JP6825010B2 - 遠心法によるリポソーム調製のための方法及び装置 - Google Patents
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Description
本開示の態様はリポソーム集団を製造する方法を含む。いくつかの例で、この方法によって製造されるリポソーム集団は規定サイズのリポソーム集団である。リポソームを製造する方法のため、規定サイズとは、集団の種々のリポソームのサイズが公知であること、特に集団のリポソームサイズの範囲が公知であることを意味する。場合によっては、リポソームは実質的に同一の平均サイズを有する。例えば球状リポソームの場合、リポソーム集団は実質的に同一の平均直径を有してよい。「平均」とは算術平均を意味する。実質的に同一である値は、50%以下(例えば45%以下、または40%以下、または35%以下、または30%以下、または25%以下、または20%以下、または15%以下、または10%以下、または5%以下、または3%以下、または1%以下、または0.5%以下)互いとは異なる値を含む。場合によっては、実質的に同一の値は10%以下互いとは異なる値を含む。場合によっては、実質的に同一の値は5%以下互いとは異なる値を含む。場合によっては、実質的に同一の値は3%以下互いとは異なる値を含む。場合によっては、実質的に同一の値は1%以下互いとは異なる値を含む。場合によっては、実質的に同一の値は0.5%以下互いとは異なる値を含む。いくつかの例で、リポソームの平均サイズは50%以下(例えば45%以下、または40%以下、または35%以下、または30%以下、または25%以下、または20%以下、または15%以下、または10%以下、または5%以下、または3%以下、または1%以下、または0.5%以下)変化してよい。場合によっては、リポソームの平均サイズは10%以下変化する。場合によっては、リポソームの平均サイズは5%以下変化する。場合によっては、リポソームの平均サイズは3%以下変化する。場合によっては、リポソームの平均サイズは1%以下変化する。場合によっては、リポソームの平均サイズは0.5%以下変化する。
本開示の態様はリポソーム押出装置を含む。本開示のリポソーム押出装置は、リポソーム集団の製造のために有用である。本開示の特定の実施形態によるリポソーム押出装置は、多孔性の膜と、液体容器の内部にこの膜を配置するように構成される要素とを含む。リポソーム押出装置の要素のそれぞれの更なる態様は、以下で更に詳細に記載される。
本開示のシステムは、本明細書に記載されるようにリポソーム押出装置を含む。例えばリポソーム押出装置は、本明細書に記載されているようにポリカーボネート材料の1つ以上の層を含む多孔性の膜を含んでよい。リポソーム押出装置は、液体容器の内部に膜を配置するように構成される要素も含み得る。膜要素は、開口部を備える第1端と、第1端の反対側の第2端とを有してよい。膜要素の第2端は多孔性の膜を含んでよい。更に本開示のシステムは、本明細書に記載されるように液体容器(例えば遠心管)も含んでよい。
本開示の態様は、このリポソーム押出装置を含むキットも含む。特定の実施形態で、キットはこのリポソーム押出装置と、リポソーム押出装置を保持するように構成される包装とを含む。包装は、密封包装(例えば所望により気密及び/または真空封入下の耐水及び/または耐水蒸気容器)でもよい。特定の例で包装は滅菌包装であり、無菌環境の包装に同梱される装置を維持するように構成される。「滅菌」とは、微生物(例えば菌類、細菌、ウイルス、胞子形態など)が実質的にはないことを意味する。いくつかの例で、キットは本明細書に記載されるように液体容器(例えば遠心管)も含んでよい。
この方法、装置及びシステムは、規定サイズのリポソーム集団は研究または実験室内試験が望ましい場合がある用途を見出す。いくつかの実施形態でこの標記方法、装置及びシステムは、生体試料(例えば器官、組織、組織片、流体)から得た分析物(例えば細胞)の正確な分析を容易にする。特定の例で、この方法、装置及びシステムは、研究または実験室内試験のためにこのような分析物の分析で使用する装置の精度を試験する用途を見い出す。例えばこの方法、装置及びシステムは、フローサイトメーターの精度を試験する用途を見い出す。場合によっては、本開示の方法、装置及びシステムを使用して製造したリポソーム集団を、装置(例えばフローサイトメーター)の較正基準として使用する。したがってこの方法、装置及びシステムは、不均一なリポソームの懸濁液からリポソーム集団の効率的な調製の用途を見い出す。更にこの方法、装置及びシステムは、専門のリポソーム押出システム(例えばリポソームの懸濁液へ増加した圧力を加えて、押出膜を通過させてリポソームを押し込むためのシリンジまたはガス/液体処理要素)を必要とせずに、リポソーム集団の調製の用途を見い出す。いくつかの例でこの方法、装置及びシステムは、標準大気圧にて標準実験室装置を使用したリポソーム集団の製造に用途を見い出す。換言するとこの方法、装置及びシステムは、リポソームの懸濁液への増加した圧力を適用せずに、リポソーム集団の製造での用途を見い出す。
実験は、本開示の実施形態に従ってリポソーム集団を製造するために実施した。
リポソームの4つの集団は、上述した手順に従って200、400、800または1,000nmの孔径を備えたポリカーボネート膜と、42mol%の1−パルミトイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(PMPC)、30mol%のコレステロール、14mol%の1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−L−セリン(DOPS)、13mol%の1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)及び1mol%のN−(フルオレセイン−5−チオカルバモイル)−1,2−ジヘキサデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DHPE−F)からなるLMVとを使用して調製した。リポソームのサイズは、DLSを使用して分析かつサイズ設定した。調製したリポソームのナノ粒子の側方散乱(SSC)及びフルオレセイン蛍光を分析するために、BD LSR Fortessaフローサイトメーターを利用した。結果は、SSC(図2A)またはフルオレセイン蛍光(図2B)とリポソームのサイズとの間の異なる線形相関を示す。
一実施形態で、本開示はリポソーム集団の製造ための方法を提供する。本方法は、リポソームの懸濁液をリポソーム押出装置内に導入することを含む。リポソーム押出装置は、多孔性の膜と、液体容器の内部に膜を配置するように構成される要素とを含む。本方法は、リポソーム集団を製造するためにリポソームを膜に通過させるために十分なやり方でリポソームの懸濁液に遠心力を加えることも含む。
1.リポソーム集団を製造する方法であって、多孔性の膜と、液体容器の内部に前記膜を配置するように構成される要素とを有するリポソーム押出装置内に、リポソームの懸濁液を導入すること、及び、リポソーム集団を製造するためにリポソームを前記膜に通過させるために十分なやり方で前記リポソームの懸濁液に遠心力を加えることを含む、方法。
2.前記リポソームの懸濁液を前記リポソーム押出装置内に導入する前に、前記要素を前記液体容器に配置することを更に含む、付記1に記載の方法。
3.前記液体容器は遠心管を有する、付記1または2に記載の方法。
4.前記要素は前記液体容器の内部と同心の円筒を有する、付記1〜3のいずれかに記載の方法。
5.前記要素は、開口部を有する第1端と、前記膜を含む第1端の反対側の第2端とを備える、付記1〜4のいずれかに記載の方法。
7.前記要素の前記第2端と前記液体容器の前記閉鎖端との間の前記液体容器の容積は、前記要素の内部容積以上である、付記6に記載の方法。
8.前記膜は1000nm以下の孔径を有する、付記1〜7のいずれかに記載の方法。
9.前記膜は500nm以下の孔径を有する、付記1〜8のいずれかに記載の方法。
10.前記膜は250nm以下の孔径を有する、付記1〜9のいずれかに記載の方法。
12.前記膜材料はポリマーを含む、付記11に記載の方法。
13.前記ポリマーはポリカーボネートを含む、付記12に記載の方法。
14.前記膜は膜材料の2つ以上の層を含む、付記11〜13のいずれかに記載の方法。
15.前記2層以上の膜材料のそれぞれの孔径が同じである、付記14に記載の方法。
17.前記液体容器は封止体を含む、付記1〜16のいずれかに記載の方法。
