JP6856365B2 - Manufacturing method of azilsartan - Google Patents
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- 0 CCOc1nc2cccc(C(*)=O)c2[n]1Cc(cc1)ccc1-c1c(C(N)NO)cccc1 Chemical compound CCOc1nc2cccc(C(*)=O)c2[n]1Cc(cc1)ccc1-c1c(C(N)NO)cccc1 0.000 description 1
Description
本発明は、高純度のアジルサルタン（化学名称：１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４− オキサジアゾール−３−イル）[１，１’−ビフェニル−４−イル]メチル]−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸）の製造方法に関する。 The present invention relates to high-purity azil sultan (chemical name: 1-[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazole-3-yl) [1,1'). -Biphenyl-4-yl] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazol-7-carboxylic acid).
下記式（２） The following formula (2)
で示されるアジルサルタン（化学名称：１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４− オキサジアゾール−３−イル）[１，１’−ビフェニル−４−イル]メチル]−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸）は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として優れた効果を示す治療薬として非常に有用な化合物である（特許文献１）。以下、単に、「アジルサルタン」とする場合もある。 Azilsartan (chemical name: 1-[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazole-3-yl) [1,1'-biphenyl-4) -Il] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid) is a very useful compound as a therapeutic agent showing excellent effects as an angiotensin II receptor blocker (Patent Document 1). Hereinafter, it may be simply referred to as "Azilsartan".
アジルサルタンは、以下のような製造方法で合成されている。 Azilsartan is synthesized by the following production method.
即ち、前記式（４）で示されるアルキル ２−エトキシ−1−［［２’−（ヒドロキシイミノカルボキサミド）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に、「アミドキシム化合物」とする場合もある）をそのまま環化反応に用いるか、又は、該アミドキシム化合物のヒドロキシル基をエステル保護基で保護する、エステル保護反応を行い、前記式（５）で示されるアルキル ２−エトキシ−１−［［２’−（アルキロキシ−カルボニルオキシカルバムイミドイル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に、「エステル保護基含有化合物」とする場合もある）とした後、環化反応を行い、前記式（３）で示されるアルキル ２−エトキシ−1−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に、「アジルサルタンアルキルエステル」とする場合もある）を製造する。そして、最後に、該アジルサルタンアルキルエステルを加水分解することにより、前記式（２）で示されるアジルサルタンを製造する（例えば、特許文献１〜２、非特許文献１参照）。 That is, the alkyl 2-ethoxy-1-[[2'-(hydroxyiminocarboxamide) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylate represented by the above formula (4) (hereinafter, simply, simply, (Sometimes referred to as an "amidexim compound") is used as it is in the cyclization reaction, or an ester protection reaction is carried out in which the hydroxyl group of the amidoxime compound is protected by an ester protecting group, and the alkyl represented by the above formula (5) is carried out. 2-ethoxy-1-[[2'-(alkryoxy-carbonyloxycarbamimideyl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylate (hereinafter, simply "ester protecting group-containing compound" After that, a cyclization reaction is carried out, and the alkyl 2-ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1, 2,4-Oxaziazole-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate (hereinafter, may be simply referred to as "azylsartane alkyl ester") is produced. Finally, the azilsartan alkyl ester is hydrolyzed to produce the azilsartan represented by the formula (2) (see, for example, Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 1).
以上のような方法で得られるアジルサルタンは、非常に高純度のものが望まれており、様々な合成方法、精製方法が検討されている。 Azilsartan obtained by the above methods is desired to have extremely high purity, and various synthetic methods and purification methods are being studied.
本発明者等が検討したところ、上記特許文献１〜２、および非特許文献１の方法に従いアジルサルタンを製造したとしても、低減することが難しい不純物があることが分かった。この不純物を分析したところ、
下記式（１）
As a result of examination by the present inventors, it was found that even if azilsartan is produced according to the methods of Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 1, there are impurities that are difficult to reduce. Analysis of this impurity revealed
The following formula (1)
で示されるアジルサルタンが二量化した不純物（以下、単に、「アジルサルタン二量体」とする場合もある）であることが分かった。 It was found that the azilsartan represented by (1) is a dimerized impurity (hereinafter, may be simply referred to as "azilsartan dimer").
前記アジルサルタン二量体は、以下のようにして合成されるものと考えられた。すなわち、アジルサルタンを製造する際の前記環化反応において、
下記式（４）
The azilsartan dimer was considered to be synthesized as follows. That is, in the cyclization reaction when producing azilsartan,
The following formula (4)
（式中、Ｒ１はアルキル基である）
で示される未反応のアミドキシム化合物と、
下記式（２）
(In the formula, R 1 is an alkyl group)
With the unreacted amidoxime compound shown by
The following formula (2)
で示されるアジルサルタンとが先ず反応して、
下記式（６）
The first reaction with azilsartan indicated by
The following formula (6)
（式中、Ｒ１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルの二量体（以下、単に、「アジルサルタンアルキルエステル二量体」とする場合もある）が製造される。次いで、このアジルサルタンアルキルエステル二量体が、そのまま加水分解されて副生するものと考えられた。つまり、アジルサルタンを製造する際に、他反応が同時に進行して製造されるもの（原料等を高純度化しても反応の際に生成してしまうもの）であると考えられた。
(In the formula, R 1 is an alkyl group)
A dimer of the azilsartan alkyl ester represented by (hereinafter, may be simply referred to as “azilsartan alkyl ester dimer”) is produced. Then, it was considered that this azilsartan alkyl ester dimer was hydrolyzed as it was and produced as a by-product. That is, it was considered that azilsartan is produced by simultaneously advancing other reactions (even if the raw materials and the like are highly purified, they are produced during the reaction).
さらに、当該不純物（アジルサルタン二量体）は、従来の方法では、最終生成物からの低減が困難であった。また、加水分解前のアジルサルタンアルキルエステル二量体も、同様に除去が困難であった。そのため、従来の方法において、アジルサルタン二量体をより低減するためには、精製操作を繰り返して行う必要があり、操作性や収率の点で工業的に製造するには改善の余地があった。 Furthermore, the impurity (azilsartan dimer) has been difficult to reduce from the final product by the conventional method. Further, it was also difficult to remove the azilsartan alkyl ester dimer before hydrolysis. Therefore, in the conventional method, in order to further reduce the azilsartan dimer, it is necessary to repeat the purification operation, and there is room for improvement in industrial production in terms of operability and yield. It was.
したがって、本発明の目的は、不純物としてアジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンから、特にアジルサルタン二量体の含有量をより低減することができる、高純度のアジルサルタンの製造方法を提供することにある。 Therefore, an object of the present invention is to provide a method for producing high-purity azilsartan, which can further reduce the content of azilsartan dimer in particular from crude azilsartan containing azilsartan dimer as an impurity. There is.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。具体的には、粗アジルサルタンの溶液から前記アジルサルタン二量体を効果的に除去する方法について検討を行った。その結果、粗アジルサルタンが溶解した溶液に、活性炭を接触させることによって、活性炭を除去した後の溶液における前記アジルサルタン二量体の含有量が大きく低減されることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have made extensive studies to solve the above problems. Specifically, a method for effectively removing the azilsartan dimer from a solution of crude azilsartan was investigated. As a result, they have found that the content of the azilsartan dimer in the solution after removing the activated carbon is significantly reduced by bringing the activated carbon into contact with the solution in which the crude azilsartan is dissolved, and completes the present invention. It came to.
すなわち、本発明は、
粗アジルサルタンのＨＰＬＣ純度が９９．０〜９９．７％であり、下記式（１）
That is, the present invention
The HPLC purity of crude azilsartan is 99.0-99.7%, and the following formula (1)
で示されるアジルサルタン二量体を０．０５〜０．３０％含む粗アジルサルタンが溶解した溶液と、活性炭とを接触させた後、
下記式（２）
After contacting the activated carbon with a solution in which crude azilsartan containing 0.05 to 0.30% of the azilsartan dimer indicated by is dissolved,
The following formula (2)
で示されるアジルサルタンの結晶を該溶液から分別することを特徴とするアジルサルタンの製造方法であり、
前記活性炭が、ＢＥＴ法で求めた比表面積が１０００〜３５００ｍ ２ ／ｇであり、且つ、累積細孔容積が０．６〜１．５ｍＬ／ｇであり、
粗アジルサルタン１ｇに対して、前記活性炭を０．０３〜０．２ｇ使用することを特徴とするアジルサルタンの製造方法である。
A method for producing azilsartan, which comprises separating azilsartan crystals represented by (1) from the solution.
The activated carbon has a specific surface area of 1000 to 3500 m 2 / g and a cumulative pore volume of 0.6 to 1.5 mL / g determined by the BET method.
A method for producing azilsartan, which comprises using 0.03 to 0.2 g of the activated carbon with respect to 1 g of crude azilsartan.
また、前記粗アジルサルタンは、
下記式（３）
In addition, the crude azilsartan is
The following formula (3)
（式中、Ｒ１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルを、無機塩基により加水分解して得られたものである場合に、特に優れた効果を発揮する。
(In the formula, R 1 is an alkyl group)
When the azilsartan alkyl ester represented by is obtained by hydrolyzing with an inorganic base, a particularly excellent effect is exhibited.
本発明の方法によれば、特に、不純物としてアジルサルタン二量体の含有量が低減された高純度のアジルサルタンを、精製操作を繰り返すことなく、効率的且つ簡便な方法で製造することができる。 According to the method of the present invention, in particular, high-purity azilsartan having a reduced content of azilsartan dimer as an impurity can be produced by an efficient and simple method without repeating the purification operation. ..
本発明は、不純物としてアジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンの溶液と、活性炭とを接触させた後、アジルサルタンの結晶を該溶液から分別することを特徴とするアジルサルタンの製造方法である。
以下、上記本発明の方法について、順を追って説明する。
The present invention is a method for producing azilsartan, which comprises contacting a solution of crude azilsartan containing an azilsartan dimer as an impurity with activated carbon, and then separating azilsartan crystals from the solution. ..
Hereinafter, the method of the present invention will be described step by step.
（粗アジルサルタン）
本発明において、粗アジルサルタンとは、不純物としてアジルサルタン二量体を含むアジルサルタンを意味する。本発明において、粗アジルサルタンは、特に制限されるものではなく、公知の方法で製造したものを使用することができる。例えば、特許文献１、非特許文献１に記載の方法で製造したもの、及び精製したものを使用することができる。そのため、粗アジルサルタンは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析で９６．０〜９９．０％純度のアジルサルタンであってもよい（以下、本発明において、純度、不純物の割合（％）は、ＨＰＬＣで測定した際の面積％の値である。）。このような粗アジルサルタンは、アジルサルタンアルキルエステルを加水分解することで好適に製造することができる。また、精製の対象となる粗アジルサルタンには、前記アジルサルタン二量体が０．０１〜０．５０％含まれるものであってもよい。本発明においては、前記アジルサルタン二量体を効率よく低減できるため、上記割合で前記アジルサルタン二量体が含まれていてもよい。
(Coarse azilsartan)
In the present invention, crude azilsartan means azilsartan containing azilsartan dimer as an impurity. In the present invention, the crude azilsartan is not particularly limited, and those produced by a known method can be used. For example, those produced by the methods described in Patent Document 1 and Non-Patent Document 1 and those purified can be used. Therefore, the crude azilsartan may be azilsartan having a purity of 96.0 to 99.0% by high performance liquid chromatography (HPLC) analysis (hereinafter, in the present invention, the purity and the proportion of impurities (%) are It is a value of area% as measured by HPLC.). Such crude azilsartan can be suitably produced by hydrolyzing the azilsartan alkyl ester. Further, the crude azilsartan to be purified may contain 0.01 to 0.50% of the azilsartan dimer. In the present invention, since the azilsartan dimer can be efficiently reduced, the azilsartan dimer may be contained in the above ratio.
