JP6832901B2 - Burkholderia感染の処置のための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本願は、2013年6月13日に出願した米国仮出願第61/834,846号に対する米国特許法第119条(e)項の下での優先権を主張する。米国仮出願第61/834,846号の内容は、これにより本願に参考として援用される。
本開示を通して、文献、例えば、技術刊行物、科学刊行物、特許公報などを括弧内に記載する。本情報は、その全体が、技術的現状をより完全に記載し、特許請求の範囲に記載の主題を支持するために、本開示に参考として援用される。
CF患者のB.cenocepacia感染は、処置が非常に困難であり、しばしば最後の救命手段である肺移植を受けることもできないので、実質上の死刑宣告と考えられる。それにより、CF患者の肺ならびに医学的環境からB.cenocepaciaを根絶するための新規で非常に有効なアプローチを開発する必要性は過小評価されていいわけがない。本発明は、この必要性を満たし、関連する利点も提供する。
本発明者らは、CF感染処置のための新規のアプローチの開発のためのタンパク質標的を同定した。このタンパク質標的(DNA結合タンパク質のDNABIIファミリーのメンバー)は、これらの細菌集団内の細胞外DNA(eDNA)の構造格子へのその寄与により、複数のヒト病原体(Goodmanら(2011)Mucosal Immunol.4:625−637;Justiceら(2012)PLoS One 7:e48349;Gustaveら(2012)J.Cyst.Fibros.)によるバイオフィルムの形成および安定性に必須である。DNABIIファミリーは、核様体関連タンパク質(NAP)(細胞内細菌核様体を部分的に形づくる細菌タンパク質)と呼ばれるタンパク質クラスのメンバーである(Browningら(2010)Curr.Opin.Microbiol.13:773−780)。さらに、このファミリーは、偏在性であり、事実上全ての真正細菌によって発現される。これまでに特徴付けられている全てのファミリーメンバーは、サブユニットのホモ二量体またはヘテロ二量体のいずれかとして機能する。このファミリーは、2つのタイプ、HU(ヒストン様タンパク質)およびIHF(組込み宿主因子)に分類され、B.cenocepaciaはこれらの両方を発現することが可能である(J2315遺伝子株:BCAL3530、hupA;BCAL1585、hupB;BCAL1487、ihfA、およびBCAL2949、ihfb)。これらのファミリーメンバー間の主な相違は、HUが配列から独立した様式でDNAに結合する一方で、IHFはコンセンサス配列に結合するという点である(WATCAANNNNTTR(ここで、WはAまたはTであり、Rはプリンである)、配列番号36)は属間で保存されている(Swingerら(2004)Curr.Opin.Struct.Biol.14:28−35))。全てのDNABIIタンパク質はDNAに結合してかなり屈曲させる(例えば、E.coli IHFはDNAを実質的なUターンに屈曲させることができる(Riceら(1996)Cell 87:1295−1306))。さらに、全てのファミリーメンバーは、予め屈曲したか湾曲したDNA構造(例えば、ホリデイジャンクション、DNA組換えの中核を成す十字様構造)を好む。実際、DNABIIタンパク質は、全ての細胞内DNA機能(遺伝子の発現、組換え、修復、および複製が含まれる)を容易にする補助因子として機能する(Swingerら(2004)Curr.Opin.Struct.Biol.14:28−35)。
vivoで実施することができる。
(a)単離されたかまたは組換え型の組込み宿主因子(IHF)ポリペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物;
(b)表1、表2において同定される単離されたかまたは組換え型のタンパク質またはポリペプチド、表2、表3において同定されたArm断片、または図9において同定されるDNA結合性ペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物;
(c)配列番号1〜33またはその等価物の単離されたかまたは組換え型のポリペプチドまたはそのそれぞれの断片もしくは等価物;
(d)配列番号5〜11、28、29の、または表1において同定された単離されたかまたは組換え型のC末端ポリペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物;
(e)微生物DNAへの結合において組込み宿主因子と競合するか、置換することなく重要表面を閉塞させるポリペプチド;
(f)ホリデイジャンクションと似ている4方向ジャンクションポリヌクレオチド、複製フォークと似ている3方向ジャンクションポリヌクレオチド、固有の柔軟性を有するポリヌクレオチドまたは屈曲したポリヌクレオチド;
(g)(a)〜(e)のうちの任意の1つをコードする、単離されたかまたは組換え型のポリヌクレオチド;
(h)(a)〜(e)のうちの任意の1つを特異的に認識する、またはそれに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合性断片、またはそのそれぞれの等価物もしくは断片;
(i)(h)の抗体または抗原結合断片をコードする、単離されたかまたは組換え型のポリヌクレオチド;および
(j)DNABIIタンパク質またはDNABIIポリペプチドの微生物DNAへの結合と競合する小分子
が挙げられる。
(a)単離されたかまたは組換え型の組込み宿主因子(IHF)ポリペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物、
(b)E.coliのU93株由来の単離されたかまたは組換え型のヒストン様タンパク質(HU)ポリペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物、
(c)表1、表2において同定される単離されたかまたは組換え型のタンパク質もしくはポリペプチド、表2、表3、表4において同定されたArm断片、または図9において同定されるDNA結合性ペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物、
(d)配列番号1〜348の単離されたかまたは組換え型のポリペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物、
(e)配列番号6〜11、28、29、42〜100、表1の単離されたかまたは組換え型のC末端のポリペプチド、または表4において同定されるC末端のポリペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物、
(f)微生物DNAへの結合について組込み宿主因子と競合するポリペプチドまたはポリヌクレオチド、
(g)ホリデイジャンクションと似ている4方向ジャンクションポリヌクレオチド、複製フォークと似ている3方向ジャンクションポリヌクレオチド、固有の柔軟性を有するポリヌクレオチドまたは屈曲したポリヌクレオチド、
(h)(a)〜(f)のうちの任意の1つをコードする、単離されたかまたは組換え型のポリヌクレオチド、または配列番号36の単離されたかまたは組換え型のポリヌクレオチド、またはそのそれぞれの等価物、またはストリンジェントな条件下でポリヌクレオチドまたはその等価物もしくはその相補物とハイブリダイズするポリヌクレオチド、
(i)(a)〜(f)のうちの任意の1つを特異的に認識する、またはそれに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合性断片、または各抗体もしくはその抗原結合性断片の等価物もしくは断片、
(j)(i)の抗体もしくは抗原結合性断片またはその相補物をコードする、単離されたかまたは組換え型のポリヌクレオチド、または
