JP6824535B2 - 脳間質内のナノ粒子分布を改善するための組成物および方法 - Google Patents
脳間質内のナノ粒子分布を改善するための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6824535B2 JP6824535B2 JP2018512554A JP2018512554A JP6824535B2 JP 6824535 B2 JP6824535 B2 JP 6824535B2 JP 2018512554 A JP2018512554 A JP 2018512554A JP 2018512554 A JP2018512554 A JP 2018512554A JP 6824535 B2 JP6824535 B2 JP 6824535B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- brain
- nanoparticles
- peg
- polymer
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims description 244
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 90
- 238000009826 distribution Methods 0.000 title claims description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 58
- 210000004780 brain interstitium Anatomy 0.000 title description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 133
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 121
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 90
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 87
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 85
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 59
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 56
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 41
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 38
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 35
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 24
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 claims description 23
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 16
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 11
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 10
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 7
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 5
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 claims description 3
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 3
- 229920000361 Poly(styrene)-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 45
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 40
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 40
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 40
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 37
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 27
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 25
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 24
- 229920006022 Poly(L-lactide-co-glycolide)-b-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 23
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 17
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 15
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 13
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 12
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 12
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 11
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 11
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 10
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 8
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 7
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 7
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 5
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 5
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 3
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- IGAZHQIYONOHQN-UHFFFAOYSA-N Alexa Fluor 555 Chemical compound C=12C=CC(=N)C(S(O)(=O)=O)=C2OC2=C(S(O)(=O)=O)C(N)=CC=C2C=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O IGAZHQIYONOHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 208000035032 Multiple sulfatase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000006033 mucosulfatidosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 2