先ず、精製の対象となる粗アジルサルタンの製造方法について説明する。低減する対象となるアジルサルタン二量体は、以下のようにして副生されると考えられる。すなわち、原料として使用するアミドキシム化合物（式（４）の化合物）と、該アミドキシム化合物を環化する際に、既に生成していると考えられるアジルサルタン（式（２）の化合物）とが先ず反応して、アジルサルタンアルキルエステル二量体を生成する。次いで、該アジルサルタンアルキルエステル二量体からアジルサルタン二量体が得られると考えられる。そのため、最初に、該アジルサルタンアルキルエステルの製造方法について説明する。 First, a method for producing crude azilsartan to be purified will be described. The azilsartan dimer to be reduced is considered to be by-produced as follows. That is, the amidoxime compound (compound of the formula (4)) used as a raw material reacts first with azilsartan (compound of the formula (2)) which is considered to have already been produced when the amidoxime compound is cyclized. To produce an azilsartan alkyl ester dimer. Then, it is considered that an azilsartan dimer can be obtained from the azilsartan alkyl ester dimer. Therefore, first, a method for producing the azilsartan alkyl ester will be described.
（原料化合物；アジルサルタンアルキルエステルの合成）
当該加水分解反応に用いるアジルサルタンアルキルエステルは、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。例えば、特許文献１〜２、非特許文献１に記載の方法で製造したものをそのまま使用することができる。具体的には、以下の反応式に従い製造することができる。
(Raw material compound; synthesis of azilsartan alkyl ester)
The azilsartan alkyl ester used in the hydrolysis reaction is not particularly limited, and one produced by a known method can be used. For example, those produced by the methods described in Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 1 can be used as they are. Specifically, it can be produced according to the following reaction formula.
前記式（４）で示されるアミドキシム化合物は、公知の化合物であり、その製造方法は、非特許文献１、特許文献１に記載されている。つまり、塩基の存在下、前記式（４）で示されるアミドキシム化合物と、ＸＣＯＯＲ２で示される化合物とを反応させて、エステル保護反応を行い、前記式（５）で示されるエステル保護基含有化合物を製造した後、環化反応を行い、前記式（３）で示されるアジルサルタンアルキルエステルを製造する。 The amidoxime compound represented by the formula (4) is a known compound, and its production method is described in Non-Patent Document 1 and Patent Document 1. That is, in the presence of a base, the amidoxime compound represented by the formula (4) is reacted with the compound represented by XCOOR 2 to carry out an ester protecting reaction, and the ester protecting group-containing compound represented by the formula (5) is carried out. Is then subjected to a cyclization reaction to produce an azyl sultan alkyl ester represented by the above formula (3).
本発明の方法によれば、効率よく、前記アジルサルタン二量体を低減できる。しかしながら、最終的に得られるアジルサルタンは純度が高い方がよいことから、以下の方法を採用して、アジルサルタンアルキルエステル（式（３）の化合物）を合成することが好ましい。 According to the method of the present invention, the azilsartan dimer can be efficiently reduced. However, since the finally obtained azilsartan should have a high purity, it is preferable to synthesize an azilsartan alkyl ester (compound of the formula (3)) by adopting the following method.
以下の方法でアジルサルタンアルキルエステルを製造することで、アジルサルタン二量体の前駆体であるアジルサルタンアルキルエステル二量体、その他の前駆体不純物を低減することができ、原料となるアジルサルタンアルキルエステルを高純度化することができる。その結果、最終的に得られるアジルサルタンの純度もより高純度となる。 By producing azilsartan alkyl ester by the following method, azilsartan alkyl ester dimer, which is a precursor of azilsartan dimer, and other precursor impurities can be reduced, and azilsartan alkyl as a raw material can be reduced. The ester can be highly purified. As a result, the purity of the finally obtained azilsartan is also higher.
（アミドキシム化合物のエステル保護反応）
前記反応式において、前記式（４）で示されるアミドキシム化合物と反応させるＸＣＯＯＲ２は、Ｘがハロゲン原子であり、Ｒ２が前記式（５）で示されるエステル保護基含有化合物におけるＲ２と同じであり、ヒドロキシル基を保護する保護基である。
(Ester protection reaction of amidoxime compound)
In Reaction Scheme, XCOOR 2 is reacted with an amidoxime compound represented by the formula (4), X is a halogen atom, the same as R 2 in the ester protecting group-containing compound R 2 is represented by the formula (5) It is a protecting group that protects the hydroxyl group.
前記Ｒ２は、ヒドロキシル基を保護する、一般的な保護基が挙げられる。具体的には、置換基を有していてもよいアルキル基、ベンジル基、置換基を有していてもよいフェニル基等が挙げられる。中でも、工業的入手のし易さ、エステル保護基含有化合物における役割、最終的に除去すること等を考慮すると、炭素数１〜８の非置換アルキル基であることが好ましい。この非置換アルキル基は、直鎖状のアルキル基であっても、分岐状のアルキル基であってもよい。 The R 2 includes a general protecting group that protects a hydroxyl group. Specific examples thereof include an alkyl group which may have a substituent, a benzyl group, a phenyl group which may have a substituent and the like. Among them, an unsubstituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is preferable in consideration of industrial availability, a role in an ester protecting group-containing compound, final removal, and the like. The unsubstituted alkyl group may be a linear alkyl group or a branched alkyl group.
前記ＸＣＯＯＲ２を具体的に例示すれば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸アミル、クロロギ酸−２−エチルヘキシル、クロロギ酸ヘキシル、クロロギ酸ヘプチル、クロロギ酸クロロメチル、クロロギ酸−２−クロロエチル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸−４−クロロフェニル等が挙げられる。この中でも、工業的入手のし易さ、反応性、およびエステル保護基含有化合物における役割等を考慮すると、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル等を用いることが好ましい。 Specific examples of the XCOOR 2 include methyl chloroformate, ethyl chloroformate, propyl chloroformate, isopropyl chloroformate, butyl chloroformate, isobutyl chloroformate, amyl chloroformate, -2-ethylhexyl chloroformate, and hexyl chloroformate. Examples thereof include heptyl chloroformate, chloromethyl chloroformate, -2-chloroethyl chloroformate, benzyl chloroformate, phenyl chloroformate, -4-chlorophenyl chloroformic acid and the like. Among these, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, propyl chloroformate and the like are preferably used in consideration of industrial availability, reactivity, role in the ester protecting group-containing compound and the like.
前記ＸＣＯＯＲ２の使用量は、特に制限されるものではない。具体的には、前記式（４）で示される化合物１モルに対して、ＸＣＯＯＲ２の使用量は１〜５モルとすればよい。 The amount of XCOOR 2 used is not particularly limited. Specifically, the amount of XCOOR 2 used may be 1 to 5 mol with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (4).
エステル保護反応は、塩基の存在下で行う。使用する塩基を例示すれば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等の無機塩基；メチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペラジン、ピロリジン、アニリン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基を挙げることができる。この中でも、反応の進行性、除去し易さ、後工程における処理等を考慮すると、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンの有機塩基であることが好ましい。前記の塩基は、１種類を使用することもできるし、複数種類の塩基を使用することもできる。複数種類の塩基を使用する場合には、基準となる塩基の量は、複数種類の塩基の合計量である。 The ester protection reaction is carried out in the presence of a base. Examples of bases used are sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, lithium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide. Inorganic bases such as: methylamine, ethylamine, trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, piperazine, pyrrolidine, aniline, N, N-dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene, N-methylmorpholin And other organic bases can be mentioned. Among these, organic bases of triethylamine, pyridine, and diisopropylethylamine are preferable in consideration of the progress of the reaction, ease of removal, treatment in the subsequent step, and the like. One type of the base may be used, or a plurality of types of bases may be used. When a plurality of types of bases are used, the reference amount of bases is the total amount of the plurality of types of bases.
前記塩基の使用量は、特に制限されるものではない。具体的には、前記式（４）で示されるアミドキシム化合物１モルに対して、前記塩基の使用量は１〜５モルとすればよい。なお、後述するが、エステル基含有化合物を環化する際には、塩基の存在下で実施することが好ましい。そのため、この反応で得られるエステル基含有化合物を環化する場合には、前記塩基が残存している状態で環化反応を実施することもできる。 The amount of the base used is not particularly limited. Specifically, the amount of the base used may be 1 to 5 mol with respect to 1 mol of the amidoxime compound represented by the formula (4). As will be described later, when cyclizing the ester group-containing compound, it is preferable to carry out the cyclization in the presence of a base. Therefore, when the ester group-containing compound obtained in this reaction is cyclized, the cyclization reaction can be carried out with the base remaining.
また、使用する溶媒は、ＸＣＯＯＲ２と反応しない非プロトン性溶媒の中から選択すればよい。具体的には、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン等を挙げることができる。これら反応溶媒は、１種類を使用してもよいし、２種類以上の混合溶媒を使用してもよい。 Further, the solvent to be used may be selected from aprotic solvents that do not react with XCOOR 2. Specific examples thereof include benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, 1,4-dioxane and the like. As these reaction solvents, one kind may be used, or two or more kinds of mixed solvents may be used.
反応は、塩基の存在下、溶媒中、前記式（４）で示されるアミドキシム化合物、および前記ＸＣＯＯＲ２が十分に接するように、撹拌混合することが好ましい。これら成分を反応容器に導入する手順は、特に制限されるものではない。好ましい方法としては、予め溶媒中に前記式（４）で示されるアミドキシム化合物と前記塩基とを加え、次いで必要に応じて溶媒で希釈したＸＣＯＯＲ２を加えていくことが好ましい。この際、急激な発熱を防ぐため、ＸＣＯＯＲ２を滴下することが好ましい。その他、前記反応を行う際の条件は、特に制限されるものではない。反応温度は、−１０〜１０℃であることが好ましい。また、反応時間は、原料であるアミドキシム化合物の残量をモニタリングしながら、適宜決定すればよいがアミドキシム化合物の残量が０．５％以下となることが好ましい。通常０．５〜１５時間行えば十分である。 The reaction is preferably stirred and mixed in a solvent in the presence of a base so that the amidoxime compound represented by the formula (4) and the XCOOR 2 are sufficiently in contact with each other. The procedure for introducing these components into the reaction vessel is not particularly limited. As a preferable method, it is preferable to add the amidoxime compound represented by the formula (4) and the base in advance in a solvent, and then add XCOOR 2 diluted with a solvent if necessary. At this time, it is preferable to drop XCOOR 2 in order to prevent sudden heat generation. In addition, the conditions for carrying out the reaction are not particularly limited. The reaction temperature is preferably −10 to 10 ° C. The reaction time may be appropriately determined while monitoring the remaining amount of the amidoxime compound as a raw material, but it is preferable that the remaining amount of the amidoxime compound is 0.5% or less. Usually 0.5 to 15 hours is sufficient.
