JP6894897B2 - 膜支持および膜濾過装置 - Google Patents

Description

本発明は、例えば膜濾過装置に使用可能な膜支持、および膜支持を使用する膜濾過装置に関する。

膜濾過装置は既知であり、好ましくは無菌およびバイオバーデン試験のために、サンプル調製装置として頻繁に使用され、医薬品、バイオ医薬品、バイオテク、病院、食品および飲料産業における最終製品試験のために、また、粒子および生物学的要素の診断、健康管理および研究のために、例えば製造プロセスの制御に関連する試験目的に適用することができる。

無菌またはバイオバーデン試験プロセスでは、特定の消耗品、ハードウェアおよびサンプル調製ステップを含むサンプル調製方法が必要であり、その方法は業界全体で標準化された方法として知られている。増殖に基づく無菌試験において、サンプル調製は、微生物を保持する較正された膜フィルターの上または下に導入される液体栄養培地の直接接触によって検出される任意の微生物の増殖を促進し、そして容器をインキュベートすることを含むフィルター膜および栄養培地を所定の温度で使用する。栄養培地の濁度変化は、微生物の存在を示す。あるいは、膜フィルター上で微生物を視覚的に検出することができる。

このような無菌およびバイオバーデン試験のためのサンプル調製の装置およびサンプル調製ステップは、以下の典型的なステップを含む：

１．プレウェッティング
主に抗生性無菌試験の場合には、膜フィルターに結合する分子のリスクを予防または低減するために、プレウェッティングを使用して、適切なすすぎ緩衝液で膜フィルターの多孔質を飽和させる。そのような方法は、例えば、欧州薬局方5.0,2.6.1 Sterilityに記載されている。

無菌試験のために、緩衝溶液を有する容器、すなわちボトルを米国特許第４０３６６９８号に記載されているようなサンプル調製装置（膜濾過装置）に接続し、典型的には、緩衝溶液容器とサンプル調製装置との間の流体接続部に配置された蠕動ポンプを用いて、サンプル調製装置を通して緩衝溶液をポンプで送る。
バイオバーデン試験のために、緩衝溶液を開放濾過装置に注ぐ。
このステップは、各試験作業のための２つ以上のサンプル調製装置の各々で繰り返される。

２．サンプル濾過
このステップは、サンプル調製装置中の膜フィルターの表面上に微生物を濃縮するために使用される。
無菌試験のために、サンプル流体を有する容器、すなわちボトルまたはシリンジは、典型的には蠕動ポンプを介してサンプル調製装置に接続される。このステップは、サンプル移送を完全に等分し、それぞれのサンプル調製装置を通って濾過する２つ以上のサンプル調製装置のそれぞれで同時に実施する必要がある。
バイオバーデン試験のために、サンプル流体を開放濾過装置に注ぐ。

３．すすぎ
このステップは、全ての微生物が膜フィルターの表面に集められていることを確認するために、すべてのチューブ、サンプル調製装置または容器の内壁をすすぐために使用される。このステップでは、潜在的な汚染物質（微生物）の増殖発達を遅らせるか、または阻止する可能性がある任意の阻害剤を除去するために、膜フィルターの多孔質をすすぐ。

無菌試験のためには、このステップも容器（すなわちボトル）をすすぎ流体で典型的には蠕動ポンプを介してサンプル調製装置に接続し、装置の体積を通して所望の流体の流れを達成する必要がある。このステップも、２つまたは複数のサンプル調製装置のそれぞれで実行されなければならない。
バイオバーデン試験のために、すすぎ流体を開放型濾過装置に注ぐ。

４．増殖培地の追加
無菌試験のために、このステップを使用して、膜フィルターの上方のサンプル調製装置のそれぞれに適量の栄養物（好気性または嫌気性）をもたらす。栄養培地容器をサンプル調製装置に接続し、適切な容量を測定し、サンプル調製装置をステップの終わりに閉じる。このステップは、典型的には、好気性培地を有するサンプル調製装置の１つと、次いで、嫌気性培地を有する別のサンプル調製装置上で実施される。
バイオバーデン試験のために、膜を固体寒天培地カセット上に移すか、または液体培地を膜の下に挿入することができる。

５．インキュベーション
このステップでは、単一、２つまたはそれ以上のサンプル調製装置または容器を、最適増殖発達のための特定のインキュベーション条件下でインキュベートする。インキュベーションは、好気性および嫌気性培地を用いたサンプル調製装置または容器について別々に実施される。

６．読み取り
無菌試験のために、濁度の変化または流体中のフィルター膜またはフィラメント上のコロニーの局所発達を、裸眼または自動光学検査技術のいずれかによる定期的な読み取りによって検出し、所定のインキュベーション期間中の微生物増殖を調べて検出する。
バイオバーデン試験のために、濾過膜上のコロニーの局所的な発生は、肉眼または自動光学検査技術のいずれかによって定期的に読み取ることによって検出される。

７．識別
無菌試験のために、サンプルの陽性検出の場合、液体は、シリンジなどを用いてサンプル調製装置または容器から抽出され、その後、さらなる分析が行われる。
バイオバーデン試験のために、コロニーは、ｏｅｓｅなどを用いてサンプル調製装置または容器から抽出され、その後、さらなる分析が行われる。
上述のステップは、無菌試験およびバイオバーデン試験に典型的であり、このステップのために複数のサンプル調製装置が開発されている。

ＷＯ２０１３／０７０７３０Ａ２は、例えば、無菌試験のためのサンプル調製または細胞培養装置（すなわち、本願の意味での膜濾過装置）を開示している。この装置は、光学的に透明な窓を有する蓋と、流体分配チャネルと、流体分配チャネルに流体接続されたサンプル注入ポートと、フィルタ膜がその上に置かれる平坦な支持面を有する焼結ポリエチレンの多孔質培地パッドを含むベースと、培地パッドに流体的に接続された基部の底部に位置する培地注入ポートとを含む。

多孔質培地パッドは、この場合、その支持面上に支持されたフィルタ膜を通過した流体を収集するための排出構造として機能する。蓋は、第１のチャンバのための滅菌シールを形成するために基部に嵌合し、分配チャネルは、培地パッドの上方に配置される。蓋のサンプル注入ポートを通って流体分配チャネルに導入されたサンプル流体は、培地パッドに均等に分配される。

これらの装置およびプロセスで使用されるいくつかの膜フィルター材料は、湿度に非常に敏感であり、湿度測定法に応じて著しい膨潤膨張を有することができる。膜の膨張は、貯蔵中、製造中、または濾過プロセス中に起こり得る。

膜が一般的な平坦なディスクである場合、膜ディスクはその直径を増加させる。例えば、直径４０ｍｍの標準的なディスクの場合、フィルタ材料に応じて、直径の増加は０．１５ｍｍを超えることがある。影響のパラメータは、膜材料の厚さ、多孔質、プロセス条件および設計である。用途によっては、膜ディスクが装置内に組み込まれており、膜ディスクの外周がしっかりと保持または固定されている必要がある。

この場合、膜表面の増加は、寒天培地表面などの平坦な支持面上に置かれたときに水和後に折り目または隆起を生じ得え、これは、外周が移動して余分な膜表面を補償することができないからである。直径が４０ｍｍ（本来の表面積が１２５６．６ｍｍ^２である）の膜ディスク上の一例として、１１ｍｍ^２だけ拡大した表面積は、１．７ｍｍの支持面からのたわみを伴って膨らんだり折れたりする可能性がある。このような状況で作成された折り目の例を図１に示す。

しかしながら、膜上の任意の折り目は、培地アクセス、毛管現象、膜と寒天培地との間の気泡混入のために、細菌の増殖およびコロニー形態に影響を及ぼす可能性がある。折り目は、視覚的または光学的な読み取りの再現性に悪影響を及ぼすこともある。

この問題に対処する１つの既存の解決策は、膜支持に硬質フリットまたはグリッド材料を使用し、平坦な膜を、わずかに隆起した周辺ステップを有する平坦な膜支持面に置くことである。水和後、余分な膜材料は、膜が周辺ステップにわたって滑ることができるように補償される。しかし、ステップの縁は膜に目に見えるマークを残し、膜と寒天との接触は局所的に失われる可能性がある。

また、フリット材料は、特に阻害剤を含有するマトリックスの濾過の場合にすすぎにくくなり、細菌の増殖に影響を及ぼす可能性がある。発泡性の高いサンプルが処理される場合、フリットされた材料は、廃棄物ボトル内の発泡体形成を増加させる可能性があり、それは、濾過され得る最大容積およびボトル内のレベル検出センサの読み取り結果の精度への悪影響を伴う。使い捨て可能な多孔質フリット材料の場合、ガンマ滅菌は、膜上の微生物の増殖に影響を及ぼすことができるフリーラジカルを生成することがある。

別の既存の解決策は、支持の中心部分に低い点を有する凹状の支持面を有する膜支持の使用である。この場合、乾燥膜は中央部分および中間周辺部で完全に支持されず、製造および組み立て、出荷中および濾過プロセスの初期段階で膜破損の危険性が生じる。膜が凹状支持の支持面に接近しているならば、水和後の膜の膨張を補償し、折り目形成を予防することができるが、濾過後の凹状フィルタを平坦な表面上に移すと、気泡が膜の下に閉じ込められ、局所的な膜乾燥を引き起こす可能性がある。

さらに別の解決策は、膜と膜支持の排出構造との間に弾性支持パッドを配置することからなる。濾過中の圧力差の下での弾性パッドの変形は、液体濾過の間に膜の折り目の形成を予防することができるが、膜膨張が膜の全面に均等に分布し、ドーム形を形成し得る。

さらに、フリット材料を使用する場合のように、パッド材料は、特に阻害剤を含有するマトリックスの濾過の場合にはすすぎ難く、細菌の増殖に影響を与え得るか、または発泡性の高いサンプルが処理される場合、パッド材料は、廃棄ボトル内の発泡体形成を増加させる可能性があり、濾過することができる最大容積およびボトル内のレベル検出センサの読み取り結果の精度への悪影響を伴う。使い捨ての多孔質パッド材料の場合、ガンマ線滅菌は、膜上の微生物の増殖に影響を及ぼすことができるフリーラジカルを生成することがある。最後に、膜の下のパッドの存在は、流れ抵抗を増加させ、濾過時間を増加させる可能性がある。

本発明の目的は、水和後の膜の膨張による膜の折り目形成および当該技術分野における他の欠点の少なくともいくつかを予防する、例えば膜濾過装置で使用可能な膜支持を提供することである。また、本発明は、膜支持を用いた膜濾過装置を提供することを目的とする。

この問題を解決するために、本発明は請求項１に記載の膜支持および請求項１５に記載の膜濾過装置を提供する。膜支持および膜濾過装置の好ましい実施形態は従属請求項に規定されている。

本発明の膜支持は、膜支持の上流側に設けられ、その上に平坦な濾過膜を支持する支持面と、支持面の下方に配置され、支持された濾過膜を通過した流体を回収する排出構造とを備え、前記支持面は、前記支持面上に分布し、前記濾過膜の膨張を吸収するように形成された複数の凹部を有する。

膜の支持表面に形成され、膜の上に分布する複数の小さな凹部は、膜が乾燥状態（すなわち、製造および輸送中）でその表面全体に均一かつ実質的に支持されることを可能にし、それは、膜の表面が膜の表面領域の全体にわたって複数の浅い凹みに広がる可能性があるため、膜の周囲がしっかりと保持されている場合であっても、水和後の膜の膨張が膜の表面にわたって均等に分布することを可能にする。したがって、濾過プロセスにおける膜支持の使用中の膜と寒天との接触は最大化され、膜下での泡の捕捉は予防される。さらに、毛細管作用による膜孔を通る培地の拡散が改善される。

これは、膜支持が濾過中に膜濾過装置に使用されるとき、膜がその周縁に保持されているにもかかわらず膜の膨張が可能であるため、濾過プロセスの間に所望の膜圧力差を保証し、濾過プロセス中に十分な排出を可能にし、膜内に折り目または膨らみが形成されるのを予防する。

さらなる利点として、発泡性の高いサンプルが処理された場合でも発泡体の形成は予防されるか、少なくとも低減され、抗菌性試験のためのすすぎ性能は、例えば数回のすすぎステップを必要とする弾性パッドの使用に比べて改善される。

濾過後のインキュベーションの間、膜が寒天栄養培地上に移されたときに折り目の形成が予防され、良好な増殖条件および膜と寒天との間の密接した気泡のない接触のために膜の任意の点への栄養物の均一なアクセスが得られる。

好ましくは、凹部は、濾過中に支持面に支持された膜が変形すると、膜と支持面との間の接触が維持されるように選択された、支持面におけるピークから底部までの深さと幅とを有する。

好ましくは、凹部の深さと幅との比は、５〜４０、好ましくは２０〜４０または１０〜２０または５〜１０である。
好ましくは、凹部は支持面から、好ましくは底面から湾曲した遷移部（transitions）を有する。
好ましくは、凹部は、支持面の半径方向および／または周方向に規則的または周期的または不規則に形成される。

好ましくは、凹部は断面が正弦曲線（sinusoidal）である。
好ましくは、凹部は連続的および／または非連続的である。
好ましくは、凹部は環状溝、好ましくは同心溝（annular grooves）および／またはディンプルを含む。
好ましくは、排出構造は、膜支持の下流側の排出ポートに接続されたチャネルネットワークを含む。

好ましくは、ネットワークのチャネルは、排出ポートに向かう流れ方向に関してデッドレッグ（dead leg）を予防するように形成される。
好ましくは、ネットワークのチャネルは、支持面が水平である姿勢に膜支持が保持されたときに、排出ポートから半径方向に、および／または排出ポートの周方向に、および／または溝の底部が排出ポートから高さ方向に連続的に上昇し、前記排出ポートは、好ましくは、前記支持面に対してセンタリングされる。

好ましくは、膜支持は、例えば、支持面の上に立ち上がるクランプまたはステップ状構造であり得る周辺膜縁保持機構を有する。
混合セルロース濾過膜と共に使用するための膜支持を具体化する好ましい例では、凹部の幅は約１ｍｍであり、支持面からの凹部の深さは０．０５ｍｍ〜０．４ｍｍの範囲、好ましくは０．２ｍｍ、より好ましくは０．１ｍｍである。

本発明の膜濾過装置は、本発明による膜支持を含み、濾過膜が膜支持面上に配置され、膜支持の支持面の上流に配置された液体リザーバと、支持面の下流側に連通する排出ポートとが設けられている。

本発明の膜支持の好ましい実施形態を、添付図面を参照して説明する。

図１は、従来技術における膜支持上の膜における折り目形成の状況を示す。 図２は、本発明による膜濾過装置および膜支持の概略および縮尺表示を示す。 図３は、本発明の一実施形態による膜支持の断面図を示す。 図４は、図３の膜支持の一部の拡大図である。 図５は、本発明による膜支持の凹部の断面輪郭を示す。 図６は、本発明による膜支持面の種々の代替的な断面輪郭を示す。

本発明による膜濾過装置および膜支持は、図２の非常に概略的かつ縮尺外の表現で示されている。本発明の膜支持１は、平坦な濾過膜７を支持するように適合され、および、支持上に支持される膜を通って濾過される流体の想定される流れ方向に対して膜支持１の上流側に設けられた支持面２を備える。支持面２の下方には、支持面２に支持された濾過膜７を通過した流体を回収し、下流側に導く排出構造４が設けられている。

膜支持１は、製造された状態で膜支持面上に配置される濾過膜７を含むことができる膜濾過装置１０内に配置されることを意図されているか、または使用時に膜を受け入れるように適合され得る。膜濾過装置１０はまた、膜支持１の支持面２の上流に配置された閉鎖されたまたは閉鎖可能なチャンバの形態の液体リザーバ８と、支持面の下流側に連通する排出ポート５とを有する。

排出ポート５は、濾過装置１０または膜支持１の一部であってもよい。例えば、サンプル調製プロセスに必要な物質を保持するための液体リザーバおよび追加のチャンバへの１つまたは複数の入口は、当業者には知られているように提供されるが、示されていない。また、チャンバ８の上面は液密に閉鎖されているか、または透明な蓋またはカバーによって閉じられて、支持上に置かれた膜を検査してサンプルおよびプロセスを監視することができる。

図２の下側部分は、膜支持１の膜支持面２の断面における拡大図を示す。見えるように、支持面には、図示されていないが、支持面のほぼ全面に分布する複数の小さな凹部６が設けられている。得られた凹部パターンの頂点またはピークによって画定される上部基準面から後退するように窪んだまたは形成されたこれらの凹部は、基準面に配置された濾過膜の膨張を吸収するように形成され寸法決めされる。

支持面のピークまたは頂点は、乾燥状態（すなわち、製造および出荷中）において膜がその全表面にわたって均等かつ実質的に支持され、水和後の膜の膨張が均一になることを可能にすることが理解されよう。膜の表面全体に亘って複数の浅い凹部内に材料が膨張し得るように、膜の周囲がしっかりと保持または結合されていても、膜の表面上に分布する。凹部の深さおよびその幅は、明らかに、膜を通過した流体のための排出構造を形成するチャネル４の深さよりもはるかに小さい。実際には、凹部は、より大きな排出路が形成される伝統的な連続支持面に付与されまたは重ね合わされたものとみなすことができる。

したがって、凹部６は、濾過の間に支持面上に支持された膜が変形すると、膜と支持面との間の接触が維持されるように選択された、支持面におけるピークから底部までの深さと幅とを有する。膜材料（すなわち、その膨張傾向および弾性または剛性）およびその厚さに依存して、凹部の深さと幅との間の関係は、好ましくは５〜４０、好ましくは２０〜４０または１０〜２０または５〜１０である。これらの下位範囲内の任意の比率が想定され、支持と共に使用される膜の直径またはサイズおよび断面における凹部の実際の輪郭とは無関係である。

混合セルロース濾過膜とともに使用するための膜支持を具体化する好ましい例では、凹部の幅は約１ｍｍであり、フィルタ膜が乾燥状態にある支持面の上面からの凹部の深さは、０．０５ｍｍ〜０．４ｍｍの範囲、好ましくは０．２ｍｍ、より好ましくは０．１ｍｍである。

図３は、本発明の一実施形態による膜支持の断面図を示し、図４は、図３の膜支持の中央部分の拡大図を示す。排出構造のチャネル４は、膜表面を通過した流体を、膜支持２の下流側の排出ポート５に導くように構成されたチャネルネットワークを形成する。

この場合、チャネルネットワークを形成するチャネル４は、排出ポート５から半径方向に延び、ポート５に向かって流体の一定の流れを維持し、排出ポートに向かう流れ方向に関してデッドレッグを回避するために、支持面を水平にした状態で膜支持を保持したときに、排出ポート５から流路４の高さ方向に連続して上昇する。排出ポートは、好ましくは支持面に対してセンタリングされるが、これは必須ではない。

排水溝４が半径方向に形成されているので、支持面は隆起したランド（land）またはリッジ（ridge）によって形成され、小さな凹部６はランドの上面に形成されて半径方向の正弦曲線輪郭に延び、そのピークと底部は円周方向に整列して同心波パターンを形成する。膜の過度のストレスを避け、排水チャネルへの膜の変形を制限するために、排水チャネル４の幅は、同時に、濾過中に膜を支持する表面積が拡大されるように最小化されるべきである。このようにして、膜支持は、網、メッシュ、フリット材料、支持表面の織布材料または不織材料のような追加の支持構造を必要としない。

別の設計において−しかしまた、示されているような半径方向の排出チャネルと組み合わせて−排出チャネルまたはさらなる排出チャネルは、半径方向のチャネルを接続するかまたは排出ポートに向かって螺旋状に導くために円周方向に形成することができる。

リム３は、任意選択的に、膜支持面２の外周の周りに延在し、かつ膜ディスクの移動および／または膨張の境界として働くステップ状の構造を画定するために表面の上に隆起するように形成される。したがって、この隆起したリムは、代替的に、例えばクランプまたは膜のための他の機械的拘束具またはホルダーとすることができる周辺膜の縁を保持する形態である。

図面に示されている好ましい実施形態の凹部は、支持面の頂部支持レベルにおけるピークから傾斜部への、および傾斜部から底部への湾曲した連続的な滑らかな遷移部を有する。したがって、正弦曲線断面を有する輪郭が好ましい。
凹部は、膜支持のベース表面に機械加工することができ、または例えばプラスチック材料から支持を形成するときに一体成形することができる。

複数の凹部を、図５に示すように、延在方向に沿った断面の正弦曲線波輪郭に連続的に配置すると、波の周期数、波の振幅Ａ（ピークから底部までの凹部の深さ）、波の周期Ｔ（凹部の幅またはピーク間隔）、水和および膨張後の膜ディスクの表面積、吸収された表面の膨張は、以下のように、直径４０ｍｍおよび名目平面１２５６．６ｍｍ^２を有する例示的な膜ディスクについて要約される：

上記の表に基づいて、周期数、振幅および周期の異なる組合せが、ほぼ同じ表面拡張を補償し吸収することができることを理解するであろう。

支持面輪郭および凹部の形状は、断面において規則的な正弦曲線輪郭に限定されない。実質的に全支持領域を覆うように、支持面の半径方向および／または周方向に延びることができる他の規則的／周期的または不規則的に形成された輪郭が可能である。図６は、本発明による膜支持面の伸長方向（半径方向または周方向）における多くの例示的な代替断面輪郭を示す。不規則性は、周期（幅）、振幅（深さ）、周期または凹部の数および／または個々の凹部の形状にあってもよい。

さらなる代替案では、凹部は、支持面または環状溝、好ましくは同心溝、またはそれらの組み合わせの周りの様々なパターンで分散された支持面からの個々のディンプルまたはくぼみであってもよい。

Claims (12)

1. 膜支持（１）であって、
   膜支持の上流側に設けられ、その上に平坦な濾過膜（７）を支持するように構成されている支持面（２）と、
   支持面（２）の下方に配置され、支持面（２）に支持された濾過膜（７）を通過した流体を回収して流体を下流側に導く排出構造（４）と、を含み、
   排出構造（４）が、膜支持（１）の下流側上の排出ポート（５）に接続されたチャネルネットワークを含み、支持面（２）は、隆起したランドによって形成され、小さな凹部（６）は、ランドの上面に形成されて半径方向の正弦曲線輪郭に延び、そのピークと底部は円周方向に交互に整列して同心波パターンを形成し、
   支持面（２）は、隆起したランドによって形成され、支持面（２）にわたって分布する複数の凹部（６）を有し、凹部の幅と深さは、チャネルのそれより小さく、濾過膜（７）の膨張を吸収するように形成されている、前記膜支持（１）。
2. 凹部（６）が、濾過の間に支持面（２）に支持された膜（７）が変形すると、膜と支持面（２）との間の接触が維持されるように選択された、支持面（２）のピークから底面までの深さと幅とを有する、請求項１に記載の前記膜支持（１）。
3. 凹部（６）の幅と深さとの比が、５〜４０である、請求項２に記載の膜支持（１）。
4. 凹部（６）が、支持面（２）において、湾曲した遷移部を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の膜支持（１）。
5. 凹部（６）が、連続的である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の膜支持（１）。
6. 凹部（６）が、環状溝を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の膜支持（１）。
7. チャネルネットワークのチャネルが、排出ポート（５）に向かう流れ方向に対してデッドレッグを回避するように形成される、請求項１に記載の膜支持（１）。
8. チャネルネットワークのチャネルが、支持面（２）が水平である姿勢で膜支持が保持されているときに、排出ポート（５）から半径方向に、および／または排出ポート（５）の周方向に延び、および／またはチャネルの底部は、排出ポート（５）から高さ方向に連続的に上昇し、排出ポート（５）が支持面（２）に対してセンタリングされる、請求項１または７に記載の膜支持（１）。
9. 膜支持（１）が、周辺膜縁保持機構を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の膜支持（１）。
10. 膜保持機構が、支持面（２）の上方に立ち上がるステップ（３）を含む、請求項９に記載の膜支持（１）。
11. 膜支持（１）が設計されている混合セルロース濾過膜の場合、凹部（６）の幅は１ｍｍであり、支持面からの凹部の深さは、０．０５ｍｍ〜０．４ｍｍの範囲である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の膜支持（１）。
12. 膜濾過装置（１０）であって、
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の膜支持（１）であって、濾過膜（７）が膜支持面（２）上に配置される、前記膜支持（１）；
    膜支持（１）の支持面（２）の上流に位置付けられた液体リザーバ（８）；および
    支持面２の下流側に連通する排出ポート（５）を有する、前記膜濾過装置（１０）。

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