JP6850493B2 - 指細小動脈拡張能連続検査プログラム、指細小動脈拡張能連続検査装置および指細小動脈拡張能連続検査方法 - Google Patents

Description

本発明は、指動脈の細小血管における早期の動脈硬化の徴候を検査するのに好適な指細小動脈拡張能連続検査プログラム、指細小動脈拡張能連続検査装置および指細小動脈拡張能連続検査方法に関するものである。

近年、血管の内皮機能は動脈硬化の最早期に障害を生じるため、心血管疾患や糖尿病などの生活習慣病のプレクリニカル段階での診断に有望視されている。世界の臨床現場で用いられている最も標準的な検査法（内皮依存血流介在上腕動脈拡張検査：ＦＭＤ法）は、前腕部を５分間駆血した後にその駆血を解除して反応性充血を惹起させる。そして、再灌流後のおよそ１分後に最大となる血流依存性拡張反応を超音波診断装置で計測し、上腕動脈の直径の最大増加率（％ＦＭＤ）を測定している。

また、上記ＦＭＤ法で査定される再灌流後の初期反応より遅い９０秒後からの遅延反応を評価するものであって、指尖脈波を利用して反応性充血時の脈波振幅の増加（ＰＡＴ比）を評価する、いわゆる末梢動脈トノメトリ検査（Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法）がイスラエルで製品化され臨床応用が広まりつつある。

さらに、指尖脈波を利用するものとして、脈波ピーク値と脈波ベース値との差から血管内皮機能レベルを評価する評価手段、上腕の駆血前、及び血流再開された後の脈波の収縮期圧に占める反射波成分の割合（ＡＩ）から血管内皮機能レベルを評価する評価手段、及び加速度脈波の脈波特徴量として血管老化年齢指数（ＡＧ）を用いて血管内皮機能レベルを評価する評価手段等を有する血管内皮機能評価システムも提案されている（特許文献１）。

特開２０１１−１８９０８０号公報

しかしながら、全身の動脈硬化が細小血管から始まるという生理学上の学説に従えば、上腕動脈という大きな血管を評価対象としている上述のＦＭＤ法は、動脈硬化の徴候を最早期に捉えるには必ずしも適さない。また、血流依存性拡張反応の計測に必要な超音波診断装置が高価な上、その画像解析に主観が入り易く検者の熟練を要するという問題もある。

また、上述したＥｎｄｏ−ＰＡＴ法は、指動脈の脈波が検査指血管の器質的スティフネス（もともとの硬さ）および検査時の血圧の両方に影響されることが明白であるにも関わらず、それらの影響は全く考慮されていないという問題がある。また、Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法が評価する遅延反応（再灌流後９０秒〜１５０秒における反応）と、上記ＦＭＤ法が評価する初期反応（再灌流後３０秒〜６０秒における反応）とは相関性が低く、互いに独自の病態生理学的意義や臨床的意義を有することが定説となっている。

さらに、特許文献１に記載された発明においては、反射波も複合した脈波の波形を分析するものであり、反射にかかわる複雑な影響因子により規定されるため、その生理学的解釈が極めて難しいという問題がある。また、特許文献１では、指にかける外圧を駆血前の事前測定により決定した一定値を最適圧力として、検査中に変化させず固定している。このため、再灌流後の血圧が安静時に比べて大きく変化すると、安静時に事前決定した圧は最適圧力とは言えなくなるため、正しい評価を行うことができないという問題もある。

なお、上述した血管内皮機能により、反応性充血時には血管内皮細胞から発生する一酸化窒素の生理作用として血管の平滑筋が弛緩する。その結果、血管コンプライアンス（血管の柔らかさ）が増加するため、脈波振幅と血管全容積がともに増加する一方、血管抵抗が低下するため平均血圧は減少する。すなわち、反応性充血時には総合的な血行力学的反応が惹起されるが、上記ＦＭＤ法では動脈容積だけを標的にしており、上記Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法や上記特許文献１では脈波振幅だけを標的としているため、いずれも充血反応の一断面しか評価できていない。

そこで、本願発明者は、特願２０１４−５３９８４９号において、指動脈の血管拡張反応を示す指標（ＦＣＲ比）として、反応性充血時の指細小動脈におけるコンプライアンスの増加を評価する発明を提案している（以下、「ＦＣＲ法」という場合がある）。当該ＦＣＲ法によれば、脈波振幅、血管全容積および血圧（脈圧と平均血圧）をすべて測定する点で総合的な血行力学的評価が可能である。

ただし、血圧は血管拡張に対する影響因子であり、反応性充血時における平均血圧の減少は、２次的に（圧依存性に）血管コンプライアンスを増加させうるものである。このため、ＦＣＲ法では、当該平均血圧の影響度を評価して診断に利用するために、指カフによって指を締め付ける指クランプを実施して平均血圧と脈圧を測定している。

しかしながら、ＦＣＲ法のうち、血管コンプライアンスの計算に必須な脈圧についてその実測値を用いる「原法」では、大型で高価な連続血圧計等が必要である。このため、試験・研究目的での導入は可能であるものの、一般の病院等に連続血圧計を導入するのは現実的には困難である。また、仮に連続血圧計を導入して測定したとしても台数に限りがあるし、１人あたりにかかる計測時間が長時間になるため、健康診断のように多人数の同時測定に対応することはできず、実用的ではない。

一方、ＦＣＲ法のうち、脈圧の推定値を用いる「簡易法」では、上記指クランプによる１シーケンス中、血圧変動がないもの（脈圧の推定値は一定）と仮定している。このため、実際の血圧変動が小さい場合には、「原法」と同程度の精度でＦＣＲ比の算出が可能である。しかしながら、実際の血圧変動が大きい場合には、ＦＣＲ比の算出値に誤差が発生するおそれがある。

本発明は、以上のような背景技術のもとでなされたものであって、血圧を測定することなく指動脈の細小血管における早期の動脈硬化の徴候を簡単かつ高精度に検査することができる指細小動脈拡張能連続検査プログラム、指細小動脈拡張能連続検査装置および指細小動脈拡張能連続検査方法を提供することを目的としている。

本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査プログラムは、血圧を測定することなく指動脈の細小血管における早期の動脈硬化の徴候を簡単かつ高精度に検査するという課題を解決するために、指動脈の血管拡張反応を一心拍ごとに連続検査する指細小動脈拡張能連続検査プログラムであって、前記血管拡張反応を検査する検査指および前記血管拡張反応を基準化する統制指の各指について、駆血前の安静時に所定のシーケンスで圧迫したときの脈波データである安静時脈波を記憶する安静時脈波記憶部と、前記検査指または前記検査指側の腕を駆血した後の再灌流時において、前記各指を一定圧で圧迫し続けたときの脈波データである再灌流時脈波を記憶する再灌流時脈波記憶部と、前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、脈波の交流成分の振幅を当該脈波の直流成分の平均値で除算してなる規準化脈波容積（ＮＰＶ）の自然対数であるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を一心拍ごとに算出するＮＰＶ算出部、および／または前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、指組織のみの吸光量を脈波の直流成分の平均値で除算した値の自然対数である血液容積（ＢＶ）を一心拍ごとに算出するＢＶ算出部と、前記各指の安静時および再灌流時における前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）および／または前記各指の安静時および再灌流時における前記血液容積（ＢＶ）に基づいて、再灌流後の任意の心拍における前記血管拡張反応を表す血管拡張反応指標を算出する血管拡張反応指標算出部としてコンピュータを機能させるものである。また、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査装置は、上記各構成部を有するものである。

また、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査プログラムの一態様として、血管拡張反応指標の一つである規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出するという課題を解決するために、駆血前の安静時に所定のシーケンスで前記各指を圧迫する各カフのカフ圧を記憶するカフ圧データ記憶部としてコンピュータを機能させるとともに、前記血管拡張反応指標算出部は、下記（i）〜（iv）の処理部として機能してもよい。また、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査装置の一態様として、上記カフ圧データ記憶部を有しており、前記血管拡張反応指標算出部は、下記（i）〜（iv）の処理部として機能してもよい。
（i）前記安静時脈波に基づいて、安静時の各圧迫試行における前記規準化脈波容積（ＮＰＶ）が最大時のカフ圧をそれぞれ特定し、前記各指について、特定した前記各カフ圧の平均値または中央値を駆血前の安静時平均血圧として推定する安静時平均血圧推定部；
（ii）駆血前安静時のカフ圧と駆血前安静時の前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記カフ圧と前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との回帰直線であるＮＰＶ線を算出するＮＰＶ線算出部；
（iii）前記各指のＮＰＶ線に基づいて、前記各指について、前記カフ圧が前記安静時平均血圧の所定割合であるときの前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を駆血前安静時のＮＰＶ推定値として算出するＮＰＶ推定値算出部；
（iv）下記式（１）により、前記血管拡張反応指標の一つである規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出するＮＰＶＩ算出部；
ＮＰＶＩ_ｉ＝ＮＴ_ｉ−ＮＣ_ｉ …式（１）
ただし、各記号は以下を表す。
ＮＰＶＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）
ＮＴ_ｉ＝ＮＰＶｔ_ｉ−ＮＰＶｔ_０
ＮＣ_ｉ＝ＮＰＶｃ_ｉ−ＮＰＶｃ_０
ＮＰＶｔ_ｉ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）
ＮＰＶｔ_０：検査指側の駆血前安静時のＮＰＶ推定値
ＮＰＶｃ_ｉ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）
ＮＰＶｃ_０：統制指側の駆血前安静時のＮＰＶ推定値

また、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査プログラムの一態様として、血管拡張反応指標の一つである血液容積指数（ＢＶＩ）を算出するという課題を解決するために、駆血前の安静時に所定のシーケンスで前記各指を圧迫する各カフのカフ圧を記憶するカフ圧データ記憶部としてコンピュータを機能させるとともに、前記血管拡張反応指標算出部は、下記（i），（v）〜（vii）の処理部として機能してもよい。また、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査装置の一態様として、前記カフ圧データ記憶部を有しており、前記血管拡張反応指標算出部は、下記（i），（v）〜（vii）の処理部として機能してもよい。
（i）前記安静時脈波に基づいて、安静時の各圧迫試行における前記規準化脈波容積（ＮＰＶ）が最大時のカフ圧をそれぞれ特定し、前記各指について、特定した前記各カフ圧の平均値または中央値を駆血前の安静時平均血圧として推定する安静時平均血圧推定部；
（v）駆血前安静時のカフ圧と駆血前安静時の前記血液容積（ＢＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記カフ圧と前記血液容積（ＢＶ）との回帰直線であるＢＶ線を算出するＢＶ線算出部；
（vi）前記各指のＢＶ線に基づいて、前記各指について、前記カフ圧が安静時平均血圧の所定割合であるときの前記血液容積（ＢＶ）を駆血前安静時のＢＶ推定値として算出するＢＶ推定値算出部；
（vii）下記式（２）により、前記血管拡張反応指標の一つである血液容積指数（ＢＶＩ）を算出するＢＶＩ算出部；
ＢＶＩ_ｉ＝ＢＴ_ｉ−ＢＣ_ｉ…式（２）
ただし、各記号は以下を表す。
ＢＶＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の血液容積指数（ＢＶＩ）
ＢＴ_ｉ＝ＢＶｔ_ｉ−ＢＶｔ_０
ＢＣ_ｉ＝ＢＶｃ_ｉ−ＢＶｃ_０
ＢＶｔ_ｉ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目における血液容積（ＢＶ）
ＢＶｔ_０：検査指側の駆血前安静時のＢＶ推定値
ＢＶｃ_ｉ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目における血液容積（ＢＶ）
ＢＶｃ_０：統制指側の駆血前安静時のＢＶ推定値

さらに、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査プログラムおよび指細小動脈拡張能連続検査装置の一態様として、血管拡張反応指標の一つである拡張距離指数（ＤＩ）を算出するという課題を解決するために、前記血管拡張反応指標算出部は、下記（viii），（ix）の処理部として機能してもよい。
（viii）駆血前安静時の前記血液容積（ＢＶ）と駆血前安静時の前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記血液容積（ＢＶ）と前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との回帰直線であるＢＮ線を算出するＢＮ線算出部；
（ix）下記式（３）により、前記血管拡張反応指標の一つである拡張距離指数（ＤＩ）を算出するＤＩ算出部；
ＤＩ_ｉ＝ＤＴ_ｉ＊ＳＧＮＴ_ｉ−ＤＣ_ｉ＊ＳＧＮＣ_ｉ …式（３）
ただし、各記号は以下を表す。
ＤＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の拡張距離指数（ＤＩ）
ＤＴ_ｉ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）から駆血前安静時の検査指のＢＮ線に下ろした垂線距離
ＤＣ_ｉ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）から駆血前安静時の統制指のＢＮ線に下ろした垂線距離
ＳＧＮＴ_ｉ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）が検査指のＢＮ線に対して右上に位置するとき１（拡張）となり、左下に位置するとき−１（収縮）となる検査指側拡張・収縮判別値
ＳＧＮＣ_ｉ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）が統制指のＢＮ線に対して右上に位置するとき１（拡張）となり、左下に位置するとき−１（収縮）となる統制指側拡張・収縮判別値

また、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査プログラムおよび指細小動脈拡張能連続検査装置の一態様として、血管拡張反応指標の一つである単純距離指数（ＳＩ）を算出するという課題を解決するために、前記血管拡張反応指標算出部は、下記（x）の処理部として機能してもよい。
（x）下記式（４）により、前記血管拡張反応指標の一つである単純距離指数（ＳＩ）を算出するＳＩ算出部；
ＳＩ_ｉ＝ＳＴ_ｉ＊ＳＧＮＳ_ｉ …式（４）
ただし、各記号は以下を表す。
ＳＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の単純距離指数（ＳＩ）
ＳＴ_ｉ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）と統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）とを結ぶ直線距離
ＳＧＮＳ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の前記拡張距離指数（ＤＩ_ｉ）が正の値のとき１となり、負の値のとき−１となる正負判別値

また、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査プログラムおよび指細小動脈拡張能連続検査装置の一態様として、血管拡張反応指標の一つであるＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）を算出するという課題を解決するために、前記血管拡張反応指標算出部は、下記（xi）の処理部として機能してもよい。
（xi）下記式（５ａ）または下記式（５ｂ）により、前記血管拡張反応指標の一つであるＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）を算出するＮＢＩ算出部；
ＮＢＩ_Ｄｉ＝ＮＰＶＩ_ｉ−ＢＶＩ_ｉ …式（５ａ）
ＮＢＩ_Ｒｉ＝ＮＰＶＩ_ｉ／ＢＶＩ_ｉ＋ｋ …式（５ｂ）
ただし、各記号は以下を表す。
ＮＢＩ_Ｄｉ：再灌流後第ｉ拍目のＮＰＶＩ対ＢＶＩ差指数（ＮＢＩ_Ｄ）
ＮＢＩ_Ｒｉ：再灌流後第ｉ拍目のＮＰＶＩ対ＢＶＩ比指数（ＮＢＩ_Ｒ）
ＮＰＶＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）
ＢＶＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の血液容積指数（ＢＶＩ）
ｋ：実験により求めた定数

また、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査方法は、血圧を測定することなく指動脈の細小血管における早期の動脈硬化の徴候を簡単かつ高精度に検査するという課題を解決するために、指動脈の血管拡張反応を一心拍ごとに連続検査する指細小動脈拡張能連続検査方法であって、前記血管拡張反応を検査する検査指および前記血管拡張反応を基準化する統制指の各指について、駆血前の安静時に所定のシーケンスで圧迫したときの脈波データである安静時脈波を記憶する安静時脈波記憶ステップと、前記検査指または前記検査指側の腕を駆血した後の再灌流時において、前記各指を一定圧で圧迫し続けたときの脈波データである再灌流時脈波を記憶する再灌流時脈波記憶ステップと、前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、脈波の交流成分の振幅を当該脈波の直流成分の平均値で除算してなる規準化脈波容積（ＮＰＶ）の自然対数であるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を一心拍ごとに算出するＮＰＶ算出ステップ、および／または前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、指組織のみの吸光量を脈波の直流成分の平均値で除算した値の自然対数である血液容積（ＢＶ）を一心拍ごとに算出するＢＶ算出ステップと、前記各指の安静時および再灌流時における前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）および／または前記各指の安静時および再灌流時における前記血液容積（ＢＶ）に基づいて、再灌流後の任意の心拍における前記血管拡張反応を表す血管拡張反応指標を算出する血管拡張反応指標算出ステップとを有する。

また、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査方法の一態様として、血管拡張反応指標の一つである規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出するという課題を解決するために、駆血前の安静時に所定のシーケンスで前記各指を圧迫する各カフのカフ圧を記憶するカフ圧データ記憶ステップを有しており、前記血管拡張反応指標算出ステップは、下記（i）〜（iv）のサブステップを有していてもよい。
（i）前記安静時脈波に基づいて、安静時の各圧迫試行における前記規準化脈波容積（ＮＰＶ）が最大時のカフ圧をそれぞれ特定し、前記各指について、特定した前記各カフ圧の平均値または中央値を駆血前の安静時平均血圧として推定する安静時平均血圧推定ステップ；
（ii）駆血前安静時のカフ圧と駆血前安静時の前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記カフ圧と前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との回帰直線であるＮＰＶ線を算出するＮＰＶ線算出ステップ；
（iii）前記各指のＮＰＶ線に基づいて、前記各指について、前記カフ圧が前記安静時平均血圧の所定割合であるときの前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を駆血前安静時のＮＰＶ推定値として算出するＮＰＶ推定値算出ステップ；
（iv）下記式（１）により、前記血管拡張反応指標の一つである規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出するＮＰＶＩ算出ステップ；
ＮＰＶＩ_ｉ＝ＮＴ_ｉ−ＮＣ_ｉ …式（１）
ただし、各記号は以下を表す。
ＮＰＶＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）
ＮＴ_ｉ＝ＮＰＶｔ_ｉ−ＮＰＶｔ_０
ＮＣ_ｉ＝ＮＰＶｃ_ｉ−ＮＰＶｃ_０
ＮＰＶｔ_ｉ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）
ＮＰＶｔ_０：検査指側の駆血前安静時のＮＰＶ推定値
ＮＰＶｃ_ｉ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）
ＮＰＶｃ_０：統制指側の駆血前安静時のＮＰＶ推定値