以上のような条件で反応させることにより、前記式（５）で示されるエステル保護基含有化合物を製造することができる。前記エステル保護基含有化合物を反応系から取り出す方法は、特に制限されるものではない。具体的には、前記エステル保護基含有化合物を酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような水に難溶な溶媒に溶解させ、水洗、濃縮、乾燥等を行うことにより、前記エステル保護基含有化合物を取り出すことができる。なお、溶媒に前記水に難溶な溶媒を使用した場合には、そのまま、溶液を水洗することもできる。 By reacting under the above conditions, the ester protecting group-containing compound represented by the above formula (5) can be produced. The method for removing the ester protecting group-containing compound from the reaction system is not particularly limited. Specifically, the ester protecting group-containing compound is dissolved in a solvent that is sparingly soluble in water, such as ethyl acetate, toluene, chloroform, and methylene chloride, and washed with water, concentrated, dried, and the like to contain the ester protecting group. The compound can be taken out. When a solvent that is sparingly soluble in water is used as the solvent, the solution can be washed with water as it is.
以上のような条件で得られる前記式（５）で示されるエステル保護基含有化合物は、特に制限されるものではないが、純度が９０．０〜９９．５％のものとすることができる。また、水洗を調整することにより、取り出した該エステル保護基含有化合物が塩基を含んだ状態で、次の環化反応を実施することもできる。 The ester protecting group-containing compound represented by the above formula (5) obtained under the above conditions is not particularly limited, but can have a purity of 90.0 to 99.5%. Further, by adjusting the washing with water, the next cyclization reaction can be carried out in a state where the extracted ester protecting group-containing compound contains a base.
（該エステル保護基含有化合物の環化反応）
環化反応は、前記反応で得られたエステル保護基含有化合物を、炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中で加熱して実施することが好ましい。当該方法にて環化反応を行うことにより、除去が困難な不純物である
下記式（６）
(Cyclication reaction of the ester protecting group-containing compound)
The cyclization reaction is preferably carried out by heating the ester protecting group-containing compound obtained in the reaction in a reaction solvent containing an alcohol having 1 to 8 carbon atoms. Impurities that are difficult to remove by carrying out the cyclization reaction by this method (6)
（式中、Ｒ１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステル二量体や、
下記式（７）
(In the formula, R 1 is an alkyl group)
Azilsartan alkyl ester dimer represented by
The following formula (7)
（式中、Ｒ１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルの加水分解物（以下、単に、「アジルサルタンアルキルエステルデスエチル体」とする場合もある）、
さらに構造は明らかではないが、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ−ＭＡＳＳ）の分析結果において、アジルサルタンメチルエステルの分子量に１０を加えた分子量の不純物を低減することができる。
(In the formula, R 1 is an alkyl group)
Hydrolyzate of azilsartan alkyl ester represented by (hereinafter, may be simply referred to as "axilsartan alkyl ester desethyl form"),
Further, although the structure is not clear, in the analysis result of the liquid chromatograph mass spectrometer (LC-MASS), impurities having a molecular weight of 10 added to the molecular weight of azyl sartane methyl ester can be reduced.
以上の不純物は、アジルサルタンアルキルエステルとの分離が難しく、最終的には、これら不純物由来の不純物（加水分解されたもの）がアジルサルタンに含まれる可能性がある。そのため、なるべくこれら不純物が生成しない、下記に詳述する方法を採用することが好ましい。 The above impurities are difficult to separate from the azilsartan alkyl ester, and finally, impurities derived from these impurities (hydrolyzed) may be contained in the azilsartan. Therefore, it is preferable to adopt the method described in detail below, which does not generate these impurities as much as possible.
この環化反応は、加熱することにより、その反応を進行することができる。具体的には、前記エステル保護基含有化合物が炭素数１〜８のアルコールに溶解した反応溶液を加熱することにより、環化反応が促進され、前記エステル保護基含有化合物をアジルサルタンアルキルエステルとすることができる。この環化反応の際には、前記エステル保護基含有化合物を反応溶媒に溶解し、撹拌混合しながら加熱することが好ましい。なお、当然のことながら、前記エステル保護基含有化合物と反応溶媒とを攪拌させながら加熱して反応溶液とし、その反応溶液をそのまま加熱してもよい。 This cyclization reaction can proceed by heating. Specifically, the cyclization reaction is promoted by heating a reaction solution in which the ester protecting group-containing compound is dissolved in an alcohol having 1 to 8 carbon atoms, and the ester protecting group-containing compound is designated as an azyl sultan alkyl ester. be able to. In this cyclization reaction, it is preferable to dissolve the ester protecting group-containing compound in a reaction solvent and heat the compound while stirring and mixing. As a matter of course, the ester protecting group-containing compound and the reaction solvent may be heated while stirring to obtain a reaction solution, and the reaction solution may be heated as it is.
この環化反応において使用する反応溶媒は、炭素数１〜８のアルコールを含む溶媒である。炭素数１〜８のアルコールを具体的に例示すれば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ヘキサノール、２−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、オクタノール等が挙げられる。この中でも、環化反応の際の温度を高くし、反応速度を高めることができ、かつ不純物を低減できる溶媒としては、炭素数３〜８の直鎖状、又は分岐状のアルコールを使用することが好ましい。具体的には、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールを使用することが好ましく、１−プロパノール、１−ブタノールが特に好ましい。また、これら炭素数１〜８のアルコールは、１種類を使用することもできるし、複数種類の混合溶媒を使用することもできる。混合溶媒を使用する場合には、基準となる該アルコールの量は、混合溶媒の合計量である。なお、反応溶媒は、炭素数１〜８のアルコール以外のその他の溶媒を５０質量％未満の割合で含むこともできるが、精製のし易さ等を考慮すると、その他の溶媒は、１０質量％以下であることが好ましく、０質量％であることがさらに好ましい。 The reaction solvent used in this cyclization reaction is a solvent containing an alcohol having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples of alcohols having 1 to 8 carbon atoms are methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-butanol, 2-methyl-2-propanol, 1 -Pentanol, 3-methyl-1-butanol, 1-hexanol, 2-methyl-1-pentanol, 3-methyl-1-pentanol, 2-methyl-2-pentanol, 2,4-dimethyl-3 -Pentanol, 3-ethyl-3-pentanol, octanol and the like can be mentioned. Among these, as a solvent capable of raising the temperature during the cyclization reaction, increasing the reaction rate, and reducing impurities, a linear or branched alcohol having 3 to 8 carbon atoms is used. Is preferable. Specifically, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, and 2-butanol are preferably used, and 1-propanol and 1-butanol are particularly preferable. Further, one type of these alcohols having 1 to 8 carbon atoms may be used, or a plurality of types of mixed solvents may be used. When a mixed solvent is used, the reference amount of the alcohol is the total amount of the mixed solvent. The reaction solvent may contain a solvent other than alcohol having 1 to 8 carbon atoms in a proportion of less than 50% by mass, but in consideration of ease of purification and the like, the other solvent is 10% by mass. It is preferably less than or equal to 0% by mass, and more preferably 0% by mass.
本発明において、反応溶媒における炭素数１〜８のアルコールの使用量は、特に制限されるものではない。反応の効率化、不純物の低減、および後工程の操作性を考慮すると、前記エステル保護基含有化合物１ｇに対して、反応溶媒における炭素数１〜８のアルコールの量が３〜３０ｍｌであることが好ましい。この範囲を満足することにより、環化反応終了後、冷却してアジルサルタンメチルエステルを結晶として取り出し易くなる。前記効果をより発揮するためには、前記エステル保護基含有化合物１ｇに対して、反応溶媒における炭素数１〜８のアルコールの量が５〜２０ｍｌであることがさらに好ましい。なお、反応溶媒の前記体積は、２３℃における体積である。 In the present invention, the amount of alcohol having 1 to 8 carbon atoms used in the reaction solvent is not particularly limited. Considering the efficiency of the reaction, reduction of impurities, and operability in the subsequent process, the amount of alcohol having 1 to 8 carbon atoms in the reaction solvent may be 3 to 30 ml with respect to 1 g of the ester protecting group-containing compound. preferable. By satisfying this range, after the cyclization reaction is completed, the azilsartan methyl ester can be easily taken out as crystals by cooling. In order to exert the above effect more, it is more preferable that the amount of the alcohol having 1 to 8 carbon atoms in the reaction solvent is 5 to 20 ml with respect to 1 g of the ester protecting group-containing compound. The volume of the reaction solvent is the volume at 23 ° C.
環化反応の反応温度は、反応速度を高め、かつ不純物を低減するためには、５０℃以上、反応溶液の還流温度以下とすることが好ましく、６０℃以上、反応溶液の還流温度以下とすることがより好ましく、７０℃以上、反応溶液の還流温度以下とすることがさらに好ましい。反応溶液の還流温度は、使用する反応溶媒、前記エステル保護基含有化合物の濃度、副生するＲ２−ＯＨの種類によって異なるため、一概に限定できない。ただし、より不純物の生成を抑制するためには、反応温度は、１００℃以下とすることが好ましい。 The reaction temperature of the cyclization reaction is preferably 50 ° C. or higher and the reflux temperature of the reaction solution or lower, and 60 ° C. or higher and the reflux temperature of the reaction solution or lower in order to increase the reaction rate and reduce impurities. It is more preferable that the temperature is 70 ° C. or higher and the reflux temperature of the reaction solution or lower. The reflux temperature of the reaction solution, the reaction solvent used, the concentration of the ester protecting group-containing compound, since it varies depending on the kinds of the by-product R 2 -OH, can not be limited unconditionally. However, in order to further suppress the formation of impurities, the reaction temperature is preferably 100 ° C. or lower.
本発明においては、前記条件に従って環化反応を促進できる。中でも、反応時間をより短くするためには、塩基の存在下で実施する好ましい。具体的には、前記反応溶液中に塩基が含まれる状態であればよい。環化反応において使用できる塩基は、特に制限されるものではないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等の無機塩基が挙げられる。また、メチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペラジン、ピロリジン、アニリン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基を使用することができる。中でも、得られるアジルサルタンアルキルエステルの精製のし易さ、操作性を向上するためには、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を使用することが好ましい。これら塩基は、１種類を使用することもできるし、複数種類の塩基を使用することもできる。複数種類の塩基を使用する場合には、基準となる塩基の量は、複数種類の塩基の合計量である。なお、この塩基は、前記の通り、前記エステル保護基含有化合物を製造する際に塩基を使用した場合には、該エステル保護基含有化合物を取り出す際に残存している塩基を使用することもできる。 In the present invention, the cyclization reaction can be promoted according to the above conditions. Above all, in order to shorten the reaction time, it is preferable to carry out in the presence of a base. Specifically, the reaction solution may contain a base. The bases that can be used in the cyclization reaction are not particularly limited, but are sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, lithium carbonate, sodium hydroxide, and water. Examples thereof include inorganic bases such as potassium oxide, barium hydroxide and lithium hydroxide. In addition, organic substances such as methylamine, ethylamine, trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, piperazine, pyrrolidine, aniline, N, N-dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene and N-methylmorpholin. Bases can be used. Above all, in order to improve the ease of purification and operability of the obtained azilsartan alkyl ester, it is preferable to use an organic base such as triethylamine, pyridine, or diisopropylethylamine. One type of these bases may be used, or a plurality of types of bases may be used. When a plurality of types of bases are used, the reference amount of bases is the total amount of the plurality of types of bases. As described above, when a base is used in producing the ester-protecting group-containing compound, the remaining base can also be used when the ester-protecting group-containing compound is taken out. ..