- 239000002836 nanoconjugate Substances 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 2
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 2
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001390 poly(hydroxyalkylmethacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- PJRSUKFWFKUDTH-JWDJOUOUSA-N (2s)-6-amino-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O PJRSUKFWFKUDTH-JWDJOUOUSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000003197 Byrsonima crassifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000001546 Byrsonima crassifolia Species 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000116 DAPI staining Methods 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006006 PEGylated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001665 Poly-4-vinylphenol Polymers 0.000 description 1
- 229930182556 Polyacetal Natural products 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N dipivefrin hydrochloride Chemical class [Cl-].C[NH2+]CC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940037395 electrolytes Drugs 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000003710 glymphatic flow Effects 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000707 layer-by-layer assembly Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000010943 off-gassing Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010021753 peptide-Gly-Leu-amide Proteins 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000111 poly(butyric acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000218 poly(hydroxyvalerate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001306 poly(lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001855 polyketal Polymers 0.000 description 1
- 239000005518 polymer electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 108010000222 polyserine Proteins 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- 231100000873 signs of neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical group O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
- A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
- A61K49/0093—Nanoparticle, nanocapsule, nanobubble, nanosphere, nanobead, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer, e.g. polymeric nanoparticle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5115—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
この出願は、2015年9月11日に出願された米国仮出願第62/217,194号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
この発明は、National Institutes of HealthによってJustin Hanesに付与された助成金番号R01CA164789および助成金番号P30−EY001765の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
脳を含む組織へのナノ粒子の送達のための組成物であって、前記組成物は、
(i)高浸透圧溶液と、
(ii)以下:
第1のポリマー、および
前記第1のポリマーに連結してコンジュゲートを形成する、第2の親水性で電荷中性のポリマー
を含む、ナノ粒子と
を含み、
前記第2の親水性かつ電荷中性のポリマーが、前記ナノ粒子の表面をコーティングし、
前記高浸透圧溶液の濃度および前記親水性で電荷中性のポリマーコーティングの密度が、組織内での前記ナノ粒子の拡散および分布を強化する、組成物。
(項目2)
脳実質内への送達のための、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記ナノ粒子が、114nm未満もしくはそれに等しい、80nm未満もしくはそれに等しいまたは60nm未満もしくはそれに等しい直径を有する、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記第2の親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール−ポリオキシエチレン、およびこれらの組合せからなる群より選択される、項目1に記載の組成物。
(項目5)
前記ポリエチレングリコールが、1,000ダルトンから10,000ダルトンの間の分子量を有する、項目4に記載の組成物。
(項目6)
前記ポリエチレングリコールが、5,000ダルトンの分子量を有する、項目5に記載の組成物。
(項目7)
前記第1のポリマーが、ポリ(ヒドロキシ酸)、ポリ無水物、ポリ(オルト)エステル、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ(アミン−co−エステル)、ポリヒドロキシアルカノエート、これらのブレンドおよびコポリマーからなる群より選択される、項目6に記載の組成物。
(項目8)
前記ポリ(ヒドロキシル酸(hydroxyl acid))が、ポリ(ラクチド−co−グリコール酸)である、項目7に記載の組成物。
(項目9)
前記高浸透圧溶液が、1%から10%の間の範囲の濃度の食塩水である、項目8に記載の組成物。
(項目10)
前記食塩溶液の濃度が、3%である、項目9に記載の組成物。
(項目11)
ナノ粒子全体に対する前記第2の親水性ポリマーの重量パーセントが、少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、またはそれよりも高い、項目1に記載の組成物。
