JP6927483B2 - 骨代謝阻害活性を有する新規化合物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
(1) 式(P-I):
RP1は、H又はOHであり、
RP2は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
RP3は、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、ブチル又はベンジルであり、
RP4は、2-エチルブチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである。]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
(2) 式(I):
R1は、H又はOHであり、
R2は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
R3は、エチル又は1-ヒドロキシエチルである。]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
(3) R1が、OHであり、
R2が、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルである、前記(2)に記載の化合物。
(4) R2が、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、又は置換若しくは非置換のC6〜C15アリールである、前記(3)に記載の化合物。
(5) R2が、プロパン-2-イル、ブタン-2-イル、ペンタン-3-イル、ペンタ-2-エン-3-イル又はフェニルであり、且つR3が、エチルであるか、或いは
R2が、ペンタ-2-エン-3-イルであり、且つR3が、1-ヒドロキシエチルである、前記(4)に記載の化合物。
(6) 前記(2)〜(5)のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
式(I)で表される化合物を産生する能力を有するストレプトマイセス属菌PP11038株(NITE P-02163)又はその変異株である微生物を培地中で培養して、式(I)で表される化合物を該培地中に蓄積させる、化合物蓄積工程;
化合物蓄積工程で得られた式(I)で表される化合物を前記微生物の培養物から精製する、化合物精製工程;
を含む、前記方法。
(7) R1が、OHであり、R2が、ペンタ-2-エン-3-イルであり、且つR3が、エチル又は1-ヒドロキシエチルであるか、或いは
R1が、Hであり、R2が、ペンタ-2-エン-3-イルであり、且つR3が、エチルである、前記(6)に記載の方法。
(8) 前記(1)に記載の式(P-I)(式中、RP1は、OHである。)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下:
式(P-VI):
で表される化合物と、式(P-VII):
RP2-M (P-VII)
[式中、
RP2は、前記(1)に記載の定義と同義であり、
Mは、-MgX、Li又は-NHNH-SO2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)であり、
Xは、ハロゲンである。]
で表される化合物とを反応させて、式(P-I)で表される化合物を得る、側鎖導入工程;
を含む、前記方法。
(9) 前記(2)〜(5)のいずれかに記載の式(I)(式中、R1は、OHである。)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下:
式(VI):
で表される化合物と、式(VII):
R2-M (VII)
[式中、
R2は、前記(2)〜(5)のいずれかに記載の定義と同義であり、
Mは、-MgX、Li又は-NHNH-SO2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)であり、
Xは、ハロゲンである。]
で表される化合物とを反応させて、式(I)で表される化合物を得る、側鎖導入工程;
を含む、前記方法。
(10) 前記(2)〜(5)のいずれかに記載の式(I)で表される化合物を産生する能力を有するストレプトマイセス属菌PP11038株(NITE P-02163)又はその変異株である微生物。
(11) R1が、OHであり、R2が、ペンタ-2-エン-3-イルであり、且つR3が、エチル又は1-ヒドロキシエチルであるか、或いは
R1が、Hであり、R2が、ペンタ-2-エン-3-イルであり、且つR3が、エチルである、前記(10)に記載の微生物。
(12) 前記(1)〜(5)のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、骨代謝阻害剤。
(13) 前記(1)〜(5)のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。
(14) 骨代謝異常に起因する1種以上の疾患、症状若しくは障害の予防又は治療に使用するための、前記(13)に記載の医薬。
(15) 前記(1)〜(5)のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
(16) 骨代謝異常に起因する1種以上の疾患、症状若しくは障害の予防又は治療に使用するための、前記(15)に記載の医薬組成物。
本明細書において、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「C1〜C5アルキル」は、少なくとも1個且つ多くても5個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキルは、限定するものではないが、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル及びn-ペンチル等の直鎖又は分枝鎖のC1〜C5アルキルを挙げることができる。
RP1が、OHであり、
RP2が、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
RP3が、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、ブチル又はベンジルであり、
RP4が、2-エチルブチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C6アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される1価基である。本実施形態において、RP2は、非置換の前記基であることが好ましい。
RP1が、OHであり、
RP2が、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、又は置換若しくは非置換のC6〜C15アリールであり、
RP3が、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、ブチル又はベンジルであり、
RP4が、2-エチルブチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C6アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される1価基である。本実施形態において、RP2は、非置換の前記基であることが好ましい。
RP1が、OHであり、
RP2が、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC6〜C10アリールであり、
RP3が、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、ブチル又はベンジルであり、
RP4が、2-エチルブチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C6アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される1価基である。本実施形態において、RP2は、非置換の前記基であることが好ましい。
RP3が、エチル又は1-ヒドロキシエチルであり、