本発明においては、塩基を使用なくとも、環化反応を進行させることができる。ただし、塩基を使用する場合には、前記エステル保護基含有化合物１モルに対して、使用する塩基の量は０．０１〜５モルとすることが好ましい。塩基をこの範囲で使用することにより、反応速度を高めることができ、かつアジルサルタンアルキルエステルの収率、および純度を高くすることができる。この効果をより高めるためには、前記エステル保護基含有化合物１モルに対して、使用する塩基の量は０．１〜１モルとすることがより好ましい。本発明において、塩基を使用する場合には、反応溶媒に、予め塩基、および前記エステル保護基含有化合物を加えて、加熱しながら撹拌混合することもできる。また、撹拌混合しながら加熱している反応溶液に、途中から反応を促進させるために該塩基を追加することもできる。途中から塩基を追加した場合には、使用した塩基の全量が基準の量となる。 In the present invention, the cyclization reaction can proceed without using a base. However, when a base is used, the amount of the base used is preferably 0.01 to 5 mol with respect to 1 mol of the ester protecting group-containing compound. By using the base in this range, the reaction rate can be increased, and the yield and purity of the azilsartan alkyl ester can be increased. In order to further enhance this effect, the amount of the base used is more preferably 0.1 to 1 mol with respect to 1 mol of the ester protecting group-containing compound. In the present invention, when a base is used, the base and the ester protecting group-containing compound can be added in advance to the reaction solvent, and the mixture can be stirred and mixed while heating. Further, the base can be added to the reaction solution which is heated while stirring and mixing in order to accelerate the reaction from the middle. If bases are added in the middle, the total amount of bases used will be the standard amount.
以上のような条件で環化反応を行うことにより、アジルサルタンアルキルエステルを製造することができる。得られたアジルサルタンアルキルエステルを反応系から取り出す方法は、特に制限されるものではなく、非特許文献１、特許文献１に記載の方法を採用することができる。中でも、本発明においては、反応溶媒に１〜８のアルコールを含む溶媒を使用しているため、以下の方法を採用することが好ましい。具体的には、反応溶液を冷却するか、反応溶液から反応溶媒を一部留去して、炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中でアジルサルタンアルキルエステルの結晶を析出させて、該結晶を取り出すことが好ましい。特に、反応溶液を冷却して、結晶を析出させることが好ましい。反応溶媒中でアジルサルタンアルキルエステルの結晶を析出させる場合には、特に制限されるものではない。具体的には、アジルサルタンアルキルエステル１ｇに対して、炭素数１〜８のアルコールの量を３〜３０ｍｌとすることが好ましい。炭素数１〜８のアルコールが前記範囲を満足することにより、操作性が向上し、かつ純度を高くすることができる。よりこの効果を高めるためには、アジルサルタンアルキルエステル１ｇに対して、炭素数１〜８のアルコールの量を５〜２０ｍｌとすることが好ましい。なお、炭素数１〜８のアルコールの前記量は、２３℃における体積である。 By carrying out the cyclization reaction under the above conditions, an azilsartan alkyl ester can be produced. The method for taking out the obtained azilsartan alkyl ester from the reaction system is not particularly limited, and the methods described in Non-Patent Document 1 and Patent Document 1 can be adopted. Above all, in the present invention, since a solvent containing alcohols 1 to 8 is used as the reaction solvent, it is preferable to adopt the following method. Specifically, the reaction solution is cooled, or a part of the reaction solvent is distilled off from the reaction solution to precipitate crystals of azyl sultan alkyl ester in the reaction solvent containing an alcohol having 1 to 8 carbon atoms. It is preferable to take out the crystals. In particular, it is preferable to cool the reaction solution to precipitate crystals. The case where crystals of azilsartan alkyl ester are precipitated in the reaction solvent is not particularly limited. Specifically, the amount of alcohol having 1 to 8 carbon atoms is preferably 3 to 30 ml with respect to 1 g of azilsartan alkyl ester. When the alcohol having 1 to 8 carbon atoms satisfies the above range, the operability can be improved and the purity can be increased. In order to further enhance this effect, it is preferable that the amount of alcohol having 1 to 8 carbon atoms is 5 to 20 ml with respect to 1 g of azilsartan alkyl ester. The amount of alcohol having 1 to 8 carbon atoms is a volume at 23 ° C.
環化反応は、好ましくは加熱して行う。そして、より好ましい態様では、反応溶液の温度（反応温度）を５０℃以上とする。そのため、反応終了後の反応溶液を、３０℃以下の範囲に冷却することが好ましく、さらに−１０〜３０℃の範囲に冷却することが好ましく、特に−１０〜１０℃の範囲に冷却することが好ましい。本発明においては、炭素数１〜８のアルコールを使用しているため、前記冷却温度の範囲において、アジルサルタンアルキルエステルの結晶が容易に析出する。また、結晶を析出させる際に種結晶を用いることもできる。そして、本発明においては、冷却してアジルサルタンアルキルエステルの結晶が析出するように調整すれば、該結晶が、副生物、および必要に応じて配合される塩基を取り込み難くなる。 The cyclization reaction is preferably carried out by heating. Then, in a more preferable embodiment, the temperature of the reaction solution (reaction temperature) is set to 50 ° C. or higher. Therefore, it is preferable to cool the reaction solution after completion of the reaction to a range of 30 ° C. or lower, further preferably to a range of -10 to 30 ° C., and particularly to a range of -10 to 10 ° C. preferable. Since alcohol having 1 to 8 carbon atoms is used in the present invention, crystals of azilsartan alkyl ester are easily precipitated in the cooling temperature range. A seed crystal can also be used when precipitating crystals. Then, in the present invention, if it is cooled and adjusted so that crystals of azilsartan alkyl ester are precipitated, it becomes difficult for the crystals to take in by-products and bases to be blended as needed.
得られるアジルサルタンアルキルエステルの純度をより高くするためには、反応終了後の反応溶液を１０〜３０℃／時間の冷却速度で冷却して、３０℃以下、好ましくは０〜３０℃、さらに好ましくは−１０〜３０℃、特に好ましくは−１０〜２０℃の温度とすることが好ましい。さらに、得られたアジルサルタンアルキルエステルの収率を高めるためには、３０℃以下、好ましくは０〜３０℃、さらに好ましくは−１０〜３０℃、特に好ましくは−１０〜２０℃の温度として１時間以上、好ましくは２時間以上２０時間以下放置することが好ましい。 In order to further increase the purity of the obtained azilsartan alkyl ester, the reaction solution after completion of the reaction is cooled at a cooling rate of 10 to 30 ° C./hour to 30 ° C. or lower, preferably 0 to 30 ° C., more preferably. Is preferably a temperature of −10 to 30 ° C., particularly preferably −10 to 20 ° C. Further, in order to increase the yield of the obtained azilsartan alkyl ester, the temperature is set to 30 ° C. or lower, preferably 0 to 30 ° C., more preferably -10 to 30 ° C., and particularly preferably -10 to 20 ° C. It is preferable to leave it for an hour or more, preferably 2 hours or more and 20 hours or less.
本発明においては、前記アジルサルタンアルキルエステルをそのまま加水分解して、粗アジルサルタンとすることもできる。ただし、このようにして得られた未精製のアジルサルタンアルキルエステルには、不純物としてアジルサルタンアルキルエステル二量体の他に複数の不純物を含有しており、より高純度のアジルサルタンを得るためには、前記方法で得られたアジルサルタンアルキルエステルを、ケトン溶媒を含む溶媒で再結晶することが好ましい。再結晶を行うことで、アジルサルタンアルキルエステル二量体を含む不純物の量をさらに低減することができる。使用するケトン溶媒を例示すれば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等を挙げることができる。中でも、純度を高め、操作性を改善するためには、アセトンを使用することが好ましい。これらケトン溶媒は１種類で使用することもできるし、複数種類の混合溶媒を使用することもできる。混合溶媒を使用する場合には、基準となるケトン溶媒の量は、混合溶媒の合計量である。なお、ケトン溶媒を含む溶媒は、ケトン溶媒以外のその他の溶媒を５０質量％未満の割合で含むこともできるが、精製のし易さ等を考慮すると、その他の溶媒は、１０質量％以下であることが好ましく、０質量％であることがさらに好ましい。使用するケトン溶媒の量は、特に制限されるものではない。具体的には、前記アジルサルタンアルキルエステルの結晶１ｇに対して、ケトン溶媒の量は３〜３０ｍｌとすることが好ましく、さらに５〜２０ｍｌとすることが好ましい。 In the present invention, the azilsartan alkyl ester can be hydrolyzed as it is to obtain crude azilsartan. However, the unpurified azilsartan alkyl ester thus obtained contains a plurality of impurities in addition to the azilsartan alkyl ester dimer as impurities, in order to obtain higher purity azilsartan. Is preferably recrystallized from the azilsartan alkyl ester obtained by the above method in a solvent containing a ketone solvent. By performing recrystallization, the amount of impurities containing the azilsartan alkyl ester dimer can be further reduced. Examples of the ketone solvent to be used include acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, methyl isopropyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone and the like. Above all, it is preferable to use acetone in order to increase the purity and improve the operability. These ketone solvents can be used alone, or a plurality of mixed solvents can be used. When a mixed solvent is used, the reference amount of the ketone solvent is the total amount of the mixed solvent. The solvent containing the ketone solvent may contain a solvent other than the ketone solvent in a proportion of less than 50% by mass, but in consideration of ease of purification and the like, the other solvent is 10% by mass or less. It is preferably present, and more preferably 0% by mass. The amount of the ketone solvent used is not particularly limited. Specifically, the amount of the ketone solvent is preferably 3 to 30 ml, and more preferably 5 to 20 ml with respect to 1 g of the azilsartan alkyl ester crystal.