また、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査方法の一態様として、血管拡張反応指標の一つである血液容積指数（ＢＶＩ）を算出するという課題を解決するために、駆血前の安静時に所定のシーケンスで前記各指を圧迫する各カフのカフ圧を記憶するカフ圧データ記憶ステップを有しており、前記血管拡張反応指標算出ステップは、下記（i），（v）〜（vii）のサブステップを有していてもよい。
（i）前記安静時脈波に基づいて、安静時の各圧迫試行における前記規準化脈波容積（ＮＰＶ）が最大時のカフ圧をそれぞれ特定し、前記各指について、特定した前記各カフ圧の平均値または中央値を駆血前の安静時平均血圧として推定する安静時平均血圧推定ステップ；
（v）駆血前安静時のカフ圧と駆血前安静時の前記血液容積（ＢＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記カフ圧と前記血液容積（ＢＶ）との回帰直線であるＢＶ線を算出するＢＶ線算出ステップ；
（vi）前記各指のＢＶ線に基づいて、前記各指について、前記カフ圧が安静時平均血圧の所定割合であるときの前記血液容積（ＢＶ）を駆血前安静時のＢＶ推定値として算出するＢＶ推定値算出ステップ；
（vii）下記式（２）により、前記血管拡張反応指標の一つである血液容積指数（ＢＶＩ）を算出するＢＶＩ算出ステップ；
ＢＶＩ_ｉ＝ＢＴ_ｉ−ＢＣ_ｉ…式（２）
ただし、各記号は以下を表す。
ＢＶＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の血液容積指数（ＢＶＩ）
ＢＴ_ｉ＝ＢＶｔ_ｉ−ＢＶｔ_０
ＢＣ_ｉ＝ＢＶｃ_ｉ−ＢＶｃ_０
ＢＶｔ_ｉ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目における血液容積（ＢＶ）
ＢＶｔ_０：検査指側の駆血前安静時のＢＶ推定値
ＢＶｃ_ｉ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目における血液容積（ＢＶ）
ＢＶｃ_０：統制指側の駆血前安静時のＢＶ推定値

さらに、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査方法の一態様として、血管拡張反応指標の一つである拡張距離指数（ＤＩ）を算出するという課題を解決するために、前記血管拡張反応指標算出ステップは、下記（viii），（ix）のサブステップを有していてもよい。
（viii）駆血前安静時の前記血液容積（ＢＶ）と駆血前安静時の前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記血液容積（ＢＶ）と前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との回帰直線であるＢＮ線を算出するＢＮ線算出ステップ；
（ix）下記式（３）により、前記血管拡張反応指標の一つである拡張距離指数（ＤＩ）を算出するＤＩ算出ステップ；
ＤＩ_ｉ＝ＤＴ_ｉ＊ＳＧＮＴ_ｉ−ＤＣ_ｉ＊ＳＧＮＣ_ｉ …式（３）
ただし、各記号は以下を表す。
ＤＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の拡張距離指数（ＤＩ）
ＤＴ_ｉ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）から駆血前安静時の検査指のＢＮ線に下ろした垂線距離
ＤＣ_ｉ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）から駆血前安静時の統制指のＢＮ線に下ろした垂線距離
ＳＧＮＴ_ｉ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）が検査指のＢＮ線に対して右上に位置するとき１（拡張）となり、左下に位置するとき−１（収縮）となる検査指側拡張・収縮判別値
ＳＧＮＣ_ｉ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）が統制指のＢＮ線に対して右上に位置するとき１（拡張）となり、左下に位置するとき−１（収縮）となる統制指側拡張・収縮判別値

また、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査方法の一態様として、血管拡張反応指標の一つである単純距離指数（ＳＩ）を算出するという課題を解決するために、前記血管拡張反応指標算出ステップは、下記（x）のサブステップを有していてもよい。
（x）下記式（４）により、前記血管拡張反応指標の一つである単純距離指数（ＳＩ）を算出するＳＩ算出ステップ；
ＳＩ_ｉ＝ＳＴ_ｉ＊ＳＧＮＳ_ｉ …式（４）
ただし、各記号は以下を表す。
ＳＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の単純距離指数（ＳＩ）
ＳＴ_ｉ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）と統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）とを結ぶ直線距離
ＳＧＮＳ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の前記拡張距離指数（ＤＩ_ｉ）が正の値のとき１となり、負の値のとき−１となる正負判別値

また、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査方法の一態様として、血管拡張反応指標の一つであるＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）を算出するという課題を解決するために、前記血管拡張反応指標算出ステップは、下記（xi）のサブステップを有してもよい。
（xi）下記式（５ａ）または下記式（５ｂ）により、前記血管拡張反応指標の一つであるＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）を算出するＮＢＩ算出ステップ；
ＮＢＩ_Ｄｉ＝ＮＰＶＩ_ｉ−ＢＶＩ_ｉ …式（５ａ）
ＮＢＩ_Ｒｉ＝ＮＰＶＩ_ｉ／ＢＶＩ_ｉ＋ｋ …式（５ｂ）
ただし、各記号は以下を表す。
ＮＢＩ_Ｄｉ：再灌流後第ｉ拍目のＮＰＶＩ対ＢＶＩ差指数（ＮＢＩ_Ｄ）
ＮＢＩ_Ｒｉ：再灌流後第ｉ拍目のＮＰＶＩ対ＢＶＩ比指数（ＮＢＩ_Ｒ）
ＮＰＶＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）
ＢＶＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の血液容積指数（ＢＶＩ）
ｋ：実験により求めた定数

また、本発明の一態様として、検査プロトコルにバリエーションを持たせるという課題を解決するために、前記検査指および前記統制指として使用する指は、両手における同じ指であるか、片手における異なる指であってもよい。

さらに、本発明の一態様として、血管拡張反応指標の算出誤差や脈波波形の変形を抑制するとともに、高いＳＮ比を保持するという課題を解決するために、再灌流時のカフ圧である前記一定圧は、駆血前の安静時平均血圧の所定割合の値と同一であるか、または予め測定した上腕部の拡張期血圧に近い値であることが好ましい。

本発明によれば、血圧を測定することなく指動脈の細小血管における早期の動脈硬化の徴候を簡単かつ高精度に検査することができる。

本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査装置および指細小動脈拡張能連続検査プログラムの一実施形態を示すブロック図である。 本実施形態において、駆血前の安静時におけるシーケンスにより圧迫試行した際の時間経過に対するカフ圧、ＮＰＶおよびＢＶの関係を示すグラフである。 本実施形態のランプ圧迫シーケンス法による指クランププロトコルを示す図である。 一定圧クランプＡ法および一定圧クランプＢ法による指クランププロトコルを示す図である。 本実施形態において、規準化脈波容積（ＮＰＶ）および血液容積（ＢＶ）の算出に必要な計測理論を示す図である。 本発明に係る三種類の血管拡張反応指標の定義を説明するグラフである。 本発明に係る三種類の血管拡張反応指標と、従来の評価指標との比較を示す図である。 本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査方法の一実施形態を示すフローチャートである。 血管拡張反応指標算出部が、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出する場合のフローチャートである。 血管拡張反応指標算出部が、血液容積指数（ＢＶＩ）を算出する場合のフローチャートである。 血管拡張反応指標算出部が、拡張距離指数（ＤＩ）を算出する場合のフローチャートである。 血管拡張反応指標算出部が、単純距離指数（ＳＩ）を算出する場合のフローチャートである。 血管拡張反応指標算出部が、ＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）を算出する場合のフローチャートである。 実施例１において、Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法のＦＲＨＩと、本発明に係るＮＰＶＩ、ＤＩおよびＳＩの比較結果を示すグラフである。 実施例１において、ＦＲＨＩとＮＰＶＩとの相関係数を算出した結果を示す表およびグラフである。 実施例１において、再還流後９０〜１５０秒の区間における、健常青年群に対する糖尿病患者群の血管拡張能の低下を示すグラフである。 実施例１において、ＦＲＨＩに対するＤＩ、ＮＰＶＩおよびＳＩの過小評価および過大評価を示すグラフである。 実施例２において、糖尿病患者群および前立腺がん患者群の血管拡張反応指標（ＮＰＶＩ、ＤＩおよびＳＩ）を示すグラフである。 実施例３におけるシミュレーションの前提条件を説明するグラフである。 実施例３において、血管拡張時におけるＮＰＶＩ、ＤＩおよびＳＩの感度を対比するシミュレーション結果を示すグラフである。 実施例４において、両手法（一定圧クランプＡ法）とＥｎｄｏ−ＰＡＴ法の検査値の相関性を示すグラフである。 実施例５において、糖尿病患者群および前立腺がん患者群の一定圧クランプＡ法における血管拡張反応指標（ＮＰＶＩ，ＢＶＩ，ＤＩ，ＳＩ）を示すグラフである。 実施例６において、血管拡張反応指標（ＮＰＶＩ，ＢＶＩ，ＤＩ，ＳＩ，ＮＢＩ_Ｄ，ＮＢＩ_Ｒ）とストレス関連指標との相関関係を示す表である。 実施例９において、片手法（一定圧クランプＢ法）とＥｎｄｏ−ＰＡＴ法の検査値の相関性を示すグラフである。

本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査プログラム、指細小動脈拡張能連続検査装置および指細小動脈拡張能連続検査方法は、本願発明者が提案する、指動脈の細小血管における早期の動脈硬化の徴候を評価するための新たな指標である各種の血管拡張反応指標を算出するのに好適なものである。

まず、上述したＦＣＲ法において、血圧の測定とその統制を必要とするのは、平均血圧の変動が経壁圧（＝平均血圧−カフ圧）を変動させ、経壁圧とコンプライアンスとの直線関係に影響するためである。そこで、本願発明者は、鋭意研究した結果、血液容積または血液量（ＢＶ）も経壁圧と直線関係をなす点を利用すれば、経壁圧とコンプライアンスとの関係を血液容積と後述する脈波振幅（規準化脈波容積：ＮＰＶ）の自然対数であるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との関係で代用できることを見い出し、以下のように、血圧を用いることなく脈波だけで目的とする統制が可能となる本発明を完成させるに至った。

以下、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査プログラム、指細小動脈拡張能連続検査装置および指細小動脈拡張能連続検査方法の一実施形態について図面を用いて説明する。なお、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査とは、後述するとおり、腕または手指の基節部を一定時間駆血し、再還流した後に駆血部位から末梢側に生じる反応性充血の現象において、指動脈の血管拡張反応を一心拍ごとに連続検査するものである。

図１に示すように、本実施形態の指細小動脈拡張能連続検査装置１は、主として、指を圧迫するための指圧迫手段２と、脈波を検出するための脈波検出手段３と、本実施形態の指細小動脈拡張能連続検査プログラム１ａや各種のデータを記憶する記憶手段４と、これら各構成手段を制御するとともに各種のデータを取得して演算処理を実行する演算処理手段５とから構成されている。そして、記憶手段４および演算処理手段５は、パーソナルコンピュータ等のコンピュータで構成されている。以下、各構成手段についてより詳細に説明する

指圧迫手段２は、被験者の指動脈を所望の圧力値で圧迫するものである。本実施形態において、指圧迫手段２は、指に装着されて空気圧によって指を圧迫する一対のカフ２１，２１と、これら各カフ２１，２１に空気を送り込む空気ポンプ２２とを有している。

本実施形態において、各カフ２１，２１は、面ファスナー等により着脱可能に構成されており、血管拡張反応を検査する検査指、および血管拡張反応を基準化する統制指のそれぞれに装着されて指動脈を圧迫するようになっている。また、空気ポンプ２２は、後述するカフ圧制御部５１によって自動制御され、検査指および統制指のそれぞれを所定のシーケンスで圧迫するように、各カフ２１，２１に空気を送り込むようになっている。

なお、本発明に係る血管拡張反応は、交感神経の緊張や不整脈等の影響を受けやすい性質を有している。このため、当該影響を除去する目的で検査指と同時に統制指の脈波を測定し基準化するようになっている。また、本実施形態では、両手における同じ指の一方および他方をそれぞれ検査指および統制指としているが、この構成に限定されるものではなく、片手における異なる指をそれぞれ検査指および統制指としてもよい。

脈波検出手段３は、指動脈における容積変化を示す容積脈波を検出するものである。本実施形態において、脈波検出手段３は、光量を検出する光電式センサ３１と、この光電式センサ３１からの出力信号を増幅して脈波データとして出力する脈波アンプ３２とを有している。なお、本実施形態では、脈波データとして、光電容積脈波データ（ＦＰＧ）を検出しているが、これに限定されるものではない。

光電式センサ３１は、指の爪に固定されるＬＥＤ（Light Emitting Diode）等の発光部３１ａと、この発光部３１ａと対向する位置において指の腹側に配置されるフォトダイオード等の受光部３１ｂとを備えており、発光部３１ａから発光されて指を透過した透過光量を受光部３１ｂで検出する。また、脈波アンプ３２は、増幅した脈波データを後述する脈波データ記憶部４２へ出力するようになっている。

なお、本実施形態において、カフ２１は受光部３１ｂと一体化されており、当該受光部３１ｂを指の腹に配置するとともに、発光部３１ａを指の爪の直下付近に固定した状態で指に巻き付け、面ファスナー等で留めることにより固定されるようになっている。このため、径の異なる複数サイズのカフ２１を用意する必要がなく、一種類のカフ２１で複数の被験者の指径に最適な装着が可能となる。また、発光部３１ａと受光部３１ｂとが指に密着し、指圧迫の経過に伴う光路のずれが最小限に抑えられる。

記憶手段４は、各種のデータを記憶するとともに、演算処理手段５が演算処理を行う際のワーキングエリアとして機能するものである。本実施形態において、記憶手段４は、ハードディスク、ＲＯＭ（Read Only Memory）、ＲＡＭ（Random Access Memory）、フラッシュメモリ等で構成されており、図１に示すように、本実施形態の指細小動脈拡張能連続検査プログラム１ａを格納するプログラム記憶部４１と、安静時脈波記憶部４２と、再灌流時脈波記憶部４３と、カフ圧データ記憶部４４とを有している。

プログラム記憶部４１には、本実施形態の指細小動脈拡張能連続検査プログラム１ａがインストールされている。そして、指細小動脈拡張能連続検査プログラム１ａが演算処理手段５によって実行されることにより、後述する各構成部としてコンピュータを機能させるようになっている。

なお、指細小動脈拡張能連続検査プログラム１ａの利用形態は、上記構成に限られるものではない。例えば、ＣＤ−ＲＯＭやＤＶＤ−ＲＯＭ等のように、コンピュータで読み取り可能な非一時的な記録媒体に指細小動脈拡張能連続検査プログラム１ａを記憶させておき、当該記録媒体から直接読み出して実行してもよい。また、外部サーバ等からクラウドコンピューティング方式やＡＳＰ（Application Service Provider）方式等で利用してもよい。

安静時脈波記憶部４２は、駆血前の安静時において、脈波検出手段３により検出された脈波データを記憶するものである。本実施形態において、安静時脈波記憶部４２は、検査指および統制指の各指について、駆血前の安静時に指圧迫手段２により所定のシーケンスで圧迫したときの脈波データである安静時脈波を記憶する。

再灌流時脈波記憶部４３は、駆血後の再灌流時において、脈波検出手段３により検出された脈波データを記憶するものである。本実施形態において、再灌流時脈波記憶部４３は、検査指側の腕を所定時間、所定の圧力で駆血した後の再灌流時において、検査指および統制指の各指を一定圧で圧迫し続けたときの脈波データである再灌流時脈波を記憶する。

なお、駆血前の安静時における前記シーケンスや、駆血後の再灌流時における前記一定圧については後述する。また、本実施形態では、両手における同じ指を検査指および統制指として使用しているため（両手法）、反応性充血を惹起するための駆血は、検査指側の上腕や前腕に対して行っている（腕駆血両手法）。しかしながら、両手法において、駆血する箇所は検査指側の腕に限定されるものではなく、検査指の基節部を駆血してもよい（指駆血両手法）。当該指駆血両手法では、駆血する検査指の末節部を検査部位とし、当該検査指とは反対側の手における同じ指の末節部を統制部位とする。これにより、統制部位に反応性充血が波及することがないため、高い信頼性と低侵襲性の両立が図られる。

また、駆血方法は、上述した両手法に限定されるものではなく、片手における異なる指を検査指および統制指として使用してもよい（片手法）。この片手法においては、検査指の基節部に対して駆血することとなる。また、統制指としては、検査指に惹起された反応性充血が波及しにくく、検査指と共通する交感神経の緊張によって影響を受ける指を選択することが好ましい。後述するとおり、第２指（人差し指）が検査指の場合、反応性充血が波及しにくいのは第１指（親指）、第４指（薬指）および第５指（小指）であるが、交感神経による反応の共通性が高いのは第１指（親指）である。

なお、腕を駆血する際の圧迫に伴う痛みによって交感神経の興奮が高まると、圧迫を解除した後の血管拡張が抑制されることが知られている。このため、腕の圧迫に伴う痛みの影響は、血管内皮機能検査において無視できない誤差要因になりうる。この点、上述した指駆血両手法や片手法によれば、指の圧迫だけでよいため痛みがほとんどなく、患者に対する侵襲が小さい。よって、指駆血両手法や片手法では、駆血時の痛みに伴う交感神経の興奮が誤差要因として影響しにくく、内皮機能検査としての精度が高いものと考えられる。

カフ圧データ記憶部４４は、カフ２１が各指の指動脈を圧迫する際のカフ圧に関するデータを記憶するものである。本実施形態において、カフ圧データ記憶部４４は、駆血前安静時および再灌流時のそれぞれにつき、各指に装着される各カフ２１，２１のカフ圧がそれぞれ記憶されるようになっている。なお、後述するとおり、血管拡張反応指標算出部５４が、血管拡張反応指標として拡張距離指数（ＤＩ）や単純距離指数（ＳＩ）を算出する場合、カフ圧の値は不要であるため、カフ圧データ記憶部４４を機能させなくてもよい。

演算処理手段５は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）等から構成されており、指細小動脈拡張能連続検査プログラム１ａを実行することにより、図１に示すように、カフ圧制御部５１と、ＮＰＶ算出部５２と、ＢＶ算出部５３と、血管拡張反応指標算出部５４として機能するようになっている。以下、各構成部についてより詳細に説明する。

カフ圧制御部５１は、空気ポンプ２２を自動制御し、各カフ２１，２１によるカフ圧を自在に調節するものである。本実施形態において、カフ圧制御部５１は、駆血前の安静時においては、図２に示すように、脈波の振幅が最大となる時刻を含む２５秒間は、カフ圧を０から一定速度で増加させ、その後、５秒間は圧迫を解除するという試行動作を一つのシーケンスとし、このシーケンスを検査指および統制指の各指について６試行（計３分間）繰り返すように指圧迫手段２を自動制御する。また、カフ圧制御部５１は、圧迫試行中は常にカフ圧データを取得し、カフ圧データ記憶部４４に記憶させるようになっている。

一方、本実施形態では、図３に示すように、上述した圧迫試行を各指に対して実施した後、検査指に反応性充血を惹起するために、検査指側の腕を所定時間（５分間）、所定の圧力（収縮期圧＋５０ｍｍＨｇ）で駆血する。そして、カフ圧制御部５１は、当該駆血を解除した後の再灌流時においては、図３に示すように、検査指および統制指の各指を一定圧で圧迫し続けるように指圧迫手段２を自動制御するようになっている。

なお、再灌流時において、駆血前安静時と同様のシーケンスで圧迫試行すると、カフ圧が完全に解除される休止期間中に、細動脈と静脈側に血液が流入し、末梢循環の自己調節により筋原性の血管収縮が生じるおそれがある。しかしながら、本実施形態の指クランププロトコルによれば、所定の一定圧を中断なく加え続けるため、筋原性の血管収縮を阻止することができ、検査の精度を向上させる効果がある。なお、本実施形態において、前記一定圧は、後述する駆血前の安静時平均血圧の所定割合の値と同一とされており、具体的には、安静時平均血圧の７０％程度のカフ圧に設定されている。

また、本実施形態では、図３に示すように、駆血前の安静時における圧迫試行として、脈波の振幅が最大となる時刻を含む２５秒間は、カフ圧を０から一定速度で増加させ、その後、５秒間は圧迫を解除するという試行動作を一つのシーケンスとし、このシーケンスを検査指および統制指の各指について６試行（計３分間）繰り返すランプ圧迫シーケンス法を採用している。しかしながら、シーケンス法は、当該ランプ圧迫シーケンス法に限定されるものではなく、各種のシーケンス法を適用可能である。

例えば、図４に示すように、ランプ圧迫シーケンス法と併用して、駆血前における検査指および統制指の各指に一定圧ＣＰｆｉｘを連続して加える一定圧クランプＡ法を適用してもよい。具体的には、図２に示すように、まず、ランプ圧迫シーケンス法によって、規準化脈波容積（ＮＰＶ）が最大となる時のカフ圧を平均血圧（ＭＢＰ）として測定する。そして、一定圧クランプＡ法では、検査指および統制指のそれぞれについて測定された平均血圧の所定割合（７０％）の値を一定圧ＣＰｆｉｘとして、駆血前における検査指および統制指の各指を圧迫し続ける。また、駆血解除後には、駆血前に付与した一定圧ＣＰｆｉｘと同一の一定圧ＣＰｆｉｘで圧迫し続けるようになっている。

また、図４に示すように、ランプ圧迫シーケンス法に替えて、駆血前における検査指および統制指の各指に一定圧ＣＰｆｉｘを連続して加える一定圧クランプＢ法を適用してもよい。具体的には、まず、予め検査前に上腕部の拡張期血圧を測定する。そして、一定圧クランプＢ法では、予め測定した上腕部の拡張期血圧に近い圧（例えば、上腕拡張期血圧−１０ｍｍＨｇ）であって、検査指と統制指とで同一な圧を一定圧ＣＰｆｉｘとして、駆血前における検査指および統制指の各指を圧迫し続ける。また、駆血解除後には、駆血前に付与した一定圧ＣＰｆｉｘと同一の一定圧ＣＰｆｉｘで圧迫し続けるようになっている。

ＮＰＶ算出部５２は、脈動変化分（ΔＶ）の定量指標である規準化脈波容積（Normalized Pulse Volume：ＮＰＶ＝ΔＩ／Ｉ）の自然対数であるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を算出するものである。ここで、図５に示すように、脈動変化分の透過光量（ΔＩ）は、脈波の交流成分の振幅によって決定される。また、指（組織＋血液）の透過光量（Ｉ）は、同時刻における脈波の直流成分の平均値によって決定される。したがって、ＮＰＶ算出部５２は、安静時脈波記憶部４２に記憶された安静時脈波、および再灌流時脈波記憶部４３に記憶された再灌流時脈波に基づいて、各指について、脈波の交流成分の振幅を当該脈波の直流成分の平均値で除算してなる規準化脈波容積（ＮＰＶ）を自然対数に変換したＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を一心拍ごとに算出するようになっている。

ＢＶ算出部５３は、全血管容積（Ｖ）の定量指標である血液容積（Blood Volume：ＢＶ＝ｌｎ（Ｉ_ｔ／Ｉ））を算出するものである。本実施形態において、指組織のみの吸光量（Ｉ_ｔ）は、図５に示すように、血管内に血液が存在していないと仮定した場合の吸光量である。また、指（組織＋血液）の透過光量（Ｉ）は、上記のとおり、脈波の直流成分の平均値によって決定される。したがって、ＢＶ算出部５３は、安静時脈波および再灌流時脈波に基づいて、各指について、指組織のみの吸光量（Ｉ_ｔ）を脈波の直流成分の平均値で除算した値の自然対数である血液容積（ＢＶ）を一心拍ごとに算出するようになっている。

なお、後述するとおり、血管拡張反応指標算出部５４が、血管拡張反応指標として規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）のみを算出する場合、血液容積（ＢＶ）の値は不要であるため、ＢＶ算出部５３を機能させなくてもよい。また、血管拡張反応指標算出部５４が、血管拡張反応指標として血液容積指数（ＢＶＩ）のみを算出する場合、ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）の値は不要であるため、ＮＰＶ算出部５２を機能させなくてもよい。

また、本実施形態において、上述した規準化脈波容積（ＮＰＶ）および血液容積（ＢＶ）は、ランバート・ベールの法則（Lambert-beer's law）による理論式（指圧迫時）に基づいて定義づけしたものである。具体的には、指動脈における光電式容積脈波に当該法則を適用すると、全血管容積の脈動変化量（ΔＶ）および全血管容積（Ｖ）について、以下の式（ａ），（ｂ）が成立する。
ΔＶ＝（εＣ）^−１・（ΔＩ／Ｉ） …式（ａ）
Ｖ＝（εＣ）^−１・ｌｎ（Ｉ_ｔ／Ｉ） …式（ｂ）
ただし、各記号は以下を表す。
ε：動脈および静脈を含む全血液の平均吸光係数
Ｃ：全血液の平均濃度
ΔＩ：脈波の交流成分によって示される脈動変化分の透過光量（脈波容積）
Ｉ：脈波の直流成分によって示される指（組織＋血液）の透過光量
Ｉ_ｔ：指組織のみの吸光量（虚血時）

ここで、酸素ヘモグロビンおよびデオキシヘモグロビンの吸光係数は８１０ｎｍの波長で等しくなるため、εは動静脈のバランスに関係なく個人間や個人内において一定である。また、Ｃに関しては、休養状態と精神的ストレス状態における数値を比較しても、数％しか変化しないことが知られている。したがって、上記式（ａ）より、（ΔＩ／Ｉ）は近似的にΔＶと正比例関係になるため、規準化脈波容積（ＮＰＶ）と定義した。同様に、上記式（ｂ）より、ｌｎ（Ｉ_ｔ／Ｉ）は近似的にＶと正比例関係になるため、血液容積（ＢＶ）と定義した。

血管拡張反応指標算出部５４は、各指の安静時および再灌流時における規準化脈波容積（ＮＰＶ）のＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）および／または各指の安静時および再灌流時における血液容積（ＢＶ）に基づいて、再灌流後の任意の心拍における血管拡張反応を表す血管拡張反応指標を算出するものである。本願発明者は、反応性充血時の指細小動脈における血管平滑筋の弛緩による脈波振幅の増加や動脈容積の増加を評価対象とすることを目的とし、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）、血液容積指数（ＢＶＩ）、拡張距離指数（ＤＩ）、単純距離指数（ＳＩ）およびＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）という五つの血管拡張反応指標を新たに定義した。以下、各血管拡張反応指標について詳細に説明する。

（１）規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）
規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）は、再灌流後の任意の心拍におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）と、駆血前の安静時におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との差として定義されるものである。本実施形態において、血管拡張反応指標算出部５４は、血管拡張反応指標として規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出する場合、図１に示すように、下記（i）〜（iv）の処理部５５〜５８として機能するようになっている。

（i）安静時脈波に基づいて、安静時の各圧迫試行における規準化脈波容積（ＮＰＶ）が最大時のカフ圧をそれぞれ特定し、各指について、特定した各カフ圧の平均値または中央値を駆血前の安静時平均血圧として推定する安静時平均血圧推定部５５；
（ii）駆血前安静時のカフ圧と駆血前安静時のＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）とのデータ対を回帰分析し、各指について、カフ圧とＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との回帰直線であるＮＰＶ線を算出するＮＰＶ線算出部５６；
（iii）各指のＮＰＶ線に基づいて、各指について、カフ圧が安静時平均血圧の所定割合であるときのＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を駆血前安静時のＮＰＶ推定値として算出するＮＰＶ推定値算出部５７；
（iv）下記式（１）により、血管拡張反応指標の一つである規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出するＮＰＶＩ算出部５８；
ＮＰＶＩ_ｉ＝ＮＴ_ｉ−ＮＣ_ｉ …式（１）
ただし、各記号は以下を表す。
ＮＰＶＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）
ＮＴ_ｉ＝ＮＰＶｔ_ｉ−ＮＰＶｔ_０
ＮＣ_ｉ＝ＮＰＶｃ_ｉ−ＮＰＶｃ_０
ＮＰＶｔ_ｉ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）
ＮＰＶｔ_０：検査指側の駆血前安静時のＮＰＶ推定値
ＮＰＶｃ_ｉ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）
ＮＰＶｃ_０：統制指側の駆血前安静時のＮＰＶ推定値

なお、本実施形態では、ランプ圧迫シーケンス法を採用しているため、駆血前安静時におけるＮＰＶ推定値（ＮＰＶｔ_０およびＮＰＶｃ_０）は、カフ圧とＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との回帰直線であるＮＰＶ線に、駆血解除後に圧迫する際の一定圧をカフ圧として代入することで算出される検査指および統制指ごとのＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）の推定値である。

これに対し、上述した一定圧クランプＡ法および一定圧クランプＢ法では、図４に示すように、駆血前に一定圧で圧迫し続けた区間に存在する全脈動におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を検査指および統制指ごとに平均化し、当該平均値を駆血前安静時におけるＮＰＶ推定値（ＮＰＶｔ_０およびＮＰＶｃ_０）として算出することができる。したがって、ランプ圧迫シーケンス法の代替として、一定圧クランプＡ法または一定圧クランプＢ法を採用することにより、検査が簡素化され検査時間が短縮化される。

以下、各処理部について説明する。安静時平均血圧推定部５５は、安静時脈波記憶部４２から安静時脈波を取得し、安静時の各圧迫試行における規準化脈波容積（ＮＰＶ）が最大時のカフ圧をそれぞれ特定する。当該カフ圧が平均血圧に等しいためである。そして、安静時平均血圧推定部５５は、全試行について特定した各カフ圧（平均血圧）の平均値または中央値を駆血前の安静時平均血圧として、検査指および統制指の各指について推定するようになっている。

ＮＰＶ線算出部５６は、カフ圧データ記憶部４４から駆血前安静時のカフ圧を取得するとともに、ＮＰＶ算出部５２によって算出された駆血前安静時のＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を取得する。そして、当該カフ圧とＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との直線関係は直線回帰で近似できるため、ＮＰＶ線算出部５６は、取得したデータ対（カフ圧，ｌｎＮＰＶ）を回帰分析し、各指について、回帰直線であるＮＰＶ線を算出するようになっている。

ＮＰＶ推定値算出部５７は、ＮＰＶ線算出部５６によって算出された各指のＮＰＶ線に、安静時平均血圧の所定割合をカフ圧として代入する。これにより、ＮＰＶ推定値算出部５７は、各指について、駆血前安静時に当該カフ圧で圧迫された場合のＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）であるＮＰＶ推定値（図６におけるＮＰＶｔ_０およびＮＰＶｃ_０）を算出する。そして、これら各指のＮＰＶ推定値は、再還流時におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）の変化の基準として用いることができる。

ＮＰＶＩ算出部５８は、ＮＰＶ推定値算出部５７によって算出された駆血前安静時のＮＰＶ推定値を取得するとともに、ＮＰＶ算出部５２によって算出された再灌流時のＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を取得する。そして、ＮＰＶＩ算出部５８は、上記式（１）および図６に示されるとおり、駆血前安静時のＮＰＶ推定値を基準にして、再灌流後第ｉ拍目におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）の変化を各指について算出した後、検査指における当該変化（ＮＴ_ｉ）から統制指における当該変化（ＮＣ_ｉ）を減算することにより基準化し、交感神経の緊張や不整脈等の影響が除去された規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出するようになっている。

（２）血液容積指数（ＢＶＩ）
血液容積指数（ＢＶＩ）は、再灌流後の任意の心拍における血液容積（ＢＶ）と、駆血前の安静時における血液容積（ＢＶ）との差として定義されるものである。本実施形態において、血管拡張反応指標算出部５４は、血管拡張反応指標として血液容積指数（ＢＶＩ）を算出する場合、図１および以下に示すように、上記（i）の安静時平均血圧推定部５５および下記（v）〜（vii）の処理部５９〜６１として機能するようになっている。

（i）安静時脈波に基づいて、安静時の各圧迫試行における規準化脈波容積（ＮＰＶ）が最大時のカフ圧をそれぞれ特定し、各指について、特定した各カフ圧の平均値または中央値を駆血前の安静時平均血圧として推定する安静時平均血圧推定部５５；
（v）駆血前安静時のカフ圧と駆血前安静時の血液容積（ＢＶ）とのデータ対を回帰分析し、各指について、カフ圧と血液容積（ＢＶ）との回帰直線であるＢＶ線を算出するＢＶ線算出部５９；
（vi）各指のＢＶ線に基づいて、各指について、カフ圧が安静時平均血圧の所定割合であるときの血液容積（ＢＶ）を駆血前安静時のＢＶ推定値として算出するＢＶ推定値算出部６０；
（vii）下記式（２）により、血管拡張反応指標の一つである血液容積指数（ＢＶＩ）を算出するＢＶＩ算出部６１；
ＢＶＩ_ｉ＝ＢＴ_ｉ−ＢＣ_ｉ …式（２）
ただし、各記号は以下を表す。
ＢＶＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の血液容積指数（ＢＶＩ）
ＢＴ_ｉ＝ＢＶｔ_ｉ−ＢＶｔ_０
ＢＣ_ｉ＝ＢＶｃ_ｉ−ＢＶｃ_０
ＢＶｔ_ｉ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目における血液容積（ＢＶ）
ＢＶｔ_０：検査指側の駆血前安静時のＢＶ推定値
ＢＶｃ_ｉ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目における血液容積（ＢＶ）
ＢＶｃ_０：統制指側の駆血前安静時のＢＶ推定値

以下、各処理部について説明する。ＢＶ線算出部５９は、カフ圧データ記憶部４４から駆血前安静時のカフ圧を取得するとともに、ＢＶ算出部５３によって算出された駆血前安静時の血液容積（ＢＶ）を取得する。そして、当該カフ圧と血液容積（ＢＶ）との直線関係は直線回帰で近似できるため、ＢＶ線算出部５９は、取得したデータ対（カフ圧，ＢＶ）を回帰分析し、各指について、回帰直線であるＢＶ線を算出するようになっている。

ＢＶ推定値算出部６０は、ＢＶ線算出部５９によって算出された各指のＢＶ線に、安静時平均血圧の所定割合をカフ圧として代入する。これにより、ＢＶ推定値算出部６０は、各指について、駆血前安静時に当該カフ圧で圧迫された場合の血液容積（ＢＶ）であるＢＶ推定値を算出する。そして、これら各指のＢＶ推定値は、再還流時における血液容積（ＢＶ）の変化の基準として用いることができる。

ＢＶＩ算出部６１は、ＢＶ推定値算出部６０によって算出された駆血前安静時のＢＶ推定値を取得するとともに、ＢＶ算出部５３によって算出された再灌流時の血液容積（ＢＶ）を取得する。そして、ＢＶＩ算出部６１は、上記式（２）に示されるとおり、駆血前安静時のＢＶ推定値を基準にして、再灌流後第ｉ拍目における血液容積（ＢＶ）の変化を各指について算出した後、検査指における当該変化（ＢＴ_ｉ）から統制指における当該変化（ＢＣ_ｉ）を減算することにより基準化し、交感神経の緊張や不整脈等の影響が除去された血液容積指数（ＢＶＩ）を算出するようになっている。

（３）拡張距離指数（ＤＩ）
拡張距離指数（ＤＩ）は、再灌流後の任意の心拍におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）から駆血前安静時のＢＮ線に下ろした垂線の長さ（垂線距離）として定義されるものである。本実施形態において、血管拡張反応指標算出部５４は、血管拡張反応指標として拡張距離指数（ＤＩ）を算出する場合、図１に示すように、下記（viii），（ix）の処理部６２，６３として機能するようになっている。