RP4が、2-エチルブチルである。本実施形態の式(P-I)で表される化合物は、式(I)で表される化合物に対応する。
R1が、OHであり、
R2が、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルであり、
R3が、エチル又は1-ヒドロキシエチルであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C6アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される1価基である。本実施形態において、R2は、非置換の前記基であることが好ましい。
R1が、OHであり、
R2が、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、又は置換若しくは非置換のC6〜C15アリールであり、
R3が、エチル又は1-ヒドロキシエチルであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C6アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される1価基である。本実施形態において、R2は、非置換の前記基であることが好ましい。
R1が、OHであり、
R2が、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC6〜C10アリールであり、
R3が、エチル又は1-ヒドロキシエチルであり、
前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC1〜C6アシルオキシ、及び置換若しくは非置換のアミノからなる群より選択される1価基である。本実施形態において、R2は、非置換の前記基であることが好ましい。
R1が、OHであり、
R2が、プロパン-2-イル、ブタン-2-イル、ペンタン-3-イル、ペンタ-2-エン-3-イル又はフェニルであり、且つ
R3が、エチルであるか、或いは
R1が、OHであり、
R2が、ペンタ-2-エン-3-イルであり、且つ
R3が、1-ヒドロキシエチルである。
(E)-2-エチル-4-(2-エチルブチル)-2-ヒドロキシ-5-(ペンタ-2-エン-3-イル)ジヒドロフラン-3(2H)-オン (PP11038A) (化合物1-A);
(E)-4-(2-エチルブチル)-2-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシエチル)-5-(ペンタ-2-エン-3-イル)ジヒドロフラン-3(2H)-オン (PP11038C) (化合物1-C);
2-エチル-4-(2-エチルブチル)-2-ヒドロキシ-5-フェニルフラン-3(2H)-オン(化合物8);
2-エチル-4-(2-エチルブチル)-2-ヒドロキシ-5-イソプロピルフラン-3(2H)-オン (化合物10);
5-(sec-ブチル)-2-エチル-4-(2-エチルブチル)-2-ヒドロキシフラン-3(2H)-オン (化合物11);
2-エチル-4-(2-エチルブチル)-2-ヒドロキシ-5-(ペンタン-3-イル)フラン-3(2H)-オン (化合物12);
(E)-4-ベンジル-2-エチル-2-ヒドロキシ-5-(ペンタ-2-エン-3-イル)フラン-3(2H)-オン(化合物22);
(E)-2-ベンジル-4-(2-エチルブチル)-2-ヒドロキシ-5-(ペンタ-2-エン-3-イル)フラン-3(2H)-オン (化合物34);
(E)-4-(シクロヘキシルメチル)-2-エチル-2-ヒドロキシ-5-(ペンタ-2-エン-3-イル)フラン-3(2H)-オン (化合物21);
(E)-4-(2-エチルブチル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-5-(ペンタ-2-エン-3-イル)フラン-3(2H)-オン (化合物32);及び
(E)-2-ブチル-4-(2-エチルブチル)-2-ヒドロキシ-5-(ペンタ-2-エン-3-イル)フラン-3(2H)-オン (化合物33);
からなる群より選択される。
本発明者らは、土壌から分離した新規放線菌が、式(P-I)及び式(I)で表される化合物に包含される化合物PP11038A及びPP11038C、並びにその類縁体PP11038Bをその培養液中に産生することを見出した。それ故、本発明の別の一態様は、新規放線菌を用いる本発明の一態様の式(P-I)、特に式(I)で表される化合物を製造する方法に関する。
一態様において、本発明の方法は、本発明の一態様の式(P-I)、特に式(I)で表される化合物を産生する能力を有するストレプトマイセス属菌PP11038株(NITE P-02163)又はその変異株である微生物を培地中で培養して、式(P-I)、特に式(I)で表される化合物を該培地中に蓄積させる、化合物蓄積工程を含むことが必要である。
一態様において、本発明の方法は、化合物蓄積工程で得られた本発明の一態様の式(P-I)、特に式(I)で表される化合物を前記微生物の培養物から精製する、化合物精製工程を含むことが必要である。
本発明者らは、本発明の一態様の式(P-I)、特に式(I)で表される化合物を、天然物であるPP11038A、PP11038B又はPP11038Cを原料とすることなく、テトラヒドロフラン-2,4-ジオール骨格を有する化合物、特に3-(2-エチルブチル)テトラヒドロフラン-2,4-ジオール骨格を有する化合物を反応中間体として合成できることを見出した。それ故、本発明の別の一態様は、合成的手段による本発明の一態様の式(P-I)、特に式(I)で表される化合物を製造する方法に関する。
一態様において、本発明の方法は、式(P-VI):
RP2-M (P-VII)
で表される化合物とを反応させて、式(P-I)で表される化合物を得る、側鎖導入工程を含むことが必要である。
R2-M (VII)
で表される化合物とを反応させて、式(I)で表される化合物を得る、側鎖導入工程を含むことが必要である。
RP4-OHの一級アルコールをハロゲン化して、式(P-II):
RP4-X21 (P-II)
[式中、RP4は、前記と同義であり、X21は、ハロゲンである。]
で表される化合物を得る、ハロゲン化工程;
式(P-II)で表される化合物と式(P-III):
で表される化合物とを反応させて、式(P-IV):
で表される化合物を得る、分岐不飽和エステル形成工程;
式(P-IV)で表される化合物を分子内環化させて、式(P-V):
式(P-V)で表される化合物のカルボニル基を還元して、式(P-VI)で表される化合物を得る、還元工程;
を含む方法により、調製することができる。
2-エチルブタン-1-オールをハロゲン化して、式(II):
で表される化合物を得る、ハロゲン化工程;
式(II)で表される化合物と式(III):
で表される化合物とを反応させて、式(IV):
で表される化合物を得る、分岐不飽和エステル形成工程;
式(IV)で表される化合物を分子内環化させて、式(V):
式(V)で表される化合物のカルボニル基を還元して、式(VI)で表される化合物を得る、還元工程;
を含む方法により、調製することができる。
本発明の一態様の式(P-I)、特に式(I)で表される化合物は、高いBMPシグナル伝達阻害活性を有する一方で、BMPシグナル伝達阻害活性を発現する濃度範囲において細胞毒性を実質的に示さない。それ故、本発明の一態様は、本発明の一態様の式(P-I)、特に式(I)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むBMPシグナル伝達阻害剤に関する。また、本発明の一態様の式(P-I)、特に式(I)で表される化合物を対象に投与した場合、高いBMPシグナル伝達阻害活性を介して骨代謝阻害活性を発現して、骨代謝異常によって引き起こされる該対象の有する特定の疾患、症状若しくは障害を予防又は治療し得る。それ故、本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式(P-I)、特に式(I)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む骨代謝阻害剤又は医薬に関する。
[試薬]