(k)DNABIIタンパク質またはDNABIIポリペプチドの微生物DNAへの結合を閉塞させるかまたはそれと競合する小分子
が挙げられる。
(a)単離されたかまたは組換え型の組込み宿主因子(IHF)ポリペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物、
(b)E.coliのU93株由来の単離されたかまたは組換え型のヒストン様タンパク質(HU)ポリペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物、
(c)表1、表2において同定される単離されたかもしくは組換え型のタンパク質ポリペプチド、表2、表3、表4において同定されるArm断片、または図9において同定されるDNA結合性ペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物、
(d)配列番号1〜348の単離されたかまたは組換え型のポリペプチド、またはその断片もしくは等価物、
(e)配列番号6〜11、28、29、42〜100、表1の単離されたかまたは組換え型のC末端のポリペプチド、または表4において同定されるC末端のポリペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物、
(f)(a)〜(e)のうちの任意の1つをコードする、単離されたかまたは組換え型のポリヌクレオチド、または配列番号36の単離されたかまたは組換え型のポリヌクレオチド、またはそのそれぞれの等価物、またはストリンジェントな条件下でポリヌクレオチド、その等価物もしくはその相補物とハイブリダイズするポリヌクレオチド、
(g)(a)〜(e)のうちの任意の1つを特異的に認識する、またはそれに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合性断片、またはそのそれぞれの等価物もしくは断片、
(h)(g)の抗体もしくは抗原結合性断片をコードする、単離されたかまたは組換え型のポリヌクレオチド、
(i)(a)〜(e)のうちの任意の1つでパルスした抗原提示細胞、および
(j)(a)〜(e)のうちの任意の1つをコードする1種または複数種のポリヌクレオチドでトランスフェクトされた抗原提示細胞
の1つまたは複数の作用剤を有効量で投与することを含む、あるいはそれから本質的になる、またはさらにそれからなる方法も提供される。
配列番号12および13を含むポリペプチド、
配列番号14および15を含むポリペプチド、
配列番号16および17を含むポリペプチド、
配列番号18および19を含むポリペプチド、
配列番号20および21を含むポリペプチド、
配列番号23および24を含むポリペプチド、
配列番号25および26を含むポリペプチド、
配列番号30および31を含むポリペプチド、
配列番号32および33を含むポリペプチド、
配列番号34および35を含むポリペプチド、
配列番号337および338を含むポリペプチド、または
配列番号339および340を含むポリペプチド、
配列番号341〜348を含むポリヌクレオチドまたはポリペプチド
からなる群の単離されたかまたは組換え型のポリペプチドまたはポリヌクレオチドであって、該ポリペプチドは、IHFアルファ、IHFベータのうちの任意の1つの野生型でも配列番号6〜11、28、29、または42〜100のいずれでもない、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドが提供される。
配列番号12および13から本質的になるポリペプチド、
配列番号14および15から本質的になるポリペプチド、
配列番号16および17から本質的になるポリペプチド、
配列番号18および19から本質的になるポリペプチド、
配列番号20および21から本質的になるポリペプチド、
配列番号23および24から本質的になるポリペプチド、
配列番号25および26から本質的になるポリペプチド、
配列番号30および31から本質的になるポリペプチド、
配列番号32および33から本質的になるポリペプチド、
配列番号34および35から本質的になるポリペプチド、
配列番号337および338から本質的になるポリペプチド、または
配列番号339および340から本質的になるポリペプチド、
配列番号341〜348のいずれか1つから本質的になるポリヌクレオチドまたはポリペプチド、
の群の単離されたかまたは組換え型のポリヌクレオチドまたはポリペプチドであって、該ポリペプチドがIHFアルファ、IHFベータのうちの任意の1つの野生型または配列番号6〜11、28、29、または42〜100のいずれでもない、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドが提供される。
配列表
配列番号1
A1−A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−A9
ここで、
A1はVまたはIであり;
A2は、K、Q、E、A、VまたはYのうちの任意の1つであり;
A3はK、L、I、VまたはFのうちの任意の1つであり;
A4はS、I、RまたはVのうちの任意の1つであり;
A5はGまたはSのうちの任意の1つであり;
A6はFであり;
A7はGであり;
A8はNまたはSまたはTまたはKのうちの任意の1つであり;
A9はFである。
配列番号2は、VKKSGFGNFである。
配列番号3は、B1−B2−B3−B4−B5−B5−B6−B7であり、
B1は存在しない、またはGまたはKのうちの任意の1つであり;
B2は存在しない、またはR、IまたはKのうちの任意の1つであり;
B3はNまたはVであり;
B4はPまたはIであり;
B5は、K、Q、SまたはGのうちの任意の1つであり;
B6は、T、KまたはSのうちの任意の1つであり;
B7は、G、K、QまたはDのうちの任意の1つである。
配列番号4はNP(K/Q)TGである。
配列番号5 GRNP(K/Q)TG
配列番号6 全長の野生型(wt)86−028NP Haemophilus influenzae IhfA;Genbank受託番号:AAX88425.1、2011年3月21日に最終アクセス:
MATITKLDIIEYLSDKYHLSK QDTKNVVENFLEEIRLSLESGQDVKLSGFGNFELRDKSSRPGRNPKTGDVVPVSARRVVTFKPGQKLRARVEKTK。
配列番号7 全長のwt 86−028NP Haemophilus influenzae HU、Genbank受託番号:YP_248142.1、2011年3月21日に最終アクセス:
MRFVTIFINHAFNSSQVRLSFAQFLR QIRKDTFKESNFLFNRRYKFMNKTDLIDAIANAAELNKKQAKAALEATLDAITASLKEGEPVQLIGFGTFKVNERAARTGRNPQTGAEIQIAASKVPAFVSGKALKDAIK。
配列番号8 全長のwt R2846 Haemophilus influenzae IhfA、Genbank受託番号:ADO96375、2011年3月21日に最終アクセス:
MATITKLDIIEYLSDKYHLSKQDTKNVVENFL EEIRLSLESGQDVKLSGFGNFELRDKSSRPGRNPKTGDVVPVSARRVVTFKPGQKLRARVEKTK。
配列番号9 全長のwt Rd Haemophilus influenzae IhfA、Genbank受託番号:AAC22959.1、2011年3月21日に最終アクセス:
MATITKLDIIEYLSDKYHLSKQDTK NVVENFLEEIRLSLESGQDVKLSGFGNFELRDKSSRPGRNPKTGDVVPVSARRVVTFKPGQKLRARVEKTK;
配列番号10 全長のwt E.coli K12 IhfA;Genbank受託番号:AAC74782.1、2011年3月21日に最終アクセス:
MALTKAEMSEYLFDKLGLSKRDAKELVELFFE EIRRALENGEQVKLSGFGNFDLRDKNQRPGRNPKTGEDIPITARRVVT FRPGQKLKSRVENASPKDE; DNA Genbank番号NC_000913。
配列番号11 全長のwt P.aeruginosa PA 01 IhfA;Genbank受託番号:AAG06126.1、2011年3月21日に最終アクセス:
MGALTKAEIAERLYEELGLNKREA KELVELFFEEIRQALEHNEQVKLSGFGNFDLRDKRQRPGRNPKTGEEIPITARRVVTFRPGQKLKARVEAYAGTKS
配列番号12および13:(IHFβ)のβ−3部分およびα−3部分、配列番号12:TFRPGQおよび配列番号13:KLKSRVENASPKDE
配列番号14および15:(IHFβ)のβ−3部分およびα−3部分、配列番号14:HFKPGKおよび配列番号15:ELRDRANIYG
配列番号16および17:配列番号6のβ−3部分およびα−3部分、配列番号16:TFKPGQおよび配列番号17:KLRARVEKTK
配列番号18および19:2019 Haemophilus influenzae IhfAのβ−3部分およびα−3部分、配列番号18:TFKPGQおよび配列番号19:KLRARVENTK
配列番号20および21:配列番号8のβ−3部分およびα−3部分、配列番号20:TFKPGQおよび配列番号21:KLRARVEKTK
配列番号22および23:配列番号9のβ−3部分およびα−3部分、配列番号22:TFKPGQおよび配列番号23:KLRARVEKTK
配列番号24および25:配列番号10のβ−3部分およびα−3部分、配列番号24:TFRPGQおよび配列番号25:KLKSRVENASPKDE
配列番号26および27: 配列番号11のβ−3部分およびα−3部分、配列番号26:TFRPGQおよび配列番号27:KLKARVEAYAGTKS
配列番号28:E.coli hupA、Genbank受託番号:AP_003818、2011年3月21日に最終アクセス:
MNKTQLIDVIAEKAELSKTQAKAALESTLAAITESLKEGDAVQLVGFGTFK VNHRAERTGRNPQTGKEIKIAAANVPAFVSGKALKDAVK
配列番号29:E.coli hupB、Genbank受託番号:AP_001090.1、2011年3月21日に最終アクセス:
MNKSQLIDKIAAGADISKAAAGRALDAIIASVTESLKEGDDVALVGFG TFAVKERAARTGRNPQTGKEITIAAAKVPSFRAGKALKDAVN
配列番号30および31:配列番号28のβ−3部分およびα−3部分、配列番号30:AFVSGKおよび配列番号31:ALKDAVK
配列番号32および33:配列番号29のβ−3部分およびα−3部分、配列番号32:SFRAGKおよび配列番号33:ALKDAVN
配列番号34:IHF αのC末端の20アミノ酸:TFRPGQKLKSRVENASPKDE
配列番号35:IHF βのC末端の20アミノ酸:KYVPHFKPGKELRDRANIYG
配列番号36:DNABII結合性コンセンサス配列:WATCAANNNNTTR、WはAまたはTであり、Nは任意の塩基であり、Rはプリンである
配列番号337:E.coli IHFアルファ:GRNPKTGEDIPI
配列番号338:E.coli IHFベータ:GRNPKTGDKVEL
配列番号339:E.coli HUアルファ:GRNPQTGKEIKI
配列番号340:E.coli HUベータ:GRNPQTGKEITI。
表1は、本明細書において提供される方法において使用することができる、グラム(+)細菌およびグラム(−)細菌によって産生されるDNA結合性タンパク質の非限定的な要約である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
Burkholderia感染の処置または再発防止を必要とする嚢胞性線維症(CF)患者においてBurkholderia感染の処置または再発防止のために用いるための抗IHF抗体。
(項目2)
前記抗IHF抗体が、DNアーゼ処置なしで前記患者に投与される、項目1に記載の抗体。
(項目3)
項目1または2に記載の抗体、およびBurkholderiaの増殖を阻害する抗菌薬。
(項目4)
前記BurkholderiaがBurkholderia cenocepaciaまたはB.multivoransである、項目1〜3のいずれか1項に記載の抗体。
(項目5)
前記抗IHF抗体が抗IHFα抗体または抗IHFβ抗体である、項目1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
(項目6)
前記抗体がIgG抗体である、任意の前記項目に記載の抗体。
(項目7)
前記抗体がポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合断片である、任意の前記項目に記載の抗体。
(項目8)
前記抗体が、群TCTCAACGATTTAもしくはWATCAANNNNTTR(ここで、WはAまたはTであり、Nは任意のヌクレオチドであり、RはAまたはGである)またはそのそれぞれの等価物のポリヌクレオチド、あるいはMATITKLDIIEYLSDKYHLS;KYHLSKQDTKNVVENFLEEI;FLEEIRLSLESGQDVKLSGF;KLSGFGNFELRDKSSRPGRN;RPGRNPKTGDVVPVSARRVV;もしくはARRVVTFKPGQKLRARVEKTKまたはその等価物の群から選択されるポリペプチド、あるいは表2において同定されたポリペプチド、もしくは表2において同定されたポリペプチドのArm断片、またはそのそれぞれの等価物、あるいは配列番号337〜340のポリペプチドまたはその等価物を特異的に認識して結合する、任意の前記項目に記載の抗体。
(項目9)
Burkholderiaに感染した被験体におけるBurkholderiaによって引き起こされる感染または疾患の処置で用いるための抗IHF抗体。
(項目10)
前記抗IHF抗体が、DNアーゼ処置なしで前記被験体に投与される、項目9に記載の抗体。
(項目11)
項目9または10に記載の抗体、およびBurkholderiaの増殖を阻害する抗菌薬。
(項目12)
前記BurkholderiaがBurkholderia cenocepaciaまたはB.multivoransである、項目9〜11のいずれか1項に記載の抗体。
(項目13)
前記抗IHF抗体が抗IHFα抗体または抗IHFβ抗体である、項目9〜12のいずれか1項に記載の抗体。
(項目14)
前記抗体がIgG抗体である、項目9〜13のいずれか1項に記載の抗体。
(項目15)
前記抗体がポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合断片である、項目9〜14のいずれか1項に記載の抗体。
(項目16)
前記抗体が、群TCTCAACGATTTAもしくはWATCAANNNNTTR(ここで、WはAまたはTであり、Nは任意のヌクレオチドであり、RはAまたはGである)またはそのそれぞれの等価物のポリヌクレオチド、あるいはMATITKLDIIEYLSDKYHLS;KYHLSKQDTKNVVENFLEEI;FLEEIRLSLESGQDVKLSGF;KLSGFGNFELRDKSSRPGRN;RPGRNPKTGDVVPVSARRVV;もしくはARRVVTFKPGQKLRARVEKTKまたはそのそれぞれの等価物の群から選択されるポリペプチド、あるいは表2において同定されたポリペプチド、もしくは表2において同定されたArm断片、またはその等価物、あるいは配列番号337〜340のポリペプチド、またはその等価物を特異的に認識して結合する、項目9〜15のいずれか1項に記載の抗体。