(項目12)
前記コンジュゲートの重量に対する前記第2の親水性ポリマーの重量パーセントが、25%である、項目1に記載の組成物。
(項目13)
治療剤、予防剤、および診断剤のいずれかの脳への送達のための投薬製剤であって、
前記脳への投与のための有効量の項目1〜12のいずれかに記載の組成物、および
前記脳内への送達のための薬学的に許容される賦形剤
からなる、投薬製剤。
(項目14)
前記組成物が、対流強化送達を使用した、前記脳への直接投与のために製剤化される、項目13に記載の製剤。
(項目15)
脳の疾患または障害の1つまたは複数の症状を治療するための方法であって、前記脳に、治療有効量の項目1〜12のいずれかに記載の組成物を含む製剤を投与することを含む、方法。
(項目16)
前記製剤が、対流強化送達を使用して、前記脳に投与される、項目15に記載の方法。
(項目17)
粒子が、血液脳関門を通る前記粒子の通過を促進する1つまたは複数の技法と組み合わせて投与される、項目16に記載の方法。
「生体適合性」という用語は、本明細書に使用されるとき、それ自体が宿主(例えば、動物またはヒト)に対して毒性ではなく、(ポリマーが分解する場合には)宿主において毒性濃度でモノマーサブユニットもしくはオリゴマーサブユニットまたは他の副生成物を生成する速度で分解することもない、1つまたは複数の材料を指す。
脳組織における急速な拡散および広範囲の分布が可能な、親水性かつ電荷中性のポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)またはポロキサマーとして知られているPLURONIC(登録商標)などのポリエチレングリコール−ポリオキシエチレンブロックコポリマー(集合的に、「PEG化粒子」と称される)の高密度な表面コーティングを有するナノ粒子を含有する高浸透圧溶液の組成物を、開示する。
ナノ粒子は、ポリマー性粒子、ナノゲル、ハイブリッド脂質−ポリマー粒子、ナノゲル、ナノ脂質ゲル系、およびデンドリマーであり得る。一部の実施形態では、ナノ粒子は、固形であっても中空であってもよく、1つまたは複数の層を含み得る。一部の実施形態では、各層は、他の層に対して、固有の組成および固有の特性を有する。ナノ粒子は、生体分解性であっても生体非分解性であってもよい。好ましい実施形態では、ナノ粒子は、ポリマー性である、すなわち、ポリマー性ナノ粒子である。最も好ましい実施形態では、ポリマー性ナノ粒子は、親水性かつ電荷中性のポリマーの高密度な表面コーティングを含む。
粒子と脳組織との間の相互作用を低減することによって脳内でのECMを通した粒子の拡散を促進する、1つまたは複数の材料(例えば、表面改質剤)でコーティングされたナノ粒子を、開示する。表面改質剤の例としては、ポリエチレングリコール(「PEG」)、ポロキサマー(ポリエチレンオキシドブロックコポリマー)、ポリソルベート80、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、コーティング剤は、ナノ粒子が形成された後に、ナノ粒子に連結される。別の実施形態では、コーティング剤は、ナノ粒子が形成される前に、ナノ粒子のコアを形成するために使用されるポリマーに連結される。
任意の数の生体適合性ポリマーを、ナノ粒子を調製するために使用することができる。ポリマーは、線形ポリマーであってもよく、ポリマーがPEGなどのコーティング剤とのコンジュゲートする能力を強化するために、分岐状ポリマーであってもよい。一部の実施形態では、生体適合性ポリマーは、生体分解性である。一部の実施形態では、生体適合性で生体分解性のポリマーは、両親媒性である。別の実施形態では、生体適合性で生体分解性のポリマーは、疎水性である。ブロックコポリマー、ランダムコポリマー、または両方を含む、2つまたはそれよりも多いポリマーのコポリマーもまた、ポリマー性粒子の作製に利用することができる。
実施例に示されるように、PEGまたは他のコーティング剤で高密度にコーティングされた本開示のナノ粒子は、コーティングされていない粒子、例えば、コーティングされていないカルボキシル化ポリスチレン粒子などの基準ナノ粒子よりも、高い拡散速度で、脳ECMの細孔を通過する。
投与後に、PEGまたは他のコーティング剤で高密度にコーティングされた本開示のナノ粒子は、基準粒子よりも1.3倍、2倍、5倍、10倍、20倍、30倍、50倍、60倍、80倍、100倍、125倍、150倍、200倍、250倍、500倍、600倍、750倍、1000倍、1500倍、2000倍、2500倍、3000倍、4000倍、5000倍、10000倍、またはそれよりも高い分布容積(Vd)で、脳のICS内に分布する。一部の実施形態では、分布容積は、投与後に、注射部位からある特定の距離で、脳組織の切片において蛍光標識したナノ粒子の蛍光を決定することによって測定される。脳切片の共焦点レーザー走査顕微鏡画像を、最大蛍光強度閾値10%で特注のMATLABスクリプトにかけることによって、脳切片の画像をナノ粒子の蛍光分布に関して定量化する。脳室または白質路(white matter tract)におけるNPの蛍光分布は避け、定量化には含めない。各切片から計算された分布面積に、脳切片の厚さを乗じ、すべての画像にわたって合計して、総分布容積を得る。
PEGまたは他のコーティング剤で高密度にコーティングされた本開示のナノ粒子は、基準分子よりも少なくとも5倍、10倍、20倍、30倍、50倍、60倍、80倍、100倍、125倍、150倍、200倍、250倍、500倍、600倍、750倍、1000倍、1500倍、2000倍、2500倍、3000倍、4000倍、5000倍、10000倍、またはそれよりも高い拡散速度で、脳ECMの細孔を通過する。
PEGまたはコーティング剤の存在は、粒子のゼータ電位に影響を及ぼし得る。一実施形態では、粒子のゼータ電位は、−100mV〜10mV、−50mV〜10mV、−25mV〜10mV、−20mV〜5mV、−10mV〜10mV、−10mV〜5mV、−5mV〜5mV、または−2mV〜2mVである。好ましい実施形態では、表面電荷は、ほぼ中性である。
一部の実施形態では、PEGまたは他のコーティング剤で高密度にコーティングされた本開示のナノ粒子は、脳のECMにおける細孔に等しいかまたはそれよりも小さい平均直径を有する。特定の実施形態では、粒子は、最大114nm、100nm未満、約30〜約80nmの平均直径を有する。一部の実施形態では、遮蔽されたナノ粒子は、約71.1±1nm〜約75±3nmの平均直径を有する。他の実施形態では、遮蔽されたナノ粒子は、約58±0.2nm〜約62±0.5nmの平均直径を有する。粒子サイズは、当該技術分野で公知の任意の技法を使用して、例えば、動的光散乱を使用して、測定することができる。
開示されるPEGまたは他のコーティング剤で高密度にコーティングされた遮蔽型ナノ粒子のin vitroまたはin vivoでの毒性は、細胞生存度アッセイなど、当該技術分野で公知の任意の技法を使用して、またはナノ粒子が投与された被験体の挙動を観察することにより、評価することができる。好ましくは、PEGまたは他のコーティング剤で高密度にコーティングされたナノ粒子は、コーティングされていない同じ粒子よりも毒性が低い。しかしながら、ポリスチレンおよびPGLA系のナノ粒子の大部分など、一部の粒子は、PEG化されない場合がある。ナノ粒子の毒性は、細胞型または組織型に依存し得、ナノ粒子の濃度、注入溶液の容量オスモル濃度、またはその両方に依存し得る。一部の実施形態では、投与部位の近傍または投与部位に対して遠位において、著しい細胞毒性または炎症が観察されない場合、毒性は低いと考えられる。毒性は、細胞生存度、炎症、および動物の場合には、正常な体重増加、および警告挙動(alert behavior)を測定することによって、当業者により測定される。典型的な神経毒性の徴候としては、猫背の姿勢、歩行異常、嗜眠、運動失調、および/またはけいれんなど、挙動の変化が挙げられる。動物の挙動を緊密にモニタリングした際、これらの症状は全く観察されなかった。
一部の実施形態では、粒子は、その中に1つまたは複数の治療剤が被包されている、その中に1つまたは複数の治療剤が分散されている、および/またはその表面に1つまたは複数の治療剤が共有結合もしくは非共有結合で結合している。治療剤は、小分子、タンパク質、ポリサッカライドもしくはサッカライド、核酸分子、および/または脂質であり得る。
