JP2014514274A - Polymorphs of maxacalcitol and methods for preparing maxacalcitol - Google Patents

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アンチェル・シュワルツ
コビー・ウルフマン
ミカル・ラフィロヴィッチ−ギヴォン
オレグ・ラドチェンコ
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テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド
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Abstract

本発明は、マキサカルシトール多形および低残留溶媒含有量を有するマキサカルシトールならびにこれらの調製方法に関する。本発明はまた、マキサカルシトール多形または低残留溶媒含有量を有するマキサカルシトールを含有する医薬組成物および該医薬組成物を使用する治療方法に関する。  The present invention relates to maxacalcitol polymorphs and maxacalcitol with low residual solvent content and methods for their preparation. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing maxacalcitol with maxacalcitol polymorph or low residual solvent content and methods of treatment using the pharmaceutical compositions.

Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１１年３月９日に出願された米国特許仮出願第６１／４５０，７７０号明細書、２０１１年５月４日に出願された同第６１／４８２，４７７号明細書および２０１１年５月１７日に出願された同第６１／４８７，１２３号明細書の利益を主張し、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。 Cross-reference to related applications This patent application is filed in US Provisional Application No. 61 / 450,770, filed March 9, 2011, and 61/482, filed May 4, 2011. 477 and the benefit of 61 / 487,123 filed May 17, 2011, the disclosures of which are incorporated herein by reference.

本発明は、マキサカルシトール多形、これらの調製およびこれらを含有する医薬組成物、マキサカルシトールの調製方法、ならびに低残留溶媒含有量を有するマキサカルシトールに関する。   The present invention relates to maxacalcitol polymorphs, their preparation and pharmaceutical compositions containing them, methods for preparing maxacalcitol, and maxacalcitol with low residual solvent content.

以下の式：
のマキサカルシトール、１アルファ，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ３｜２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン−１アルファ，３ベータ−ジオール｜２２−オキサカルシトリオール（（＋）−（５Ｚ，７Ｅ，２０Ｓ）−２０α−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール、１α，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ３、２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、および２２−オキサ−１，２５（ＯＨ）２Ｄ３とも命名される）は、ビタミンＤ３誘導体であり、商品名ＯＸＡＲＯＬ（登録商標）としてＣｈｕｇａｉ，Ｉｎｃ．から販売されている。ＯＸＡＲＯＬ（登録商標）は、二次性副甲状腺機能亢進症、乾癬、魚鱗癬、および掌蹠角化症の治療に承認されており、注射配合物、軟膏および乳剤性ローションとして入手可能である。 The following formula:
Maxacalcitol, 1alpha, 25-dihydroxy-22-oxavitamin D3 | 20 (S)-(3-hydroxy-3-methylbutoxy) -9,10-secopregna-5 (Z), 7 (E) , 10 (19) -triene-1alpha, 3beta-diol | 22-oxacalcitriol ((+)-(5Z, 7E, 20S) -20α- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -9,10 - secopregna-5,7,10 (19) - triene 1 alpha, 3.beta .- diol, l [alpha], 25-dihydroxyvitamin-22-oxa-vitamin D 3, 22- oxa 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D 3, 22- Okisakarushi triols, and 22-oxa-1,25 (OH) is named both 2 D 3) is a vitamin D3 derivative, trade name OXAROL (Noboru Trademark) as Chugai, Inc. It is sold from. OXAROL® is approved for the treatment of secondary hyperparathyroidism, psoriasis, ichthyosis, and palmokeratosis, and is available as an injectable formulation, ointment and emulsion lotion.

特開２００２−１０４９９５号公報、およびこのＰＣＴ対応国際公開第２００１／０７９１６６号パンフレットは、ビタミンＤ誘導体およびマキサカルシトールに言及している。   Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-104995 and this PCT-compatible international publication No. 2001/079166 refer to vitamin D derivatives and maxacalcitol.

国際公開第１９９０／０９９９１号パンフレットは、マキサカルシトールのイソ−２１誘導体の調製方法を開示している。さらに、米国特許第５，４３６，４０１号明細書およびＯｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００５，９：２７８〜２８７は、マキサカルシトールの調製を開示している。   WO 1990/09991 discloses a process for preparing iso-21 derivatives of maxacalcitol. In addition, US Pat. No. 5,436,401 and Organic Process Research & Development 2005, 9: 278-287 disclose the preparation of maxacalcitol.

多形性、すなわち異なる結晶形態の存在は、一部の分子および分子複合体の特性である。ある分子、例えばマキサカルシトールは、異なる結晶構造ならびに物理的特性、例えば融点、熱的挙動（例えば、熱重量分析「ＴＧＡ」、または示差走査熱量測定「ＤＳＣ」により計測される）、ｘ線回折パターン、赤外線吸収フィンガープリント、および固体ＮＭＲスペクトルを有する種々の多形を生じさせ得る。これらの技術の１種以上を使用して化合物の異なる多形形態を識別することができる。   Polymorphism, ie the presence of different crystalline forms, is a property of some molecules and molecular complexes. Certain molecules, such as maxacalcitol, have different crystal structures as well as physical properties such as melting points, thermal behavior (e.g. measured by thermogravimetric analysis "TGA", or differential scanning calorimetry "DSC"), x-ray Various polymorphs can be produced with diffraction patterns, infrared absorption fingerprints, and solid state NMR spectra. One or more of these techniques can be used to distinguish different polymorphic forms of a compound.

医薬の新たな多形形態および溶媒和物の発見は、望ましい加工特性、例えば、取扱容易性、加工容易性、貯蔵安定性、および精製容易性を有する材料を提供し、または他の多形形態への変換を容易にする望ましい中間結晶形態としての材料を提供することができる。医薬的に有用な化合物またはこの塩の新たな多形形態および溶媒和物は、医薬の性能特徴を改善する機会も提供することができる。このことは、例えば、医薬に異なる特性、例えばより良好な加工または取扱特徴、改善された溶解プロファイル、または改善された保存期間を提供することにより、製剤科学者が配合最適化に利用可能な材料のレパートリーを拡大する。少なくともこれらの理由のため、マキサカルシトールの追加の多形が必要とされている。   The discovery of new polymorphic forms and solvates of pharmaceuticals provides materials with desirable processing properties, such as ease of handling, processability, storage stability, and ease of purification, or other polymorphic forms The material can be provided as a desirable intermediate crystalline form that facilitates conversion to. New polymorphic forms and solvates of the pharmaceutically useful compounds or salts thereof can also provide an opportunity to improve the performance characteristics of the medicament. This is a material that pharmaceutical scientists can use for formulation optimization, for example, by providing different properties to the drug, such as better processing or handling characteristics, improved dissolution profiles, or improved shelf life. To expand the repertoire. For at least these reasons, additional polymorphs of maxacalcitol are needed.

特開２００２−１０４９９５号公報JP 2002-104995 A 国際公開第２００１／０７９１６６号パンフレットInternational Publication No. 2001/079166 Pamphlet 国際公開第１９９０／０９９９１号パンフレットInternational Publication No. 1990/09991 Pamphlet 米国特許第５，４３６，４０１号明細書US Pat. No. 5,436,401

Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００５，９：２７８〜２８７Organic Process Research & Development 2005, 9: 278-287

本発明は、本明細書においてＡ、ＢおよびＣ形態と称されるマキサカルシトールの新規固体形態、マキサカルシトールの新規固体形態の調製方法、ならびにマキサカルシトールの新規固体形態を含む配合物を包含する。   The present invention includes a novel solid form of maxacalcitol, referred to herein as Forms A, B and C, a process for the preparation of a novel solid form of maxacalcitol, and a novel solid form of maxacalcitol Includes formulations.

別の実施形態において、本発明は、配合物の調製において使用されるマキサカルシトールの上記固体形態を包含する。   In another embodiment, the present invention encompasses the above solid form of maxacalcitol used in the preparation of the formulation.

さらに別の実施形態において、本発明は、低残留溶媒含有量を有するマキサカルシトールであって、該溶媒がエチルアセテートおよび／またはヘキサンでないマキサカルシトールを包含する。   In yet another embodiment, the invention encompasses maxacalcitol having a low residual solvent content, wherein the solvent is not ethyl acetate and / or hexane.

図１は、結晶質マキサカルシトールＡ形態の特徴的なＸ線粉末回折パターンを提供する。FIG. 1 provides a characteristic X-ray powder diffraction pattern of crystalline maxacalcitol A form. 図２は、結晶質マキサカルシトールＢ形態の特徴的なＸ線粉末回折パターンを提供する。FIG. 2 provides a characteristic X-ray powder diffraction pattern of crystalline maxacalcitol B form. 図３は、結晶質マキサカルシトールＣ形態の特徴的なＸ線粉末回折パターンを提供する。FIG. 3 provides a characteristic X-ray powder diffraction pattern of crystalline maxacalcitol C form. 図４は、結晶質マキサカルシトールＡ形態のＦＴＩＲスペクトルを提供する。FIG. 4 provides the FTIR spectrum of crystalline maxacalcitol A form. 図５は、結晶質マキサカルシトールＣ形態のＦＴＩＲスペクトルを提供する。FIG. 5 provides the FTIR spectrum of crystalline maxacalcitol C form. 図６は、結晶質マキサカルシトールＡ形態の顕微鏡画像を提供する。FIG. 6 provides a microscopic image of crystalline maxacalcitol A form. 図７は、結晶質マキサカルシトールＣ形態の顕微鏡画像を提供する。FIG. 7 provides a microscopic image of crystalline maxacalcitol C form.

本発明は、マキサカルシトールの固体形態、これらの固体形態の調製、および提供される固体形態の１種以上を含む医薬組成物を提供する。   The present invention provides solid forms of maxacalcitol, preparations of these solid forms, and pharmaceutical compositions comprising one or more of the provided solid forms.