(項目17)
前記被験体が哺乳動物である、項目1〜16のいずれか1項に記載の抗体。
(項目18)
前記哺乳動物がヒト患者である、項目17に記載の抗体。
(項目19)
前記哺乳動物またはヒト患者が未成熟哺乳動物または小児患者である、項目17または18に記載の抗体。
(項目20)
Burkholderiaに感染した前記被験体が嚢胞性線維症被験体である、項目9〜19のいずれか1項に記載の抗体。
(項目21)
Burkholderiaによって産生されるバイオフィルムの阻害、競合、または力価決定で用いるための抗体。
(項目22)
前記抗体がin vitroまたはin vivoでバイオフィルムと接触させられる、項目21に記載の抗体。
(項目23)
前記抗体の前記接触が、DNアーゼ処置なしにおいてである、項目21または22に記載の抗体。
(項目24)
前記バイオフィルムまたはBurkkholderiaを、前記バイオフィルムを産生するBurkkholderiaの増殖を阻害する抗菌薬の有効量と接触させることをさらに含む、項目21〜23のいずれか1項に記載の抗体。
(項目25)
配列TCTCAACGATTTAもしくはWATCAANNNNTTR(ここで、WはAまたはTであり、Nは任意のヌクレオチドであり、RはAまたはGである)またはその等価物を含む単離されたポリヌクレオチド;あるいは群MATITKLDIIEYLSDKYHLS;KYHLSKQDTKNVVENFLEEI;FLEEIRLSLESGQDVKLSGF;KLSGFGNFELRDKSSRPGRN;RPGRNPKTGDVVPVSARRVV;ARRVVTFKPGQKLRARVEKTKの配列またはその等価物を含む単離されたポリペプチド、あるいは表2において同定されたポリペプチド、もしくは表2において同定されたポリペプチドのArm断片、またはそれぞれの等価物、あるいは配列番号337〜340のポリペプチド、またはその等価物。
(項目26)
アジュバントまたは検出可能な標識をさらに含む、項目25に記載の単離されたポリヌクレオチドまたはポリペプチド。
(項目27)
項目25に記載の単離されたポリヌクレオチドまたはポリペプチドを特異的に認識して結合する単離された抗体。
(項目28)
前記抗体がポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合断片である、項目27に記載の抗体。
(項目29)
項目28に記載のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞株。
(項目30)
項目27または28に記載の抗体、およびキャリア。
(項目31)
前記キャリアが薬学的に許容され得るキャリアである、項目30に記載の抗体。
(項目32)
項目25に記載の単離されたポリペプチドまたは項目27に記載の抗体をコードする単離されたポリヌクレオチド。
定義
別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法および材料と類似した、またはそれと等しい任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、本明細書には、好ましい方法、デバイス、および材料が記載されている。本明細書において引用された技術刊行物および特許公報は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書における全てが、本発明が先行発明の理由でそのような開示に先立つ権利が与えられないことを容認するものと解釈されるべきではない。
嚢胞性線維症(CF)は、コーカソイドが罹患する最も一般的な致死性の遺伝的障害である。医学が進歩しても、CFは短命であり、患者は典型的には38歳までしか生存できない。Burkholderia cenocepacia(B.cenocepacia)によってCF肺が感染したこれらの患者は、臨床的にこの微生物が事実上全ての抗生物質に耐性を示し、伝染性が高く、CF患者がこの微生物に感染することにより、しばしば最後の救命選択肢である肺移植の対象外となるので、医学的管理が例外的に困難である。本発明者らは、免疫介入のためにB.cenocepaciaバイオフィルムの以下の2つの豊富な成分を標的にした:細胞外DNAおよびDNABIIタンパク質(後者は細菌核酸結合タンパク質である)。これらのDNABIIタンパク質のうちの1つ(組込み宿主因子、すなわちIHF)に指向する抗血清でのB.cenocepaciaバイオフィルムの処置により、バイオフィルムが有意に破壊された。さらに、B.cenocepaciaバイオフィルムの抗IHF媒介性の不安定化と伝統的な抗生物質への暴露とが組み合わされた場合、バイオフィルム内に常在し、それにより典型的には抗生物質作用に高い耐性を示すB.cenocepaciaは直ちに死滅するようになった。通常は摂取されたB.cenocepaciaを有効に分解することができないネズミCFマクロファージへの暴露前の抗IHF血清とのB.cenocepaciaのプレインキュベーションにより、貪食されたB.cenocepaciaの死滅が統計的に有意に増加した。まとめると、これらの所見は、DNABIIタンパク質のターゲティングはCF患者、特に肺がB.cenocepaciaに感染されたCF患者の処置のための新規のアプローチであることを示す。
本開示は、Burkholderiaによって産生されたバイオフィルムを阻害するか、それと競合するか、その力価を決定する方法であって、バイオフィルムを有効量の抗組込み宿主因子(抗IHF)抗体と接触させ、それにより、バイオフィルムを阻害するか、それと競合するか、その力価を決定する、接触させることを含む、あるいはそれから本質的になる、またはさらにそれからなる方法を提供する。本方法をin vitroまたはin vivoで行うことができる。一態様では、抗IHF抗体の接触を、DNアーゼ処置を使用せずに実施する。一態様では、治療から排除されるDNアーゼ処置は、DNA骨格内のホスホジエステル結合の切断を触媒する酵素を含む。治療から排除され、且つ十字構造だけでなく、DNAの多様な二次構造も標的とすることが公知であるDNアーゼ酵素についての3つの非限定的な例には、DNアーゼI、T4 Endo VII、およびT7 Endo Iが含まれる。一態様では、治療から排除されるDNアーゼ処置は、プルモザイム(登録商標)(ドルナーゼアルファ;Genentech、Inc.)を含む、あるいはそれから本質的になる、またはさらにそれからなる。
本明細書で説明されるin vitro法およびin vivo法を実施するのに必要な作用剤および指示書を含有するキットもまた、特許請求される。したがって、本発明は、本発明の干渉することを包含し得る方法を実施するためのキットのほか、組織を回収すること、および/またはスクリーニングを実施すること、および/または結果を解析すること、および/または本明細書で規定される有効量の干渉作用剤を投与することなど、本発明の方法を実施するための指示書も提供する。これらは、単独で用いることもでき、他の適切な抗菌薬と組み合わせて用いることもできる。
本明細書では、本明細書に記載の方法において使用するためのポリペプチド干渉作用剤および組成物も提供され、前記干渉作用剤は、
(a)単離されたかまたは組換え型の組込み宿主因子(IHF)ポリペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物、
(b)E.coliのU93株由来の単離されたかまたは組換え型のヒストン様タンパク質(HU)ポリペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物、
(c)表1、表2において同定される単離されたかまたは組換え型のタンパク質ポリペプチド、表2、表3、表4において同定されるArm断片を含むかまたはそれからなるポリペプチド、あるいは図9において同定されるDNA結合性ペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物、