18.前記封止体が取り外し可能なキャップを含む、付記17に記載の方法。
19.前記遠心力を加えることは、遠心機中の前記液体容器を回転させることを含む、付記1〜18のいずれかに記載の方法。
20.前記遠心力を加えることが1回以上繰り返される、付記1〜19のいずれかに記載の方法。
22.前記リポソームの懸濁液を調製することを更に含む、付記1〜21のいずれかに記載の方法。
23.前記リポソームの懸濁液は、不均一なサイズを有するリポソーム集団を含む、付記1〜22のいずれかに記載の方法。
24.前記リポソームは蛍光標識を含む、付記1〜23のいずれかに記載の方法。
25.前記リポソーム集団は1000nm以下の平均直径を有する、付記1〜24のいずれかに記載の方法。
27.前記リポソーム集団は250nm以下の平均直径を有する、付記1〜26のいずれかに記載の方法。
28.ポリカーボネート材料の1つ以上の層を含む多孔性の膜と、液体容器の内部に前記膜を配置するように構成されて、開口部を有する第1端と前記膜を含む第1端の反対側の第2端とを含む要素とを備える、リポソーム押出装置。
29.前記液体容器を更に備える、付記28に記載の装置。
30.前記液体容器は遠心管を有する、付記28または29に記載の装置。
32.前記要素の前記第2端が前記液体容器に挿入されるとき、前記要素の前記第2端が前記液体容器の閉鎖端から離れて間隔をあけて配置される、付記28に記載の装置。
33.前記要素の前記第2端と前記液体容器の前記閉鎖端との間の前記液体容器の容積は、前記要素の容積以上である、付記32に記載の装置。
34.前記膜は1000nm以下の孔径を有する、付記28〜33のいずれかに記載の装置。
35.前記膜は500nm以下の孔径を有する、付記28〜34のいずれかに記載の装置。
37.前記膜は膜材料の1つ以上の層を含む、付記28〜36のいずれかに記載の装置。
38.前記膜は膜材料の2つ以上の層を含む、付記37に記載の装置。
39.前記2層以上の前記膜材料のそれぞれの孔径が同じである、付記38に記載の装置。
40.前記2層以上の前記膜材料の少なくとも2つの孔径が異なる、付記38に記載の装置。
42.前記封止体は取り外し可能なキャップを含む、付記41に記載の装置。
43.リポソーム集団を製造するシステムであって、液体容器と、前記液体容器に配置されるリポソーム押出装置とを備え、前記リポソーム押出装置は、ポリカーボネート材料の1つ以上の層を含む多孔性の膜、及び、前記液体容器の内部に前記膜を配置するように構成されて、開口部を有する第1端と前記膜を含む第1端の反対側の第2端とを含む要素を備える、システム。
44.前記リポソーム押出装置がリポソームの懸濁液を含有する、付記43に記載のシステム。
45.前記液体容器は遠心管を有する、付記43または44に記載のシステム。
47.前記要素は前記液体容器の内部と同心の円筒を含む、付記43〜46のいずれかに記載のシステム。
48.前記要素の前記第2端が前記液体容器に挿入されるとき、前記要素の前記第2端が前記液体容器の閉鎖端から離れて間隔をあけて配置される、付記43に記載のシステム。
49.前記要素の前記第2端と前記液体容器の前記閉鎖端の間の前記液体容器の容積が、前記要素の容積以上である、付記48に記載のシステム。
50.前記膜は1000nm以下の孔径を有する、付記43〜49のいずれかに記載のシステム。
52.前記膜は250nm以下の孔径を有する、付記43〜51のいずれかに記載のシステム。
53.前記膜は膜材料の1つ以上の層を含む、付記43〜52のいずれかに記載のシステム。
54.前記膜は膜材料の2つ以上の層を含む、付記53に記載のシステム。
55.前記2層以上の前記膜材料のそれぞれの孔径が同じである、付記54に記載のシステム。
57.前記液体容器は封止体を含む、付記43〜56のいずれかに記載のシステム。
58.前記封止体は取り外し可能なキャップを含む、付記57に記載のシステム。
59.ポリカーボネート材料の1つ以上の層を含む多孔性の膜、及び、液体容器の内部に前記膜を配置するように構成されて、開口部を有する第1端と前記膜を含む第1端の反対側の第2端とを含む要素を備えるリポソーム押出装置と、前記装置を保持するように構成される包装とを含む、キット。
60.前記液体容器を更に含む、付記59に記載のキット。
62.前記要素は前記液体容器の内部と同心の円筒を有する、付記59〜61のいずれかに記載のキット。
