JP6820917B2 - 合成ペプチド化合物及び使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下、その全内容が本明細書中での参照によって組み込まれる、2015年6月26日出願の米国仮特許出願第62/185,202号に基づく優先権を主張する。
本発明は、米国商務省(U.S.Department of Commerce)によって授与された、Virginia Innovation Partnership i6資金機構(Sub−Award #GG11598142515)の下、政府支援を受けてなされたものである。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、合成ペプチド化合物、ならびに炎症性疾患、自己免疫疾患、微生物及び細菌感染症などの補体介在疾患;及び嚢胞性線維症及び種々の急性疾患などの非補体介在疾患の治療及び診断を含む治療及び診断のためのその使用に関する。
補体系
自然免疫系の不可欠な要素である補体系は、侵入病原体に対する防衛機構としての重要な役割を果たし、適応免疫反応を刺激し、そして免疫複合体及びアポトーシス細胞の除去を補助する。古典経路、レクチン経路及び副経路の3つの異なる経路が、補体系を構成する。C1q及びマンノース結合レクチン(MBL)は、それぞれ、古典及びレクチン経路の構造上関連する認識分子である。IgMまたはクラスター化IgGは、C1qに関する主要リガンドとして機能するのに対して、MBLは、マンナンなどの多糖類を認識する。C1q及びMBLによるリガンド結合は、C4及びC2の連続的活性化をもたらし、古典及びレクチン経路C3−転換酵素を形成する。対照的に、副経路活性化は認識分子を必要としないが、古典またはレクチン経路によって開始されたC3活性化を増幅することが可能である。これらの3つの経路のいずれの活性化によっても、炎症介在物質(C3a及びC5a)、ならびに細胞溶解を引き起こす膜侵襲複合体(MAC)の形成がもたらされる。
アストロウイルス科(Astroviridae)は、一本鎖のメッセンジャー−センスRNAゲノムを有する、非エンベロープ型二十面体ウイルスの科を構成する。これらのウイルスは、ヒトにおいて胃腸炎、ならびに他の動物種での他の疾患の有意な原因である。それらは、全世界の小児下痢性疾患の推定2〜17%を引き起こすと推定されている。
多くの微生物は、現在利用可能な抗生物質に対して耐性がある。現在の抗生物質は、細菌が、空間及びエネルギーについて何年もの間競合してきた他の微生物から誘導されるが、迅速かつ予測可能な耐性の出現をもたらした。ヒトに対する最も多くの病原細菌のいくつかは、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、MRSA、及び肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)などのカルバペネム耐性腸内細菌(CRE)である。緑膿菌及び黄色ブドウ球菌は、肺嚢胞性線維症においても主要な病原体である。ガードネレラ(Gardnerella)は、細菌性膣症の一般的な原因である、グラム不定性嫌気性球桿菌である。ガードネレラは、細菌性膣症の症候を引き起こし、かつ膣内での正常なバリア防御を崩壊させることによってHIV感染のリスクを増加させる、補体活性化及び炎症も引き起こす。原因となる有機体を死滅させ、かつ炎症を遮断する、細菌性膣症の治療が必要とされる。従来の抗生物質に対する耐性の増加を考えると、新規抗微生物性化合物も必要とされる。
ラクトバチルスは、180超の種を含有する細菌属である。単一のプロバイオティクス剤として複数のラクトバチルス種が一緒に投与されることが多い。組み合わせることで、種々のラクトバチルス種が、過敏性大腸症候群を患う個人を助け、壊死性腸炎及び他の新生児感染症を予防することが知られている。その多くの健康上の利点のため、ラクトバチルス種の増殖を促進することが可能な化合物が必要とされている。
嚢胞性線維症(CF)は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)遺伝子における突然変異によってもたらされる遺伝性疾患である。CFの患者は、異常に濃厚で粘性の粘液を産生し、これは肺を詰まらせて、そして生命を脅かす肺感染症を引き起こし、かつ膵臓を妨害して、そして体が食物を分解し重要な栄養を吸収するのを助ける天然酵素の機能を停止させる。CFは、小気道閉鎖、細菌性病原体、例えば、緑膿菌、黄色ブドウ球菌(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)を含む)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)による感染症、及び炎症による肺損傷のサイクルによって特徴づけられる。補体介在炎症は、CFにおける炎症性肺損傷に対する主要な要因であり得る。CFの治療は、肺の健康及び良好な栄養を維持するための通常の治療手順を含む。CFの他の治療としては、肺に蓄積される可能性のある濃厚粘液を緩めてきれいにすることに有用な毎日の気道浄化、気道を清潔に保つのに有用な抗生物質を含む吸入薬、ならびに重要な栄養の吸収を改善するための膵臓酵素サプリメントを含む。CFの抗炎症治療及び抗微生物治療の両方が必要とされている。
輸血によって生命を救うことができるが、急性血管内溶血性輸血反応(AIHTR)などのいくつかの潜在的に生命を脅かす様々な反応のリスクを伴う可能性もある。AIHTRは、全輸血の5分の1で生じると推定される。頻繁に輸血を受けている個人は、経時的に、赤血球(RBC)抗原に対して同種抗体及び自己抗体を発現し、クロスマッチがますます困難となり、したがって、AIHTRのリスクが増加することになる。現在の輸血安全対策には、「タイピング」、「抗体スクリーニング」、ならびに「クロスマッチング」が含まれる。これらの手段により輸血はより安全になったが、なお輸血反応は生じる。AIHTRは、宿主の抗体が輸血された赤血球に結合して、古典補体経路活性化を開始し、それによって、炎症介在物質C3a及びC5aの産生、ならびにC3bオプソニン化及び膜侵襲複合体(MAC)による輸血細胞の溶血反応がもたらされる時に生じる。今日まで、補体アナフィラトキシンC3a及びC5aの産生阻害によるAIHTRの臨床的介入を説明するケースは1つのみ報告されている。これらの反応に関する特定の介入はなく、現在の反応の管理が、本質的に支持される。既存の安全対策のため、先進国世界においてはABO不適合はまれであるが、頻繁な輸血を必要とする、鎌状赤血球症及び重症地中海貧血症の個人では、赤血球におけるマイナー抗原決定基に対する抗体の蓄積のため、輸血反応のリスクが増加する。新生児における新生児ABO不適合は、黄疸と、深刻な症例の場合、核黄疸をもたらすおそれがある。血液銀行組織または輸血医学診療は、ドナーとレシピエントとの間の補体介在赤血球溶解に関するリスクを直接評価する方法を有さない。輸血を止めることを除いて、ATRのために効果的な医療的介入は現在ない。診断手段、AIHTRを予防するための予防的治療、及びAIHTRの際の救命治療が必要とされる。
出生時仮死は、脳損傷を引き起こす、新生児への酸素欠乏に起因する健康状態である。低酸素虚血性脳障害(HIE)は、脳全体が適切な酸素供給を欠乏するが、欠乏が全体的ではない場合に生じる状態である。HIEは、出生時仮死と関連することが最も多い。再灌流障害は、虚血または酸素欠乏の期間の後に血液供給が組織に戻る時に生じる組織損傷である。虚血期間における血液からの酸素及び栄養の欠如によって、循環の回復が、通常機能の回復ではなく、酸化的ストレスの誘発を介して炎症及び酸化的損傷をもたらすという状態が生じる。補体活性化は、新生児HIEなどの虚血再灌流障害の発症に関与する。人工低体温法(HT)は、HIEのケアのための現在の標準的方法であるが、死亡または障害を11%減少させるだけである。発表されたデータによると、HTは、逆説的に、炎症促進性補体活性化を増加し、これにより潜在的にその利点が制限されることが示されている。補体を調節し、かつ神経保護作用を有するHIE及び出生時仮死の治療が必要とされている。
自己免疫溶血性貧血(AIHA)は、個人の赤血球に対する抗体が、それらの破裂を引き起こし、不十分な血漿濃度をもたらす時に生じる疾患である。AIHAは、最も一般には、IgG及びIgMによって引き起こされる。IgMは、古典補体経路の有効な活性化因子である。したがって、AIHAは、赤血球の補体介在溶解によって特徴づけられる。したがって、AIHAを治療するための、補体系を対象とする療法が必要とされている。
一態様において、本発明は、補体系を調節する合成ペプチド化合物及びこれらの化合物を使用する方法を提供する。特に、いくつかの実施形態において、合成ペプチド化合物は、C1及びMBLを結合し、調節し、かつ不活性化することができ、したがって、副経路は変化させないが、その最も初期のポイントにおいて古典経路活性化及びレクチン経路活性化を効率的に阻害することができる。これらのペプチド化合物は、副経路に影響を与えることなく、C1及びMBLの活性化を選択的に調節及び阻害するための治療価値を有し、かつ古典経路及びレクチン経路の調節不全活性化によって介在された疾患を治療するために使用することができる。他の実施形態において、ペプチド化合物は、レクチン経路活性化ではなく、古典経路活性化を調節する。ペプチド化合物は、様々な治療の指標として有用であり、補体調節と無関係な指標としても有用である。いくつかの実施形態において、これらのペプチド化合物は、特に、急性血管内溶血性輸血反応(AIHTR)、出生時仮死、ならびに細菌、ウイルス、及び微生物感染症などの急性の疾患及び状態を治療するための治療価値を有する。これらのペプチド化合物は、嚢胞性線維症を治療するための治療価値も有する。
それを必要とする対象において溶血性反応を治療及び/または予防する方法であって、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列に対し少なくとも約90%の配列同一性を含む合成ペプチドの治療有効量を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1002]
前記合成ペプチドが、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列及び修飾を有する、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記溶血性反応が、急性血管内溶血性輸血反応(AIHTR)、輸血関連急性肺障害(TRALI)、及び血小板輸血不応からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記対象に輸血が実施される前、前記対象に輸血が実施された後、及び/または輸血の間に、前記組成物が投与される、本発明1001の方法。
[本発明1005]
それを必要とする対象において低酸素虚血性脳障害を治療する方法であって、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列に対し少なくとも約90%の配列同一性を含む合成ペプチドの治療有効量を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1006]
前記合成ペプチドが、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列及び修飾を有する、本発明1005の方法。
[本発明1007]
それを必要とする対象において嚢胞性線維症を治療する方法であって、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列に対し少なくとも約90%の配列同一性を含む合成ペプチドの治療有効量を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1008]
前記合成ペプチドが、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列及び修飾を有する、本発明1007の方法。
[本発明1009]
それを必要とする対象において細菌感染症を治療する方法であって、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列に対し少なくとも約90%の配列同一性を含む合成ペプチドの治療有効量を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1010]
前記合成ペプチドが、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列及び修飾を有する、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記細菌感染症が、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、及びガードネレラ(Gardnerella)種からなる群より選択される細菌によって引き起こされる、本発明1009の方法。
[本発明1012]
前記細菌感染症が、グラム陽性菌またはグラム陰性菌によって引き起こされる、本発明1009の方法。
[本発明1013]
対象においてラクトバチルス(Lactobacillus)の増殖を増強する方法であって、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列に対し少なくとも約90%の配列同一性を含む合成ペプチドの治療有効量を含む組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1014]
前記合成ペプチドが、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列及び修飾を有する、本発明1013の方法。
[本発明1015]
それを必要とする対象においてウイルス感染症を治療する方法であって、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列に対し少なくとも約90%の配列同一性を含む合成ペプチドの治療有効量を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1016]
前記合成ペプチドが、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列及び修飾を有する、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記ウイルス感染症が、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)または単純ヘルペスウイルス2(HSV−2)によって引き起こされる、本発明1015の方法。
[本発明1018]
それを必要とする対象において自己免疫溶血性貧血を治療する方法であって、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列に対し少なくとも約90%の配列同一性を含む合成ペプチドの治療有効量を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1019]
前記合成ペプチドが、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列及び修飾を有する、本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記自己免疫溶血性貧血が、上昇した血清ビリルビン、過剰な尿ウロビリノーゲン、減少した血漿ハプトグロビン、上昇した血清乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、ヘモジデリン尿、メトヘムアルブミン血症、球状赤血球症、網状赤血球増加症、及び/または骨髄の赤血球過形成のうちの1つ以上によって特徴づけられる、本発明1018の方法。
[本発明1021]
それを必要とする対象において出生時仮死を治療する方法であって、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列に対し少なくとも約90%の配列同一性を含む合成ペプチドの治療有効量を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1022]
前記合成ペプチドが、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列及び修飾を有する、本発明1021の方法。
[本発明1023]
出生時仮死の存在が、3以下のアプガースコアが5分以上続くことによって特徴づけられる、本発明1021の方法。
[本発明1024]
それを必要とする対象において急性腎障害を治療する方法であって、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列に対し少なくとも約90%の配列同一性を含む合成ペプチドの治療有効量を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1025]
前記合成ペプチドが、配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列及び修飾を有する、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記組成物が、少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
配列番号:3〜47からなる群より選択されるアミノ酸配列に対し少なくとも約90%の配列同一性を含む、合成ペプチド。
[本発明1028]
配列番号:3〜47のアミノ酸配列及び修飾を含む、合成ペプチド。
[本発明1029]
配列番号:21のアミノ酸配列及びPEG化修飾を含む、合成ペプチド。
[本発明1030]
治療有効量の本発明1027〜1029のいずれかの合成ペプチド及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
本発明の他の特徴及び利点は、詳細な説明、図面、及び特許請求の範囲から明白となるであろう。
本発明は、Polar Assortant(PA)ペプチド(配列番号:3)からの15アミノ酸の単離され精製されたペプチドの修飾に基づく合成ペプチド化合物、上記ペプチドの誘導体、及びその使用方法を提供する。PAペプチドは、CP1(配列番号:1)と呼ばれるヒトアストロウイルスタンパク質から誘導された、スクランブル化、短縮化ペプチドである。いくつかの実施形態において、本発明は、CP1の単離され精製されたペプチドの修飾に基づき、そのペプチド誘導体は、配列番号:4〜47に示されるアミノ酸配列を有する。配列番号:4〜47は、例えば、N末端及びC末端において、PEG化を含むサルコシン置換及び/または修飾を有する、PA(配列番号:3)の誘導体である。これらのペプチドは、補体阻害を含む補体活性化の調節;溶血性反応の治療及び/または予防;低酸素虚血性脳障害の治療;嚢胞性線維症の治療;抗微生物的使用;ならびに本明細書に開示された他の疾患及び状態の治療及び/または予防のために使用することができる。
a)負電荷が減少し得るような、Gluに対するAla、またはその逆;
b)正電荷が維持されることが可能であるような、Argに対するLys、またはその逆;
c)正電荷が減少し得るような、Argに対するAla、またはその逆;
d)負電荷が維持されることが可能であるような、Aspに対するGlu、またはその逆;
e)遊離−OHが維持されることが可能であるような、Thrに対するSer、またはその逆;
f)遊離NH2が維持されることが可能であるような、Asnに対するGln、またはその逆;
g)ほぼ同等の疎水性アミノ酸としての、LeuもしくはValに対するIle、またはその逆;
h)ほぼ同等の芳香族アミノ酸としての、Tyrに対するPhe、またはその逆;ならびに
i)ジスルフィド結合が影響を受けるような、Cysに対するAla、またはその逆。
CP1は、ヒトアストロウイルスコートタンパク質から誘導されたペプチドであり、配列番号:1のアミノ酸配列を含むペプチドである。
サルコシン(「Sar」)は、N−メチルグリシンとしても知られている天然アミノ酸である。サルコシンは、コリンからグリシンへの代謝における中間体である。サルコシン置換を使用して、順次、PAの各残基を置換した(表2)。サルコシン置換は、補体阻害活性を維持し、かつ水溶性のペプチドを識別するために使用することができる。
ポリエチレングリコール(PEG)は、エチレンオキシドのオリゴマーまたはポリマーである。本明細書中、PEG化された(すなわち、結合された1または複数のPEG部分を有する)ペプチド化合物が開示される。PEG化は、補体阻害活性を維持し、かつ水溶性である修飾ペプチドを識別するために使用することができる。1または複数のPEG部分が、ペプチドのN末端、ペプチドのC末端またはペプチドのN及びC末端の両方に結合可能である。PEG化ペプチド化合物としては、N末端、C末端、またはN末端及びC末端の両方のPEG化によって修飾された、本明細書に記載の任意のペプチドが含まれる(表1〜4)。
本出願は、サルコシン置換及び/またはアラニン置換及び/またはPEG化の組み合わせによって修飾されたPA/PIC1を開示する。PAの一連のペプチド置換及び修飾は、以下の表4に示されるように開示される。修飾ペプチド及び置換ペプチドは、補体阻害活性を維持し、かつ水溶性であるペプチドを識別するために使用することができる。本出願は、配列番号:3の配列を含む合成ペプチドであって、1または複数のアミノ酸がサルコシンまたはアラニンで置換され、かつ補体活性化を調節しかつ/または抗微生物活性を有する合成ペプチドを開示する。本出願は、配列番号:3の配列を含む合成ペプチドであって、1または複数のアミノ酸がサルコシンまたはアラニンで置換され、かつ1または複数のPEG部分が、ペプチドのN末端、ペプチドのC末端、またはペプチドのN及びC末端の両方に結合し、補体活性化を調節しかつ/または抗微生物活性を有する合成ペプチドも開示する。
多くの微生物が、現在処方される抗生物質に対して耐性を有するようになったため、現在、新規抗生物質が臨床的に必要とされている。さらに、多くの抗生物質は、細菌が、空間及びエネルギーについて何年もの間競合してきた他の微生物から誘導され、これによって迅速かつ予測可能な耐性の出現がもたらされた。
補体は、細菌及びいくつかのエンベロープ型ウイルスなどの微生物に対して重要な宿主防御であるが、その抑制されない活性化は、破壊的な宿主細胞損傷を引き起こす可能性がある。補体によって介在される宿主組織損傷は、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、膜性増殖性糸球体腎炎、及び血清病などの自己免疫病態を含む多種多様な疾患に関連している。これは、また、次の疾患:成人の呼吸困難症候群(ARDS)、虚血再灌流障害(卒中及び心筋梗塞を含む)、同種及び異種移植合併症(超急性拒絶反応及び移植片対宿主病(GVHD)を含む)、アルツハイマー病、火傷、血液透析損傷、心肺バイパス損傷及び発作性夜間血色素尿症(PNH)の発現に寄与するものとして識別されている。
急性血管内溶血性輸血反応(「ATR」、「AHTR」または「AIHTR」)は、溶血と関連する輸血反応の一種である。AIHTRは、ドナー赤血球の補体介在溶解及び迅速な破壊をもたらす可能性がある。AIHTRは、軽度のかつ一時的な徴候及び症状から、ショック、汎発性血管内凝固、腎不全及び死といった重度の症例までの広範囲の臨床症状を有する。
嚢胞性線維症(CF)において、肺損傷は、閉塞、感染症、及び炎症のサイクルによって介在されると思われる。正常対照と比較して、CF患者の肺液中で補体エフェクターが上昇することが判定された。
C1qはC1q受容体と相互作用して、アポトーシス細胞砕片及び免疫複合体の掃去などの恒常性機能、ならびに抗原提示細胞(大型食細胞及び樹状細胞)を介するT細胞シグナル伝達において重要な役割を果たすと思われる。現在、C1q受容体とC1qとの相互作用を調整する臨床的な薬剤はない。
補体活性化は、新生児低酸素虚血性脳障害(HIE)などの虚血再灌流障害の発生に寄与する。治療低体温法(HT)によってもたらされる死亡または障害の減少はわずか11%である。発表された生体外でのデータによると、HTは、逆説的に、炎症促進性補体活性化を増加し、潜在的にその利点を制限することが示されている。
ミエロペルオキシダーゼ(MPO)は、急性炎症において次亜塩素酸(漂白剤)を形成し、また侵入細胞及び宿主細胞に損傷を与える好中球からの酵素である。この酵素は、嚢胞性線維症(CF)及び低酸素虚血性脳障害(HIE)において、宿主組織に対して破壊的であることが知られている。
本開示は、自己免疫溶血性貧血を治療することが可能であるペプチド化合物を提供する。自己免疫溶血性貧血は、赤血球が体にとって異物であるかのように赤血球を攻撃する自己抗体を生じる免疫系の機能不全によって特徴づけられる障害の群である。自己免疫溶血性貧血は、上昇した血清ビリルビン、過剰な尿ウロビリノーゲン、減少した血漿ハプトグロビン、上昇した血清乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、ヘモジデリン尿、メトヘムアルブミン血症、球状赤血球症、網状赤血球増加症、及び/または骨髄の赤血球過形成のうちの1つ以上によって特徴づけられ得る。本発明の特定の態様において、自己免疫溶血性貧血の治療は、配列番号3〜47からなる群より選択されるペプチド化合物を投与することを含む。
本開示は、少なくとも1種の上記ペプチド及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、安定剤、または賦形剤を含む、補体系を調節することが可能である医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤は、利用される用量及び濃度においてレシピエントに無毒性である。それらは、固体、半固体、または液体であることが可能である。本発明の医薬組成物は、タブレット、ピル、粉末、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、またはシロップの形態であることが可能である。
本発明のさらなる実施形態は、対象に本発明の医薬組成物を投与することを含む、補体介在組織損傷と関連する疾患を予防または治療する方法を提供する。本発明の医薬組成物は、単一活性薬剤として投与することができるが、それらは、疾患を予防または治療数ために有効である1種またはそれ以上の治療剤または予防剤と組み合わせて使用することも可能である。この態様において、本発明の方法は、補体介在組織損傷と関連する少なくとも1つの疾患を治療することにおいて有効である1種またはそれ以上の追加の治療または予防剤の投与の前に、それと同時に、かつ/または後に、本発明の医薬組成物を投与することを含む。
方法:溶血アッセイ
ペプチドは、B因子枯渇ヒト血清(Complement Technologies,Inc.)中0.77mMまで希釈され、37℃で1時間インキュベーションされた。次いで、これらのペプチドは、2.5%血清に等しくなるまでGVBS++で希釈され、そのうちの0.25mlは0.4mlのGVBS++及び0.1ml感作ヒツジ赤血球(RBC)と組み合わせられ、37℃で1時間、再びインキュベーションされた。この手順は、4.0mlのGVBS−−を添加することによって停止され、1,620xgで5分間遠心分離され、上澄みの吸光度を分光光度計で412nmで読み取った。それぞれの試料の溶解パーセントは、血清のみの対照のものに対し標準化された。
表5に、B因子枯渇血清中のサルコシン(Sar)置換ペプチドの溶解度及び溶血アッセイを示す。B因子枯渇血清中のペプチドの最終濃度は、0.77mMであった。それぞれのペプチドは3回評価されて、平均値が報告される。水溶性ではないペプチドをDMSO中で再懸濁させた。溶血アッセイにおいて、溶解性ペプチドは、水に対し標準化されており、不溶解性ペプチドは、DMSOに対し標準化されている。
方法:溶血アッセイ
Polar Assortantペプチドは、未希釈のB因子枯渇ヒト血清(Complement Technologies,Inc.)中に連続的に希釈され、37℃で1時間インキュベーションされた。水、GVBS++及びDMSOは、対照として含まれた。次いで、これらのペプチドは、2.5%血清に等しくなるまでGVBS++で希釈され、そのうちの0.25mlは0.4mlのGVBS++及び0.1ml感作ヒツジ赤血球(RBC)と組み合わせられ、37℃で1時間、再びインキュベーションされた。この手順は、4.0mlのGVBS−−を添加することによって停止され、1,620xgで5分間遠心分離され、上澄みの吸光度を分光光度計にて412nmで読み取った。それぞれの試料の溶解パーセントは、血清のみの対照のものに対し標準化された。
表6に、B因子枯渇血清中のPEG化PAペプチドの溶解度及び溶血アッセイを示す。B因子枯渇血清中のペプチドの最終濃度は、0.77mMであった。水溶性でないペプチドはDMSO中で再懸濁させた。溶血アッセイにおいて、溶解性ペプチドは、水に対し標準化され、不溶解性ペプチドは、DMSOに対し標準化された。
表7は、PEG化及びサルコシン(SAR)置換ペプチドのB因子枯渇血清中の溶解度及び溶血アッセイを示す。B因子枯渇血清中のペプチドの最終濃度は、0.77mMであった。水溶性でないペプチドはDMSO中で再懸濁させた。溶血アッセイにおいて、溶解性ペプチドは、水に対し標準化されており、不溶解性ペプチドは、DMSOに対し標準化されている。
方法:最小阻害濃度(MIC)アッセイ
微量希釈最小阻害濃度(MIC)アッセイを実行し、マイクロタイタープレート中のブロス培養中で増殖した様々な細菌に、増加量のPA−dPEG24(配列番号:21)またはサルコシン誘導体(配列番号:4〜18、30〜47)を添加した。次いで、プレートを37℃で一晩インキュベーションし、次にプレートを、OD600nmの吸光度にて分光光度計で読み取り、溶液の濁度を決定した。濁度の減少は、細菌増殖の阻害を示す。
PA−dPEG24(配列番号:21)は、食塩水対照と比較して、1mMより高い濃度において、黄色ブドウ球菌の増殖を用量依存的に阻害することができ(図4A)、かつ同病原体を抗生物質バンコマイシンと類似の様式で阻害した(図4B)。PA−dPEG24(配列番号:21)は、>3mg/mlではゲンタマイシンと同様に肺炎桿菌を阻害することができ(図4C)、≧13mg/mlでは緑膿菌も阻害することができた(図4D)。PA−dPEG24(配列番号:21)の活性は、緑膿菌に対する3つの水溶性のサルコシン置換ペプチド(PA L3Sar(配列番号:6)、PA I4Sar(配列番号:7)及びPA L5Sar(配列番号:8))と比較され、全3種のサルコシン誘導ペプチドは、≧6mg/mlで、この種類の細菌を用量依存的に阻害することが見出された(図4E)。これらの結果は、PIC1ファミリーペプチドの補体阻害特性から完全に独立している、これまで報告されていないこれらのペプチドの全く新しい抗微生物特性を示す。
方法:補体介在溶血を検出するためのアッセイ
鎌状赤血球障害を有する13歳女性B+は、2人の異なるドナーから3ユニットのO+濃厚赤血球(pRBC)を与えられた。2ユニットの最初の輸血の間、患者は低血圧(BP89/39)と、それに続いて発熱(Tmax102.6°F)を経験した。第3の血液製剤の輸血では許容性が示され、合併症は生じなかった。急性輸血反応(ATR)の疑いのため、第1の輸血血液製剤の輸血反応検査によって、高い抗B力価が明らかにされた。両方の識別されたドナーのその後の調査試験によって、以下が示された:ドナー#1は、輸血有害事象が報告されない48歳男性であった。ドナー#2は、妊娠経験があり、輸血有害事象が報告されない61歳女性であった。
補体介在溶血は、異なるドナーからの2つの血漿試料間で>100倍異なった(表8)。表8は、2人のO+ドナーの血漿抗B力価及び補体溶血を示す。古典補体活性化は、古典補体経路阻害剤PA−dPEG24(配列番号:21)による溶血の阻害によって確認された。
過去の方法論は、補体介在ATRの可能性を十分に予測することが不可能であった。このケースでは、O型RBCの2ユニットがB型レシピエントに与えられ、次いで、このレシピエントはATRを患った。濃厚RBC(pRBC)のユニット中、約30〜40体積%の血漿があることが推定された(すなわち、500mlユニットあたり150〜200mlの血漿)。RBC輸血の血漿中の抗体が、おそらく、古典経路補体介在ATRを開始した。それぞれのRBC輸血のドナーからの血漿のIgG力価は両方とも高く、したがって、この血小板輸血によってAHTRが引き起こされることは予測不能であった。しかしながら、CH50タイプの補体溶血アッセイでは、どのO型血漿がB型赤血球の大規模な(>100倍増加)溶血を引き起こすかについて、容易に識別することが可能であった。したがって、血小板輸血の前に実行された溶血補体アッセイによって、血小板のユニットの1つがAHTRを引き起こす可能性が高かったことが識別され、この重大な有害事象を予防することができた。
方法:倫理的記載
留置頸静脈カテーテルを有する未成熟雄ウィスターラット(200〜250g)をHarlan laboratoriesから購入し、Eastern Virginia Medical School(EVMS) IACUC(Institutional Animal Care and Use Committee)承認プロトコル12−003及び15−003の下で使用した。EVMS IACUCからの承認を得て、動物供給業者によって推奨されるとおり中心線を維持した。
動物実験の朝に獲得したヒトRBC(huRBC)は、(Shah et al.,“Complement inhibition significantly decreases red blood cell lysis in a rat model of acute intravascular hemolysis.”Transfusion.2014)に記載されるように処理された。このプロセスは、80%ヘマトクリットの1ml huRBCを生成し、15%輸血としてラットに与えられた。
フローサイトメトリーは、DXP 8 Color 488/637/407 Upgrade(Cytek Development,Fremont,CA)とともにFACS Caliburフローサイトメトリー(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)を使用して、回収されたRBCで実行した。試料は、FITC及び/またはAPC標識抗体によって染色された。データは、Cytek FlowJo CEのバージョン7.5.110.6を使用して得られた。試料あたり約1×105及び5×105の事象を、それぞれ単一標識フロー及び二重標識フローに関して回収した。データは、FlowJo Xのバージョン10.0.7r2(FlowJo LLC,Ashland,OR)を使用して分析された。FITC及びAPCは、多量のスピルオーバーを引き起こすことは予想されないが、分析においてデジタル補正が使用された。
上記の実験から生じた血漿は、上記のとおり、分光光度法を使用して、遊離ヘモグロビンに関して分析された(Shah et al.“Clinical hypothermia temperatures increase complement activation and cell destruction via the classical pathway.”J Transl Med 2014;12:181.)。ビリルビン測定のために、予防(n=8)群及びNS(n=7)群からの採血前の血漿試料及び120分の血漿試料は、製造業者が推奨する量の半分で、Bilirubin Assay Kit(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)を使用して、存在するビリルビンの量に関して分析された。より遅い時点における大量の溶血及びビリルビン分析における関連する光干渉のため、全ての試料は、Bilirubin Assay Kitによる分析の前に、HemogloBind(商標)(Biotech,NJ)で前処理された(Koseoglu M,Hur A,Atay A,Cuhadar S.“Effects of hemolysis interferences on routine biochemistry parameters.”Biochemia medica.2011;21(1):79−85]。
PA−dPEG24(配列番号:21)は、PA−dPEG24(配列番号:21)が輸血前に予防的に与えられた場合、ならびにPA−dPEG24(配列番号:21)が輸血後の救命治療として投与された場合、ラットにおいてAIHTRを阻害した。PA−dPEG24(配列番号:21)は、AIHTR疾患動物モデルにおいて、静脈注射免疫グロブリン(IVIG)に対して用量比較可能様式において比較された。IVIGは、ABO不適合関連溶血性疾患による高ビリルビン血症を有する新生児における交換輸血の必要を低減するために、光線療法と共に臨床診療において使用されている[Schwartz HP,Haberman BE,Ruddy RM.“Hyperbilirubinemia:current guidelines and emerging therapies.”Pediatric emergency care.2011;27(9):884−889;“Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation.”Pediatrics.2004;114(1):297−316;Cortey A,Elzaabi M,Waegemans T,Roch B,Aujard Y.“Efficacy and safety of intravenous immunoglobulins in the management of neonatal hyperbilirubinemia due to ABO incompatibility:a meta−analysis.”Archives de pediatrie:organe officiel de la Societe francaise de pediatrie.2014;21(9):976−983]。
以前の研究によって、ウィスターラットにおけるAIHTRモデルは確立されており、HuRBCの15%輸血が、異種輸血細胞の古典経路介在血管内溶解をもたらしたことが実証された[Shah et al.“Complement inhibition significantly decreases red blood cell lysis in a rat model of acute intravascular hemolysis.”Transfusion.2014 Nov;54(11):2892−900.]“Clinical hypothermia temperatures increase complement activation and cell destruction via the classical pathway.”J Transl Med 2014;12:181.]。フローサイトメトリー及び遊離ヘモグロビン測定によって示されるように、CVFによる補体活性の欠乏が、HuRBCの生存の増加をもたらし、輸血された細胞は最終的に脾臓及び肝臓に隔離される[Shah et al.“Complement inhibition significantly decreases red blood cell lysis in a rat model of acute intravascular hemolysis.”Transfusion.2014 Nov;54(11):2892−900.]。このAIHTRモデルでのhuRBCの生存に及ぼすPA−dPEG24(配列番号:21)阻害の有効性を評価するために、動物を、20及び40mg/動物の用量のPA−dPEG24(配列番号:21)によって予防治療し、続いて、HuRBCの15%異種輸血を行い、示された時点で血液を採取した(図22A)。CVFで前もって治療された動物は、補体欠乏の陽性対照としての役割を果たし、動物の別の組にはNS(媒体対照)が与えられた。放出された遊離ヘモグロビンによって分析されるように、NSによって処理された動物から単離された血漿は、溶血の急上昇を示した(図22A)。それとは対照的に、CVFで前もって治療された動物は、以前に報告されたように、低濃度の遊離ヘモグロビンを有した(図22A)[Shah et al.“Complement inhibition significantly decreases red blood cell lysis in a rat model of acute intravascular hemolysis.”Transfusion.2014 Nov;54(11):2892−900.]。PA−dPEG24(配列番号:21)の両用量を与えられた動物は、CVFによって治療された動物に関して観察されたものと同様の遊離ヘモグロビン濃度の減少を示し;40mgのPA−dPEG24(配列番号:21)を与えられた動物は、5分及び20分において、NS対照動物と比較して、遊離ヘモグロビンの有意な減少を示した(P≦0.05)(図22A)。輸血されたhuRBCの補体介在破壊を確認するために、示された時点で採取された血液からのRBCを単離して、ヒトグリコホリンA(CD235a)に対する抗体で標識し、フローサイトメトリーによって分析した。20または40mgの用量のPA−dPEG24(配列番号:21)を与えられた動物は、20分まで、CVFによって治療された動物で観察されたものに匹敵する輸血細胞の生存を示した(図22B)。これらの実験におけるPA−dPEG24(配列番号:21)及びCVFの両用量によって引き起こされる影響の間で、統計的有意差は観察されなかった。これらの結果は、AIHTRの動物モデルにおける適合性のないHuRBCの生存における、PA−dPEG24(配列番号:21)の保護効果を示す。
PA−dPEG24(配列番号:21)は、異種輸血の前にラットに投与される場合、HuRBCの保護を示すことが可能であり、また、異種輸血の直後に投与されたPA−dPEG24(配列番号:21)が、HuRBCを補体介在攻撃から保護することが可能であることも発見された。ラットは、HuRBCの異種輸血の30秒前(予防アーム)または30秒後(治療/救命アーム)に40mg用量のPA−dPEG24(配列番号:21)を与えられた。別の群の動物も、NS媒体対照を与えられるか、またはCVFで前もって治療された(図21B)。遊離ヘモグロビンによって分析されるように、輸血前(予防群)及び輸血後(治療/救命群)に与えられた40mgのPA−dPEG24(配列番号:21)の、溶血量における保護効果は、このAIHTRモデル(図22A及び23A)において最大量の溶血を表す5分(P≦0.005)及び20分(P≦0.005)において、NSを与えられた動物(図23A)と比較して有意に減少していた。図23Bは、種々の動物の群(生理食塩水、予防、治療及びCVF)において生じる累積的な溶血を示す。治療群及び予防群の両方が、動物の食塩水群と比較して、溶血の減少を示した(P<=0.05)。ヘモグロビン代謝の別の一般的経路は、それが血管内溶血の結果として血漿中に放出される場合、間接型ビリルビン血症である[Strobel E.“Hemolytic Transfusion Reactions.”Transfusion medicine and hemotherapy:offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft fur Transfusionsmedizin und Immunhamatologie.2008;35(5):346−353]。NS処理動物は、遊離ヘモグロビン及びフローサイトメトリーによって評価されるように、RBC溶解と一致した、採血前と120分時点(図23C)との間の遊離ビリルビンの大きな増加を示した。NS処理動物と対照的に、HuRBCの輸血前に40mgのPA−dPEG24(配列番号:21)を与えることによって、NSを与えられた動物と比較して、120分時点で、循環するビリルビンの量は減少した(P=0.0015)(図23C)。
上記の結果は、huRBC生存、遊離ヘモグロビン濃度及びビリルビン放出によって分析されるように、PIC1(配列番号:21)が、輸血されたhuRBCの溶血を予防するための予防及び治療の戦略の両方において利用可能であることを明示する。輸血された細胞における補体沈着の役割のより完全な理解を得るために、huRBCに結合するC3の分析が行われた。実験条件を確立するために、ラット血清に曝露されたHuRBCを使用して生体外試験が実行され、続いて、フローサイトメトリーによる細胞上のC3沈着の分析が行われた。PA−dPEG24(配列番号:21)を用いて、及び用いずに治療されたラット血清をHuRBCに添加し、そして5分間オプソニン化した。次いで、細胞を二重標識フローサイトメトリーによって分析し、未治療またはPA−dPEG24(配列番号:21)で治療された血清に曝露されたHuRBCの代表的なプロットを、それぞれ、図24A及び24Bに示した。PA−dPEG24(配列番号:21)を用いて、及び用いずにラット血清においてオプソニン化されたHuRBCの定量化によって、PA−dPEG24(配列番号:21)によって治療された血清におけるC3沈着のない細胞の数の相対的な増加が示された(図24C)。グリコホリンA標識細胞の総数に対する二重標識細胞の割合を算出すると、未治療の血清(図24D)に対して、PA−dPEG24(配列番号:21)によって治療された血清とインキュベーションされた細胞におけるC3沈着において、>1.5倍の減少があった。未治療の血清において、二重標識細胞(Q2)のより多くの集団が四分円1にシフトすることが観察され、C3沈着を有する細胞を表した。これらの知見は、PA−dPEG24(配列番号:21)が、生体外で補体タンパク質の活性化により、HuRBCをオプソニン化しかつ差し迫った溶血から救出したことを明示した。
方法:倫理的記載
痰試料は、Children’s Hospital of The King’s Daughters Cystic Fibrosis Centerにおける標準的な治療来診の一環として、同意した患者から入手され、廃棄する前にClinical Microbiology Laboratoryから回収された。これは、Eastern Virginia Medical School IRB認可プロトコル12−08−EX−0200の下で実行された。試料は、暗号化されたファイルで臨床データベースにリンクされた数値コードを与えられた。対照痰試料は、健康なヒトボランティアから得られた。
痰試料は、吐き出された痰として得られて、そしてすぐに氷上に配置された。痰の導入によってゾル中で補体が変化しないことを確認するために、健康なヒトボランティアが痰を吐き出し、そして痰を導入することによって対照実験が実行されたが、これによって、補体活性化または補体エフェクター濃度における差異は示されなかった。可溶性(ゾル)画分は、以前に記載された方法と同様に、14,000gにおける60分の冷(4℃)遠心分離及び流動性液体画分の回収によって生成された[Davies JR,Svitacheva N,Lannefors L,et al.“Identification of MUC5B,MUC5AC and small amounts of MUC2 mucins in cystic fibrosis airway secretions.”Biochem J 1999;344 Pt 2:321−30]。ゾルをアリコートに分け、−80℃で凍結した。
痰試料が回収された来診についてPort CFに入力されたデータ及び医療記録の再検討から、臨床データが得られた。FEV1%予測値は、痰試料が回収された時の来診において実行された肺機能検査から得られた。気管支拡張スコアは、痰試料を得る前の最新X線撮影による肺試験、通常、単純X線撮影写真に基づいた。気管支拡張スコアは、次のように割り当てられた:0=通常;1=1ローブ、穏和;2=2〜4ローブ;3=全ローブ。嚢胞性線維症関連糖尿病(CFRD)ステータスは、痰試料を得る前の最新の内分泌学検査に基づいた。CFRDステータスは、次のように得点化された:0=通常;1=グルコース不耐性;2=CFRD。それぞれの痰試料の一部は、CHKDの臨床微生物学研究所での微生物学的検査のために送られて、有機体が記録された。有機体は、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、バークホルデリア・セパシア複合体、またはカンジダ(Candida)属が存在するか、また非存在であるかについて分類された。来診の時点での患者の薬物療法も記録された。全身性コルチコステロイド、吸入コルチコステロイド、アジスロマイシン、吸入抗生物質、または全身性抗生物質(アジスロマイシンを除く)が存在するか、また非存在であるかについて、薬物療法を分類した。
痰ゾル中のC5a濃度は、C5a ELISAキット(R&D Systems)を使用して定量化された。痰ゾルからのC3a及びC4aは、両方とも、それぞれのELISAキット(BD Biosciences)を使用して測定された。結合C3フラグメントは、全C3 ELISAを使用して決定された。簡単に言うと、ヤギ抗ヒトC3抗体(Complement Technology)を使用して、前夜に平底Immulon−2プレートをコートした。次いで、プレートを、PBST(0.1% TWEENを含むPBS)で洗浄し、3% BSA/PBSによって2時間ブロックし、再び洗浄し、続いて、ブロック緩衝液中で試料及び純粋C3標準(Complement Technology)の添加を1時間行った。プレートを洗浄し、ニワトリ抗ヒトC3抗体(Sigma)と1時間インキュベーションし、再び洗浄し、そしてヤギ抗ヒワトリHRP抗体(Genway)とインキュベーションした。プレートは、TMB Substrate Solution(Thermo Scientific)によって顕色させて、2.5N H2SO4で停止させた[Hair PS,Echague CG,Rohn RD,et al.“Hyperglycemic conditions inhibit C3−mediated immunologic control of Staphylococcus aureus.”J Transl Med 2012;10:35]。結合C4フラグメントは、プレートをコートするためのヤギ抗ヒトC4抗体、標準としての純粋なC4(両方ともComplement Technologies)及び一次抗体としてニワトリ抗ヒトC4抗体(Abcam)を使用することを除いて、C3と同様のELISA法で評価された。
CF肺液中で補体アナフィラトキシンが高められたかどうかを評価するために、CF患者の痰からのCFゾルを、それぞれの補体アナフィラトキシンに関して分析し、健康なヒト対照からの痰ゾルと比較した。ほとんどの炎症補体アナフィラトキシンはC5aであり、これは、ELISA及びウエスタンブロットによって分析された。CFゾル中の平均C5a濃度は、健康対照の平均と比較して、4.8倍高かった(P=0.04)(図10A)。C5aに対するウエスタンブロットプローブによる定性分析によって、対照と比較して、大量のC5aがCFゾルに存在したことが確認された(図10B)。C3aは、中心的補体成分C3の活性化の間に生じる補体エフェクターである。CFゾル中の平均C3a濃度は、対照と比較して、4倍高かった(P=0.03)(図10C)。C4aは、最も効力の低い補体アナフィラトキシンであり、古典経路補体活性化またはレクチン経路補体活性化の間に生じる。CFゾル中の平均C4a濃度は、対照と比較して、2倍高かった(P=0.05)(図10D)。これらのデータを合わせると、CF肺液中の補体アナフィラトキシンの濃度は有意に高くなることを示し、CF肺液中の有意な補体活性化を示唆する。C5aの好中球を動員して、脱顆粒を刺激する潜在的能力[Lambris JD,Sahu A,Wetsel RA.“The chemistry and biology of C3,C4,and C5.In:Volanakis JE,Frank MM,(eds).”The human complement system in health and disease.New York:Marcel Dekker;1998,83−118;Mollnes TE,Brekke OL,Fung M,et al.“Essential role of the C5a receptor in E coli−induced oxidative burst and phagocytosis revealed by a novel lepirudin−based human whole blood model of inflammation.”Blood 2002;100(5):1869−77;Laursen NS,Magnani F,Gottfredsen RH,et al.“Structure,function and control of complement C5 and its proteolytic fragments.”Curr Mol Med 2012;12(8):1083−97]は、実質破壊と関連するCF肺液中の好中球エラスターゼの高濃度にC5aが寄与する可能性があることを示唆した。さらに、CF肺液中の高濃度のC4aは、CF肺液中で引き起こされる補体活性化の多くが、古典経路またはレクチン補体経路を介して引き起こされ得ることを示唆した。
方法:CFゾルによる黄色ブドウ球菌のオプソニン化
黄色ブドウ球菌菌株Reynoldsは、37℃で2% NaCl Columbiaブロス中で対数期まで増殖され、GVBS++(0.1%ゼラチン、0.15mM CaCl2、及び1.0mM MgCl2を含むベロナール緩衝食塩水)で2回洗浄され、そして1×109細胞/mlまで再懸濁された。等体積の細菌及びCFまたは対照ゾルを37℃で1時間インキュベーションした。細菌を、以前に記載されたとおり、GVBS−−(0.1%ゼラチン及び0.01M EDTAを含むVBS)で洗浄し、次いで、メチルアミンを使用して、結合補体フラグメントを除去した[Cunnion KM,Lee JC,Frank MM.“Capsule production and growth phase influence binding of complement to Staphylococcus aureus.”Infect Immun 2001;69(11):6796−803]。
CF肺液中の補体が病原細菌を十分にオプソニン化することができたかどうかを評価するために、黄色ブドウ球菌のCFゾルのオプソニン化を評価した。CF肺液中で大量の補体活性化がすでに発生していると仮定すると、残りの補体介在宿主防御があったかどうかを決定することは重要であった。黄色ブドウ球菌をCFまたは対照ゾルとインキュベーションし、洗浄し、結合C3フラグメント及び結合C4フラグメントを除去した。黄色ブドウ球菌は、CFゾル中で強くオプソニン化され、正常対照と比較して、ほぼ同一の平均レベルの結合C3フラグメントが得られた(図11A)。黄色ブドウ球菌は、C4フラグメントによって強く結合され(P=0.13)、正常対照と比較して、CFゾルによる平均C4フラグメント結合の有意な増加傾向はなかった(図11B)。これらの結果は、CF肺液が、細菌をオプソニン化する通常の能力を維持することを示唆し、このような宿主防御の側面が損なわれていないことを示唆した。これらの結果は、非常に高いアナフィラトキシンレベルによって明白なように有意な補体活性化が生じたにもかかわらず、有意な補体がCF肺液に残ることを示す。これは、持続的炎症と一致する補体活性化及び過多のサイクルを示唆した。C4フラグメントによる強いオプソニン化は、古典補体経路またはレクチン補体経路が、CF肺液において活性であり、かつ補体活性化の主要経路であり得ることを示唆した。
緑膿菌は、廃棄された匿名化臨床分離株として得られた。黄色ブドウ球菌で実行されたように、それをMueller Hintonブロス中で対数期まで増殖し、洗浄し、再懸濁した。両細菌を、70℃の水浴中で15分間インキュベーションすることによって、穏やかに熱死滅させた。試料は、細菌が死滅したことを確認するために平板培養した。CFまたは対照ゾルを、等体積の、生存または死滅緑膿菌または黄色ブドウ球菌のいずれかと37℃で1時間インキュベーションした。その後、試料を14,000×gで5分間回転させ、上澄みを回収し、C5aに関して分析した。等体積のCFゾル及びPA−dPEG24(配列番号:21)[Shah et al.“Clinical hypothermia temperatures increase complement activation and cell destruction via the classical pathway.”J Transl Med 2014;12:181;Mauriello CT,Pallera HK,Sharp JA,et al.“A novel peptide inhibitor of classical and lectin complement activation including ABO incompatibility.”Mol Immunol 2012;53(1−2):132−9](50mg/ml)、または対照用食塩水と組み合わせ、室温で30分間プレインキュベーションした。その後、5×107CFUの熱死滅緑膿菌を添加し、そして37℃で30分間インキュベーションした。次いで、試料を14,000×gで2分間回転させ、上澄みを回収し、C5a ELISAで分析した。
方法:C5a/C3aによる臨床測定及び研究室データの統計的分析
データは、SAS 9.4(SAS Institute,Cary,NC)及びSPSS 19(SPSS Inc.,Chicago,IL)ソフトウェアを使用して分析された。有意水準は0.05に設定された。C5aレベル、C3aレベル、及び臨床測定のために適切であるPearson相関係数及びSpearman相関係数が報告された。記述統計は、臨床測定値によって階層化されたC5aレベル及びC3aレベルに関して報告された。C5aレベルと、C3aレベルと、臨床測定値との間の相関関係を判定するために適切である単純線形回帰及びMann−Whitney U試験を使用した。FEV1%の多可変線形回帰モデルを使用して、C5aレベルとC3aレベルとの相関関係を判定した。
CF痰試料は、15人の患者から回収された。これらの15人の対象の臨床的特徴は表9で示される。対象は、2〜65歳の広い年齢範囲に及び、年齢中央値は19歳であった。予測されたFEV1%中央値は59であり;小児(n=7)ではBMI中央値は48%であり、成人(n=4)ではBMI中央値は23.87mg/kg2であった。痰サンプリングの時点で回収された臨床データは、予測されたFEV1%、BMIパーセンテージ(小児)、気管支拡張、CFRDステータス、痰から培養された病原微生物ならびに薬剤(すなわち、コルチコステロイド、アジスロマイシン、及び抗生物質)を含む広範囲の測定に関して得られた。統計的相互関係は、アナフィラトキシンと、C5aと、C3aと、臨床測定値との間で評価された。表10を参照のこと。図13Aで示されるように、高炎症性C5aの濃度増加は、年齢増加と正の相関関係を示した(r=0.53、P=0.04)。図13Bで示されるように、C5a濃度の増加は、小児においてBMIパーセンタイルと逆相関関係を示した(r=−0.77、P=0.04)。図13Cで示されるように、C3aレベルの増加は、予測されたFEV1%の増加と正の相関関係を示した(rs=0.63、P=0.02)。痰から回収された微生物(すなわち、緑膿菌、バークホルデリア・セパシア、黄色ブドウ球菌、または酵母)、コルチコステロイド、アジスロマイシン、または抗生物質は、C5aまたはC3aのレベルと相関関係を示さなかった。これらの結果は、C5a濃度の増加は、小児においてBMIパーセンタイルの減少と相関関係を示し、肺液中の補体炎症性C5aの増加が、CFの小児におけるより低い全体的な健康と関連し得る示唆した。C3aレベルは、予測されたFEV1%と正の相関関係を示し、CF肺機能におけるC3aからの潜在的保護効果を示唆した。
気管支拡張スコア: 0 = 通常; 1 = 1ローブ, 穏和; 2 = 2〜4ローブ; 3 = 全ローブ
CFRDスコア: 0 = 通常; 1 =グルコース不耐性; 2 = CFRD
aPearson相関係数
bSpearman相関係数
方法
PAがカルレティキュリン受容体への結合を阻害することを実証するために、次の実験が実行された。組換型カルレティキュリンまたはBSA(負の対照)を使用して、マイクロタイタープレートをコートした。次いで、単独でプレートに添加されたC1qは、PAペプチド(配列番号:3)の量を増加させてインキュベーションし、次いで、カルレティキュリンへの結合に対して評価した。負の対照として、C1qを結合しない15アミノ酸ペプチド(CP2)が使用された。
PA−dPEG24(配列番号:21)は、生体外アッセイで、特定のC1q細胞受容体(カルレティキュリン/cC1qR)へのC1qの結合を阻害し、Raji細胞(C1q受容体とC1qとの相互作用を評価するために使用される不死化Bリンパ球細胞系)へのC1qの結合も阻害した。
方法
P10ウィスターラットの仔に対して、一側性右頚動脈結紮(Vannucciモデル)行い、それに続いて8%低酸素に曝露させた。実験動物に、150mg/kgのPA−dPEG24(配列番号:21)を腹腔内注入した。対照には、(1)補体を枯渇させるためのコブラ毒因子(CVF)注入、及び(2)6時間の治療低体温法が含まれる。動物は、介入後4、8、16及び48時間において採取された。ラット血漿においてCH50アッセイを実行し、全身性補体活性を測定した。イメージJソフトウェアを使用して、採取した脳組織を2%TTCで染色することによって、脳梗塞量を測定した。
全身性補体活性は、予期されたように、CVFが注入された動物において注入後72時間でほとんど完全に排除された。PA−dPEG24(配列番号:21)群において、全身性補体活性は、注入後0.5時間で70%減少し、その後、8時間かけて次第にベースラインまで戻った(図30)。頚動脈結紮後の低酸素によって、20%の梗塞がもたらされた。結紮/低酸素前のCVF注入によって、ほぼ完全に脳障害が軽減された。HTは、梗塞を50%低減する。PA−dPEG24(配列番号:21)による注入は、可変的な神経保護を示し、平均で40%の梗塞の減少がもたらされた(図31)。理論によって拘束されないが、配列番号:21は、48時間まで脳におけるC1q沈着を減少させることによって、治療低体温法の神経保護効果を模倣し得る。脳障害後、4、12、24時間において、未治療のHIE対照(正常体温−ひし形)と比較した場合、配列番号:21治療群(正常体温+PIC1(配列番号:21)−三角形)において、有意に少ないC1q沈着が生じた(図32A)。
CV−1細胞をHSV−1−GFPで16時間感染させた。感染後、CV−1細胞はフローサイトメトリーによって検出された(図33)。非感染性細胞(負の対照、GFP−)は左側ピークをもたらすが、感染細胞(GFP+)のピークは右にシフトすることになる。PA−PEG24(配列番号:21)が感染前にCV−1細胞に添加される場合、用量依存的様式でウイルス感染を阻害した。アシクロビル(重症HSV−1感染症のケアの標準)も、同モル比で対照として添加された。アシクロビルは、HSV−1複製を有意に阻害することが可能であるが、GFP+細胞小集団によって示されるように、複製を完全に阻害することは不可能であった。これは、4〜5mMのPA−PEG24(配列番号:21)においてGFP+細胞の検出がなかったPA−PEG24(配列番号:21)とは対照的であった。加えて、PA−PEG24(配列番号:21)及びアシクロビルは、CV−1細胞において最小毒性を示し、このことは、ウイルス複製の阻害が細胞死によるものではないことを示した(図33)。PA−PEG24(配列番号:21)は、用量依存的様式でHSV−2の複製も阻害した(図34)。
有益な共生生物ラクトバチルスを死滅させないPIC1の能力は(図35で示されるように)、この抗生物質の安全性を大きく増強する。抗生物質は、正常な腸管内菌叢を死滅させるため、現在の抗生物質の最も一般的な副作用は、抗生物質と関連する下痢及び酵母感染症である。中でも、最も重篤な抗生物質の副作用は、生命を脅かし、しばしば再発性であるクロストリジウム・ディフィシル(C.difficile)腸炎である。図35は、PA−PEG24(配列番号:21)が、用量依存的様式で、ラクトバチルスの増殖を促進することができることを示す。
いくつかのPIC1ペプチドは、広範囲の細菌性病原体に対する抗菌薬であった。例えば、(AF1、配列番号:21としても知られている)PA−dPEG24は、(図36Aで示されるように)用量依存的様式で、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、及び肺炎桿菌の増殖を阻害することが示された。さらに、緑膿菌増殖(図36B)は、PIC1(AF1−5)ペプチド(配列番号:7、8、12、及び21)の5種の変異体によって抑制された。PIC1(配列番号:21)の抗菌活性は、共焦点顕微鏡法によってさらに確認され、PIC1ペプチドが黄色ブドウ球菌細菌の表面層に結合したことが示された(図36C)。
ミエロペルオキシダーゼ(MPO)は、急性炎症において、侵入微生物及び宿主細胞に同様に損傷を与える次亜塩素酸塩(漂白剤)を産生する、好中球からの酵素である。この酵素は、嚢胞性線維症(CF)及び低酸素虚血性脳障害(HIE)において宿主組織に対して破壊的であることが知られている。PIC1(配列番号:21)は、嚢胞性線維症(CF)患者から単離された痰試料(ゾル)においてMPO活性を阻害することが見出された。(図38で示されるように)CFゾル試料を、20mg/mlのPIC1(配列番号:21)の存在下または不在下で30分間インキュベーションし、続いて、室温で30分間、TMBの添加を行った。次いで、MPO活性は、450nmで分光光度計でTMB色変化の検出によって測定された。MPO活性は、PIC1で処理されたCFゾル試料において減少することが見出された。CF患者の痰中の既存のMPOは、用量依存的様式で、ペプチド化合物によって阻害された酵素活性を有することができた(図39)。さらに、PA−PEG24(配列番号:21)は、(図40〜42で示されるように)低酸素虚血性脳障害を受けたラットの脳または脳膜調製物の溶解産物においてMPO酵素活性を阻害することが可能であった。精製されたヒト好中球の溶解産物に存在するMPO活性も、(図42で示されるように)PA−PEG24(配列番号:21)によって直接阻害することができる。図42は、PA−PEG24(配列番号:21)が、精製されたヒト好中球(PMN)の溶解産物においてMPO活性を用量依存的に阻害することを示す。PMN溶解産物は、増加量のPA−PEG24(配列番号:21)の存在下でインキュベーションされた。次いで、MPO活性は、450ナノメートルで分光光度計でTMB色変化の検出によって測定された。最終的に、(図43で示されるように)PA−PEG24(配列番号:21)による精製されたMPO活性の阻害の滴定によって、PA−PEG24(配列番号:21)が、MPOを直接阻害できることが実証された。これらの知見は、PIC1が、CF及びHIEの両方に関連する驚くべき抗炎症作用を有することを実証した。これは、配列番号:3〜47が、どのように抗炎症活性を有するかを説明することができる、代替の機構を示す。
ペプチド化合物は、ヒト赤血球からのヘモグロビン(Hg)の擬ペルオキシダーゼ活性を阻害した。Hgは、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)のように、タンパク質、核酸及び脂質に影響を与えるペルオキシド反応を触媒することができるヘム基を含むが、これは宿主組織に損傷を与える。Hgの擬ペルオキシド活性は、過酸化水素(H2O2)とクロモーゲンテトラメチルベンジジン(TMB)との間の反応を使用して測定される。酸化したTMBは、分光光度計で読み取り可能な色変化を示す。PA−PEG24(配列番号:21)がMPOペルオキシダーゼ活性を阻害することができると仮定して、同種の実験アッセイで、溶解させたヒトRBCからのHgのペルオキシダーゼ活性をPA−PEG24(配列番号:21)が阻害することができたかどうかを試験した。この目的のために、遊離HgをもたらすRBC溶解産物を、PA−PEG24(配列番号:21)の不在下または存在下で、TMBとインキュベーションした。図44で示されるように、RBC溶解産物の量が増加すると、吸光度が増加するが、このことは、酸化TMB基質の増加を実証する。20mg/mlのPA−PEG24(配列番号:21)の存在下、検出可能な酸化TMBはなかった。図45において、PA−PEG24(配列番号:21)の量の増加により、酸化TMBシグナルの用量依存的減少がもたらされた。図46は、RBC溶解産物の量を増加させた場合の酸化TMBの滴定を示す。増加量のPA−PEG24(配列番号:21)の存在下、酸化TMBシグナルは、用量依存的に減少する。ヒト循環において遊離Hgの存在をもたらす溶血は、腎臓に有毒であり、急性腎臓毒性及び腎不全をもたらす。したがって、データは、PA−PEG24(配列番号:21)は、遊離ヘモグロビンの放出による溶血及び擬ペルオキシダーゼ活性を減少させることによって、急性腎障害を予防することができることを裏付けた。したがって、ペプチドは、急性腎障害を予防すること、ならびに例えば、鎌状赤血球障害、溶血性輸血反応、自己免疫溶血などの溶血状態を治療または予防することができる。
最大送達可能用量及び有効量範囲の上限の両方に関する、ラットにおけるPA−PEG24(配列番号:21)による単一用量毒性試験を実行した。治療群における、最大送達可能用量(PA−PEG24(配列番号:21)の最大達成可能濃度(静脈内60mg[240mg/kg]によって限定される)及び送達可能体積に関して、14日間、6匹の動物において複数回の血液採取を実行した。最初の24時間、48時間、7日目、または14日目にわたっての血液試験(CBC及び完全血液化学)において、毒性は認められなかった。最初の24時間で行われた複数回の血液採取のため、48時間において、ヘモグロビンのわずかな低下が認められる。脳、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、及び膵臓において、正常組織像が見出された。この実験に関する最も関連がある血液パラメーターを表11に示す。
Claims (29)
- それを必要とする対象において溶血性反応を治療及び/または予防するための医薬組成物であって、配列番号:10、12、21、35、36、37、39、43、45、および47からなる群より選択される合成ペプチドの治療有効量を含む、前記組成物。
- 前記合成ペプチドが、配列番号:21のアミノ酸配列及び修飾を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記溶血性反応が、急性血管内溶血性輸血反応(AIHTR)、輸血関連急性肺障害(TRALI)、及び血小板輸血不応からなる群より選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象に輸血が実施される前、前記対象に輸血が実施された後、及び/または輸血の間に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象において低酸素虚血性脳障害を治療するための医薬組成物であって、配列番号:10、12、21、35、36、37、39、43、45、および47からなる群より選択される合成ペプチドの治療有効量を含む、前記組成物。
- 前記合成ペプチドが、配列番号:21のアミノ酸配列及び修飾を有する、請求項5に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象において嚢胞性線維症を治療するための医薬組成物であって、配列番号:10、12、21、35、36、37、39、43、45、および47からなる群より選択される合成ペプチドの治療有効量を含む、前記組成物。
- 前記合成ペプチドが、配列番号:21のアミノ酸配列及び修飾を有する、請求項7に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象において細菌感染症を治療するための医薬組成物であって、配列番号:10、12、21、35、36、37、39、43、45、および47からなる群より選択される合成ペプチドの治療有効量を含む、前記組成物。
- 前記合成ペプチドが、配列番号:21のアミノ酸配列及び修飾を有する、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記細菌感染症が、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、及びガードネレラ(Gardnerella)種からなる群より選択される細菌によって引き起こされる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記細菌感染症が、グラム陽性菌またはグラム陰性菌によって引き起こされる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 対象においてラクトバチルス(Lactobacillus)の増殖を増強するための医薬組成物であって、配列番号:10、12、21、35、36、37、39、43、45、および47からなる群より選択される合成ペプチドの治療有効量を含む、前記組成物。
- 前記合成ペプチドが、配列番号:21のアミノ酸配列及び修飾を有する、請求項13に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象においてウイルス感染症を治療するための医薬組成物であって、配列番号:10、12、21、35、36、37、39、43、45、および47からなる群より選択される合成ペプチドの治療有効量を含む、前記組成物。
- 前記合成ペプチドが、配列番号:21のアミノ酸配列及び修飾を有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルス感染症が、単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)または単純ヘルペスウイルス2(HSV−2)によって引き起こされる、請求項15に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象において自己免疫溶血性貧血を治療するための医薬組成物であって、配列番号:10、12、21、35、36、37、39、43、45、および47からなる群より選択される合成ペプチドの治療有効量を含む、前記組成物。
- 前記合成ペプチドが、配列番号:21のアミノ酸配列及び修飾を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫溶血性貧血が、上昇した血清ビリルビン、過剰な尿ウロビリノーゲン、減少した血漿ハプトグロビン、上昇した血清乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、ヘモジデリン尿、メトヘムアルブミン血症、球状赤血球症、網状赤血球増加症、及び/または骨髄の赤血球過形成のうちの1つ以上によって特徴づけられる、請求項18に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象において出生時仮死を治療するための医薬組成物であって、配列番号:10、12、21、35、36、37、39、43、45、および47からなる群より選択される合成ペプチドの治療有効量を含む、前記組成物。
- 前記合成ペプチドが、配列番号:21のアミノ酸配列及び修飾を有する、請求項21に記載の医薬組成物。
- 出生時仮死の存在が、3以下のアプガースコアが5分以上続くことによって特徴づけられる、請求項21に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象において急性腎障害を治療するための医薬組成物であって、配列番号:10、12、21、35、36、37、39、43、45、および47からなる群より選択される合成ペプチドの治療有効量を含む、前記組成物。
- 前記合成ペプチドが、配列番号:21のアミノ酸配列及び修飾を有する、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 配列番号:10、12、21、35、36、37、39、43、45、および47からなる群より選択される合成ペプチド。
- 配列番号:21のアミノ酸配列及びPEG化修飾を含む、合成ペプチド。
- 治療有効量の請求項27または28のいずれか一項に記載の合成ペプチド及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
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