JP6889884B2 - 力測定方法、力測定装置、力測定システム、力測定プログラム及び記録媒体 - Google Patents
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Description
ここまで、軸索輸送を具体例としてモーター蛋白質によるカーゴの輸送を説明したが、モータータンパク質によるカーゴの輸送は、軸索輸送に限られない。神経細胞においても、軸索のみならず、樹状突起などの突起内あるいは細胞体におけるカーゴの輸送が行われる。その際、カーゴは必ずしも脂質二重膜に覆われているとは限らず、タンパク質複合体あるいはタンパク質・核酸複合体などの場合がある。また、モータータンパク質は、必ずしも微小管の上を辿って移動するキネシンあるいはダイニンだけが用いられるわけではなく、アクチン繊維上を移動するミオシンなど様々なモーター分子が用いられる場合がある。また、細胞内輸送は、神経細胞に限らず、全ての真核細胞で同様の機構により行われている。例えば皮膚のメラニン細胞(メラノサイト)では、メラニン色素を含む細胞内顆粒がカーゴとして輸送され、膵臓のインスリン分泌細胞では、インスリンを含む細胞内小胞がカーゴとして輸送される。すなわち、ここまで、神経細胞を具体例としてモータータンパク質によるカーゴの輸送を説明したが、モータータンパク質によるカーゴの輸送は、必ずしも神経細胞だけで行われるわけではなく、神経細胞以外の細胞であっても行われる。例えば、神経細胞以外の細胞では、モータータンパク質によるカーゴの輸送は、軸索の他、微小管の上をモータータンパク質が移動することで行われる。
このように、光ピンセットを用いた方法は、レーザー光を用いる侵襲的な方法であるため観察対象の細胞を傷つける可能性があるという問題があった。
前記力と前記ゆらぎ値との換算係数であるゆらぎ係数を前記第一及び第二のデータに基づいて算出するゆらぎ係数算出ステップとを有する。
本発明は、カーゴにかかる力に対してゆらぎの定理によって関係づけられた物理量を測定することでカーゴにかかる力を測定する。そこで、本発明の説明にあたって、まずはゆらぎの定理を説明した後、本発明によってカーゴにかかる力が測定される原理を説明する。
ΔXは、力Fc(式(1)ではFと表記)は、カーゴにかかる力の大きさを表す。Aは、式(1)の左辺が表す物理量と力Fcとの換算係数である。以下、式(1)の左辺が表す物理量をゆらぎ値χといい、Aをゆらぎ係数という。ゆらぎ係数Aは、カーゴとモータータンパク質との組み合わせに固有の値である。
なお、カーゴの変位量は、カーゴの位置の変化量を表す。また、カーゴの位置とは、カーゴの部位の位置であればどのような位置であってもよく、例えば、カーゴの重心位置である。
図1(A)及び(B)における確率分布は、例えば、どちらもガウス分布に従う確率分布である。図1(A)と(B)とを比較すると、図1(A)においては、カーゴにかかるノイズが小さいため、ΔXがとり得る値の範囲が図1(B)におけるΔXがとり得る値の範囲よりも狭い。
そのため、図1(A)における確率分布のピークの高さは、図1(A)における確率分布のピークの高さよりも低い。しかしながらP(ΔX)とP(-ΔX)の比はどちらも等しく、P(ΔX)そのものでなくP(ΔX)とP(-ΔX)の比が力Fcを反映していることを表す。
そのため、ゆらぎの定理は力Fcを反映する定理であると言える。
図2は、実施形態の力測定装置1を用いて構成された力測定システム100の具体例を示す図である。力測定システム100は、非侵襲的な手段によって細胞中のカーゴを検出し、そのカーゴの動きを記録することで、そのカーゴにかかる力を測定するシステムである。力測定システム100は、力測定装置1、ゆらぎ係数算出装置2及び撮像装置9を備える。
また、撮影した画像フレーム中の軸索領域を抽出する工程又は手段では、種々の方法を適用することが可能であるが、例えば、目視によって軸索領域を判断する方法が行われる。
図3は、ある時刻tにおける二次元の静止画像である。図3の静止画像における点線で囲まれた領域は軸索を表す。図3において、線で囲まれた領域101内の発光する点は、観察対象のカーゴである。
図4において、画像102は、時刻t=0sにおける観察対象のカーゴの位置を示す。なお、ここで観察対象のカーゴは、図3における領域101内の観察対象のカーゴである。図4において、画像103は、0sより後であって1.8sより前の時刻における観察対象のカーゴの位置を示す。図4において、画像104は、時刻t=1.8sにおける観察対象のカーゴの位置を示す。
図6のグラフは、時刻t=0sからt=10sまでの時間におけるカーゴの位置Xを示すタイムコースデータである。図6において、横軸は時刻を表し、縦軸はカーゴの位置Xを表す。図6において縦軸のXは、位置Xが時刻tに依存することを明記するためにX(t)と表されている。図6において、時刻0から時刻ts1までの期間のデータは、観察対象のカーゴが概ね一定の速度で移動することを示すデータであり、定速移動データの具体例である。また、時刻0から時刻ts1までの期間は、定速期間の具体例である。図6には、定速移動データを示すグラフの一部分の拡大図も示されている。拡大図の直線は、定速移動データに対する回帰直線である。回帰直線は、Xの値が大きくなる方向に一定の速さでカーゴが移動することを示す。拡大図は、50ms以下の短時間ではカーゴの移動の速さは一定ではなく、50msで200nm以下の位置のゆらぎを有する速さで移動することを示す。
図7のグラフは、図6におけるタイムコースデータの一部分の拡大図におけるグラフである。図7において、ゆらぎ値算出部12は、まず、変位量算出処理を実行することで、所定の単位時間Δtごとに時刻t0から時刻tmまでのカーゴの位置(すなわち、X0、X1、X2、・・・Xm)を取得する。次に、ゆらぎ値算出部12は、変位量算出処理を実行することで、カーゴの位置の変位量を算出する。すなわち、ΔX1=X1−X0、ΔX2=X2−X1、ΔX3=X3−X2、・・・ΔXm=Xm−Xm−1を算出する。このようにして、ゆらぎ値算出部12は、所定の単位時間Δtごとに時刻t0から時刻tmまでのカーゴの位置を取得する。
なお、単位時間変更繰り返し制御は、例えば、最短単位時間から最長単位時間まで、時間の短い方の単位時間Δtから順番に各Δtにおける、ゆらぎ値χを算出するようにゆらぎ値算出部12を制御する制御であってもよい。
次にクラスタリング部14は、クラスタリングした結果の代表値を、測定に関するばらつきを減らしたχとして出力する。なお、代表値はクラスタリングの方法ごとにクラスタを代表する値であればどのような値であってもよく、例えば、平均値であってもよいし、中央値であってもよい。
図12のグラフは、図6のグラフと同様のグラフであり、時刻t=0sからt=10sまでの期間におけるカーゴの位置Xを示すタイムコースデータを示すグラフである。図12において、横軸は時刻を表し、縦軸はカーゴの位置Xを表す。図12においても、図6と同様に縦軸のXは、位置Xが時刻tに依存することを明記するためにX(t)と表されている。図12において、時刻ts1から時刻ts2までの期間のデータは、観察対象のカーゴが時刻によらず同じ位置にとどまっていることを示すデータである。すなわち、図12における時刻ts1から時刻ts2までの期間のデータは、静止データの具体例である。また、時刻ts1から時刻ts2までの期間は、静止期間の具体例である。なお、時刻0から時刻ts1までの期間のデータは、図5と同様の定速移動データの具体例である。
撮像装置9は、観察対象のカーゴの観察データを生成する(ステップS101)。第一軌跡データ取得部11は、撮像装置9が取得した観察データに基づいて生成された定速移動データを含むタイムコースデータを取得する(ステップS102)。繰り返し制御部13は、定速移動データを含むタイムコースデータのうちのひとつに対して(以下「算出対象データ」という。)、所定の複数の単位時間Δtにおける単位時間繰り返し制御を実行することで、複数の単位時間Δtにおけるゆらぎ値χを算出する(ステップS103)。繰り返し制御部13は、第一軌跡データ取得部11が取得した定速移動データを含むタイムコースデータのうち、第一確率分布算出処理が行われていないタイムコースデータがあるか否かを判定する(ステップS104)。第一確率分布算出処理が行われていないタイムコースデータがない場合(ステップS104:No)、クラスタリング部14は、ゆらぎ値χに対してクラスタリングを実行し、測定に関するばらつきを減らしたゆらぎ値χを算出する(ステップS105)。
3週齢ICRマウス(オス)から上頚神経節を採取し、0.5%トリプシンと0.5%コラゲナーゼなどの酵素で処理した。個々に分かれた神経細胞を10%非働化牛血清入りDMEM/F12培地でリンスした後、マトリゲルコートされたガラスボトムディッシュに撒いた。この神経細胞を37℃、CO2 5%のインキュベータ内で10%非働化牛血清と200ng/ml 2.5S神経成長因子入りDMEM/F12培地にて2〜4日培養し、力測定装置1を用いた実験に用いた。
培養中の神経細胞の培地に最終濃度100nMとなるように蛍光色素DiIを添加し、10分間染色した後、蛍光観察に用いた。
染色後のディッシュをヒーティングプレート(CU-201, Live Cell Instrument)上に設置し、37℃で保温しながら、メラニン細胞内の染色されたメラニン色素小胞を暗視野顕微鏡(IX71, Olympus)で観察した。100倍の対物レンズ(UPlanFL 100x/1.3, Plympus)で98 frames per secondでEMCCDカメラ(LucaS (Andor))を用いて動画を撮影した。動画からImageJ(Rasband, 1997)を用いて、メラニン色素小胞の重心位置のタイムコースデータを計算した。
図15(B)は細胞培養培地中のCiliobrevin濃度が20μMである場合に力測定装置1によって測定されたゆらぎ値χの度数分布を示す図である。図15(B)において、χは、データの分布が2つのクラスタ(クラスタ118及び119)に分類される。
図15(C)は細胞培養培地中のCiliobrevin濃度が40μMである場合に力測定装置1によって測定されたゆらぎ値χの度数分布を示す図である。図15(C)において、χは、データの分布が一つのクラスタ120に分類される。
図16(A)は、エンドソーム201が自身に結合するキネシン202によって、細胞中心から細胞膜まで微小管にそって輸送されることを示す。
図16(B)は、エンドソーム201が自身に結合するダイニン203によって、細胞膜から細胞中心まで微小管にそって輸送されることを示す。
図17(B)は、図16(B)に示すダイニン203によってエンドソーム201が輸送された場合のχの分布を示す図である。図17(B)において、ゆらぎ値χは、データの分布が3つのクラスタ(クラスタ125〜127)に分類される。
図17(A)と(B)との比較によって、エンドソーム201の輸送は、細胞中心から細胞膜に向かう場合と、細胞膜から細胞中心に向かう場合とでゆらぎ値χの度数分布が異なることが示される。
力測定装置1及びゆらぎ係数算出装置2の機能部は必ずしも異なる筐体によって実装されなくてもよく、ひとつの筐体に実装されてもよい。
なお、第一軌跡データ取得部11は、第一取得部の一例である。なお、第二軌跡データ取得部21は、第二取得部の一例である。なお、定速移動データは第一のデータの一例である。なお、静止データは第二のデータの一例である。
Claims (11)
- 非侵襲的な手段によって取得したカーゴの移動の軌跡を示すタイムコースデータに含まれるデータのうち、カーゴの単位時間の変位が略一定である期間におけるカーゴの位置の時間変化を示す第一のデータを取得する第一取得ステップと、
前記第一のデータに基づく確率分布であって、単位時間における前記カーゴの所定の位置の変化量が所定の量である確率の分布を示す第一の確率分布に基づいて、前記カーゴを輸送するモータータンパク質が前記カーゴにくわえる力に比例するゆらぎ値を算出するゆらぎ値算出ステップと、
算出した前記ゆらぎ値に基づいて、前記力を算出する力算出ステップと、
を有する力測定方法。 - 前記力算出ステップは、前記ゆらぎ値に対してクラスタリングを行うことで前記力を算出する、
請求項1に記載の力測定方法。 - 非侵襲的な手段によって取得したカーゴの移動の軌跡を示すタイムコースデータのうち、前記第一のデータと、前記カーゴの位置が時間によらず略同一の位置である期間の前記カーゴの位置の時間変化を示す第二のデータとを含むタイムコースデータを取得する第二取得ステップと、
前記力と前記ゆらぎ値との換算係数であるゆらぎ係数を前記第一及び第二のデータに基づいて算出するゆらぎ係数算出ステップと、
を有する請求項1又は2に記載の力測定方法。 - 前記ゆらぎ係数算出ステップは、前記第二のデータに基づいて、前記カーゴを囲む媒質の粘性係数を算出する、
請求項3に記載の力測定方法。 - 前記ゆらぎ係数算出ステップは、前記第二取得ステップにおいて取得された前記第一のデータに基づいて、前記カーゴが移動する速さを算出する請求項4に記載の力測定方法。
- 前記ゆらぎ係数算出ステップは、前記粘性係数と前記速さとに基づいて前記ゆらぎ係数を算出する、
請求項5に記載の力測定方法。 - 前記ゆらぎ値算出ステップは、前記位置の変化量をΔXとし、前記単位時間におけるΔXの値がΔX1である確率を第一の確率P1(ΔX1)とし、前記ゆらぎ値をχとした場合に、χ=ln[P1(ΔX1)/P1(−ΔX1)]/ΔX1の式によってχを算出する、
請求項1に記載の力測定方法。 - 非侵襲的な手段によって取得したカーゴの移動の軌跡を示すタイムコースデータに含まれるデータのうち、カーゴの単位時間の変位が略一定である期間におけるカーゴの位置の時間変化を示す第一のデータを取得する第一取得部と、
前記第一のデータに基づく確率分布であって、単位時間における前記カーゴの所定の位置の変化量が所定の量である確率の分布を示す第一の確率分布に基づいて、前記カーゴを輸送するモータータンパク質が前記カーゴにくわえる力に比例するゆらぎ値を算出するゆらぎ値算出部と、
算出した前記ゆらぎ値に基づいて、前記力を算出する力算出部と、
を備える力測定装置。 - 非侵襲的な手段によって取得したカーゴの移動の軌跡を示すタイムコースデータに含まれるデータのうち、カーゴの単位時間の変位が略一定である期間におけるカーゴの位置の時間変化を示す第一のデータを取得する第一取得部と、
前記第一のデータに基づく確率分布であって、単位時間における前記カーゴの所定の位置の変化量が所定の量である確率の分布を示す第一の確率分布に基づいて、前記カーゴを輸送するモータータンパク質が前記カーゴにくわえる力に比例するゆらぎ値を算出するゆらぎ値算出部と、
算出した前記ゆらぎ値に基づいて、前記力を算出する力算出部と、
を備える力測定システム。 - コンピュータに、非侵襲的な手段によって取得したカーゴの移動の軌跡を示すタイムコースデータに含まれるデータのうち、カーゴの単位時間の変位が略一定である期間におけるカーゴの位置の時間変化を示す第一のデータを取得させ、
前記コンピュータに、前記第一のデータに基づく確率分布であって、単位時間における前記カーゴの所定の位置の変化量が所定の量である確率の分布を示す第一の確率分布に基づいて、前記カーゴを輸送するモータータンパク質が前記カーゴにくわえる力に比例するゆらぎ値を算出させ、
前記コンピュータに、算出した前記ゆらぎ値に基づいて、前記力を算出するための力測定プログラム。 - コンピュータに、非侵襲的な手段によって取得したカーゴの移動の軌跡を示すタイムコースデータに含まれるデータのうち、カーゴの単位時間の変位が略一定である期間におけるカーゴの位置の時間変化を示す第一のデータを取得させ、
前記コンピュータに、前記第一のデータに基づく確率分布であって、単位時間における前記カーゴの所定の位置の変化量が所定の量である確率の分布を示す第一の確率分布に基づいて、前記カーゴを輸送するモータータンパク質が前記カーゴにくわえる力に比例するゆらぎ値を算出させ、
前記コンピュータに、算出した前記ゆらぎ値に基づいて、前記力を算出するためのプログラムを記憶する
記録媒体。
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