本明細書において使用される用語「室温」または「ＲＴ」は、約２０℃から約３０℃の温度を指す。通常、室温は約２０℃から約２５℃の範囲である。   The term “room temperature” or “RT” as used herein refers to a temperature of about 20 ° C. to about 30 ° C. Usually room temperature ranges from about 20 ° C to about 25 ° C.

本明細書において使用される用語「一晩」または「ＯＮ」は、約１５から約２０時間、典型的には約１６から約２０時間の期間を指す。   The term “overnight” or “ON” as used herein refers to a period of about 15 to about 20 hours, typically about 16 to about 20 hours.

明確性の目的のため、および本発明の理解を補助する目的として、本明細書に開示される以下の用語および略語を以下に定義する：
ＣＬＰ−８またはｃｌｐ−８
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ホルミル−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン。
Ｂ−１またはｂ−１
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０−オン−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン。
Ｂ−２またはｂ−２
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン。
Ｂ−２イソ−２１またはｂ−イソ−２１ １（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン。
Ｂ−６またはｂ−６
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン６Ｒおよび６Ｓ−ＳＯ２付加物。
Ｂ−７またはｂ−７
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９），１７−テトラエン６Ｒおよび６Ｓ−ＳＯ２付加物。
Ｂ−８またはｂ−８
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン６Ｒおよび６Ｓ−ＳＯ２付加物。
Ｂ−３またはｂ−３
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２２−オキサ−２５−ヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン。
Ｂ−４またはｂ−４
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２２−オキサ−２５−ヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン。
ＳＣＭ−１またはｓｃｍ−１
１−ブロモメチル−２，２−ジメチルオキシラン。 For purposes of clarity and to assist in understanding the present invention, the following terms and abbreviations disclosed herein are defined below:
CLP-8 or clp-8
1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -20 (S) -formyl-9,10-secopregna-5,7 (E), 10 (19) -triene.
B-1 or b-1
1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -20-one-9,10-seprepregna-5,7 (E), 10 (19) -triene.
B-2 or b-2
1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -20 (S) -hydroxy-9,10-secopregna-5,7 (E), 10 (19) -triene.
B-2 iso-21 or b-iso-21 1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -20 (R) -hydroxy-9,10-secopregna-5,7 (E) , 10 (19) -triene.
B-6 or b-6
1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -20 (R) -hydroxy-9,10-secopregna-5,7 (E), 10 (19) -triene 6R and 6S-SO 2 adducts.
B-7 or b-7
1 (s), 3 (R ) - bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -9,10-secopregna -5,7 (E), 10 (19 ), 17- tetraene 6R and 6S-SO 2 adducts.
B-8 or b-8
1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -20 (S) -hydroxy-9,10-secopregna-5,7 (E), 10 (19) -triene 6R and 6S-SO 2 adducts.
B-3 or b-3
1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -22-oxa-25-hydroxy-9,10-secocholesta-5 (E), 7 (E), 10 (19) -triene.
B-4 or b-4
1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -22-oxa-25-hydroxy-9,10-secocholesta-5 (Z), 7 (E), 10 (19) -triene.
SCM-1 or scm-1
1-Bromomethyl-2,2-dimethyloxirane.

結晶形態は、本明細書において、図「において示されるとおりの」グラフデータを特徴とするものを指すことができる。このようなデータは、例えば、粉末Ｘ線回折図、ＦＴＩＲスペクトル、および固体ＮＭＲスペクトルを含む。当業者は、データのこのようなグラフ表示が、当業者に周知の装置応答の変動ならびに試料濃度および純度の変動などの要因に起因してピーク相対強度およびピーク位置において小さく変動することがあり得ることを理解する。これにもかかわらず、当業者は、本願における図面のグラフデータを、未知の結晶形態について作成されたグラフデータと容易に比較することができ、２組のグラフデータが同一の結晶形態を特徴づけるか、２種の異なる結晶形態を特徴づけるかを確認することができる。   Crystal forms can refer herein to those characterized by graph data “as shown in the figure”. Such data includes, for example, powder X-ray diffractograms, FTIR spectra, and solid state NMR spectra. One skilled in the art can see that such a graphical representation of the data varies slightly in peak relative intensity and peak position due to factors such as instrument response variations and sample concentration and purity variations well known to those skilled in the art. I understand that. Nevertheless, those skilled in the art can easily compare the graph data of the drawings in this application with the graph data created for the unknown crystal morphology, and the two sets of graph data characterize the same crystal morphology. Or whether it characterizes two different crystal forms.

結晶形態（または多形）は、本明細書において、任意の他の結晶質（またはアモルファス）形態を実質的に含まないものを指すことができる。これに関して本明細書において使用される表現「実質的に含まない」は、結晶質形態が、例えば、２０％以下、１０％以下、５％以下、２％以下、または１％以下のＸＲＰＤにより計測される対象化合物の任意の他の形態を含有することを意味するものと理解される。したがって、任意の他の多形形態を実質的に含まない本明細書に記載のマキサカルシトールの多形は、８０％（ｗ／ｗ）超、９０％（ｗ／ｗ）超、９５％（ｗ／ｗ）超、９８％（ｗ／ｗ）超、または９９％（ｗ／ｗ）超のマキサカルシトールの対象多形形態を含有するものと理解される。したがって、本発明の一部の実施形態において、本願明細書記載のマキサカルシトールの多形は、１％から２０％（ｗ／ｗ）、５％から２０％（ｗ／ｗ）、または５％から１０％（ｗ／ｗ）のマキサカルシトールの１種以上の他の結晶またはアモルファス形態を含有することができる。   A crystalline form (or polymorph) can refer herein to substantially free of any other crystalline (or amorphous) form. The expression “substantially free” as used herein in this regard is measured by XRPD in which the crystalline form is, for example, 20% or less, 10% or less, 5% or less, 2% or less, or 1% or less. It is understood that it is meant to contain any other form of the subject compound to be made. Thus, the maxacalcitol polymorph described herein substantially free of any other polymorphic form is greater than 80% (w / w), greater than 90% (w / w), 95% It is understood to contain greater than (w / w), greater than 98% (w / w), or greater than 99% (w / w) of the subject polymorphic form of maxacalcitol. Thus, in some embodiments of the invention, the polymorphs of maxacalcitol described herein have 1% to 20% (w / w), 5% to 20% (w / w), or 5 % To 10% (w / w) of one or more other crystalline or amorphous forms of maxacalcitol.

ある実施形態において、本願明細書記載のマキサカルシトールの多形形態は、結晶質マキサカルシトールの対象多形形態およびマキサカルシトールの１種以上の他の結晶またはアモルファス形態を上記量で含む組成物中に存在することができる。特に、本願明細書記載のマキサカルシトールの多形形態は、結晶質マキサカルシトールの対象多形形態およびマキサカルシトールの１種以上の他の結晶形態を上記量で本質的に含有する組成物中に存在することができる。   In certain embodiments, the polymorphic form of maxacalcitol described herein includes the subject polymorphic form of crystalline maxacalcitol and one or more other crystalline or amorphous forms of maxacalcitol in the amount described above. In a composition comprising: In particular, the polymorphic forms of maxacalcitol described herein essentially contain the subject polymorphic form of crystalline maxacalcitol and one or more other crystalline forms of maxacalcitol in the above amounts. Can be present in the composition.

本明細書において使用されるＰＸＲＤ計測値は、１．５４１８７４Åの波長を有するＣｕ放射を使用して得た。   The PXRD measurements used herein were obtained using Cu radiation having a wavelength of 1.541874 wavelengths.

本明細書において使用される用語「溶媒和物」は、特に記載のない限り、溶媒を結晶構造中に取り込む結晶形態を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」と称されることが多い。溶媒和物中の溶媒は、化学量論量でも非化学量論量でも存在することができる。溶媒が化学量論量で存在する場合、水和物は、一水和物、二水和物、三水和物などと称することができる。溶媒含有量は、例えばＧＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、カール・フィッシャー（ＫＦ）滴定により、または動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）試験の間の重量増加をモニタリングすることにより計測することができる。 The term “solvate” as used herein refers to a crystalline form that incorporates a solvent into the crystal structure, unless otherwise noted. When the solvent is water, solvates are often referred to as “hydrates”. The solvent in the solvate can be present in either stoichiometric or non-stoichiometric amounts. When the solvent is present in stoichiometric amounts, the hydrate can be referred to as a monohydrate, dihydrate, trihydrate, and the like. The solvent content can be measured, for example, by GC, 1 H-NMR, Karl Fischer (KF) titration, or by monitoring weight gain during dynamic water vapor adsorption (DVS) testing.

本明細書において使用される用語「無水物」は、特に記載のない限り、ＫＦまたはＴＧＡにより計測される１％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）以下の水または有機溶媒を含有する結晶質マキサカルシトールを指す。   As used herein, the term “anhydride” means 1% (w / w) or less, preferably 0.5% (w / w) or less of water as measured by KF or TGA, unless otherwise specified. Or it refers to crystalline maxacalcitol containing an organic solvent.

本明細書に記載のマキサカルシトールの結晶質形態は、化学純度、流動性、溶解度、形態または晶癖、安定性、例えば貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形変換に対する安定性、低吸湿性、および低残留溶媒含有量の少なくとも１種から選択される有利な特性を有する。   The crystalline form of maxacalcitol described herein has chemical purity, fluidity, solubility, form or crystal habit, stability, eg storage stability, stability to dehydration, stability to polymorphism, low It has advantageous properties selected from at least one of hygroscopicity and low residual solvent content.