（viii）駆血前安静時の血液容積（ＢＶ）と駆血前安静時のＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）とのデータ対を回帰分析し、各指について、血液容積（ＢＶ）とＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との回帰直線であるＢＮ線を算出するＢＮ線算出部６２；
（ix）下記式（３）により、血管拡張反応指標の一つである拡張距離指数（ＤＩ）を算出するＤＩ算出部６３；
ＤＩ_ｉ＝ＤＴ_ｉ＊ＳＧＮＴ_ｉ−ＤＣ_ｉ＊ＳＧＮＣ_ｉ …式（３）
ただし、各記号は以下を表す。
ＤＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の拡張距離指数（ＤＩ）
ＤＴ_ｉ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）から駆血前安静時の検査指のＢＮ線に下ろした垂線距離
ＤＣ_ｉ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）から駆血前安静時の統制指のＢＮ線に下ろした垂線距離
ＳＧＮＴ_ｉ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）が検査指のＢＮ線に対して右上に位置するとき１（拡張）となり、左下に位置するとき−１（収縮）となる検査指側拡張・収縮判別値
ＳＧＮＣ_ｉ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）が統制指のＢＮ線に対して右上に位置するとき１（拡張）となり、左下に位置するとき−１（収縮）となる統制指側拡張・収縮判別値

以下、各処理部について説明する。ＢＮ線算出部６２は、ＢＶ算出部５３によって算出された駆血前安静時の血液容積（ＢＶ）を取得するとともに、ＮＰＶ算出部５２によって算出された駆血前安静時のＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を取得する。そして、ＢＮ線算出部６２は、取得したデータ対（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）を回帰分析することにより、図６に示すように、各指についてＢＮ線を算出するようになっている。

ＤＩ算出部６３は、ＢＶ算出部５３およびＮＰＶ算出部５２によって算出された再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）を各指について取得する。そして、ＤＩ算出部６３は、図６に示すように、当該各データ点からＢＮ線算出部６２によって算出されたＢＮ線への垂線距離を各指について算出する。また、ＤＩ算出部６３は、各データ点のＢＮ線に対する位置に基づいて検査指側拡張・収縮判別値（ＳＧＮＴ_ｉ）および統制指側拡張・収縮判別値（ＳＧＮＣ_ｉ）を特定する。

そして、ＤＩ算出部６３は、上記式（３）に示すとおり、検査指側拡張・収縮判別値（ＳＧＮＴ_ｉ）を掛け合わせた検査指側の垂線距離（ＤＴ_ｉ）から統制指側拡張・収縮判別値（ＳＧＮＣ_ｉ）を掛け合わせた統制指側の垂線距離（ＤＣ_ｉ）を減算することにより基準化し、交感神経の緊張や不整脈等の影響が除去された拡張距離指数（ＤＩ）を算出するようになっている。

ここで、拡張距離指数（ＤＩ）を上記のように定義した理由について、図６を参照しつつ説明する。まず、統制指における血管トーヌス（緊張）の亢進は、ＢＮ線から左下方向への変異をもたらす。このため、任意時刻（第ｉ拍）における血管収縮の大きさは、当該拍のデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）とＢＮ線との垂線距離（ＤＣ_ｉ）を求めることで評価することができる。すなわち、ＢＮ線からの逸脱は血管トーヌス変動によるものである。

一方、安静時から見た再還流時の血管拡張は、ＢＮ線から右上方向への変異として表れるため、任意時刻（拍ｉ）における血管拡張の大きさは、当該拍のデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）からＢＮ線への垂線距離（ＤＴ_ｉ）を求めることで評価することができる。また、検査指における血管トーヌスの亢進は統制指と同様、ＢＮ線から左下方向への変異として表れる。

よって、検査指における真の血管拡張を表す規準化された血管拡張反応指標は、検査指側の垂線距離（ＤＴ_ｉ）と統制指側の垂線距離（ＤＣ_ｉ）との差を求めることで推定されるといえる。すなわち、拡張距離指数（ＤＩ）は、同時に生起する血管緊張度の低下について、統制指側の当該低下によって規準化した指標である。なお、反応性充血時には指部の血行力学的変動に伴って平均血圧は変動するが、その影響はＢＮ線上の移動である。よって、拡張距離指数（ＤＩ）は、平均血圧の変動とは独立で直交する点が特異性をなすと期待される。

（４）単純距離指数（ＳＩ）
単純距離指数（ＳＩ）は、再灌流後の任意の心拍における、検査指側のデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）と統制指側のデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）とを結ぶ直線の長さ（直線距離）として定義されるものである。本実施形態において、血管拡張反応指標算出部５４は、血管拡張反応指標として単純距離指数（ＳＩ）を算出する場合、図１に示すように、下記（x）の処理部６４として機能するようになっている。

（x）下記式（４）により、前記血管拡張反応指標の一つである単純距離指数（ＳＩ）を算出するＳＩ算出部６４；
ＳＩ_ｉ＝ＳＴ_ｉ＊ＳＧＮＳ_ｉ …式（４）
ただし、各記号は以下を表す。
ＳＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の単純距離指数（ＳＩ）
ＳＴ_ｉ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）と統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）とを結ぶ直線距離
ＳＧＮＳ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の前記拡張距離指数（ＤＩ_ｉ）が正の値のとき１となり、負の値のとき−１となる正負判別値

ＳＩ算出部６４は、ＢＶ算出部５３によって算出された駆血前安静時の血液容積（ＢＶ）を取得するとともに、ＮＰＶ算出部５２によって算出された駆血前安静時のＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を取得する。そして、ＳＩ算出部６４は、図６に示すように、再灌流後第ｉ拍目における各指のデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）を直線で結び、当該データ点間の直線距離（ＳＴ_ｉ）を算出する。また、ＳＩ算出部６４は、ＤＩ算出部６３によって算出された再灌流後第ｉ拍目の拡張距離指数（ＤＩ_ｉ）に基づいて正負判別値（ＳＧＮＳ_ｉ）を特定する。そして、ＳＩ算出部６４は、上記式（４）に示すとおり、各指についてのデータ点間の直線距離（ＳＴ_ｉ）に当該正負判別値（ＳＧＮＳ_ｉ）を掛け合わせることにより、単純距離指数（ＳＩ）を算出するようになっている。

（５）ＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）
ＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）には、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）と血液容積指数（ＢＶＩ）との差によって定義されるＮＰＶＩ対ＢＶＩ差指数（ＮＢＩ_Ｄ）と、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）と血液容積指数（ＢＶＩ）との比によって定義されるＮＰＶＩ対ＢＶＩ比指数（ＮＢＩ_Ｒ）との２種類が存在する。本実施形態において、血管拡張反応指標算出部５４は、血管拡張反応指標としてＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）を算出する場合、図１および以下に示すように、下記（xi）の処理部６５として機能するようになっている。

（xi）下記式（５ａ）または下記式（５ｂ）により、前記血管拡張反応指標の一つであるＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）を算出するＮＢＩ算出部６５；
ＮＢＩ_Ｄｉ＝ＮＰＶＩ_ｉ−ＢＶＩ_ｉ …式（５ａ）
ＮＢＩ_Ｒｉ＝ＮＰＶＩ_ｉ／ＢＶＩ_ｉ＋ｋ …式（５ｂ）
ただし、各記号は以下を表す。
ＮＢＩ_Ｄｉ：再灌流後第ｉ拍目のＮＰＶＩ対ＢＶＩ差指数（ＮＢＩ_Ｄ）
ＮＢＩ_Ｒｉ：再灌流後第ｉ拍目のＮＰＶＩ対ＢＶＩ比指数（ＮＢＩ_Ｒ）
ＮＰＶＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）
ＢＶＩ_ｉ：再灌流後第ｉ拍目の血液容積指数（ＢＶＩ）
ｋ：実験により求めた定数

ＮＢＩ算出部６５は、ＮＰＶＩ算出部５８によって算出された再灌流後第ｉ拍目における規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ_ｉ）を取得するとともに、ＢＶＩ算出部６１によって算出された再灌流後第ｉ拍目における血液容積指数（ＢＶＩ_ｉ）を取得する。そして、ＮＢＩ算出部６５は、上記式（５ａ）に示すとおり、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ_ｉ）から血液容積指数（ＢＶＩ_ｉ）を減算することにより、ＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）としてのＮＰＶＩ対ＢＶＩ差指数（ＮＢＩ_Ｄ）を算出する。あるいは、ＮＢＩ算出部６５は、上記式（５ｂ）に示すとおり、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ_ｉ）を血液容積指数（ＢＶＩ_ｉ）で除算することにより、ＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）としてのＮＰＶＩ対ＢＶＩ比指数（ＮＢＩ_Ｒ）を算出するようになっている。

以上のとおり、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）は、ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）に基づいて算出され、血液容積指数（ＢＶＩ）は、血液容積（ＢＶ）に基づいて算出され、拡張距離指数（ＤＩ）、単純距離指数（ＳＩ）およびＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）はそれぞれ、ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）および血液容積（ＢＶ）に基づいて算出される。

ここで、上述した本発明に係る血管拡張反応指標のうち、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）、拡張距離指数（ＤＩ）および単純距離指数（ＳＩ）のそれぞれと、従来のＥｎｄｏ−ＰＡＴ法に係るＦＲＨＩ（Framingham Reactive Hyperemia Index：フラミンガム反応性充血指数）と、先願のＦＣＲ法に係るＦＣＲ比との比較結果を図７に示す。

図７に示すように、拡張距離指数（ＤＩ）および単純距離指数（ＳＩ）は、血管平滑筋の弛緩による脈波振幅の増加のみならず、動脈容積の増加をも評価対象とする点において、Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法に係るＦＲＨＩよりも総合性に優れているといえる。また、拡張距離指数（ＤＩ）は、平均血圧による影響を受けることがなく、それにより内皮機能に特異性（内皮機能のみを純粋に評価する性質）を有する点で他の評価指標よりも優れているといえる。

また、後述する実施例３における対比シミュレーションの結果より、単純距離指数（ＳＩ）は、平均血圧の変動による内皮機能の間接的効果を加重しうる点で、内皮機能検査としての感度が、他の評価指標よりも優れているといえる。さらに、本発明に係る規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）、拡張距離指数（ＤＩ）および単純距離指数（ＳＩ）は、互いにその変動パターンを比較することにより、血行力学的な影響因子を分析および評価できる点で、従来の評価指標よりも優れているといえる。

また、本発明に係る規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）、血液容積指数（ＢＶＩ）、拡張距離指数（ＤＩ）、単純距離指数（ＳＩ）およびＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）は、経壁圧とコンプライアンスとの関係を血液容積（ＢＶ）とＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との関係で代用することにより、血圧の測定が不要であるため、血圧測定に起因する誤差が存在しない。また、本発明に係る規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）、血液容積指数（ＢＶＩ）、拡張距離指数（ＤＩ）、単純距離指数（ＳＩ）およびＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）は、その推定に必要な脈波データが一心拍ごとに連続的かつ正確に測定できるため、一心拍ごとに連続的かつ正確に推定される点でＦＣＲ比よりも優れているといえる。

さらに、本発明においては、指を圧迫するカフを繰り返し使用できる点で、使い捨てのカフを用いるＥｎｄｏ−ＰＡＴ法よりも経済性が高いといえる。また、本発明は、上述したとおり、両手における同じ指を検査指および統制指として使用する両手法のみならず、片手における異なる指を検査指および統制指として使用する片手法にも拡張できる点で、両手法を標準とするＥｎｄｏ−ＰＡＴ法よりも優れているといえる。

また、血管内皮機能の評価に影響を与える他の要因としては、血管の拡張に対する抵抗因子である動脈のスティフネス（硬さ）が存在する。この点、血管が硬い場合でも、図３に示すように、本発明に係る検査プロトコルの実施直前に、本願発明者が独自に開発した特許第５０３９１２３号に係る指動脈弾力性指数（ＦＥＩ：Finger arterial Elasticity
Index）を計測することで、スティフネスによる影響を当該指動脈弾力性指数（ＦＥＩ）により補正することができる。なお、当該指動脈弾力性指数（ＦＥＩ）は、本発明に係る検査プロトコルの駆血前安静時に測定した脈波データやカフ圧データを用いて、検査指と統制指の両方において算出しておくことも可能である。

よって、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査方法は、影響因子である動脈スティフネスに対しても独立性を持つことができ、Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法よりも優れているといえる。なお、指動脈弾力性指標（ＦＥＩ）とは、下記式（ｃ）の直線回帰勾配（ｎ）として表されるものである。
ｌｎ（ＮＰＶ）＝ｌｎ（ｂｎ）−ｎ・Ｐｒ …式（ｃ）
ただし、各記号は以下を表す。
ｂ：定数
Ｐｒ：相対カフ圧（脈波の振幅が最大のときのカフ圧と各カフ圧の差）

なお、本発明において、血管拡張反応指標が、上腕動脈などの大血管ではなく、指の細小血管を標的にする理由は以下のとおりである。すなわち、全身の動脈硬化は、細小血管から進行するとの生理学上の仮説が存在するためである。また、糖尿病や高血圧などの細小血管障害の臨床診断に適しており、これらの最早期診断に応用するためである。

つぎに、本実施形態の指細小動脈拡張能連続検査プログラム１ａによって実行される指細小動脈拡張能連続検査装置１の作用および指細小動脈拡張能連続検査方法について図８を参照しつつ説明する。

本実施形態の指細小動脈拡張能連続検査装置１を用いて、血管拡張反応指標を測定する場合、予め被験者の検査指および統制指のそれぞれに光電式センサ３１およびカフ２１を装着する。本実施形態では、カフ２１が受光部３１ｂと一体化されており、指に巻き付けるタイプのため、径の異なる複数サイズのカフ２１を用意する必要がなく、一種類のカフ２１で複数の被験者の指径に最適な装着が可能となる。また、発光部３１ａと受光部３１ｂとが指に密着し、指圧迫の経過に伴う光路のずれが最小限に抑えられる。

なお、本実施形態では、図３に示すように、本発明にかかる指細小動脈拡張能連続検査プロトコルの実施直前に、本願発明者が独自に開発した指動脈弾力性指数（ＦＥＩ）を計測する。これにより、当該指動脈弾力性指数（ＦＥＩ）によって動脈のスティフネスによる影響を補正することが可能となる。このため、本発明に係る血管拡張反応指標は、血管内皮機能に対する影響因子である動脈のスティフネスに対しても独立性を持つこととなる。

つぎに、駆血前の安静時においては、図３に示すように、カフ圧制御部５１が指圧迫手段２により検査指および統制指の各指を上述したシーケンスまたは上述した一定圧で圧迫試行しながら、脈波検出手段３により脈波データを測定し、安静時脈波として安静時脈波記憶部４２に記憶する（ステップＳ１：安静時脈波記憶ステップ）。これにより、検査指および統制指の各指について、正確な安静時脈波が一心拍毎に連続的に測定される。

なお、指圧迫手段２により指が圧迫されている間、光電式センサ３１の発光部３１ａが光を発する一方、受光部３１ｂが指の組織や血管を透過した光量を検出する。ここで、血液中のヘモグロビンは、ある波長帯の光に強い吸収スペクトルを持っている。このため、当該波長帯の光を照射した時の生体の透過光が、血管の容量変動に伴い変化するヘモグロビン量に応じて変化する。したがって、受光部３１ｂが検出した透過光量を脈波アンプ３２で増幅することにより脈波が検出されることとなる。

上記安静時脈波記憶ステップと並行して、本実施形態では、駆血前の安静時において、カフ圧制御部５１が指圧迫手段２により検査指および統制指の各指を上述したシーケンスまたは上述した一定圧で圧迫試行している間、各指を圧迫する各カフのカフ圧をカフ圧データ記憶部４４に記憶する（ステップＳ２：カフ圧データ記憶ステップ）。これにより、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）の算出に必要な駆血前安静時におけるカフ圧データが測定される。

つづいて、図３に示すように、検査指側の腕を収縮期血圧＋５０ｍｍＨｇの圧力で５分間駆血する（ステップＳ３：駆血ステップ）。これにより、当該駆血を解除することにより、検査指における指動脈には反応性充血が惹起されることとなる。

つぎに、駆血解除後の再灌流時においては、カフ圧制御部５１が指圧迫手段２により検査指および統制指の各指を一定圧で圧迫し続けながら、脈波検出手段３により脈波データを測定し、再灌流時脈波として再灌流時脈波記憶部４３に記憶する（ステップＳ４：再灌流時脈波記憶ステップ）。これにより、検査指および統制指の各指について、正確な再灌流時脈波が一心拍毎に連続的に測定される。また、所定の一定圧を中断なく加え続けることにより、筋原性の血管収縮が阻止されるため、検査の精度が向上する。

なお、本実施形態において、駆血後の再灌流時における一定圧（図３のＣＰ７０）を上述した安静時平均血圧の所定割合とする理由について説明する。まず、図６に示すように、指を圧迫していった場合、血液容積（ＢＶ）は０〜１．０くらいまで変化し、ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）は１．０〜１．６くらいまで変化する。すなわち、ＢＮ線上におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）は、カフ圧が低い場合は右下方向へ移動し、逆にカフ圧が高い場合は左上方向に移動する。そして、本願発明者の予備実験によれば、カフ圧が安静時平均血圧の７０％前後（およそ拡張期血圧より少し低め）の場合に、血液容積（ＢＶ）は０．５くらい、ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）は１．２くらいとなり、上述したＢＮ線の変動幅のほぼ中間部分となることがわかった。

しかしながら、駆血後の再灌流時における一定圧が、上述した中間部分におけるカフ圧から外れた場合、一拍毎のデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）がＢＮ線の変動幅を超える可能性がある。この場合、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）、血液容積指数（ＢＶＩ）、拡張距離指数（ＤＩ）、単純距離指数（ＳＩ）およびＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）の算出に際しては、回帰直線を外挿して用いることになり誤差が大きくなる。よって、駆血後の再灌流時における一定圧としては、ＢＮ線の変動幅の中間部分におけるカフ圧、すなわち、安静時平均血圧の７０％前後に設定することが、血管拡張反応指標の算出誤差を最も抑制すると考えられる。