一部の実施形態では、ナノ粒子は、標的化部分を必要とせず、標的化部分の不在下においても、それらの意図される細胞または組織に有効に到達する。他の実施形態では、ナノ粒子は、ナノ粒子の表面にコンジュゲートした標的化部分を含有し、これが、細胞の成分に結合する。一部の実施形態では、標的化部分は、ナノ粒子に共有結合で連結している。他の実施形態では、標的化部分は、ナノ粒子に非共有結合で連結している。標的化部分は、器官、組織、細胞、または細胞外マトリックスと関連する1つまたは複数の標的に結合する、ペプチド、ポリペプチド、糖タンパク質、核酸、小分子、炭水化物、脂質などであり得る。一部の実施形態では、標的化部分は、所望される細胞型または組織へのナノ担体の標的化を増大または強化する。
ナノ粒子は、高浸透圧溶液を用いて投与される。好ましい実施形態では、高浸透圧溶液は、食塩水またはマンニトール溶液である。高浸透圧溶液の濃度は、0.1%〜10%の範囲にわたる。一部の実施形態では、高浸透圧溶液の濃度は、0.9%、3%、および9%である。好ましい実施形態では、高浸透圧溶液は、食塩水である。より好ましい実施形態では、高浸透圧の食塩溶液の濃度は、3%である。
粒子は、生理学的または薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と組み合わせて投与され得る。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物へと加工することを促進する賦形剤および補助剤を含む、1つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化され得る。
A.ナノ粒子
ポリマーは、典型的に、商業的に入手されるか、当該技術分野で公知の任意の手段によって合成することができる。PEGまたは他のコーティング剤は、コーティングが粒子に共有結合で結合するか非共有結合で結合するかに応じて、当該技術分野で公知の様々な技法を使用して、コアポリマーにコンジュゲートすることができる。一部の実施形態では、PEGまたは他のコーティング剤は、粒子の官能基を、PEGまたは他のコーティング剤の反応性官能基と反応させて、コポリマーを作製することによって、コアポリマーに共有結合で結合させることができる。例えば、アミノ化されたPEGを、粒子の反応性官能基、例えば、カルボン酸基と反応させて、アミド結合を介して薬剤を共有結合で結合させることができる。
この方法では、ポリマーを、塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒中に溶解させる。核酸を溶液に添加し、混合物を、ポリ(ビニルアルコール)などの表面活性物質を含有する水溶液中に懸濁させる。結果として得られたエマルジョンを、有機溶媒の大部分が蒸発するまで撹拌すると、固体のナノ粒子が残る。結果として得られたナノ粒子を、水で洗浄し、凍結乾燥装置において一晩乾燥させる。様々なサイズおよび形態を有するナノ粒子を、この方法により得ることができる。この方法は、ポリエステルおよびポリスチレンなどの比較的安定したポリマーに有用である。
この技法は、主として、ポリ無水物のために設計されている。この方法では、薬物を、塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒中の、選択されたポリマーの溶液に、分散または溶解させる。この混合物を、有機油(シリコン油など)中で撹拌することによって懸濁して、エマルジョンを形成する。溶媒蒸発とは違って、この方法は、高い融点および異なる分子量を有するポリマーから、ナノ粒子を作製するために使用することができる。この技法を用いて得られる球体の外的形態は、使用されるポリマーの種類に大きく依存する。
この方法では、ポリマーを、有機溶媒中に溶解させる。既知量の活性薬物を、ポリマー溶液中に懸濁させるか(不溶性薬物)、または共溶解させる(可溶性薬物)。次いで、溶液または分散液を、スプレー乾燥させる。
マイクロスフェアは、相反転法を使用して、ポリマーから形成することができ、その場合、ポリマーを、「良」溶媒中に溶解させ、薬物など、組み込もうとする物質の微細粒子を、ポリマー溶液中に混合または溶解させ、この混合物を、ポリマーの強力な非溶媒中に注ぎ入れると、好ましい条件下において、自発的に、ポリマー性マイクロスフェアが生成され、ここで、ポリマーは、粒子でコーティングされているか、または粒子がポリマー中に分散しているかのいずれかである。この方法は、例えば、約100ナノメートル〜約10ミクロンを含む、広範なサイズのナノ粒子を生成するために使用することができる。使用することができる例示的なポリマーとしては、ポリビニルフェノールおよびポリ乳酸が挙げられる。組み込むことができる物質としては、例えば、蛍光色素などの画像化剤、またはタンパク質もしくは核酸などの生物学的に活性な分子が挙げられる。このプロセスでは、ポリマーを、有機溶媒中に溶解し、次いで、非溶媒と接触させ、それにより、溶解したポリマーの相反転が生じて、任意選択で抗原または他の物質を組み込んだ、サイズ分布の狭い小さな球形粒子が形成される。
PEGなどの表面コーティング剤の密度および組成が、脳実質全体にわたって拡散する粒子の能力を決定し得ることは、確立されている。ナノ粒子(直径約50〜75nmの粒子)の拡散限界を、実施例に記載されるように、切除したげっ歯類の脳切片において、ex vivoで調査した。多重粒子追跡法(MPT)および最適化されたPEG化プロトコルを使用して、PEGコーティングおよび注入溶液の濃度の違いにより、遮蔽粒子の接着性相互作用を防止し、それらの拡散性を増大させ、PEGまたは他のコーティング剤を有さない基準粒子と比較して、in vivoでより広範囲に浸透し、分布することが可能であることが示された。
1つまたは複数の治療剤、診断剤、または予防剤を担持するナノ粒子を利用して、これらの薬剤を、化学療法薬を送達するための方法などにおいて、治療目的、診断目的、または予防目的で、送達することができる。
本開示の組成物および方法によって治療することができる例示的な脳の疾患および障害としては、新生物(がん、腫瘍、増殖)、感染症(HIV/AIDS、結核)、炎症(多発性硬化症、横断脊髄炎、および他の自己免疫プロセス、脳浮腫または組織浮腫、および他の反応性プロセス)、後天性状態または変性状態(アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、筋萎縮性側索硬化症、急性および慢性の外傷性症候群および疼痛症候群)、先天性または遺伝性異常(神経線維腫症、ムコ多糖症、結節硬化症、フォン・ヒッペル・リンドウ)、エピジェネティック状態、ならびに脳の外傷または傷害が挙げられる。
本開示のナノ粒子は、様々な投与経路で投与することができる。ある特定の実施形態では、粒子は、脳に直接投与される。他の実施形態では、粒子は、全身投与される。
一部の実施形態では、PEG化NPは、対流強化送達(CED)後のNPの脳のICS内での分布を強化するために、高浸透圧溶液中で提供される。CEDは、脳に実質内導入され、陽圧および一定流量の注入液を提供するポンプに取り付けられた針を通じて、薬物が送達される方法である。例えば、治療剤または診断剤を表面上に含有するか、またはナノ粒子内に被包されているか、またはその両方である、高密度にPEG化されたナノ粒子は、例えば、脳腫瘍塊内に直接、または腫瘍もしくは切除腔の周囲に、定位留置された1個〜数個のカテーテルを通じて、高浸透圧溶液で送達することができる。
一般に、投与のタイミングおよび頻度は、所与の治療または診断スケジュールの有効性と、所与の送達系の副作用とのバランスをとるように調節されるであろう。例示的な投薬頻度としては、連続注入、単回投与、および複数回投与、例えば、1時間ごと、1日ごと、1週間ごと、1ヶ月ごと、または1年ごとの投薬が挙げられる。
材料および方法
i.ナノ粒子の調製および特徴付け