一実施形態において、本発明は、本明細書においてＡ形態と指定されるマキサカルシトールの結晶質形態を包含する。Ａ形態は、６．４、７．４、１２．３、１３．５および１４．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、７．４、１９．３、２２．９、２４．９、および３２．９度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１に示されるとおりのＸ線粉末回折パターン、３３９１、２９２７、２８７３、１６３５、１４４８、１３６８、１２２１、１１４７、１０５７、９５６、９０９、８７９、８００および７５１ｃｍ−１におけるピークを有するＦＴＩＲスペクトル、実質的に図４に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトル、ならびにこれらの組合せから選択されるデータを特徴とすることができる。マキサカルシトールＡ形態は、代替的に、６．４、７．４、１２．３、１３．５および１４．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有し、１４．９、１５．９、１７．１、１８．１、および３２．９度２シータ±０．２度２シータから選択される追加の１、２、３、４または５個のピークも有するＸ線粉末回折パターンを特徴とすることができる。 In one embodiment, the present invention encompasses a crystalline form of maxacalcitol, designated herein as Form A. Form A is an X-ray powder diffraction pattern with peaks at 6.4, 7.4, 12.3, 13.5 and 14.0 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta, 7.4, 19.3 , 22.9, 24.9, and 32.9 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG. , 2927, 2873, 1635, 1448, 1368, 1221, 1147, 1057, 956, 909, 879, 800 and 751 cm −1 , FTIR spectra substantially as shown in FIG. The data selected from the combination can be characterized. The maxacalcitol A form alternatively has peaks at 6.4, 7.4, 12.3, 13.5 and 14.0 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta, 14.9 X-ray powder also having an additional 1, 2, 3, 4 or 5 peaks selected from 15.9, 17.1, 18.1, and 32.9 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta A diffraction pattern can be characterized.

マキサカルシトールＡ形態は、代替的に、７．４、１９．３、２２．９、２４．９、および３２．９度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有し、６．４、１４．９、１５．９、１６．８および１７．１度２シータ±０．２度２シータから選択される追加の１、２、３、４または５個のピークも有するＸ線粉末回折パターンを特徴とすることができる。   The maxacalcitol A form alternatively has peaks at 7.4, 19.3, 22.9, 24.9, and 32.9 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta; X-ray powder also having an additional 1, 2, 3, 4 or 5 peaks selected from 4, 14.9, 15.9, 16.8 and 17.1 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta A diffraction pattern can be characterized.

上記Ａ形態は、無水物であり得る。一部の実施形態によれば、Ａ形態は、ＫＦ分析により計測される０．５ｗ／ｗ％以下の含水率を有する。   The A form can be anhydrous. According to some embodiments, Form A has a moisture content of 0.5 w / w% or less as measured by KF analysis.

本発明の結晶質マキサカルシトールＡ形態は、流動性、形態または晶癖、低残留溶媒含有量および容易に乾燥させることができる特性の少なくとも１種から選択される有利な特性を有する。   The crystalline maxacalcitol A form of the present invention has advantageous properties selected from at least one of flowability, morphology or crystal habit, low residual solvent content and properties that can be easily dried.

本発明の結晶質マキサカルシトールＡ形態は、低残留溶媒含有量を有することができ、治療において使用することができる配合物を調製するために使用されるＡＰＩに有利である。特に、本発明の結晶質マキサカルシトールＡ形態は、約３０ｐｐｍから約５０００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約２５００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約１０００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約５００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約２５０ｐｐｍの残留溶媒、例えば約５０ｐｐｍから約１００ｐｐｍの残留溶媒の残留溶媒含有量を有することができる。   The crystalline maxacalcitol A form of the present invention can have a low residual solvent content and is advantageous for APIs used to prepare formulations that can be used in therapy. In particular, the crystalline maxacalcitol A form of the present invention has about 30 ppm to about 5000 ppm residual solvent, or about 30 ppm to about 2500 ppm residual solvent, or about 30 ppm to about 1000 ppm residual solvent, or about 30 ppm to about 500 ppm. Or a residual solvent content of about 30 ppm to about 250 ppm of residual solvent, for example about 50 ppm to about 100 ppm of residual solvent.

一部の実施形態によれば、Ａ形態は、低含有量のアセトニトリル、例えば３００ｐｐｍ未満（３００ｐｐｍを含まない）、または約３０ｐｐｍから約２００ｐｐｍ、例えば約５０ｐｐｍから約１００ｐｐｍのアセトニトリル含有量を有することができる。   According to some embodiments, Form A may have a low content of acetonitrile, eg, less than 300 ppm (excluding 300 ppm), or an acetonitrile content of about 30 ppm to about 200 ppm, eg, about 50 ppm to about 100 ppm. it can.

さらに、結晶質マキサカルシトールＡ形態は、図６に記載の製造プロセスから直接得られる均質な晶癖および小さい粒子サイズ寸法（＜５０μｍ）を有することができる。Ａ形態は、粒子サイズをより小さい寸法の範囲に低減させるための粉砕または細砕工程を要求しないという利点を有する。このことは、加圧／細砕された粉末材料の安定性の変化を引き起こし得る一方、予めより小さいサイズの粉末（Ａ形態）を用いて出発する場合にはこのリスクは妨げられる。このことは、多くの利点、例えば：粉末の取扱に極めて重要な、より高い圧縮率、貯蔵性、安定性などを有する。均質な粉末を使用することにより、粉末の流動性を改善することができる。粉末の加工は、粉末の流動性に強く依存する。   Furthermore, the crystalline maxacalcitol A form can have a homogeneous crystal habit and a small particle size dimension (<50 μm) obtained directly from the manufacturing process described in FIG. Form A has the advantage of not requiring a grinding or comminuting step to reduce the particle size to a smaller dimension range. This can cause changes in the stability of the pressed / milled powder material, while this risk is hampered when starting with a smaller size powder (form A) beforehand. This has many advantages, such as: higher compressibility, storability, stability, etc., which are critical to powder handling. By using a homogeneous powder, the flowability of the powder can be improved. The processing of the powder is strongly dependent on the flowability of the powder.

別の実施形態において、本発明は、本明細書においてＢ形態と指定されるマキサカルシトールの結晶質形態を包含する。Ｂ形態は、１１．２、１３．７、１５．４、１５．８、および１７．６度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図２に示されるとおりのＸ線粉末回折パターン、ならびにこれらの組合せから選択されるデータを特徴とすることができる。マキサカルシトールＢ形態は、代替的に、１１．２、１３．７、１５．４、１５．８、および１７．６度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有し、１６．６、１７．０、１８．１、２０．１、および２３．６度２シータ±０．２度２シータから選択される追加の１、２、３、４または５個のピークも有するＸ線粉末回折パターンを特徴とすることができる。   In another embodiment, the present invention encompasses a crystalline form of maxacalcitol, designated herein as Form B. Form B is an X-ray powder diffraction pattern with peaks at 11.2, 13.7, 15.4, 15.8, and 17.6 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta, substantially in FIG. X-ray powder diffraction patterns as shown, as well as data selected from combinations thereof can be characterized. The maxacalcitol B form alternatively has peaks at 11.2, 13.7, 15.4, 15.8, and 17.6 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta; X-rays also having additional 1, 2, 3, 4 or 5 peaks selected from 6, 17.0, 18.1, 20.1, and 23.6 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta A powder diffraction pattern can be characterized.

別の実施形態において、本発明は、本明細書においてＣ形態と指定されるマキサカルシトールの結晶質形態を包含する。Ｃ形態は、１２．１、１２．５、１４．３、１６．１および１８．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図３に示されるとおりのＸ線粉末回折パターン、３３９１、２９６７、２９３４、２８７４、１６４３、１４４７、１３７５、１２２１、１１５１、１０６０、９５８、８９５、８６３、８００および７４３ｃｍ−１におけるピークを有するＦＴＩＲスペクトル、実質的に図５に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトル、ならびにこれらの組合せから選択されるデータを特徴とすることができる。マキサカルシトールＣ形態は、代替的に、１２．１、１２．５、１４．３、１６．１および１８．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有し、７．１、１０．５、１６．７、１８．７および１９．７度２シータ±０．２度２シータから選択される追加の１、２、３、４または５個のピークも有するＸ線粉末回折パターンを特徴とすることができる。 In another embodiment, the present invention encompasses a crystalline form of maxacalcitol, designated herein as Form C. Form C is an X-ray powder diffraction pattern with peaks at 12.1, 12.5, 14.3, 16.1, and 18.0 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta, substantially as shown in FIG. X-ray powder diffraction pattern as shown, FTIR spectrum with peaks at 3391, 2967, 2934, 2874, 1643, 1447, 1375, 1221, 1151, 1060, 958, 895, 863, 800 and 743 cm −1 , substantially FTIR spectra as shown in FIG. 5 as well as data selected from combinations thereof can be characterized. The maxacalcitol C form alternatively has peaks at 12.1, 12.5, 14.3, 16.1, and 18.0 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta, 7.1 X-ray powder diffraction also having additional 1, 2, 3, 4 or 5 peaks selected from 10.5, 16.7, 18.7 and 19.7 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta Patterns can be featured.

上記Ｃ形態は、半水和物−アセトニトリル溶媒和物として存在することができる。一部の実施形態によれば、Ｃ形態は、約１．５％から約２．５％（ｗ／ｗ）の含水率および約０．２％から約１．２％のアセトニトリル含有率を有する。一部の実施形態によれば、Ｃ形態は、ＫＦおよび／またはＴＧＡにより計測される約２．１％（ｗ／ｗ）の含水率を有する。   The C form can exist as a hemihydrate-acetonitrile solvate. According to some embodiments, Form C has a moisture content of about 1.5% to about 2.5% (w / w) and an acetonitrile content of about 0.2% to about 1.2% . According to some embodiments, Form C has a moisture content of about 2.1% (w / w) as measured by KF and / or TGA.

本発明の結晶質マキサカルシトールＣ形態は、化学的に純粋なマキサカルシトールを提供するという利点を有する。一部の実施形態によれば、結晶質マキサカルシトールＣ形態は、ＨＰＬＣにより計測される少なくとも約９９．４％、または約９９．７％の純度を有する。   The crystalline maxacalcitol C form of the present invention has the advantage of providing chemically pure maxacalcitol. According to some embodiments, crystalline maxacalcitol C form has a purity of at least about 99.4%, or about 99.7% as measured by HPLC.

さらに、結晶質マキサカルシトールＣ形態は、図７に記載のとおりの中程度の粒子サイズ寸法（５０μｍ超であり、１００μｍ未満である）を有する。この中程度の粒子サイズは、より小さい寸法の範囲に低減させることができる。   Furthermore, crystalline maxacalcitol C form has a medium particle size dimension (greater than 50 μm and less than 100 μm) as described in FIG. This medium particle size can be reduced to a range of smaller dimensions.

Ｃ形態は、本明細書において、ＡもしくはＢ形態、またはこれらの混合物を実質的に含まないものを指すことができる。これに関連して本明細書において使用される表現「Ａ、Ｂ形態またはこれらの混合物を実質的に含まない」は、結晶質Ｃ形態が、例えばＸＲＰＤにより計測される５％以下、または３％以下、または２％以下の対象化合物のＡおよび／またはＢ形態のそれぞれを含有することを意味するものと理解される。Ａ形態は、７．４、１５．８、および２２．９度２シータ±０．２度２シータにおけるＸ線粉末回折ピークによりＣ形態中で検出することができる。Ｂ形態は、１１．１、１１．８、および１７．６度２シータ±０．２度２シータにおけるＸ線粉末回折ピークによりＣ形態中で検出することができる。   Form C can refer herein to form A or B or substantially free of mixtures thereof. The expression “substantially free of form A, B or mixtures thereof” as used herein in this context means that the crystalline C form is less than 5%, for example as measured by XRPD, or 3% It is understood that it is meant to contain less than or less than 2% of each of the A and / or B forms of the subject compound. Form A can be detected in Form C by X-ray powder diffraction peaks at 7.4, 15.8, and 22.9 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta. Form B can be detected in Form C by X-ray powder diffraction peaks at 11.1, 11.8, and 17.6 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta.

上記のマキサカルシトールの固体形態を使用して医薬品として使用することができる医薬配合物を調製することができる。   Pharmaceutical formulations that can be used as pharmaceuticals can be prepared using the solid form of maxacalcitol described above.

本発明は、１）上記結晶質形態の１種以上および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、２）医薬組成物の製造における、上記結晶質形態いずれか１種または組合せの使用、ならびに３）二次性副甲状腺機能亢進症、乾癬、魚鱗癬および掌蹠角化症を治療する方法をさらに包含する。医薬組成物は、医薬品の調製に有用であり得る。本発明は、医薬品として使用される上記結晶質形態の少なくとも１種も提供する。   The present invention provides: 1) a pharmaceutical composition comprising one or more of the above crystalline forms and at least one pharmaceutically acceptable excipient; 2) any one of the above crystalline forms in the manufacture of a pharmaceutical composition. Further included is the use of species or combinations, and 3) methods of treating secondary hyperparathyroidism, psoriasis, ichthyosis and palmokeratosis. The pharmaceutical composition may be useful for the preparation of a medicament. The present invention also provides at least one of the above crystalline forms for use as a medicament.

さらに別の実施形態において、本発明は、低残留溶媒含有量を有するマキサカルシトールであって、該残留溶媒がエチルアセテートおよび／またはヘキサンを含まないマキサカルシトールを包含する。一部の実施形態によれば、本発明のマキサカルシトールは、約３０ｐｐｍから約５０００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約２５００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約１０００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約５００ｐｐｍの残留溶媒、または約３０ｐｐｍから約２５０ｐｐｍの残留溶媒、例えば約５０ｐｐｍから約１００ｐｐｍの残留溶媒を含有し、該溶媒はエチルアセテートおよび／またはヘキサンを含まない。一部の実施形態によれば、本発明のマキサカルシトールは、低アセトニトリル含有量、例えば３００ｐｐｍ未満（３００ｐｐｍを含まない）、または約３０ｐｐｍから約２００ｐｐｍ、または約５０ｐｐｍから約１００ｐｐｍのアセトニトリル含有量を有することができる。低残留溶媒を含有するマキサカルシトールを使用して上記配合物を調製することができる。   In yet another embodiment, the present invention encompasses maxacalcitol having a low residual solvent content, wherein the residual solvent does not contain ethyl acetate and / or hexane. According to some embodiments, the maxacalcitol of the present invention has about 30 ppm to about 5000 ppm residual solvent, or about 30 ppm to about 2500 ppm residual solvent, or about 30 ppm to about 1000 ppm residual solvent, or about 30 ppm. To about 500 ppm residual solvent, or about 30 ppm to about 250 ppm residual solvent, such as about 50 ppm to about 100 ppm residual solvent, which does not contain ethyl acetate and / or hexane. According to some embodiments, the maxacalcitol of the present invention has a low acetonitrile content, eg, less than 300 ppm (excluding 300 ppm), or from about 30 ppm to about 200 ppm, or from about 50 ppm to about 100 ppm acetonitrile content Can have. The above formulation can be prepared using maxacalcitol containing a low residual solvent.

本発明は、マキサカルシトールの調製方法も提供する。   The present invention also provides a method for preparing maxacalcitol.

本方法は、以下のスキームにより説明することができる：
上記方法は、ａ）式ＣＬＰ−８：
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ホルミル−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを酸化して式ｂ１：
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０−オン−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを得ること、
ｂ）式ｂ１の化合物を還元して式ｂ２：
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエンおよびこの異性体の式ｂ２−イソ２１：
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを含む異性体混合物を得ること、
ｃ）式ｂ２の化合物を以下の式：
の１−ブロモメチル−２，２−ジメチルオキシランと反応させて式ｂ３：
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２２−オキサ−２５−ヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを得ること、
ｄ）式ｂ３の化合物をＵＶ照射して式ｂ４：
の化合物１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２２−オキサ−２５−ヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンを得ること、
ならびにｅ）式ｂ４の化合物上の保護基を除去してマキサカルシトールを得ること
を含む。 The method can be illustrated by the following scheme:
The above method comprises: a) Formula CLP-8:
Of 1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -20 (S) -formyl-9,10-secopregna-5,7 (E), 10 (19) -triene Formula b1:
1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -20-one-9,10-secopregna-5,7 (E), 10 (19) -triene,
b) reduction of the compound of formula b1 to formula b2:
1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -20 (S) -hydroxy-9,10-secopregna-5,7 (E), 10 (19) -triene and its isomers Of formula b2-iso21:
Of 1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -20 (R) -hydroxy-9,10-secopregna-5,7 (E), 10 (19) -triene Obtaining a mixture,
c) a compound of formula b2 with the following formula:
Reaction with 1-bromomethyl-2,2-dimethyloxirane of formula b3:
1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -22-oxa-25-hydroxy-9,10-secocholesta-5 (E), 7 (E), 10 (19) -triene To get the
d) UV irradiation of the compound of formula b3 to formula b4:
Compound 1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -22-oxa-25-hydroxy-9,10-secocholesta-5 (Z), 7 (E), 10 (19)- Getting a triene,
And e) removing the protecting group on the compound of formula b4 to obtain maxacalcitol.

工程ｄ）の照射は、例えば、ＵＶ源への曝露により行うことができる。好ましくは、ＵＶ源は、４５０ｎｍ超の波長を有する照射を提供することができる。   Irradiation in step d) can be performed, for example, by exposure to a UV source. Preferably, the UV source can provide radiation having a wavelength greater than 450 nm.

さらに、式ｂ２の化合物は、この異性体の式ｂ２イソ２１：
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエンから、例えば、ａ）式ｂ２−イソ２１の化合物を、例えばスルホニル保護基を使用することにより保護して式ｂ６：
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン６Ｒおよび６Ｓ−ＳＯ２付加物を得ること
ｂ）式ｂ６の化合物を脱水して式ｂ７：
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９），１７−テトラエン６Ｒおよび６Ｓ−ＳＯ２付加物を得ること、
ｃ）式ｂ７の化合物の１７位における二重結合を水和して式ｂ８：
の１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン６Ｒおよび６Ｓ−ＳＯ２付加物を得ること、
ならびにｄ）式ｂ８の化合物を脱保護して式ｂ２の化合物を得ること
により再循環させることができる。 In addition, the compound of formula b2 is the isomer of formula b2 iso21:
From 1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -20 (R) -hydroxy-9,10-secopregna-5,7 (E), 10 (19) -triene, for example, a ) The compound of formula b2-iso21 is protected, for example by using a sulfonyl protecting group, to give a compound of formula b6:
1 (s), 3 (R) -bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -20 (R) -hydroxy-9,10-secopregna-5,7 (E), 10 (19) -triene 6R and 6S formula b7 dehydrating a compound that b) formula b6 to obtain a -SO 2 adduct:
1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -9,10-secopregna-5,7 (E), 10 (19), 17-tetraene 6R and 6S-SO 2 adduct Getting,
c) Hydrating the double bond at position 17 of the compound of formula b7 to give formula b8:
1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -20 (S) -hydroxy-9,10-secopregna-5,7 (E), 10 (19) -triene 6R and 6S- Obtaining an SO 2 adduct,
And d) can be recycled by deprotecting the compound of formula b8 to obtain the compound of formula b2.