また、安静時平均血圧の７０％前後の値は、上記のとおり、拡張期血圧より少し低めのカフ圧になる。しかしながら、当該拡張期血圧よりも大きな圧をかけると脈波波形が変形してしまう。逆に、カフ圧が拡張期血圧よりも小さ過ぎると脈波振幅が低下し、ＳＮ（signal-noise）比が低下してしまう。よって、駆血後の再灌流時における一定圧として、安静時平均血圧の７０％前後に設定することにより、ＳＮ比が高く保たれ、かつ、脈波波形が変形しにくくなると考えられる。

つぎに、ＮＰＶ算出部５２が、ステップＳ１で測定された安静時脈波とステップＳ４で測定された再灌流時脈波とに基づいて、各指における規準化脈波容積（ＮＰＶ）のＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を一心拍ごとに算出する（ステップＳ５：ＮＰＶ算出ステップ）。これにより、駆血前の安静時および駆血後の再灌流時における検査指のＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）と、駆血前の安静時および駆血後の再灌流時における統制指のＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）とのそれぞれが一心拍ごとに算出される。

上記ＮＰＶ算出ステップと並行して、ＢＶ算出部５３が、ステップＳ１で測定された安静時脈波とステップＳ４で測定された再灌流時脈波とに基づいて、各指における血液容積（ＢＶ）を一心拍ごとに算出する（ステップＳ６：ＢＶ算出ステップ）。これにより、駆血前の安静時および駆血後の再灌流時における検査指のＢＶと、駆血前の安静時および駆血後の再灌流時における統制指のＢＶとのそれぞれが一心拍ごとに算出される。

最後に、血管拡張反応指標算出部５４が、ステップＳ５で算出された各指の安静時および再灌流時におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）に基づいて、再灌流後の任意の心拍における血管拡張反応を表す血管拡張反応指標を算出する（ステップＳ７：血管拡張反応指標算出ステップ）。これにより、指動脈の血管拡張反応を示す血管拡張反応指標が一心拍ごとに連続的かつ正確に算出される。

上述した血管拡張反応指標算出ステップにおいて、血管拡張反応指標算出部５４が、血管拡張反応指標として規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出する場合の具体的なサブステップについて、図９を参照しつつ説明する。まず、安静時平均血圧推定部５５が、安静時脈波に基づいて、検査指および統制指の各指について安静時平均血圧を推定する（ステップＳ１１：安静時平均血圧推定ステップ）。

また、ＮＰＶ線算出部５６が、駆血前安静時におけるカフ圧およびＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）のデータ対を回帰分析し、各指についてＮＰＶ線を算出する（ステップＳ１２：ＮＰＶ線算出ステップ）。

つぎに、ＮＰＶ推定値算出部５７が、ステップＳ１１で算出された安静時平均血圧と、ステップＳ１２で算出されたＮＰＶ線とに基づいて、各指について、安静時平均血圧の所定割合のカフ圧で圧迫された場合のＮＰＶ推定値を算出する（ステップＳ１３：ＮＰＶ推定値算出ステップ）。これにより、再還流時におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）の変化の基準となる駆血前安静時のＮＰＶ推定値が取得される。

そして、ＮＰＶＩ算出部５８が、ステップＳ５で算出された再灌流時のＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）と、ステップＳ１３で算出された駆血前安静時のＮＰＶ推定値とに基づいて、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出する（ステップＳ１４：ＮＰＶＩ算出ステップ）。これにより、血圧および血液容積（ＢＶ）を用いることなく、カフ圧とＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との関係により駆血前安静時のＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を推定し、当該ＮＰＶ推定値を基準とする再灌流後のＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）の変動を表す規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）が算出される。

つぎに、上述した血管拡張反応指標算出ステップにおいて、血管拡張反応指標算出部５４が、血管拡張反応指標として血液容積指数（ＢＶＩ）を算出する場合の具体的なサブステップについて、図１０を参照しつつ説明する。まず、安静時平均血圧推定部５５が、安静時脈波に基づいて、検査指および統制指の各指について安静時平均血圧を推定する（ステップＳ２１：安静時平均血圧推定ステップ）。

また、ＢＶ線算出部５９が、駆血前安静時におけるカフ圧および血液容積（ＢＶ）のデータ対を回帰分析し、各指についてＢＶ線を算出する（ステップＳ２２：ＢＶ線算出ステップ）。

つぎに、ＢＶ推定値算出部６０が、ステップＳ２１で算出された安静時平均血圧と、ステップＳ２２で算出されたＢＶ線とに基づいて、各指について、安静時平均血圧の所定割合のカフ圧で圧迫された場合のＢＶ推定値を算出する（ステップＳ２３：ＢＶ推定値算出ステップ）。これにより、再還流時における血液容積（ＢＶ）の変化の基準となる駆血前安静時のＢＶ推定値が取得される。

そして、ＢＶＩ算出部６１が、ステップＳ６で算出された再灌流時の血液容積（ＢＶ）と、ステップＳ２３で算出された駆血前安静時のＢＶ推定値とに基づいて、血液容積指数（ＢＶＩ）を算出する（ステップＳ２４：ＢＶＩ算出ステップ）。これにより、血圧およびＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を用いることなく、カフ圧と血液容積（ＢＶ）との関係により駆血前安静時の血液容積（ＢＶ）を推定し、当該ＢＶ推定値を基準とする再灌流後の血液容積（ＢＶ）の変動を表す血液容積指数（ＢＶＩ）が算出される。

つぎに、上述した血管拡張反応指標算出ステップにおいて、血管拡張反応指標算出部５４が、血管拡張反応指標として拡張距離指数（ＤＩ）を算出する場合の具体的なサブステップについて、図１１を参照しつつ説明する。まず、ＢＮ線算出部６２が、駆血前安静時におけるデータ対（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）を回帰分析することにより、各指についてＢＮ線を算出する（ステップＳ３１：ＢＮ線算出ステップ）。

つづいて、ＤＩ算出部６３が、ステップＳ５およびステップＳ６で算出された再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）から、ステップＳ３１で算出されたＢＮ線への垂線距離を各指について算出する（ステップＳ３２：垂線距離算出ステップ）。また、ＤＩ算出部６３が、各データ点のＢＮ線に対する位置に基づいて検査指側拡張・収縮判別値（ＳＧＮＴ）および統制指側拡張・収縮判別値（ＳＧＮＣ）を特定する（ステップＳ３３：拡張・収縮判別値特定ステップ）。

そして、ＤＩ算出部６３は、上記式（３）に示すとおり、検査指側拡張・収縮判別値（ＳＧＮＴ）を掛け合わせた検査指側の垂線距離（ＤＴ）から統制指側拡張・収縮判別値（ＳＧＮＣ）を掛け合わせた統制指側の垂線距離（ＤＣ）を減算することにより拡張距離指数（ＤＩ）を算出する（ステップＳ３４：ＤＩ算出ステップ）。これにより、血管平滑筋の弛緩による脈波振幅の増加のみならず、動脈容積の増加も加味する点で総合性が高く、かつ、平均血圧による影響を受けないため内皮機能に特異性を有する拡張距離指数（ＤＩ）が算出される。

つづいて、上述した血管拡張反応指標算出ステップにおいて、血管拡張反応指標算出部５４が、血管拡張反応指標として単純距離指数（ＳＩ）を算出する場合の具体的なサブステップについて、図１２を参照しつつ説明する。まず、ＳＩ算出部６４が、図６に示すように、再灌流後第ｉ拍目における各指のデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）を直線で結び、当該データ点間の直線距離（ＳＴ）を算出する（ステップＳ４１：直線距離算出ステップ）。また、ＳＩ算出部６４が、ステップＳ３４で算出された再灌流後第ｉ拍目の拡張距離指数（ＤＩ）に基づいて正負判別値（ＳＧＮＳ）を特定する（ステップＳ４２：正負判別値特定ステップ）。

そして、ＳＩ算出部６４が、上記式（４）に示すとおり、各指についてのデータ点間の直線距離（ＳＴ）に正負判別値（ＳＧＮＳ）を掛け合わせることにより、単純距離指数（ＳＩ）を算出する（ステップＳ４３：ＳＩ算出ステップ）。これにより、血管平滑筋の弛緩による脈波振幅の増加のみならず、動脈容積の増加も加味する点で総合性が高く、かつ、平均血圧の変動による内皮機能の間接的効果を加重しうる点で内皮機能検査としての感度が高い単純距離指数（ＳＩ）が算出される。

つづいて、上述した血管拡張反応指標算出ステップにおいて、血管拡張反応指標算出部５４が、血管拡張反応指標算出部５４が、血管拡張反応指標としてＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）を算出する場合の具体的なサブステップについて、図１３を参照しつつ説明する。ＮＢＩ算出部６５が、再還流後の任意の心拍における規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）と血液容積指数（ＢＶＩ）とに基づいて、ＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）を算出する（ステップＳ５１：安静時平均血圧推定ステップ）。

このとき、ＮＢＩ算出部６５は、上記式（５ａ）に示すとおり、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）と血液容積指数（ＢＶＩ）との差によって定義されるＮＰＶＩ対ＢＶＩ差指数（ＮＢＩ_Ｄ）を算出してもよく、上記式（５ｂ）に示すとおり、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）と血液容積指数（ＢＶＩ）との比によって定義されるＮＰＶＩ対ＢＶＩ比指数（ＮＢＩ_Ｒ）を算出してもよい。

以上のような本発明によれば、以下のような効果を奏する。
１．血圧を測定することなく指動脈の細小血管における早期の動脈硬化の徴候を簡単かつ高精度に検査することができる。
２．一心拍毎に経壁圧とコンプライアンスとの関係を血液容積とＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との関係で代用することにより、血圧の測定を不要とし、脈波だけで血圧変動の影響を連続的に推定することができる。
３．再灌流時の各指に所定の一定圧を中断なく加え続けるため、筋原性の血管収縮を阻止し、検査の精度を向上することができる。
４．規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）は、平均血圧の減少により経壁圧が減少することで増加するため、血管緊張度と血圧低下とが加重された血管拡張を総合的に反映し、血圧低下を伴う血管拡張においては高い感度を得ることができる。
５．血液容積指数（ＢＶＩ）は、指尖部の血液容積（ＢＶ）をもとに算出されるため、ＦＭＤ法と同様、反応性充血時の内皮機能による血管拡張を血管容積の増加によって評価することができる。
６．拡張距離指数（ＤＩ）は、血管平滑筋の弛緩による脈波振幅の増加のみならず、動脈容積の増加も加味する点で総合性が高く、かつ、平均血圧による影響を受けないため内皮機能に高い特異性を有する検査を行うことができる。
７．単純距離指数（ＳＩ）は、血管平滑筋の弛緩による脈波振幅の増加のみならず、動脈容積の増加も加味する点で総合性が高く、かつ、平均血圧の変動による内皮機能の間接的効果を加重しうる点で内皮機能検査として最も高い感度を得ることができる。
８．平均血圧の減少により経壁圧が減少する影響は、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を増加させる一方で、血液容積指数（ＢＶＩ）を減少させる。ＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）は、ＮＰＶＩと同様、血管緊張度と血圧低下の両方が加重された血管拡張を総合的に反映するが、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）と血液容積指数（ＢＶＩ）の減算または除算から算出されるため、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）よりも一層血圧低下の影響度が強調される指標である。すなわち、血圧が不変の場合に比べて、血圧が減少すればＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）が増加する。このため、ＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）は、単純距離指数（ＳＩ）と同様、内皮機能検査として最も高い感度を得ることが期待できる。
９．規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）、血液容積指数（ＢＶＩ）、拡張距離指数（ＤＩ）、単純距離指数（ＳＩ）およびＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）の各変動パターンを比較することにより、血行力学的な影響因子を分析および評価することができる。
１０．従来のＦＭＤ法は、再灌流後の初期反応のみを評価し、従来のＥｎｄｏ−ＰＡＴ法は、再灌流後の遅延反応のみを評価するものであるが、本発明によれば、初期反応および遅延反応の両方を単一の検査で査定することができる。
１１．ＦＭＤ法では高価な超音波診断装置が必要で、画像の解析には熟練を要し、検査者の主観性を排除できないが、本発明によれば、測定する生体反応は脈波だけであり、客観性に優れ、小型・軽量かつ安全・安価であり、操作法も容易である。
１２．Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法に必要なカフ部は、１回の検査にしか使えないものであるのに対し、本発明によれば、カフ２１を繰り返し使用できるばかりでなく、複数の被験者に対しても同一のカフ２１で最適な装着を実現でき、ランニングコストを低減することができる。
１３．ランプ圧迫シーケンス法の代替として、一定圧クランプＡ法または一定圧クランプＢ法を採用することにより、検査を簡素化し検査時間を短縮化することができる。ただし、一定圧クランプＡ法および一定圧クランプＢ法を用いた場合、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）、血液容積指数（ＢＶＩ）、単純距離指数（ＳＩ）およびＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）は算出できるものの、拡張距離指数（ＤＩ）を算出できない点に留意する。一定圧クランプＡ法および一定圧クランプＢ法では、ＢＮ線を得ることができないためである。

つぎに、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査プログラム１ａ、指細小動脈拡張能連続検査装置１および指細小動脈拡張能連続検査方法の具体的な実施例について説明する。

本実施例１では、従来のＥｎｄｏ−ＰＡＴ法を実施するのと同時に、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査方法を実施し、両者の一致度を確認する実験を行った。

具体的には、健常青年４４名および糖尿病・高血圧患者２７名を被験者とし、Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法に係るＦＲＨＩ（フラミンガム反応性充血指数）と、本発明に係る五種類の血管拡張反応指標のうち、ＮＰＶＩ、ＤＩおよびＳＩの三つを同時測定した。Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法に係るＦＲＨＩについては、各被験者の左右の第２指で測定した。また、本発明に係る血管拡張反応指標については、繰返し使用可能なカフを備えた試作機を用いて、各被験者の左右の第３指で測定した。その結果を図１４に示す。

また、上記結果のうち、ＦＲＨＩとＮＰＶＩとの相関係数を算出したところ、図１５に示すように、ＦＲＨＩとＮＰＶＩとの間には一貫して高い一致が認められた。例えば、再還流後９０〜１２０秒の区間（図１４の第３〜第４ブロック）では、健常青年群の相関係数がｒ＝０．８０であり、糖尿病患者群の相関係数はｒ＝０．７５であった。

さらに、健常青年群に対する糖尿病患者群の血管拡張能の低下について、再還流後９０〜１５０秒の区間における各指標の平均値±標準誤差の値をグラフ化したものを図１６に示す。図１６に示すように、ＦＲＨＩでは健常青年群と糖尿病患者群との間に有意な群間差は認められなかった。一方、ＤＩ、ＮＰＶＩおよびＳＩでは、健常青年群と糖尿病患者群との間に、それぞれ有意な減少が認められ（それぞれ−３３％，−５１％，−５４％）、健常青年群と糖尿病患者群とが明確に区別された。

また、ＦＲＨＩに対するＤＩ、ＮＰＶＩおよびＳＩの過小評価および過大評価について、平均値±標準誤差の値をグラフ化したものを図１７に示す。図１７に示すように、少なくともＮＰＶＩおよびＳＩについては、Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法に係るＦＲＨＩに対して優位性を示唆する結果が得られた。

以上の本実施例１によれば、脈波振幅だけを標的とするＦＲＨＩに対して、本発明に係る血管拡張反応指標は脈波振幅に加えて動脈容積の増加も反映し、血圧変動の影響をも総合した評価をできることが示唆された。また、動脈硬化疾患の判別において、本発明に係る血管拡張反応指標は、ＦＲＨＩに対して有用性および優位性があることが示された。

本実施例２では、上述した実施例１における糖尿病患者２７名と、当該糖尿病患者群と同年代で循環器系疾患のない泌尿器科の前立腺がん患者１５名とを被験者とし、本発明に係る血管拡張反応指標のうち、ＮＰＶＩ、ＤＩおよびＳＩの三つを算出した。その結果を図１８に示す。図１８に示すように、糖尿病患者群の血管拡張反応指標は、いずれも前立腺がん患者群に比べて有意に低値であり、ＤＩは−５３％であり、ＮＰＶＩは−５８％であり、ＳＩは−４７％であった。

以上の本実施例２によれば、本発明に係る血管拡張反応指標は、血圧を測定することなく指動脈の細小血管における早期の動脈硬化の徴候を簡単かつ高精度に検出できることが示された。

本実施例３では、本発明に係る血管拡張反応指標のうち、ＮＰＶＩ、ＤＩおよびＳＩの三つについて、血管拡張時における感度を対比するシミュレーションを行った。まず、図１９に示すように、ＢＶをＸ軸とし、ｌｎＮＰＶをＹ軸とするグラフにおいて、駆血前安静時の原点（ＢＶｔ_０、ｌｎＮＰＶｔ_０）と再還流後第ｉ拍目のＳ点（ＢＶｔ_ｉ、ｌｎＮＰＶｔ_ｉ）とを結ぶ直線がＸ軸（ＢＶ軸）に対してなす角度をαとした。

また、図１９に示すように、駆血前安静時のＢＮ線（ＢＶ−ｌｎＮＰＶ回帰直線）を平行に移動させた直線であって前記Ｓ点を通る直線（Ｒ’線）に対して、前記原点から下ろした垂線がなす角度をβとし、当該垂線がＸ軸（ＢＶ軸）に対してなす角度をθとした。このとき、以下の二つの関係式が成り立つ。
ＳＩ＝ＤＩ／ｃｏｓ（β）
ＮＰＶＩ＝ＤＩ×ｓｉｎ（α）／ｃｏｓ（β）
よって、ＮＰＶＩ、ＤＩおよびＳＩの相対感度について、以下の三つの関係式が成り立つ。
ＳＩ／ＤＩ＝１／ｃｏｓ（β）
ＮＰＶＩ／ＤＩ＝ｓｉｎ（α）／ｃｏｓ（β）
ＳＩ／ＮＰＶＩ＝１／ｓｉｎ（α）

以上において、θが３０度の場合における、上記三つの比（ＳＩ／ＤＩ，ＮＰＶＩ／ＤＩ，ＳＩ／ＮＰＶＩ）を計算した結果を図２０に示す。上述したとおり、血管拡張時にはｌｎＮＰＶとＢＶはともに増加すると期待されるが、その時、ＮＰＶＩ／ＳＩ＝ｓｉｎ（α）は、０＜α＜π／２であるためＮＰＶＩ＜ＳＩである。また、ＤＩ／ＳＩ＝ｃｏｓ（β）は、０＜β＜π／２であるためＤＩ≦ＳＩである。よって、図２０に示すとおり、血管拡張に対する感度において、理論的に最も優れているのはＳＩであるといえる。

また、血管拡張時の血行力学的変化は、一方で血管抵抗が低下して平均血圧を低下させるが、他方では血液量の増加により血流量が増し平均血圧を増加させる。このため、これら平均血圧の変動は相殺されるが、そのどちらがより優勢かによって血圧の低下または増加が決定されると考えられる。

その結果として、平均血圧の減少が大きいほどＮＰＶＩ／ＤＩは増加する。血圧が増加するほど、ｌｎＮＰＶよりＢＶの増加が優勢となるため、前記角度αは減少し、ＮＰＶＩ／ＳＩは大きく減少する（ＮＰＶＩ≪ＳＩ）。一方、前記Ｒ’線と直交する直線を境にして血圧が減少しても増加してもＤＩ／ＳＩは減少する（ＤＩ＜ＳＩ）。つまり、血圧の変動に対して、ＤＩ，ＳＩおよびＮＰＶＩが所定の変動パターンを有することが確認された。

また、血管拡張の効果により血圧が低下する場合、図２０に示すように、規準化脈波容積（ＮＰＶ）は増加するが、血液容積（ＢＶ）は低下する。このため、それら規準化脈波容積（ＮＰＶ）の増加および血液容積（ＢＶ）の低下は加重効果をもたらし、ＮＰＶＩ対ＢＶＩ差指数（ＮＢＩ_Ｄ）およびＮＰＶＩ対ＢＶＩ比指数（ＮＢＩ_Ｒ）の増加は強められる。したがって、内皮機能により血管が拡張して血圧が低下する場合、ＮＰＶＩ対ＢＶＩ差指数（ＮＢＩ_Ｄ）およびＮＰＶＩ対ＢＶＩ比指数（ＮＢＩ_Ｒ）の感度は向上することが確認された。

以上の本実施例３によれば、本発明に係る血管拡張反応指標である、ＮＰＶＩ、ＤＩおよびＳＩのうち、血管拡張時における感度が最も高いと考えられるのはＳＩであることが示された。また、検査時におけるＤＩ，ＳＩおよびＮＰＶＩの変動パターンを比較することにより、これらの血行力学的背景を分析できることが示された。さらに、ＮＰＶＩ対ＢＶＩ差指数（ＮＢＩ_Ｄ）およびＮＰＶＩ対ＢＶＩ比指数（ＮＢＩ_Ｒ）の感度は、血管拡張時に向上することが示された。

本実施例４では、一定圧クランプＡ法を用いた両手法について、Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法に対する併存的妥当性を確認する実験を行った。

具体的には、動脈硬化を有する糖尿病患者１２名を被験者とし、各被験者の左右の第３指において両手法を実施すると同時に、左右の第２指でＥｎｄｏ−ＰＡＴ法（Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ２０００）を実施した。両手法では、前腕部を５分間駆血した後の反応性充血において、駆血前と駆血解除後の光電容積脈波から算出した規準化脈波容積（ＮＰＶ）を、駆血側とは反対側の非駆血統制指の規準化脈波容積（ＮＰＶ）で基準化し、本発明に係る規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出した。また、駆血前安静時のＮＰＶ推定値は、上述した一定圧クランプＡ法によるシーケンスを用いて算出した。その結果を図２１に示す。

図２１に示すように、動脈硬化を有する糖尿病患者において、本発明に係る規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）と、Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法に係るＦＲＨＩ（フラミンガム反応性充血指数）との間には、極めて高い一致性が確認された（ｒ＝０．９７）。これは、糖尿病患者に特有の末梢神経におけるダメージと、Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法のプローブによる指の圧迫状況とが似たような条件を生じさせ、駆血解除時に血を押し出そうとする反射機能が働かなかったものと考えられる。

以上の本実施例４によれば、本発明に係る両手法には、Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法に対する併存的妥当性が確認され、Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ検査と同様の臨床的有用性を有することが示された。

本実施例５では、一定圧クランプＡ法を用いた両手法の臨床的有用性を確認する実験を行った。

具体的には、内皮機能障害と動脈硬化の進展が報告されている糖尿病患者１４名、および対照となる前立腺がん患者１９名に対して、実施例４と同一の方法で一定圧クランプＡ法によるシーケンスを用いた両手法を実施した。そして、各被験者について、本発明に係る規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）、血液容積指数（ＢＶＩ）、拡張距離指数（ＤＩ）および単純距離指数（ＳＩ）を算出して比較した。その結果を図２２に示す。

図２２に示すように、糖尿病患者の血液容積指数（ＢＶＩ）および拡張距離指数（ＤＩ）は、前立腺がん患者の血液容積指数（ＢＶＩ）および拡張距離指数（ＤＩ）と比較して有意に低い値であった。一方、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）および単純距離指数（ＳＩ）については、糖尿病患者と前立腺がん患者との間に有意差は認められなかった。

以上の本実施例５によれば、糖尿病患者と前立腺がん患者とを判別する指標としては、脈動を表す規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）や単純距離指数（ＳＩ）よりも、血液容積指数（ＢＶＩ）や、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）と血液容積指数（ＢＶＩ）の両方に影響される拡張距離指数（ＤＩ）の方がより有効であることが示された。

本実施例６では、一定圧クランプＡ法を用いた両手法について、ストレス評価への応用可能性を確認する実験を行った。

従来、ＦＭＤ法やＥｎｄｏ−ＰＡＴ法を用いた研究では、精神的ストレス、抑うつおよび怒りなどの人格特性が血管内皮機能を抑制することが報告されてきた。そこで、本実施例６では、両手法を用いて本発明に係る血管拡張反応指標を算出し、ストレス、生活習慣、心理社会的要因との関係を健常女子青年で調査した。

具体的には、健常青年女子４０名を被験者とし、各被験者の左右の第２指で両手法を実施すると同時に、左右の第３指でＥｎｄｏ−ＰＡＴ法（Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ２０００）を同時に実施した。この際、実施例４と同一の方法で一定圧クランプＡ法によるシーケンスを用いた両手法を実施した。また、各被験者に対して、質問紙法で体格、生活習慣、および怒り関連人格特性等を含む心理社会的な諸要因を調査した。その結果を図２３に示す。

図２３に示すように、駆血前の検査指における規準化脈波容積（ＮＰＶ）の基礎水準を調整した偏相関分析において、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）との有意な偏相関（ｒ）は、体脂肪率（−０．４０）、状態−特性怒り表出尺度（ＳＴＡＸＩ−２）の内心での怒り表出（−０．４５）、抑制しない怒り表出指数（−０．３６）、Ｂｕｓｓ−Ｐｅｒｒｙ攻撃性尺度（ＢＡＱ：Buss-Perry Aggression Questionnaire）の言語的攻撃（−０．４１）であった。

また、図２３に示すように、ＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）としてのＮＰＶＩ対ＢＶＩ差指数（ＮＢＩ_Ｄ）およびＮＰＶＩ対ＢＶＩ比指数（ＮＢＩ_Ｒ）との有意な偏相関（ｒ）はそれぞれ、体脂肪率（−０．４３，−０．４７）、状態−特性怒り表出尺度（ＳＴＡＸＩ−２）の内心での怒り表出（−０．４５，−０．４６）、怒り表出指数（−０．４０，−０．４３）、Ｂｕｓｓ−Ｐｅｒｒｙ攻撃性尺度（ＢＡＱ）の言語的攻撃（ＮＢＩ_Ｄ；−０．４３）、ＢＡＱ敵意性（ＮＢＩ_Ｒ；−０．４０）、ＢＡＱ総合（−０．３５，−０．４３）であった。

以上の本実施例６によれば、両手法により算出された各指標と、生活習慣および怒り関連特性との有意な関係が認められた。このため、日常生活での生活習慣（ライフスタイル）、ならびに精神ストレスに関連する交感神経活動性の慢性的な亢進が血管内皮機能を抑制し、動脈硬化の早期の徴候につながる可能性が示唆され、両手法を用いた健常者のストレス評価への応用可能性が示唆された。また、ＮＰＶＩ対ＢＶＩ差指数（ＮＢＩ_Ｄ）およびＮＰＶＩ対ＢＶＩ比指数（ＮＢＩ_Ｒ）は、規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）よりも多くの高い相関が認められ、怒り感情に関連したストレス評価指標としての有用性が示唆された。

本発明において、片手のみで検査可能な片手法は、両手で検査する両手法よりも一層簡素であるため、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査装置の製品化には好適である。そこで、以下の実施例７〜９では、一定圧クランプＢ法を用いた片手法の妥当性を確認するため、両手で行うＥｎｄｏ−ＰＡＴ法との一致性を検証するための一連の実験を行った。

なお、片手法としては、検査指の基節部を５分間駆血した後、当該検査指の末節部に反応性充血を惹起させ、駆血前と駆血解除後の光電容積脈波から算出した規準化脈波容積（ＮＰＶ）を、同じ手における統制指の規準化脈波容積（ＮＰＶ）で基準化した規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出した。

まず、本実施例７では、健常青年１４名を被験者とし、片手法では左手の第２指における基節部を駆血し、Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法では右手の前腕部を５分間同時に駆血した。Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法では、検査前に上腕部で測定した拡張期血圧より１０ｍｍＨｇ低い圧を決定し、その圧と同じ圧を検査指と統制指に、駆血前、駆血中、駆血解除後の全検査時間を通して加え続けた。そして、当該圧迫条件を本発明に係る片手法でも同一とするため、駆血前安静時のＮＰＶ推定値は、上腕拡張期血圧−１０ｍｍＨｇの一定圧による一定圧クランプＢ法を用いて算出した。

そして、駆血解除後における３０秒毎の８区間（Ｐ１−Ｐ８）について、左手の第２指における末節部（片手法プローブ）と、右手の第２指における末節部（Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ２０００プローブ）とで駆血前からの拡張反応を比較した。その結果、両者の相関は極めて高かった（Ｐ２−Ｐ７の順にｒ＝０．９２，０．９６，０．９６，０．９６，０．９７，０．９７）。

以上の本実施例７によれば、腕を駆血するＥｎｄｏ−ＰＡＴ検査と、反対側の同じ指を駆血する片手法とでは、それぞれの検査指における駆血前安静時から駆血解除後の拡張反応が極めて高い相関を示すことが確認された。

つぎに、本実施例８では、健常青年を被験者とし、左手の第２指における基節部のみを駆血した。そして、１２名の被験者に対しては、左右の第２指における末節部をＥｎｄｏ−ＰＡＴ法で測定するとともに、左右の第４指への影響を片手連続法で測定した（隣接４指条件）。また、１０名の被験者に対しては、左右の第２指における末節部をＥｎｄｏ−ＰＡＴ法で測定するとともに、左右の第１指および第５指への影響を片手連続法で測定した（隣接１＆５指条件）。そして、いずれの条件においても、駆血前安静時の片手法による規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）は一定圧クランプＢ法を用いて測定した。

その結果、第２指の駆血解除後９０〜１５０秒区間における規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）の平均値は、上記隣接４指条件では０．４１であり、上記隣接１＆５指条件では０．２８であった。これに対し、充血の波及効果を示す規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）の平均値は、第４指では０．００４であり、第１指では−０．０２であり、第５指では−０．０５であった。また、左右の第２指から算出される規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を基準（第２指基準ＮＰＶＩ）とし、検査側の左第２指に対して、統制側の右第２指に替えて左第４指を用いて規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を計算した（第４指統制ＮＰＶＩ）。同様に、左第２指に対して、左第１指および左第５指を用いて規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を計算した（それぞれ第１指統制ＮＰＶＩ，第５指統制ＮＰＶＩ）。

そして、計算した第４指統制ＮＰＶＩ、第１指統制ＮＰＶＩおよび第５指統制ＮＰＶＩのそれぞれについて、第２指基準ＮＰＶＩとの相関を求めた結果、第４指統制ＮＰＶＩではｒ＝０．４１であり、第１指統制ＮＰＶＩではｒ＝０．８７であり、第５指統制ＮＰＶＩではｒ＝０．８６であった。

以上の本実施例８によれば、第２指の基節部に対する駆血が、他の指の規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）に及ぼす波及効果の大きさの点では、第４指が最小ではあったが、波及効果によって第２指基準ＮＰＶＩとの相関性を損なう悪影響が少ない点では第１指および第５指が優れていることが確認された。よって、片手法において、第２指の基節部を駆血する場合、第１指または第５指を統制指として使用することが最適であることが示された。

本実施例９では、健常青年１８名を被験者とし、全く独立した４箇所の検査部位を用いて片手法とＥｎｄｏ−ＰＡＴ法との一致度を確認する実験を行った。具体的には、片手法では、左第２指の基節部を駆血するとともに、左第２指の末節部を検査部位とし、左第１指の末節部を統制部位とした。また、片手法による測定と同時に、右前腕部を駆血してＥｎｄｏ−ＰＡＴ法の同時測定を行った。具体的には、９名の被験者に対しては、右第４指を検査指とし、左第４指を統制指とした（ＰＡＴ４指条件）。また、別の９名の被験者に対しては、右第５指を検査指とし、左第５指を統制指とした（ＰＡＴ５指条件）。

そして、片手法に係る規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）およびＥｎｄｏ−ＰＡＴ法に係るＦＲＨＩ（フラミンガム反応性充血指数）を算出した。また、駆血前安静時のＮＰＶ推定値は、上述した一定圧クランプＢ法によるシーケンスを用いて測定した。その結果、図２４に示すように、駆血解除後の９０〜１５０秒区間における片手法とＥｎｄｏ−ＰＡＴ法との相関は極めて高く、上記ＰＡＴ４指条件ではｒ＝０．８４であり、上記ＰＡＴ５指条件ではｒ＝０．９０であった。

以上の本実施例９によれば、片手法では、どちらか片方の手において、第２指の基節部を駆血し、第２指の末節部を検査部位とし第１指または第５指の末節部を統制部位とする方法を採用することで、統制部位への充血の波及効果の悪影響は最小となることが示された。また、本発明に係る片手法は、両手を使用し腕を駆血するＥｎｄｏ−ＰＡＴ法と同時に行った場合でも、極めて高い相関性を示すことが実証された。

片手法は、片手だけで実施可能なため検査装置の一層の簡素化が可能である。また、片手法は、光計測であるため繰り返し使用可能な簡易的カフで実施でき、Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法に勝る有用性が期待される。この点、以上の実施例７〜９によれば、片手法とＥｎｄｏ−ＰＡＴ法との相関性は極めて高いことが実証された。よって、本発明に係る片手法は、既に臨床的な有用性が確立されているＥｎｄｏ−ＰＡＴ検査の代替検査として使用可能であると考えられる。

また、Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法と両手法に共通する腕駆血は痛みを伴うため、特に血圧が高い患者に対する侵襲が大きい。Ｅｎｄｏ−ＰＡＴ法の腕圧迫に伴う痛みにより交感神経の興奮が高まると、圧迫解除後の血管拡張は抑制されることが最近報告されている。このため、腕の圧迫に伴う痛みの影響は、血管内皮機能検査において無視できない誤差要因になりうる。一方、片手法の指駆血には痛みがほとんどないため、痛みに伴う交感神経の興奮が誤差要因として影響するのを抑制する。よって、片手法の内皮機能検査としての精度はＥｎｄｏ−ＰＡＴ法に勝ることが示唆される。

なお、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査プログラム、指細小動脈拡張能連続検査装置および指細小動脈拡張能連続検査方法は、前述した実施形態および実施例に限定されるものではなく、適宜変更することができる。

例えば、上述した本実施形態では、反応性充血を惹起するための駆血時間を５分間としているが（標準法）、この構成に限定されるものではなく、簡易的に３分間程度に短縮してもよい（簡易法）。また、上述したとおり、本実施形態では、両手における同じ指の一方および他方をそれぞれ検査指および統制指としているが（両手法）、この構成に限定されるものではなく、片手における異なる指をそれぞれ検査指および統制指としてもよい（片手法）。

つまり、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査プロトコルとしては、以下の４種類を適宜採用することが可能である。
１．両手法かつ標準法
２．両手法かつ簡易法
３．片手法かつ標準法
４．片手法かつ簡易法

また、本発明に係る各血管拡張反応指標の数値範囲に対応させて、指動脈の血管拡張反応を示す表示テーブル（例：柔らかい，普通，硬い）を記憶手段４に格納しておき、血管拡張反応指標算出部５４によって算出された血管拡張反応指標の値に基づき、図示しない表示手段や印刷手段から指動脈の血管拡張反応を示すデータを出力するようにしてもよい。

近年、生活習慣病の予防は国の健康医療政策の最重要課題となっており、生活習慣病の急増を受けて、メタボリックシンドロームを対象にした特定健康診査・保健指導が平成２０年度から開始された。中でも動脈硬化を含む血管内皮機能障害に関する診断と介入は、心血管疾患と脳血管障害を予防するのに特に重要である。例えば、生活習慣病の一つである糖尿病は、動脈硬化に伴う様々な合併症を引き起こし、糖尿病網膜症による失明者は年間約３０００人に昇る。

本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査方法のように、細小動脈をターゲットとする動脈硬化の早期診断法は、高齢者、障害者、患者の生活の質の向上に資する。第一に、細小動脈内皮機能検査が直接役立つ臨床ケースには、微小循環障害を伴い失明の主要原因ともなる糖尿病網膜症、網膜静脈閉塞症、加齢黄斑変性症、循環器領域の心不全、腎臓透析適用へと進展する糖尿病腎症、細動脈硬化を加速させる高血圧症、動脈硬化が背景にある勃起障害などがある。

第二に、細小動脈の病理は動脈硬化の自然史の中で最も初期に、大血管の動脈硬化と肥厚に先行して現れることから、予防医学の重要な指標になると思われる。すなわち、本願発明者による細小動脈弾力性とスティフネス検査（ＦＥＩ・ＦＳＩ法）や細小動脈内皮機能検査（ＦＣＲ法）を含め、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査は、虚血性心疾患（狭心症・心筋梗塞）や脳梗塞といった重要な疾患を含む生活習慣病全体のプレクリニカルな段階での疾病予測、スクリーニング、診断、および長期の経過観察に役立ち、医療現場への波及効果は一層広範である。

第三に、早期の血管の健康低下は可逆的であるから、一般健常人口の健康管理および慢性に蓄積する日常ストレスの評価、ならびに保健指導の介入効果の判定などの際に、バイオマーカーとして活用できると期待される。例えば、メタボリック症候群や糖尿病などの介入型特定保健指導では介入評価指標として有用なバイオマーカーが要請されている。

数十年をかけて緩やかに進展する動脈硬化は、日本人の主要な死因をなす心血管疾患と脳血管障害の遠因であり、その増悪過程の制御は国民医療の重要な課題である。動脈硬化の予防戦略とヘルスプロモーションは国の予防医療・地域医療政策ならびに介護福祉政策上大きな意義がある。特に、プレクリニカル段階での動脈硬化の早期診断と介入が中核病院だけでなく中小の診療所に至るまで広く普及していくなら、国のレベルで実効性のある広範な生活習慣病の予防医療実現につながる。

動脈硬化を最早期の段階で診断すべく血管の健康を査定する既存の検査として、血管内皮機能検査のＦＭＤ法とＥｎｄｏ−ＰＡＴ法、血管硬度（スティフネス）検査のＰＷＡ検査とＣＡＶＩ検査等が導入されている。しかしながら、いずれも検査の原理的問題と医療機関での様々な実際的問題を払拭できない。このため、中核病院での精密診断および小規模病院での日常診療のいずれにおいても、それらを十分に普及・活用しきれていない。その結果、動脈硬化が進展して発症する生活習慣病の予防医療の障害となっている。また、検査時間が２０分もかかるため迅速性に欠け、患者の精神的な緊張の影響を受けやすい上、本体価格やランニングコストが高いなどの現実的な問題もある。さらに、内皮機能検査に次ぐ早期診断の検査は、細小動脈スティフネス検査だが、国内外において適切な臨床検査は存在しておらず、新しい簡易検査法の開発が急務と考えられている。

すなわち、新たな検査法には、既存検査に勝る原理的な優位性を確保する点で臨床的有用性に遜色がなく、病院診療と在宅医療の両方に活用でき、小型・軽量・低価格で患者の身体的・精神的・時間的負担も軽いこと、しかも、医師と検査者にとって使いやすいことが求められる。

従来の内皮機能検査は、一回の検査に２０分以上の検査時間を要するため、ヘルスケア機器としての普及には制約となる。しかしながら、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査方法は、小型化・軽量化・簡素化によりウエアラブルな検査機にまで改良することが可能である。特に、片手における異なる指をそれぞれ検査指および統制指とする上記片手法によれば、簡便であるため、体動の少ない就寝時に睡眠を妨害せずに自動的に作動させるプロトコルにより検査時間の制約は解消され、毎日の健康管理に役立つヘルスケア機器としても製品化することができる。

近年、事業所の職員を対象にしたメンタルストレス評価が法令により義務化されたが、簡便な質問紙による評価にとどまっているのが現状であり、客観的なマーカーによって慢性的精神ストレスを評価する技術は未発達である。本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査方法は簡便性に優れるため、実施例６で示したとおり、健康に対するメンタルストレスの影響を評価する手段として、質問紙法を補う客観テストとしての応用と製品化の可能性がある。

以上のとおり、本発明に係る指細小動脈拡張能連続検査方法の将来的な用途と利用分野としては、極めて広範なヘルスプロモーションと健康支援の現場、すなわち、児童生徒を預かる学校保健室、職業人の健康管理施設、商業スポーツ施設、高齢者の介護福祉施設等における健康教育と健康管理、また、健康食品や医薬の評価にも活用可能である。

また、装置の小型化や簡素化がより一層可能となれば、血圧計に組み込んだ安価な健康機器として家庭用に広く普及する可能性も考えられる。すなわち、ＦＭＤ法やＥｎｄｏ−ＰＡＴ法のように、医療保険制度の需要に応じる医療施設への供給はもとより、わが国における高齢化を背景にして、疾病予防と介護予防の潜在需要の増大に応じ、国民のＱＯＬ（Quality Of Life）を高める医療・福祉・教育、ならびに食品健康関連など広範な医療生活産業に貢献できるものと考えられる。

１ 指細小動脈拡張能連続検査装置
１ａ 指細小動脈拡張能連続検査プログラム
２ 指圧迫手段
３ 脈波検出手段
４ 記憶手段
５ 演算処理手段
２１ カフ
２２ 空気ポンプ
３１ 光電式センサ
３１ａ 発光部
３１ｂ 受光部
３２ 脈波アンプ
４１ プログラム記憶部
４２ 安静時脈波記憶部
４３ 再灌流時脈波記憶部
４４ カフ圧データ記憶部
５１ カフ圧制御部
５２ ＮＰＶ算出部
５３ ＢＶ算出部
５４ 血管拡張反応指標算出部
５５ 安静時平均血圧推定部
５６ ＮＰＶ線算出部
５７ ＮＰＶ推定値算出部
５８ ＮＰＶＩ算出部
５９ ＢＶ線算出部
６０ ＢＶ推定値算出部
６１ ＢＶＩ算出部
６２ ＢＮ線算出部
６３ ＤＩ算出部
６４ ＳＩ算出部
６５ ＮＢＩ算出部

Claims (14)