(d)配列番号1〜348の単離されたかまたは組換え型のポリペプチド、またはその断片もしくは等価物、
(e)配列番号6〜11、28、29、42〜100、表1の単離されたかまたは組換え型のC末端のポリペプチド、または表4において同定されるC末端のポリペプチド、またはそのそれぞれの断片もしくは等価物、または
(f)微生物DNAへの結合について組込み宿主因子と競合するポリペプチドまたはポリヌクレオチド
の群のものである。
配列番号12および13を含むポリペプチド、
配列番号14および15を含むポリペプチド、
配列番号16および17を含むポリペプチド、
配列番号18および19を含むポリペプチド、
配列番号20および21を含むポリペプチド、
配列番号23および24を含むポリペプチド、
配列番号25および26を含むポリペプチド、
配列番号30および31を含むポリペプチド、
配列番号32および33を含むポリペプチド、
配列番号34および35を含むポリペプチド、
配列番号337および338を含むポリペプチド、または
配列番号339および340を含むポリペプチド
からなる群の単離されたかまたは組換え型のポリペプチドを含む、またはそれから本質的になる、またはさらにそれからなるポリペプチドであって、IHFアルファ、IHFベータのうちの任意の1つの野生型または配列番号6〜11、28、29、または42〜100のいずれでもない。
配列番号12および13から本質的になるポリペプチド、
配列番号14および15から本質的になるポリペプチド、
配列番号16および17から本質的になるポリペプチド、
配列番号18および19から本質的になるポリペプチド、
配列番号20および21から本質的になるポリペプチド、
配列番号23および24から本質的になるポリペプチド、
配列番号25および26から本質的になるポリペプチド、
配列番号30および31から本質的になるポリペプチド、
配列番号32および33から本質的になるポリペプチド、
配列番号34および35から本質的になるポリペプチド、
配列番号337および338から本質的になるポリペプチド、または
配列番号339および340から本質的になるポリペプチド
からなる群の単離されたかまたは組換え型のポリペプチドであって、IHFアルファ、IHFベータのうちの任意の1つの野生型または配列番号6〜11、28、29、または42〜100のいずれでもない。
本発明は、上で同定された単離されたかまたは組換え型のポリペプチドのうちの1つまたは複数をコードする単離されたかまたは組換え型のポリヌクレオチドおよびそれらのそれぞれの相補鎖も提供する。単離されたかまたは組換え型のポリヌクレオチドを含むベクターがさらに提供され、その例は、当技術分野で公知であり、本明細書に簡単に記載されている。2種以上の単離されたかまたは組換え型のポリヌクレオチドを単一の単位として発現させようとする一態様では、単離されたかまたは組換え型のポリヌクレオチドは、ポリシストロニックベクター内に含有されてよい。ポリヌクレオチドは、DNA、RNA、mRNAまたは干渉RNA、例えば、siRNA、miRNAもしくはdsRNAなどであってよい。
本発明はまた、本発明の方法において用いられる、単離されたポリペプチドを特異的に認識し、かつ/またはそれに結合する抗体も提供する。抗体は、本明細書で説明される各種の抗体のうちのいずれかであることが可能であり、このような抗体の非限定的な例には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ベニア化抗体、ダイアボディー、ヒト化抗体、抗体誘導体、組換えヒト化抗体、またはそれらの誘導体もしくは抗原結合断片が含まれる。一態様では、断片が、抗体のCDRを含む、あるいはそれから本質的になる、またはさらにそれからなる。一態様では、抗体が、検出可能に標識されている、またはそれにコンジュゲートした検出可能な標識をさらに含む。また、本発明のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞株も提供される。本明細書では、上記の実施形態のうちの1つもしくは複数を含む、あるいはそれから本質的になる、またはさらにそれからなる組成物もさらに提供される。抗体および断片のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドのほか、抗体のポリペプチドおよびそれらの断片を組換えにより産生する方法もさらに提供される。抗体のポリペプチドは、真核細胞内で産生することもでき、原核細胞内で産生することもでき、当技術分野において公知であり、本明細書で説明される他の方法を介して産生することもできる。
実験番号1
材料と方法
倫理に関する記述。Nationwide Children’s Hospitalでの小児患者からの痰の採取前に、書面によるインフォームドコンセントおよび許可を、親または法的に委任された代表者から得た。この手順は、全ての施設および連邦政府のガイドラインに従い、Nationwide Children’s Hospital,Columbus,Ohioの施設内審査委員会によって承認されたプロトコールに従って実施した。
B.cenocepacia K56−2株によって形成されたバイオフィルムに適用した場合のIHFに指向する抗血清と組み合わせた抗生物質の相乗効果の試験には、B.cenocepacia K56−2株のプランクトン様培養物のためのいくつかの抗生物質の最小阻止濃度(MIC)を決定することが必要であった。そのためには、100CFUのB.cenocepaciaを、以下の抗生物質の2倍系列希釈物を含むLBブロスに播種した:セフタジジム、シプロフロキサシン、イミペネム、メロペネム、ミノサイクリン、スルファメトキサゾール−トリメトプリム、またはトブラマイシン(Sigma)。培養物を24時間静置してインキュベートし、培養物の濁度を評価した。プランクトン様B.cenocepaciaのMICを、細菌増殖が認められない抗生物質の濃度として同定した。この情報を使用して、確立されたB.cenocepaciaバイオフィルムを、抗IHFの50倍希釈物、決定したMICの抗生物質、抗IHF+抗生物質、または培地のみで16時間処置後、LIVE/DEAD(登録商標)BacLight(商標)Bacterial Viabilityキットを使用して生存度染色を行い、前に記載のように共焦点顕微鏡法によって視覚化した。以下の抗生物質濃度を使用した:セフタジジム−16μg/ml、シプロフロキサシン−2μg/ml、イミペネム−32μg/ml、メロペネム−16μg/ml、ミノサイクリン−4μg/ml、スルファメトキサゾール−トリメトプリム−16μg/ml、およびトブラマイシン−512μg/ml。平均厚さおよび平均バイオマスを、COMSTAT2分析によって定量した。アッセイを最低3回行った。
in vitroでB.cenocepaciaによって形成されたバイオフィルム中の豊富な細胞外DNA(eDNA)の存在の証拠。in vitroで形成された場合のB.cenocepaciaバイオフィルムの基本構造を最初に特徴づけるために、B.cenocepacia K56−2株をチャンバースライド中で24時間静置にて増殖させた後、FilmTracer FM 1−43で標識した。図1Aに示すように、B.cenocepaciaは、特徴的な塔状の高さおよそ26μmの頑強なバイオフィルムを形成した。ここでB.cenocepaciaがそのバイオフィルムマトリックス内にDNAを組み込んだかどうかを決定するために、非固定バイオフィルムをモノクローナル抗体で標識してdsDNAの存在(白色)を検出した。形成されたバイオフィルムは大量のeDNAを含んでおり、このeDNAはバイオフィルムの底部で特に密度が高く(図1B)、このマトリックス成分がバイオフィルム発生の初期における細菌の接着および係留で必須の役割を果たし得ることが示唆された。興味深いことに、視覚的に明らかであるが、B.cenocepaciaバイオフィルムおよび分類不能型Haemophilus influenzae(NTHI)によって形成されたバイオフィルムの両方のさらなるCOMSTAT分析(データ示さず)、その後の同一の様式での標識および個別のレーザーチャネル(細菌およびDNAを検出するため)の使用により、より客観的な様式でB.cenocepaciaがこのさらなる重要なヒト気道病原体よりもそのバイオフィルム内への細菌細胞あたりのeDNAの組込みがおよそ30%高いことが確認された(Jurcisekら(2007)J.Bacteriol.189:3868−3875)。