典型的には、式ｂ２の再循環化合物は、式ｂ１の化合物を還元することにより得られた式ｂ２の化合物と合わせて、式ｂ３の化合物の調製のための出発材料として使用することができる式ｂ２の化合物の１つの供給源を提供することができる。   Typically, the recycled compound of formula b2 can be used as a starting material for the preparation of the compound of formula b3 in combination with the compound of formula b2 obtained by reducing the compound of formula b1. One source of the compound of formula b2 can be provided.

本発明をある好ましい実施形態を参照して記載したが、他の実施形態は本明細書を考慮すれば当業者に明らかになる。本発明は、組成物の調製および本発明の使用方法を詳細に記載する以下の実施例を参照することによりさらに定義される。材料と方法の両方に対して、本発明の範囲を逸脱することなく多くの改変を実施することができることは当業者に明らかである。   While the invention has been described with reference to certain preferred embodiments, other embodiments will become apparent to those skilled in the art from consideration of the specification. The invention is further defined by reference to the following examples describing in detail the preparation of the composition and methods of use of the invention. It will be apparent to those skilled in the art that many modifications can be made to both materials and methods without departing from the scope of the invention.

［分析技術］
Ｘ線粉末回折：
ＸＲＤ回折計測は、Ｘ線粉末回折計ＰａｎＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末回折計：ＣｕＫα放射線；λ＝１．５４１８７４Å；Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器活性長（２シータ）＝２．１２２ｍｍ；実験室温度２２〜２５℃；ゼロバックグラウンド試料ホルダにより実施した。走査パラメータは、範囲：４〜４０度２θ；走査モード：連続走査；ステップサイズ：０．０１６７度および走査速度：３度／分であった。 [Analysis technology]
X-ray powder diffraction:
XRD diffractometry is: X-ray powder diffractometer PanAnalytical X'pert Pro powder diffractometer: CuKα radiation; λ = 1.541874Å; X'Celerator detector active length (2 theta) = 2.122 mm; laboratory temperature 22-25 ° C; performed with zero background sample holder. The scan parameters were range: 4-40 degrees 2θ; scan mode: continuous scan; step size: 0.0167 degrees and scan speed: 3 degrees / minute.

ＦＴ−ＩＲ分光法
データは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを、４ｃｍ−１分解能において１６回の走査、４０００〜４００ｃｍ−１の範囲内で使用して収集した。試料をＫＢｒペレット中で分析した。スペクトルは、空のセルをバックグラウンドとして使用して記録した。 FT-IR spectroscopy data, the Perkin-Elmer Spectrum One Spectrometer, 16 scans at 4 cm -1 resolution were collected using in the range of 4000 to 400 -1. Samples were analyzed in KBr pellets. Spectra were recorded using an empty cell as background.

ＫＦ分析
装置
Ｍｅｔｒｏｈｍ８３２ＫＦ Ｔｈｅｒｍｏｐｒｅｐを有するＭｅｔｒｏｈｍ８３１ＫＦ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒ、１０５℃の温度を使用
分析パラメータ
試料重量：約５０ｍｇ KF analyzer Instrument Metrohm831KF Thermoprep with Metrohm832KF Thermoprep, using a temperature of 105 ° C Analysis parameters Sample weight: about 50 mg

ＴＧＡ分析
装置
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ１。
走査パラメータ
２５〜２５０℃で加熱。
加熱速度：１０℃／分。
４０ｍｌ／分Ｎ２流を用いるパージング。
試料重量：約１０ｍｇ。
るつぼ：標準的なアルミニウム蓋を有する１５０μＬアルミナるつぼ
＊＊装置
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＴＡＲ ＳＷ９．２０。
走査パラメータ
２５〜３００℃の加熱。
加熱速度：１０℃／分。
５０ｍｌ／分Ｎ２流を用いるパージング。
試料重量：約３〜１０ｍｇ。
るつぼ：標準的なアルミニウム蓋を有する１００μＬアルミナるつぼ TGA analyzer Mettler Toledo TGA / DSC1.
Scanning parameters Heat at 25-250 ° C.
Heating rate: 10 ° C./min.
Purging with 40 ml / min N2 flow.
Sample weight: about 10 mg.
Crucible: 150 μL alumina crucible with standard aluminum lid
** Device Mettler Toledo STAR SW 9.20.
Scanning parameters Heating at 25-300 ° C.
Heating rate: 10 ° C./min.
Purging using 50 ml / min N2 flow.
Sample weight: about 3-10 mg.
Crucible: 100 μL alumina crucible with standard aluminum lid

（実施例１）
マキサカルシトールの調製
ａ）Ｂ−１の合成
手順：
１（ｓ），３（Ｒ）−ビス（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−ホルミル−９，１０−セコプレグナ−５，７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（ＣＬＰ−８）（１００ｇ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に撹拌しながら添加した。 Example 1
Preparation of maxacalcitol a) Synthesis of B-1
procedure:
1 (s), 3 (R) -bis (tertbutyldimethylsilyloxy) -20 (S) -formyl-9,10-secopregna-5,7 (E), 10 (19) -triene (CLP-8) (100 g) was added to dimethylformamide (DMF) with stirring.

空気流を溶液に通してバブリングし、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）を添加し、次いでＣｕ（ＯＡｃ）２およびビピリジルを添加した。得られた溶液を４０±３℃の温度に加温し、この温度において１８±３時間撹拌した。 A stream of air was bubbled through the solution and diazabicyclooctane (DABCO) was added followed by Cu (OAc) 2 and bipyridyl. The resulting solution was warmed to a temperature of 40 ± 3 ° C. and stirred at this temperature for 18 ± 3 hours.

反応進行をＴＬＣにより確認した。反応が完了したら（ＣＬＰ−８＜１％）、エチルアセテートおよび水を添加し、混合物を数分間撹拌し、分離させた。水相（下相）をエチルアセテートにより洗浄した。   The progress of the reaction was confirmed by TLC. When the reaction was complete (CLP-8 <1%), ethyl acetate and water were added and the mixture was stirred for several minutes and allowed to separate. The aqueous phase (lower phase) was washed with ethyl acetate.

合わせた有機相を塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で脱水し、ろ過した。 The combined organic phases were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 (anhydrous) and filtered.

減圧下で４０±３℃の温度において蒸発させることにより、粗製Ｂ−１（１１０〜１２０ｇ）を白色半固体として得た。   Evaporation at a temperature of 40 ± 3 ° C. under reduced pressure gave crude B-1 (110-120 g) as a white semi-solid.

ｂ）Ｂ−２の合成
手順：
Ｂ−１（１１５ｇ）をジイソプロピルエーテル中で溶解させ、ＮａＢＨ４を添加し、次いでエタノールを添加した。溶液を６０±３℃の温度に加温し、この温度において４時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより確認した。反応が完了したら（Ｂ−１＜１％）、反応混合物をブフナー漏斗に通してろ過した。ろ液に水を添加し、混合物を減圧下で４０±３℃の温度において蒸発乾固させた。 b) Synthesis of B-2
procedure:
B-1 (115 g) was dissolved in diisopropyl ether and NaBH 4 was added followed by ethanol. The solution was warmed to a temperature of 60 ± 3 ° C. and stirred at this temperature for 4 hours. The progress of the reaction was confirmed by TLC. When the reaction was complete (B-1 <1%), the reaction mixture was filtered through a Buchner funnel. Water was added to the filtrate and the mixture was evaporated to dryness at a temperature of 40 ± 3 ° C. under reduced pressure.

エチルアセテートおよび水を添加し、混合物を数分間撹拌し、分離させた。有機相を塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で脱水し、ろ過した。減圧下で４０±３℃の温度において蒸発させることにより、１１０〜１３０ｇの粗製Ｂ−２を得た。 Ethyl acetate and water were added and the mixture was stirred for several minutes and allowed to separate. The organic phase was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 (anhydrous) and filtered. Evaporation at a temperature of 40 ± 3 ° C. under reduced pressure yielded 110-130 g of crude B-2.

カラム精製：
粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２のヘキサン中混合物とともにシリカゲルを使用するクロマトグラフィーカラム上で精製して１８〜２２ｇのＢ−２を白色固体として、５５〜６５ｇのイソ−２１Ｂ−２を白色固体として得た。 Column purification:
The crude product was purified on a chromatography column using silica gel with a mixture of CH 2 Cl 2 in hexane to give 18-22 g B-2 as a white solid and 55-65 g iso-21B-2 as a white solid. Got as.

ｃ）Ｂ−６の合成
手順：
Ｂ−２（６０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、水を添加した。 c) Synthesis of B-6
procedure:
B-2 (60 g) was dissolved in CH 2 Cl 2 and water was added.

ＳＯ２流を撹拌溶液に通して６０±１０分間バブリングした。 A stream of SO 2 was bubbled through the stirred solution for 60 ± 10 minutes.

反応進行をＴＬＣにより確認した。反応が完了したら（Ｂ−２＜５％）、相を分離させた。水相（上相）をＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した。 The progress of the reaction was confirmed by TLC. When the reaction was complete (B-2 <5%), the phases were allowed to separate. The aqueous phase (upper phase) was washed with CH 2 Cl 2 .

合わせた有機相に、室温において撹拌しながら窒素を通して約５分間バブリングした。次いで、溶液をＮａ２ＳＯ４（無水）およびＮａＨＣＯ３で脱水し、ろ過した。減圧下で３５±３℃の温度において蒸発させることにより、６２〜７０ｇの粗製Ｂ−６を得た。 The combined organic phases were bubbled through nitrogen for about 5 minutes with stirring at room temperature. The solution was then dried over Na 2 SO 4 (anhydrous) and NaHCO 3 and filtered. Evaporation under reduced pressure at a temperature of 35 ± 3 ° C. yielded 62-70 g of crude B-6.

ｄ）Ｂ−７の合成
手順：
Ｂ−６粗製物（６６ｇ）をピリジン中で溶解させ、溶液を０±３℃に冷却した。次いで、ＰＯＣｌ３をゆっくりと添加した。反応混合物を２２±３℃に加温し、２２±３℃において１８±２時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより確認した。 d) Synthesis of B-7
procedure:
The B-6 crude (66 g) was dissolved in pyridine and the solution was cooled to 0 ± 3 ° C. POCl 3 was then added slowly. The reaction mixture was warmed to 22 ± 3 ° C. and stirred at 22 ± 3 ° C. for 18 ± 2 hours. The progress of the reaction was confirmed by TLC.

反応が完了したら（Ｂ−６＜５％）、低温エチルアセテートおよび氷を添加し、混合物を数分間撹拌し、分離させた。有機相（上相）を３２％ＨＣｌによりｐＨ＝３に達するように洗浄し、相を分離させた。水相（下相）をエチルアセテートにより洗浄した。合わせた有機相を、１Ｎ ＨＣｌにより、次いでＮａＨＣＯ３の１０％溶液により、最後に塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で脱水し、ろ過した。減圧下で４０±３℃の温度において蒸発させることにより、６２〜７０ｇの粗製Ｂ−７を得た。 When the reaction was complete (B-6 <5%), cold ethyl acetate and ice were added and the mixture was stirred for several minutes and allowed to separate. The organic phase (upper phase) was washed with 32% HCl to reach pH = 3 and the phases were separated. The aqueous phase (lower phase) was washed with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with 1N HCl, then with a 10% solution of NaHCO 3 and finally with brine, dried over Na 2 SO 4 (anhydrous) and filtered. Evaporation at a temperature of 40 ± 3 ° C. under reduced pressure gave 62-70 g of crude B-7.

ｅ）Ｂ−８の合成
手順：
Ｂ−７粗製物（６６ｇ）を９−ＢＢＮ溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ）中で溶解させ、溶液を４５±３℃に加温し、４５±３℃において３±０．５時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより確認した。反応が完了したら（Ｂ−７＜５％）、反応混合物を−１０±３℃に冷却し、ＮａＯＨ溶液をゆっくり添加し（発熱反応）、次いでＨ２Ｏ２溶液を添加した。反応混合物を２２±３℃に加温し、２２±３℃において６０±５分間撹拌した。次いで、反応混合物を１０±３℃に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加し、次いでエチルアセテートを添加した。相を分離させた。有機相（上相）を水により、次いで塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で脱水し、ろ過した。減圧下において蒸発させることにより、８０〜１００ｇの粗製Ｂ−８を得た。 e) Synthesis of B-8
procedure:
The B-7 crude (66 g) was dissolved in 9-BBN solution (0.5 M in THF) and the solution was warmed to 45 ± 3 ° C. and stirred at 45 ± 3 ° C. for 3 ± 0.5 hours. The progress of the reaction was confirmed by TLC. When the reaction was complete (B-7 <5%), the reaction mixture was cooled to −10 ± 3 ° C. and NaOH solution was added slowly (exothermic reaction) followed by H 2 O 2 solution. The reaction mixture was warmed to 22 ± 3 ° C. and stirred at 22 ± 3 ° C. for 60 ± 5 minutes. The reaction mixture was then cooled to 10 ± 3 ° C. and Na 2 S 2 O 3 solution was added followed by ethyl acetate. The phases were allowed to separate. The organic phase (upper phase) was washed with water and then with brine, dried over Na 2 SO 4 (anhydrous) and filtered. Evaporation under reduced pressure gave 80-100 g of crude B-8.

ｆ）Ｂ−２−＊の合成：
手順：
Ｂ−８粗製物（９０ｇ）をエタノール中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３を添加した。反応混合物を加温還流（８０±３℃）させ、この温度において３±０．５時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより確認した。反応が完了したら（Ｂ−８＜５％）、反応混合物をブフナー漏斗に通してろ過し、溶媒を減圧下で４０±３℃の温度において蒸発させて７０〜８６ｇの粗製Ｂ−２−＊を得た。 f) Synthesis of B-2- * :
procedure:
B-8 crude (90 g) was dissolved in ethanol and NaHCO 3 was added. The reaction mixture was warmed to reflux (80 ± 3 ° C.) and stirred at this temperature for 3 ± 0.5 hours. The progress of the reaction was confirmed by TLC. When the reaction was complete (B-8 <5%), the reaction mixture was filtered through a Buchner funnel and the solvent was evaporated under reduced pressure at a temperature of 40 ± 3 ° C. to give 70-86 g of crude B-2- * . Obtained.

カラム精製：
粗製生成物を、ＥｔＯＡｃのヘキサン中混合物とともにシリカゲルを使用するクロマトグラフィーカラム上で精製して３５〜４５ｇのＢ−２を白色固体として得た。 Column purification:
The crude product was purified on a chromatography column using silica gel with a mixture of EtOAc in hexanes to give 35-45 g of B-2 as a white solid.

ｇ）Ｂ−３の合成：
手順：
Ｂ−２（４０ｇ）をＴＨＦ中で溶解させ、ＮａＨを添加した。反応混合物を２２±３℃において５〜１０分間撹拌し、ＳＣＭ−１を添加した。 g) Synthesis of B-3:
procedure:
B-2 (40 g) was dissolved in THF and NaH was added. The reaction mixture was stirred at 22 ± 3 ° C. for 5-10 minutes and SCM-1 was added.

反応混合物を６０±１０分間撹拌しながら加温した。反応進行をＴＬＣにより確認した。反応が完了したら（Ｂ−２＜５％）、反応混合物を２２±３℃に冷却し、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を２２±３℃において３±０．５時間撹拌した。   The reaction mixture was warmed with stirring for 60 ± 10 minutes. The progress of the reaction was confirmed by TLC. When the reaction was complete (B-2 <5%), the reaction mixture was cooled to 22 ± 3 ° C. and L-Selectride (1M solution in THF) was added. The reaction mixture was stirred at 22 ± 3 ° C. for 3 ± 0.5 hours.

反応進行をＴＬＣにより確認し、反応が完了したら（Ｂ−３−ｉ＜５％）、反応混合物を−２５±３℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液をゆっくりと添加し（発熱反応）、次いでＨ２Ｏ２溶液を添加した。次いで、反応混合物を２２±３℃に加温し、２２±３℃において６０±５分間撹拌した。次いで、反応混合物をブフナー漏斗に通してろ過し、エチルアセテートを添加した。相を分離させた。有機相（上相）を３０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により、次いで塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で脱水し、ろ過した。減圧下で４０±３℃において蒸発させることにより、５５〜６０ｇの粗製Ｂ−３を得た。 The progress of the reaction was confirmed by TLC and when the reaction was complete (B-3-i <5%), the reaction mixture was cooled to −25 ± 3 ° C. and 10% NaOH solution was added slowly (exothermic reaction), then H 2 O 2 solution was added. The reaction mixture was then warmed to 22 ± 3 ° C. and stirred at 22 ± 3 ° C. for 60 ± 5 minutes. The reaction mixture was then filtered through a Buchner funnel and ethyl acetate was added. The phases were allowed to separate. The organic phase (upper phase) was washed with 30% Na 2 S 2 O 3 solution, then with brine, dried over Na 2 SO 4 (anhydrous) and filtered. Evaporation at 40 ± 3 ° C. under reduced pressure gave 55-60 g of crude B-3.

カラム精製：
粗製生成物を、ＥｔＯＡｃのヘキサン中混合物とともにシリカゲルを使用するクロマトグラフィーカラム上で精製し、次いで再結晶させて３０〜４０ｇのＢ−３を白色固体として得た。 Column purification:
The crude product was purified on a chromatography column using silica gel with a mixture of EtOAc in hexanes and then recrystallized to give 30-40 g of B-3 as a white solid.

ｈ）Ｂ−４の合成：
手順：
Ｂ−３（３５ｇ）をトルエン中で溶解させ、９−アセチルアントラセンおよびＥｔ３Ｎを添加した。反応混合物を０±５℃に冷却し、この温度において４０±５分間照射した。反応進行をＨＰＬＣにより確認した。反応が完了したら（Ｂ−３＜１．５％）、反応混合物を減圧下で蒸発させて３４〜４０ｇの粗製Ｂ−４を得た。 h) Synthesis of B-4:
procedure:
B-3 a (35 g) was dissolved in toluene, was added 9-acetyl-anthracene and Et 3 N. The reaction mixture was cooled to 0 ± 5 ° C. and irradiated at this temperature for 40 ± 5 minutes. The reaction progress was confirmed by HPLC. When the reaction was complete (B-3 <1.5%), the reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give 34-40 g of crude B-4.

ｉ）Ｂ−５の合成：
手順：
Ｂ−４粗製物（３７ｇ）をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）中で溶解させ、反応混合物を１８±２時間撹拌した。反応進行をＴＬＣにより確認した。反応が完了したら（Ｂ−４＜５％）、反応混合物を減圧下で３５±３℃において蒸発させて残留物を提供した。残留物にエチルアセテートおよび水を添加し、混合し、分離させた。水相（下相）をエチルアセテートにより洗浄した。合わせた有機相を塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で脱水し、ろ過した。減圧下で３０±３℃において蒸発させることにより、３５〜４５ｇの粗製Ｂ−５を得た。 i) Synthesis of B-5:
procedure:
The crude B-4 (37 g) was dissolved in tetrabutylammonium fluoride (1M solution in THF) and the reaction mixture was stirred for 18 ± 2 hours. The progress of the reaction was confirmed by TLC. When the reaction was complete (B-4 <5%), the reaction mixture was evaporated at 35 ± 3 ° C. under reduced pressure to provide a residue. Ethyl acetate and water were added to the residue, mixed and separated. The aqueous phase (lower phase) was washed with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 (anhydrous) and filtered. Evaporation at 30 ± 3 ° C. under reduced pressure gave 35-45 g of crude B-5.

カラム精製：
粗製生成物を、アセトニトリル及びＣＨ２Ｃｌ２の混合物とともにシリカゲルを使用するクロマトグラフィーカラム上で精製して１５〜２１ｇのＢ−５を白色固体として得た。 Column purification:
The crude product was obtained B-5 of 15~21g as a white solid was purified on chromatography column using silica gel with a mixture of acetonitrile and CH 2 Cl 2.

この材料を、以下に記載のとおり２回の結晶化によりさらに精製した。   This material was further purified by two crystallizations as described below.

（実施例２）
マキサカルシトールＡ形態の調製
マキサカルシトール（５．４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの反応器中で３０℃において１５分間撹拌することによりアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）（１０８ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を２２℃に冷却し、この温度において２時間撹拌した。次いで、溶液を１０℃に冷却し、この温度において２時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、この温度において２時間撹拌した。次いで、溶液を−１８℃に冷却し、この温度において１６時間撹拌した。 (Example 2)
Preparation of maxacalcitol A form Maxacalcitol (5.4 g, 12.9 mmol) was dissolved in acetonitrile (CH 3 CN) (108 mL) by stirring for 15 minutes at 30 ° C. in a 250 ml reactor. I let you. The resulting solution was cooled to 22 ° C. and stirred at this temperature for 2 hours. The solution was then cooled to 10 ° C. and stirred at this temperature for 2 hours. The solution was then cooled to 0 ° C. and stirred at this temperature for 2 hours. The solution was then cooled to −18 ° C. and stirred at this temperature for 16 hours.

固体が沈殿し、この固体を吸引ろ過により回収し、低温メチルホルメート（−１８℃、５０ｍＬ）により洗浄した。生成物を真空オーブン中で２８℃において６時間乾燥させた。得られた粉末をＸＲＰＤにより分析してマキサカルシトール結晶質Ａ形態のパターンを得た。残留アセトニトリル溶媒含有量は７２０ｐｐｍと計測された。   A solid precipitated and was collected by suction filtration and washed with cold methyl formate (−18 ° C., 50 mL). The product was dried in a vacuum oven at 28 ° C. for 6 hours. The resulting powder was analyzed by XRPD to obtain a pattern of maxacalcitol crystalline A form. The residual acetonitrile solvent content was measured as 720 ppm.

（実施例３）
マキサカルシトールＡ形態の調製
マキサカルシトール（３．９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの反応器中で２８℃において１５分間撹拌することによりジエチルエーテル（６０ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を１８℃に冷却し、この温度において０．５時間撹拌した。次いで、溶液を１０℃に冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、この温度において２時間撹拌した。 (Example 3)
Preparation of maxacalcitol A form Maxacalcitol (3.9 g, 9.3 mmol) was dissolved in diethyl ether (60 mL) by stirring for 15 minutes at 28 ° C. in a 250 ml reactor. The resulting solution was cooled to 18 ° C. and stirred at this temperature for 0.5 hour. The solution was then cooled to 10 ° C. and stirred at this temperature for 1 hour. The solution was then cooled to 0 ° C. and stirred at this temperature for 2 hours.

結晶化は観察されなかったので、全ての溶媒を減圧下で蒸発乾固させた。得られた乾燥材料（３．７５ｇ）を、２５０ｍｌの反応器中で２８℃において１５分間撹拌することによりジエチルエーテル（３８ｍＬ）中で再溶解させた。得られた溶液を１８℃に冷却し、この温度において０．５時間撹拌した。次いで、溶液を１０℃に冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、この温度において１６時間撹拌した。固体が沈殿し、この固体を吸引ろ過により回収し、生成物を真空オーブン中で３５℃において５時間乾燥させた。得られた粉末をＸＲＰＤにより分析してマキサカルシトール結晶質Ａ形態のパターンを得た。   Since no crystallization was observed, all solvents were evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting dry material (3.75 g) was redissolved in diethyl ether (38 mL) by stirring in a 250 ml reactor at 28 ° C. for 15 minutes. The resulting solution was cooled to 18 ° C. and stirred at this temperature for 0.5 hour. The solution was then cooled to 10 ° C. and stirred at this temperature for 1 hour. The solution was then cooled to 0 ° C. and stirred at this temperature for 16 hours. A solid precipitated and was collected by suction filtration and the product was dried in a vacuum oven at 35 ° C. for 5 hours. The resulting powder was analyzed by XRPD to obtain a pattern of maxacalcitol crystalline A form.

（実施例４）
マキサカルシトールＢ形態の調製
マキサカルシトール（３．９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの反応器中で２２℃において６０分間撹拌することによりメチルホルメート（６０ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を１８℃に冷却し、この温度において１．５時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、この温度において０．５時間撹拌した。この時点において、シーディングを行い（約８０ｍｇ）、溶液を０℃において１時間撹拌し続けた。次いで、溶液を−１８℃に冷却し、この温度において２．５時間撹拌した。 Example 4
Preparation of maxacalcitol B form Maxacalcitol (3.9 g, 9.3 mmol) was dissolved in methyl formate (60 mL) by stirring at 22 ° C. for 60 minutes in a 250 ml reactor. The resulting solution was cooled to 18 ° C. and stirred at this temperature for 1.5 hours. The solution was then cooled to 0 ° C. and stirred at this temperature for 0.5 hour. At this point, seeding was performed (approximately 80 mg) and the solution continued to stir at 0 ° C. for 1 hour. The solution was then cooled to −18 ° C. and stirred at this temperature for 2.5 hours.

固体が沈殿し、この固体を吸引ろ過により回収し、生成物を真空オーブン中で２８℃において６時間乾燥させた。得られた粉末をＸＲＰＤにより分析してマキサカルシトール結晶質Ｂ形態のパターンを得た。   A solid precipitated and was collected by suction filtration and the product was dried in a vacuum oven at 28 ° C. for 6 hours. The resulting powder was analyzed by XRPD to obtain a pattern of maxacalcitol crystalline B form.

（実施例５）
マキサカルシトールＣ形態の調製
マキサカルシトール（９．１グラム、２１．７ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの反応器中で２５℃において１５分間撹拌することによりアセトニトリル（１８２ｍＬ）中で溶解させた。溶液に０．９ｍＬの水を添加し、溶液につき冷却プログラムを開始した。第１に、溶液を１０℃に冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を−２０℃に冷却し、この温度において２時間撹拌した。 (Example 5)
Preparation of maxacalcitol C form Maxacalcitol (9.1 grams, 21.7 mmol) was dissolved in acetonitrile (182 mL) by stirring for 15 minutes at 25 ° C. in a 250 ml reactor. 0.9 mL of water was added to the solution and a cooling program was started for the solution. First, the solution was cooled to 10 ° C. and stirred at this temperature for 1 hour. The solution was then cooled to 0 ° C. and stirred at this temperature for 1 hour. The solution was then cooled to −20 ° C. and stirred at this temperature for 2 hours.

固体が沈殿し、この固体を吸引ろ過により回収し、低温アセトニトリル（−１８℃におけるもの、３０ｍＬ）により洗浄した。生成物を真空オーブン中で３０℃において２０時間乾燥させた。   A solid precipitated and was collected by suction filtration and washed with cold acetonitrile (at -18 ° C, 30 mL). The product was dried in a vacuum oven at 30 ° C. for 20 hours.

（実施例６）
マキサカルシトールＣ形態の調製
マキサカルシトール（９．１グラム、２１．７ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの反応器中で２８℃において３０分間撹拌することにより０．７５％の水のアセトニトリル（２２５ｍＬ）中溶液中で溶解させた。次いで、溶液につき冷却プログラムを開始した。第１に、溶液を１０℃に６時間冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に６時間冷却し、この温度において１２時間撹拌した。固体が沈殿し、この固体を吸引ろ過により回収し、低温ＣＨ３ＣＮ（−１８℃におけるもの、３０ｍＬ）により洗浄した。生成物を真空オーブン中で３０℃において２０時間乾燥させた。 (Example 6)
Preparation of maxacalcitol C form Maxacalcitol (9.1 grams, 21.7 mmol) was stirred in a 250 ml reactor at 28 ° C. for 30 minutes to 0.75% water in acetonitrile (225 mL). Dissolved in medium solution. A cooling program was then started for the solution. First, the solution was cooled to 10 ° C. for 6 hours and stirred at this temperature for 1 hour. The solution was then cooled to 0 ° C. for 6 hours and stirred at this temperature for 12 hours. A solid precipitated and was collected by suction filtration and washed with cold CH 3 CN (at −18 ° C., 30 mL). The product was dried in a vacuum oven at 30 ° C. for 20 hours.

（実施例７）
マキサカルシトールＡ形態の調製
マキサカルシトールＣ形態（１１．１グラム）を、２５０ｍｌの反応器中で２５℃の温度において１５分間撹拌することによりアセトニトリル（１８９ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を１０℃の温度に３時間にわたり冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃の温度に２時間にわたりさらに冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を−１８℃の温度に４時間にわたりさらに冷却し、この温度において８時間撹拌した。固体が沈殿し、この固体を吸引ろ過により回収し、低温アセトニトリル（−１８℃におけるもの、３０ｍＬ）により洗浄した。生成物を真空オーブン中で３０℃において２４時間乾燥させて９．４ｇ（純度９９．７５）を得た。得られた粉末をＸＲＰＤにより分析してマキサカルシトール結晶質Ａ形態のパターンを得た。残留アセトニトリル溶媒含有量は７５ｐｐｍと計測された。 (Example 7)
Preparation of maxacalcitol A form Maxacalcitol C form (11.1 grams) was dissolved in acetonitrile (189 mL) by stirring for 15 minutes at a temperature of 25 ° C in a 250 ml reactor. The resulting solution was cooled to a temperature of 10 ° C. over 3 hours and stirred at this temperature for 1 hour. The solution was then further cooled to a temperature of 0 ° C. over 2 hours and stirred at this temperature for 1 hour. The solution was then further cooled to a temperature of −18 ° C. over 4 hours and stirred at this temperature for 8 hours. A solid precipitated and was collected by suction filtration and washed with cold acetonitrile (at -18 ° C, 30 mL). The product was dried in a vacuum oven at 30 ° C. for 24 hours to give 9.4 g (purity 99.75). The resulting powder was analyzed by XRPD to obtain a pattern of maxacalcitol crystalline A form. The residual acetonitrile solvent content was measured as 75 ppm.