1. 指動脈の血管拡張反応を一心拍ごとに連続検査する指細小動脈拡張能連続検査プログラムであって、
   前記血管拡張反応を検査する検査指および前記血管拡張反応を基準化する統制指の各指について、駆血前の安静時に所定のシーケンスで圧迫したときの脈波データである安静時脈波を記憶する安静時脈波記憶部と、
   前記検査指または前記検査指側の腕を駆血した後の再灌流時において、前記各指を一定圧で圧迫し続けたときの脈波データである再灌流時脈波を記憶する再灌流時脈波記憶部と、
   前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、脈波の交流成分の振幅を当該脈波の直流成分の平均値で除算してなる規準化脈波容積（ＮＰＶ）の自然対数であるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を一心拍ごとに算出するＮＰＶ算出部と、
   前記各指の安静時および再灌流時における前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）に基づいて、再灌流後の任意の心拍における前記血管拡張反応を表す血管拡張反応指標を算出する血管拡張反応指標算出部と、
   駆血前の安静時に所定のシーケンスで前記各指を圧迫する各カフのカフ圧を記憶するカフ圧データ記憶部と
   してコンピュータを機能させるとともに、
   前記血管拡張反応指標算出部は、下記（i）〜（iv）の処理部として機能する、指細小動脈拡張能連続検査プログラム；
   （i）前記安静時脈波に基づいて、安静時の各圧迫試行における前記規準化脈波容積（ＮＰＶ）が最大時のカフ圧をそれぞれ特定し、前記各指について、特定した前記各カフ圧の平均値または中央値を駆血前の安静時平均血圧として推定する安静時平均血圧推定部；
   （ii）駆血前安静時のカフ圧と駆血前安静時の前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記カフ圧と前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との回帰直線であるＮＰＶ線を算出するＮＰＶ線算出部；
   （iii）前記各指のＮＰＶ線に基づいて、前記各指について、前記カフ圧が前記安静時平均血圧の所定割合であるときの前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を駆血前安静時のＮＰＶ推定値として算出するＮＰＶ推定値算出部；
   （iv）下記式（１）により、前記血管拡張反応指標の一つである規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出するＮＰＶＩ算出部；
   ＮＰＶＩ _ｉ ＝ＮＴ _ｉ −ＮＣ _ｉ …式（１）
   ただし、各記号は以下を表す。
   ＮＰＶＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）
   ＮＴ _ｉ ＝ＮＰＶｔ _ｉ −ＮＰＶｔ _０
   ＮＣ _ｉ ＝ＮＰＶｃ _ｉ −ＮＰＶｃ _０
   ＮＰＶｔ _ｉ ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）
   ＮＰＶｔ _０ ：検査指側の駆血前安静時のＮＰＶ推定値
   ＮＰＶｃ _ｉ ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）
   ＮＰＶｃ _０ ：統制指側の駆血前安静時のＮＰＶ推定値
2. 指動脈の血管拡張反応を一心拍ごとに連続検査する指細小動脈拡張能連続検査プログラムであって、
   前記血管拡張反応を検査する検査指および前記血管拡張反応を基準化する統制指の各指について、駆血前の安静時に所定のシーケンスで圧迫したときの脈波データである安静時脈波を記憶する安静時脈波記憶部と、
   前記検査指または前記検査指側の腕を駆血した後の再灌流時において、前記各指を一定圧で圧迫し続けたときの脈波データである再灌流時脈波を記憶する再灌流時脈波記憶部と、
   前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、指組織のみの吸光量を脈波の直流成分の平均値で除算した値の自然対数である血液容積（ＢＶ）を一心拍ごとに算出するＢＶ算出部と、
   前記各指の安静時および再灌流時における前記血液容積（ＢＶ）に基づいて、再灌流後の任意の心拍における前記血管拡張反応を表す血管拡張反応指標を算出する血管拡張反応指標算出部と、
   駆血前の安静時に所定のシーケンスで前記各指を圧迫する各カフのカフ圧を記憶するカフ圧データ記憶部と
   してコンピュータを機能させるとともに、
   前記血管拡張反応指標算出部は、下記（i），（v）〜（vii）の処理部として機能する、指細小動脈拡張能連続検査プログラム；
   （i）前記安静時脈波に基づいて、安静時の各圧迫試行における、脈波の交流成分の振幅を当該脈波の直流成分の平均値で除算してなる規準化脈波容積（ＮＰＶ）が最大時のカフ圧をそれぞれ特定し、前記各指について、特定した前記各カフ圧の平均値または中央値を駆血前の安静時平均血圧として推定する安静時平均血圧推定部；
   （v）駆血前安静時のカフ圧と駆血前安静時の前記血液容積（ＢＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記カフ圧と前記血液容積（ＢＶ）との回帰直線であるＢＶ線を算出するＢＶ線算出部；
   （vi）前記各指のＢＶ線に基づいて、前記各指について、前記カフ圧が安静時平均血圧の所定割合であるときの前記血液容積（ＢＶ）を駆血前安静時のＢＶ推定値として算出するＢＶ推定値算出部；
   （vii）下記式（２）により、前記血管拡張反応指標の一つである血液容積指数（ＢＶＩ）を算出するＢＶＩ算出部；
   ＢＶＩ _ｉ ＝ＢＴ _ｉ −ＢＣ _ｉ …式（２）
   ただし、各記号は以下を表す。
   ＢＶＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の血液容積指数（ＢＶＩ）
   ＢＴ _ｉ ＝ＢＶｔ _ｉ −ＢＶｔ _０
   ＢＣ _ｉ ＝ＢＶｃ _ｉ −ＢＶｃ _０
   ＢＶｔ _ｉ ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目における血液容積（ＢＶ）
   ＢＶｔ _０ ：検査指側の駆血前安静時のＢＶ推定値
   ＢＶｃ _ｉ ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目における血液容積（ＢＶ）
   ＢＶｃ _０ ：統制指側の駆血前安静時のＢＶ推定値
3. 指動脈の血管拡張反応を一心拍ごとに連続検査する指細小動脈拡張能連続検査プログラムであって、
   前記血管拡張反応を検査する検査指および前記血管拡張反応を基準化する統制指の各指について、駆血前の安静時に所定のシーケンスで圧迫したときの脈波データである安静時脈波を記憶する安静時脈波記憶部と、
   前記検査指または前記検査指側の腕を駆血した後の再灌流時において、前記各指を一定圧で圧迫し続けたときの脈波データである再灌流時脈波を記憶する再灌流時脈波記憶部と、
   前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、脈波の交流成分の振幅を当該脈波の直流成分の平均値で除算してなる規準化脈波容積（ＮＰＶ）の自然対数であるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を一心拍ごとに算出するＮＰＶ算出部、および前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、指組織のみの吸光量を脈波の直流成分の平均値で除算した値の自然対数である血液容積（ＢＶ）を一心拍ごとに算出するＢＶ算出部と、
   前記各指の安静時および再灌流時における前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）および前記各指の安静時および再灌流時における前記血液容積（ＢＶ）に基づいて、再灌流後の任意の心拍における前記血管拡張反応を表す血管拡張反応指標を算出する血管拡張反応指標算出部と
   してコンピュータを機能させるとともに、
   前記血管拡張反応指標算出部は、下記（viii），（ix）の処理部として機能する、指細小動脈拡張能連続検査プログラム；
   （viii）駆血前安静時の前記血液容積（ＢＶ）と駆血前安静時の前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記血液容積（ＢＶ）と前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との回帰直線であるＢＮ線を算出するＢＮ線算出部；
   （ix）下記式（３）により、前記血管拡張反応指標の一つである拡張距離指数（ＤＩ）を算出するＤＩ算出部；
   ＤＩ _ｉ ＝ＤＴ _ｉ ＊ＳＧＮＴ _ｉ −ＤＣ _ｉ ＊ＳＧＮＣ _ｉ …式（３）
   ただし、各記号は以下を表す。
   ＤＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の拡張距離指数（ＤＩ）
   ＤＴ _ｉ ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）から駆血前安静時の検査指のＢＮ線に下ろした垂線距離
   ＤＣ _ｉ ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）から駆血前安静時の統制指のＢＮ線に下ろした垂線距離
   ＳＧＮＴ _ｉ ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）が検査指のＢＮ線に対して右上に位置するとき１（拡張）となり、左下に位置するとき−１（収縮）となる検査指側拡張・収縮判別値
   ＳＧＮＣ _ｉ ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）が統制指のＢＮ線に対して右上に位置するとき１（拡張）となり、左下に位置するとき−１（収縮）となる統制指側拡張・収縮判別値
4. 前記血管拡張反応指標算出部は、下記（x）の処理部として機能する、請求項３に記載の指細小動脈拡張能連続検査プログラム；
   （x）下記式（４）により、前記血管拡張反応指標の一つである単純距離指数（ＳＩ）を算出するＳＩ算出部；
   ＳＩ _ｉ ＝ＳＴ _ｉ ＊ＳＧＮＳ _ｉ …式（４）
   ただし、各記号は以下を表す。
   ＳＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の単純距離指数（ＳＩ）
   ＳＴ _ｉ ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）と統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）とを結ぶ直線距離
   ＳＧＮＳ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の前記拡張距離指数（ＤＩ _ｉ ）が正の値のとき１となり、負の値のとき−１となる正負判別値
5. 指動脈の血管拡張反応を一心拍ごとに連続検査する指細小動脈拡張能連続検査プログラムであって、
   前記血管拡張反応を検査する検査指および前記血管拡張反応を基準化する統制指の各指について、駆血前の安静時に所定のシーケンスで圧迫したときの脈波データである安静時脈波を記憶する安静時脈波記憶部と、
   前記検査指または前記検査指側の腕を駆血した後の再灌流時において、前記各指を一定圧で圧迫し続けたときの脈波データである再灌流時脈波を記憶する再灌流時脈波記憶部と、
   前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、脈波の交流成分の振幅を当該脈波の直流成分の平均値で除算してなる規準化脈波容積（ＮＰＶ）の自然対数であるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を一心拍ごとに算出するＮＰＶ算出部、および前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、指組織のみの吸光量を脈波の直流成分の平均値で除算した値の自然対数である血液容積（ＢＶ）を一心拍ごとに算出するＢＶ算出部と、
   前記各指の安静時および再灌流時における前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）および前記各指の安静時および再灌流時における前記血液容積（ＢＶ）に基づいて、再灌流後の任意の心拍における前記血管拡張反応を表す血管拡張反応指標を算出する血管拡張反応指標算出部と
   してコンピュータを機能させるとともに、
   前記血管拡張反応指標算出部は、下記（i）〜（vii），（xi）の処理部として機能する、指細小動脈拡張能連続検査プログラム；
   （i）前記安静時脈波に基づいて、安静時の各圧迫試行における前記規準化脈波容積（ＮＰＶ）が最大時のカフ圧をそれぞれ特定し、前記各指について、特定した前記各カフ圧の平均値または中央値を駆血前の安静時平均血圧として推定する安静時平均血圧推定部；
   （ii）駆血前安静時のカフ圧と駆血前安静時の前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記カフ圧と前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との回帰直線であるＮＰＶ線を算出するＮＰＶ線算出部；
   （iii）前記各指のＮＰＶ線に基づいて、前記各指について、前記カフ圧が前記安静時平均血圧の所定割合であるときの前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を駆血前安静時のＮＰＶ推定値として算出するＮＰＶ推定値算出部；
   （iv）下記式（１）により、前記血管拡張反応指標の一つである規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出するＮＰＶＩ算出部；
   ＮＰＶＩ _ｉ ＝ＮＴ _ｉ −ＮＣ _ｉ …式（１）
   （v）駆血前安静時のカフ圧と駆血前安静時の前記血液容積（ＢＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記カフ圧と前記血液容積（ＢＶ）との回帰直線であるＢＶ線を算出するＢＶ線算出部；
   （vi）前記各指のＢＶ線に基づいて、前記各指について、前記カフ圧が安静時平均血圧の所定割合であるときの前記血液容積（ＢＶ）を駆血前安静時のＢＶ推定値として算出するＢＶ推定値算出部；
   （vii）下記式（２）により、前記血管拡張反応指標の一つである血液容積指数（ＢＶＩ）を算出するＢＶＩ算出部；
   ＢＶＩ _ｉ ＝ＢＴ _ｉ −ＢＣ _ｉ …式（２）
   （xi）下記式（５ａ）または下記式（５ｂ）により、前記血管拡張反応指標の一つであるＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）を算出するＮＢＩ算出部；
   ＮＢＩ _Ｄｉ ＝ＮＰＶＩ _ｉ −ＢＶＩ _ｉ …式（５ａ）
   ＮＢＩ _Ｒｉ ＝ＮＰＶＩ _ｉ ／ＢＶＩ _ｉ ＋ｋ …式（５ｂ）
   ただし、各記号は以下を表す。
   ＮＰＶＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）
   ＮＴ _ｉ ＝ＮＰＶｔ _ｉ −ＮＰＶｔ _０
   ＮＣ _ｉ ＝ＮＰＶｃ _ｉ −ＮＰＶｃ _０
   ＮＰＶｔ _ｉ ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）
   ＮＰＶｔ _０ ：検査指側の駆血前安静時のＮＰＶ推定値
   ＮＰＶｃ _ｉ ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）
   ＮＰＶｃ _０ ：統制指側の駆血前安静時のＮＰＶ推定値
   ＢＶＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の血液容積指数（ＢＶＩ）
   ＢＴ _ｉ ＝ＢＶｔ _ｉ −ＢＶｔ _０
   ＢＣ _ｉ ＝ＢＶｃ _ｉ −ＢＶｃ _０
   ＢＶｔ _ｉ ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目における血液容積（ＢＶ）
   ＢＶｔ _０ ：検査指側の駆血前安静時のＢＶ推定値
   ＢＶｃ _ｉ ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目における血液容積（ＢＶ）
   ＢＶｃ _０ ：統制指側の駆血前安静時のＢＶ推定値
   ＮＢＩ _Ｄｉ ：再灌流後第ｉ拍目のＮＰＶＩ対ＢＶＩ差指数（ＮＢＩ _Ｄ ）
   ＮＢＩ _Ｒｉ ：再灌流後第ｉ拍目のＮＰＶＩ対ＢＶＩ比指数（ＮＢＩ _Ｒ ）
   ＮＰＶＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）
   ＢＶＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の血液容積指数（ＢＶＩ）
   ｋ：実験により求めた定数
6. 前記検査指および前記統制指として使用する指は、両手における同じ指であるか、片手における異なる指である、請求項１から請求項５のいずれかに記載の指細小動脈拡張能連続検査プログラム。
7. 再灌流時のカフ圧である前記一定圧は、安静時平均血圧の所定割合の値と同一であるか、または予め測定した上腕部の拡張期血圧に対して、−１０ｍｍＨｇの範囲内にある値である、請求項１から請求項６のいずれかに記載の指細小動脈拡張能連続検査プログラム。
8. 指動脈の血管拡張反応を一心拍ごとに連続検査する指細小動脈拡張能連続検査装置であって、
   前記血管拡張反応を検査する検査指および前記血管拡張反応を基準化する統制指の各指について、駆血前の安静時に所定のシーケンスで圧迫したときの脈波データである安静時脈波を記憶する安静時脈波記憶部と、
   前記検査指または前記検査指側の腕を駆血した後の再灌流時において、前記各指を一定圧で圧迫し続けたときの脈波データである再灌流時脈波を記憶する再灌流時脈波記憶部と、
   前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、脈波の交流成分の振幅を当該脈波の直流成分の平均値で除算してなる規準化脈波容積（ＮＰＶ）の自然対数であるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を一心拍ごとに算出するＮＰＶ算出部と、
   前記各指の安静時および再灌流時における前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）に基づいて、再灌流後の任意の心拍における前記血管拡張反応を表す血管拡張反応指標を算出する血管拡張反応指標算出部と、
   駆血前の安静時に所定のシーケンスで前記各指を圧迫する各カフのカフ圧を記憶するカフ圧データ記憶部と、
   を有しており、
   前記血管拡張反応指標算出部は、下記（i）〜（iv）の処理部として機能する、指細小動脈拡張能連続検査装置；
   （i）前記安静時脈波に基づいて、安静時の各圧迫試行における前記規準化脈波容積（ＮＰＶ）が最大時のカフ圧をそれぞれ特定し、前記各指について、特定した前記各カフ圧の平均値または中央値を駆血前の安静時平均血圧として推定する安静時平均血圧推定部；
   （ii）駆血前安静時のカフ圧と駆血前安静時の前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記カフ圧と前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との回帰直線であるＮＰＶ線を算出するＮＰＶ線算出部；
   （iii）前記各指のＮＰＶ線に基づいて、前記各指について、前記カフ圧が前記安静時平均血圧の所定割合であるときの前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を駆血前安静時のＮＰＶ推定値として算出するＮＰＶ推定値算出部；
   （iv）下記式（１）により、前記血管拡張反応指標の一つである規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出するＮＰＶＩ算出部；
   ＮＰＶＩ _ｉ ＝ＮＴ _ｉ −ＮＣ _ｉ …式（１）
   ただし、各記号は以下を表す。
   ＮＰＶＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）
   ＮＴ _ｉ ＝ＮＰＶｔ _ｉ −ＮＰＶｔ _０
   ＮＣ _ｉ ＝ＮＰＶｃ _ｉ −ＮＰＶｃ _０
   ＮＰＶｔ _ｉ ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）
   ＮＰＶｔ _０ ：検査指側の駆血前安静時のＮＰＶ推定値
   ＮＰＶｃ _ｉ ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）
   ＮＰＶｃ _０ ：統制指側の駆血前安静時のＮＰＶ推定値
9. 指動脈の血管拡張反応を一心拍ごとに連続検査する指細小動脈拡張能連続検査装置であって、
   前記血管拡張反応を検査する検査指および前記血管拡張反応を基準化する統制指の各指について、駆血前の安静時に所定のシーケンスで圧迫したときの脈波データである安静時脈波を記憶する安静時脈波記憶部と、
   前記検査指または前記検査指側の腕を駆血した後の再灌流時において、前記各指を一定圧で圧迫し続けたときの脈波データである再灌流時脈波を記憶する再灌流時脈波記憶部と、
   前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、指組織のみの吸光量を脈波の直流成分の平均値で除算した値の自然対数である血液容積（ＢＶ）を一心拍ごとに算出するＢＶ算出部と、
   前記各指の安静時および再灌流時における前記血液容積（ＢＶ）に基づいて、再灌流後の任意の心拍における前記血管拡張反応を表す血管拡張反応指標を算出する血管拡張反応指標算出部と、
   駆血前の安静時に所定のシーケンスで前記各指を圧迫する各カフのカフ圧を記憶するカフ圧データ記憶部と、
   を有しており、
   前記血管拡張反応指標算出部は、下記（i），（v）〜（vii）の処理部として機能する、指細小動脈拡張能連続検査装置；
   （i）前記安静時脈波に基づいて、安静時の各圧迫試行における、脈波の交流成分の振幅を当該脈波の直流成分の平均値で除算してなる規準化脈波容積（ＮＰＶ）が最大時のカフ圧をそれぞれ特定し、前記各指について、特定した前記各カフ圧の平均値または中央値を駆血前の安静時平均血圧として推定する安静時平均血圧推定部；
   （v）駆血前安静時のカフ圧と駆血前安静時の前記血液容積（ＢＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記カフ圧と前記血液容積（ＢＶ）との回帰直線であるＢＶ線を算出するＢＶ線算出部；
   （vi）前記各指のＢＶ線に基づいて、前記各指について、前記カフ圧が安静時平均血圧の所定割合であるときの前記血液容積（ＢＶ）を駆血前安静時のＢＶ推定値として算出するＢＶ推定値算出部；
   （vii）下記式（２）により、前記血管拡張反応指標の一つである血液容積指数（ＢＶＩ）を算出するＢＶＩ算出部；
   ＢＶＩ _ｉ ＝ＢＴ _ｉ −ＢＣ _ｉ …式（２）
   ただし、各記号は以下を表す。
   ＢＶＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の血液容積指数（ＢＶＩ）
   ＢＴ _ｉ ＝ＢＶｔ _ｉ −ＢＶｔ _０
   ＢＣ _ｉ ＝ＢＶｃ _ｉ −ＢＶｃ _０
   ＢＶｔ _ｉ ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目における血液容積（ＢＶ）
   ＢＶｔ _０ ：検査指側の駆血前安静時のＢＶ推定値
   ＢＶｃ _ｉ ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目における血液容積（ＢＶ）
   ＢＶｃ _０ ：統制指側の駆血前安静時のＢＶ推定値
10. 指動脈の血管拡張反応を一心拍ごとに連続検査する指細小動脈拡張能連続検査装置であって、
    前記血管拡張反応を検査する検査指および前記血管拡張反応を基準化する統制指の各指について、駆血前の安静時に所定のシーケンスで圧迫したときの脈波データである安静時脈波を記憶する安静時脈波記憶部と、
    前記検査指または前記検査指側の腕を駆血した後の再灌流時において、前記各指を一定圧で圧迫し続けたときの脈波データである再灌流時脈波を記憶する再灌流時脈波記憶部と、
    前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、脈波の交流成分の振幅を当該脈波の直流成分の平均値で除算してなる規準化脈波容積（ＮＰＶ）の自然対数であるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を一心拍ごとに算出するＮＰＶ算出部、および前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、指組織のみの吸光量を脈波の直流成分の平均値で除算した値の自然対数である血液容積（ＢＶ）を一心拍ごとに算出するＢＶ算出部と、
    前記各指の安静時および再灌流時における前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）および前記各指の安静時および再灌流時における前記血液容積（ＢＶ）に基づいて、再灌流後の任意の心拍における前記血管拡張反応を表す血管拡張反応指標を算出する血管拡張反応指標算出部と
    を有しており、
    前記血管拡張反応指標算出部は、下記（viii），（ix）の処理部として機能する、指細小動脈拡張能連続検査装置；
    （viii）駆血前安静時の前記血液容積（ＢＶ）と駆血前安静時の前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記血液容積（ＢＶ）と前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との回帰直線であるＢＮ線を算出するＢＮ線算出部；
    （ix）下記式（３）により、前記血管拡張反応指標の一つである拡張距離指数（ＤＩ）を算出するＤＩ算出部；
    ＤＩ _ｉ ＝ＤＴ _ｉ ＊ＳＧＮＴ _ｉ −ＤＣ _ｉ ＊ＳＧＮＣ _ｉ …式（３）
    ただし、各記号は以下を表す。
    ＤＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の拡張距離指数（ＤＩ）
    ＤＴ _ｉ ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）から駆血前安静時の検査指のＢＮ線に下ろした垂線距離
    ＤＣ _ｉ ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）から駆血前安静時の統制指のＢＮ線に下ろした垂線距離
    ＳＧＮＴ _ｉ ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）が検査指のＢＮ線に対して右上に位置するとき１（拡張）となり、左下に位置するとき−１（収縮）となる検査指側拡張・収縮判別値
    ＳＧＮＣ _ｉ ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）が統制指のＢＮ線に対して右上に位置するとき１（拡張）となり、左下に位置するとき−１（収縮）となる統制指側拡張・収縮判別値
11. 前記血管拡張反応指標算出部は、下記（x）の処理部として機能する、請求項１０に記載の指細小動脈拡張能連続検査装置；
    （x）下記式（４）により、前記血管拡張反応指標の一つである単純距離指数（ＳＩ）を算出するＳＩ算出部；
    ＳＩ _ｉ ＝ＳＴ _ｉ ＊ＳＧＮＳ _ｉ …式（４）
    ただし、各記号は以下を表す。
    ＳＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の単純距離指数（ＳＩ）
    ＳＴ _ｉ ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）と統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるデータ点（ＢＶ，ｌｎＮＰＶ）とを結ぶ直線距離
    ＳＧＮＳ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の前記拡張距離指数（ＤＩ _ｉ ）が正の値のとき１となり、負の値のとき−１となる正負判別値
12. 指動脈の血管拡張反応を一心拍ごとに連続検査する指細小動脈拡張能連続検査装置であって、
    前記血管拡張反応を検査する検査指および前記血管拡張反応を基準化する統制指の各指について、駆血前の安静時に所定のシーケンスで圧迫したときの脈波データである安静時脈波を記憶する安静時脈波記憶部と、
    前記検査指または前記検査指側の腕を駆血した後の再灌流時において、前記各指を一定圧で圧迫し続けたときの脈波データである再灌流時脈波を記憶する再灌流時脈波記憶部と、
    前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、脈波の交流成分の振幅を当該脈波の直流成分の平均値で除算してなる規準化脈波容積（ＮＰＶ）の自然対数であるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を一心拍ごとに算出するＮＰＶ算出部、および前記安静時脈波および前記再灌流時脈波に基づいて、前記各指について、指組織のみの吸光量を脈波の直流成分の平均値で除算した値の自然対数である血液容積（ＢＶ）を一心拍ごとに算出するＢＶ算出部と、
    前記各指の安静時および再灌流時における前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）および前記各指の安静時および再灌流時における前記血液容積（ＢＶ）に基づいて、再灌流後の任意の心拍における前記血管拡張反応を表す血管拡張反応指標を算出する血管拡張反応指標算出部と
    を有しており、
    前記血管拡張反応指標算出部は、下記（i）〜（vii），（xi）の処理部として機能する、指細小動脈拡張能連続検査装置；
    （i）前記安静時脈波に基づいて、安静時の各圧迫試行における前記規準化脈波容積（ＮＰＶ）が最大時のカフ圧をそれぞれ特定し、前記各指について、特定した前記各カフ圧の平均値または中央値を駆血前の安静時平均血圧として推定する安静時平均血圧推定部；
    （ii）駆血前安静時のカフ圧と駆血前安静時の前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記カフ圧と前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）との回帰直線であるＮＰＶ線を算出するＮＰＶ線算出部；
    （iii）前記各指のＮＰＶ線に基づいて、前記各指について、前記カフ圧が前記安静時平均血圧の所定割合であるときの前記ＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）を駆血前安静時のＮＰＶ推定値として算出するＮＰＶ推定値算出部；
    （iv）下記式（１）により、前記血管拡張反応指標の一つである規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）を算出するＮＰＶＩ算出部；
    ＮＰＶＩ _ｉ ＝ＮＴ _ｉ −ＮＣ _ｉ …式（１）
    （v）駆血前安静時のカフ圧と駆血前安静時の前記血液容積（ＢＶ）とのデータ対を回帰分析し、前記各指について、前記カフ圧と前記血液容積（ＢＶ）との回帰直線であるＢＶ線を算出するＢＶ線算出部；
    （vi）前記各指のＢＶ線に基づいて、前記各指について、前記カフ圧が安静時平均血圧の所定割合であるときの前記血液容積（ＢＶ）を駆血前安静時のＢＶ推定値として算出するＢＶ推定値算出部；
    （vii）下記式（２）により、前記血管拡張反応指標の一つである血液容積指数（ＢＶＩ）を算出するＢＶＩ算出部；
    ＢＶＩ _ｉ ＝ＢＴ _ｉ −ＢＣ _ｉ …式（２）
    （xi）下記式（５ａ）または下記式（５ｂ）により、前記血管拡張反応指標の一つであるＮＢ反応性指数（ＮＢＩ）を算出するＮＢＩ算出部；
    ＮＢＩ _Ｄｉ ＝ＮＰＶＩ _ｉ −ＢＶＩ _ｉ …式（５ａ）
    ＮＢＩ _Ｒｉ ＝ＮＰＶＩ _ｉ ／ＢＶＩ _ｉ ＋ｋ …式（５ｂ）
    ただし、各記号は以下を表す。
    ＮＰＶＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）
    ＮＴ _ｉ ＝ＮＰＶｔ _ｉ −ＮＰＶｔ _０
    ＮＣ _ｉ ＝ＮＰＶｃ _ｉ −ＮＰＶｃ _０
    ＮＰＶｔ _ｉ ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）
    ＮＰＶｔ _０ ：検査指側の駆血前安静時のＮＰＶ推定値
    ＮＰＶｃ _ｉ ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目におけるＮＰＶ自然対数変換値（ｌｎＮＰＶ）
    ＮＰＶｃ _０ ：統制指側の駆血前安静時のＮＰＶ推定値
    ＢＶＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の血液容積指数（ＢＶＩ）
    ＢＴ _ｉ ＝ＢＶｔ _ｉ −ＢＶｔ _０
    ＢＣ _ｉ ＝ＢＶｃ _ｉ −ＢＶｃ _０
    ＢＶｔ _ｉ ：検査指側の再灌流後第ｉ拍目における血液容積（ＢＶ）
    ＢＶｔ _０ ：検査指側の駆血前安静時のＢＶ推定値
    ＢＶｃ _ｉ ：統制指側の再灌流後第ｉ拍目における血液容積（ＢＶ）
    ＢＶｃ _０ ：統制指側の駆血前安静時のＢＶ推定値
    ＮＢＩ _Ｄｉ ：再灌流後第ｉ拍目のＮＰＶＩ対ＢＶＩ差指数（ＮＢＩ _Ｄ ）
    ＮＢＩ _Ｒｉ ：再灌流後第ｉ拍目のＮＰＶＩ対ＢＶＩ比指数（ＮＢＩ _Ｒ ）
    ＮＰＶＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の規準化脈波容積指数（ＮＰＶＩ）
    ＢＶＩ _ｉ ：再灌流後第ｉ拍目の血液容積指数（ＢＶＩ）
    ｋ：実験により求めた定数
13. 前記検査指および前記統制指として使用する指は、両手における同じ指であるか、片手における異なる指である、請求項８から請求項１２のいずれかに記載の指細小動脈拡張能連続検査装置。
14. 再灌流時のカフ圧である前記一定圧は、安静時平均血圧の所定割合の値と同一であるか、または予め測定した上腕部の拡張期血圧に対して、−１０ｍｍＨｇの範囲内にある値である、請求項８から請求項１３のいずれかに記載の指細小動脈拡張能連続検査装置。

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