40nmの暗赤色蛍光カルボキシル化ポリスチレンマイクロスフェア(PS−COOH)(Life Technologies、Grand Island、NY)を、これまでに公開されているプロトコル(Nance, E.A.ら、Sci Transl Med、2012年、4巻(149号)、149ra119)に従って、5kDaのメトキシ−PEG−アミン(Creative PEGworks、Winston Salem、NC)の高密度な層を表面にコンジュゲートすることによって修飾して、高密度にPEG化されたポリスチレンナノ粒子(PS−PEG)を得た。PLGA(75:25)(分子量15kDa、Jinan Daigang Biomaterials Co.Ltd.、Jinan、China)およびPLGA−PEG(75:25)(25重量%PEG、Jinan Daigang Biomaterials Co.Ltd.、Jinan、China)のナノ粒子を、これまでに公開されているプロトコル(Nance, E.ら、ACS Nano、2014年、8巻(10号)、10655〜10664頁)に従って、単一エマルジョンプロセスを使用して製剤化した。簡単に述べると、PLGA−PEGおよびPLGAポリマーを、Nance, E.ら、ACS Nano、2014年、8巻(10号)、10655〜10664頁に記載されるように、それぞれ、AlexFluor 647およびAlexaFluor 555カダベリン色素(Molecular Probes、Eugene、OR)で、蛍光標識した。ポリマーを、ジクロロメタン中に溶解し、プローブ超音波処理装置を使用して、0.5重量%のコール酸(Sigma Aldrich、St.Louis、MO)中に乳化させた。ナノ粒子を、1μmのフィルタ(Whatman、GE Healthcare、Pittsburgh、PA)を通して濾過した。PLGA−PEGを収集し、遠心分離フィルターユニット(MWCO:100kDa、Millipore、Billerica、MA)を3600gの速度で12分間使用して、洗浄した。PLGAナノ粒子を、22170gで30分間の高速遠心分離によって収集し、洗浄し、使用のために再懸濁させた。小アリコートを凍結乾燥させ、秤量して、収集したナノ粒子の濃度を決定した。ナノ粒子のサイズおよび表面化学を、標準的な10mM NaCl溶液において、動的光散乱およびレーザードップラー流速測定技法(laser doppler anemometry technique)により、Zetasizer NanoZS(Malvern Instruments、Southborough、MA)を使用して特徴付けた。ナノ粒子の安定性を試験するために、粒子を、以下の注入溶液:水、食塩水(0.9%、3%)、およびマンニトール(10%、25%)中に200倍で希釈し、室温で15分間インキュベートさせた。次いで、ナノ粒子を、動的光散乱を使用してサイズ決定し、Zetasizer NanoZSを使用して流体力学的直径を決定した。頭蓋内対流強化送達(CED)のためのナノ粒子を調製する場合は、ストックPS−PEGおよびPS−COOHを、それぞれ、水、0.9%食塩水、3%食塩水、10%マンニトール、および25%マンニトール中に25倍希釈し、1:1の比で混合し、最終濃度1mg/mLにした。通常の食塩水において、25mg/mLおよび0.1mg/mLの最終濃度を含め、追加のナノ粒子濃度についても調査した。PLGAおよびPLGA−PEGについては、ナノ粒子を一晩凍結乾燥させ、投与のために0.9%食塩水中に1mg/mLの濃度で再懸濁させた。
体重が20〜30gの雌性CF−1マウスまたは体重が300〜400gの雄性スプラーグドーリーラットに、ケタミン(75mg/kg)とキシラジン(7.5mg/kg)の混合物で麻酔をかけた。マウスについては、頭部に2cmの矢状切開を行い、穿頭孔を、ブレグマの横2mmに開けた。すべてのナノ粒子溶液または注入溶液を、33ゲージのシリンジを用いて、50μLのHamilton Neurosyringeに充填し、1mmステップに設定した(Hamilton、Reno、NV)。シリンジを、小動物定位フレーム(Stoelting、Wood Dale、Il)に固定したChemyx Nanojet Injector Module(Chemyx、Stafford、TX)に垂直に取り付けた。充填済みシリンジを、マウスの硬膜の下2.5mmの深さまで下げ、合計2μLの溶液を、0.2μL/分の速度で10分間にわたって投与した。ラットについては、穿頭孔を、ブレグマの横3mmに開け、合計溶液20μLの溶液を、0.33μL/分の速度で、3.5mmの深さに投与した。いずれのげっ歯類においても、カニューレは、注入の完了後5分間の間静置した後、1mm/分の速度で引き抜いた。次いで、動物を、縫合し(Covidien、Mundelein、Il)、加温パッドに乗せた。
様々なPS−PEGおよびPS−COOH濃度での分布容積を調査する際、対側脳半球において決定したバックグラウンドを上回る蛍光の脳切片画像を取得した。脳切片画像を、Metamorph(Metamorph、Sunnyvale、CA)を使用して重ねた後、StackRegプラグイン(ImageJ、NIH、Bethesda、MD)を使用して整列させた。ナノ粒子の分布容積の3Dレンダリングを、Imaris(Bitplane、South Windsor、CT)ソフトウェアを使用して、最大蛍光強度の10%という閾値を用いて生成した。最も低い注入濃度でのナノ粒子のVdを完全に捕捉することを確実にするために、この定量化方法をとった。
マウスに、暗赤色蛍光PS−PEGナノ粒子および赤色蛍光PS−COOHナノ粒子を共注射した。組織を採取し、後固定し、注射の前頭面から指定間隔で10μmの厚さで凍結切片にした(0mm、0.5mm、1.0mm、および1.5mm)。組織を、スライドガラスに載置し、37℃で10分間、ペプシン溶液(Dako、Carpinteria、CA)中に浸漬した。スライドをPBSで3回洗浄し、室温で1時間、PBS中の5%正常ヤギ血清(Sigma Aldrich、St.Louis、MO)および1%ウシ血清アルブミン(Sigma Aldrich、St.Louis、MO)から構成されるブロッキング緩衝液でブロッキングした。組織切片を、4℃で16時間、1:250でブロッキング緩衝液中に希釈した一次ウサギ抗マウスIV型コラーゲン抗体(Abcam ab6586、Cambridge、MA)とともにインキュベートした。組織をPBSで3回洗浄し、室温で1時間、ブロッキング緩衝液中に1:500で希釈したAF488で標識したヤギ抗ウサギ二次抗体(Life Technologies、Grand Island、NY)とともにインキュベートした。組織をPBSで3回洗浄した後、室温で15分間、PBS中1:1000希釈のDAPI(Life Technologies、Grand Island、NY)とともにインキュベートした。スライドをPBSで3回洗浄し、乾燥させた後、Dako蛍光封入剤(Dako、Carpinteria、CA)で封入した。
げっ歯類の線条体における外側線条体動脈を、DAPI染色(Life Technologies、Grand Island、NY)後の伸長した内皮細胞および扁平な内皮細胞を特定することによって、画像化した切片において視覚的に特定した。これらの内皮細胞を、血管基底膜(IV型コラーゲン)と共染色することによって、線条体動脈の内層を確認した。Zeiss共焦点710レーザー走査顕微鏡(倍率40倍)を使用した高解像度画像を、線条体動脈においてPS−PEGおよびPS−COOHに関して取得した。ナノ粒子がPVSから逸脱した程度を決定するために、画像を、特注のMATLABスクリプトによって処理した。線条体動脈を画定する線を、DAPIで染色した内皮細胞に沿って並行に描いた。蛍光ナノ粒子の強度を、10μm間隔で、線条体動脈から100μmまで離れて、平均した。少なくともN=3の線条体動脈の血管を、各条件で定量化した。各高解像度画像(倍率40倍)について実質内のICSにおけるNPのカバー範囲パーセントを、画像の閾値を最大強度の10%にした特注のMATLAB定量化スクリプトを使用して計算した。線条体動脈を裏打ちする扁平なDAPIで染色した内皮細胞を使用して、PVSおよびICSを描出し、ICS全体にわたって検出可能な蛍光のみを定量化した。少なくともN=3の線条体動脈画像を、各条件で定量化した。
ナノ粒子の表面電荷を遮蔽することにより、ナノ粒子の分布が強化される
蛍光標識した40nmのカルボキシル化ポリスチレン(PS−COOH)NPプローブを、本発明者らがこれまでに公開したプロトコル(Nance, E.A.、Sci Transl Med、2012年、4巻(149号)、149ra119)に従って、相当に高密度な表面PEGコーティングで修飾した。これらの高密度にPEG化されたNP(PS−PEG)は、およそ60nmであり、表面電荷(ζ−電位によって示される)がほぼ中性であったが、一方で修飾されていないPS−COOHは、著しくアニオン性の表面電荷を保有していた(図1A)。
材料および方法
i.脳細孔サイズのex vivoでの特徴付け
雌性CF−1マウスから脳を採取し、Nanceら、Sci Transl Med、2012年、4巻(149号)、149ra119のプロトコルをわずかに修正したものに従って、1.5mmの厚さの脳切片内に注入したナノ粒子に、多重粒子追跡を行った。簡単に述べると、採取したげっ歯類の脳を、低温人工脊髄液ですすぎ、Zivicマウス脳成形型(Zivic Instruments、Pittsburgh、PA)を使用して、1.5mm間隔で切断した。個々の脳切片を、注入溶液(水、0.9%食塩水、3%食塩水、10%マンニトール、または25%マンニトール)中に5分間浸漬した。脳切片を取り出し、特注のウェルに載置し、0.5μLの蛍光標識したPS−PEGナノ粒子を、皮質内に注射した。カバーガラスを、標本の上に接着して、組織におけるバルク流を防止した。粒子の軌跡を、100倍の油浸対物レンズ(開口数1.3)を搭載した落射蛍光倒立顕微鏡(Axio Observer D1、Zeiss;Thornwood、NY)に取り付けられたEMCCDカメラ(Evolve 512;Photometrics、Tuscon、AZ)を使用して、66ミリ秒の露出で、20秒の動画として記録した。ナノ粒子の平均二乗変位(MSD)を、特注のMATLABナノ粒子追跡コードおよび粒子MSDのヒストグラムに基づいて、計算した。
動物を、CED後1時間で殺処理し、脳を、ホルマリン中に24時間固定した後、10%、20%、および30%のスクロース勾配に曝露した。脳を載置し、50μmの厚さで凍結切片にした(Leica Biosystems、Buffalo Grove、Il)。注射部位から±1.5mmの距離を、注意深く取得した。切片を、Dako蛍光封入剤(Dako、Carpinteria、CA)で固定し、Zeiss共焦点710レーザー走査顕微鏡(Zeiss、Jena、Germany)を使用して、GFPおよびCy5のチャネルにおいて倍率5倍で画像化した。バックグラウンド蛍光の存在は、注射していない対側脳半球の線条体と比較することによって決定した。共焦点レーザー走査顕微鏡画像を、最大強度の10%の画像閾値で特注のMATLABスクリプトにかけることによって、脳切片の画像を、PS−PEGまたはPS−COOHナノ粒子の蛍光分布に関して定量化した。脳室または白質路におけるNPの蛍光分布は避け、定量化には含めなかった。各切片から計算された分布面積に、切片の厚さ50μmを乗じ、すべての画像にわたって合計して、総分布容積を得た。切片を凍結切断手順中に紛失した場合、分布面積は、前の切片と後の切片の平均として得た。脳標本から1つを上回る切片が紛失されることはほとんどなかった。さらに、PS−COOHナノ粒子とPS−PEGナノ粒子との間で観察されたVdの差異は、GFPおよびCy5チャネルの使用に起因するものではなかったことを確実にするために、蛍光マーカーを変えて、蛍光PS−PEGナノ粒子(黄緑色、GFP)が、PS−COOHナノ粒子(暗赤色、Cy5)と比較して有意に強化された分布を呈したことを確認した。
様々な注入溶液(NPなし)の頭蓋内投与の後に、CF−1マウスを、有害な毒性の徴候に関してモニタリングした。マウスを、投与の1時間後または72時間後のいずれかに、殺処理した。脳を採取し、ホルマリン中に24時間固定した後、Johns Hopkins Reference HistologyによってH&E染色分析を行った。注射地点は、針によって生じた組織腔によって特定し、それに直接隣接する領域を画像化し、正式な資格を持った神経病理学者によって毒性または出血のエビデンスについて評価した。
i.脳の細胞外腔を拡大することにより、ナノ粒子の分布が強化される
脳ECMとの接着性相互作用から遮蔽されている非接着性NPについては、ECMの成分により生じる立体障害が、効率的なNPの分布に対する主な制限を構成している(Nanceら、Sci Transl Med、2012年、4巻(149号)、149ra119;SykovaおよびNicholson、Physiol Rev、2008年、88巻(4号)、1277〜340頁)。この障壁を克服するために、これまでの研究では、脳ECMの細孔サイズを拡大し、治療薬の分布を強化するように、脳組織をモジュレートしていた(Neevesら、Brain Res、2007年、1180巻、121〜32頁;ChenおよびNicholson、Proc Natl Acad Sci U.S.A、2000年、97巻(15号)、8306〜11頁;Mastakovら、Mol Ther、2001年、3巻(2号)、225〜32頁;Mamotら、J Neurooncol、2004年、68巻(1号)、1〜9頁)。Nicholsonおよび同僚らは、脳組織を中等度に浸透圧が高い溶液(500mOsmol/kg)に曝露することが、ICSの容積を増大させ、NP拡散に対する組織の累積抵抗を最小限に抑えることを示した(Kume−Kickら、J Physiol、2002年、542巻(2部)、515〜27頁)。本明細書では、様々な容量オスモル濃度の注入溶液中で、十分に遮蔽されたNPを投与することによって、脳ECMの細孔サイズを変化させた。高浸透圧の食塩水およびマンニトール溶液は、いずれも、高い頭蓋内圧力を低減するために臨床環境で投与されているため、それらを使用した(Kamelら、Crit Care Med、2011年、39巻(3号)、554〜9頁)。さらに、マンニトールは、前臨床研究において、治療薬のCEDのための高浸透圧注入溶液として、広く調査されている(Neevesら、Brain Res、2007年、1180巻、121〜32頁;Mamotら、J Neurooncol、2004年、68巻(1号)、1〜9頁;Cartyら、J Neurosci Methods、2010年、194巻(1号)、144〜53頁)。すべての注入溶液は、正式に資格を持った神経病理学者によるH&Eで染色したマウスの脳の組織分析後に、安全であるとみられた。
PVSの物理的抵抗がICSのものと比較して固有に低いことに起因して(Foleyら、Ann Biomed Eng、2012年、40巻(2号)、292〜303頁)、PVSにおけるNPの輸送は、投与パラメーターまたはNPの特徴に関係なく、避けることができない。さらに、NPは、PVS中に隔離されたままとなり、グリア境界膜を通過することができない(Zhangら、J Anat、1990年、170巻、111〜23頁)。このグリア境界膜は、PVSとICSを厳密に区別する、星状細胞の終末(astrocytic endfeet)によって形成される障壁であり、約20nmの細胞間開口部しかない(Iliffら、Sci Transl Med、2012年、4巻(147号)、147ra111;EngelhardtおよびCoisne、Fluids Barriers CNS、2011年、8巻(1号)、4頁;Papadopoulosら、FASEB J、2004年、18巻(11号)、1291〜3頁)。高浸透圧の注入溶液を使用してグリア境界膜をモジュレートすることによって、NPが、PVSから逸脱し、ICS内に分布するように駆動され得るという仮説を立てた。NPを有意に隔離することがこれまでに示されている、大きな血管構造である外側線条体動脈(Krauzeら、Exp Neurol、2005年、196巻(1号)、104〜11頁)を調査して、NPがこの主幹動脈から逸脱する程度を決定した。水において投与した場合は、PS−PEG NPおよびPS−COOH NPのいずれも、PVSに限定され、血管から20μmの距離で蛍光が検出されたのは、PS−PEG NPまたはPS−COOH NPの10%未満であった(図3A)。同様に、0.9%食塩水で投与した場合、20μmの距離で蛍光が観察されたのはPS−PEG NPおよびPS−COOH NPともにほんの20%であり(図3B)、非接着性コーティングを有してさえも、NPは、グリア境界膜をICSへと横切ることができないことを示した。しかしながら、粒子を高浸透圧の3%食塩水で注入した場合、PS−COOH NPは、同様にPVSに隔離されたが、PS−PEG NPは、著しく改善されたPVSからの逸脱を示し(図3C)、高浸透圧溶液と非接着性NPとの組合せが、PVS逸脱に必要であることを示した。実際に、PS−PEG NPの65%が、20μmの距離で蛍光が観察され、蛍光の20%は、100μmですら検出可能であった。これらの同じ高解像度の外側線条体動脈画像において、PVSの外側にある蛍光NPおよび脳ICS内にある蛍光NPのカバー範囲パーセントを決定した。3%食塩水で投与したPS−PEGの蛍光は、画像内のICSの30%にわたって検出され、0.9%食塩水で投与したPS−PEG(カバー範囲8%)および水で投与したPS−PEG(カバー範囲3%)と比較して、有意に高いカバー範囲であった(P<0.05)(図3D)。
NPプローブモデルに基づく研究を、様々な薬物を送達するための一般的に用いられるFDAに認可されたポリマーである、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)に由来する治療用NPに転換することができる(Balaら、Crit Rev Ther Drug Carrier Syst、2004年、21巻(5号)、387〜422頁)。等浸透圧および高浸透圧の食塩溶液中のPLGA系NPのサイズを、特徴付けた。コーティングされていないPLGA NPは、製剤化の時点で80nmであったが、非常に不安定であり、3%食塩水中で急速に凝集した(表4)。
Claims (17)
- 脳を含む組織へのナノ粒子の送達のための組成物であって、前記組成物は、
(i)投与される組織のための高浸透圧溶液と、
(ii)以下:
第1のポリマー、および
前記第1のポリマーに共有結合で連結してポリマーコンジュゲートを形成する、第2の親水性で電荷中性のポリマー
を含む、ナノ粒子と
を含み、
前記第2の親水性で電荷中性のポリマーが、前記ナノ粒子の表面上にコーティングを形成し、前記第1のポリマーが、前記ナノ粒子のコアを形成し、
前記高浸透圧溶液の濃度および前記表面のコーティングにおける前記親水性で電荷中性のポリマーの密度が、組織内での前記ナノ粒子の拡散および分布を強化するのに有効な量であり、
前記高浸透圧溶液が、0.9%より高く10%までの塩化ナトリウム濃度の食塩水であるか、または、前記高浸透圧溶液が、10%までのマンニトールを含み、かつ、0.9%食塩溶液のものより高い容量オスモル濃度を有する、組成物。 - 脳実質内への送達のための、請求項1に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、114nm未満もしくはそれに等しい、80nm未満もしくはそれに等しいまたは60nm未満もしくはそれに等しい直径を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記第2の親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール−ポリオキシエチレン、およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコールが、1,000ダルトンから10,000ダルトンの間の分子量を有する、請求項4に記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコールが、5,000ダルトンの分子量を有する、請求項5に記載の組成物。
- 前記第1のポリマーが、ポリ(ヒドロキシ酸)、ポリ無水物、ポリ(オルト)エステル、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ(アミン−co−エステル)、ポリヒドロキシアルカノエート、これらのブレンドおよびコポリマーからなる群より選択される、請求項6に記載の組成物。
- 前記ポリ(ヒドロキシル酸(hydroxyl acid))が、ポリ(ラクチド−co−グリコール酸)である、請求項7に記載の組成物。
- 前記高浸透圧溶液が、1%から10%の間の塩化ナトリウムの濃度の食塩水である、請求項8に記載の組成物。
- 前記食塩溶液における塩化ナトリウムの濃度が、3%までである、請求項9に記載の組成物。
- ナノ粒子全体に対する前記第2の親水性ポリマーの重量パーセントが、少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、またはそれよりも高い、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリマーコンジュゲートの重量に対する前記第2の親水性ポリマーの重量パーセントが、少なくとも25%である、請求項1に記載の組成物。
- 治療剤、予防剤、または診断剤の脳への送達のための投薬製剤であって、
前記脳への投与のための有効量の請求項1に記載の組成物
からなる、投薬製剤。 - 前記組成物が、対流強化送達を使用した、前記脳への直接投与のために製剤化される、請求項13に記載の製剤。
- 脳の疾患または障害の1つまたは複数の症状を治療するための、治療有効量の請求項1に記載の組成物を含む製剤であって、前記製剤が、前記脳に投与されることを特徴とする、製剤。
- 前記製剤が、対流強化送達を使用して、前記脳に投与される、請求項15に記載の製剤。
- 前記組成物が、血液脳関門を通る前記粒子の通過を促進する1つまたは複数の技法と組み合わせて投与される、請求項16に記載の製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562217194P | 2015-09-11 | 2015-09-11 | |
US62/217,194 | 2015-09-11 | ||
PCT/US2016/050967 WO2017044759A1 (en) | 2015-09-11 | 2016-09-09 | Compositions and methods to improve nanoparticle distribution within the brain interstitium |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018534244A JP2018534244A (ja) | 2018-11-22 |
JP2018534244A5 JP2018534244A5 (ja) | 2019-10-24 |
JP6824535B2 true JP6824535B2 (ja) | 2021-02-03 |
Family
ID=56959073
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018512554A Active JP6824535B2 (ja) | 2015-09-11 | 2016-09-09 | 脳間質内のナノ粒子分布を改善するための組成物および方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10632080B2 (ja) |
JP (1) | JP6824535B2 (ja) |
WO (1) | WO2017044759A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20210100086A (ko) * | 2018-10-04 | 2021-08-13 | 유니버시티 오브 로체스터 | 혈장 오스몰농도 조작에 의한 글림프 전달의 개선 |
US20220175687A1 (en) * | 2019-04-11 | 2022-06-09 | The Johns Hopkins University | Nanoparticles for drug delivery to brain |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100015050A1 (en) * | 2006-12-21 | 2010-01-21 | Wayne State University | Peg and targeting ligands on nanoparticle surface |
WO2008100930A2 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cornell University | Convection enhanced delivery apparatus, method and application |
US10307372B2 (en) * | 2010-09-10 | 2019-06-04 | The Johns Hopkins University | Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain |
US9415020B2 (en) * | 2012-01-19 | 2016-08-16 | The Johns Hopkins University | Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration |
JP6763780B2 (ja) * | 2014-05-12 | 2020-09-30 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 合成脳浸透遺伝子ベクターの操作 |
-
2016
- 2016-09-09 JP JP2018512554A patent/JP6824535B2/ja active Active
- 2016-09-09 WO PCT/US2016/050967 patent/WO2017044759A1/en active Application Filing
- 2016-09-09 US US15/759,465 patent/US10632080B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2018534244A (ja) | 2018-11-22 |
US20180271796A1 (en) | 2018-09-27 |
WO2017044759A1 (en) | 2017-03-16 |
US10632080B2 (en) | 2020-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Ruman et al. | Nanocarrier-based therapeutics and theranostics drug delivery systems for next generation of liver cancer nanodrug modalities | |
Saucier-Sawyer et al. | Systemic delivery of blood–brain barrier-targeted polymeric nanoparticles enhances delivery to brain tissue | |
Abasian et al. | Polymeric nanocarriers in targeted drug delivery systems: A review | |
Lai et al. | Overview of the preparation of organic polymeric nanoparticles for drug delivery based on gelatine, chitosan, poly (d, l-lactide-co-glycolic acid) and polyalkylcyanoacrylate | |
US10307372B2 (en) | Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain | |
US8003128B2 (en) | Polylactide nanoparticles | |
Zha et al. | Intranasal delivery of functionalized polymeric nanomaterials to the brain | |
EP2029119A2 (de) | Funktionalisierte, feste polymernanopartikel für diagnostische und therapeutische anwendungen | |
Narmani et al. | Biomedical applications of PLGA nanoparticles in nanomedicine: advances in drug delivery systems and cancer therapy | |
JP2012501966A (ja) | ビンカアルカロイド含有治療用ポリマーナノ粒子並びにその製造方法及び使用方法 | |
US20220175687A1 (en) | Nanoparticles for drug delivery to brain | |
Madani et al. | Polymeric nanoparticles for drug delivery in glioblastoma: State of the art and future perspectives | |
US9283285B2 (en) | Stable nanocomposition comprising docetaxel, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical compositions containing it | |
JP6824535B2 (ja) | 脳間質内のナノ粒子分布を改善するための組成物および方法 | |
Harwansh et al. | Bioinspired polymeric-based core-shell smart nano-systems | |
US20080260725A1 (en) | Tag and target delivery system | |
US20040058008A1 (en) | Microparticles having serum as a dispersing agent and process for their preparation and use | |
JP2021530504A (ja) | サリノマイシンを含む高分子ナノ粒子 | |
Fan et al. | Application of abdominal imaging based on nano drug delivery system for diagnosis and treatment of liver cancer | |
Kumari et al. | Biodegradable nanoparticles and their in vivo fate | |
Negron et al. | Strategies to Enhance the Distribution of Therapeutic Nanoparticles in the Brain by Convection Enhanced Delivery | |
Haque et al. | Nanomedicines for brain targeting: A patent review | |
Jain et al. | PLGA-based nanoparticulate systems: new trends in nanomedicine | |
Jain et al. | 4 PLGA-Based Nanoparticulate Systems | |
Wu et al. | The nanocarrier strategy for crossing the blood-brain barrier in glioma therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190909 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190909 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200727 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200722 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201027 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201210 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210105 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6824535 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |