JP6676491B2 - Method for producing azilsartan alkyl ester and method for producing azilsartan - Google Patents
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Description
本発明は、アジルサルタンアルキルエステルの新規な製造方法に関するものであり、さらに、その方法により得られたアジルサルタンアルキルエステルを加水分解してアジルサルタンを製造する新規な方法に関する。 The present invention relates to a novel method for producing an azilsartan alkyl ester, and further relates to a novel method for producing an azilsartan by hydrolyzing an azilsartan alkyl ester obtained by the method.
下記式（３） The following equation (3)
で示されるアジルサルタン（化学名称：１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４− オキサジアゾール−３−イル）[１，１’−ビフェニル−４−イル]メチル]−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸）は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として優れた効果を示す治療薬として非常に有用な化合物である（特許文献１）。以下、前記式（３）で示される化合物を単に「アジルサルタン」とする場合もある。 (Chemical name: 1-[[2 '-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)] [1,1'-biphenyl-4] -Yl] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid) is a very useful compound as a therapeutic agent having an excellent effect as an angiotensin II receptor antagonist (Patent Document 1). Hereinafter, the compound represented by the formula (3) may be simply referred to as “azilsartan”.
このアジルサルタンは、以下のような製造方法で合成されている。 This azilsartan is synthesized by the following production method.
すなわち、先ず、前記式（１）で示されるアルキル ２−エトキシ−１−［［２’−（アルキロキシ−カルボニルオキシカルバムイミドイル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に、「エステル保護基含有化合物」とする場合もある）を加熱雰囲気下に置くことにより環化反応を行い、前記式（２）で示されるアルキル ２−エトキシ−1−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に、「アジルサルタンアルキルエステル」とする場合もある）を製造する。なお、前記式（１）において、Ｒ２は、ヒドロキシル基を保護する保護基である。 That is, first, alkyl 2-ethoxy-1-[[2 ′-(alkyloxy-carbonyloxycarbamimidoyl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7- represented by the above formula (1). The cyclization reaction is carried out by placing a carboxylate (hereinafter sometimes simply referred to as “ester protecting group-containing compound”) in a heated atmosphere, and the alkyl 2-ethoxy-1-[-represented by the above formula (2) is obtained. [2 ′-(2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate (hereinafter simply referred to as “ Azilsartan alkyl ester). In the formula (1), R 2 is a protecting group for protecting a hydroxyl group.
次いで、該アジルサルタンアルキルエステルを加水分解することにより、前記式（３）で示されるアジルサルタンを製造する（例えば、特許文献１、非特許文献１参照）。 Next, the azilsartan alkyl ester is hydrolyzed to produce the azilsartan represented by the formula (3) (for example, see Patent Document 1 and Non-Patent Document 1).
アジルサルタンのような原薬は、不純物を低減することが望まれている。そして、各中間体を製造する工程においても、不純物の低減が求められている。すなわち、中間体を製造する工程において生じる不純物は、所望とする目的物と構造が似ているため、分離が困難である。そして、その不純物を含んだまま、最終生成物であるアジルサルタンを製造すると、アジルサルタンの類縁物質（構造が似ている副生成物）がより一層、増加する傾向にある。そのため、原薬を製造する場合においては、中間体の製造であっても、不純物を低減することが望まれている。 Drug substances such as azilsartan are desired to reduce impurities. Also, in the process of producing each intermediate, reduction of impurities is required. That is, impurities generated in the step of producing the intermediate have a similar structure to the desired target substance, and thus are difficult to separate. When a final product, azilsartan, is produced while containing the impurities, the azilsartan related substances (by-products having a similar structure) tend to further increase. Therefore, in the case of producing a drug substance, it is desired to reduce impurities even in the production of an intermediate.
そして、本発明者等の検討によれば、従来技術において、アジルサルタンアルキルエステルを製造する際に、以下の点で改善の余地があることが分かった。 According to the studies by the present inventors, it has been found that there is room for improvement in the following points when producing an azilsartan alkyl ester in the prior art.
例えば、非特許文献１では、Ｒ２が２−エチルヘキシル基であるエステル保護基含有化合物を、反応溶媒としてキシレンを用い、該キシレン中、還流温度（反応溶液の還流温度；約１３０℃）で環化反応を行い、アジルサルタンメチルエステルを製造している。この方法によれば、比較的短い反応時間でアジルサルタンメチルエステルを得ることができる（収率：５２％）。しかしながら、本発明者等の検討によれば、非特許文献１に記載の方法においては、構造は明らかではないが、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ−ＭＡＳＳ）の分析結果において、アジルサルタンメチルエステルの分子量に１０を加えた分子量の不純物が増加することが分かった。 For example, in Non-Patent Document 1, a compound containing an ester protecting group in which R 2 is a 2-ethylhexyl group is reacted with xylene as a reaction solvent at a reflux temperature (reflux temperature of a reaction solution; about 130 ° C.) in xylene. To produce azilsartan methyl ester. According to this method, azilsartan methyl ester can be obtained in a relatively short reaction time (yield: 52%). However, according to the study of the present inventors, although the structure is not clear in the method described in Non-Patent Document 1, the analysis results of liquid chromatography mass spectrometer (LC-MASS) show that azilsartan methyl ester It was found that impurities having a molecular weight obtained by adding 10 to the molecular weight of the compound increased.
一方、特許文献１では、Ｒ２がエチル基であるエステル保護基含有化合物を、反応溶媒としてキシレンを用い、該キシレン中、還流温度（反応溶液の還流温度；約１３０℃）で環化反応を行い、アジルサルタンメチルエステルを製造している。しかしながら、この方法においても、前記不純物が増加してしまうことが分かった。さらに、前記特許文献１に記載の方法では、収率が２３％程度と低く、改善の余地があった。 On the other hand, in Patent Document 1, a cyclization reaction of an ester-protecting group-containing compound in which R 2 is an ethyl group is carried out in xylene at a reflux temperature (reflux temperature of a reaction solution; about 130 ° C.) using xylene as a reaction solvent. Azilsartan methyl ester has been produced. However, it was found that the impurities also increased in this method. Furthermore, in the method described in Patent Document 1, the yield is as low as about 23%, and there is room for improvement.
また、特許文献１には、酢酸エチル中、塩基（炭酸カリウム、ジアザビシクロウンデセン）の存在下で環化反応を行う方法についても示されている。しかしながら、この反応では、アジルサルタンメチルエステルが反応途中で析出する。そのため、該塩基を含んだ状態の固体でアジルサルタンメチルエステルが得られる。その結果、精製工程が煩雑になるという点で改善の余地があった。 Patent Document 1 also discloses a method of performing a cyclization reaction in ethyl acetate in the presence of a base (potassium carbonate, diazabicycloundecene). However, in this reaction, azilsartan methyl ester precipitates during the reaction. Therefore, azilsartan methyl ester is obtained as a solid containing the base. As a result, there is room for improvement in that the purification step becomes complicated.
したがって、本発明の目的は、高収率で高純度のアジルサルタンアルキルエステルを製造する方法を提供することにある。加えて、後工程である、精製工程を容易にできるアジルサルタンアルキルエステルの製造方法を提供することにある。そして、最終的には、該方法で製造したアジルサルタンアルキルエステルを使用して、高純度のアジルサルタンを製造する方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing a high-purity azilsartan alkyl ester in high yield. In addition, another object of the present invention is to provide a method for producing an azilsartan alkyl ester that can facilitate a purification step, which is a subsequent step. Finally, it is to provide a method for producing high-purity azilsartan using the azilsartan alkyl ester produced by the method.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。そして、環化反応を行うに際して、エステル保護基含有化合物、およびアジルサルタンアルキルエステルに対する溶解性が高く、環化反応においてエステル保護基含有化合物、およびアジルサルタンアルキルエステルを分解させることなく、反応を促進できる条件について検討した。その結果、特定の反応溶媒、すなわち、炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中で環化反応を行うことにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems. When the cyclization reaction is performed, the compound has high solubility in the ester protecting group-containing compound and the azilsartan alkyl ester, and accelerates the reaction without decomposing the ester protecting group-containing compound and the azilsartan alkyl ester in the cyclization reaction. The possible conditions were examined. As a result, they have found that the above problem can be solved by performing a cyclization reaction in a specific reaction solvent, that is, a reaction solvent containing an alcohol having 1 to 8 carbon atoms, and have completed the present invention.
すなわち、第一の本発明は、
下記式（１）
That is, the first present invention is:
The following equation (1)
（式中、Ｒ１はアルキル基、Ｒ２はヒドロキシル基を保護する保護基である）
で示されるアルキル ２−エトキシ−１−［［２’−（アルキロキシ−カルボニルオキシカルバムイミドイル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（エステル保護基含有化合物）を炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中、有機塩基存在下で環化反応を行うことにより、
下記式（２）
(Wherein, R 1 is an alkyl group and R 2 is a protecting group for protecting a hydroxyl group)
2-ethoxy-1-[[2 '-(alkyloxy-carbonyloxycarbamimidoyl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylate (compound containing an ester protecting group) By performing a cyclization reaction in the presence of an organic base in a reaction solvent containing an alcohol having 1 to 8 carbon atoms,
The following equation (2)
（式中、Ｒ１は前記式（１）におけるものと同義である）
で示されるアルキル ２−エトキシ−1−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（アジルサルタンアルキルエステル）を製造する方法である。
(Wherein, R 1 has the same meaning as in the above formula (1))
Alkyl 2-ethoxy-1-[[2 '-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole represented by This is a method for producing -7-carboxylate (azylsartan alkyl ester).
本発明においては、より収率を高くするためには、前記環化反応を５０℃以上、反応溶液の還流温度以下で行うことが好ましい。なお、前記還流温度は反応溶媒が還流する温度とほぼ同じである。ただし、「反応溶液の還流温度」としたのは、副生するＲ２−ＯＨ（Ｒ２基を有するアルコール）、溶解しているアジルサルタンアルキルエステル濃度等の違いによって、若干、反応溶媒の還流温度と差が生じるからである。本発明において、反応溶液とは、反応溶媒中にエステル基含有化合物、および／又はアジルサルタンアルキルエステルが溶解し、副生するＲ２−ＯＨを含むものを指す。なお、必要に応じて塩基を使用する場合には、当然のことながら反応溶液には塩基が含まれる。 In the present invention, in order to further increase the yield, it is preferable to carry out the cyclization reaction at 50 ° C. or higher and at the reflux temperature of the reaction solution or lower. The reflux temperature is almost the same as the temperature at which the reaction solvent refluxes. However, the “reflux temperature of the reaction solution” is slightly changed depending on the difference in the concentration of by-produced R 2 —OH (alcohol having an R 2 group), the dissolved azilsartan alkyl ester, and the like. This is because there is a difference from the temperature. In the present invention, the reaction solution refers to those containing ester group-containing compound in the reaction solvent, and / or azilsartan alkyl ester is dissolved, the by-product R 2 -OH. When a base is used if necessary, the reaction solution naturally contains a base.
本発明においては、前記アルコールが炭素数３〜８の直鎖状又は分岐状アルコールであることが好ましい。このアルコールを使用することにより、高収率で高純度のアジルサルタンアルキルエステルが得られるだけでなく、反応終了後に、該アジルサルタンアルキルエステルを反応溶媒中で結晶化させ易くなる。その結果、後処理工程を容易にすることができる。 In the present invention, the alcohol is preferably a linear or branched alcohol having 3 to 8 carbon atoms. By using this alcohol, not only a high-purity azilsartan alkyl ester can be obtained in a high yield, but also it becomes easier to crystallize the azilsartan alkyl ester in a reaction solvent after completion of the reaction. As a result, the post-processing step can be facilitated.
さらに、本発明においては、前記塩基の使用量が、前記式（１）で示されるエステル保護基含有化合物１モルに対して、０．０１〜５モルであることが好ましい。さらには、前記塩基が、有機塩基であることが好ましい。 Further, in the present invention, the amount of the previous SL base, relative to ester protecting group containing 1 mole of the compound represented by the formula (1) is preferably 0.01 to 5 mol. Further, the base is preferably an organic base.
第二の本発明は、前記第一の本発明によりアジルサルタンアルキルエステルを製造した後、得られたアジルサルタンアルキルエステルを加水分解することにより、
下記式（３）
The second invention is to produce an azilsartan alkyl ester according to the first invention and then hydrolyze the obtained azilsartan alkyl ester,
The following equation (3)
で示されるアジルサルタンを製造する方法である。本発明によれば、高純度のよりアジルサルタンアルキルエステルを製造することができるため、高純度のアジルサルタンとすることができる。 This is a method for producing azilsartan represented by According to the present invention, a high-purity azilsartan alkyl ester can be produced, so that a high-purity azilsartan can be obtained.
第一の本発明により得られるアジルサルタンアルキルエステルは、新規な結晶構造のものとなる。具体的には、第一の本発明によれば、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θ＝９．９±０．２°、１０．９±０．２°に特徴的なピークを少なくとも有するアジルサルタンメチルエステルを得ることができる。 The azilsartan alkyl ester obtained by the first present invention has a novel crystal structure. Specifically, according to the first aspect of the present invention, in X-ray diffraction using Cu-Kα ray, characteristic peaks at 2θ = 9.9 ± 0.2 ° and 10.9 ± 0.2 ° are obtained. An azilsartan methyl ester having at least can be obtained.
なお、本発明において、純度、不純物の含有量は、下記の実施例でその条件を示した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した面積ピークの値である。 In the present invention, the purity and the content of impurities are values of area peaks measured by high performance liquid chromatography (HPLC) showing the conditions in the following examples.
本発明の方法によれば、より簡便な操作により、高収率で高純度のよりアジルサルタンアルキルエステルを得ることができる。その結果、本発明で得られたよりアジルサルタンアルキルエステルを加水分解してアジルサルタンを製造することにより、高純度のアジルサルタンを得ることができる。加えて、よりアジルサルタンアルキルエステルを結晶として取り出し易くなるため、操作性も向上することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to the method of this invention, the more azilsartan alkyl ester of high purity and high purity can be obtained by simpler operation. As a result, high-purity azilsartan can be obtained by producing azilsartan by hydrolyzing the azilsartan alkyl ester obtained in the present invention. In addition, since the azilsartan alkyl ester can be more easily taken out as crystals, operability can be improved.
本発明は、
下記式（１）
The present invention
The following equation (1)
（式中、Ｒ１はアルキル基、Ｒ２はヒドロキシル基を保護する保護基である）
で示されるエステル保護基含有化合物の環化反応を行い、
下記式（２）
(Wherein, R 1 is an alkyl group and R 2 is a protecting group for protecting a hydroxyl group)
A cyclization reaction of the ester protecting group-containing compound represented by
The following equation (2)
（式中、Ｒ１は前記式（１）におけるものと同義である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルを製造するに際し、炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中で該環化反応を行うことを特徴とするものである。
(Wherein, R 1 has the same meaning as in the above formula (1))
Wherein the cyclization reaction is carried out in a reaction solvent containing an alcohol having 1 to 8 carbon atoms when producing an azilsartan alkyl ester represented by the formula:
なお、前記式中、Ｒ１はアルキル基である。原料となるエステル保護基含有化合物、アジルサルタンアルキルエステルの安定性、及びアジルサルタンの製造のし易さを考慮すると、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、１−ブチル基、イソブチル基等が挙げられ、特に、メチル基であることが好ましい。
以下、順を追って説明する。
In the above formula, R 1 is an alkyl group. R 1 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in consideration of the stability of the ester-protecting group-containing compound serving as a raw material, the stability of the azilsartan alkyl ester, and the ease of producing azilsartan. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, an isopropyl group, a 1-butyl group, an isobutyl group and the like, and a methyl group is particularly preferable.
Hereinafter, description will be made in order.
（原料化合物；エステル保護基含有化合物）
前記式（１）で示されるエステル保護基含有化合物は、特に制限されるものではなく、公知の方法で製造することができる。具体的には、非特許文献１、特許文献１に記載の方法で製造することができる。具体的には、以下の反応式に従い製造することができる。
(Raw material compound; ester protecting group-containing compound)
The ester-protecting group-containing compound represented by the formula (1) is not particularly limited, and can be produced by a known method. Specifically, it can be manufactured by the methods described in Non-Patent Document 1 and Patent Document 1. Specifically, it can be produced according to the following reaction formula.
前記式（４）で示されるアルキル ２−エトキシ−1−［［２’−（ヒドロキシイミノカルボキサミド）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に、「アミドキシム化合物」とする場合もある）は、公知の化合物であり、その製造方法は、非特許文献１、特許文献１に記載されている。つまり、塩基の存在下、前記式（４）で示されるアミドキシム化合物と、ＸＣＯＯＲ２で示される化合物とを反応させて、前記式（１）で示されるエステル保護基含有化合物を製造できる。 Alkyl 2-ethoxy-1-[[2 ′-(hydroxyiminocarboxamido) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylate (hereinafter simply referred to as “amidoxime”) represented by the above formula (4) Is a known compound, and its production method is described in Non-Patent Document 1 and Patent Document 1. That is, an amidoxime compound represented by the formula (4) is reacted with a compound represented by XCOOR 2 in the presence of a base to produce an ester protecting group-containing compound represented by the formula (1).
前記反応式において、前記式（４）で示される化合物と反応させるＸＣＯＯＲ２は、Ｘがハロゲン原子であり、Ｒ２が前記式（１）で示されるエステル保護基含有化合物におけるＲ２と同じであり、ヒドロキシル基を保護する保護基である。 In Reaction Scheme, XCOOR 2 is reacted with a compound represented by the formula (4), X is a halogen atom, the same as R 2 in the ester protecting group-containing compound represented by R 2 is Formula (1) And a protecting group for protecting the hydroxyl group.
ＸＣＯＯＲ２において、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。中でも、工業的な入手の容易さ、反応性等を考慮すると、塩素原子であることが好ましい。 In XCOOR 2 , X is a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Among them, a chlorine atom is preferable in consideration of industrial availability and reactivity.
Ｒ２は、ヒドロキシル基を保護する、一般的な保護基が挙げられる。具体的には、置換基を有していてもよいアルキル基、ベンジル基、置換基を有していてもよいフェニル基等が挙げられる。中でも、工業的入手のし易さ、エステル保護基含有化合物における役割、最終的に除去すること等を考慮すると、炭素数１〜８の非置換アルキル基であることが好ましい。この非置換アルキル基は、直鎖状のアルキル基であっても、分岐状のアルキル基であってもよい。 R 2 includes a general protecting group for protecting a hydroxyl group. Specific examples include an alkyl group which may have a substituent, a benzyl group, and a phenyl group which may have a substituent. Above all, an unsubstituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is preferable in consideration of industrial availability, role in the compound containing an ester protecting group, final removal, and the like. The unsubstituted alkyl group may be a linear alkyl group or a branched alkyl group.
ＸＣＯＯＲ２を具体的に例示すれば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸アミル、クロロギ酸−２−エチルヘキシル、クロロギ酸ヘキシル、クロロギ酸ヘプチル、クロロギ酸クロロメチル、クロロギ酸−２−クロロエチル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸−４−クロロフェニル等が挙げられる。この中でも、工業的入手のし易さ、反応性、およびエステル保護基含有化合物における役割等を考慮すると、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル等を用いることが好ましい。 Specific examples of XCOOR 2 include methyl chloroformate, ethyl chloroformate, propyl chloroformate, isopropyl chloroformate, butyl chloroformate, isobutyl chloroformate, amyl chloroformate, 2-ethylhexyl chloroformate, hexyl chloroformate, chloroformate. Examples include heptyl acid, chloromethyl chloroformate, 2-chloroethyl chloroformate, benzyl chloroformate, phenyl chloroformate, and 4-chlorophenyl chloroformate. Among these, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, propyl chloroformate, and the like are preferably used in consideration of industrial availability, reactivity, and the role of the ester-protecting group-containing compound.
ＸＣＯＯＲ２の使用量は、特に制限されるものではない。具体的には、前記式（４）で示される化合物１モルに対して、ＸＣＯＯＲ２の使用量は１〜５モルとすればよい。 The amount of XCOOR 2 used is not particularly limited. Specifically, the amount of XCOOR 2 used may be 1 to 5 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (4).
前記反応は、塩基の存在下で行う。使用する塩基を例示すれば、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等の無機塩基；
メチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペラジン、ピロリジン、アニリン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基を挙げることができる。
The reaction is performed in the presence of a base. To illustrate the base used,
Inorganic bases such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, calcium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, lithium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide;
Organic bases such as methylamine, ethylamine, trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, piperazine, pyrrolidine, aniline, N, N-dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene, and N-methylmorpholine Can be mentioned.
この中でも、反応の進行性、除去し易さ、後工程における処理等を考慮すると、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンの有機塩基であることが好ましい。 Among these, an organic base such as triethylamine, pyridine, or diisopropylethylamine is preferable in consideration of the progress of the reaction, the ease of removal, the treatment in the subsequent step, and the like.
前記の塩基は、１種類を使用することもできるし、複数種類の塩基を使用することもできる。複数種類の塩基を使用する場合には、基準となる塩基の量は、複数種類の塩基の合計量である。 One of the above bases can be used, or a plurality of bases can be used. When a plurality of types of bases are used, the amount of the reference base is the total amount of the plurality of types of bases.
前記塩基の使用量は、特に制限されるものではない。具体的には、前記式（４）で示される化合物１モルに対して、前記塩基の使用量は１〜５モルとすればよい。なお、後述するが、エステル基含有化合物を環化する際には、塩基の存在下で実施することが好ましい。そのため、この反応で得られるエステル基含有化合物を環化する場合には、前記塩基が残存している状態で環化反応を実施することもできる。 The amount of the base used is not particularly limited. Specifically, the base may be used in an amount of 1 to 5 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (4). As described later, when cyclizing the ester group-containing compound, the cyclization is preferably performed in the presence of a base. Therefore, when cyclizing the ester group-containing compound obtained by this reaction, the cyclization reaction can be carried out in a state where the base remains.
また、使用する溶媒は、ＸＣＯＯＲ２と反応しない非プロトン性溶媒の中から選択すればよい。具体的には、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン等を挙げることができる。これら反応溶媒は、１種類を使用してもよいし、２種類以上の混合溶媒を使用してもよい。 The solvent to be used may be selected from among aprotic solvents which do not react with XCOOR 2. Specifically, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, 1,4-dioxane and the like can be mentioned. One of these reaction solvents may be used, or a mixed solvent of two or more may be used.
反応は、塩基の存在下、溶媒中、前記式（４）で示されるアミドキシム化合物、およびＸＣＯＯＲ２が十分に接するように、撹拌混合することが好ましい。これら成分を反応容器に導入する手順は、特に制限されるものではない。好ましい方法としては、予め溶媒中に前記式（４）で示されるアミドキシム化合物と前記塩基とを加え、次いで必要に応じて溶媒で希釈したＸＣＯＯＲ２を加えていくことが好ましい。この際、急激な発熱を防ぐため、ＸＣＯＯＲ２を滴下することが好ましい。 The reaction is preferably stirred and mixed in a solvent in the presence of a base such that the amidoxime compound represented by the formula (4) and XCOOR 2 are sufficiently in contact with each other. The procedure for introducing these components into the reaction vessel is not particularly limited. As a preferable method, it is preferable to add the amidoxime compound represented by the formula (4) and the base in a solvent in advance, and then add XCOOR 2 diluted with the solvent as needed. At this time, it is preferable to drop XCOOR 2 in order to prevent sudden heat generation.
その他、前記反応を行う際の条件は、特に制限されるものではない。反応温度は、−１０〜１０℃であることが好ましい。また、反応時間は、０．５〜１５時間であれば十分である。 In addition, conditions for performing the reaction are not particularly limited. The reaction temperature is preferably from -10 to 10C. Further, the reaction time of 0.5 to 15 hours is sufficient.
以上のような条件で反応させることにより、前記エステル保護基含有化合物を製造することができる。前記エステル保護基含有化合物を反応系から取り出す方法は、特に制限されるものではない。具体的には、前記エステル保護基含有化合物を酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような水に難溶な溶媒に溶解させ、水洗、濃縮、乾燥等を行うことにより、前記エステル保護基含有化合物を取り出すことができる。なお、溶媒に前記水に難溶な溶媒を使用した場合には、そのまま、溶液を水洗することもできる。 By reacting under the above conditions, the ester-protecting group-containing compound can be produced. The method for removing the ester-protecting group-containing compound from the reaction system is not particularly limited. Specifically, the ester-protecting group-containing compound is dissolved by dissolving the ester-protecting group-containing compound in a solvent that is hardly soluble in water, such as ethyl acetate, toluene, chloroform, and methylene chloride, followed by washing with water, concentration, and drying. The compound can be removed. In addition, when the solvent which is hardly soluble in water is used as the solvent, the solution can be washed with water as it is.
以上のような条件で得られるエステル基含有化合物は、特に制限されるものではないが、純度が９０．０〜９９．５％のものとすることができる。また、水洗を調整することにより、取り出した該エステル基含有化合物が塩基を含んだ状態で、次の環化反応を実施することもできる。 The ester group-containing compound obtained under the above conditions is not particularly limited, but may have a purity of 90.0 to 99.5%. Further, by adjusting the water washing, the next cyclization reaction can be carried out in a state where the extracted ester group-containing compound contains a base.
（環化反応）
本発明の特徴は、前記エステル保護基含有化合物の環化反応を行い、下記式（２）
(Cyclization reaction)
A feature of the present invention is that a cyclization reaction of the ester-protecting group-containing compound is performed, and the following formula (2)
（式中、Ｒ１は前記式（１）におけるものと同義である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルを製造するに際し、炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中で実施することにある。この環化反応の際、Ｒ２−ＯＨが副生することとなる。
(Wherein, R 1 has the same meaning as in the above formula (1))
In producing the azilsartan alkyl ester represented by the formula (1), the reaction is carried out in a reaction solvent containing an alcohol having 1 to 8 carbon atoms. During this cyclization reaction, R 2 —OH is by-produced.
この環化反応は、加熱することにより、その反応を進行することができる。具体的には、前記エステル保護基含有化合物が炭素数１〜８のアルコールに溶解した反応溶液を加熱することにより、環化反応が促進され、前記エステル保護基含有化合物をアジルサルタンアルキルエステルとすることができる。この環化反応の際には、前記エステル保護基含有化合物を反応溶媒に溶解し、撹拌混合しながら加熱することが好ましい。なお、当然のことながら、前記エステル保護基含有化合物と反応溶媒とを攪拌させながら加熱して反応溶液とし、その反応溶液をそのまま加熱してもよい。 This cyclization reaction can be advanced by heating. Specifically, by heating a reaction solution in which the ester-protecting group-containing compound is dissolved in an alcohol having 1 to 8 carbon atoms, a cyclization reaction is promoted, and the ester-protecting group-containing compound is converted to an azilsartan alkyl ester. be able to. In this cyclization reaction, it is preferable to dissolve the ester-protecting group-containing compound in a reaction solvent and heat the mixture while stirring and mixing. It should be noted that the ester protecting group-containing compound and the reaction solvent may be heated while stirring to form a reaction solution, and the reaction solution may be heated as it is.