再結晶の方法としては、ケトン溶媒を含む溶媒中に前記アジルサルタンアルキルエステルの結晶を溶解させる。好ましくは、溶液の還流温度（約６０℃）に加熱して前記アジルサルタンアルキルエステルの結晶を溶解させる。次いで、１０〜３０℃／時間の冷却速度で冷却し、０〜３０℃、さらに好ましくは−１０〜３０℃、特に好ましくは−１０〜２０℃の温度範囲で一定時間放置することが好ましい。 As a method of recrystallization, the crystals of the azilsartan alkyl ester are dissolved in a solvent containing a ketone solvent. Preferably, the solution is heated to the reflux temperature (about 60 ° C.) to dissolve the crystals of the azilsartan alkyl ester. Then, it is preferable to cool at a cooling rate of 10 to 30 ° C./hour and leave it for a certain period of time in a temperature range of 0 to 30 ° C., more preferably -10 to 30 ° C., particularly preferably -10 to 20 ° C.
以上の方法で得られるアジルサルタンアルキルエステル（式（３）の化合物）は、不純物が少なく、最終的に得られるアジルサルタンの純度を高くすることができる。ただし、この方法においては、環化反応時に少量ではあるがアジルサルタンが生成（副生）するものと考えられる。そして、原料である前記アミドキシム化合物と該アジルサルタンとが反応し、その含有量は少ないがアジルサルタンアルキルエステル二量体が副生すると推定される。そのため、上記方法に従えば、アジルサルタンアルキルエステルの純度が９７．０〜９９．５％であり、不純物であるアジルサルタンアルキルエステルデスエチル体の量が０．０１％〜０．１５％、アジルサルタンアルキルエステル二量体の量が０．０５〜０．２０％とすることも可能である。次に、以上の方法で得られたアジルサルタンアルキルエステルを加水分解する方法について説明する。 The azilsartan alkyl ester (compound of the formula (3)) obtained by the above method has few impurities and can increase the purity of the finally obtained azilsartan. However, in this method, it is considered that azilsartan is produced (by-product) in a small amount during the cyclization reaction. Then, it is presumed that the azilsartan compound, which is a raw material, reacts with the azilsartan, and although the content thereof is small, an azilsartan alkyl ester dimer is produced as a by-product. Therefore, according to the above method, the purity of the azilsartan alkyl ester is 97.0 to 99.5%, the amount of the impurity azilsartan alkyl ester desethyl compound is 0.01% to 0.15%, and the azils. It is also possible that the amount of azilsartan alkyl ester dimer is 0.05 to 0.20%. Next, a method for hydrolyzing the azilsartan alkyl ester obtained by the above method will be described.
（アジルサルタンアルキルエステルの加水分解；粗アジルサルタンの製造）
前記方法で得られたアジルサルタンアルキルエステルは、公知の方法で加水分解することにより、本発明の精製の対象となる粗アジルサルタンとすることができる。以上の方法に従えば、比較的純度の高い粗アジルサルタンとすることができるため、最終的に得られるアジルサルタンの純度を高くすることができる。
(Hydrolyzed azilsartan alkyl ester; production of crude azilsartan)
The azilsartan alkyl ester obtained by the above method can be hydrolyzed by a known method to obtain crude azilsartan to be purified by the present invention. According to the above method, crude azilsartan having a relatively high purity can be obtained, so that the purity of the finally obtained azilsartan can be increased.
アジルサルタンアルキルエステルの加水分解は、特に制限されるものではないが、無機塩基を使用することが好ましい。次に、無機塩基を使用して加水分解する方法について説明する。 Hydrolysis of the azilsartan alkyl ester is not particularly limited, but it is preferable to use an inorganic base. Next, a method of hydrolyzing using an inorganic base will be described.
（無機塩基を使用したアジルサルタンアルキルエステルの加水分解）
当該加水分解反応においては、無機塩基を使用することが好ましい。特に、該加水分解は、アジルサルタンアルキルエステル、無機塩基、及び水を含む溶液中（水溶液中）で反応を行うことが好ましい。これらを混合する手順（反応容器内に導入する手順）は、特に制限されるものではない。その中でも、操作性を考慮すると、無機塩基の水溶液とアジルサルタンアルキルエステルとを接触させることが好ましい。当該無機塩基を含む水溶液は、特に制限されるものではなく、無機塩基を一定量の水で希釈・溶解したものを使用することができる。
(Hydrolysis of azilsartan alkyl ester using inorganic base)
In the hydrolysis reaction, it is preferable to use an inorganic base. In particular, the hydrolysis is preferably carried out in a solution containing an azilsartan alkyl ester, an inorganic base, and water (in an aqueous solution). The procedure for mixing these (procedure for introducing them into the reaction vessel) is not particularly limited. Among them, in consideration of operability, it is preferable to bring an aqueous solution of an inorganic base into contact with an azilsartan alkyl ester. The aqueous solution containing the inorganic base is not particularly limited, and an aqueous solution obtained by diluting and dissolving the inorganic base with a certain amount of water can be used.
使用する無機塩基を例示すれば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等を挙げることができる。この中でも、反応の進行性、後工程における処理等を考慮すると、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機水酸化物であることが好ましい。前記の無機塩基は、１種類をすることもできるし、複数種類の無機塩基を使用することもできる。複数種類の無機塩基を使用する場合には、基準となる無機塩基の量は、複数種類の無機塩基の合計量である。 Examples of inorganic bases used are sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, lithium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, hydroxide. Lithium and the like can be mentioned. Among these, inorganic hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide are preferable in consideration of the progress of the reaction, treatment in the subsequent step, and the like. The above-mentioned inorganic base may be of one kind, or a plurality of kinds of inorganic bases may be used. When a plurality of types of inorganic bases are used, the reference amount of the inorganic bases is the total amount of the plurality of types of inorganic bases.
前記無機塩基の使用量は、特に制限されるものではない。具体的には、アジルサルタンアルキルエステル１モルに対して、前記無機塩基の使用量は１〜１０モルとすればよい。さらに、前記無機塩基は水で適当な濃度に希釈・溶解して水溶液の状態で使用すればよい。この際、用いる水の量は、使用する無機塩基の量、および種類により適宜決定すれば良いが、操作性等を考慮すると前記無機塩基の水溶液が０．１〜５モル／Ｌの濃度（無機塩基の濃度）となるよう調整することが好ましく、１〜３モル／Ｌの濃度であることがより好ましい。前記方法によって調整した無機塩基の水溶液は、アジルサルタンアルキルエステル１ｇに対して、１〜５０ｍＬ使用すればよい。 The amount of the inorganic base used is not particularly limited. Specifically, the amount of the inorganic base used may be 1 to 10 mol with respect to 1 mol of the azilsartan alkyl ester. Further, the inorganic base may be diluted and dissolved in water to an appropriate concentration and used in the state of an aqueous solution. At this time, the amount of water to be used may be appropriately determined depending on the amount and type of the inorganic base to be used, but in consideration of operability and the like, the concentration of the aqueous solution of the inorganic base is 0.1 to 5 mol / L (inorganic). It is preferable to adjust the concentration to be (base concentration), and more preferably 1 to 3 mol / L. The aqueous solution of the inorganic base prepared by the above method may be used in an amount of 1 to 50 mL with respect to 1 g of the azilsartan alkyl ester.
（アジルサルタンアルキルエステルを加水分解する際の反応条件）
当該加水分解反応は、アジルサルタンアルキルエステルと無機塩基の水溶液とを混合して行なうことができる。これらを混合する順序は、特に限定されず、攪拌混合して行うことが好ましい。
(Reaction conditions for hydrolyzing azilsartan alkyl ester)
The hydrolysis reaction can be carried out by mixing an azilsartan alkyl ester and an aqueous solution of an inorganic base. The order in which these are mixed is not particularly limited, and it is preferable to perform stirring and mixing.
また、加水分解時の反応温度は、アジルサルタンの収率を高める観点、及び不純物であるアジルサルタン二量体の生成量を抑制する観点から、４０〜８０℃が好ましく、５０〜７０℃の範囲で行うがより好ましい。また、反応時間は、特に制限されるものではないが、通常１〜１０時間の範囲で行われる。このようにして得られた反応液を、粗アジルサルタンの溶液として、活性炭を接触させることが好ましい。 The reaction temperature during hydrolysis is preferably 40 to 80 ° C., preferably in the range of 50 to 70 ° C., from the viewpoint of increasing the yield of azilsartan and suppressing the amount of azilsartan dimer which is an impurity. Is more preferable. The reaction time is not particularly limited, but is usually in the range of 1 to 10 hours. It is preferable that the reaction solution thus obtained is used as a solution of crude azilsartan and is contacted with activated carbon.
前記方法で得られたアジルサルタンアルキルエステルを、前記方法で加水分解することにより、比較的不純物の少ない粗アジルサルタンを得ることができる。この加水分解時に、アジルサルタンアルキルエステル二量体も加水分解されて、アジルサルタン二量体となる。 By hydrolyzing the azilsartan alkyl ester obtained by the above method by the above method, crude azilsartan having relatively few impurities can be obtained. During this hydrolysis, the azilsartan alkyl ester dimer is also hydrolyzed to the azilsartan dimer.
以上のようにして得られる粗アジルサルタンは、アジルサルタンの純度が９９．０〜９９．７％、不純物であるアジルサルタンデスエチル体の量が０．０２〜０．２０％、アジルサルタン二量体の量が０．０５〜０．３０％とすることができる。このような粗アジルサルタンを対象とすることにより、より一層最終生成物のアジルサルタンの純度を高くすることができる。本発明によれば、アジルサルタン二量体を効率よく除去できるため、前記範囲の純度、不純物量の粗アジルサルタン以外のものを精製の対象とすることができる。ただし、最終的に製造するアジルサルタンは、高純度のものとすることが好ましい。そのため、前記範囲の純度、不純物量の粗アジルサルタン以外のものを精製の対象とすることが好ましい。 The crude azilsartan obtained as described above has a purity of azilsartan of 99.0 to 99.7%, an amount of the impurity azilsartan desethyl compound of 0.02 to 0.20%, and a dimer of azilsartan. The body mass can be between 0.05 and 0.30%. By targeting such crude azilsartan, the purity of the final product azilsartan can be further increased. According to the present invention, since the azilsartan dimer can be efficiently removed, substances other than the crude azilsartan having the purity and the amount of impurities in the above range can be purified. However, the azilsartan finally produced is preferably of high purity. Therefore, it is preferable to purify substances other than crude azilsartan having the above range of purity and impurity content.
（粗アジルサルタンが溶解した溶液と活性炭との接触方法）
本発明においては、アジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンの溶液と、活性炭とを接触させることを最大の特徴とする。
(Method of contacting activated carbon with a solution of crude azilsartan)
The greatest feature of the present invention is that a solution of crude azilsartan containing an azilsartan dimer is brought into contact with activated carbon.
本発明で使用する活性炭は、特に制限されるものではないが、ＢＥＴ法で求めた比表面積が１０００〜３５００ｍ２／ｇであり、且つ、累積細孔容積が０．６〜１．５ｍＬ／ｇであることが好ましい。当該範囲の物性を有する活性炭を用いることで、前記アジルサルタン二量体をより効果的に低減することができる。 The activated carbon used in the present invention is not particularly limited, but has a specific surface area of 1000 to 3500 m 2 / g determined by the BET method and a cumulative pore volume of 0.6 to 1.5 mL / g. Is preferable. By using activated carbon having physical characteristics in the above range, the azilsartan dimer can be reduced more effectively.
使用する活性炭の賦活（活性化）方法は、特に制限されず、薬品賦活法により得られる塩化亜鉛炭、水蒸気賦活法により得られる水蒸気炭のどちらも好適に使用することができる。また、活性炭の種類も特に制限されず、粉末炭、破砕炭、粒状炭、顆粒炭、成形炭等、前記物性を満たすものであれば使用することができる。中でも、取り扱い易さや、活性炭自体の除去効率等を考慮すると、粉末炭、粒状炭を使用することが好ましい。活性炭について、具体的に例示すれば、精製白鷺、特性白鷺、粒状白鷺、白鷺Ａ、白鷺Ｐ、白鷺Ｃ、白鷺Ｍ（以上、大阪ガスケミカル製）、太閤Ａ、太閤ＣＡ、太閤Ｋ、太閤Ｍ（以上、フタムラ化学製）等を挙げることができる。 The method of activating (activating) the activated carbon to be used is not particularly limited, and either zinc chloride charcoal obtained by the chemical activation method or steam charcoal obtained by the steam activation method can be preferably used. The type of activated carbon is not particularly limited, and any charcoal that satisfies the above physical characteristics, such as powdered coal, crushed charcoal, granular charcoal, granular charcoal, and briquette, can be used. Above all, it is preferable to use powdered charcoal or granular charcoal in consideration of ease of handling, removal efficiency of activated carbon itself, and the like. Specific examples of activated carbon include refined egret, characteristic egret, granular egret, egret A, egret P, egret C, egret M (all manufactured by Osaka Gas Chemical Co., Ltd.), egret A, egret CA, egret K, and egret M. (The above is manufactured by Futamura Chemical Co., Ltd.) and the like.
本発明において、活性炭と接触させる粗アジルサルタンの溶液は、不純物であるアジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンが溶解している溶液であれば、特に制限されるものではない。そのため、粗アジルサルタンの溶液に使用する溶媒は、該粗アジルサルタンが溶解できる溶媒であれば、有機溶媒であっても、水であってもよい。その中でも、前記の通り、アジルサルタンアルキルエステルを加水分解して得られる粗アジルサルタンを含む溶液（加水分解反応後に得られる粗アジルサルタンを含む溶液）と、活性炭とを接触させることが好ましい。この場合、粗アジルサルタンを含む溶液は塩基を含むことができる。また、アジルサルタン二量体を低減することを目的として、該溶液から取り出したアジルサルタンを、再度、塩基性水溶液等に溶解した溶液と活性炭とを接触させることもできる。ただし、作業性を考慮すると、加水分解反応後に得られる粗アジルサルタンを含む溶液を対象とすることが好ましい。 In the present invention, the solution of crude azilsartan to be brought into contact with activated carbon is not particularly limited as long as it is a solution in which crude azilsartan containing an impurity azilsartan dimer is dissolved. Therefore, the solvent used for the solution of crude azilsartan may be an organic solvent or water as long as the solvent can dissolve the crude azilsartan. Among them, as described above, it is preferable to bring the activated carbon into contact with the solution containing crude azilsartan obtained by hydrolyzing the azilsartan alkyl ester (solution containing crude azilsartan obtained after the hydrolysis reaction). In this case, the solution containing crude azilsartan can contain bases. Further, for the purpose of reducing the azilsartan dimer, the azilsartan taken out from the solution can be brought into contact with the activated carbon again by dissolving the azilsartan in a basic aqueous solution or the like. However, in consideration of workability, it is preferable to target a solution containing crude azilsartan obtained after the hydrolysis reaction.
粗アジルサルタンの溶液と上記活性炭を接触させる方法は、特に限定されるものではない。例えば、粗アジルサルタン、活性炭、及び粗アジルサルタンを溶解できる溶媒を同時に混合する方法、粗アジルサルタンが溶解した溶液を準備し、該溶液に活性炭を添加して混合する方法、又は活性炭を充填したカラムに該溶液を通過させる方法などを採用することができる。中でも、操作の容易性から、該溶液に活性炭を添加して混合する方法を採用することが好ましい。 The method of contacting the crude azilsartan solution with the activated carbon is not particularly limited. For example, a method of simultaneously mixing crude azil sartane, activated carbon, and a solvent capable of dissolving crude azil sartane, a method of preparing a solution in which crude azil sartane is dissolved, and adding activated carbon to the solution and mixing, or a method of filling with activated carbon. A method of passing the solution through the column can be adopted. Above all, from the viewpoint of ease of operation, it is preferable to adopt a method of adding activated carbon to the solution and mixing it.
本発明において、活性炭の使用量は、活性炭の種類、不純物量等によって適宜決定すればよい。前記方法で得られる粗アジルサルタンが溶解した溶液を使用する場合には、粗アジルサルタン１ｇに対して、活性炭を０．０３〜０．２ｇ使用することが好ましい。この際、該溶液と活性炭との混合は、撹拌して行なうことが好ましい。また、撹拌混合時の温度は１５〜３５℃で行うことが好ましく、２０〜３０℃で行うことが特に好ましい。また、活性炭との接触時間は、特に制限されず、通常、当該温度にて１〜５時間の範囲で行えば十分である。 In the present invention, the amount of activated carbon used may be appropriately determined depending on the type of activated carbon, the amount of impurities, and the like. When the solution in which the crude azilsartan obtained by the above method is dissolved is used, it is preferable to use 0.03 to 0.2 g of activated carbon with respect to 1 g of the crude azilsartan. At this time, it is preferable that the solution and activated carbon are mixed by stirring. The temperature during stirring and mixing is preferably 15 to 35 ° C, and particularly preferably 20 to 30 ° C. The contact time with the activated carbon is not particularly limited, and it is usually sufficient to carry out the contact with the activated carbon in the range of 1 to 5 hours at the temperature.
（活性炭の除去方法）
前記のように、粗アジルサルタンの溶液と、活性炭とを接触させた後、次に、当該混合液から活性炭を分離して分離液を回収する。活性炭を分離する方法は、特に制限されず、公知の方法により実施することができる。例えば、デカンテーション、ろ過、遠心ろ過などの分離方法を採用すればよい。この際、ろ過の効率を向上させる目的で、セライト、ラヂオライトなどのろ過助剤を使用することもできる。
(How to remove activated carbon)
As described above, after the solution of crude azilsartan and the activated carbon are brought into contact with each other, the activated carbon is then separated from the mixed solution and the separated solution is recovered. The method for separating the activated carbon is not particularly limited and can be carried out by a known method. For example, a separation method such as decantation, filtration, or centrifugal filtration may be adopted. At this time, a filtration aid such as Celite or Radiolite can also be used for the purpose of improving the efficiency of filtration.
（アジルサルタンの分別）
本発明においては、前記活性炭処理後に得られた分離液からアジルサルタンの結晶を分別する必要がある。分離液からアジルサルタンの結晶を分別する方法についても、特に制限されず、公知の方法により実施することができる。例えば、分離液から溶媒をそのまま留去することによってアジルサルタンの結晶を分別する方法や、分離液を中和してアジルサルタンの結晶を析出させる方法が、特に制限なく採用できる。
(Separation of azilsartan)
In the present invention, it is necessary to separate azilsartan crystals from the separation liquid obtained after the activated carbon treatment. The method for separating azilsartan crystals from the separation liquid is also not particularly limited, and can be carried out by a known method. For example, a method of separating azilsartan crystals by distilling off the solvent as it is from the separation solution and a method of neutralizing the separation solution to precipitate azilsartan crystals can be adopted without particular limitation.
上記方法で析出させたアジルサルタンの結晶は、公知の方法により、分離する（分取する）ことができる。具体的には、デカンテーション、減圧／加圧ろ過、遠心ろ過などの分離方法を採用すればよい。また、分離されたアジルサルタンの結晶は、前記溶媒と同種の溶媒を用いて洗浄することが好ましい。このようにして得られたアジルサルタンの結晶は湿体であり、３０〜５０℃で３〜２０時間乾燥することによって、アジルサルタンの結晶の乾燥体が得られる。 The crystals of azilsartan precipitated by the above method can be separated (separated) by a known method. Specifically, a separation method such as decantation, decompression / pressurization filtration, or centrifugal filtration may be adopted. Further, it is preferable to wash the separated azilsartan crystals with a solvent of the same type as the solvent. The crystals of azilsartan thus obtained are wet bodies, and by drying at 30 to 50 ° C. for 3 to 20 hours, a dried body of azilsartan crystals can be obtained.
本発明では、上記のとおり、不純物としてアジルサルタン二量体を含む粗アジルサルタンと、活性炭とを接触させた後、アジルサルタンの結晶を該溶液から分別することにより、特にアジルサルタン二量体の含有量が低減された、高純度のアジルサルタンの結晶を得ることができる。さらに、上記活性炭として、ＢＥＴ法で求めた比表面積が１０００〜３５００ｍ２／ｇであり、累積細孔容積が０．６〜１．５ｍＬ／ｇであるものを使用することによって、前記アジルサルタン二量体の含有量をより低減させることができ、より高純度のアジルサルタンの結晶が得られる。 In the present invention, as described above, crude azilsartan containing azilsartan dimer as an impurity is brought into contact with activated charcoal, and then crystals of azilsartan are separated from the solution. High-purity crystals of azilsartan with a reduced content can be obtained. Further, by using the activated carbon having a specific surface area of 1000 to 3500 m 2 / g and a cumulative pore volume of 0.6 to 1.5 mL / g determined by the BET method, the azilsartan dimer is used. The content of the dimer can be further reduced, and crystals of azilsartan having higher purity can be obtained.
本発明によれば、効率的に、簡便な方法で高純度のアジルサルタンを得ることができる。当該アジルサルタンの結晶は、アジルサルタン二量体やその他の不純物の含有量が低減された、高純度のものであるから、そのまま医薬品として十分に使用可能なものである。 According to the present invention, high-purity azilsartan can be obtained efficiently and by a simple method. Since the azilsartan crystals are of high purity with a reduced content of azilsartan dimer and other impurities, they can be sufficiently used as pharmaceuticals as they are.
なお、本発明の方法により得られたアジルサルタンは、その後、より高純度のものとするために、公知の精製方法で精製することもできる。 The azilsartan obtained by the method of the present invention can then be purified by a known purification method in order to obtain a higher purity.
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto, but is a specific example.
なお、実施例および比較例における純度評価は、以下の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法で行った。 The purity evaluation in Examples and Comparative Examples was carried out by the following method using high performance liquid chromatography (HPLC).
＜ＨＰＬＣの測定条件＞
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
機種：２６９５−２４８９−２９９８（Ｗａｔｅｒｓ社製）。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）。
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（粒子径５μｍ）（ＡｋｚｏＮｏｂｅｌ社製）。
カラム温度：３０℃一定。
サンプル温度：２５℃一定。
移動相Ａ：アセトニトリル。
移動相Ｂ：１５ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２．５ リン酸にて調整）。
移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
<Recording conditions for HPLC>
Equipment: High Performance Liquid Chromatography (HPLC).
Model: 2695-2489-2998 (manufactured by Waters).
Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 210 nm).