嚢胞性線維症(CF)は、現在の処置方法を受け入れない慢性持続性疾患の特徴的な例である。CF患者の肺内に生息するバイオフィルムは、病理発生および慢性の両方に有意に寄与する。バイオフィルムは、不活性なまたは生物学的な表面に付着した細胞外ポリマーマトリックスまたは物質(またはEPS)で覆われた高度に組織化された多細胞共同体であり、事実上全ての細菌の好ましい生活様式である。バイオフィルム内の細菌集団は、そのプランクトン様または自由生活性の対応物と対照的に、増殖速度が遅く(栄養制限に起因する)、トランスクリプトームが異なり(Postら(2007)Curr.Opin.Otolaryngol.Head Neck Surg.15:347−351;Postら(2004)Curr.Opin.Otolaryngol.Head Neck Surg.12:185−190)、先天免疫および後天免疫のフェクターに対してだけでなく、抗生物質作用に対する耐性も実質的に高い(Slingerら(2006)Diagn.Microbiol.Infect.Dis.56:247−253)。さらに、EPSは、食細胞および他の細菌クリアランス機構(物理学的および生理学的の両方)に手強い物理的バリアを提供し、それにより、バイオフィルムは根絶するのが非常に困難である(Flemmingら(2010)Nat.Rev.Microbiol.8:623−633)。したがって、バイオフィルムが病理発生および慢性で重要な役割を果たす疾患(CFなど)は、新規の処置方法および防止方法が必要である。バイオフィルムのEPSの組成が属間で非常に多様であり、また、形成された環境に影響を受けるのに対して、非常に一般的且つ重要な構成要素は細胞外DNA(eDNA)の組み込みである。eDNAが微生物によって放出され、そして/またはバイオフィルムマトリックス内に組み込まれる機構は多数の病原体について依然として解明されていないが、それでもなおeDNAはその生物学的機能性およびバイオフィルムの構造成分としてのその役割の両方に関して非常に興味深い。
細菌株、バイオフィルム形成、IHF、および血清
NTHI 86−028NPは、慢性中耳炎のために中耳腔換気用チューブ挿入を受けた小児の上咽頭から培養した最小継代数の臨床分離株である。8ウェルチャンバーカバーガラススライド中のNTHIバイオフィルムの形成は、記載されている(Jurcisekら(2011)J.Vis.Esp)。全バイオフィルムアッセイのために、二連のウェルをZeiss510Meta−レーザー走査型共焦点顕微鏡で観察し、画像をZeiss Zenソフトウェアでコンパイルし、バイオマスおよび/または平均バイオフィルム厚さの値を、COMSTAT2ソフトウェアを使用して計算した(Heydornら(2000)Microbiology 146(Pt10):2395−2407)。全てのバイオフィルムアッセイを別の日に最低3回繰り返した。データを平均±SEMで示す。
IHF特異的IgGを、HiTrap Protein G HPカラム(GE Healthcare)を使用してポリクローナル血清から精製した。ポリクローナルおよびIgG富化抗IHFE.coliの両方におけるIHF特異的IgGを、スロットブロット対精製IHFE.coliによって定量した。ウサギ基準血清対精製ウサギIgG(Bethyl Laboratories,Inc.)を使用して検量線を作成し、AlphaViewソフトウェア(ProteinSimple)を使用してバンド強度を分析した。
バイオフィルムを、24時間、48時間、および96時間、または1週間および2週間確立させた。細菌生存を維持するために、培地(それぞれ2μg/ml−1のβ−NADおよびヘムを補足した脳心臓滲出物ブロス)を1日2回交換した。バイオフィルムを、培地、抗IHFE.coli(50倍希釈物(48時間以下のバイオフィルムのための4.4μgのIHF特異的IgG/ウェル−1に等価)または10倍希釈物(96時間以上のバイオフィルムのための22.0μgのIHF特異的IgG/ウェル−1に等価))、または等体積のナイーブ血清とインキュベートした。16時間後、バイオフィルムを、BacLight(商標)細菌生存キット(Molecular Probes)で染色し、1.6%パラホルムアルデヒド、2.5%グルタルアルデヒド、および4.0%酢酸を含む0.1Mリン酸緩衝液の溶液中で固定し、記載のように観察した。
24時間確立したバイオフィルムを、培地または抗IHFE.coliもしくはナイーブ血清(50倍希釈物)のいずれかと0、6、12、16、または24時間インキュベート後、記載のように生存染色および固定を行った。0時間のために、処置を施し、次いで直ちに除去した。24時間処置したバイオフィルムの細菌生存を維持するために、16時間後に処置物を置換し、さらに8時間インキュベートした。24時間バイオフィルムを完全に根絶させるために、抗IHFE.coliまたは等体積のナイーブ血清の5倍希釈物を適用した。
IgG富化抗IHFE.coliを、AminoLink Plusキット(Thermo Scientific)によってアガロースビーズ(直径45μm超)に共有結合性にカップリングさせた。抗IHFE.coli抗体のバイオフィルムとの直接接触が分解の誘導に必要であるか決定するために、24時間バイオフィルムをオプティカルボトム96ウェルプレート中で確立し、次いで、培地、抗IHFE.coliの50倍希釈物、または等体積のナイーブ血清とインキュベートし、バイオフィルム(総体積80μl)に直接適用したか、ポアサイズ5μmのHTS Transwell(Corning)の96ウェルプレートへの挿入後、培地、0.5μg、5.0μg、または50.0μgのアガロースビーズに共有結合させたIgG富化抗IHFE.coli、または等体積のアガロースビーズに結合させたIgG富化ナイーブ血清をアピカル側チャンバー内に入れた(総体積80μl)。バイオフィルムを16時間インキュベーション後、記載のように処理した。IHF特異的抗体がバソラテラル側チャンバー内に拡散しなかったことを確認するために、バソラテラル側チャンバー由来の上清を回収し、ウェスタンブロッティングによって精製IHFE.coliに対する反応性についてアッセイした。
抗IHFE.coli媒介性のバイオフィルム減量を無効にするために、IHF特異的抗体を、精製IHFE.coliとのインキュベーションによって血清から吸着させた。抗IHFE.coliのアリコート(4.4μgのIHF特異的IgG)を、2.2μgまたは4.4μgの精製IHFE.coli、生理食塩水希釈物、または「rsPilA」と呼ばれる等価な分子質量の組換えタンパク質(Novotnyら(2009)PLoS One 8:e67629)と1時間インキュベートした。ウェスタンブロットを行って抗IHFE.coliの吸着を確認した。抗IHFE.coli吸着の機能的意義を評価するために、次いで、吸着した血清を、標準的な処置および処理プロトコールにしたがって24時間NTHIバイオフィルムに適用した。