（反応溶媒）
この環化反応において使用する反応溶媒は、炭素数１〜８のアルコールを含む溶媒である。炭素数１〜８のアルコールを具体的に例示すれば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ヘキサノール、２−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、オクタノール等が挙げられる。
(Reaction solvent)
The reaction solvent used in this cyclization reaction is a solvent containing an alcohol having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples of alcohols having 1 to 8 carbon atoms include methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-butanol, 2-methyl-2-propanol, -Pentanol, 3-methyl-1-butanol, 1-hexanol, 2-methyl-1-pentanol, 3-methyl-1-pentanol, 2-methyl-2-pentanol, 2,4-dimethyl-3 -Pentanol, 3-ethyl-3-pentanol, octanol and the like.
この中でも、環化反応の際の温度を高くし、反応速度を高めることができ、かつ不純物を低減できる溶媒としては、炭素数３〜８の直鎖状、又は分岐状のアルコールを使用することが好ましい。具体的には、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールを使用することが好ましく、１−プロパノール、１−ブタノールが特に好ましい。 Among them, a linear or branched alcohol having 3 to 8 carbon atoms is used as a solvent that can increase the temperature during the cyclization reaction, increase the reaction rate, and reduce impurities. Is preferred. Specifically, it is preferable to use 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, and 2-butanol, and 1-propanol and 1-butanol are particularly preferable.
これら炭素数１〜８のアルコールは、１種類を使用することもできるし、複数種類の混合溶媒を使用することもできる。混合溶媒を使用する場合には、基準となる該アルコールの量は、混合溶媒の合計量である。 One of these alcohols having 1 to 8 carbon atoms may be used, or a plurality of types of mixed solvents may be used. When a mixed solvent is used, the reference amount of the alcohol is the total amount of the mixed solvent.
なお、反応溶媒は、炭素数１〜８のアルコール以外のその他の溶媒を５０質量％未満の割合で含むこともできるが、精製のし易さ等を考慮すると、その他の溶媒は、１０質量％以下であることが好ましく、０質量％であることがさらに好ましい。 The reaction solvent may contain other solvents other than alcohols having 1 to 8 carbon atoms at a ratio of less than 50% by mass, but considering the ease of purification and the like, the other solvent is 10% by mass. The content is preferably not more than 0%, more preferably 0% by mass.
本発明において、反応溶媒における炭素数１〜８のアルコールの使用量は、特に制限されるものではない。反応の効率化、不純物の低減、および後工程の操作性を考慮すると、前記エステル保護基含有化合物１ｇに対して、反応溶媒における炭素数１〜８のアルコールの量が３〜３０ｍｌであることが好ましい。この範囲を満足することにより、環化反応終了後、冷却してアジルサルタンメチルエステルを結晶として取り出し易くなる。前記効果をより発揮するためには、前記エステル保護基含有化合物１ｇに対して、反応溶媒における炭素数１〜８のアルコールの量が５〜２０ｍｌであることがさらに好ましい。なお、反応溶媒の前記体積は、２３℃における体積である。 In the present invention, the amount of the alcohol having 1 to 8 carbon atoms in the reaction solvent is not particularly limited. Considering the efficiency of the reaction, the reduction of impurities, and the operability of the subsequent steps, the amount of the alcohol having 1 to 8 carbon atoms in the reaction solvent is 3 to 30 ml per 1 g of the ester-protecting group-containing compound. preferable. By satisfying this range, after completion of the cyclization reaction, cooling is facilitated to take out azilsartan methyl ester as crystals. In order to further exert the above-mentioned effects, the amount of the alcohol having 1 to 8 carbon atoms in the reaction solvent is more preferably 5 to 20 ml per 1 g of the ester protective group-containing compound. The volume of the reaction solvent is a volume at 23 ° C.
環化反応の反応温度は、反応速度を高め、かつ不純物を低減するためには、５０℃以上、反応溶液の還流温度以下とすることが好ましく、６０℃以上、反応溶液の還流温度以下とすることがより好ましく、７０℃以上、反応溶液の還流温度以下とすることがさらに好ましい。反応溶液の還流温度は、使用する反応溶媒、前記エステル保護基含有化合物の濃度、副生するＲ２−ＯＨの種類によって異なるため、一概に限定できない。ただし、より不純物の生成を抑制するためには、反応温度は、１００℃以下とすることが好ましい。 The reaction temperature of the cyclization reaction is preferably 50 ° C. or higher and the reflux temperature of the reaction solution or lower, and more preferably 60 ° C. or higher and the reflux temperature of the reaction solution or lower in order to increase the reaction rate and reduce impurities. The temperature is more preferably 70 ° C. or higher and the reflux temperature of the reaction solution or lower. Since the reflux temperature of the reaction solution varies depending on the reaction solvent used, the concentration of the ester-protecting group-containing compound, and the type of R 2 —OH produced as a by-product, it cannot be unconditionally limited. However, in order to further suppress generation of impurities, the reaction temperature is preferably set to 100 ° C. or lower.
（塩基）
本発明においては、前記条件に従って環化反応を促進できる。中でも、反応時間をより短くするためには、塩基の存在下で実施する好ましい。具体的には、前記反応溶液中に塩基が含まれる状態であればよい。
(base)
In the present invention, the cyclization reaction can be promoted according to the above conditions. Above all, to shorten the reaction time, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a base. Specifically, it is sufficient that the base is contained in the reaction solution.
環化反応において使用できる塩基は、特に制限されるものではないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等の無機塩基が挙げられる。また、メチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペラジン、ピロリジン、アニリン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基を使用することができる。中でも、得られるアジルサルタンアルキルエステルの精製のし易さ、操作性を向上するためには、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を使用することが好ましい。 The base that can be used in the cyclization reaction is not particularly limited, but sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, calcium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, lithium carbonate, sodium hydroxide, water Inorganic bases such as potassium oxide, barium hydroxide, and lithium hydroxide; Organic compounds such as methylamine, ethylamine, trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, piperazine, pyrrolidine, aniline, N, N-dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene, and N-methylmorpholine A base can be used. Among them, it is preferable to use an organic base such as triethylamine, pyridine or diisopropylethylamine in order to improve the easiness of purification and operability of the obtained azilsartan alkyl ester.
これら塩基は、１種類を使用することもできるし、複数種類の塩基を使用することもできる。複数種類の塩基を使用する場合には、基準となる塩基の量は、複数種類の塩基の合計量である。 One of these bases may be used, or a plurality of bases may be used. When a plurality of types of bases are used, the amount of the reference base is the total amount of the plurality of types of bases.
なお、この塩基は、前記の通り、前記エステル保護基含有化合物を製造する際に塩基を使用した場合には、該エステル保護基含有化合物を取り出す際に残存している塩基を使用することもできる。 As described above, when a base is used in producing the ester-protecting group-containing compound, a base remaining when the ester-protecting group-containing compound is taken out can also be used. .
本発明においては、塩基を使用なくとも、環化反応を進行させることができる。ただし、塩基を使用する場合には、前記エステル保護基含有化合物１モルに対して、使用する塩基の量は０．０１〜５モルとすることが好ましい。塩基をこの範囲で使用することにより、反応速度を高めることができ、かつアジルサルタンアルキルエステルの収率、および純度を高くすることができる。この効果をより高めるためには、前記エステル保護基含有化合物１モルに対して、使用する塩基の量は０．１〜１モルとすることがより好ましい。 In the present invention, the cyclization reaction can proceed without using a base. However, when a base is used, the amount of the base to be used is preferably 0.01 to 5 mol per 1 mol of the ester protecting group-containing compound. By using the base in this range, the reaction rate can be increased, and the yield and purity of the azilsartan alkyl ester can be increased. In order to further enhance this effect, the amount of the base used is more preferably 0.1 to 1 mol per 1 mol of the ester protective group-containing compound.
本発明において、塩基を使用する場合には、反応溶媒に、予め塩基、および前記エステル保護基含有化合物を加えて、加熱しながら撹拌混合することもできる。また、撹拌混合しながら加熱している反応溶液に、途中から反応を促進させるために該塩基を追加することもできる。途中から塩基を追加した場合には、使用した塩基の全量が基準の量となる。 In the present invention, when a base is used, the base and the ester-protecting group-containing compound may be added in advance to the reaction solvent, followed by stirring and mixing while heating. In addition, the base can be added to the reaction solution being heated with stirring and mixing in order to accelerate the reaction. When a base is added in the middle, the total amount of the used base becomes the reference amount.
