JP6840775B2 - 周産期罹病および/または死亡を減少させるための方法 - Google Patents
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Description
1.出生前胎児炎症により引き起こされる周産期または新生児罹患および死亡の予防またはそのリスク軽減での使用のための、式Iの化合物または薬学的に許容可能なその塩:
R1はHまたはC1−C12アルキルまたはアシル基であり;
R2はOHまたはNR3R4であり、式中、R3およびR4はそれぞれ独立にHまたはC1−C3アルキルである。)
であって、出生前胎児炎症に罹患している妊婦に投与するためのものである、式Iの化合物または薬学的に許容可能なその塩。
R1は、H、C1−C12アルキル基またはC1−C6アシル基であり;
R2は、OR3またはNR3R4であり、式中、R3およびR4はそれぞれ独立にHまたはC1−C3アルキルである。)
を出生前胎児炎症に罹患しているヒト妊婦に投与することを含む、方法。
R1はHまたはC1−C12アルキルまたはアシル基であり;
R2はOHまたはNR3R4であり、式中、R3およびR4はそれぞれ独立にHまたはC1−C3アルキルである。)の使用であって、
前記化合物または薬学的に許容可能なその塩が、出生前胎児炎症に罹患している妊婦に対する投与用である、使用。
R1はHまたはC1−C12アルキルまたはアシル基であり;
R2はOR3またはNR3R4であり、式中、R3およびR4はそれぞれ独立にHまたはC1−C3アルキルである。)の使用であって、
前記式Iの化合物または薬学的に許容可能なその塩が、出生前胎児炎症に罹患している妊婦に対する投与用である、使用。
R1はHまたはC1−C12アルキルまたはアシル基、例えばC1−C6アルキルもしくはアシル基またはC1−C3アルキルもしくはアシル基であり;
R2はOR3またはNR3R4であり、式中、R3およびR4はそれぞれ独立にHまたはC1−C3アルキルである。)。
本発明を次の非限定例によりさらに詳細に示す。
実施例1:化合物1は周産期胎児炎症モデルにおいて子の生存を向上させる。
A.材料および方法
化合物:化合物1は、Elim Biopharmaceuticals(Hayward,CA)から購入し、Kineret(登録商標)は、Swedish Orphan Biovitrum AB(Sobi)(Stockholm,Sweden)から購入した。
妊娠期間中の炎症は、期待に反する新生児転帰と関連がある。炎症の脅威(1μgのIL−1β i.u.投与により誘発)に曝された妊娠の設定で化合物1の新生児および発達成果の改善能力を試験し、関節リウマチおよび新生児発症多臓器炎症疾患(NOMID)などの自己免疫/炎症性障害の処置に対してFDAにより承認されているKineret(登録商標)(アナキンラ)、ヒトインターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL−1Ra)の組み換え型とこれを比較した。図1Bで示されるように、化合物1は、(ビヒクルと比較して)IL−1処置雌親からの子における新生児生存を顕著に向上させたが、Kineret(登録商標)は向上させなかった。子宮内IL−1β曝露から24時間後の雌親の帝王切開は、1)IL−1βでの処置が一部の胎児の成長停止を誘発し(図1C、上パネル)、2)化合物1がこの有害作用を防いだ(図1C、下パネル)ことを示す。
A.材料および方法
マウスELISAアッセイ。製造者の説明書に従い、IL−1βまたはIL−6に対するマウスQuantikine(商標)ELISAキット(R&D systems(登録商標);#MLB00C、M6000B)、IL−8およびPGF2αに対するもの(MyBioSource(登録商標);#MBS261967、#MBS264160)を使用してELISAアッセイを行った。簡潔に述べると、50μLの羊水、組み換えマウスIL−1β、IL−6、IL−8またはPGF2α陽性対照または組み換えマウスIL−1β、IL−6、IL−8またはPGF2α標準物質の漸減濃度試料の何れかを、モノクローナル抗マウスIL−1β抗体で予め被覆した96ウェルプレートに入れ、周囲温度で2時間温置した。ウェルを5回洗浄し、マウスIL−1βに特異的な酵素連結マウスポリクローナル抗体とともに2時間温置した。さらなる洗浄段階後、基質溶液を添加した。30分後に酵素反応を停止させ、570nmに対する波長補正セットを用いて、450nmでプレートの読み取りを行った。
子宮で誘発された炎症が胎児環境に影響を及ぼし得るか否かを評価した。各群に対してIL−1β注射から24時間後に回収した羊水(AF)におけるELISAを行った。IL−1β処置雌親で、それらの受胎産物のAF中で炎症促進性介在物質、IL−1β、IL−6、IL−8およびPGF2αのレベルが上昇したことが分かり(図2A−2D)、母体の炎症が胎児炎症を推進した証拠が提供される。化合物1の母体投与によって、ビヒクルと比較して、胎盤における全ての炎症促進性介在物質レベルが顕著に低下し、一方でKineretはIL−8レベルにおいてのみ顕著な効果があった(化合物1と比較してその程度は小さかった。)。胎児炎症における化合物1のこの顕著な抗炎症性効果は、図1Bで示されるこの化合物の有益な新生児転帰と一致する。
A.材料および方法
マウスELISAアッセイ。製造者の説明書に従い、IL−1βまたはIL−6に対するマウス Quantikine(商標)ELISAキット(R&D systems(登録商標);#MLB00C、M6000B)、IL−8およびPGF2αに対するもの(MyBioSource(登録商標);#MBS261967、#MBS264160)、を使用してELISAアッセイを行った。簡潔に述べると、プロテアーゼを含有するRIPA緩衝液中で、出生時に回収した組織(肺、腸および脳)をホモジナイズし、50μLの肺、腸または脳試料、組み換えマウスIL−1β、IL−6、IL−8またはPGF2α陽性対照または組み換えマウスIL−1β、IL−6、IL−8またはPGF2α標準物質の漸減濃度試料の何れかを、モノクローナル抗マウスIL−1β抗体で予め被覆した96−ウェルプレートに入れ、周囲温度で2時間温置した。ウェルを5回洗浄し、マウスIL−1βに特異的な酵素連結マウスポリクローナル抗体とともに2時間温置した。さらなる洗浄段階後、基質溶液を添加した。30分後に酵素反応を停止させ、570nmに対する波長補正セットを用いて、450nmでプレートの読み取りを行った。
未熟性により影響を受けることが知られている特定の組織、すなわち肺、腸および脳における炎症を評価した。IL−1β処置雌親からの新生児は、偽処置と比較して、肺において全炎症促進性サイトカインの顕著なレベル上昇があり、一方で化合物1の母体の投与の結果、試験した全サイトカインレベルが顕著に低下した(図3A〜3D)。その一方、Kineret(登録商標)は、肺IL−1βレベルの顕著な低下でのみ有効であった(図3A)。
A.材料および方法
化合物:次のように化合物2を合成し、精製した。
母体の感染誘発性炎症を模倣するために、グラム陰性細菌の外膜で見られ、(特にトール様受容体4(TLR4)への結合を通じて)動物において強い免疫反応および炎症を誘発するLPSの投与を使用した。LPS処置マウスからの胎児頭部において、Il1a(図10A)、Il1b(図10B)、Il6(図10C)およびTNF(図10D)の発現が、雌親へのLPSの投与によって有意に上昇した(p<0.05、図9A−D)。全ての4種類の遺伝子の誘導は、雌親に化合物2ならびにLPSが与えられた場合に顕著に抑制され、LPS単独と比較して40〜60%発現が低下し(p<0.05)、Il1a、Il1bおよびIl6については、PBS対象と比較して変化はなかった(全てp<0.05)。化合物2単独では、PBS対照と比較して、Il1a、Il1bおよびIl6の発現は顕著に変化しなかった。
A.材料および方法
動物および処置。子宮内での感染を模倣する炎症性刺激後の周産期転帰における化合物2の効果を分析するために、妊娠雌C57Bl/6雌マウス(C57Bl/6雄と交配)に対して、gd16.5に、1100時間にて、i.p.で200μL PBS中の0.5μgリポ多糖類(LPS;サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium);Sigma−Aldrich,St.Louis,MO,USA)またはPBS対照を注射した。gd16.5でLPS注射から5分以内に、化合物2(PBS中1mg/kg)またはビヒクル対照(PBS+0.1%BSA)をマウスにすぐに投与し、それに加えてgd17.0、17.5および18.0に12時間間隔でさらに3当量の用量を投与した。分娩時間までビデオ記録を介してマウスを監視した。妊娠の長さおよび周産期生存(出生時に生存している子の数および1週間までの子の%生存率)を記録した。出生から12〜24時間後に子の体重を測定した。
化合物2なしでLPSを与えられた妊娠マウスでは、妊娠期間が顕著に短くなり(図11A)、出産した生存児の数はより少なく(図11B)、生後1週間での新生児死亡率の顕著な上昇が観察された(図11C)。化合物2での処置によって、LPS誘発性早産児、周産期死亡および生後1週間における死亡が完全に反転した(図11A−C)。LPSの非存在下での化合物2単独での処置によって、周産期転帰は変化しなかった。出生から12〜24時間後での新生児の体重において、LPS処置ありまたはなしで、化合物2の顕著な効果はなかった。
A.材料および方法
