、8、9、…、497、498、499および500分を含み得る。
一実施態様において、昇華(一次乾燥)または二次乾燥は、-50℃〜35℃の範囲の温度で行われる。言い換えれば、昇華は、以下の温度で達成され得る:-50、-49、-48、-47、-46、-45、-44、-43、-42、-41、-40、-39、-38、-37、-36、-35、-34、-33、-32、-31、-30、-29、-28、-27、-26、-25、-24、-23、-22、-21、-20、-19、-18、-17、-16、-15、-14、-13、-12、-11、-10、-9、-8、-7、-6、-5、-4、-3、-2、-1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34および35。一実施態様において、昇華温度は、上記の任意の2つの数により定義され、それを含む範囲内の任意の温度であり得る。一実施態様において、2つ以上の昇華温度が用いられる。
真空は、乾燥と同時にまたは独立して適用され得る。真空は、ある温度から第2(より高い)温度まで乾燥継続中、またはある温度での保持中に適用され得る。真空適用は、乾燥と交互に行うことができる。乾燥工程中に適用される真空は、約300 mTorr〜約1000 mTorrの範囲でなされ得る。一実施態様において、真空は、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、50、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990および1000 mTorr、または本明細書の任意の2つの数により定義される範囲内の数により定義され、それを含む真空である。
対照製剤は、10 mg/10 mLの強度を有する注射形態で利用可能である注射可能なAs2O3であった。試験製剤の開発は、経口使用のための固形形態で提供された。試験製剤開発は、1 mg、5 mg、10 mgおよび20 mgカプセル剤として開始した。凍結乾燥技術は、粒子径の低下、表面積の増加、ならびにその溶解性、医薬製剤の溶出および/またはバイオアベイラビリティに有用であり得る他の形態学的特性の発生を含む、三酸化ヒ素の物理的および/または化学的特性を改変するために選択された。三酸化ヒ素の溶解性の向上をもたらす円滑な凍結乾燥法を達成するために、適切な添加剤が選択され、濃度が最適化された。15日間40℃/75%RHでの実験室規模の安定性データは、満足であることが分かった。
注射可能な三酸化ヒ素の添付文書によれば、三酸化ヒ素は、インビトロでのNB4ヒト前骨髄球性白血病細胞におけるアポトーシに特徴的な形態変化およびDNA断片化を引き起こす。三酸化ヒ素はまた、融合タンパク質PML/RAR-αの損傷または分解を引き起こす。
AsIIIの分布容積(Vss)は大きく(平均562 L、N=10)、これは、AsIIIが体組織全体にわたって広く分布されることを示している。Vssはまた体重に依存し、体重が増加するにつれて増加する。
AsIIIの多くは組織に分布され、ここでそれは、より低い細胞毒性代謝物のモノメチルアルソン酸(MMAV)およびジメチルアルシン酸(DMAVにメチルトランスフェラーゼよって主に肝臓でメチル化される。三酸化ヒ素の代謝は、AsIIIのAsvへの酸化を含み、これは多数の組織で酵素的または非酵素的方法によって生じ得る。Asvは、三酸化ヒ素の投与後、比較的低いレベルでのみ血漿に存在する。
投与された三酸化ヒ素注射投与量のおよそ15%が、未変化のAsIIIとして尿中に排泄される。AsIIIのメチル化代謝物(MMAV、DMAV)は、主に尿中に排泄される。AsIIIの総クリアランスは49 L/hであり、腎臓クリアランスは9 L/hである。クリアランスは、体重、または7〜32 mgの範囲で投与される投与量に依存しない。
これらの実験のための活性医薬成分三酸化ヒ素を、Sigma-Aldrichから、As2O3の一般化学式を有する197.8 g/モルの分子量の白色粉末として購入した。
注射形態で利用可能である三酸化ヒ素、および経口投与用の開発グレードの粉末を試験した。粒子径の低下、表面積の増加、ならびにその溶解性、ヒ素の溶出および/またはバイオアベイラビリティに有用であり得る他の形態学的特性の発生を含む、三酸化ヒ素の物理的および/または化学的特性を改変するために、粉末形態のAs2O3を凍結乾燥した。
1. 凍結:産物を凍結する。これは、低温度乾燥のために必要な状態を提供する。
2. 真空:凍結後、産物を真空または減圧下に置く。これは、産物中の凍結溶媒が液相を通ることなく蒸発すること可能になり、昇華として知られる方法である。
3. 加熱:昇華を加速するために、熱を凍結産物に加える。
4. 濃縮:低温濃縮は、固体に戻して変換することにより真空チャンバーから蒸発した溶媒を除去する。これは、分離法を完了する。
この実験の目的は、水酸化ナトリウムをpH調整剤として、界面活性剤、すなわちラウリル硫酸ナトリウムおよびツイーン80(登録商標)、および種々の溶媒、例えばイソプロピルアルコールおよびエタノールを用いて、三酸化ヒ素についての溶解性研究を実施することであった。
この実験の目的は、ラウリル硫酸ナトリウムで三酸化ヒ素についての溶解性研究を実施することであった。最初の工程において、50 gの精製水をガラスビーカーに取り、そこに0.5 gのラウリル硫酸ナトリウムを澄明な溶液が形成されるまで撹拌下加えた。次に、5 gのAs2O3を撹拌下この溶液に加えた。30分間撹拌後でも、As2O3は溶液に溶解しなかった。次の工程において、As2O3が可溶化するかを決定するために30 gの精製水を加えた。溶解性は観察されなかった。2 gのラウリル硫酸ナトリウムをさらに加えた後でえ、30分間撹拌後溶解性は観察されなかった。2つのバッチを製造した:L040/1/001B1およびL040/1/001B2。データを下記の表2に報告する。
この実験の目的は、シクロデキストリン(kleptose)で三酸化ヒ素についての溶解性向上を実施することであった。最初の工程において、50 gの精製水をガラスビーカーに取り、そこに0.5 gのシクロデキストリンを澄明な溶液が形成されるまで撹拌下加えた。上記溶液に5 gのAs2O3薬物を加えた。30分間撹拌後でも、As2O3は溶液に溶解しなかった。この溶液にさらに30 gの精製水を加えた。As2O3薬物は溶解しなかった。2 gのシクロデキストリンをさらに加えた後でえ、30分間撹拌後As2O3薬物は溶解しなかった。表3は、この実験のデータを要約したものである。
この実験の目的は、ツイーン80(登録商標)で三酸化ヒ素についての溶解性向上を実施することであった。最初の工程において、50 gの精製水をガラスビーカーに取り、そこに0.5 gのツイーン80(登録商標)を澄明な溶液が形成されるまで撹拌下加えた。この溶液に5 gのAs2O3薬物を撹拌下加えた。30分間撹拌後でも、As2O3は不溶性のままであった。この溶液にさらに30 gの精製水を加えたが、As2O3は不溶性のままであった。2 gのツイーン80(登録商標)を溶液にさらに加えた後でさえ、30分間撹拌後でもAs2O3は溶解しなかった。
これらの実験の目的は、As2O3の溶解性研究に対して様々な溶媒を用いることであった。
ビーカー中で、1.5 gのAs2O3薬物を50 mLのイソプロピルアルコールに加えた。As2O3 は、30分間撹拌後でさえ溶解しなかった。薬物は、30 mLのイソプロピルアルコールをさらに加え、30分間撹拌した後でさえ溶解しなかった。
ビーカー中で、1.5 gのAs2O3薬物を50 mLのエタノールに加えた。薬物は、30分間撹拌後溶解しなかった。薬物は、30 mLのエタノールをさらに加え、30分間撹拌した後でさえ溶解しなかった。
したがって、上記一連の実験から、L040/1/001A組成物のみが澄明な溶液を形成することが観察された。
この実験の目的は、三酸化ヒ素を溶解するのに必要とされる水酸化ナトリウムの正確な量を評価すること、および種々の添加剤を用いた三酸化ヒ素の溶解性に対するpHの影響を評価することであった。
ガラスビーカー中で、30 mLの精製水を加え、そのpHは6.7単位〜7.0単位と測定された。この溶液に200 mg As2O3薬物を撹拌しながら加えた。pHは、約5.6と観察された。As2O3粒子は溶液中に浮遊して観察された。この溶液に1N NaOH溶液(4 gの水酸化ナトリウムペレットを100 mLの精製水に溶解)を滴下方式で加えた。薬物は、0.6 mLの1N NaOHを加え、10分間撹拌した後でさえ不溶性のままであった。pHは約9.21と測定された。更なる量の1.4 mLの1N NaOHを撹拌下加えた。薬物は、まだ不溶性であり、pH12.21であった。続いて1.6 mLのNaOHを加え、撹拌すると、薬物はpH12.37で溶解することが観察された。この溶液に余剰な200 mgのAs2O3薬物を加えたが、それが溶液に溶解することは見られなかった(pHは12.27であった)。2 mLの1N NaOHの添加を撹拌しながら行い、薬物がpH12.33で溶解することが分かった。さらに600 mgの薬物を溶液に添加すると、薬物はpH12.27で不溶性であった。しかしながら、1N NaOHを徐々に加えたとき(6.9 mL)、薬物がpH12.39で溶解することが分かった。したがって、30 mlの精製水を一定に維持することにより10 mgの三酸化ヒ素を溶解するのに5 mgの水酸化ナトリウムが必要であった。
この実験の目的は、L-アルギニンを用いた三酸化ヒ素のpH依存性溶解度(pH約4)を評価することであった。ビーカー中で、200 mgのL-アルギニンを100 mLの精製水に連続撹拌下溶解させた(2 mg/mL溶液)。この溶液から50 mLを、50 mgのthe As2O3薬物を溶解させるのに用いた。しかしながら、溶解は観察されなかった;pHは4.94であった。
この実験の目的は、重炭酸ナトリウムを用いた三酸化ヒ素のpH依存性溶解度(pH約8)を評価することであった。ビーカー中で、200 mgの重炭酸ナトリウムを100 mLの精製水に溶解させた(2 mg/mL溶液)。この溶液から、50 mLを取り(pH8.2)、50 mgのAs2O3薬物をそれに加えた。溶解性は観察されなかった(pH8.0)。
この実験の目的は、L-アルギニン塩基を用いた三酸化ヒ素のpH依存性溶解度(pH約12)を評価することであった。ビーカー中で、200 mgのL-アルギニン塩基を100 mLの精製水に連続撹拌下溶解させた(2 mg/mL溶液)。この溶液から、50 mLを、50 mgのthe As2O3薬物を溶解させるのに用いた(pH10.90)。しかしながら、溶解は観察されなかった;pHは10.53であった。
この実験の目的は、炭酸ナトリウムを用いた三酸化ヒ素のpH依存性溶解度(pH約12)を評価することであった。ビーカー中で、50 mgの炭酸ナトリウムを50 mLの精製水に加えた(1 mg/mL溶液)。この溶液に、50 mgのAs2O3薬物をそれに撹拌下pH11.25にて加えた。薬物の溶解性は観察されなかった。しかしながら、炭酸ナトリウムの濃度を50 mgの炭酸ナトリウム/mLまで徐々に増加したとき、三酸化ヒ素は、pH11.46で溶液に溶解することが分かった。
この実験の目的は、L040/1/002Aの実験を繰り返すことであるが、その後の凍結乾燥のために充填剤、例えば乳糖一水和物およびマンニトールを用いて繰り返した。最初の工程において、10 gの三酸化ヒ素薬物を300 mLの精製水に撹拌下加え、その後125 mLの1N NaOHを撹拌下加えた。薬物は可溶性であることが分かった。この溶液を2等分に分割した:
この実験の目的は、ポロキサマーおよび炭酸ナトリウムを用いて三酸化ヒ素の溶解性を実施することであった。
ビーカー中で、200 mgのポロキサマーを100 mLの精製水に撹拌下溶解させた(2 mg/mL 溶液)。この溶液から、50 mLを取り、50 mgの薬物を加えた。薬物は不溶性であることが分かった。50 mgのポロキサマーの更なる添加は、20分間撹拌工程の後でさえ薬物を溶解しなかった。
この実験は、L040/1/002Fと同様であった。ビーカー中で、1250 mgの炭酸ナトリウムを50 mlの精製水に加えた(25 mgの炭酸ナトリウム/ml)。この溶液に50 mgの三酸化ヒ素薬物撹拌下を加えたが、薬物の溶解性は観察されなかった(pH11.25)。100 mLの精製水の添加もまた、薬物を溶解しなかった。
この実験の目的は、水酸化ナトリウムおよび充填剤(マンニトール)を用いて検討を行い、凍結乾燥後、pHを約8に調整すること(6M 塩酸を用いる)による粘着性性質の影響を評価することであった。三酸化ヒ素を精製水に分散させ、12 mLの3M NaOHを撹拌下澄明な溶液が形成するまで加えた。6M HClを用いてpHを7〜8に調整した。精製水を500 mlまで上記溶液に加え、それを2つのロットに分割した:
ロット1:L040/1/004A1:250 mLを凍結乾燥に24時間かけた。
ロット2:L040/1/004A2:250 mLにマンニトールを撹拌下加え、凍結乾燥に24時間かけた。
この実験の目的は、凍結乾燥のためのリオプレミックスを調製することであった。精製水の量を減少させて固体形態の水酸化ナトリウムを用いて、および充填剤としてマンニトールを用いて検討を行った。最初の工程において、三酸化ヒ素およびNaOHを精製水に分散させて、澄明な溶液が形成されるまで撹拌を継続した。この溶液に6M HClを加え、それを24時間凍結乾燥に課した。24時間凍結乾燥後、L040/1/004A1のバッチについて、白色の飛散性粉末が観察された。L040/1/004A2について、オフホワイト色の粘着性材料が観察され、ペトリ皿から取り除くのに重要であった。L040/1/004Bについて、白色の飛散性粉末が観察された。これらの実験に基づいて、材料(リオプレミックス)の粘着性性質は溶液中のマンニトールによるものであると結論付けられた。
この実験の目的は、"0"サイズの硬質ゼラチンカプセル殻に充填した(10 mgと同等である)、薬物、例えば三酸化ヒ素の溶出を評価することであった。60分でさえ溶出は不完全であることが分かった。
L040/1/007:40 mlの薬物溶液;
L040/1/007A:0.5 gのラウリル硫酸ナトリウムを加えられた40 mlの薬物溶液;および
L040/1/007B:0.5 gのツイーン80(登録商標)を加えられた40 mlの薬物溶液。
次の実験の目的は、実験L040/1/007と同様であった検討において凍結乾燥のために2つの異なる濃度のラウリル硫酸ナトリウムを用いることであった。ビーカーに160 mLの精製水を取り、これに10 gの三酸化ヒ素および10 gのNaOHを加え、澄明な溶液が形成されるまで撹拌を続けた(pH12.38)。この溶液に40 mLの6M HClを撹拌下加えた(pH8.04)。さらに、200 mLの精製水を上記溶液に撹拌下加えた(pH8.18)。その後、この溶液を種々の部分に分割した(各部分は80 mLを含有する):
部分1:L040/1/008A:溶液のまま。
部分2:L040/1/008E:1 gのラウリル硫酸ナトリウムを80 mlの溶液に撹拌下加えた(表示量:25 mgは10 mgの三酸化ヒ素を含有する)。
部分3:L040/1/008F:0.2 gのラウリル硫酸ナトリウムを80 mLの溶液に撹拌下加えた(表示量:21 mgは10 mgの三酸化ヒ素を含有する)。
これらの研究の目的は、凍結乾燥技術を利用するヒ素を含む新規の製剤の、イヌにおける経口バイオアベイラビリティおよび全身曝露を決定することであった。イヌは、ヒトにおける新規な薬剤および製剤の薬物動態特性を推定するのに慣例的に用いられる、文書による十分な裏付けのある非げっ歯類種である。
雄のイヌの群(n=3)に、三酸化ヒ素の製剤(ARSENOX(登録商標))を0.3 mg/kgでI.V.投与するか、非製剤化As2O3(SV100)を2 mg/イヌの用量で経口投与するか、またはAs2O3凍結乾燥製剤(SV101)を2 mg/イヌの用量で経口投与した。後日確認分析のために、4番目の群のイヌにSV101を2 mg/イヌで経口投与した。血液試料を、投与前ならびに投与後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8および24時間に群1の動物から得て、投与前ならびに投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8および24時間に群2、3および4の動物から得た。血液試料をすぐに湿った氷上に置き、採取から30分以内に血漿に処理した。血漿試料を、2.50 ng/mLのより低い定量出限界(LLOQ)を有するICP-MS法を用いて、ヒ素レベルについてQPS Netherlands BVで分析した。個々の時間-濃度データは、WinNonlinTMバージョン5.2.1を用いるヒ素のPKパラメーターの計算に用いられた。
ARSENOX(登録商標)のIVボーラス投与後、ヒ素の血漿レベルは、1.3時間のTmaxにおいて146 ng/mlに達して、10.0時間の半減期(t1/2)で減少した(図1)。平均全身クリアランスは226 mL/h/kgであり、平均Vssは2734 mL/kgであった。経口投与後、SV100は、経口バイオアベイラビリティ(Fb%)が<10%である極めて限られた吸収を示した。SV101(群3)の経口吸収は、ARSENOX(登録商標)(I.V.)ほとんど同じであり、182±34.5 ng/mlのCmax(ARSENOX(登録商標)については、146±17.6 ng/ml)および1416±345のAUC0-last(h.ng/mL)(ARSENOX(登録商標)については、1115±127)を有し、これは完全な経口吸収を示している。これらのデータは、ほぼ同一のPK曝露パラメーターを生じたSV101の反復投与(群4)によって確認された。忍容性の問題は、As2O3の経口投与中同定されなかった。
単回投与により静脈内または経口製剤としてAs2O3を動物に投与した。研究結果は、SV101処置群におけるヒ素の吸収速度および薬物曝露がSV100群より極めて高いことを示した。SV101処置群におけるAs2O3の完全な経口吸収は、IV投与されたARSENOX(登録商標)と比較して、ヒ素のほぼ同一の全身暴露によって示された。
これらの実験の目的は、ヒ素を含むカプセル製剤を特性評価し、それらの物理化学的特性を要約することであった。製造されたカプセルサイズは、ヒ素を含む1 mg、2 mg、5 mg、10 mgおよび20 mgのリオプレミックス製剤であった。4000個のカプセル剤を製造した。製造方法は、(A)凍結乾燥、ならびに(B)混合および滑沢工程を含んでなる。図2は、カプセル剤作成の製造フロー図を示す。
凍結乾燥を以下の3工程で行った。
この段階は、"昇華"段階とも呼ばれる。この段階において、真空の存在下、材料が固体形態に変換されるまで徐々に温度を上昇させて乾燥を実施した。この段階のプロセスパラメーターを以下に表にする。
リオプレミックスの定量を推定し、1カプセル当たりに必要とされるリオプレミックスの実量を以下のように計算した。
1カプセル当たりのオプレミックスの実量、mg (A) = [(1カプセル当たりの量) x 100]/[定量]、1カプセル当たり分散させたマンニトールの量、mg (B) = マンニトールの理論量 - [A - リオプレミックスの理論量] 1バッチ当たり分散させたの量 = B x バッチサイズ
薬物製剤をその物理化学的特性について特性評価し、原材料と比較評価を行った。
最終製剤を、処理後のAPI多形形態について分析して、該APIからの何らかの多形形態の変化を評価した。中間段階(リオプレミックス)もまた、XRD回析図により特性評価した。この研究から、製剤においてAPIの形態変化がないと結論付けられ、製造の中間段階で安定であることが分かった。回折図を図3〜6に示し、これは、同じ多形形態が製法の全体にわたりおよび最終製剤において安定であることが分かったことを立証した。
3つの試料、すなわち単純なAPI、リオプレミックスおよび最終混合物を、SEMにより粒子径および形態特性評価について特性評価した。画像を図7に示す。
FTIRによるAPI、リオプレミックスおよび最終製剤の特性評価を行った。リオプレミックスおよび最終製剤のスペクトルは、APIの観察されたスペクトルに匹敵する。
文献によれば、三酸化ヒ素は、冷水にわずかに溶解し、アルコールに不溶性である。したがって、APIおよびリオプレミックスの溶解性をこれらの媒質中で試験して、挙動を評価し、結果を以下に示す。
APIおよびリオプレミックスの表面積を、表面積測定のためのBET法を用いて測定した。三酸化ヒ素APIの比表面積は、0.05 m2/gと測定された。三酸化ヒ素を含む凍結乾燥組成物またはリオプレミックスの比表面積は、2.68 m2/gと測定され、表面積の50倍超の増加であった。
本発明は、下記の発明を包含する。
発明1
ヒ素を含む凍結乾燥組成物(LCCA)を製造するための方法であって:
(A)As 2 O 3 粉末を水性溶媒中に可溶化して、As 2 O 3 溶液を形成する工程;および
(B)該As 2 O 3 溶液を凍結乾燥する工程
を含む、方法。
発明2
該As 2 O 3 粉末を水性溶媒中に可溶化する工程が:
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As 2 O 3 粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程;
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程;