（アジルサルタンアルキルエステルの取り出し方法）
以上のような条件で環化反応を行うことにより、アジルサルタンアルキルエステルを製造することができる。得られたアジルサルタンアルキルエステルを反応系から取り出す方法は、特に制限されるものではなく、非特許文献１、特許文献１に記載の方法を採用することができる。
(Method for removing azilsartan alkyl ester)
By conducting a cyclization reaction under the above conditions, an azilsartan alkyl ester can be produced. The method for removing the obtained azilsartan alkyl ester from the reaction system is not particularly limited, and the methods described in Non-Patent Document 1 and Patent Document 1 can be employed.
中でも、本発明においては、反応溶媒に１〜８のアルコールを含む溶媒を使用しているため、以下の方法を採用することが好ましい。具体的には、反応溶液を冷却するか、反応溶液から反応溶媒を一部留去して、炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中でアジルサルタンアルキルエステルの結晶を析出させて、該結晶を取り出すことが好ましい。特に、反応溶液を冷却して、結晶を析出させることが好ましい。 Among them, in the present invention, since a solvent containing 1 to 8 alcohols is used as a reaction solvent, the following method is preferably employed. Specifically, the reaction solution is cooled or a reaction solvent is partially distilled off from the reaction solution to precipitate crystals of an azilsartan alkyl ester in a reaction solvent containing an alcohol having 1 to 8 carbon atoms. It is preferable to take out the crystals. In particular, it is preferable to cool the reaction solution to precipitate crystals.
反応溶媒中でアジルサルタンアルキルエステルの結晶を析出させる場合には、特に制限されるものではない。具体的には、アジルサルタンアルキルエステル１ｇに対して、炭素数１〜８のアルコールの量を３〜３０ｍｌとすることが好ましい。炭素数１〜８のアルコールが前記範囲を満足することにより、操作性が向上し、かつ純度を高くすることができる。よりこの効果を高めるためには、アジルサルタンアルキルエステル１ｇに対して、炭素数１〜８のアルコールの量を５〜２０ｍｌとすることが好ましい。なお、炭素数１〜８のアルコールの前記量は、２３℃における体積である。 There is no particular limitation on the precipitation of azilsartan alkyl ester crystals in the reaction solvent. Specifically, the amount of the alcohol having 1 to 8 carbon atoms is preferably 3 to 30 ml per 1 g of the azilsartan alkyl ester. When the alcohol having 1 to 8 carbon atoms satisfies the above range, the operability is improved and the purity can be increased. In order to further enhance this effect, the amount of the alcohol having 1 to 8 carbon atoms is preferably 5 to 20 ml per 1 g of the azilsartan alkyl ester. In addition, the said amount of a C1-C8 alcohol is volume at 23 degreeC.
環化反応は、好ましくは加熱して行う。そして、より好ましい態様では、反応溶液の温度（反応温度）を５０℃以上とする。そのため、反応終了後の反応溶液を、３０℃以下の範囲に冷却することが好ましく、さらに−１０〜３０℃の範囲に冷却することが好ましく、特に−１０〜１０℃の範囲に冷却することが好ましい。本発明においては、炭素数１〜８のアルコールを使用しているため、前記冷却温度の範囲において、アジルサルタンアルキルエステルの結晶が容易に析出する。また、結晶を析出させる際に種結晶を用いることもできる。そして、本発明においては、冷却してアジルサルタンアルキルエステルの結晶が析出するように調整すれば、該結晶が、副生物、および必要に応じて配合される塩基を取り込み難くなる。 The cyclization reaction is preferably performed with heating. In a more preferred embodiment, the temperature of the reaction solution (reaction temperature) is set to 50 ° C. or higher. Therefore, the reaction solution after completion of the reaction is preferably cooled to a temperature of 30 ° C or lower, more preferably to a temperature of -10 to 30 ° C, and particularly preferably to a temperature of -10 to 10 ° C. preferable. In the present invention, since an alcohol having 1 to 8 carbon atoms is used, crystals of the azilsartan alkyl ester are easily precipitated in the above-mentioned cooling temperature range. In addition, a seed crystal can be used when depositing a crystal. In the present invention, if the cooling is performed so that the crystals of the azilsartan alkyl ester are precipitated, the crystals are less likely to take in by-products and, if necessary, the base compounded.
得られるアジルサルタンアルキルエステルの純度をより高くするためには、反応終了後の反応溶液を１０〜３０℃／時間の冷却速度で冷却して、３０℃以下、好ましくは０〜３０℃、さらに好ましくは−１０〜３０℃、特に好ましくは−１０〜２０℃の温度とすることが好ましい。さらに、得られたアジルサルタンアルキルエステルの収率を高めるためには、３０℃以下、好ましくは０〜３０℃、さらに好ましくは−１０〜３０℃、特に好ましくは−１０〜２０℃の温度として１時間以上、好ましくは２時間以上２０時間以下放置することが好ましい。 In order to further increase the purity of the obtained azilsartan alkyl ester, the reaction solution after completion of the reaction is cooled at a cooling rate of 10 to 30 ° C./hour, and is preferably 30 ° C. or less, more preferably 0 to 30 ° C. Is preferably −10 to 30 ° C., particularly preferably −10 to 20 ° C. Further, in order to increase the yield of the obtained azilsartan alkyl ester, the temperature is preferably 30 ° C. or lower, preferably 0 to 30 ° C., more preferably -10 to 30 ° C., and particularly preferably -10 to 20 ° C. It is preferable to leave it for at least 2 hours, preferably 2 hours to 20 hours.
析出したアジルサルタンアルキルエステルの結晶は、公知の方法で処理することができる。通常であれば、濾過により結晶を取り出し、洗浄・乾燥を行うことが好ましい。また、より純度の高いアジルサルタンアルキルエステルを得ようとする場合には、炭素数１〜８のアルコールで再結晶してもよい。 The precipitated azilsartan alkyl ester crystals can be treated by a known method. Usually, it is preferable to take out the crystals by filtration, and wash and dry. In order to obtain a higher purity azilsartan alkyl ester, recrystallization may be carried out using an alcohol having 1 to 8 carbon atoms.
新規なアジルサルタンアルキルエステルの結晶；新規な結晶の製造方法
以上のようにして得られるアジルサルタンアルキルエステルは、再度、炭素数１〜８のアルコールで再結晶したとしても、炭素数１〜８のアルコールを含む溶媒和物の結晶となる。すなわち、炭素数１〜８のアルコールの一部を結晶内部に取り込んでいるものと考えられる。
Crystal of novel azilsartan alkyl ester; method for producing novel crystal The azilsartan alkyl ester obtained as described above can be recrystallized again with an alcohol having 1 to 8 carbon atoms even if it is recrystallized with an alcohol having 1 to 8 carbon atoms. It becomes crystals of a solvate containing alcohol. That is, it is considered that part of the alcohol having 1 to 8 carbon atoms is incorporated into the crystal.
炭素数１〜８のアルコールの中でも、１−プロパノールを使用した場合であって、Ｒ１がメチル基のアジルサルタンメチルエステルは、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折において、２θ＝９．９±０．２°、１０．９±０．２°に特徴的なピークを少なくとも有する結晶とすることができる。また、該アジルサルタンメチルエステルは、その他、２θ＝１３．６±０．２°、１７．２±０．２°、２３．２±０．２°等にピークを有する結晶である。以上のようなピークを有する結晶は、従来技術にはなく、新規な結晶形である。この結晶は、１−プロパノールを０．５〜５質量％含むこともできる（以下、この結晶を単に「新規な結晶」とする場合もある。）。 Among alcohols having 1 to 8 carbon atoms, 1-propanol is used, and azilsartan methyl ester in which R 1 is a methyl group is 2θ = 9.9 ± in X-ray diffraction using Cu-Kα ray. A crystal having at least a characteristic peak at 0.2 ° and 10.9 ± 0.2 ° can be obtained. Further, the azilsartan methyl ester is a crystal having a peak at 2θ = 13.6 ± 0.2 °, 17.2 ± 0.2 °, 23.2 ± 0.2 °, or the like. The crystals having the peaks as described above are not present in the prior art and are novel crystal forms. The crystal may contain 0.5 to 5% by mass of 1-propanol (hereinafter, this crystal may be simply referred to as “new crystal”).
アジルサルタンアルキルエステルの再結晶
本発明においては、前記アジルサルタンアルキルエステルをそのまま加水分解して、アジルサルタンを合成することもできる。ただし、より純度の高いアジルサルタンアルキルエステルとするためには、前記方法で得られた新規な結晶形のアジルサルタンアルキルエステルを、ケトン溶媒を含む溶媒で再結晶することが好ましい。当然のことながら、新規な結晶形の該アジルサルタンアルキルエステルは、０．５〜５質量％の１−プロパノールを含む溶媒和物であってもよい。
Recrystallization of azilsartan alkyl ester In the present invention, the azilsartan alkyl ester can be hydrolyzed as it is to synthesize azilsartan. However, in order to obtain a higher purity azilsartan alkyl ester, it is preferable to recrystallize the novel crystal form of the azilsartan alkyl ester obtained by the above method with a solvent containing a ketone solvent. It will be appreciated that the novel crystalline form of the azilsartan alkyl ester may be a solvate containing 0.5-5% by weight of 1-propanol.