動物および処置。成体期に対する出生児発達における化合物2の効果を分析するために、子を離乳させ、性別によって1〜4匹の兄弟の群で収容した場合、実施例5に記載の実験で分娩された子の体重を21日に測定した。4週で再び全ての子孫の体重を測定し、次いで20週齢まで2週間ごとに測定した。20週に頸椎脱臼によって子孫を屠殺し、体重測定し、全身組成分析のために検視解剖した。次の組織を摘出し、個々に重量測定した;脳、心臓、肺(左右)、腎臓(左右)、肝臓、副腎(左右)、胸腺、脾臓、精巣(雄、左右)、精嚢(雄)、精巣上体(雄)、卵巣(雌、左右)、子宮(雌)、四頭筋(左右)、三頭筋(左右)、二頭筋(左右)、腓腹筋(左右)、後腹膜脂肪、腎周囲脂肪、精巣上体脂肪(雄、左右)および子宮付近の脂肪(雌)。各マウスに対して、両側組織および臓器の重量を合計した。総筋肉重量は、四頭筋、三頭筋および二頭筋および腓腹筋の重量を合計することによって計算した。総脂肪重量は、後腹膜脂肪,腎臓周囲脂肪および精巣上体脂肪(雄に対して)または子宮付近の脂肪(雌に対して)の重量を合計することによって計算し、筋肉/脂肪比を決定した。総脂肪量を総体重から差し引いて、総除脂肪重量を計算した。
子宮内でLPSに曝露された雌親の雄雌両方の出生児は、PBSを注射した雌親の対照出生児とは区別できない成長軌跡を示した。成長軌跡は、同時LPS曝露ありまたはなしで、雌親への化合物2の投与により影響を受けなかった(図12Aおよび12B)。LPSなしで化合物2が与えられた場合に見られるがLPSとの同時投与では見られない成熟した雄出生児での脾臓重量増加を除き、身体組成に対する、子宮内での化合物2曝露の影響はなかった(表IおよびII)。LPSに曝露された雌親の雄出生児における胸腺重量の低下は、同時に化合物2を投与することによって反転させられた(表I)。
Claims (21)
- 出生前胎児炎症により引き起こされる周産期または新生児罹病を予防するかまたはそのリスクを軽減するための医薬品の製造のための、式Iの化合物または薬学的に許容可能なその塩:
R1はHまたはC1−C12アルキルまたはアシル基であり;
R2はOR3またはNR3R4であり、式中、R3およびR4はそれぞれ独立にHまたはC1−C3アルキルである。)の使用であって、前記医薬品が、出生前胎児炎症に罹患しているヒト妊婦に対する投与用であり、前記周産期または新生児罹病が、肺、脳および/または腸の障害または損傷を含む、使用。 - R1がHである、請求項1に記載の使用。
- R2がOHである、請求項1または2に記載の使用。
- R2がNH2である、請求項1または2に記載の使用。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載の使用であって、式Iaの化合物または薬学的に許容可能なその塩:
- 請求項5に記載の使用であって、次の化合物または薬学的に許容可能なその塩:
- 請求項5に記載の使用であって、次の化合物または薬学的に許容可能なその塩:
- 請求項1〜7の何れか1項に記載の使用であって、前記出生前胎児炎症が妊娠中の子宮内炎症を含む、使用。
- 請求項1〜8の何れか1項に記載の使用であって、前記周産期または新生児罹病が肺に対する障害または損傷を含む、使用。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の使用であって、前記周産期または新生児罹病が脳に対する障害または損傷を含む、使用。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の使用であって、前記周産期または新生児罹病が腸に対する障害または損傷を含む、使用。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の使用であって、前記周産期または新生児罹病が腸に対する障害または損傷を含む、使用。
- 請求項1〜12の何れか1項に記載の使用であって、前記周産期または新生児罹病が神経または神経発達障害を含む、使用。
- 請求項13に記載の使用であって、前記神経発達障害が、脳性まひ、精神遅滞または自閉症である、使用。
- 請求項1〜14の何れか1項に記載の使用であって、前記ヒト妊婦が感染に罹患している、使用。
- 請求項15に記載の使用であって、前記感染が子宮胎盤感染である、使用。
- 請求項15または16に記載の使用であって、前記感染が尿路感染または羊膜内感染である、使用。
- 請求項15〜17の何れか1項に記載の使用であって、前記感染が細菌感染である、使用。
- 請求項18に記載の使用であって、前記細菌感染がグラム陰性細菌感染である、使用。
- 請求項19に記載の使用であって、前記グラム陰性細菌感染がエスケリキア・コリ(Escherichia coli)感染である、使用。
- 請求項1〜20の何れか1項に記載の使用であって、前記化合物が、注射、経口投与または胎児投与用である、使用。
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