NTHI感染を処置するために典型的に使用される抗生物質への暴露の際にNTHIバイオフィルムの生存能の変化を視覚化するために、24時間バイオフィルムを確立し、抗IHFE.coliまたはナイーブ血清の50倍希釈物、アンピシリン(32.0μg/ml−1)、セフジニル(0.25μg/ml−1)、またはアモキシシリン(1.0μg/ml−1)+クラブラナート−リチウム(0.5μg/ml−1)と16時間インキュベートした。各抗生物質を、標準的なブロス微量希釈法によって決定する場合にプランクトン様NTHIのMIC90で使用した(Biedenbachら(2003)Diagn.Microbiol.Infect.Dis.46:55−61;Tristamら(2007)Clin.Microl.Rev.20:368−389)。
NTHIを記載のように調製し(Jurcisekら(2011)J.Vis.Exp.)、106CFU NTHIを96ウェルプレートのウェル内に播種後、MIC90の抗生物質またはその4倍もしくは8倍希釈物と抗IHFE.coliまたは等体積のナイーブ血清の50倍希釈物を用いるか用いずにインキュベートした。16時間後、培養物を連続希釈し、チョコレート寒天上に半定量的CFU NTHI/ウェルまでプレートした。データを、3つの独立したアッセイの平均±SEMで示す。
IHF内の免疫優性領域を同定するために、一連の12種の5残基が重複した20マー合成ペプチドを、NTHI 86−028NP株によって発現されることが予想されるIHF(「IHFNTHI」)のα−サブユニットのN末端からC末端を模倣するように合成した。全合成ペプチドの合成、精製、および配列確認を、Ohio Peptide,LLCによって行った。未変性IHFE.coliまたは過剰な二本鎖DNAに予め結合させたIHFE.coliのいずれかを用いて免疫しているチンチラから回収したポリクローナル血清の得られたサンプル(archived sample)(Goodmanら(2011)Mucosal.Immunol.4:625−637)を使用して、IHFの免疫優性エピトープをマッピングした。IHFNTHI合成ペプチドとチンチラ血清中に存在する抗体との間の相互作用を、記載のようにBiacore 3000(GE Healthcare)を使用して分析した(Novotnyら(2000)Infect.Immun.68:2119−2128;Novotnyら(2009)Vaccine 28:279−289)。IHFNTHIペプチドに対するチンチラ血清の反応性を、PyMolソフトウェア(Schroedinger)を使用して描画して3Dモデル画像を作成した。
エピトープマッピング研究から得た結果にもとづいて、IHFNTHIα−サブユニット内の2つの領域を、以下のポリクローナルチンチラ抗血清を生成するために選択した:
IhfA−3NTHI(非反応性領域)およびIhfA−5NTHI(IHFE.coliに対する抗体に反応性を示すが、DNAに予め結合させた抗IHFE.coliに反応性を示さない)。24時間確立させたNTHIバイオフィルムを、以下のチンチラ血清の50倍希釈物で処置した:抗IHFE.coli、DNAに予め結合させた抗IHFE.coli、ナイーブ血清、抗IhfA−3NTHI、または抗IhfA−5NTHIで16時間。その後に染色および評価を行った。NIH実験動物の管理と使用に関する指針に従い、且つNationwide Children’s Hospitalの実験動物委員会に承認されたプロトコール下で動物実験を行った。
GraphPad Prismソフトウェアを使用して統計分析を行った。バイオフィルムのバイオマスおよび厚さを、一元配置分散分析(ANOVA)後、5%に設定したチューキーの多重比較検定を使用して比較した。処置後のCFU NTHIの有意差を、一元配置ANOVAおよびその後の多重比較のためのホルム−シダック検定によって決定した;0.05以下のp値を有意と見なした。
NTHIバイオフィルムの抗IHF誘導性分解
以前の研究では、50倍希釈で使用したE.coli IHFに対するポリクローナルウサギ抗血清(すなわち、「抗IHFE.coli」)(50倍希釈で使用、4.4μgのIHF特異的IgG/ml−1と等価)が24時間NTHIバイオフィルムをin vitroで破壊することを証明している(Goodmanら(2011)Mucosal Immunol.4:625−637)。次に、本発明者らは、初期に形成されたNTHIバイオフィルムおよび成熟NTHIバイオフィルムの両方に及ぼす抗IHFE.coliの相対有効性を試験した。処置の16時間前、24時間前、48時間前、または96時間前および1週間前もしくは2週間前に形成されたバイオフィルムは、抗IHFE.coliとのインキュベーション後に残存バイオフィルムが顕著に減少した一方で、ナイーブ血清に暴露したバイオフィルムは、培地中で維持されたバイオフィルムに匹敵した(図10A)。定量的には、抗IHFE.coliに暴露した16時間、24時間、および48時間バイオフィルムのバイオマスは、ナイーブ血清と比較して、それぞれ94%、86%、および74%有意に減少した(p<0.05、図10B)。より成熟したバイオフィルムに対して類似の影響を達成するために、抗IHFE.coliを10倍希釈した。結果的に、96時間または1週間もしくは2週間のバイオフィルムのバイオマスは、ナイーブ血清と比較してそれぞれ74%、43%、57%有意に減少した(p<0.01または0.05)。NTHIバイオフィルムがin vitroで成熟するにつれて、eDNAの相対量が増加し(Jonesら(2013)J.Innate Immun.5:24−38)、したがって、より高い濃度のIHF特異的抗血清がこれらの「より古く」且つ高密度のバイオフィルムのバイオマスの類似の減少に必要であることは予想されなかった。まとめると、これらのデータは、抗IHFE.coliが有意に有効であり、初期形成NTHIバイオフィルムおよび成熟NTHIバイオフィルムの両方を破壊することができることを証明した。
ここまでで、抗IHFをNTHIバイオフィルムに直接適用した。抗IHFE.coliとバイオフィルムとの間の直接接触が必要であるかどうかをここで決定するために、NTHIバイオフィルムをトランスウェルのバソラテラル側チャンバー中に確立した。アガロースビーズに共有結合させたIgG富化抗IHFE.coliをアピカル側チャンバーに入れ、したがって、膜の存在によって抗体がバイオフィルムから物理的に分離された。本発明者らは、ウェスタンブロットによるトランスウェルのアピカル側チャンバー中の抗体結合ビーズの配置から24時間後のバソラテラル側チャンバー内の培地の回収によって、アガロースビーズにカップリングした抗IHFE.coliがバソラテラル側チャンバー中に分散されなかったことを最初に確認した(図18)。IHFE.coliのバイオフィルムへの直接的な適用と比較して(図12A)、トランスウェルのアピカル側チャンバー内のアガロースビーズに係留した抗IHFE.coliの存在下でのバイオフィルムの減少は等価であり(図12C)、ナイーブ血清由来の係留IgGと比較してバイオマスの有意な減少(p<0.05)が認められた(図12Bおよび12F)。3つの濃度のアガロースビーズにカップリングした抗体をアッセイしたが、全てが有効であり、用量依存性バイオフィルム破壊が認められなかった。これらのデータは、バイオフィルム培地とトランスウェル膜との間の境界の利用可能な抗体結合部位の飽和を示唆した。この理論を試験するために、裸のアガロースビーズの層をIHFE.coli抗体が結合している層の下に配置し、したがって、「遊離」IHFへの結合能力が立体的にブロッキングされた。予測通り、バイオフィルムの破壊は認められなかった(図12Dおよび12F)。しかし、バイオフィルム破壊は、裸のビーズおよび抗IHF結合抗体の混合の際に修復された(図12E)。まとめると、これらのデータは、抗IHFE.coliは破壊を媒介するためにNTHIバイオフィルムと直接接触する必要はなく、さらに、このタンパク質がバイオフィルム内のeDNAから天然に解離した(すなわち、「オフ」状態にある)場合に遊離IHFが抗体によって捕捉されるので、この破壊は、強制的平衡シフトによって媒介される可能性が高いことを証明していた。