使用するケトン溶媒を例示すれば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン等を挙げることができる。中でも、純度を高め、操作性を改善するためには、アセトンを使用することが好ましい。これらケトン溶媒は１種類で使用することもできるし、複数種類の混合溶媒を使用することもできる。混合溶媒を使用する場合には、基準となるケトン溶媒の量は、混合溶媒の合計量である。 Examples of the ketone solvent used include acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, methyl isopropyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, and the like. Among them, it is preferable to use acetone in order to increase purity and improve operability. One of these ketone solvents may be used, or a plurality of mixed solvents may be used. When a mixed solvent is used, the reference amount of the ketone solvent is the total amount of the mixed solvent.
なお、ケトン溶媒を含む溶媒は、ケトン溶媒以外のその他の溶媒を５０質量％未満の割合で含むこともできるが、精製のし易さ等を考慮すると、その他の溶媒は、１０質量％以下であることが好ましく、０質量％であることがさらに好ましい。 In addition, the solvent containing a ketone solvent may contain other solvents other than the ketone solvent at a ratio of less than 50% by mass, but in consideration of easiness of purification, etc., the other solvent is less than 10% by mass. It is preferably, and more preferably 0% by mass.
使用するケトン溶媒の量は、特に制限されるものではない。具体的には、前記アジルサルタンアルキルエステルの結晶１ｇに対して、ケトン溶媒の量は３〜３０ｍｌとすることが好ましく、さらに５〜２０ｍｌとすることが好ましい。 The amount of the ketone solvent used is not particularly limited. Specifically, the amount of the ketone solvent is preferably 3 to 30 ml, more preferably 5 to 20 ml, per 1 g of the azilsartan alkyl ester crystal.
再結晶の方法としては、ケトン溶媒を含む溶媒中に前記アジルサルタンアルキルエステルの結晶を溶解させる。好ましくは、溶液の還流温度（約６０℃）に加熱して前記アジルサルタンアルキルエステルの結晶を溶解させる。次いで、１０〜３０℃／時間の冷却速度で冷却し、０〜３０℃、さらに好ましくは−１０〜３０℃、特に好ましくは−１０〜２０℃の温度範囲で一定時間放置することが好ましい。 As a method of recrystallization, the crystals of the azilsartan alkyl ester are dissolved in a solvent containing a ketone solvent. Preferably, the crystals of the azilsartan alkyl ester are dissolved by heating to the reflux temperature of the solution (about 60 ° C.). Then, the mixture is cooled at a cooling rate of 10 to 30 ° C./hour, and is preferably left at a temperature of 0 to 30 ° C., more preferably -10 to 30 ° C., particularly preferably -10 to 20 ° C. for a certain time.
（アジルサルタン製造方法）
本発明においては、前記方法で得られたアジルサルタンアルキルエステルを加水分解することにより、
下記式（３）
(Azilsartan production method)
In the present invention, by hydrolyzing the azilsartan alkyl ester obtained by the above method,
The following equation (3)
で示されるアジルサルタンを製造することができる。使用するアジルサルタンアルキルエステルは、新規な結晶であってもよいし、ケトン溶媒を含む溶媒で再結晶したものであってもよい。 Can be produced. The azilsartan alkyl ester to be used may be a novel crystal or may be one recrystallized with a solvent containing a ketone solvent.
加水分解する条件は、特に制限されるものではなく、公知の方法、例えば、特許文献１に記載の方法を採用することができる。具体的には、塩基、又は酸の存在下で加水分解を行うことにより、−ＣＯＯＲ１（アルキルエステル基）を−ＣＯＯＨ（カルボン酸）へとすればよい。 Conditions for the hydrolysis are not particularly limited, and a known method, for example, a method described in Patent Document 1 can be adopted. Specifically, hydrolysis may be performed in the presence of a base or an acid to convert -COOR 1 (alkyl ester group) to -COOH (carboxylic acid).
得られたアジルサルタンは、特に制限されるものではなく、公知の方法で精製して原薬とすればよい。例えば、再結晶やリスラリー、カラムクロマトグラフィーなどの方法を用いる方法が挙げられる。 The obtained azilsartan is not particularly limited, and may be purified by a known method to obtain a drug substance. For example, a method using a method such as recrystallization, reslurry, and column chromatography may be used.
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is a specific example and the present invention is not limited thereto.
なお、実施例および比較例における純度評価は、以下の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法で行い、結晶形の測定は以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）を用いた方法で行った。 The purity evaluation in Examples and Comparative Examples was performed by the following method using high performance liquid chromatography (HPLC), and the crystal form was measured by the following method using powder X-ray diffraction (XRD).
＜ＨＰＬＣの測定条件＞
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
機種：２６９５−２４８９−２９９８（Ｗａｔｅｒｓ社製）。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）。
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（粒子径５μｍ）（ＡｋｚｏＮｏｂｅｌ社製）。
カラム温度：３０℃一定。
サンプル温度：２５℃一定。
移動相Ａ：アセトニトリル。
移動相Ｂ：１５ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２．５ リン酸にて調整）。
移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
<HPLC measurement conditions>
Apparatus: High Performance Liquid Chromatography (HPLC).
Model: 2695-2489-2998 (Waters).
Detector: UV absorption spectrophotometer (measuring wavelength: 210 nm).
Column: Kromasil C18, inner diameter 4.6 mm, length 15 cm (particle diameter 5 μm) (manufactured by AkzoNobel).
Column temperature: constant at 30 ° C.
Sample temperature: constant at 25 ° C.
Mobile phase A: acetonitrile.
Mobile phase B: 15 mM aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate (adjusted with pH = 2.5 phosphoric acid).
Mobile phase liquid feeding: The concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of mobile phases A and B as shown in Table 1.
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
測定時間：９０分。
Flow rate: 1.0 mL / min.
Measurement time: 90 minutes.
上記条件において、前記アミドキシム化合物は約２．８分、前記アジルサルタンメチルエステルは約１４．５分、前記エステル保護基含有化合物Ａ（Ｒ１：メチル基、Ｒ２：エチル基）は約１６．２分、前記アジルサルタンは約７．３分、前記エステル保護基含有化合物Ｂ（Ｒ１：メチル基、Ｒ２：２−エチルヘキシル基）は約５２．３分にピークが確認される。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は、約５．５分に観察される。
Under the above conditions, the amidoxime compound is about 2.8 minutes, the azilsartan methyl ester is about 14.5 minutes, and the ester protecting group-containing compound A (R 1 : methyl group, R 2 : ethyl group) is about 16 minutes. A peak is observed at about 2 minutes, about 7.3 minutes for the azilsartan, and about 52.3 minutes for the ester protecting group-containing compound B (R 1 : methyl group, R 2 : 2-ethylhexyl group). Impurities with a
以下の実施例、比較例において、前記アミドキシム化合物、前記エステル保護基含有化合物、前記アジルサルタンメチルエステル、前記アジルサルタンの各純度は、すべて、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピーク面積値の割合である。 In the following Examples and Comparative Examples, each purity of the amidoxime compound, the ester-protecting group-containing compound, the azilsartan methyl ester, and the azilsartan was determined based on the area values of all peaks (solvent-derived) measured under the above conditions. Is the ratio of the peak area value of each compound to the sum of the peaks.
＜アジルサルタンアルキルエステルの結晶形の測定＞
装置：Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）。
機種：ＳｍａｒｔＬａｂ（株式会社リガク製）。
測定方法：ＡＳＣ６ ＢＢ Ｄｔｅｘ。
Ｘ 線出力：４０ｋＶ−３０ｍＡ。
波長：ＣｕＫａ／１．５４１８８２Å。
<Measurement of crystal form of azilsartan alkyl ester>
Apparatus: X-ray diffractometer (XRD).
Model: SmartLab (manufactured by Rigaku Corporation).
Measurement method: ASC6 BB Dtex.
X-ray output: 40 kV-30 mA.
Wavelength: CuKa / 1.541882Å.