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As 2 O 3 溶液を生成する工程
を含む、発明1に記載の方法。
発明3
該アルカリ化剤が、水酸化ナトリウム(NaOH)、炭酸ナトリウム(Na 2 CO 3 )、またはそれらの混合物を含む、発明2に記載の方法。
発明4
該加えられるアルカリ化剤の量が、As 2 O 3 粉末の量の約10%〜約100%である、発明2に記載の方法。
発明5
該酸が、塩酸(HCl)を含む、発明2に記載の方法。
発明6
該HClが、約6M HClである、発明5に記載の方法。
発明7
該酸を該ベッセルに加えて、pHを約7.2に調整する、発明2に記載の方法。
発明8
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム;ツイーン80(登録商標);βシクロデキストリン;ポロキサマー;トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(TPGS)の少なくとも1つを含む、発明2に記載の方法。
発明9
該界面活性剤が、約0.5%v/v〜約4.0%v/vまで加えられるが、As 2 O 3 濃度の約50%を越えない、発明2に記載の方法。
発明10
該凍結乾燥工程が:
(A)該As 2 O 3 溶液を凍結して、凍結As 2 O 3 産物を生成する工程;および
(B)該As 2 O 3 産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、発明1に記載の方法。
発明11
該凍結工程が、約-50℃〜約0℃の範囲の温度で該As 2 O 3 溶液を凍結することを含む、発明10に記載の方法。
発明12
該As 2 O 3 溶液を約-40℃で少なくとも約6時間凍結する、発明11に記載の方法。
発明13
該乾燥工程が、3つの条件:
(I)該As 2 O 3 産物を、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの温度で、約5分〜約500分の範囲の時間乾燥する;
(II)約5分〜約500分の範囲の時間、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第1温度から約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第2温度まで温度を漸次上昇させることにより、該凍結As 2 O 3 を乾燥し、ここで該少なくとも1つの第2温度が、該少なくとも1つの第1温度より高い;および
(III)の該凍結As 2 O 3 産物に約300 mTorr〜約1000 mTorrの範囲で約5分〜約500分の範囲の時間真空を適用する
のうち少なくとも1つを含む、発明10に記載の方法。
発明14
該乾燥工程が、該As 2 O 3 産物を約-30℃および約800 mTorrにて約60分間加熱すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を-20℃および500 mTorrにて約120分間加熱すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約-5℃および約500 mTorrにて約120分間加熱すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約10℃および約500 mTorrにて約60分間加熱すること;ならびに該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間加熱することを含む、発明10に記載の方法。
発明15
該乾燥工程が、該As 2 O 3 産物を約-30℃および約800 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-30℃および約800 mTorrにて約60分間保持すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約-20℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-20℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約-5℃および約500 mTorrに約300分間かけて加熱し、約-5℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約10℃および約500 mTorrに約120分間かけて加熱し、約10℃および約500 mTorrにて約60分間保持すること;ならびに該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約25℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間保持することを含む、発明10に記載の方法。
発明16
ヒ素を含む凍結乾燥組成物(LCCA)を含む、組成物。
発明17
少なくとも1つの充填剤および少なくとも1つの滑沢剤をさらに含む、発明16に記載の組成物。
発明18
該組成物が:
(A)As 2 O 3 粉末を水性溶媒中に可溶化して、As 2 O 3 溶液を形成する工程;
(B)該As 2 O 3 溶液を凍結乾燥して、リオプレミックスを生成する工程;
(C)該リオプレミックスを篩過して、凍結乾燥As 2 O 3 粉末を生成する工程;
(D)適宜、少なくとも1つの充填剤を該凍結乾燥As 2 O 3 粉末に加える工程;
(E)適宜、1以上の滑沢剤を該凍結乾燥As 2 O 3 粉末に加えて、該As 2 O 3 の経口製剤を生成する工程
を含む方法により製造される、発明17に記載の組成物。
発明19
該As 2 O 3 粉末を水性溶媒中に可溶化する工程が:
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As 2 O 3 粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程;
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程;
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As 2 O 3 溶液を生成する工程
を含む、発明18に記載の組成物。
発明20
該アルカリ化剤が、水酸化ナトリウム(NaOH)、炭酸ナトリウム(Na 2 CO 3 )、またはそれらの混合物を含む、発明19に記載の組成物。
発明21
該加えられるアルカリ化剤の量が、As 2 O 3 粉末の量の約10%〜約100%である、発明19に記載の組成物。
発明22
該酸が、塩酸(HCl)を含む、発明19に記載の組成物。
発明23
該HClが、約6M HClである、発明22に記載の組成物。
発明24
該酸を該ベッセルに加えて、pHを約7.2に調整する、発明19に記載の組成物。
発明25
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム;ツイーン80(登録商標);βシクロデキストリン;ポロキサマー;トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(TPGS)の少なくとも1つを含む、発明19に記載の組成物。
発明26
該界面活性剤が、約0.5%v/v〜約4.0%v/vまで加えられるが、As 2 O 3 濃度の約50%を越えない、発明19に記載の組成物。
発明27
該凍結乾燥工程が:
(A)該As 2 O 3 溶液を凍結して、凍結As 2 O 3 産物を生成する工程;および
(B)該As 2 O 3 産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、発明18に記載の組成物。
発明28
該凍結工程が、約-50℃〜約0℃の範囲の温度で該As 2 O 3 溶液を凍結することを含む、発明27に記載の組成物。
発明29
該As 2 O 3 溶液を約-40℃で少なくとも約6時間凍結する、発明28に記載の組成物。
発明30
該乾燥工程が、3つの条件:
(I)該As 2 O 3 産物を、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの温度で、約5分〜約500分の範囲の時間乾燥する;
(II)約5分〜約500分の範囲の時間、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第1温度から約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第2温度まで温度を漸次上昇させることにより、該凍結As 2 O 3 を乾燥し、ここで該少なくとも1つの第2温度が、該少なくとも1つの第1温度より高い;および
(III)該凍結As 2 O 3 産物に約300 mTorr〜約1000 mTorrの範囲で約5分〜約500分の範囲の時間真空を適用する
のうち少なくとも1つを含む、発明27に記載の組成物。
発明31
該乾燥工程が、該As 2 O 3 産物を約-30℃および約800 mTorrにて約60分間加熱すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を-20℃および500 mTorrにて約120分間加熱すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約-5℃および約500 mTorrにて約120分間加熱すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約10℃および約500 mTorrにて約60分間加熱すること;ならびに該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間加熱することを含む、発明27に記載の組成物。
発明32
該乾燥工程が、該As 2 O 3 産物を約-30℃および約800 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-30℃および約800 mTorrにて約60分間保持すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約-20℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-20℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約-5℃および約500 mTorrに約300分間かけて加熱し、約-5℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約10℃および約500 mTorrに約120分間かけて加熱し、約10℃および約500 mTorrにて約60分間保持すること;ならびに該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約25℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間保持することを含む、発明27に記載の組成物。
発明33
該充填剤がマンニトールを含み;および/または該1以上の滑沢剤がタルクおよび/またはステアリン酸マグネシウムを含む、発明17に記載の組成物。
発明34
該組成物が制御放出性、経口、固形、組成物である、発明16に記載の組成物。
発明35
カプセルに封入された、発明16に記載の組成物。
発明36
ヒ素まはた凍結乾燥三酸化ヒ素(As 2 O 3 )を含む、凍結乾燥組成物を含む経口医薬製剤を製造するための方法であって:
(A)As 2 O 3 粉末を水性溶媒中に可溶化して、As 2 O 3 溶液を形成する工程;
(B)該As 2 O 3 溶液を凍結乾燥して、リオプレミックスを生成する工程;
(C)該リオプレミックスを篩過して、凍結乾燥As 2 O 3 粉末を生成する工程;
(D)適宜、少なくとも1つの充填剤を該凍結乾燥As 2 O 3 粉末に加える工程;
(E)適宜、1以上の滑沢剤を該凍結乾燥As 2 O 3 粉末に加えて、該As 2 O 3 の経口製剤を生成する工程
を含む、方法。
発明37
該As 2 O 3 粉末を水性溶媒中に可溶化する工程が:
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As 2 O 3 粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程;
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程;
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As 2 O 3 溶液を生成する工程
を含む、発明36に記載の方法。
発明38
該アルカリ化剤が、水酸化ナトリウム(NaOH)、炭酸ナトリウム(Na 2 CO 3 )、またはそれらの混合物を含む、発明37に記載の方法。
発明39
該加えられるアルカリ化剤の量が、As 2 O 3 粉末の量の約10%〜約100%である、発明37に記載の方法。
発明40
該酸が、塩酸(HCl)を含む、発明37に記載の方法。
発明41
該HClが、約6M HClである、発明40に記載の方法。
発明42
該酸を該ベッセルに加えて、pHを約7.2に調整する、発明37に記載の方法。
発明43
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム;ツイーン80(登録商標);βシクロデキストリン;ポロキサマー;トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(TPGS)の少なくとも1つを含む、発明37に記載の方法。
発明44
該界面活性剤が、約0.5%v/v〜約4.0%v/vまで加えられるが、As 2 O 3 濃度の約50%を越えない、発明37に記載の方法。
発明45
該凍結乾燥工程が:
(A)該As 2 O 3 溶液を凍結して、凍結As 2 O 3 産物を生成する工程;および
(B)該As 2 O 3 産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、発明36に記載の方法。
発明46
該凍結工程が、約-50℃〜約0℃の範囲の温度で該As 2 O 3 溶液を凍結することを含む、発明45に記載の方法。
発明47
該As 2 O 3 溶液を約-40℃で少なくとも約6時間凍結する、発明46に記載の方法。
発明48
該乾燥工程が、3つの条件:
(I)該As 2 O 3 産物を、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの温度で、約5分〜約500分の範囲の時間乾燥する;
(II)約5分〜約500分の範囲の時間、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第1温度から約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第2温度まで温度を漸次上昇させることにより、該凍結As 2 O 3 を乾燥し、ここで該少なくとも1つの第2温度が、該少なくとも1つの第1温度より高い;および
(III)該凍結As 2 O 3 産物に約300 mTorr〜約1000 mTorrの範囲で約5分〜約500分の範囲の時間真空を適用する
のうち少なくとも1つを含む、発明45に記載の方法。
発明49
該乾燥工程が、該As 2 O 3 産物を約-30℃および約800 mTorrにて約60分間加熱すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を-20℃および500 mTorrにて約120分間加熱すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約-5℃および約500 mTorrにて約120分間加熱すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約10℃および約500 mTorrにて約60分間加熱すること;ならびに該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間加熱することを含む、発明45に記載の方法。
発明50
該乾燥工程が、該As 2 O 3 産物を約-30℃および約800 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-30℃および約800 mTorrにて約60分間保持すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約-20℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-20℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約-5℃および約500 mTorrに約300分間かけて加熱し、約-5℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約10℃および約500 mTorrに約120分間かけて加熱し、約10℃および約500 mTorrにて約60分間保持すること;ならびに該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約25℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間保持することを含む、発明45に記載の方法。
発明51
該充填剤がマンニトールを含み;および/または該1以上の滑沢剤がタルクおよび/またはステアリン酸マグネシウムを含む、発明36に記載の方法。
発明52
カプセルに該経口製剤を充填することをさらに含む、発明36に記載の方法。
発明53
経口投与に適した固形剤形の医薬組成物であって、ヒ素を含む凍結乾燥組成物を含む、医薬組成物。
発明54
少なくとも1つの充填剤および少なくとも1つの滑沢剤をさらに含む、発明53に記載の医薬組成物。
発明55
該組成物が:
(A)As 2 O 3 粉末を水性溶媒中に可溶化して、As 2 O 3 溶液を形成する工程;
(B)該As 2 O 3 溶液を凍結乾燥して、リオプレミックスを生成する工程;
(C)該リオプレミックスを篩過して、凍結乾燥As 2 O 3 粉末を生成する工程;
(D)適宜、少なくとも1つの充填剤を該凍結乾燥As 2 O 3 粉末に加える工程;
(E)適宜、1以上の滑沢剤を該凍結乾燥As 2 O 3 粉末に加えて、該As 2 O 3 の経口製剤を生成する工程
を含む方法により製造される、発明53に記載の医薬組成物。
発明56
該As 2 O 3 粉末を水性溶媒中に可溶化する工程が:
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As 2 O 3 粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程;
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程;
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、ならびに
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As 2 O 3 溶液を生成する工程
を含む、発明55に記載の医薬組成物。
発明57
該アルカリ化剤が、水酸化ナトリウム(NaOH)、炭酸ナトリウム(Na 2 CO 3 )、またはそれらの混合物を含む、発明56に記載の医薬組成物。
発明58
該加えられるアルカリ化剤の量が、As 2 O 3 粉末の量の約10%〜約100%である、発明56に記載の医薬組成物。
発明59
該酸が、塩酸(HCl)を含む、発明56に記載の医薬組成物。
発明60
該HClが、約6M HClである、発明59に記載の医薬組成物。
発明61
該酸を該ベッセルに加えて、pHを約7.2に調整する、発明56に記載の医薬組成物。
発明62
該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム;ツイーン80(登録商標);βシクロデキストリン;ポロキサマー;トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(TPGS)の少なくとも1つを含む、発明56に記載の医薬組成物。
発明63
該界面活性剤が、約0.5%v/v〜約4.0%v/vまで加えられるが、As 2 O 3 濃度の約50%を越えない、発明56に記載の医薬組成物。
発明64
該凍結乾燥工程が:
(A)該As 2 O 3 溶液を凍結して、凍結As 2 O 3 産物を生成する工程;および
(B)該As 2 O 3 産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、発明55に記載の医薬組成物。
発明65
該凍結工程が、約-50℃〜約0℃の範囲の温度で該As 2 O 3 溶液を凍結することを含む、発明64に記載の医薬組成物。
発明66
該As 2 O 3 溶液を約-40℃で少なくとも約6時間凍結する、発明65に記載の医薬組成物。
発明67
該乾燥工程が、3つの条件:
(I)該As 2 O 3 産物を、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの温度で、約5分〜約500分の範囲の時間乾燥する;
(II)約5分〜約500分の範囲の時間、約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第1温度から約-40℃〜約50℃の範囲の少なくとも1つの第2温度まで温度を漸次上昇させることにより、該凍結As 2 O 3 を乾燥し、ここで該少なくとも1つの第2温度が、該少なくとも1つの第1温度より高い;および
(III)該凍結As 2 O 3 産物に約300 mTorr〜約1000 mTorrの範囲で約5分〜約500分の範囲の時間真空を適用する
のうち少なくとも1つを含む、発明64に記載の医薬組成物。
発明68
該乾燥工程が、該As 2 O 3 産物を約-30℃および約800 mTorrにて約60分間加熱すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を-20℃および500 mTorrにて約120分間加熱すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約-5℃および約500 mTorrにて約120分間加熱すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約10℃および約500 mTorrにて約60分間加熱すること;ならびに該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間加熱することを含む、発明64に記載の医薬組成物。
発明69
該乾燥工程が、該As 2 O 3 産物を約-30℃および約800 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-30℃および約800 mTorrにて約60分間保持すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約-20℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約-20℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約-5℃および約500 mTorrに約300分間かけて加熱し、約-5℃および約500 mTorrにて約120分間保持すること;該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約10℃および約500 mTorrに約120分間かけて加熱し、約10℃および約500 mTorrにて約60分間保持すること;ならびに該前の工程からのAs 2 O 3 産物を約25℃および約500 mTorrに約60分間かけて加熱し、約25℃および約500 mTorrにて約180分〜約300分の範囲の時間保持することを含む、発明64に記載の医薬組成物。
発明70
該充填剤がマンニトールを含み;および/または該1以上の滑沢剤がタルクおよび/またはステアリン酸マグネシウムを含む、発明55に記載の医薬組成物。
発明71
該組成物が制御放出性、経口、固形、医薬組成物である、発明53に記載の医薬組成物。
発明72
カプセルに封入された、発明53に記載の医薬組成物。
発明73
約1 mgの発明53に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
発明74
約5 mgの発明53に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
発明75
約10 mgの発明53に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
発明76
約20 mgの発明53に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
発明77
発明53に記載の医薬組成物およびその使用説明書を含む、キット。
発明78
対象体に、ヒ素を含む凍結乾燥組成物を含む医薬組成物を経口投与する方法であって、該医薬組成物を提供する工程、および該医薬組成物を該対象体に経口投与することを含む、方法。
発明79
処置を必要とする患者において癌を処置する方法であって、ヒ素を含む凍結乾燥組成物を含む医薬組成物の治療上有効量を患者に投与することを含む、方法。
発明80
該癌が造血器腫瘍である、発明79に記載の方法。
発明81
該造血器腫瘍が、急性骨髄性白血病;急性非リンパ性白血病;骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病;慢性骨髄単球性白血病;単球性白血病;赤白血病;急性好中球性白血病;骨髄異形成症候群;急性前骨髄球性白血病;慢性リンパ性白血病;慢性骨髄性白血病;有毛細胞白血病;骨髄増殖性新生物;ホジキンリンパ腫;非ホジキンリンパ腫;骨髄腫;巨細胞骨髄腫;無症候性骨髄腫;局所性骨髄腫;多発性骨髄腫;形質細胞性骨髄腫;硬化性骨髄腫;孤立性骨髄腫;くすぶり型多発性骨髄腫;非分泌性骨髄腫;骨硬化性骨髄腫;形質細胞性白血病;孤立性形質細胞腫;および髄外性形質細胞腫の少なくとも1つである、発明80に記載の方法。
発明82
該造血器腫瘍が、急性前骨髄球性白血病(APL)である、発明80に記載の方法。
発明83
該APLが、新たに診断されたAPLである、発明82に記載の方法。
発明84
該APLが、再発性または難治性APLである、発明82に記載の方法。
発明85
該骨髄増殖性新生物が、骨髄繊維症真性多血症および本態性血小板血症の1つである、発明81に記載の方法。
発明86
該医薬組成物が、毎日投与される、発明79に記載の方法。
発明87
該医薬組成物が、約1 mg〜約50 mgの範囲の単回投与量で投与される、発明79に記載の方法。
発明88
該医薬組成物が、約0.1 mg/kg体重〜約0.3 mg/kg体重の範囲の単回投与量で投与される、発明79に記載の方法。
発明89
該患者が、化学療法および/または放射線で以前処置されたかまたは現在処置されている、発明79に記載の方法。
発明90
1以上の化学療法剤を該患者に投与することをさらに含む、発明89に記載の方法。
発明91
該化学療法剤が、該医薬組成物の前に、後にまたは同時に投与される、発明89に記載の方法。
発明92
三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末の表面積を約5倍から約80倍に増加させるための方法であって::
(A)As 2 O 3 粉末を水性溶媒中に可溶化して、As 2 O 3 溶液を形成する工程であって:
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As 2 O 3 粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程;
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程;
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As 2 O 3 溶液を生成する工程
を含む、工程;ならびに
(B)該As 2 O 3 溶液を凍結乾燥する工程であって:
(V)該As 2 O 3 溶液を凍結して、凍結As 2 O 3 産物を生成する工程;および
(VI)該As 2 O 3 産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、工程
を含む、方法。
発明93
水またはアルコール中の三酸化ヒ素粉末の溶解性を約2倍〜約30倍増加させるための方法であって:
(A)As 2 O 3 粉末を水性溶媒中に可溶化して、As 2 O 3 溶液を形成する工程であって:
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As 2 O 3 粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程;
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程;
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As 2 O 3 溶液を生成する工程
を含む、工程;ならびに
(B)該As 2 O 3 溶液を凍結乾燥する工程であって:
(V)該As 2 O 3 溶液を凍結して、凍結As 2 O 3 産物を生成する工程;および
(VI)該As 2 O 3 産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、工程
を含む、方法。
発明94
ヒ素を含む医薬組成物の溶出を、三酸化ヒ素を含む元のAPIより少なくとも5倍増加させるための方法であって:
(A)As 2 O 3 粉末を水性溶媒中に可溶化して、As 2 O 3 溶液を形成する工程であって:
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As 2 O 3 粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程;
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程;
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As 2 O 3 溶液を生成する工程
を含む、工程;ならびに
(B)該As 2 O 3 溶液を凍結乾燥する工程であって:
(V)該As 2 O 3 溶液を凍結して、凍結As 2 O 3 産物を生成する工程;および
(VI)該As 2 O 3 産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、工程
を含む、方法。
発明95
ヒ素を含む医薬組成物の静脈内投与のバイオアベイラビリティの約50%〜約100%の範囲である、対象体へのヒ素の経口バイオアベイラビリティを提供するための方法であって:
(A)As 2 O 3 粉末を水性溶媒中に可溶化して、As 2 O 3 溶液を形成する工程であって:
(I)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しでベッセル中As 2 O 3 粉末にアルカリ化剤を加えて、約12以上のpHにする工程;
(II)撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程;
(III)適宜、撹拌有りまたは無しおよび水の添加有りまたは無しで該ベッセルに界面活性剤を加える工程、および
(IV)適宜、撹拌有りまたは無しで該ベッセルに水を加えて、As 2 O 3 溶液を生成する工程
を含む、工程;ならびに
(B)該As 2 O 3 溶液を凍結乾燥する工程であって:
(V)該As 2 O 3 溶液を凍結して、凍結As 2 O 3 産物を生成する工程;および
(VI)該As 2 O 3 産物を乾燥して、該ヒ素を含む凍結乾燥組成物を生成する工程
を含む、工程
を含む、方法。
発明96
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、約2μm〜10μmのD(90)サイズ範囲の粒子を含む、発明16に記載の組成物。
発明97
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末の粒子径より約10倍〜約50倍小さいD(90)サイズを有する粒子を含む、発明16に記載の組成物。
発明98
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、約0.5 m 2 /g〜5 m 2 /gの範囲のBET表面積を有する粒子を含む、発明16に記載の組成物。
発明99
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末の表面積より約2倍〜約80倍大きいBET表面積を有する粒子を含む、発明16に記載の組成物。
発明100
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末より冷水またはアルコールに約2倍〜約30倍溶解する、発明16に記載の組成物。
発明101
該ヒ素を含む凍結乾燥組成物が、約4 g/100 g〜約60 g/100 gの凍結乾燥組成物対冷水またはアルコールの範囲で冷水またはアルコールに溶解する、発明16に記載の組成物。
発明102
ICP-OESによって測定される医薬組成物の溶出が、三酸化ヒ素を含む元のAPI粉末の溶出の約5倍〜約15倍である、発明53に記載の医薬組成物。
発明103
100単位の重量であり;組成物の総重量を100単位にする:
(I)10単位の三酸化ヒ素および5単位のラウリル硫酸ナトリウムを提供する量の、ヒ素を含む凍結乾燥組成物;
(II)73単位の量のマンニトール;
(III)1の量のタルク;および
(IV)1 mgの量のステアリン酸マグネシウム
を含む、カプセルの形態の経口剤形。
発明104
該カプセルの重量が、10 mg、50 mg、100 mgまたは200 mgである、発明102に記載のカプセル。
Claims (50)
- ヒ素を含む凍結乾燥組成物(LCCA)を製造するための方法であって:
As2O3粉末およびアルカリ化剤を水性溶媒中に可溶化して、As2O3溶液を形成する工程であって、アルカリ化剤の量が、As2O3粉末の10%〜100%である工程;
該As 2 O 3 溶液に界面活性剤を加える工程;および
該As2O3溶液を凍結乾燥する工程であって:
該As 2 O 3 溶液を凍結して、凍結As2O3産物を形成する工程;および
該凍結As 2 O 3 産物を乾燥して、LCCAの粒子を形成する工程
を含む、工程
を含む、方法。 - 該As2O3粉末を可溶化する工程が、酸を加えて、pHを約7〜約8に調整する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 該アルカリ化剤が、水酸化ナトリウム(NaOH)、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、またはそれらの混合物を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 該酸が、塩酸(HCl)を含む、請求項2に記載の方法。
- 該HClが、約6M HClである、請求項4に記載の方法。
- 該酸を加えて、pHを約7.2に調整する、請求項2、4または5に記載の方法。
- 該界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム;ツイーン80(登録商標);βシクロデキストリン;ポロキサマー;トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(TPGS)の少なくとも1つを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 該界面活性剤が、約0.5%v/v〜約4.0%v/vまで加えられるが、As2O3濃度の約50%を越えない、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 該界面活性剤が、約1:10から約1:2の範囲のAs2O3粉末の重量に対する重量で加えられる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 該凍結工程が、約-50℃〜約0℃の範囲の温度で該As2O3溶液を凍結することを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 該As2O3溶液を約-40℃で少なくとも約6時間凍結する、請求項10に記載の方法。
- 溶液を約6時間〜約8時間の範囲の時間凍結する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 凍結工程が、約60分〜約120分の範囲の時間をかけて、-50℃の凍結温度へ温度を徐々に低下させる凍結予備工程を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 溶液を約-50℃にて約6時間凍結する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 乾燥工程が、一次乾燥工程および二次乾燥工程を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 一次乾燥工程が、加熱工程を含む、請求項15に記載の方法。
- 加熱工程が、凍結産物を減圧下約-50℃の凍結温度から約-30℃へ約30分〜約60分の範囲の時間で加熱することを含む、請求項16に記載の方法。
- 一次乾燥工程が、凍結産物を減圧下約-30℃にて乾燥することを含む、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 二次乾燥工程が、凍結産物を減圧下約-30℃から約25℃へ約60分〜約120分の範囲の時間で加熱することを含む、請求項15〜18のいずれか一項に記載の方法。
- As2O3粉末が、D(90)を有し、LCCA粒子が、As2O3粉末のD(90)より約10倍〜約50倍小さいD(90)を有する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- LCCA粒子が、約2μm〜10μmのD(90)サイズ範囲を有する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- As2O3粉末が、BET表面積を有し、LCCA粒子が、As2O3粉末のBET表面積より約2倍〜約80倍大きいBET表面積を有する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- LCCA粒子が、約0.5 m2/g〜5 m2/gの範囲のBET表面積を有する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- As2O3粉末が、冷水またはアルコール中における溶解度を有し、冷水またはアルコール中におけるLCCA粒子の溶解度が、As2O3粉末の溶解度より約2倍〜約30倍高い、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 冷水またはアルコール中におけるLCCA粒子の溶解度が、約400 mg/ml〜約600 mg/mlの範囲である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- As2O3粉末が、水における溶出率を有し、ICP-OESにより測定される水におけるLCCA粒子の溶出率が、As2O3粉末の溶出率より約5倍〜約15倍大きい、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- As2O3粉末が、多形形態を有し、LCCA粒子が、XRD回折で測定されるAs2O3粉末と同じ多形形態を有する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの充填剤をLCCAの粒子に加える工程;および
1以上の滑沢剤をLCCAの粒子に加えて、該As2O3の経口製剤を生成する工程
をさらに含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。 - 該充填剤がマンニトールを含み;および/または該1以上の滑沢剤がタルクおよび/またはステアリン酸マグネシウムを含む、請求項28に記載の方法。
- 請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法により製造される医薬組成物。
- 制御放出性、経口、固形、組成物である、請求項30に記載の医薬組成物。
- カプセルに封入された、請求項30または31に記載の医薬組成物。
- 約1 mgの請求項30または31に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
- 約5 mgの請求項30または31に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
- 約10 mgの請求項30または31に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
- 約20 mgの請求項30または31に記載の医薬組成物を含む、カプセル。
- 請求項30〜32のいずれか一項に記載の医薬組成物およびその使用説明書を含む、キット。
- 処置を必要とする患者において癌を処置するための請求項30〜32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 該癌が造血器腫瘍である、請求項38に記載の医薬組成物。
- 該造血器腫瘍が、急性骨髄性白血病;急性非リンパ性白血病;骨髄芽球性白血病;前骨髄球性白血病;慢性骨髄単球性白血病;単球性白血病;赤白血病;急性好中球性白血病;骨髄異形成症候群;急性前骨髄球性白血病;慢性リンパ性白血病;慢性骨髄性白血病;有毛細胞白血病;骨髄増殖性新生物;ホジキンリンパ腫;非ホジキンリンパ腫;骨髄腫;巨細胞骨髄腫;無症候性骨髄腫;局所性骨髄腫;多発性骨髄腫;形質細胞性骨髄腫;硬化性骨髄腫;孤立性骨髄腫;くすぶり型多発性骨髄腫;非分泌性骨髄腫;骨硬化性骨髄腫;形質細胞性白血病;孤立性形質細胞腫;および髄外性形質細胞腫の少なくとも1つである、請求項39に記載の医薬組成物。
- 該造血器腫瘍が、急性前骨髄球性白血病(APL)である、請求項39または40に記載の医薬組成物。
- 該APLが、新たに診断されたAPLである、請求項41に記載の医薬組成物。
- 該APLが、再発性または難治性APLである、請求項41に記載の医薬組成物。
- 該骨髄増殖性新生物が、骨髄繊維症真性多血症および本態性血小板血症の1つである、請求項40に記載の医薬組成物。
- 該医薬組成物が、毎日投与される、請求項38〜44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 該医薬組成物が、約1 mg〜約50 mgの範囲の単回投与量で投与される、請求項38〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 該医薬組成物が、約0.1 mg/kg体重〜約0.3 mg/kg体重の範囲の単回投与量で投与される、請求項38〜46のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 該患者が、化学療法および/または放射線で以前処置されたかまたは現在処置されている、請求項38〜47のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1以上の化学療法剤を該患者に投与することをさらに含む、請求項48に記載の医薬組成物。
- 該化学療法剤が、該医薬組成物の前に、後にまたは同時に投与される、請求項48または49に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021103196A JP7539855B2 (ja) | 2015-02-01 | 2021-06-22 | 患者の経口投与のためのヒ素を含む高表面積の凍結乾燥組成物 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562110574P | 2015-02-01 | 2015-02-01 | |
US62/110,574 | 2015-02-01 | ||
US201562142709P | 2015-04-03 | 2015-04-03 | |
US62/142,709 | 2015-04-03 | ||
PCT/US2016/015917 WO2016123603A2 (en) | 2015-02-01 | 2016-02-01 | High surface-area lyophilized compositions comprising arsenic for oral administration in patients |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021103196A Division JP7539855B2 (ja) | 2015-02-01 | 2021-06-22 | 患者の経口投与のためのヒ素を含む高表面積の凍結乾燥組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018503696A JP2018503696A (ja) | 2018-02-08 |
JP2018503696A5 JP2018503696A5 (ja) | 2019-03-14 |
JP6928768B2 true JP6928768B2 (ja) | 2021-09-01 |
Family
ID=56544541
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017559275A Active JP6928768B2 (ja) | 2015-02-01 | 2016-02-01 | 患者の経口投与のためのヒ素を含む高表面積の凍結乾燥組成物 |
JP2021103196A Active JP7539855B2 (ja) | 2015-02-01 | 2021-06-22 | 患者の経口投与のためのヒ素を含む高表面積の凍結乾燥組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021103196A Active JP7539855B2 (ja) | 2015-02-01 | 2021-06-22 | 患者の経口投与のためのヒ素を含む高表面積の凍結乾燥組成物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US10111836B2 (ja) |
EP (2) | EP3981414A1 (ja) |
JP (2) | JP6928768B2 (ja) |
CN (2) | CN107530373B (ja) |
AU (3) | AU2016211186A1 (ja) |
CA (2) | CA2975406A1 (ja) |
ES (1) | ES2899226T3 (ja) |
HK (1) | HK1248113A1 (ja) |
MX (2) | MX2017009913A (ja) |
TW (3) | TWI790191B (ja) |
WO (1) | WO2016123603A2 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL265986B (en) | 2016-12-01 | 2022-09-01 | Eupharma Pty Ltd | A drug compound that includes an alkali metal and/or an alkaline metal oxide tetraoxide (iii) and its uses |
KR101844049B1 (ko) * | 2016-12-05 | 2018-03-30 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
KR101844050B1 (ko) * | 2016-12-09 | 2018-05-14 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
WO2018134260A1 (en) * | 2017-01-18 | 2018-07-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment patients suffering from myeloproliferative disorders |
US11583552B2 (en) * | 2021-02-17 | 2023-02-21 | Manoj Maniar | Pharmaceutical formulation of arsenic trioxide |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1044559C (zh) | 1995-08-23 | 1999-08-11 | 哈尔滨医科大学附属第一医院 | 抗白血病、肝癌、淋巴瘤注射液 |
ID25622A (id) | 1997-11-10 | 2000-10-19 | Sloan Kettering Inst Cancer | Proses untuk memproduksi formulasi arsenat trioksida dan metoda untuk mengobati kanker dengan menggunakan arsenat trioksida atau melarsoprol |
US7276359B1 (en) * | 1998-03-13 | 2007-10-02 | Wyeth | Polynucleotide composition, method of preparation, and use thereof |
CN1131922C (zh) | 1998-10-19 | 2003-12-24 | 张在喆 | 一种通过弹性键搭架与收拢的帐篷 |
US7374779B2 (en) | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
CN101385732A (zh) * | 2000-02-29 | 2009-03-18 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
AUPR874601A0 (en) * | 2001-11-08 | 2001-11-29 | Unisearch Limited | Selective targeting of apoptotic cells |
US7521071B2 (en) | 2002-10-09 | 2009-04-21 | Versitech Limited | Formulation of oral compositions comprising arsenic trioxide and methods of use thereof |
US8906422B2 (en) | 2002-10-09 | 2014-12-09 | The University Of Hong Kong | Method for inhibiting cancer using arsenic trioxide |
GB0315632D0 (en) * | 2003-07-04 | 2003-08-13 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical formulations |
CN1251688C (zh) | 2003-12-09 | 2006-04-19 | 重庆维特瑞医药开发有限公司 | 三氧化二砷冻干粉针及其生产方法 |
CN1698650A (zh) | 2004-05-21 | 2005-11-23 | 哈尔滨伊达药业有限公司 | 一种治疗原发性肝癌的亚砷酸注射液及其制备方法 |
CN1326528C (zh) | 2004-07-13 | 2007-07-18 | 东南大学 | 砒霜磁性纳米明胶微球的制备工艺 |
EP1962906A4 (en) | 2005-10-21 | 2009-11-18 | Panacea Biotec Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AT LEAST ONE ANTICREME AND AT LEAST ONE POLYMER |
WO2008046299A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-04-24 | The University Of Hong Kong | Method for inhibiting cancer using arsenic trioxide |
CN101322719B (zh) | 2007-06-15 | 2012-03-07 | 杭州民生药业有限公司 | 一种三氧化二砷固体脂质纳米粒及其制剂 |
US8168224B2 (en) * | 2007-12-19 | 2012-05-01 | Beijing Shengyiyao Science & Technology Development Co., Ltd. | Sodium alginate microsphere vascular embolus containing water-soluble drug and preparation and application thereof |
EP2359812A1 (en) * | 2010-01-18 | 2011-08-24 | Cephalon France | Oral lyophilised compositions |
CN103142648B (zh) | 2011-12-07 | 2015-04-15 | 浙江中医药大学 | 一种砷化合物溶液及其制备的包载砷化合物的白蛋白纳米粒和冻干制剂 |
CN103408477B (zh) | 2013-08-22 | 2015-06-10 | 陈鹏飞 | 一种含砷配位化合物及其制备方法 |
-
2016
- 2016-02-01 US US15/012,355 patent/US10111836B2/en active Active
- 2016-02-01 CN CN201680020478.8A patent/CN107530373B/zh active Active
- 2016-02-01 EP EP21192594.6A patent/EP3981414A1/en active Pending
- 2016-02-01 AU AU2016211186A patent/AU2016211186A1/en not_active Abandoned
- 2016-02-01 WO PCT/US2016/015917 patent/WO2016123603A2/en active Application Filing
- 2016-02-01 EP EP16744263.1A patent/EP3250214B1/en active Active
- 2016-02-01 TW TW105103175A patent/TWI790191B/zh active
- 2016-02-01 CA CA2975406A patent/CA2975406A1/en active Pending
- 2016-02-01 TW TW110142380A patent/TW202228734A/zh unknown
- 2016-02-01 JP JP2017559275A patent/JP6928768B2/ja active Active
- 2016-02-01 CN CN202311663020.2A patent/CN117899029A/zh active Pending
- 2016-02-01 TW TW111149127A patent/TW202337477A/zh unknown
- 2016-02-01 MX MX2017009913A patent/MX2017009913A/es unknown
- 2016-02-01 CA CA3225480A patent/CA3225480A1/en active Pending
- 2016-02-01 ES ES16744263T patent/ES2899226T3/es active Active
-
2017
- 2017-07-31 MX MX2020012611A patent/MX2020012611A/es unknown
-
2018
- 2018-06-13 HK HK18107640.9A patent/HK1248113A1/zh unknown
- 2018-10-01 US US16/148,193 patent/US10272045B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-12 US US16/299,214 patent/US10653628B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-20 US US16/852,758 patent/US20210069115A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-06-07 AU AU2021203752A patent/AU2021203752B2/en active Active
- 2021-06-22 JP JP2021103196A patent/JP7539855B2/ja active Active
-
2023
- 2023-01-27 US US18/160,445 patent/US20230310325A1/en active Pending
- 2023-08-10 AU AU2023214307A patent/AU2023214307A1/en active Pending
-
2024
- 2024-01-10 US US18/408,664 patent/US20240269076A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021152059A (ja) | 患者の経口投与のためのヒ素を含む高表面積の凍結乾燥組成物 | |
JP7028774B2 (ja) | ギンセノシドを膜材料として有するリポソームならびにその調製および使用 | |
Derakhshandeh et al. | Active targeting carrier for breast cancer treatment: Monoclonal antibody conjugated epirubicin loaded nanoparticle | |
CN108601735A (zh) | 用于癌症治疗的药物制剂 | |
Raza et al. | Engineered tumor microvesicles modified by SP94 peptide for arsenic trioxide targeting drug delivery in liver cancer therapy | |
KR20210005714A (ko) | 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물을 포함하는 조합 조성물 및 이의 사용 방법 | |
He et al. | Toxicities and therapeutic effect of 5-fluorouracil controlled release implant on tumor-bearing rats | |
CN101945671B (zh) | 用于水溶性阳离子两亲性的药用活性物质给药的药物递送系统 | |
WO2020151727A1 (zh) | 药物复合物及其制备方法和用途 | |
Zhang et al. | Engineering a multi-target therapy nanoplatform against tumor growth and metastasis via a novel NSAID-Pt (iv) prodrug | |
CN113288871B (zh) | 用于调控表观遗传与免疫检查点的药物组合物脂质体制剂 | |
Zhang et al. | A targeted and core-shell structured gambogic acid nanomedicine for ameliorating breast cancer-associated osteolysis | |
Grudén | Novel Injectable Calcium Sulfate Depot Formulations for Local Cancer Treatment | |
Jain et al. | Targeted Delivery of Doxorubicin to Hepatocytes via Galactosylated Low Molecular Weight Chitosan Nanoparticles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190131 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190131 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191217 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200131 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200616 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20200616 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20200616 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200929 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210326 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210511 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210609 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20210621 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210622 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210621 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6928768 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |