JP6885671B2 - 化学毒性および年齢関連性の病気から保護するための方法および食事制限 - Google Patents
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- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
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Description
本出願は、2013年2月12日に提出された米国仮特許出願第61/763,797号明細書の利益を主張し、この開示は、本明細書において参照によってその全体が組み込まれる。
本発明は、National Institutes of Healthによって与えられる契約番号P01 AG034906−01の下で政府支援によりなされた。政府は、本発明に対して一定の権利を有する。
米国における唯一の国家的に代表的な食事療法調査であるNHANESからの50歳以上の6,381人の米国の男性および女性に関する疫学的な研究を、タンパク質およびアミノ酸のレベルおよび供給源、加齢、疾患、ならびに死亡率の間の関係を理解するためにマウスおよび細胞の研究と組み合わせた。
ヒト集団
研究集団は、NHANES III、国家的に代表的な横断研究からの、50歳以上の6,381人の成人を含んだ。発明者らの分析サンプルは、65歳の平均年齢を有し、民族性、教育、および健康の特徴において米国の集団の代表となる(表13)。
コックス比例ハザードモデルを使用して、発明者らは、高および中程度タンパク質摂取が、50歳以上の対象すべてについて検討した場合に、糖尿病関連性の死亡率と正に関連したが、総死亡率、CVDまたは癌による死亡率に関連しなかったことを発見した。結果は、中程度および高タンパク質摂取量のグループの両方が、低タンパク質グループにおける参加者と比較して、糖尿病による死についてより高い危険性を有したことを示した。総合的に考えると、これらの結果は、中程度〜高タンパク質摂取量が糖尿病死を増進することを示すが、この可能性についてさらに試験するためにより大きな研究が必要である。より高度のタンパク質グループにおける糖尿病死亡率の上昇についての代替の説明は、糖尿病診断の後に、個人が、より高度のタンパク質、より低度の脂肪、および低度の炭水化物摂取量で構成される食事制限に切り替え得るという可能性である。これについて試験するために、発明者らは、ベースライン時に糖尿病の罹患率がゼロであった参加者においてタンパク質摂取量および糖尿病死亡率の間の関連性を検査した(表19)。
調整した平均IGF−1レベルは、両方の年齢のグループについてタンパク質摂取と正に関連した(図5)。IGF−1が無作為に選択したサブサンプルについてのみ入手可能であったので(n=2,253)、発明者らは、このサンプルにおけるタンパク質および原因が特異的な死亡率の間の年齢特異的な関連性について再検査し、それらが全サンプルにおいて見られたものと同様であることが分かったが、多少、効果の大きさがより大きかった(表15)。次に、発明者らは、IGF−1が、タンパク質および死亡率の間の関連性においてモデレーターまたはメディエーターとして作用するかどうかについて検査した。発明者らは、IGF−1が、タンパク質摂取および死亡率の間の関連性について説明しなかったが(表15)、それは、タンパク質およびIGF−1レベルの間の統計的に有意な相互作用によって示されるように関連性の重要なモデレーターであった(表16)。
因果関係を検証し、メカニズムについての発明者らの研究を進めるために、発明者らは、げっ歯動物における循環IGF−1、癌発生率、および腫瘍進行のレベルに対する、NHANES研究における対象と同様の一連のタンパク質摂取量(4〜18%)の効果について検討した。18週齢雄C57BL/6マウスに、CRを課すこともなく、栄養失調を引き起こすこともない、高度(18%)または低度(7%)の量のタンパク質に由来するカロリーを提供するように設計した、実験的な等カロリーの食事制限を39日間続けて供給した(図9A、B)。
アミノ酸およびライフスパンのレベルの間に重要な関係があるかどうかを理解するために、酵母成長および発達に対する特定の濃度のアミノ酸の存在の影響を、生存および突然変異率アッセイによって評価した。野生型DBY746出芽酵母(S.cerevisiae)株は、半分(0.5×)、標準(1×)、および2倍(2×)のアミノ酸濃度の存在下において成長させ、他のすべての栄養素は一定に維持した。生存は、1、3、5、および8日目に測定した。生存の差異は、1〜3日目の間に観察されなかった。5日目に、2つの最も高度のアミノ酸濃度が、死亡率の増加の傾向を示し、これは、8日目までに生存する細胞の10倍の減少をもたらした(図6L)。
50〜65歳の対象対65歳以上の対象における低タンパク質食について観察された逆の効果ならびに65歳以降のBMIおよびIGF−1レベルにおける主な低下に基づいて、発明者らは、低タンパク質食のより高齢の対象が栄養不良になり得、十分なレベルのアミノ酸を吸収することも、処理することもできなかったと仮定した。マウスにおけるこの可能性について試験するために、発明者らは、18%または4%の動物タンパク質を含有する等カロリーの食事制限を若いマウス(18週齢)および高齢のマウス(24月齢)に供給した。非常に低度のタンパク質食は、高齢の生物におけるタンパク質制限に対する感受性を明らかにするために意図的に選択した。30間、高タンパク質食で維持した高齢のマウスは、体重が増えたのに対して、低タンパク質食の、若いマウスではなく高齢のマウスは、死に対するタンパク質制限の有益な効果を負の効果に変える加齢の影響に一致して、15日目までにそれらの体重の10%を失った(図4A、B)。
ここで米国の集団における栄養についての主な国家的に代表的な研究を使用して、発明者らの結果は、45歳以上の人々の間で、タンパク質摂取量のレベルが、糖尿病による死の危険性の増加に関連するが、総死亡率、癌、またはCVD死亡率における差異に関連しないことを示す。しかしながら、発明者らは、タンパク質摂取および死亡率の間の関連性についての年齢の相互作用を発見し、50〜65歳の対象は低タンパク質摂取量から有益性を受け、66+歳の対象は低タンパク質食から不利益を受けた−少なくとも全体的な死亡率および癌について。これは、ここで報告されるタンパク質摂取量、IGF−1、および死亡率の間の強い関連性が以前に記載されなかった理由を説明し得る。さらに、IGF−1レベルを測定した2253人の対象の間で、低タンパク質摂取量グループと比較した高タンパク質摂取量を有する人々についての総死亡率および癌死亡率の危険性は、高レベルのIGF−1をも有した人々についてさらにもっと増加した。これは、様々なタイプの癌にIGF−1レベルを関連づける以前の研究に一致する。
ヒトデータについての栄養素摂取量
栄養素摂取量データは、24時間の期間の間の食物および飲料摂取量の報告に基づく。データは、80以上の栄養素についての情報と共に、自動マイクロコンピューターベースのコーディングシステムを介して収集した。食事のデータを収集するためのこの方法の使用に、いくつかの利点がある。摂取および回想の間に経過する時間が短いと仮定すると、参加者は、典型的に、より多くの情報を思い出すことができる。また、報告方法と異なり、24時間の食事の回想は、摂取後のデータ収集に依存し、評価が食事の行動を変える可能性を低下させる。さらに、24時間の回想は、一般に使用される食物頻度アンケートと比較して、総エネルギーおよびタンパク質摂取のより説得力のある推定値であることが示され、Block food−frequency questionnaireおよびNational Cancer Institute’s Diet History Questionnaireの両方よりも、総エネルギーおよび栄養素摂取量について妥当な測定値であることもまた示された。最終的に、このアプローチはまた、ボディマス指数に関係なくエネルギー、タンパク質、脂肪、および炭水化物摂取量を的確に評価することも分かった。
死データは、国家死亡指標から入手可能であった。113の可能性のある原死因(UCOD−113)についての情報は、総死亡率、心血管系(CVD)死亡率、癌死亡率、および糖尿病死亡率を決定するために使用した。
コックス比例ハザードモデルは、タンパク質からのカロリーの摂取量と続く総死亡率、CVD、癌、および糖尿病死亡率の間の関連性を推定するために使用した−後者の3つの実行は競合リスク構造(competing risks structure)を使用した。次に、発明者らは、死亡率との関連に対する年齢およびタンパク質摂取の間の相互作用を試験した。これらの結果に基づいて、発明者らは、2つの年齢グループ(50〜65歳および66+歳)に対象を分類し、これを残りの分析において使用した。年齢層別化比例ハザードモデルは、2つの年齢グループ内の死亡率と、タンパク質からのカロリーパーセントの関連性を推定し、その関係が脂肪からのカロリーのパーセント、炭水化物または動物タンパク質からのカロリーのパーセントによって影響を受けたかどうかを検査するために使用した。ハザードモデルは、IGF−1を含むことがタンパク質摂取量および死亡率の間の関連性を変化させたかどうかを決定するためにIGF−1サブサンプルについて再度推定した。最終的に、比例ハザードモデルは、タンパク質およびIGF−1の間の相互作用を検査するために使用し、様々なIGF−1レベルでそれぞれのタンパク質グループについて予測されるハザード比を計算し、タンパク質摂取量がIGF−1のレベルに依存して死亡率に異なって影響を与えるかどうかを決定するために使用した。分析はすべて、サンプルウェイトを使用し、サンプリング設計について説明し、かつ年齢、人種/民族性、教育、性別、疾患状態、喫煙、食事の変化、および全カロリー消費量についてコントロールして実行した。
コックス比例ハザードモデルを使用して、発明者らは、タンパク質摂取ならびに総死亡率、CVD、または癌死亡率の間の関連性を発見しなかった(表14)。しかしながら、高および中程度タンパク質摂取は、糖尿病関連性の死亡率と正に関連した。1つの説明は、可能性として、糖尿病診断後の、より高度のタンパク質、より低度の脂肪、およびより低度の炭水化物摂取への切り替えのために、糖尿病がこれらのグループにおいてより蔓延しているかもしれないことである。
ヒトデータにおけるIGF−I
NHANES IIIにおける対象の半分は、推奨される9時間の絶食後に、午前検査に参加するために無作為に選択された。このサブサンプルのうちで、発明者らの研究に含まれた2,253人の対象は、承諾し、IGF−Iについての絶食血清データを測定した。IGF−Iは、標準的な実験室プロトコールを使用してDiagnostic Systems Laboratories Inc.によって測定し、ng/mlで報告した。
年齢、人種/民族性、教育、性別、疾患状態、喫煙、食事の変化、および全カロリー消費量は、可能性のある交絡因子として分析に含めた。年齢は、応答者の機密性を保護するために、NHANESによるデータセットにおいて年で報告し、90でトップコーディングした。ダミー変数は、3つの人種/民族性カテゴリー:非ヒスパニックの白人、非ヒスパニックの黒人、およびヒスパニックに対象を分類するために作り、教育は教育期間によって示した。ダミー変数は、自己報告の喫煙状態−1度もない、以前、および現在について作った。対象はまた、「医者が今までにあなたが...を有すると言ったことがあるか」と言葉で表された質問において、疾患の彼らの病歴について報告するように依頼され、癌、心筋梗塞、および糖尿病病歴の存在について3つのダミー変数を作るために使用した。食事摂取における最近の変化は、3つの質問に対する返答を使用して評価した−1)「過去12か月の間に、あなたは減量しようとしたことがありますか」?;2)「過去12か月の間に、あらゆる医学的理由または健康状態のために食べるものを変化させたことがありますか?;および3)(24時間の食事の回想後に)「昨日摂取した食物を通常のものと比較してください」。脂肪過多の指標としてBMIより好まれるウエスト周囲を、腸骨稜で右半身から始めて0.1cm単位まで測定した。
動物実験はすべて、USC’s Institutional Animal Care and Use Committeeによって承認された手順に従って実行した。皮下癌マウスモデルを確立するために、発明者らは、18週齢雄C57BL/6マウスならびに10月齢GHRKOマウス、年齢が一致する同腹仔コントロールマウス、および野生型同腹仔にB16メラノーマ細胞をならびに12週齢雌BALB/cに4T1乳癌細胞を注射した。注射の前に、成長の対数期の細胞を採取し、2×105細胞または2×106で無血清高グルコースダルベッコ修飾イーグル培地(DMEM)中に懸濁し、続いて、100ul(C57BL/6またはBALB/cマウス当たり2×104細胞;GHRKOマウス当たり2×105細胞)を腰に皮下注射した。マウスはすべて皮下腫瘍注射の前に剪毛した。腫瘍発生率は、注射したエリアの触診によって決定し、腫瘍サイズは、移植の10〜15日後に始めてデジタルノギスを使用して測定した。C57BL/6およびBALB/cについての実験は、腫瘍サイズおよび潰瘍についてUSC IACUCにより承認された人道的なエンドポイント基準に基づいて、様々な時点で終了した。GHRKO(C57BL/6背景)マウスは、J.J.Kopchick(Ohio University、Athens)によって善意で提供された。
AIN−93G標準固形飼料は、カゼインベースの高タンパク質基準食として使用し(タンパク質から18%kcal、低タンパク質食1,Oは、カゼインベースの低タンパク質食(タンパク質から4%kcal)(Harlan Laboratories、WI)として使用した。食事制限は等カロリーであり、脂肪または炭水化物からのkcalにおける変化は、タンパク質からのkcalにおける変化に応じて行った。毎日の摂取量の測定は、ベースライン摂取量を確立するために実験を始める1週間前に始めた。すべての動物に、実験の期間、毎日、食物を供給し、適宜の非カロリー制限の給餌を可能にするために、それらのベースライン摂取量の50%超を固形飼料により提供した。腫瘍移植BALB/cマウスは、タンパク質グループの2つの異なるkcalのうちの1つに割り当てる前に、1週間、あらかじめ食物を供給した。これらのマウスの給餌は、上記に記載されるものと同じように、実験の過程を通じて継続した。高齢のマウスに対する低タンパク質の効果を決定するために、24月齢C57BL/6マウスをタンパク質グループの18%または4%kcalに置き、上記に記載されるように継続的な食事制限を供給した。体重および摂取量は毎日決定した。動物は、水をいつでも摂取した。
マウスは3%の吸入用のイソフルランにより麻酔をかけ、静脈を拡大するために徐々に温め、血液は、尾静脈から収集し、血清を毎週得た。血清mIGF−IおよびmIGFBP−1アッセイは、R&D systems(Minneapolis、MN)の組換えマウスIGF−IまたはIGFBP−1タンパク質およびポリクローナル抗体を使用して、インハウスのELISAアッセイを使用して以前に記載された(Hwang et al,2008)ように実行した。
グループの間のIGF−I比較は、スチューデントのt検定を使用して実行し、IGFBP−1グループの比較は、スチューデントのt検定およびANOVAによって実行し、腫瘍体積進行グループの比較は、GraphPad Prism v.6を使用して、二元配置ANOVAにより実行した。統計分析はすべて両側とし、P値<0.05は有意と見なした。
広く使用されるDBY746酵母株(MATα leu2−3,112 his3−Δ1 trp1−289,ura3−52 GAL+)の細胞は、対応するプラスミドによる形質転換によって、原栄養株にし、1mlの完全合成培地(SDC)上に接種し、200RPMでオービタルシェーカー上において摂氏30度で一晩成長させた。
酵母の経日的な寿命は、コロニー形成単位(CFU)を測定することによって期限切れのSDC培地中で48時間ごとにモニターした。1日目のCFUの数は、初期生存(100%)であると見なし、年齢依存性の死亡率を決定するために使用した。
自然突然変異頻度は、CAN1(YEL063)遺伝子の突然変異の頻度を測定することによって評価した。手短に言えば、一晩の接種物を液体SDC培地中に希釈し、30℃でインキュベートした。細胞の生存能力は、酵母抽出物ペプトンデキストロース(YPD)培地プレート上に適切な希釈液を平板培養し、CFUを数えることによって、1日目に始めて2日ごとに測定した。液体培養物においてカナバニン抵抗性突然変異体(Canr)を同定するために、適切な数の細胞(2×107細胞の出発量)を遠心分離によって採取し、滅菌水により一度洗浄し、選択培地(60μg/ml l−カナバニン硫酸塩を補足したSDC−Arg)上で平板培養した。突然変異体コロニーは3〜4日後に数えた。突然変異頻度は、合計の生存可能な細胞に対するCanrの比として表現した。
ヒト対象は、低タンパク質低カロリーおよび高栄養物の5日間の断食を模倣する食事制限(FMD、緑色で示す、テキストを参照されたい)、その後に続くおよそ3週間の通常の食事制限(茶色で示す)の3サイクルに参加した(a)。血液は、5日間の食事制限の前および終了時に(時点AおよびB)ならびにまた、3回目の5日間のFMDの終了の5〜8日後に(時点C)、採血した。5日間のダイエットは、血中グルコース(b)、IGF−1(c)、およびIGFBP−1(d)レベルを有意に低下させた。グルコース*、p<0.05、N=18;IGF−1、**、p<0.01、*p<0.05、N=16;IGFBP−1、**、p<0.01、N=17;統計的検定はすべて、もとの値に対して対応のあるt検定、両側として実行した。この研究の結果は図20において認められる。
2.1.マウス
動物プロトコールはすべて、University of Southern CaliforniaのInstitutional Animal Care and Use Committee(IACUC)によって承認された。12〜15週齢の雌CD−1、BalB/C、またはC57BL/6Nマウス(Charles River)は、実験を通じて病原体なしの環境で維持した。
AIN93G標準固形飼料(Harlan)は、基準食として使用し、別段の定めのない限り、すべてのマウスに供給した。多量栄養素組成(脂肪、タンパク質、および炭水化物)を変更した食事制限はすべて、AIN93Gに基づくものとした(図21および表20)。食事制限20% P−1(脂肪供給源としてダイズ油)および20% P−2(脂肪供給源としてヤシ油)は、AIN93Gの配合と比較して、20%に低下させたタンパク質供給源からのカロリーを有した;0% P食事制限はタンパク質を含有しなかった;これらの食事制限はすべて、AIN93G標準固形飼料と等カロリーであった。低炭水化物LCHP食は、AIN93G配合と比較して20%に低下させた炭水化物からのカロリーを有した(13%対63.9%)が、より多くのタンパク質(45.2%)および脂肪(41.8%)を含有した。ケトン産生高脂肪食60%HFは、脂肪供給源からの摂取カロリーの60%を供給するように設計し、タンパク質および炭水化物から生じるカロリーは、比例して低下させた。90%HF食は、90%の脂肪を含有するケトン食療法とし、最低の炭水化物(1%未満)およびタンパク質含有量の半分(9%)しか供給しない。詳細な食事制限組成およびカロリー含有量は、表S2に要約する。実験グループ(N=5/グループ)にグループ化されたそれらの初期体重に基づいて、実験を始める前に、マウスにAIN93Gコントロール食を供給した。マウスは、実験の前に1週間、試験食に順応させた(調節スケジュールは表22に示す)。別段の定めのない限り、食事制限はすべて適宜供給した。
AIN93G食を使用するカロリー制限のために、標準固形飼料は、砕いて粉末にし、必要量でヒドロゲル(Clear H2O)中で混合し、AIN93Gの60%、50%、40%、20%、10%カロリー密度を実現した(表23)。カロリー制限多量栄養素変更食は、同様に調製した(表24)。栄養失調を回避するために、食事制限はすべて、AIN93G中のものに一致するビタミン、ミネラル、繊維、および必須脂肪酸を補足した。ベースライン食物摂取量(3.7gまたは14kcal/日)は、実験の前にAIN93Gの給餌により決定した(データ示さず)。短期間の飢餓(STS)レジメンについては、マウスは、60時間までの間、食物を摂取しなかった。
マウスは2%の吸入用のイソフルランにより麻酔をかけ、血液は左心室の心臓穿刺によって収集した。血液は、血清調製(BD)のためにK2−EDTAによりコーティングしたチューブ中に収集した。血中グルコースは、Precision Xtra血中グルコースモニタリングシステム(Abbott Laboratories)により測定した。IGF−1は、マウス特異的ELISAキット(R&D systems)を使用して測定した。
25〜32gの体重の12〜15週齢の雌CD−1マウスを60時間までの間、絶食させ(STS)、3日間、多量栄養素変更50%CR食を供給し、その後、24mg/kgドキソルビシン(DXR、Bedford Laboratories)を静脈内注射した。すべての実験において、マウスに、化学療法薬注射の後にAIN93G標準固形飼料を提供し、毎日モニターした。重度のストレスのサインを示すおよび/または健康状態を悪くしている動物は、瀕死と指定し、安楽死させた。
マウス4T1乳癌およびGL26神経膠腫細胞は、5%CO2下、37℃で、10%ウシ胎児血清(FBS)を補足したDMEM(Invitrogen)中で維持した。対数期成長にある細胞を洗浄し、2×106細胞/mLでPBS中に懸濁し、マウスの背下部領域に皮下注射した(s.c.、100μl PBS中2×105細胞/マウス)。腫瘍サイズはカリパスを使用して測定した。ヒトにおけるマルチサイクル処置を模倣するために、マウスは、それぞれ12、8、および8mg/体重1kgで、腫瘍接種後15、33、および44日目に3回、シスプラチン(Teva Parenteral Medicines Inc.)により静脈内で(i.v.、外側尾静脈)処置した。マウスは毎日、モニターし、重度のストレスのサインを示す、健康状態を悪くしている、または過剰な腫瘍の負担(2000mm3)のある動物は、瀕死と指定し、安楽死させた。
グルコースおよびIGF−1測定におけるグループの間の比較は、GraphPad Prism v.5を使用して、ANOVA、その後に続くTukeyの多重比較により行った。統計分析はすべて両側とし、P値<0.05は有意と見なした。
3.1.グルコースおよびIGF−1レベルに対するカロリー制限の効果
短期間の絶食(STS)は、グルコースおよびIGF−1の血清レベルを低下させ、高用量化学療法からの細胞の保護を増加させ、化学療法剤に対して悪性細胞を敏感にする。一旦、動物がおよそ20%の体重を失ったら、グルコースおよびIGF−1に対するSTS効果は、通常実現される。したがって、20%の体重減少は、カロリー制限食のグルコースおよびIGF−1のレベルを60時間のSTSレジメンから得られたものと比較するための基準として使用した。
多量栄養素を定めた食事制限のセット(図21および表20)は、特定の食事の構成要素の制限が、血中グルコースおよび/または血清IGF−1に対するSTSまたは短期間のCRの効果を模倣することができるかどうかを決定するために、AIN93Gげっ歯動物固形飼料に基づいて設計した。低タンパク質食20% P−1(脂肪供給源としてダイズ油)および20% P−2(脂肪供給源としてヤシ油)は、もとのAIN93Gの配合と比較して、20%に低下させたタンパク質供給源からのカロリーを有し、炭水化物および脂肪は、AIN93Gに等カロリーの食事制限を維持するために増加させる。0% P食事制限はタンパク質を含有しない;炭水化物および脂肪は、食事制限を標準固形飼料に対して等カロリーに保つために比例して増加させる。LCHP食事制限は、もとのAIN93G配合と比較して、20%に低下させた炭水化物供給源からのカロリーを有するが(13%対63.9%)、より多くのタンパク質および脂肪を供給する。高脂肪ケトン食療法60%HFは、脂肪供給源からの摂取カロリーの60%を供給するように設計し、タンパク質および炭水化物から生じるカロリーは、比例して低下させた。90%HF食は、脂肪からの90%のカロリーを含有するケトン食療法であるが、最低の(1%未満の)炭水化物しか供給せず、タンパク質からの9%のカロリーを有する。より高度の脂肪の割合のために、LCHP、60%HF、および90%HF食は、AIN93G標準固形飼料と比較して、高度のカロリーの密度を有する。詳細な食事制限組成およびカロリー含有量は、表21に要約する。
マウスでは、血清IGF−1および血中グルコースレベルの低下は、高用量投与化学療法剤によって誘発された毒性に対処する能力を増進する。多量栄養素を定めた食事制限(完全なタンパク質除去を除いて)ではなく、短期間のカロリー制限が、IGF−1およびグルコースレベルを低下させたので、組み合わせのアプローチは、通常の毎日のカロリー摂取量の50%で供給される定められた多量栄養素が欠乏している食事制限が、化学毒性保護の増強をもたらすことができるかどうかを試験するために使用した。20%P食は、食事制限0%Pが、血清IGF−1に対してはるかにより明らかな効果を示したという事実のために、ストレス抵抗性実験に含まなかった。
タンパク質が低い食事制限は、癌の危険性を低下させることが示されたが、高カロリー高タンパク質食は、肥満症に関連づけられ、発癌を調整するホルモン、代謝、および炎症性の変化を増進する。神経膠腫モデルにおける低タンパク質食の効果を試験するために、マウスは、腫瘍が触診可能であった場合、GL26細胞の移植の10日後に、標準固形飼料(カロリーの18.8%はタンパク質からのものである、表1)からタンパク質が低い食事制限(20% P−1、カロリーの3.9%はタンパク質からのものである)に切り替えた(図25A)。低タンパク質食を供給したマウスは、AIN93G食を適宜供給したマウスと区別できなかった腫瘍進行を示した(図25A)。これらの結果は、一旦腫瘍が確立されたら、腫瘍進行が、タンパク質制限によって遅らせることができなかったことを示す。
様々な癌の処置を補うことにおけるSTSの効能は、2倍である:それは正常細胞/組織に対する化学療法誘発性の毒性から保護し、化学療法剤に対して悪性細胞を敏感にする。それにもかかわらず、短い間隔の絶食でさえ(たとえば4日間)、大多数の人々にとって挑戦となり得、したがって、「より穏やかな」カロリー制限アプローチは、より実現可能な解決策となり得る。短期間の断続的な50%CR(ICR)食が確立された絶食プロトコールとして同様の有益な効果をもたらすことができたどうかを試験するために、マウス4T1乳癌細胞を雌BalB/Cマウスに皮下移植し、腫瘍進行をモニターした。腫瘍移植の12日後に、腫瘍体積を測定し、マウスは、未処置コントロールグループ(AIN93G)、シスプラチン(CDDP)を処置したグループ、またはシスプラチン処置の前に3日間、50%CR(ICR)を断続的に供給したグループに割り当てた。未処置コントロールグループにおける腫瘍は、急速に進行し、腫瘍移植の54日後に2000mm3の実験エンドポイント体積に到達した(図25B、黒丸)。シスプラチン処置の3つのサイクルが腫瘍進行を遅延させた;これらのマウスの腫瘍体積は、未処置マウスのサイズのおよそ半分であった(図25B、青色の正方形)。STSとは対照的に、シスプラチン注射の前に3日間マウスに供給した断続的な50%カロリー制限AIN93G供給レジメンは、腫瘍の増感をもたらさず、化学療法を補わなかった(図25B、オレンジ色の三角形)。この実験グループにおける腫瘍体積は、シスプラチンのみにより処置したマウスにおける腫瘍体積と有意に異ならなかった。
血中グルコースおよびIGF−1レベルにおける主な低下は、動物癌モデルにおける2〜3日間の絶食の有益な効果を部分的に担うことが以前に示された。マウスでは、60時間の短期間の絶食は、体重を20%以上、血清IGF−1を75%まで、グルコースを70%まで低下させる。これらの条件下で、動物は、酵母における結果に一致して非常にストレス抵抗性になり、様々な腫瘍は、化学および放射線療法に対して敏感になる。20%の体重減少がエンドポイントとして用いられた場合、予想される通り、様々な程度のCRレジメンは、連続的により速やかな体重減少だけではなく、IGF−1およびグルコースの低下をももたらした。しかしながら、非常に短いSTSレジメンは、CR食が9〜13日間、維持された場合でさえ、ほとんどのCR食よりもグルコースに対してより明らかな効果を有し、等しい20%の体重減少を引き起こしたこともまた観察された。カロリー制限食のそれほど明らかではない効果は、短期間の絶食と比較した場合に、栄養素が完全に不在である条件に特有である、独特な生理応答によって説明されるかもしれない(Lee and Longo,2011)。たとえば、この研究における短期間の絶食によって引き起こされた血中グルコースの減少は、70%であり、60時間以内に生じたのに対して、40%のグルコース低下は、96時間後に90%CR食によって引き起こされた。
Claims (8)
- 対象におけるIGF−1レベルを低下させるための低タンパク質食キットにおいて、
前記キットが、タンパク質供給源からの0〜10パーセントのカロリーを有する低タンパク質食を含み、
脂肪からの少なくとも25パーセントのカロリーが、2〜7個の炭素原子を有する短鎖脂肪酸からのものであり、および/または、8〜12個の炭素原子を有する中鎖飽和脂肪酸からのものであり、
前記低タンパク質食が、脂肪からのカロリーの少なくとも50パーセントが、長鎖不飽和脂肪酸からのものとなるように脂肪供給源を含む、低カロリー食であることを特徴とするキット。 - 請求項1に記載のキットにおいて、前記脂肪供給源が、植物油を含むことを特徴とするキット。
- 請求項2に記載のキットにおいて、前記植物油が、ダイズ油であることを特徴とするキット。
- 請求項1に記載のキットにおいて、前記低タンパク質食が、脂肪からのカロリーの少なくとも50パーセントが、13〜28個の炭素原子を有する長鎖不飽和脂肪酸からのものとなるように脂肪供給源を含むことを特徴とするキット。
- 対象における化学毒性の症状を軽減するための低タンパク質食キットにおいて、
第1の期間用の低タンパク質食であって、当該低タンパク質食がタンパク質からの10パーセント未満のカロリーを含む低タンパク質食と;
第2の期間用のカロリー制限食であって、当該カロリー制限食が前記低タンパク質食のカロリーの0〜50%を有するカロリー制限食と;
を含み、
脂肪からの少なくとも25パーセントのカロリーが、2〜7個の炭素原子を有する短鎖脂肪酸からのものであり、および/または、8〜12個の炭素原子を有する中鎖飽和脂肪酸からのものであることを特徴とするキット。 - 請求項5に記載のキットにおいて、前記カロリー制限食が、タンパク質供給源からの0〜10%のカロリーを含むことを特徴とするキット。
- 対象における化学毒性を処置するための低タンパク質食キットにおいて、
第1の期間用の低タンパク質食であって、当該低タンパク質食がタンパク質からの10パーセント未満のカロリーを含む低タンパク質食と;
第2の期間用のカロリー制限食であって、当該カロリー制限食が前記低タンパク質食のカロリーの0〜50%を有するカロリー制限食と;
ここで、脂肪からの少なくとも25パーセントのカロリーが、2〜7個の炭素原子を有する短鎖脂肪酸からのものであり、および/または、8〜12個の炭素原子を有する中鎖飽和脂肪酸からのものであり;
前記対象に施す化学療法剤と;
を含むことを特徴とするキット。 - 請求項7に記載のキットにおいて、前記化学療法剤が、ドキソルビシン、シクロホスファミド、シスプラチン、5フルオロウラシル、およびその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とするキット。
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