製造例１（エステル保護基含有化合物Ａ；Ｒ１：メチル基、Ｒ２：エチル基の合成）
直径１５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２Ｌ四つ口フラスコに前記アミドキシム化合物１２０ｇ（２７０．０ｍｍｏｌ）を量りとり、塩化メチレン８４０ｍＬ、トリエチルアミン３３．０ｇ（３２４．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら０℃まで冷却した。得られた溶液にクロロギ酸エチル３５．４ｇ（３２４．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３６０ｍＬで希釈した溶液をゆっくりと滴下しながら加えた。全量滴下後、０℃で２時間撹拌しながら反応した。反応後の溶液を２０℃まで昇温し、水４８０ｍＬを加えて有機層を抽出した。得られた有機層を減圧濃縮した後、残渣に１−プロパノール６００ｍＬを加えて２０℃で３時間撹拌した。得られたスラリー溶液を減圧濾過により固液分離した後、４０℃で減圧乾燥してエステル保護基含有化合物Ａ １２２．８６ｇ（エステル保護基含有化合物Ａ純度：９６．１％）を得た（収率８８．１％）。
Production Example 1 (Synthesis of ester protecting group-containing compound A; R 1 : methyl group, R 2 : ethyl group)
120 g (270.0 mmol) of the amidoxime compound was weighed and placed in a 2 L four-necked flask equipped with two stirring blades having a diameter of 15 cm, 840 mL of methylene chloride and 33.0 g (324.0 mmol) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 0 ° C. Cooled down. A solution obtained by diluting 35.4 g (324.0 mmol) of ethyl chloroformate with 360 mL of methylene chloride was slowly added dropwise to the obtained solution. After dropping the whole amount, the reaction was carried out at 0 ° C. for 2 hours while stirring. The solution after the reaction was heated to 20 ° C., and 480 mL of water was added to extract an organic layer. After the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, 1-propanol (600 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at 20 ° C for 3 hours. After the obtained slurry solution was subjected to solid-liquid separation by filtration under reduced pressure, it was dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 122.86 g of ester-protecting group-containing compound A (purity of ester-protecting group-containing compound A: 96.1%). Rate of 88.1%).
製造例２（エステル保護基含有化合物Ｂ；Ｒ１：メチル基、Ｒ２：２−エチルヘキシル基の合成）
直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた５００ｍＬ四つ口フラスコに前記アミドキシム化合物３０ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）を量りとり、塩化メチレン２１０ｍＬ、トリエチルアミン８．２ｇ（８１．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら０℃まで冷却した。得られた溶液にクロロギ酸−２−エチルヘキシル１５．６ｇ（８１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン９０ｍＬで希釈した溶液をゆっくりと滴下しながら加えた。全量滴下後、０℃で２時間撹拌しながら反応した。反応後の溶液を２０℃まで昇温し、水１２０ｍＬを加えて有機層を抽出した。得られた有機層を減圧濃縮した後、残渣に１−プロパノール１５０ｍＬを加えて２０℃で３時間撹拌した。得られたスラリー溶液を減圧濾過により固液分離した後、４０℃で減圧乾燥してエステル保護基含有化合物Ｂ ３１．９ｇ（エステル保護基含有化合物Ｂ純度：９４．５％）を得た（収率７８．７％）。
Production Example 2 (Ester protecting group-containing compound B; synthesis of R 1 : methyl group, R 2 : 2-ethylhexyl group)
30 g (67.5 mmol) of the amidoxime compound is weighed and placed in a 500 mL four-necked flask equipped with two stirring blades having a diameter of 7.5 cm, and 210 mL of methylene chloride and 8.2 g (81.0 mmol) of triethylamine are added thereto. Cooled to 0 ° C. A solution obtained by diluting 15.6 g (81.0 mmol) of 2-ethylhexyl chloroformate with 90 mL of methylene chloride was slowly added dropwise to the obtained solution. After dropping the whole amount, the reaction was carried out at 0 ° C. for 2 hours while stirring. The solution after the reaction was heated to 20 ° C., and 120 mL of water was added to extract an organic layer. After concentrating the obtained organic layer under reduced pressure, 150 mL of 1-propanol was added to the residue, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 3 hours. After the obtained slurry solution was subjected to solid-liquid separation by filtration under reduced pressure, it was dried at 40 ° C. under reduced pressure to obtain 31.9 g of ester-protecting group-containing compound B (purity of ester-protecting group-containing compound B: 94.5%). Rate 78.7%).
参考例１
直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたエステル保護基含有化合物Ａ ５ｇ（９．７ｍｍｏｌ）を量りとり、１−プロパノール４５ｍＬを加え、還流温度（約９５℃）まで加熱した後、同温度にて１６時間反応を行った。前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９１．５％、前記エステル保護基含有化合物Ａ：１．８％であった。反応後の反応溶液を２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１４時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、３．７ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンアルキルエステルの純度：９７．３％）を得た（収率：８１．１％）。結果を表２にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、このアジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると、図１に示すＸ線回折チャートが得られた。この結晶は２θ＝９．９°、１０．９°、１３．６°、１７．２°、２３．２°に特徴的なピークを与える新規結晶構造を有する化合物であることが分かった。
Reference Example 1
5 g (9.7 mmol) of the ester-protecting group-containing compound A obtained in Production Example 1 was weighed and placed in a 100-mL three-necked flask equipped with two stirring blades having a diameter of 3.5 cm, and 45 mL of 1-propanol was added thereto. (About 95 ° C.), and the reaction was carried out at the same temperature for 16 hours. The purity of the azilsartan methyl ester was 91.5%, and the ester-protecting group-containing compound A was 1.8%. The reaction solution after the reaction was cooled to 0 ° C. at a rate of 20 ° C./hour and stirred at 0 ° C. for 14 hours. Next, the obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected and dried under reduced pressure at 40 ° C., and 3.7 g of the crystals of the azilsartan methyl ester (purity of the azilsartan alkyl ester: 97. 3%) (yield: 81.1%). The results are summarized in Table 2. No impurities having a molecular weight larger than that of azilsartan methyl ester could be confirmed. Further, when the XRD was measured using this azilsartan methyl ester as a sample, the X-ray diffraction chart shown in FIG. 1 was obtained. This crystal was found to be a compound having a novel crystal structure giving characteristic peaks at 2θ = 9.9 °, 10.9 °, 13.6 °, 17.2 °, and 23.2 °.
実施例２
直径５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたエステル保護基含有化合物Ａ １０ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を量りとり、１−プロパノール９０ｍＬ、トリエチルアミン０．４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を加え、還流温度（約９４℃）まで加熱した後、同温度にて９時間反応を行った。前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９３．０％、前記エステル保護基含有化合物Ａ：０．７％であった。反応後の反応溶液を２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、７．６ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９７．８％）を得た（収率：８３．４％）。結果を表２にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、このアジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると、２θ＝９．８°、１０．９°、１３．６°、１７．２°、２３．２°に特徴的なピークを与える新規結晶構造を有する化合物であることが分かった。
Example 2
10 g (19.4 mmol) of the ester-protecting group-containing compound A obtained in Production Example 1 was weighed and placed in a 200-mL three-necked flask equipped with two stirring blades having a diameter of 5 cm, and 90 mL of 1-propanol and 0.4 g (3 0.9 mmol), and the mixture was heated to the reflux temperature (about 94 ° C.) and reacted at the same temperature for 9 hours. The purity of the azilsartan methyl ester was 93.0%, and the ester-protecting group-containing compound A was 0.7%. The reaction solution after the reaction was cooled to 0 ° C. at a rate of 20 ° C./hour, and stirred at 0 ° C. for 12 hours. Next, the obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected and dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 7.6 g of the crystals of the azilsartan methyl ester (purity of the azilsartan methyl ester: 97. 8%) (yield: 83.4%). The results are summarized in Table 2. No impurities having a molecular weight larger than that of azilsartan methyl ester could be confirmed. When XRD is measured using this azilsartan methyl ester as a sample, a novel peak giving characteristic peaks at 2θ = 9.8 °, 10.9 °, 13.6 °, 17.2 °, 23.2 ° is obtained. The compound was found to have a crystal structure.
実施例３
直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例２で得られたエステル保護基含有化合物Ｂ ５ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を量りとり、１−プロパノール４５ｍＬ、トリエチルアミン０．２ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、還流温度（約９４℃）まで加熱した後、同温度にて１０時間反応を行った。前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９１．７％、前記エステル保護基含有化合物Ｂ：０．６％であった。反応後の反応溶液を２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、３．２ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９７．５％）を得た（収率：８１．８％）。結果を表２にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、ＸＲＤの結果も実施例１、２のアジルサルタンメチルエステルと変わらなかった。
Example 3
5 g (8.3 mmol) of the ester-protecting group-containing compound B obtained in Production Example 2 was weighed and placed in a 100-mL three-necked flask equipped with two stirring blades having a diameter of 3.5 cm and 45 mL of 1-propanol and 0.2 g of triethylamine. (1.7 mmol), and the mixture was heated to reflux temperature (about 94 ° C.), and then reacted at the same temperature for 10 hours. The purity of the azilsartan methyl ester was 91.7%, and the ester-protecting group-containing compound B was 0.6%. The reaction solution after the reaction was cooled to 0 ° C. at a rate of 20 ° C./hour, and stirred at 0 ° C. for 12 hours. Then, the obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected and dried under reduced pressure at 40 ° C., and 3.2 g of the crystals of the azilsartan methyl ester (purity of the azilsartan methyl ester: 97. 5%) (yield: 81.8%). The results are summarized in Table 2. No impurities having a molecular weight larger than that of azilsartan methyl ester could be confirmed. Also, the result of XRD was not different from the azilsartan methyl ester of Examples 1 and 2.
実施例４
実施例２において、トリエチルアミンの使用量を０．４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）から１．９６ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）に変更した以外は同様の操作を行った。反応は６時間で完結した。
Example 4
The same operation was performed as in Example 2, except that the amount of triethylamine used was changed from 0.4 g (3.9 mmol) to 1.96 g (19.4 mmol). The reaction was completed in 6 hours.