（実施例８）
マキサカルシトールＡ形態の調製
マキサカルシトールＣ形態（１６グラム）を、５００ｍｌの反応器中で２５℃の温度において１５分間撹拌することによりアセトニトリル（２８８ｍＬ）中で溶解させた。得られた溶液を１０℃の温度に３時間にわたり冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃の温度に２時間にわたりさらに冷却し、この温度において１時間撹拌した。次いで、溶液を−１８℃の温度に４時間にわたりさらに冷却し、この温度において８時間撹拌した。固体が沈殿し、この固体を吸引ろ過により回収し、低温アセトニトリル（−１８℃におけるもの、５０ｍＬ）により洗浄した。生成物を真空オーブン中で３０℃において２４時間乾燥させて１２．２ｇ（純度９９．８６）を得た。得られた粉末をＸＲＰＤにより分析してマキサカルシトール結晶質Ａ形態のパターンを得た。アセトニトリル残留溶媒含有量は３３ｐｐｍであった。 (Example 8)
Preparation of maxacalcitol A form Maxacalcitol C form (16 grams) was dissolved in acetonitrile (288 mL) by stirring in a 500 ml reactor at a temperature of 25 ° C. for 15 minutes. The resulting solution was cooled to a temperature of 10 ° C. over 3 hours and stirred at this temperature for 1 hour. The solution was then further cooled to a temperature of 0 ° C. over 2 hours and stirred at this temperature for 1 hour. The solution was then further cooled to a temperature of −18 ° C. over 4 hours and stirred at this temperature for 8 hours. A solid precipitated and was collected by suction filtration and washed with cold acetonitrile (at -18 ° C, 50 mL). The product was dried in a vacuum oven at 30 ° C. for 24 hours to give 12.2 g (purity 99.86). The resulting powder was analyzed by XRPD to obtain a pattern of maxacalcitol crystalline A form. The acetonitrile residual solvent content was 33 ppm.

Claims (16)

６．４、７．４、１２．３、１３．５および１４．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、７．４、１９．３、２２．９、２４．９、および３２．９度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１に示されるとおりのＸ線粉末回折パターン、３３９１、２９２７、２８７３、１６３５、１４４８、１３６８、１２２１、１１４７、１０５７、９５６、９０９、８７９、８００および７５１ｃｍ−１におけるピークを有するＦＴＩＲスペクトル、実質的に図４に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトル、ならびにこれらの組合せから選択されるデータを特徴とする、結晶質マキサカルシトールＡ形態。 X-ray powder diffraction pattern with peaks at 6.4, 7.4, 12.3, 13.5 and 14.0 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta, 7.4, 19.3, 22.9 , 24.9, and 32.9 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta X-ray powder diffraction pattern, substantially as shown in FIG. 1, X-ray powder diffraction pattern, 3391, 2927, 2873 , 1635, 1448, 1368, 1221, 1147, 1057, 956, 909, 879, 800 and 751 cm −1 FTIR spectra, FTIR spectra substantially as shown in FIG. 4, and combinations thereof Crystalline maxacalcitol A form characterized by the data described. 前記形態が無水物である、請求項１に記載の結晶質マキサカルシトールＡ形態。   2. The crystalline maxacalcitol A form of claim 1, wherein the form is anhydrous. ６．４、７．４、１２．３、１３．５および１４．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶質マキサカルシトールＡ形態。   Crystal according to claim 1, characterized by an X-ray powder diffraction pattern with peaks at 6.4, 7.4, 12.3, 13.5 and 14.0 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta Quality maxacalcitol A form. １４．９、１５．９、１７．１、１８．１、および３２．９度２シータ±０．２度２シータから選択される１、２、３、４または５個のピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項３に記載の結晶質マキサカルシトールＡ形態。   X-rays with 1, 2, 3, 4 or 5 peaks selected from 14.9, 15.9, 17.1, 18.1, and 32.9 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta 4. The crystalline maxacalcitol A form according to claim 3, further characterized by a powder diffraction pattern. ７．４、１９．３、２２．９、２４．９、および３２．９度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶質マキサカルシトールＡ形態。   The X-ray powder diffraction pattern having peaks at 7.4, 19.3, 22.9, 24.9, and 32.9 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta. Crystalline maxacalcitol A form. ６．４、１４．９、１５．９、１６．８および１７．１度２シータ±０．２度２シータから選択される１、２、３、４または５個のピークを有するＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、請求項５に記載の結晶質マキサカルシトールＡ形態。   X-ray powder with 1, 2, 3, 4 or 5 peaks selected from 6.4, 14.9, 15.9, 16.8 and 17.1 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta 6. The crystalline maxacalcitol A form according to claim 5, further characterized by a diffraction pattern. １２．１、１２．５、１４．３、１６．１および１８．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図３に示されるとおりのＸ線粉末回折パターン、３３９１、２９６７、２９３４、２８７４、１６４３、１４４７、１３７５、１２２１、１１５１、１０６０、９５８、８９５、８６３、８００および７４３ｃｍ−１におけるピークを有するＦＴＩＲスペクトル、実質的に図５に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトル、ならびにこれらの組合せから選択されるデータを特徴とする、結晶質マキサカルシトールＣ形態。 X-ray powder diffraction pattern with peaks at 12.1, 12.5, 14.3, 16.1, and 18.0 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta, substantially as shown in FIG. FTIR spectrum with peaks at line powder diffraction patterns, 3391, 2967, 2934, 2874, 1643, 1447, 1375, 1221, 1151, 1060, 958, 895, 863, 800 and 743 cm −1 , substantially as shown in FIG. Crystalline maxacalcitol C form characterized by data selected from FTIR spectra as well as combinations thereof. 前記形態が、半水和物−アセトニトリル溶媒和物である、請求項７に記載の結晶質マキサカルシトールＣ形態。   8. The crystalline maxacalcitol C form according to claim 7, wherein the form is a hemihydrate-acetonitrile solvate. 低残留溶媒含有量を有するマキサカルシトールであって、該残留溶媒がエチルアセテートまたはヘキサンを含まないマキサカルシトール。   Maxacalcitol having a low residual solvent content, wherein the residual solvent does not contain ethyl acetate or hexane. 前記残留溶媒がアセトニトリルである、請求項９に記載のマキサカルシトール。   Maxacalcitol according to claim 9, wherein the residual solvent is acetonitrile. 前記アセトニトリル含有量が３００ｐｐｍ未満である、請求項１０に記載のマキサカルシトール。   The maxacalcitol of claim 10, wherein the acetonitrile content is less than 300 ppm. 前記マキサカルシトールが、６．４、７．４、１２．３、１３．５および１４．０度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、７．４、１９．３、２２．９、２４．９および３２．９度２シータ±０．２度２シータにおけるピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１に示されるとおりのＸ線粉末回折パターン、３３９１、２９２７、２８７３、１６３５、１４４８、１３６８、１２２１、１１４７、１０５７、９５６、９０９、８７９、８００および７５１ｃｍ−１におけるピークを有するＦＴＩＲスペクトル、実質的に図４に示されるとおりのＦＴＩＲスペクトル、ならびにこれらの組合せから選択されるデータを特徴とする結晶質Ａ形態である、請求項９に記載のマキサカルシトール。 X-ray powder diffraction pattern wherein the maxacalcitol has peaks at 6.4, 7.4, 12.3, 13.5 and 14.0 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta, 7.4, X-ray powder diffraction pattern having peaks at 19.3, 22.9, 24.9 and 32.9 degrees 2 theta ± 0.2 degrees 2 theta, substantially as shown in FIG. , 3391, 2927, 2873, 1635, 1448, 1368, 1221, 1147, 1057, 956, 909, 879, 800 and 751 cm −1 , FTIR spectrum substantially as shown in FIG. And maxacalcitol according to claim 9, which is in crystalline A form characterized by data selected from a combination thereof. 医薬組成物の製造において使用される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の結晶質マキサカルシトールまたはマキサカルシトール。   Crystalline maxacalcitol or maxacalcitol according to any one of claims 1 to 12, used in the manufacture of a pharmaceutical composition. 請求項１から３のいずれか一項に記載のマキサカルシトールＡ形態および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising the maxacalcitol A form according to any one of claims 1 to 3 and at least one pharmaceutically acceptable excipient. 請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、二次性副甲状腺機能亢進症、乾癬、魚鱗癬または掌蹠角化症を治療する方法。   15. A method of treating secondary hyperparathyroidism, psoriasis, ichthyosis or palmokeratosis comprising administering a pharmaceutical composition according to claim 14. 二次性副甲状腺機能亢進症、乾癬、魚鱗癬または掌蹠角化症を罹患する患者を治療するための医薬組成物の製造において使用される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の結晶質マキサカルシトールまたはマキサカルシトール。   13. The use according to any one of claims 1 to 12 for use in the manufacture of a pharmaceutical composition for treating a patient suffering from secondary hyperparathyroidism, psoriasis, ichthyosis or palmokeratokeratosis. Crystalline maxacalcitol or maxacalcitol.
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