本発明者らは、次に、抗IHFE.coliによるバイオフィルム破壊がNTHI感染処置で一般に使用される抗生物質による死滅に対するバイオフィルム常在細菌の感受性を増加させるかどうか試験した。プランクトン様に増殖したNTHIの90%の増殖を阻害するために必要な最小阻止濃度(MIC90)を以前に記載のように決定し(Tristramら(2007)Clin.Microbiol.Rev.20:368−389)、以下の濃度を使用した:アンピシリン(32μg/ml−1)、アモキシシリン−クラブラナート(それぞれ、1μg/ml−1および0.5μg/ml−1)、およびセフジニル(0.25μg/ml−1)。次いで、24時間NTHIバイオフィルムを、50倍希釈した抗IHFE.coli、抗生物質、または抗IHFE.coli+抗生物質の組み合わせに曝露した。予測通り、抗IHFE.coliは有意なバイオフィルム破壊を媒介し(図14A)、しかし、プランクトン様NTHIのMIC90での3つの抗生物質のうちのいずれかとのインキュベーションにより、生存染色によって決定したところ細菌は死滅せず(図14B〜14D)、平均バイオフィルム厚さおよび平均バイオマスは、培地と抗生物質のみとの間で類似していた(図14E)。特に、確立されたNTHIバイオフィルムの抗IHFE.coliと3つの抗生物質のうちのいずれかとの組み合わせでの処置により、抗生物質のみでの処置と比較して、バイオフィルム構造の顕著な変化および平均バイオマスの統計的に有意な減少(p≦0.05)が誘導された。さらに、抗IHFE.coli+3つの抗生物質のうちのいずれかで処置したバイオフィルム内で細胞死が認められた。これらのデータは、NTHIバイオフィルムの抗IHF媒介性破壊により常在細菌が以前に無効であった抗菌剤の作用により感受性を示すようになったことを示唆していた。
以前の研究で、未変性IHFE.coliでのチンチラの免疫化により抗体形成が誘導され、実験OM中にチンチラ中耳内の確立されたNTHIバイオフィルムが迅速に分解されたことが示された。しかし、DNAと予め複合体化されているIHFE.coli(疾患時に天然に存在する可能性が高い形態)での免疫化により疾患は回復しなかった(Goodmanら(2011)Mucosal Immunol.4:625−637)。まとめると、これまでのデータは、多数の細菌のDNABIIタンパク質内にバイオフィルム構造の有効な破壊のためにターゲティングすることができる保存ドメイン(IHFおよびHU)が存在し、IHF/HUがDNAに会合する場合にこのドメインがマスキングまたは閉塞されることを意味する。この有効な/マスキングされたドメインの位置を決定するために、NTHI由来のIHF(「IHFNTHI」という)を、このDNABIIタンパク質のα−サブユニットの推定されるN末端からC末端を模倣するようにデザインされた一連の20量体の重複ペプチドを使用してエピトープマッピングした。これらのペプチドを、未変性IHFE.coliまたは過剰量のDNAと複合体化されているIHFE.coliのいずれかで免疫されているチンチラから回収した抗血清を使用してスクリーニングした(Goodmanら(2011)Mucosal Immunol.4:625−637)。未変性IHFE.coliに対する抗血清はDNA結合先端領域を示すと予想されるペプチドに反応性を示し(図16A)、これに対して、IHFE.coli−DNA複合体に対する抗血清によりIHFNTHIのN末端テールを示すペプチドに対して最も高い反応性が得られた(図16B)。図16Cに示すようにIHFE.coliがDNAに結合した場合にDNA結合先端領域が閉塞される可能性が高いので、この結果は論理上当然であった。したがって、テール領域が曝露されるのに対して、先端結合領域は免疫学的に接近不可能であると予想される。
細菌バイオフィルムは、ほとんどの再発性および慢性の細菌性疾患(気道、尿生殖路、および口腔の疾患が含まれる)に有意に寄与する。バイオフィルムは宿主免疫系および抗菌剤の作用に不応性を示し、バイオフィルム成分を有する疾患のための新規の処置方法を開発することが必要である。eDNAは多数の微生物のバイオフィルムEPSの一般的な成分であり、本発明者らは、IHFに指向する抗体へのバイオフィルムの曝露が有意な破壊を媒介するので、タンパク質のDNABIIファミリーのメンバーがバイオフィルム構造の安定化で重要な役割を果たすと以前に証明している(Goodmanら(2011)Mucosal Immunol.4:625−637)。
Claims (16)
- Burkholderiaに感染した被験体におけるBurkholderiaによって引き起こされる感染または疾患の処置で用いるための組成物であって、抗IHF抗体および抗生物質を含み、前記抗生物質がセフタジジム、シプロフロキサシン、イミペネムまたはミノサイクリンである、組成物。
- 前記抗IHF抗体が抗IHFα抗体または抗IHFβ抗体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗IHF抗体がIgG抗体である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記抗IHF抗体がポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、またはその抗原結合断片である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗IHF抗体がKLSGFGNFELRDKSSRPGRN;RPGRNPKTGDVVPVSARRVV;もしくはARRVVTFKPGQKLRARVEKTK、またはそれらの等価物の群から選択されるポリペプチドを特異的に認識して結合する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗IHF抗体がRPGRNPKTGDVVPVSARRVVのポリペプチドを特異的に認識して結合する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物がDNアーゼ処置なしで前記被験体に投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記BurkholderiaがBurkholderia cenocepaciaまたはB.multivoransである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物がバイオフィルムの高さ、厚み、バイオマス、またはそれらの組み合わせを減少させる、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物がBurkholderiaの細胞死を誘導する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、培地のみで処理した接着性細菌数と比較して、接着性細菌数を減少させる、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、抗生物質のみ、または抗IHF抗体のみで処理した総生菌数と比較して、総生菌数を減少させる、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物がさらにキャリアまたはアジュバントを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記キャリアが薬学的に許容されるキャリアである、請求項13に記載の組成物。
- 前記被験体が嚢胞性線維症を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物がさらに、嚢胞性線維症を有する被験体におけるBurkholderia感染の再発の処置または防止のためのものである、請求項1に記載の組成物。
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