５．９ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９８．６％）を得た（収率：６４．４％）。結果を表２にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、ＸＲＤの結果も実施例１、２のアジルサルタンメチルエステルと変わらなかった。 5.9 g of crystals of the azilsartan methyl ester (purity of the azilsartan methyl ester: 98.6%) were obtained (yield: 64.4%). The results are summarized in Table 2. No impurities having a molecular weight larger than that of azilsartan methyl ester could be confirmed. Also, the result of XRD was not different from the azilsartan methyl ester of Examples 1 and 2.
参考例５
実施例１において、反応溶媒を１−プロパノールから１−ブタノールに変更した以外は同様の操作を行った。
Reference Example 5
The same operation was performed as in Example 1, except that the reaction solvent was changed from 1-propanol to 1-butanol.
３．７ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９７．１％）を得た（収率：８０．９％）。結果を表２にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、ＸＲＤの結果も実施例１、２のアジルサルタンメチルエステルと変わらなかった。 3.7 g of crystals of the azilsartan methyl ester (purity of the azilsartan methyl ester: 97.1%) were obtained (yield: 80.9%). The results are summarized in Table 2. No impurities having a molecular weight larger than that of azilsartan methyl ester could be confirmed. Also, the result of XRD was not different from the azilsartan methyl ester of Examples 1 and 2.
参考例６
実施例１において、１−プロパノールの使用量を４５ｍＬから１２５ｍＬに変更した以外は同様の操作を行った。
Reference example 6
A similar operation was performed in Example 1 except that the amount of 1-propanol used was changed from 45 mL to 125 mL.
２．３ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９８．２％）を得た（収率：５０．９％）。結果を表２にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、ＸＲＤの結果も実施例１、２のアジルサルタンメチルエステルと変わらなかった。 2.3 g of crystals of the azilsartan methyl ester (purity of the azilsartan methyl ester: 98.2%) was obtained (yield: 50.9%). The results are summarized in Table 2. No impurities having a molecular weight larger than that of azilsartan methyl ester could be confirmed. Also, the result of XRD was not different from the azilsartan methyl ester of Examples 1 and 2.
実施例７
実施例２において、使用した塩基をトリエチルアミンからピリジンに変更した以外は同様の操作を行った。
Example 7
The same operation was performed as in Example 2, except that the used base was changed from triethylamine to pyridine.
７．６ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンメチルエステルの純度：９７．７％）を得た（収率：８３．８％）。結果を表２にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、ＸＲＤの結果も実施例１、２のアジルサルタンメチルエステルと変わらなかった。 7.6 g of crystals of the azilsartan methyl ester (purity of the azilsartan methyl ester: 97.7%) were obtained (yield: 83.8%). The results are summarized in Table 2. No impurities having a molecular weight larger than that of azilsartan methyl ester could be confirmed. Also, the result of XRD was not different from the azilsartan methyl ester of Examples 1 and 2.
実施例８（アジルサルタンの合成）
直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１Ｌ三つ口フラスコに実施例２で得られたアジルサルタンメチルエステル５ｇを量りとり、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、５０℃まで加熱した後、同温度にて３時間反応を行った。反応液を４５℃まで冷却した後、同温度でアセトン２５ｍＬ、酢酸１７ｍＬ、水１７ｍＬを加えて、アジルサルタンの結晶を析出させた。反応液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した後、同温度にて６時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で乾燥して、４．２ｇのアジルサルタンの結晶を得た（アジルサルタンの純度：９９．０％）。
Example 8 (Synthesis of azilsartan)
5 g of the azilsartan methyl ester obtained in Example 2 was weighed into a 1 L three-necked flask equipped with two stirring blades having a diameter of 10 cm, 50 mL of a 1.25 M aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was heated to 50 ° C. The reaction was performed at the same temperature for 3 hours. After cooling the reaction solution to 45 ° C., 25 mL of acetone, 17 mL of acetic acid and 17 mL of water were added at the same temperature to precipitate crystals of azilsartan. The reaction solution was cooled to 20 ° C. at a rate of 20 ° C./hour, and then stirred at the same temperature for 6 hours. Next, the obtained slurry was filtered under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected and dried at 40 ° C. to obtain 4.2 g of azilsartan crystals (purity of azilsartan: 99.0%).
比較例１（特許文献１記載の方法による前記アジルサルタンメチルエステルの製造）
直径５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られたエステル保護基含有化合物Ａ ５ｇを量りとり、キシレン５０ｍＬを加え、還流温度（約１３０℃）まで加熱した後、同温度にて１．５時間反応を行った。前記アジルサルタンメチルエステルの純度：７０．１％、前記エステル保護基含有化合物Ａ：未検出であった。反応後の溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル１００ｍＬを加えたが残渣中の結晶は溶解しなかった。そのため、イソプロピルエーテル５０ｍＬを加え、２０℃で１２時間撹拌した。得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、１．４ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンアルキルエステルの純度：７９．８％）を得た（収率：３０．４％）。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は１２．１％であった。結果を表２にまとめた。
Comparative Example 1 (Production of the azilsartan methyl ester by the method described in Patent Document 1)
5 g of the ester-protecting group-containing compound A obtained in Production Example 1 was weighed and placed in a 200-mL three-necked flask equipped with two stirring blades having a diameter of 5 cm, 50 mL of xylene was added, and the mixture was heated to reflux temperature (about 130 ° C.). The reaction was carried out at the same temperature for 1.5 hours. Purity of the azilsartan methyl ester: 70.1%, the ester-protecting group-containing compound A: not detected. The solution after the reaction was concentrated under reduced pressure, and 100 mL of ethyl acetate was added to the residue, but the crystals in the residue were not dissolved. Therefore, 50 mL of isopropyl ether was added, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 12 hours. The obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected and dried under reduced pressure at 40 ° C., and 1.4 g of the crystals of the azilsartan methyl ester (purity of the azilsartan alkyl ester: 79.8%) ) Was obtained (yield: 30.4%). The impurity having a
比較例２（非特許文献１記載の方法による前記アジルサルタンメチルエステルの製造）
直径５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２００ｍＬ三つ口フラスコに製造例２で得られたエステル保護基含有化合物Ｂ ５ｇを量りとり、キシレン５０ｍＬを加え、還流温度（約１３０℃）まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。前記アジルサルタンメチルエステルの純度：７２．８％、前記エステル保護基含有化合物Ｂ：未検出であった。反応後の溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル５０ｍＬを加え、還流温度（約８０℃）まで昇温し、濃縮残渣の結晶を完全に溶解した。得られた溶液を２０℃まで冷却し、２０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、２．０ｇの前記アジルサルタンメチルエステルの結晶（前記アジルサルタンメチルエステルの純度：８８．４％）を得た（収率：５０．２％）。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は１０．８％であった。結果を表２にまとめた。また、このアジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると、図２に示すＸ線回折チャートが得られ、この結晶は２θ＝８．０°、１０．４°、１２．０°、１５．９°、２１．４°に特徴的なピークを与える化合物であることが分かった。
Comparative Example 2 (Production of the azilsartan methyl ester by the method described in Non-Patent Document 1)
5 g of the ester-protecting group-containing compound B obtained in Production Example 2 was weighed and placed in a 200-mL three-necked flask equipped with two stirring blades having a diameter of 5 cm, added with 50 mL of xylene, and heated to a reflux temperature (about 130 ° C.). The reaction was carried out at the same temperature for 2 hours. Purity of the azilsartan methyl ester: 72.8%, Compound B containing the ester protecting group: not detected. The solution after the reaction was concentrated under reduced pressure, 50 mL of ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was heated to a reflux temperature (about 80 ° C.) to completely dissolve the crystals of the concentrated residue. The resulting solution was cooled to 20 ° C and stirred at 20 ° C for 12 hours. Then, the obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected and dried at 40 ° C. under reduced pressure to obtain 2.0 g of the crystals of the azilsartan methyl ester (purity of the azilsartan methyl ester: 88. 4%) (yield: 50.2%). The impurities having a
Claims (6)
で示されるアルキル ２−エトキシ−１−［［２’−（アルキロキシ−カルボニルオキシカルバムイミドイル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中、有機塩基存在下で環化反応を行うことにより、
下記式（２）
で示されるアルキル ２−エトキシ−1−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを製造する方法。 The following equation (1)
Alkyl-2-ethoxy-1-[[2 ′-(alkyloxy-carbonyloxycarbamimidoyl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylate represented by the formula: By performing a cyclization reaction in the presence of an organic base in a reaction solvent containing alcohol,
The following equation (2)
Alkyl 2-ethoxy-1-[[2 '-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole represented by A method for producing -7-carboxylate.
得られたアルキル ２−エトキシ−1−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを加水分解することにより、
下記式（３）
The resulting alkyl 2-ethoxy-1-[[2 '-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole By hydrolyzing -7-carboxylate,
The following equation (3)
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