グルコース、グリセロール及びCaCO3は、関東化学株式会社より購入した。寒天は、清水食品株式会社より購入した。K2HPO4、可溶性デンプン、ポリペプトン及びMgSO4・7H2Oは、和光純薬工業株式会社より購入した。大豆粕は、株式会社田中竜商店より購入した。Bacto-酵母エキス及びBacto-麦芽エキスは、Becton Dickinson社より購入した。アセトン、酢酸エチル及びヘキサンは、ナカライテスク社より購入した。Na2SO4及びH3PO4 は、関東化学株式会社より購入した。
Sepabeads SP2MGS樹脂は、三菱化学株式会社より購入した。
回転型振盪培養器は、TB-C-60R(高崎科学)を用いた。pHメーターは、B-212(HORIBA 社)を用いた。光学顕微鏡は、JSM-5600(JEOL社)を用いた。超高速液体クロマトグラフィー(UFLC)は、カラムとしてShin pack XR-ODS(φ2.0×75 mm、島津製作所)を装填したProminence UFLC システム (島津製作所) を用いた。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、ポンプにPU-1580 (GULLIVER) を、検出器にUV-1575 (GULLIVER) を、レコーダーにSS-250F (SEKONIC) を装備したHPLCシステムを用いた。分取カラムは、SILICA (φ10×250 mm、SHISEIDO) を用いた。遠心分離器は、KUBOTA 8100 (久保田製作所) を用いた。
形態観察及び保存用斜面培地には、ISP-2 寒天培地(0.4% グルコース、0.4% Bacto-酵母エキス、1.0% Bacto-麦芽エキス、1.8% 寒天、pH 7.0-7.2)を用いた。種培養には、GPY培地(1.0% グルコース、0.4% ポリペプトン、0.4% Bacto-酵母エキス、0.05% MgSO4・7H2O、0.1% K2HPO4、pH 無調整)を用いた。生産培養には、GSSY培地(2.0% グリセロール、2.0% 可溶性デンプン、0.5% 大豆粕、0.5% 酵母エキス、0.3% CaCO3)又はGOT改変培地(2.0% グリセロール、1.5% オートミール、0.5% トマトペースト、0.3% 炭酸カルシウム、pH7.0)を用いた。
PP11038株は、日本国東京都台東区の土壌より分離された放線菌である。PP11038株の形態的特徴、培養性状及び生理的性状に基づき、公知菌種との比較を行った。その結果、本菌株は、ストレプトマイセス属に属する新規菌株であることが明らかとなった。本菌株を、PP11038株と命名した。本菌株は、PP11038として、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センターに寄託されている(NITE P-02163)。PP11038株の菌学的性質は、以下の通りである。
PP11038株は、ISP-2 寒天培地等の合成栄養寒天培地、ワックスマン寒天培地等の培地で良好に生育した。ISP-2 寒天培地上で、25℃、好気的条件下で2週間生育させたコロニーを顕微鏡で観察したところ、0.8〜0.9 μmの幅を有する気菌糸が観察された。また、螺旋状の連鎖胞子の形成が確認された。
ISP-2 寒天培地上で、25℃、好気的条件下で2週間生育させたPP11038株のコロニーは、5〜10 mmのコロニー半径を有した。コロニー表面は、綿状の形状であった。コロニーの表面において、気菌糸は白色であり、コロニーの裏面において、基底菌糸は黄色であった。また、水溶性色素は観察されなかった。
PP11038株の最適生育条件は、好気性条件、pH 7.2、温度25℃であった。また、本菌株の生育可能条件は、好気性条件、pH 5〜9の範囲、温度15〜40℃の範囲であった。
500 μLの保存用グリセロール(10% グリセロール)に1コロニー釣菌し、-80℃で保存していたPP11038株を、保存用培地(ISP-2 培地)上で27℃の条件下で培養した。ISP-2 培地で培養したPP11038株を、100 mLのGPY培地を含む500 mL容三角フラスコに植菌し、27℃、180 rpm、3 日間の条件下で振盪培養した(種培養)。その後、得られた種培養液を、100 mLのGSSY培地を含む500 mL容三角フラスコ60本に1.5 mLずつ植菌し、30℃、140 rpm、4 日間の条件下で振盪培養した(生産培養)。
4日間の生産培養で得られた6.0 Lの生産培養液を遠心分離(8,000 rpm、15分)して、上清及び菌体を得た。菌体を、等量のアセトンを加えて抽出した。吸引濾過で菌体残渣を除去し、アセトン抽出液を得た。抽出液からアセトンを留去し、得られた水層をpH 3に調整した。この水層に、等量の酢酸エチルを加えて溶媒抽出を行った。得られた酢酸エチル層に、無水Na2SO4 を加えて脱水した。その後、酢酸エチル層を減圧下濃縮し、粗抽出物を得た。得られた粗抽出物に、メタノール及び少量の樹脂 (Sepabeads SP2MGS) を加えた。この混合物を減圧濃縮することで、樹脂に粗抽出物の成分を吸着させた。この樹脂を、Sepabeads SP2MGSオープンカラムクロマトグラフィー (63 g、φ35 mm×160 mm) に供した。樹脂に吸着された粗抽出物の成分を、混合比10:0、9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、3:7、1:9及び0:10のヘキサン:アセトン溶媒系で各300 mLずつ溶出し、60 mL/frで分画した。各画分の溶出液を、減圧下で濃縮乾固した。以下で説明する生物活性試験で活性が認められた混合比9:1のヘキサン:アセトン溶媒溶出画分の第4画分 (64.7 mg) をヘキサンに溶解させて、100 mg/mL溶液を調製した。この溶液を、分取HPLC (カラム:SILICA φ10×250 mm、移動相:混合比95:5のヘキサン:アセトン単一濃度、流速:3 mL/min、検出:UV 330 nm) を用いて分離し、保持時間33分に溶出されるピークを繰り返し分取した。得られた画分を減圧下で濃縮乾固して、単離化合物としてPP11038Aを得た(13.1 mg)。また、Sepabeads SP2MGSオープンカラムクロマトグラフィーにおける混合比10:0のヘキサン:アセトン溶媒溶出画分の第3〜5画分にも、成分Aと類似した UV 吸収を有する成分が認められた。混合比10:0のヘキサン:アセトン溶媒溶出画分の第3〜5画分をヘキサンに溶解させて、100 mg/mL溶液を調製した。この溶液を、分取HPLC (カラム:SILICA φ10×250 mm、移動相:混合比150:1のヘキサン:アセトン単一濃度、流速:3 mL/min、検出:UV 330 nm) を用いて分離し、保持時間46分に溶出されるピークを繰り返し分取した。得られた画分を減圧下で濃縮乾固して、単離化合物としてPP11038Bを得た(12.1 mg)。
製造例1-1と同様の手順で種培養液を調製した。得られた種培養液を、100 mLのGOT改変培地を含む500 mL容三角フラスコ43本に1.5 mLずつ植菌し、30℃、140 rpm、7日間の条件下で振盪培養した(生産培養)。
製造例I-3に記載の7日間の生産培養で得られた4.3 Lの生産培養液を用いた他は、製造例1-2と同様の手順で粗抽出物を得た。得られた粗抽出物に、メタノール及び少量の樹脂 (Sepabeads SP2MGS) を加えた。この混合物を減圧濃縮することで、樹脂に粗抽出物の成分を吸着させた。この樹脂を、Sepabeads SP2MGSオープンカラムクロマトグラフィー (33 g、φ30 mm×230 mm) に供した。樹脂に吸着された粗抽出物の成分を、混合比10:0、9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、3:7、1:9及び0:10のヘキサン:アセトン溶媒系で各200 mLずつ溶出し、50 mL/frで分画した。各画分の溶出液を、減圧下で濃縮乾固した。以下で説明する生物活性試験で活性が認められた混合比8:2のヘキサン:アセトン溶媒溶出画分の第4画分 (35.7 mg) をヘキサンに溶解させて、100 mg/mL溶液を調製した。この溶液を、分取HPLC (カラム:SILICA φ10×250 mm、移動相:混合比90:10のヘキサン:アセトン単一濃度、流速:3 mL/min、検出:UV 330 nm) を用いて分離し、保持時間53分に溶出されるピークを繰り返し分取した。得られた画分を減圧下で濃縮乾固して、単離化合物としてPP11038Cを得た(3.1 mg)。
IR、1H-NMR、13C-NMR及びMSによる機器分析結果に基づき、PP11038A(1-A)を(E)-2-エチル-4-(2-エチルブチル)-2-ヒドロキシ-5-(ペンタ-2-エン-3-イル)ジヒドロフラン-3(2H)-オンと、PP11038B(1-B)を(E)-2-エチル-4-(2-エチルブチル)-5-(ペンタ-2-エン-3-イル)ジヒドロフラン-3(2H)-オンと、PP11038C(1-C)を(E)-4-(2-エチルブチル)-2-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシエチル)-5-(ペンタ-2-エン-3-イル)ジヒドロフラン-3(2H)-オンと、それぞれ構造決定した。
IR (KBr) 3399, 2964, 1685, 1578, 1459, 1399, 1190 cm-1。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.28 (q, 1H, J = 7.0 Hz, OCC=C[H]), 2.42 (br.q, 2H, J = 1.0, 7.6 Hz, OCCC[H2]CH3), 2.16 (dd, 2H, J = 2.0, 7.0 Hz, OC=CC[H2]), 1.88 (d, 3H, J = 7.0 Hz, OCC=CHC[H3]), 1.93-1.83 (m, 2H, OCC[H2]), 1.51-1.43 (m, 1H, C[H]Et2), 1.30-1.28 (m, 4H, CH (C[H2]CH3)2), 1.03 (t, 3H, J = 7.0 Hz, OCCCH2C[H3]), 0.92 (t, 3H, J = 7.0 Hz, OCCH2C[H3]), 0.83 (t, 3H, J = 7.0 Hz, 1/2 CH(CH2C[H3])2), 0.82 (t, 3H, J = 7.0 Hz, 1/2 CH(CH2C[H3])2)。
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 203.6, 183.4, 134.4, 133.7, 112.1, 102.3, 39.8, 29.2, 25.7, 25.3, 25.2, 20.3, 13.8, 13.2, 10.8, 10.7, 6.9。
HRMS (ESI-) [M-H]- 次式の計算値:C17H27O3, 279.1960, 実測値:279.1968。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.28 (q, 1H, J = 7.0 Hz, OCC=C[H]), 2.46 (dq, 2H, J = 1.0, 7.6 Hz, OCCC[H2]CH3), 2.19 (dd, 2H, J = 2.0, 7.0 Hz, OC=CC[H2]), 1.89 (d, 3H, J = 7.0 Hz, OCC=CHC[H3]), 1.96-1.94 (m, 1H, 1/2 OCC[H2]), 1.74-1.69 (m, 1H, 1/2 OCC[H2]), 1.51-1.44 (m, 1H, C[H]Et2), 1.30-1.20 (m, 2H, CH (C[H2]CH3)2), 1.04 (t, 3H, J = 7.0 Hz, OCCCH2C[H3]), 0.95 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH(CH2C[H3])2), 0.85 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH(CH2C[H3])2)。
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ208.4, 187.3, 134.5, 135.8, 115.4, 85.6, 41.1, 26.4, 26.4, 26.3, 25.7, 21.4, 13.5, 13.2, 11.6, 11.2, 8.8。
HRMS (ESI+) [M+H]+ 次式の計算値:C17H29O2, 265.2168, 実測値:265.2170。
IR (KBr) 3423, 2964, 2934, 2876, 1686, 1579, 1459, 1379, 1188, 1103, 1057, 957 cm-1。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.28 (q, 1H, J = 7.0 Hz, OCC=C[H]), 3.96 (q, 1H, J = 7.0 Hz OC(OH)C[H]OHCH3), 2.42 (m, 2H, OCCC[H2]CH3), 2.16 (d, 2H, J = 7.0 Hz, OC=CC[H2]CHEt2), 1.88 (d, 3H, J = 7.0 Hz, OCC=CHC[H3]), 1.48 (m, 1H, C[H]Et2), 1.24 (m, 4H, CH(C[H2]CH3)2), 1.17 (d, 3H, J = 7.0 Hz, OC(OH)CH(OH)C[H3]), 1.03 (t, 3H, J = 7.0 Hz, OCCCH2C[H3]), 0.83 (t, 6H, J = 7.0 Hz, CH(CH2C[H3])2)。
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 202.1, 184.4, 134.2, 134.2, 112.9, 100.3, 69.6, 39.8, 25.6, 25.3, 25.2, 20.3, 13.9, 13.2, 16.2, 10.7, 10.7。
HRMS (ESI+) [M+H]+ 次式の計算値:C17H29O4, 297.2066, 実測値:297.2053。
HRMS (ESI−) [M-H]- 次式の計算値:C17H27O4, 295.1909, 実測値:295.1900。
[使用機器]
1H-NMRスペクトルは、Agilent Technologies NMR System-400(400 MHz)又はMERCURY-400(400 MHz)装置を、13C-NMRスペクトルは、Agilent Technologies NMR System-400(100 MHz)又はMERCURY-400(100 MHz)装置を用いて測定した。MSスペクトルは、JEOL JMS-700 Mstation(FABMS)、JEOL JMS-T100LP(ESIMS)又はJEOL JMS-AX505HA(EIMS)により測定した。IRスペクトルは、FT / IR 460-plus(日本分光社)により測定した。
分取薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Merk社製Silica gel 60 F254を使用して実施した。TLCにおいて、化合物の検出には、UV照射(254 nm)、アニスアルデヒド発色又はリンモリブデン発色を用いた。分取カラムクロマトグラフィーは、関東化学株式会社製Silica gel 60 Nをカラム管に充填したシリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで行った。
化合物1-Aの合成を、下記スキームに従って行った。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.28 (d, 2H, J = 4.8 Hz, C[H2]I), 1.45-1.25 (m, 4H, CH(C[H2]CH3)2), 1.04-0.98 (m, 1H, C[H]Et), 0.87 (t, 6H, J = 7.4 Hz, CH(CH2C[H3])2)。
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 42.0, 26.6, 15.5, 10.9。
HRMS (EI+) [M]+次式の計算値:C6H13I, 212.0062, 実測値:212.0071。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
ジアステレオマーA (Z 体) δ 5.49 (dt, 1H, J = 9.0, 7.6 Hz, CHCH=C[H]), 5.29 (tt, 1H, J = 9.0, 1.6 Hz, CHC[H]=CH), 4.11 (q, 2H, J = 7.2 Hz, OC[H2]CH3), 3.38 (m, 1H, C(O)C[H]), 2.17-1.99 (m, 2H, CH=CHC[H2]), 1.66 (dt, 1H, J = 13.6, 6.0 Hz, 1/2 C[H2]CHEt2), 1.43-1.37 (m, 1H, 1/2 C[H2]CHEt2), 1.34-1.23 (m, 4H, CH(C[H2]CH3)2), 1.23 (t, 3H, J = 7.2 Hz, OCH2C[H3]), 1.19-1.13 (m, 1H, C[H]Et2), 0.97 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH=CHCH2C[H3]), 0.84 (t, 3H, J = 7.5 Hz, 1/2 CH(CH2C[H3])2), 0.83 (t, 3H, J = 7.5 Hz, 1/2 CH(CH2C[H3])2)。
ジアステレオマーB (E 体) δ 5.57 (dt, 1H, J = 15.5, 6.5 Hz, CHCH=C[H]), 5.37 (ddt, 1H, J = 15.5, 8.0, 1.6 Hz, CHC[H]=CH), 4.12 (q, 2H, J = 7.2 Hz, OC[H2]CH3), 3.02 (dd, 1H, J = 16.2, 8.0 Hz, C(O)C[H]), 2.17-1.99 (m, 2H, CH=CHC[H2]), 1.66 (dt, 1H, J = 13.6, 8.0 Hz, 1/2 C[H2]CHEt2), 1.43-1.37 (m, 1H, 1/2 C[H2]CHEt2), 1.34-1.23 (m, 4H, CH(C[H2]CH3)2), 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz, OCH2C[H3]), 1.19-1.13 (m, 1H, C[H]Et2), 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH=CHCH2C[H3]), 0.83 (t, 6H, J = 7.4 Hz, CH(CH2C[H3])2)。
13 C-NMR (100MHz, CDCl3)
ジアステレオマーA (Z 体) δ 174.8, 133.9, 127.4, 60.3, 42.0, 37.8, 36.3, 25.3, 25.1, 20.9, 14.2, 14.1, 10.6, 10.5。
ジアステレオマーB (E 体) δ 175.0, 134.5, 127.2, 60.2, 47.2, 42.0, 37.6, 36.1, 25.5, 25.2, 25.0, 14.2, 10.6, 10.5。
HRMS (EI) [M]+次式の計算値:C14H26O2, 226.1933, 実測値:226.1932。
IR (KBr) 3444, 3019, 2966, 2360, 1762, 1634, 1462, 1215 cm-1。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04-3.99 (m, 1H, OC[H]Et), 3.79 (t, 1H, J = 7.8 Hz, OCHC[H]OH), 2.58 (dt, 1H, J = 7.8, 5.6 Hz, C(O)C[H]CHOH), 1.83-1.66 (m, 1H, 1/2 OCHC[H2]), 1.83-1.49 (m, 1H, C[H]Et2), 1.64-1.49 (m, 1H, 1/2 OCHC[H2]), 1.75-1.56 (m, 1H, 1/2 C[H2]CHEt2), 1.44-1.35 (m, 1H, 1/2 C[H2]CHEt2), 1.44-1.21 (m, 4H, CH(C[H2]CH3)2), 0.99 (t, 3H, J = 7.6 Hz, OCHCH2C[H3]), 0.81 (t, 6H, J = 7.2 Hz, CH(CH2C[H3])2)。
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.1, 85.6, 77.5, 46.2, 37.1, 32.8, 25.9, 25.1, 24.4, 10.5, 10.0, 9.6。
HRMS (EI+) [M]+次式の計算値:C12H22O3, 214.1569, 実測値:214.1575。
IR (KBr) 3620, 3460, 3020, 2966, 2937, 2877, 2401, 1758, 1462, 1358, 1216 cm-1。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.27 (t, 1H, J = 7.2 Hz, OC[H]Et), 4.20 (d, 1H, J = 7.2 Hz, OCHC[H]OH), 2.61 (dt, 1H, J = 7.2, 5.6 Hz, C(O)C[H]CHOH), 1.68-1.58 (m, 4H, OCHC[H2], C(O)CHC[H2]), 1.44-1.24 (m, 5H, C[H](C[H2]CH3)2), 1.03 (t, 3H, J = 7.2 Hz, OCHCH2C[H3]), 0.87 (t, 6H, J = 7.2 Hz, CH(CH2C[H3])2)。
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 179.0, 88.4, 72.2, 41.6, 37.6, 26.3, 25.3, 25.3, 24.4, 10.5, 10.1, 9.8。
HRMS (EI+) [M]+次式の計算値:C12H22O3, 214.1569, 実測値:214.1568。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
ジアステレオマーA δ 5.20 (d, 1H, J = 3.6 Hz, OC[H]OH), 3.99 (ddd, 1H, J = 7.2, 6.0, 4.0 Hz, OC[H]CH2), 3.65-3.60 (m, 1H, OCHC[H]OH), 2.90-2.86 (br s, 1H, OCHO[H]), 2.29-2.26 (br s, 1H, OCHCHO[H]), 2.17-2.14 (m, 1H, OCHC[H]CH2), 1.73-1.55 (m, 2H, OCHC[H2]), 1.38-1.21 (m, 7H, C[H2]CH(C[H2]CH3)2), 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz, OCHCH2C[H3]), 0.86 (t, 6H, J = 7.2 Hz, CH(CH2C[H3])2)。
ジアステレオマーB δ 5.32 (dd, 1H, J = 4.6, 3.0 Hz, OC[H]OH), 3.83 (ddd, 1H, J = 12.4, 5.6, 2.8 Hz, OC[H]CH2), 3.68-3.63 (m, 1H, OCHC[H]OH), 2.45-2.40 (br d, 1H, J = 4.6 Hz, OCHO[H]), 2.14-2.07 (m, 1H, OCHC[H]CH2), 1.73-1.55 (m, 2H, OCHC[H2]), 1.38-1.21 (m, 7H, C[H2]CH(C[H2]CH3)2), 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz, OCHCH2C[H3]), 0.87 (t, 6H, J = 7.2 Hz, CH(CH2C[H3])2)。
ジアステレオマーC δ 5.31 (dd, 1H, J = 5.4, 4.4 Hz, OC[H]OH), 4.13 (t, 1H, J = 7.2 Hz, OC[H]CH2), 3.84 (dd, 1H, J = 7.2, 4.8 Hz, OCHC[H]OH), 3.15-3.04 (br d, 1H, J = 5.4 Hz, OCHO[H]), 2.05-1.19 (m, 1H, OCHC[H]CH2), 1.64-1.55 (m, 3H, C[H2]CHEt2), 1.48 (qn, 2H, J = 7.2 Hz, OCHC[H2]), 1.39-1.28 (m, 4H, CH(C[H2]CH3)2), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz, OCHCH2C[H3]), 0.88 (t, 6H, J = 6.4 Hz, CH(CH2C[H3])2)。
ジアステレオマーD δ 5.20-5.15 (m, 1H, OC[H]OH), 4.13 (t, 1H, J = 6.4 Hz, OC[H]CH2), 3.80 (dd, 1H, J = 6.4, 2.4 Hz, OCHC[H]OH), 2.14-2.07 (m, 1H, OCHC[H]CH2), 1.64-1.55 (m, 1H, C[H]Et2), 1.48 (qn, 2H, J = 6.4 Hz, OCHC[H2]), 1.39-1.28 (m, 4H, CH(C[H2]CH3)2), 1.28-1.21 (m, 2H, C[H2]CHEt2), 1.00 (t, 3H, J = 6.4 Hz, OCHCH2C[H3]), 0.88 (t, 6H, J = 6.4 Hz, CH(CH2C[H3])2)。
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
ジアステレオマーA δ102.8, 87.5, 80.8, 52.6, 38.3, 34.1, 26.9, 25.2, 25.1, 10.6, 10.5, 10.4。
ジアステレオマーB δ 98.0, 85.7, 79.6, 49.5, 38.2, 30.0, 28.4, 25.8, 10.7, 10.0。
ジアステレオマーC δ 99.8, 89.2, 76.5, 44.6, 38.5, 27.1, 26.0, 25.5, 25.4, 10.6, 10.5, 10.1。
ジアステレオマーD δ 103.0, 87.6, 76.1, 47.4, 38.5, 27.9, 27.7, 25.3, 10.5, 10.3。
HRMS (FAB+) [M+Na]+次式の計算値:C12H24O3Na 239.1623, 実測値:239.1620。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.27 (q, 1H, J = 6.8 Hz, OCC=C[H]), 3.33 (s, 1H, O[H]), 2.41 (q, 2H, J = 7.6 Hz, OCCC[H2]CH3), 2.16 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 1/2 OC=CC[H2]), 2.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz, 1/2 OCCC[H2]), 1.86 (d, 3H, J = 6.8 Hz, OCC=CHC[H3]), 1.93-1.83 (m, 2H, OCC[H2]), 1.51-1.44 (m, 1H, C[H]Et2), 1.30-1.20 (m, 4H, J = 7.2 Hz, CH (C[H2]CH3)2), 1.02 (t, 3H, J = 7.6 Hz, OCCCH2C[H3]), 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz, OCCH2C[H3]), 0.83 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 1/2 CH(CH2C[H3])2), 0.82 (t, 3H, J = 7.2 Hz, 1/2 CH(CH2C[H3])2)。
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 204.3, 183.8, 134.5, 133.6, 112.1, 103.0, 39.7, 29.2, 25.6, 25.2, 20.3, 13.8, 13.1, 10.7, 6.9。
HRMS (EI+) [M]+ 次式の計算値:C17H28O3, 280.2038 , 実測値:280.2033。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dt, 2H, J = 7.2, 1.6 Hz, ArH), 7.56-7.46 (m, 3H, ArH), 4.32 (br s, 1H, OCO[H]), 2.35 (d, 2H, J = 7.2 Hz, OC=CC[H2]), 2.03-1.91 (m, 2H, OCC[H2]), 1.52 (sep, 1H, J = 7.2 Hz, C[H]Et2), 1.29-1.22 (m, 4H, CH(C[H2]CH3)2), 0.96 (t, 3H, J = 7.6 Hz, OCCH2C[H3]), 0.81 (t, 6H, J = 7.2 Hz, CH(CH2C[H3])2)。
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 204.0, 179.5, 131.8, 130.2, 128.6, 128.0, 113.1, 103.1, 39.7, 29.4, 25.7, 25.3, 25.2, 10.7, 10.6, 6.9。
HRMS (EI+) [M]+ 次式の計算値:C18H24O3, 288.1725, 実測値:288.1726。
HRMS (EI+) [M]+ 次式の計算値:C13H22O3, 226.1569, 実測値:226.1569。
HRMS (EI+) [M]+ 次式の計算値:C15H26O3, 254.1882, 実測値:254.1889。
HRMS (EI+) [M]+ 次式の計算値:C16H28O3, 268.2038, 実測値:268.2038。
HRMS (EI+) [M]+ 次式の計算値:C17H30O3, 282.2195, 実測値:282.2208。
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ173.4, 138.9, 134.7, 129.0, 128.1, 126.2 (2C), 125.9 (2C), 60.4, 46.1, 38.9, 20.7, 14.0, 13.8
IR (KBr) 2965, 2934, 2973, 1734, 1496, 1455, 1368, 1158, 1037, 747, 700 cm-1
HRMS (EI) 次式の計算値:C15H20O2 232.1463 [M]+, 実測値: m/z 232.1458。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 5H, CH2[Ph]), 4.28 (t, 1H, J = 7.2 Hz, C[H]CH2CH3), 4.11 (t, 1H, J = 5.0 Hz, C[H]OH), 3.19 (d, 1H, J = 14.1 Hz, 1/2 C[H2]Ph), 2.99 (d, 1H, J = 14.1, 1/2 C[H2]Ph), 2.95-2.88 (m, 1H, C[H]CH2Ph), 2.17 (d, 1H, J = 5.0 Hz, CHO[H]), 1.62-1.53 (m, 2H, CHC[H2]CH3), 1.00 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CHCH2C[H3])
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.9, 139.0, 128.8 (2C), 128.6 (2C), 126.7, 88.3, 71.7, 46.0, 29.4, 25.5, 9.9
IR (KBr) 3451, 2971, 2938, 1753, 1604, 1496, 1361, 1199, 754, 702 cm-1
HRMS (ESI+, TFA-Na) 次式の計算値:C13H16O3Na 243.0997 [M+Na]+, 実測値:m/z 243.0990。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (m, 5H, CH2[Ph]), 5.27 (t, 1H, J = 5.1 Hz, OC[H](OH)CH), 4.15 (t, 1H, J = 7.0 Hz, OC[H]CH2CH3), 3.81 (dd, 1H, J = 9.1, 5.1 Hz, OCHC[H](OH)), 3.67 (d, 1H, J = 14.0 Hz, 1/2 C[H2]Ph), 2.99 (d, 1H, J = 14.0 Hz, 1/2 C[H2]Ph), 2.95 (s, 1H, OCHCH(O[H])), 2.91 (d, 1H, J = 14.0 Hz, 1/2 C[H2]Ph), 2.26-2.22 (m, 1H, C[H]CH2Ph), 1.40 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CHC[H2]CH3), 0.92 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CHCH2C[H3])
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ C 128.7, 128.5 (2C), 126.1, 99.4, 89.6, 75.8, 49.3, 29.5, 27.1, 10.1
IR (KBr) 3389, 2964, 2932, 1496, 1454, 1052, 789, 741, 700 cm-1
HRMS (ESI+, TFA-Na) 次式の計算値:C13H18O3Na 245.1154 [M+Na]+, 実測値:m/z 245.1151。
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 127.9 (2C), 126.0, 111.4, 103.6, 29.2, 27.7, 20.2, 13.9, 13.1, 6.9
IR (KBr) 336, 2973, 2936, 1681, 1572, 1454, 1399, 1182, 1077, 941, 702 cm-1
HRMS (ESI+, TFA-Na) 次式の計算値:C18H22O3Na 309.1467 [M+Na]+, 実測値:m/z 309.1454。
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 128.3 (2C), 126.1, 121.8, 60.1, 34.3, 33.8, 14.2
IR (KBr) 3027, 2982, 2935, 1720, 1654, 1496, 1454, 1367, 1315, 1268, 1198, 1089, 1040, 975, 749, 700 cm-1
HRMS (EI) 次式の計算値: C13H16O2 204.1150 [M]+, 実測値:m/z 204.1148。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.27 (m, 2H, Ph), 7.23-7.16 (m, 3H, Ph), 5.73-5.66 (m, 1H, CH=C[H]CH2Ph), 5.50-5.44 (m, 1H, C[H]=CHCH2Ph), 4.14 (q, 2H, J = 7.1 Hz, COOC[H2]CH3), 3.53 (dt, 1H, J = 7.6 Hz, C[H]COOCH2CH3), 3.46 (dt, 2H, J = 7.6 Hz, CH2Ph), 1.77-1.70 (m, 1H, 1/2 C[H2]CH(CH2CH3)2), 1.50-1.42 (m, 1H, 1/2 C[H2]CH(CH2CH3)2), 1.38-1.20 (m, 5H, C[H](CH2CH3)2, CH(C[H2]CH3) 2 ), 0.85 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH(CH2C[H3])2), 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH(CH2C[H3])2)
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.5, 140.3, 130.6, 128.4, 128.3 (2C), 126.0 (2C), 60.5, 42.1, 37.9, 36.2, 33.8, 25.3 (2C), 25.1, 14.2, 10.5 (2C)
IR (KBr) 2962, 2932, 2875, 1734, 1456, 1160, 1033, 740 698 cm-1
HRMS (EI) 次式の計算値:C19H28O2 288.2089 [M]+, 実測値:m/z 288.2083。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (m, 5H, CH2Ph), 4.62 (t, 1H, J = 6.2 Hz, C[H]CH2Ph), 4.26 (t, 1H, J = 5.0 Hz, CHC[H](OH)), 2.97 (dd, 2H, J = 13.0, 6.2 Hz, CH2Ph), 2.20-2.14 (m, 1H, C(O)C[H]CH2), 1.81 (d, 1H, J = 5.0 Hz, CHCH(O[H])), 1.44-1.14 (m, 7H, CHC[H2]C[H](C[H2]CH3) 2 ), 0.83 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH(CH2C[H3])2), 0.81 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH(CH2C[H3])2)
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.7, 135.4, 129.3 (2C), 128.9 (2C), 127.3, 85.9, 71.9, 41.8, 38.6, 37.9, 26.3, 25.5, 24.6, 10.8, 10.2
IR (KBr) 3440, 2962, 2929, 2875, 1755, 1456, 1167, 1018, 701 cm-1
HRMS (EI) 次式の計算値:C17H24O3 276.1725 [M]+, 実測値:m/z 276.1725。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.3-7.22 (m, 5H, CH2[Ph]), 5.29 (dd, 1H, J = 6.0, 4.1 Hz, OC[H](OH)CH), 4.50 (t, 1H, J = 6.5 Hz, C[H]CH2Ph), 3.92 (dd, 1H, J = 8.6, 5.1 Hz, CHC[H](OH)CH), 3.05 (d, 1H, J = 6.0 Hz, OCH(O[H])CH), 2.79 (dd, 2H, J =6.5, 2.5 Hz, C[H2]Ph), 2.50 (d, 1H, J = 8.6 Hz, CHCH(O[H])CH), 1.81-1.75 (m, 1H, C(OH)C[H]C(OH)), 1.53-1.41 (m, 2H, CHC[H2]CH(CH2CH3)2), 1.36-1.24 (m, 5H, CH2C[H](C[H2]CH3) 2 ), 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2C[H3]), 0.83 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2C[H3])
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 137.6, 129.3 (2C), 128.5, 126.5 (2C), 100.4, 88.1, 76.1, 44.6, 40.3, 38.5, 25.8, 25.5, 25.3, 10.6 (2C)
IR (KBr) 3420, 2960, 2924, 1455, 1046, 700 cm-1
HRMS (FAB, NaI) 次式の計算値:C17H26O3Na 301.1780 [M+Na]+, 実測値: m/z 301.1780。
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 203.0, 183,7, 134.2, 133.4, 133.2, 130.5 (2C), 128.2 (2C), 128.1, 127.1, 112.4, 101.4, 42.1, 39.4, 25.6, 25.0, 24.8, 20.3, 13.7, 13.1, 10.7
IR (KBr) 3311, 2962, 2931, 2874, 1683, 1577, 1455, 1379, 1140, 987, 700 cm-1
HRMS (EI) 次式の計算値:C22H30O3 342.2195 [M]+, 実測値:m/z 342.2193。
[試験III-1:C2C12細胞由来骨芽細胞におけるアルカリホスファターゼ阻害活性試験]
C2C12細胞は、成長マウスの筋再生部より樹立された筋芽細胞株である。C2C12細胞にBMPを作用させると、筋管細胞への分化が抑制され、骨芽細胞への分化、すなわち骨代謝が促進される。C2C12細胞から分化した骨芽細胞は、アルカリホスファターゼを発現する(T. Katagiriら, J. Cell Biol., 1994年, 第127巻, p. 1755-1766)。ここで、BMPによって誘導されるC2C12細胞から骨芽細胞への分化誘導系に特定の化合物を添加すると、骨芽細胞への分化、すなわち骨代謝が阻害され、アルカリホスファターゼの発現量が減少する。このため、アルカリホスファターゼ活性を指標に、BMPによって誘導されるC2C12細胞から骨芽細胞への分化誘導系に対するBMPシグナル伝達阻害活性、すなわち骨代謝阻害活性を評価することができる。前記の手順で製造された化合物について、下記の手順でアルカリホスファターゼ阻害活性を調査した(T. Fukudaら, J. Biol. Chem., 2009年, 第284巻, p. 7149-7156)。
チアゾリルブルー臭化テトラゾリル(MTT)を用いるMTT評価法(Mosmannら, J Immunol Methods, 1983年, 第65巻, p. 55-63)により、前記の手順で製造された化合物の細胞毒性を評価した。C2C12(R206H)細胞を、15% FBS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM培地に懸濁して、7.5×104 細胞/mLの細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を、96穴マイクロプレートの各ウェルに100 μLずつ播種した(0.75×104 細胞/100 μL/ウェル)。細胞播種後のマイクロプレートを炭酸ガスインキュベーターに移し、細胞を37℃、5.0% CO2の条件下で24時間培養した。各ウェルの培地を、1 ng/mLの組換えヒトBMP-4を含む前記培地(100 μL)に交換した。所定のウェルに、所定の終濃度の試験化合物を1.0 μLメタノール溶液として添加した。その後、細胞を37℃、5.0% CO2の条件下で2日間培養した。培養終了後、培養上清を除去した。PBSで細胞を1回洗浄した。各ウェルに、10 μLの5.5 mg/mL MTT水溶液を添加した。細胞を37℃、5.0% CO2の条件下で3時間培養した。各ウェルに、90 μLの溶解液(40% N,N,-ジメチルホルムアミド、2% 酢酸、20% ドデシル硫酸ナトリウム、及び0.03 N 塩酸)を添加した。マイクロプレートを、室温で3時間振盪した。各ウェルの溶液の波長550 nmにおける吸光度を、マイクロプレートリーダーを用いて測定した。試験化合物に替えて同量のメタノールを添加した他は前記と同様の手順で試験を実施したウェルの吸光度を対照区の吸光度とした。また、細胞を播種しない他は前記と同様の手順で試験を実施したウェルの吸光度をバックグラウンドの値とした。各試験化合物存在下における細胞生存率を、以下の式に基づき算出した。各試験化合物について、MTT評価法における生存率に関する用量応答曲線を作成して、各試験化合物の50%生存率濃度(MTT-IC50値)を算出した。
各試験化合物のALP-IC50値、MTT-IC50値、並びにBMPシグナル伝達阻害活性及び細胞毒性比(MTT-IC50/ALP-IC50)を表1及び2に示す。
Claims (15)
- 式(P-I):
RP1は、H又はOHであり、
RP2は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
RP3は、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、ブチル又はベンジルであり、
RP4は、2-エチルブチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである。]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 式(I):
R1は、H又はOHであり、
R2は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
R3は、エチル又は1-ヒドロキシエチルである。]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - R1が、OHであり、
R2が、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルである、請求項2に記載の化合物。 - R2が、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、又は置換若しくは非置換のC6〜C15アリールである、請求項3に記載の化合物。
- R2が、プロパン-2-イル、ブタン-2-イル、ペンタン-3-イル、ペンタ-2-エン-3-イル又はフェニルであり、且つR3が、エチルであるか、或いは
R2が、ペンタ-2-エン-3-イルであり、且つR3が、1-ヒドロキシエチルである、請求項4に記載の化合物。 - 請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
式(I)で表される化合物を産生する能力を有するストレプトマイセス属菌PP11038株(NITE P-02163)である微生物を培地中で培養して、式(I)で表される化合物を該培地中に蓄積させる、化合物蓄積工程;
化合物蓄積工程で得られた式(I)で表される化合物を前記微生物の培養物から精製する、化合物精製工程;
を含み、
式(I)において、R1が、OHであり、R2が、ペンタ-2-エン-3-イルであり、且つR3が、エチル又は1-ヒドロキシエチルであるか、或いは
R1が、Hであり、R2が、ペンタ-2-エン-3-イルであり、且つR3が、エチルである、前記方法。 - 請求項2〜5のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物を産生する能力を有するストレプトマイセス属菌PP11038株(NITE P-02163)である微生物。
- R1が、OHであり、R2が、ペンタ-2-エン-3-イルであり、且つR3が、エチル又は1-ヒドロキシエチルであるか、或いは
R1が、Hであり、R2が、ペンタ-2-エン-3-イルであり、且つR3が、エチルである、請求項9に記載の微生物。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、骨代謝阻害剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。
- 骨代謝異常に起因する1種以上の疾患、症状若しくは障害の予防又は治療に使用するための、請求項12に記載の医薬。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
- 骨代謝異常に起因する1種以上の疾患、症状若しくは障害の予防又は治療に使用するための、請求項14に記載の医薬組成物。
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