JP6853547B2 - コラーゲン分解阻害用組成物 - Google Patents
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Description
歯周炎及び歯肉炎からなる歯周病は成人の約8割が罹患しているとされている。歯肉炎の原因は主に細菌であるが、歯周炎の原因は不明とされており、有効な薬物治療法が存在していない。
PAFを含む3次元培養法は「生体外歯周炎モデル」として確立されており、このモデルを用いることにより、供与された素材におけるコラーゲン分解阻害効果を評価することができる。
また、歯肉炎や歯周炎等の歯周病およびう蝕を有効に予防等する剤として、ボダイジュ、シナモン、ビワ、月見草等の植物体の乾燥粉末または溶媒エキスからなる口腔内細菌の共凝集を阻害するための剤が開示されている(特許文献5、参照)。
さらに、歯垢形成抑制効果を著しく改善する口腔用組成物として、ビワ葉、ワレモコウ、オトギリソウ等の植物の抽出物と塩基性ペプチドとを配合させることも開示されている(特許文献6、参照)。
しかし、これらのトラネキサム酸やビワの乾燥粉末、抽出物等のコラーゲン分解阻害効果については示唆も検討もされていない。
(1)ビワエキス及びトラネキサム酸を有効成分として含むコラーゲン分解阻害用組成物。
(2)上記(1)に記載のコラーゲン分解阻害用組成物を有効成分として含む歯周炎を治療及び/又は予防するための組成物。
ここで“1)コラーゲンゲルの収縮を抑制する”とは、素材(被験物質)を添加したコラーゲンゲルにおいてPAFによるコラーゲンの溶解又は分解が阻害され、素材を含まないコラーゲンゲル(コントロール)と比べて、コラーゲンゲルの収縮が少ない状態になることをいう。
また、“2)コラーゲンゲル中に残存するコラーゲン量が多い”とは、3次元培養後にコラーゲンゲルに含まれる、残存しているコラーゲン量が、素材(被験物質)を含まないコラーゲンゲル(コントロール)と比べて多いことをいう。
このような本発明の「コラーゲン分解阻害用組成物」の有効成分として「ビワエキス」及び「トラネキサム酸」を挙げることができる。
なお、ヒトの歯肉由来の繊維芽細胞にはコラーゲン分解能を有するが、3次元培養においてPAFよりもコラーゲン分解能が低いノーマル線維芽細胞(nonPAF(以下、単にnonPAFと示す場合がある))も存在する。nonPAFは、3次元培養において、コラーゲンゲルの収縮率が小さく、例えばコラーゲンを約6.9mg含むコラーゲンゲルにおいて、収縮後の残存コラーゲン量が約500μgより多く、PAFと比べて明らかにコラーゲン分解能が低いヒトの歯肉由来の線維芽細胞である(図1)。
このような「ビワエキス」はヒト等の動物に安全に供与できるものであれば、国産ビワ葉抽出乾燥物(株式会社常盤植物研究所)等の市販のものであっても、独自に抽出したものであっても良い。また、使用の態様に応じて、粉末状態のものや、水等の溶媒に溶解した状態のものであっても良い。
このような「トラネキサム酸」はヒト等の動物に安全に供与できるものであれば、トラネキサム酸(第一ファインケミカル株式会社)等の市販のものであっても、独自に合成されたものであっても良い。また、使用の態様に応じて、粉末状態のものや、水等の溶媒に溶解した状態のものであっても良い。
本発明の「コラーゲン分解阻害用組成物」や「歯周炎を治療及び/又は予防するための組成物」は、有効成分となる「ビワエキス」と「トラネキサム酸」を組み合わせた場合に、上記濃度となるようにそれぞれ配合したものを含むキットとして提供することもできる。
本発明の「歯周炎を治療及び/又は予防するための組成物」は、液状、固形状、半固形状等のどのような形状であっても良く、塗布剤、チューイングガム、歯磨き剤、うがい薬又はシリンジで投与する歯周ポケット内貼薬等として用いることができる。また、内服薬、歯肉や歯根膜への注射剤として用いることもできる。
1)線維芽細胞の培養に用いた試薬
MEMα(線維芽細胞用培地:和光純薬工業株式会社)、PSN(培地添加用抗生物質:GIBCO(登録商標)社)、FBS(Hyclone社)
2)上皮細胞の培養に用いた試薬
Epi−LIFE(登録商標)(上皮細胞用培地:GIBCO(登録商標)社)、Supplement S7(上皮細胞用増殖添加剤:GIBCO(登録商標)社)、上皮細胞用抗生物質(GIBCO(登録商標)社)
3)3次元培養コラーゲンゲルに用いた試薬
セルマトリックス(登録商標)TypeIA(新田ゼラチン株式会社)、5×DMEM濃縮培地(新田ゼラチン株式会社)、緩衝液(新田ゼラチン株式会社)
表1に記載の各素材を各溶媒に溶解したものを被験物質とした。
日本大学歯学部倫理委員会の規定に基づいて、治療目的で切除されたヒト歯肉組織片の一部を材料とした。予め患者には、組織の一部が本研究に用いられることの同意を得た。
ヒト歯肉組織片を細切し、ディスパーゼI(合同酒精株式会社)処理により上皮組織と結合組織に分けた。それぞれの組織片をプレートの底に静置し、組織片から外生した細胞を初代培養ヒト歯肉線維芽細胞(gingival fibroblasts,GF(以下、単にGFと示す場合がある))又は初代培養ヒト歯肉上皮細胞(gingival epithelial cells,GE(以下、単にGEと示す場合がある))とした。
また、ヒト歯肉上皮細胞(GE)としてGE1、GE2及びGE3の3種を得た。これらをそれぞれ継代培養し、継代4代目から12代目のものを3次元培養コラーゲンゲルの調製に用いた。
1)3次元培養コラーゲンゲルの構築
上記1.に示した試料であるセルマトリックス TypeIA(コラーゲン濃度:3mg/ml)2.3ml、5xDMEM0.67ml及び緩衝液0.33mlを加えた。この緩衝液は、上記2.に示した各素材を100μg/mlとなるように加えたものである。また、コントロールとして素材を含まず、セルマトリックス TypeIA(コラーゲン濃度:3mg/ml)2.3ml、5xDMEM0.67ml及び緩衝液0.33mlを加えたものも作成した。
これらに上記3.にて継代培養した線維芽細胞(PAF)の100%牛胎児血清(FBS)浮遊液0.5mLを加えてよく混和し、その全量を6穴プレート(住友ベークライト)の1穴に播種した。
これを炭酸ガスインキュベーター中で30分間加温し、コラーゲンがゲル化していることを確認した。このコラーゲンゲルには、約6.9mgのコラーゲンが含まれていた。
各素材を含むコラーゲンゲルのゲル上に上記3.にて継代培養したGEを播種した。さらに16時間後、プレートからゲルを剥離し、培地中に浮遊させ、浮遊培養を開始した。
なお、これらの被験物質について、PAF(初代培養)の二次元培養において細胞毒性を評価したところ、各素材を100μg/ml添加した場合でも細胞の増殖が阻害されなかったことから細胞毒性に差が見られないことを確認している。また、この3次元培養コラーゲンゲルはそのまま、3次元培養生体外歯周炎モデルとして使用することができる。
GEとしてGE1またはGE2およびGE3を用い、PAFとしてPAF1(GF00)、PAF2(GF32−4)又はPAF3(GFe25−4)のいずれかを含む3次元培養コラーゲンゲルにおける結果を表2に示した。
結果は次の評価基準に基づき、浮遊培養後の各素材を含むコラーゲンゲルの大きさ(収縮の程度)を、素材を含まないコントロールのコラーゲンゲルと比較して得た。
効果なし:PAFを含むコラーゲンゲルにおいて、コントロールのゲルと同程度の収縮を示したことから、その素材を加えたところでPAFによるゲルの収縮を抑制できず、コラーゲン分解阻害効果を有さないことを指す。
やや効果あり:PAFを含むコラーゲンゲルにおいて、コントロールのゲルよりも収縮の程度が低く、やや大きいゲルが視認されたことから、その素材がPAFのコラーゲン分解能の阻害において、やや効果を有することを指す
効果あり:PAFを含むコラーゲンゲルにおいて、コントロールのゲルよりも収縮の程度が低く、明らかに大きいゲルが視認されたことから、その素材がPAFのコラーゲン分解能の阻害において、効果を有することを指す。
細胞にダメージあり:PAFを含むコラーゲンゲルにおいて、PAFのコラーゲン分解能が消失し、ゲルがほとんど収縮されない状態のことを指す。また、このゲルに含まれるPAFを顕微鏡観察した場合、PAFは突起を伸ばさず丸くなり、線維芽細胞の形態を保てなくなっている状態のことを指す。
また、D6からD10のうちD6、D8、D9は3種のPAFのうち2種にコラーゲン分解阻害効果を示すものの(表2、効果あり、または、やや効果あり)、残りの1種にはコラーゲン分解阻害効果を示さず、結果にばらつきがあった。D10はPAF1種において細胞毒性が認められ、1種のPAFにはコラーゲン分解阻害効果を示すものの、もう1種のPAFにはコラーゲン分解阻害効果を示さなかった。
これらの被験物質に対して、D7の国産ビワ葉抽出乾燥物を用いた場合ははいずれの種においてもコラーゲン分解阻害効果が得られ、安定したコラーゲン分解阻害効果を有することが確認できた。
国産ビワ葉抽出乾燥物(D7)と併用することによるコラーゲン分解阻害効果を向上し得る添加剤について検討した。薬用歯磨きに配合可能な次の薬用成分4種を添加剤の候補とした。
DT1:トラネキサム酸(第一ファインケミカル株式会社)を水に溶解したもの
DT2:βグリチルレチン酸(アルプス薬品工業株式会社)をDMSOに溶解したもの
DT3:イソプロピルメチルフェノール(大阪化成株式会社)をDMSOに溶解したもの
DT4:塩化セチルピリジニウム(和光純薬工業株式会社)を水に溶解したもの
その結果、DT3単独、DT4単独、D7とDT3の併用、及びD7とDT4の併用の場合には、いずれも細胞の増殖が阻害され、細胞毒性が認められた。一方、D7単独、DT1単独、DT2単独、D7とDT1の併用、及びD7とDT2の併用の場合には、細胞の増殖が阻害されず、細胞毒性がないことが確認できた。
さらに、D7とこれらの添加剤を含む培地において、PAFを48時間2次元培養し、各細胞のコラーゲン合成量を測定した結果、D7とDT2の併用、及びD7とDT4の併用の場合にはD7単独の場合と比べてコラーゲン合成能が大幅に低下することが確認された。
従って、これらの結果より、細胞毒性を示さず、コラーゲン合成能に影響を及ぼさないD7とDT1との併用によるコラーゲン分解阻害効果を検討することとした。
上記4.1)と同様に、3次元培養コラーゲンゲルを構築する段階で、D7を10μg/ml、DT1を0.1mM、又はD7を10μM及びDT1を0.1mMとなるように加えたゲルをそれぞれ調製した。また、コントロールとして被験物質を含まないゲルも調製した。これらに上記3.にて継代培養したGE3をそれぞれ播種して培養することで3次元培養コラーゲンゲルを構築した。
この3次元培養コラーゲンゲルを培地中に浮遊させ、5日間培養した後、各ゲル中のコラーゲン残量をSircol(商標)collagen assay kit(biocolor社)を用いて定量した。コントロールのゲルのコラーゲン残存量を1として、各ゲルのコラーゲン残存量の比を示すことにより、各被験物質におけるコラーゲン分解阻害効果を検討した(図2)。また、図3に各ゲルの大きさを示した。
従って、これらの結果より、ビワエキスとトラネキサム酸を併用させることで顕著にコラーゲン分解を阻害できることが確認できた。
Claims (2)
- ビワエキス及びトラネキサム酸を有効成分として含む歯肉におけるコラーゲン分解阻害用組成物。
- 請求項1に記載の歯肉におけるコラーゲン分解阻害用組成物を有効成分として含む歯周炎を治療及び/ 又は予防するための組成物。
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