63.前記要素の前記第2端が前記液体容器に挿入されるとき、前記要素の前記第2端が前記液体容器の閉鎖端から離れて間隔をあけて配置される、付記59に記載のキット。
64.前記要素の前記第2端と前記液体容器の前記閉鎖端との間の前記液体容器の容積は、前記要素の容積以上である、付記63に記載のキット。
65.前記膜は1000nm以下の孔径を有する、付記59〜64のいずれかに記載のキット。
67.前記膜は250nm以下の孔径を有する、付記59〜66のいずれかに記載のキット。
68.前記膜は膜材料の1つ以上の層を含む、付記59〜67のいずれかに記載のキット。
69.前記膜は膜材料の2つ以上の層を含む、付記68に記載のキット。
70.前記2層以上の前記膜材料のそれぞれの孔径が同じである、付記69に記載のキット。
72.前記液体容器は封止体を含む、付記59〜71のいずれかに記載のキット。
73.前記封止体は取り外し可能なキャップを含む、付記72に記載のキット。
74.一組の標準蛍光標識ビーズを更に含む、付記59〜73のいずれか一項に記載のシステム。
米国特許法第119条(e)に基づき、本出願は2016年5月26日出願の米国仮特許出願第62/342,112号の出願日に対する優先権を主張し、その明細書の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (15)
- リポソーム集団を製造する方法であって、
多孔性の膜と、液体容器の内部に前記膜を配置するように構成される要素とを有するリポソーム押出装置内に、リポソームの懸濁液を導入すること、及び、
リポソーム集団を製造するためにリポソームを前記膜に通過させるために十分なやり方で前記リポソームの懸濁液に遠心力を加えること
を含む、方法。 - 前記リポソームの懸濁液を前記リポソーム押出装置内に導入する前に、前記要素を前記液体容器に配置することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記液体容器は遠心管を有する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記要素は前記液体容器の内部と同心の円筒を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記要素は、開口部を有する第1端と、前記膜を含む第1端の反対側の第2端とを備える、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記要素の前記第2端が前記液体容器の閉鎖端から離れて間隔をあけて配置される、請求項5に記載の方法。
- 前記要素の前記第2端と前記液体容器の前記閉鎖端との間の前記液体容器の容積は、前記要素の内部容積以上である、請求項6に記載の方法。
- 前記膜は膜材料の1つ以上の層を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記膜材料はポリマーを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記ポリマーはポリカーボネートを含む、請求項9に記載の方法。
- 前記液体容器は封止体を含む、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記遠心力を加えることは、遠心機中の前記液体容器を回転させることを含む、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記リポソームの懸濁液を調製することを更に含む、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の方法を実施するためのリポソーム押出装置であって、
ポリカーボネート材料の1つ以上の層を含む多孔性の膜と、
液体容器の内部に前記膜を配置するように構成されて、開口部を有する第1端と前記膜を含む第1端の反対側の第2端とを含む要素と
を備える、装置。 - リポソーム集団を製造するシステムであって、
液体容器と、
前記液体容器に配置される請求項14に記載のリポソーム押出装置と
を備える、システム。
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