Column: Kromasil C18, inner diameter 4.6 mm, length 15 cm (particle diameter 5 μm) (manufactured by AkzoNobel).
Column temperature: constant at 30 ° C.
Sample temperature: constant at 25 ° C.
Mobile phase A: acetonitrile.
Mobile phase B: 15 mM potassium dihydrogen phosphate aqueous solution (adjusted with pH = 2.5 phosphoric acid).
Liquid transfer of mobile phase: The concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of mobile phases A and B as shown in Table 1.
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
測定時間：９０分。
Flow velocity: 1.0 mL / min.
Measurement time: 90 minutes.
上記条件において、前記アジルサルタンメチルエステルは約１４．５分、前記アジルサルタンメチルエステルデスエチル体は約７．０分、前記アジルサルタンメチルエステル二量体は約４９．１分、前記アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は約５．５分、前記アジルサルタンは約７．３分、前記アジルサルタンデスエチル体は約３．５分、前記アジルサルタン二量体は約２９．１分にピークが確認される。 Under the above conditions, the azilsartan methyl ester takes about 14.5 minutes, the azilsartan methyl ester desethyl form takes about 7.0 minutes, the azilsartan methyl ester dimer takes about 49.1 minutes, and the azilsartan methyl form. An impurity having a molecular weight 10 larger than that of the ester is about 5.5 minutes, the azilsartan is about 7.3 minutes, the azilsartan desethyl form is about 3.5 minutes, and the azilsartan dimer is about 29.1 minutes. A peak is confirmed in.
以下の実施例、比較例において、前記エステル保護基含有化合物、前記アジルサルタンメチルエステル、前記アジルサルタンの各純度は、すべて、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピーク面積値の割合である。 In the following Examples and Comparative Examples, the purity of each of the ester protecting group-containing compound, the azilsartan methyl ester, and the azilsartan is the area value of all peaks measured under the above conditions (excluding the peak derived from the solvent). ) Is the ratio of the peak area value of each compound to the total.
製造例１（アジルサルタンメチルエステルの製造）
（エステル保護反応）
直径１５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２Ｌ四つ口フラスコに前記アミドキシム化合物（Ｒ１がメチル基である化合物）１２０ｇ（２７０．０ｍｍｏｌ）を量りとり、塩化メチレン８４０ｍＬ、トリエチルアミン３３．０ｇ（３２４．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら０℃まで冷却した。得られた溶液にクロロギ酸エチル３５．４ｇ（３２４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３６０ｍＬで希釈した溶液をゆっくりと滴下しながら加えた。全量滴下後、０℃で２時間撹拌しながら反応した。反応後の溶液を２０℃まで昇温し、水４８０ｍＬを加えて有機層を抽出した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣として前記エステル保護基含有化合物（Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がエチル基である化合物）を得た。前記エステル基含有化合物の純度：９６．１％、前記アミドキシム化合物：０．１４％であった。
Production Example 1 (Production of azilsartan methyl ester)
(Ester protection reaction)
120 g (270.0 mmol) of the amidoxime compound (compound in which R 1 is a methyl group) was weighed in a 2 L four-necked flask equipped with a two-blade stirring blade having a diameter of 15 cm, and 840 mL of methylene chloride and 33.0 g of triethylamine (324. 0 mmol) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. with stirring. A solution prepared by diluting 35.4 g (324.0 mmol) of ethyl chloroformate with 360 mL of methylene chloride was slowly added dropwise to the obtained solution. After dropping the whole amount, the reaction was carried out at 0 ° C. for 2 hours with stirring. The temperature of the solution after the reaction was raised to 20 ° C., 480 mL of water was added, and the organic layer was extracted. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain the ester protecting group-containing compound (a compound in which R 1 is a methyl group and R 2 is an ethyl group) as a residue. The purity of the ester group-containing compound was 96.1%, and the purity of the amidoxime compound was 0.14%.
（環化反応）
前記減圧濃縮後の残渣に１−プロパノール９６０ｍＬを加え、還流温度（約９５℃）まで加熱した後、同温度にて１２時間反応を行った。前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９１．５％、前記エステル保護基含有化合物：１．８％であった。反応後の反応溶液を２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１４時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、１０７．６ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９７．３％、前記アジルサルタンメチルエステルデスエチル体：０．１４％、前記アジルサルタンメチルエステル二量体：０．２０％）を得た（収率：８４．７％）。また、アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。
(Cyclic reaction)
960 mL of 1-propanol was added to the residue after concentration under reduced pressure, the mixture was heated to the reflux temperature (about 95 ° C.), and then the reaction was carried out at the same temperature for 12 hours. The purity of the azilsartan methyl ester was 91.5%, and the ester protecting group-containing compound was 1.8%. The reaction solution after the reaction was cooled to 0 ° C. at a rate of 20 ° C./hour and stirred at 0 ° C. for 14 hours. Next, the obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure to separate the precipitated crystals, which were dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 107.6 g of the azilsartan methyl ester crystals (purity of azilsartan methyl ester: 97.3). %, The azilsartan methyl ester desethyl compound: 0.14%, the azilsartan methyl ester dimer: 0.20%) (yield: 84.7%). In addition, impurities having a molecular weight 10 larger than that of azilsartan methyl ester could not be confirmed.
製造例２（アジルサルタンメチルエステルの再結晶）
直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたアジルサルタンメチルエステル９０ｇを量りとり、アセトン９００ｍＬを加え、還流温度（約５７℃）まで加熱し、アジルサルタンメチルエステルを溶解した。溶解後、２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、７８．９ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９９．１％、前記デスエチル体：０．０２％、前記アジルサルタンメチルエステル二量体：０．０７％）を得た（収率：８７．７％）。また、アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。
Production Example 2 (recrystallization of azilsartan methyl ester)
Weigh 90 g of the azilsartan methyl ester obtained in Production Example 1 into a 1000 mL three-necked flask equipped with a two-blade stirring blade with a diameter of 10 cm, add 900 mL of acetone, heat to a reflux temperature (about 57 ° C.), and azilsartan. The methyl ester was dissolved. After dissolution, the mixture was cooled to 0 ° C. at a rate of 20 ° C./hour and stirred at 0 ° C. for 12 hours. Next, the obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure to separate the precipitated crystals, which were dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 78.9 g of azil sultan methyl ester crystals (purity of azil sartane methyl ester: 99.1%). , The desethyl compound: 0.02%, the azyl sartane methyl ester dimer: 0.07%) (yield: 87.7%). In addition, impurities having a molecular weight 10 larger than that of azilsartan methyl ester could not be confirmed.
製造例３（非特許文献１記載の方法によるアジルサルタンメチルエステルの製造）
（エステル保護反応）
直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた５００ｍＬ四つ口フラスコに前記アミドキシム化合物（Ｒ１がメチル基である化合物）３０ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）を量りとり、ジメチルホルムアミド１２０ｍＬ、ピリジン５．９ｇ（７４．３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら０℃まで冷却した。得られた溶液にクロロギ酸−２−エチルヘキシル１３．０ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下しながら加えた。全量滴下後、０℃で１時間撹拌しながら反応した。反応後の溶液を２０℃まで昇温し、酢酸エチル２７０ｍＬ、水６０ｍＬを加えて有機層を抽出した。得られた有機層をさらに水６０ｍＬで洗浄した後、有機層を減圧濃縮し、残渣として前記エステル保護基含有化合物（Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が２−エチルヘキシル基である化合物）を得た。前記エステル基含有化合物の純度：９４．５％、前記アミドキシム化合物：１．２６％であった。
Production Example 3 (Production of azilsartan methyl ester by the method described in Non-Patent Document 1)
(Ester protection reaction)
Weigh 30 g (67.5 mmol) of the amidoxime compound (compound in which R 1 is a methyl group) into a 500 mL four-necked flask equipped with a two-blade stirring blade having a diameter of 7.5 cm, and weigh 120 mL of dimethylformamide and 5.9 g of pyridine. 74.3 mmol) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. with stirring. 13.0 g (67.5 mmol) of -2-ethylhexyl chloroformate was added to the obtained solution while slowly dropping. After dropping the whole amount, the reaction was carried out at 0 ° C. for 1 hour with stirring. The temperature of the solution after the reaction was raised to 20 ° C., and 270 mL of ethyl acetate and 60 mL of water were added to extract the organic layer. The obtained organic layer is further washed with 60 mL of water, the organic layer is concentrated under reduced pressure, and the ester protecting group-containing compound (a compound in which R 1 is a methyl group and R 2 is a 2-ethylhexyl group) is used as a residue. Obtained. The purity of the ester group-containing compound was 94.5%, and the purity of the amidoxime compound was 1.26%.
（環化反応）
前記減圧濃縮後の残渣にキシレン４２０ｍＬを加え、還流温度（約１３０℃）まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。反応後の溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル４２０ｍＬを加え、還流温度（約８０℃）まで昇温し、濃縮残渣の結晶を完全に溶解した。得られた溶液を２０℃まで冷却し、２０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、１５．９ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：８８．３％、前記デスエチル体：０．３６％、前記アジルサルタンメチルエステル二量体：０．２７％））を得た（収率：５０．１％）。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は１０．８％であった。
(Cyclic reaction)
420 mL of xylene was added to the residue after concentration under reduced pressure, the mixture was heated to a reflux temperature (about 130 ° C.), and then the reaction was carried out at the same temperature for 2 hours. The solution after the reaction was concentrated under reduced pressure, 420 mL of ethyl acetate was added to the residue, the temperature was raised to the reflux temperature (about 80 ° C.), and the crystals of the concentrated residue were completely dissolved. The resulting solution was cooled to 20 ° C. and stirred at 20 ° C. for 12 hours. Next, the obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure to separate the precipitated crystals, which were dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 15.9 g of azil sultan methyl ester crystals (purity of azil sartane methyl ester: 88.3%). , The desethyl compound: 0.36%, the azyl sartane methyl ester dimer: 0.27%)) (yield: 50.1%). The percentage of impurities having a molecular weight 10 larger than that of azilsartan methyl ester was 10.8%.
実施例１（アジルサルタンの製造；活性炭処理あり）
（加水分解）
直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例２で得られたアジルサルタンメチルエステル５ｇを量りとり、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍＬを加え、７０℃まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液のアジルサルタン純度：９９．６１％、アジルサルタンデスエチル体：０．０６％、アジルサルタン二量体：０．０７％であった。反応後の粗アジルサルタン溶液のアジルサルタン純度および不純物量の結果を表２に示した。
Example 1 (Production of azilsartan; with activated carbon treatment)
(Hydrolysis)
5 g of the azyl sultan methyl ester obtained in Production Example 2 was weighed in a 100 mL three-necked flask equipped with a two-blade stirring blade having a diameter of 3.5 cm, 40 mL of a 1.25 M sodium hydroxide aqueous solution was added, and the mixture was heated to 70 ° C. After that, the reaction was carried out at the same temperature for 2 hours. The purity of azilsartan in the crude azilsartan solution after the reaction was 99.61%, the azilsartan desethyl compound was 0.06%, and the azilsartan dimer was 0.07%. Table 2 shows the results of the azilsartan purity and the amount of impurities in the crude azilsartan solution after the reaction.
（活性炭処理）
加水分解反応終了後の溶液を３０℃まで冷却した後、精製白鷺（大阪ガスケミカル製、比表面積：１４３０ｍ２／ｇ、累積細孔容積：１．１７ｍＬ／ｇ）０．２４ｇを加えて、２０〜３０℃で１時間撹拌を行った。活性炭処理後の溶液のアジルサルタン純度：９９．８５％、アジルサルタンデスエチル体：０．０５％、アジルサルタン二量体：０．０１％であった。
(Activated carbon treatment)
After cooling the solution after completion of the hydrolysis reaction to 30 ° C., 0.24 g of purified Shirasagi (manufactured by Osaka Gas Chemical Co., Ltd., specific surface area: 1430 m 2 / g, cumulative pore volume: 1.17 mL / g) was added, and 20 The mixture was stirred at ~ 30 ° C. for 1 hour. The azilsartan purity of the solution after the activated carbon treatment was 99.85%, the azilsartan desethyl compound was 0.05%, and the azilsartan dimer was 0.01%.
（活性炭の除去、及び精製）
次いで、減圧ろ過して精製白鷺を除去し、得られたろ液を４０℃まで加温した後、同温度でアセトン２５ｍＬ、酢酸１７ｍＬ、水１７ｍＬを加えて、アジルサルタンの結晶を析出させた。反応液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した後、同温度にて６時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で乾燥して、４．６ｇのアジルサルタンの結晶を得た（収率：９５．６％）。前記アジルサルタンの純度：９９．８９％、アジルサルタンデスエチル体：０．０３％、アジルサルタン二量体：未検出、不明不純物：未検出であった。結果を表３に示した。
(Removal and refining of activated carbon)
Then, the purified white sardine was removed by vacuum filtration, and the obtained filtrate was heated to 40 ° C., and then 25 mL of acetone, 17 mL of acetic acid, and 17 mL of water were added at the same temperature to precipitate azilsartan crystals. The reaction mixture was cooled to 20 ° C. at a rate of 20 ° C./hour and then stirred at the same temperature for 6 hours. Next, the obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure to separate the precipitated crystals, which were dried at 40 ° C. to obtain 4.6 g of azilsartan crystals (yield: 95.6%). Purity of the azilsartan: 99.89%, azilsartan desethyl form: 0.03%, azilsartan dimer: undetected, unknown impurities: undetected. The results are shown in Table 3.
実施例２、実験例３
（加水分解）
表２に示した製造例のアジルサルタンアルキルエステルを原料として使用した以外は、実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。加水分解反応後の粗アジルサルタン溶液の純度、および不純物量の測定結果を表２に示した。
Example 2 , Experimental Example 3
(Hydrolysis)
The hydrolysis reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the azilsartan alkyl ester of the production example shown in Table 2 was used as a raw material. Table 2 shows the measurement results of the purity of the crude azilsartan solution after the hydrolysis reaction and the amount of impurities.
（（活性炭処理）、（活性炭の除去、および精製））
また、加水分解後の溶液に、実施例１と同様の方法で（活性炭処理）、（活性炭の除去、および精製）を行い、アジルサルタンの結晶を得た。得られたアジルサルタンの結晶について、同様に純度及び不純物量の測定を行った。その結果を表３に示した。
((Activated carbon treatment), (Activated carbon removal and refining))
Further, the hydrolyzed solution was subjected to (activated carbon treatment) and (removal of activated carbon and purification) in the same manner as in Example 1 to obtain crystals of azilsartan. The purity and the amount of impurities of the obtained azilsartan crystals were measured in the same manner. The results are shown in Table 3.
実施例４〜５
（加水分解）
実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液の純度および不純物量の測定結果を表２に示した。
Examples 4-5
(Hydrolysis)
The hydrolysis reaction was carried out in the same manner as in Example 1. Table 2 shows the measurement results of the purity and the amount of impurities of the crude azilsartan solution after the reaction.
（活性炭処理）
また、表３に示すように、活性炭処理時の活性炭の使用量を変更した以外は、実施例１と同様にして処理を行った。
(Activated carbon treatment)
Further, as shown in Table 3, the treatment was carried out in the same manner as in Example 1 except that the amount of activated carbon used during the activated carbon treatment was changed.
（活性炭の除去、および精製）
活性炭の除去、および精製については、実施例１と同様の操作を行った。得られたアジルサルタンの結晶について純度及び不純物量の測定を行った。その結果を表３に示した。
(Removal and refining of activated carbon)
The same operation as in Example 1 was carried out for the removal and purification of the activated carbon. The purity and the amount of impurities were measured for the obtained crystals of azilsartan. The results are shown in Table 3.
実施例６〜９
（加水分解）
実施例１と同様にして、加水分解反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液の純度および不純物量の測定結果を表２に示した。
Examples 6-9
(Hydrolysis)
The hydrolysis reaction was carried out in the same manner as in Example 1. Table 2 shows the measurement results of the purity and the amount of impurities of the crude azilsartan solution after the reaction.
（活性炭処理）
また、表３に示すように、活性炭処理時の活性炭の種類、使用量を変更した以外は、実施例１と同様にして処理を行った。表４に実施例で使用した活性炭の特性（比表面積、累積細孔容積）をまとめた。
(Activated carbon treatment)
Further, as shown in Table 3, the treatment was carried out in the same manner as in Example 1 except that the type and amount of activated carbon used during the activated carbon treatment were changed. Table 4 summarizes the characteristics (specific surface area, cumulative pore volume) of the activated carbon used in the examples.
（活性炭の除去、および精製）
活性炭の除去、および精製については、実施例１と同様の操作を行った。得られたアジルサルタンの結晶について純度及び不純物量の測定を行った。その結果を表３に示した。
(Removal and refining of activated carbon)
The same operation as in Example 1 was carried out for the removal and purification of the activated carbon. The purity and the amount of impurities were measured for the obtained crystals of azilsartan. The results are shown in Table 3.
参考例１（アジルサルタンの製造；活性炭処理なし）
直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたアジルサルタンメチルエステル５ｇを量りとり、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍＬを加え、７０℃まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液のアジルサルタン純度：９８．９８％、アジルサルタンデスエチル体：０．２０％、アジルサルタン二量体：０．２２％であった。反応後の粗アジルサルタン溶液のアジルサルタン純度および不純物量の結果を表２に示した。
Reference Example 1 (Production of azilsartan; without activated carbon treatment)
5 g of the azyl sultan methyl ester obtained in Production Example 1 was weighed in a 100 mL three-necked flask equipped with a two-blade stirring blade having a diameter of 3.5 cm, 40 mL of a 1.25 M sodium hydroxide aqueous solution was added, and the mixture was heated to 70 ° C. After that, the reaction was carried out at the same temperature for 2 hours. The purity of azilsartan in the crude azilsartan solution after the reaction was 98.98%, the azilsartan desethyl compound was 0.20%, and the azilsartan dimer was 0.22%. Table 2 shows the results of the azilsartan purity and the amount of impurities in the crude azilsartan solution after the reaction.
次いで、得られた反応液を４５℃まで冷却した後、同温度でアセトン２５ｍＬ、酢酸１７ｍＬ、水１７ｍＬを加えて、アジルサルタンの結晶を析出させた。反応液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した後、同温度にて６時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で乾燥して、４．７ｇのアジルサルタンの結晶を得た（収率：９６．５％）。前記アジルサルタンの純度：９９．１７％、アジルサルタンデスエチル体：０．１５％、アジルサルタン二量体：０．２０％、不明不純物：未検出であった。結果を表３に示した。 Next, the obtained reaction solution was cooled to 45 ° C., and then 25 mL of acetone, 17 mL of acetic acid, and 17 mL of water were added at the same temperature to precipitate azilsartan crystals. The reaction mixture was cooled to 20 ° C. at a rate of 20 ° C./hour and then stirred at the same temperature for 6 hours. Next, the obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure to separate the precipitated crystals, which were dried at 40 ° C. to obtain 4.7 g of azilsartan crystals (yield: 96.5%). Purity of the azilsartan: 99.17%, azilsartan desethyl form: 0.15%, azilsartan dimer: 0.20%, unknown impurities: undetected. The results are shown in Table 3.
参考例２〜３（アジルサルタンの製造；活性炭処理なし）
表２に示す製造例のアジルサルタンアルキルエステルを原料として使用した以外は、参考例１と同様にして、加水分解反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液の純度および不純物量の測定結果を表２に示した。
Reference Examples 2-3 (Production of azilsartan; without activated carbon treatment)
The hydrolysis reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 except that the azilsartan alkyl ester of the production example shown in Table 2 was used as a raw material. Table 2 shows the measurement results of the purity and the amount of impurities of the crude azilsartan solution after the reaction.
また、参考例１と同様の方法で得られた反応液からアジルサルタンの結晶を取り出した。得られたアジルサルタンの結晶について、同様に純度及び不純物量の測定を行った。その結果を表３に示した。 Further, crystals of azilsartan were taken out from the reaction solution obtained by the same method as in Reference Example 1. The purity and the amount of impurities of the obtained azilsartan crystals were measured in the same manner. The results are shown in Table 3.
Claims (3)
下記式（２）
前記活性炭が、ＢＥＴ法で求めた比表面積が１０００〜３５００ｍ２／ｇであり、且つ、累積細孔容積が０．６〜１．５ｍＬ／ｇであり、
粗アジルサルタン１ｇに対して、前記活性炭を０．０３〜０．２ｇ使用することを特徴とするアジルサルタンの製造方法。 The HPLC purity of crude azilsartan is 99.0-99.7%, and the following formula (1) is used as an impurity.
The following formula (2)
The activated carbon has a specific surface area of 1000 to 3500 m 2 / g and a cumulative pore volume of 0.6 to 1.5 mL / g determined by the BET method.
A method for producing azilsartan, which comprises using 0.03 to 0.2 g of the activated carbon with respect to 1 g of crude azilsartan.
下記式（３）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルを、無機塩基により加水分解して得られたものであることを特徴とする請求項１記載のアジルサルタンの製造方法。 The crude azilsartan
The following formula (3)
The method for producing azilsartan according to claim 1, wherein the azilsartan alkyl ester represented by is obtained by hydrolysis with an inorganic base.
下記式（５）
で示されるエステル保護基含有化合物を、炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中で加熱して環化反応により、前記式（３）で示されるアジルサルタンアルキルエステルを得、
次いで得られた前記式（３）で示されるアジルサルタンアルキルエステルを、ケトン溶媒を含む溶媒で再結晶して得られたものであることを特徴とする請求項２に記載のアジルサルタンの製造方法。 The azilsartan alkyl ester represented by the formula (3) is
The following formula (5)
The ester protecting group-containing compound represented by (3) is heated in a reaction solvent containing an alcohol having 1 to 8 carbon atoms and subjected to a cyclization reaction to obtain an azyl sultan alkyl ester represented by the above formula (3).
The method for producing azilsartan according to claim 2, wherein the obtained azilsartan alkyl ester represented by the formula (3) is then recrystallized from a solvent containing a ketone solvent. ..
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