JP6813480B2 - 免疫低下状態の宿主のためのワクチン - Google Patents
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Description
本発明は、敗血症誘導細菌によって引き起こされる疾患、障害、および状態、ならびに、特に、制限されないが、敗血症および敗血症関連病態の処置および防止に関する。本発明は、新規のペプチドおよびそのコードする核酸、ならびに免疫または受動抗体移入によって敗血症誘導細菌による感染の防止のためのワクチンを作製するためのこれらのペプチドの使用に及ぶ。本発明は、特に、免疫低下状態の宿主(新生児、乳児、小児、生殖可能年齢の女性、妊婦、胎児、高齢者、および糖尿病患者など)の利益になる。
敗血症は、新生児の罹患率および死亡率の主な原因である。世界保健機関(WHO)によれば、年間およそ100万人の死亡が新生児敗血症によって引き起こされる(1〜3)。さらに、30〜50%の生存新生児が、認知機能障害、痙攣、または聴覚消失などの長期後遺症を患う(4)。
本発明者らはGAPDHに注目し続けており、この酵素が全ての関連する敗血症誘導細菌の細胞外病原性因子であることをここに明らかにした。本発明者らは、ヒトよりもむしろ細菌のGAPDHに特異的な抗体を誘発することができる新規の一連のGAPDH由来ペプチドをはじめて同定したと考えている。本明細書中に十分に記載および例示するように、これらの新規のペプチドは、特に免疫低下状態の宿主(新生児、乳児、小児、生殖可能年齢の女性、妊婦、胎児、高齢者、および糖尿病患者など)における敗血症誘導細菌によって引き起こされる感染の防止のためのワクチンの生成に非常に有用である。さらに、誘発された抗体を、特にこれらの患者集団における既存感染症の処置のための治療剤として使用することができる。
本明細書中に記載の本発明は、細菌性敗血症に対する感受性が全ての敗血症誘導細菌について細菌GAPDHとの接触の際に高レベルのIL−10を産生するという宿主の傾向に強く関連するという本発明者らの驚くべき発見に基づく。
MVVKVGINGFGRIGRLAFRRIQNVEGVEVTRINDLTDPNMLAHLLKYDTTQGRFDGTVEVKEGGFEVNGQFVKVSAEREPANIDWATDGVEIVLEATGFFASKEKAEQHIHENGAKKVVITAPGGNDVKTVVFNTNHDILDGTETVISGASCTTNCLAPMAKALQDNFGVKQGLMTTIHAYTGDQMILDGPHRGGDLRRARAGAANIVPNSTGAAKAIGLVIPELNGKLDGAAQRVPVPTGSVTELVATLEKDVTVEEVNAAMKAAANDSYGYTEDPIVSSDIVGISYGSLFDATQTKVQTVDGNQLVKVVSWYDNEMSYTSQLVRTLEYFAKIAK
[配列番号1]
MSKVGINGFGRIGRLVLRRLLEVKSNIDVVAINDLTSPKILAYLLKHDSNYGPFPWSVDYTEDSLIVNGKSIAVYAEKEAKNIPWKAKGAEIIVECTGFYTSAEKSQAHLDAGAKKVLISAPAGEMKTIVYNVNDDTLDGNDTIVSVASCTTNCLAPMAKALHDSFGIEVGTMTTIHAYTGTQSLVDGPRGKDLRASRAAAENIIPHTTGAAKAIGLVIPELSGKLKGHAQRVPVKTGSVTELVSILGKKVTAEEVNNALKKATNNNESFGYTDEEIVSSDIIGSHFGSVFDATQTEITAVGDLQLVKTVAWYDNEYGFVTQLIRTLEKFAKL
[配列番号2]
MAVKVAINGFGRIGRLAFRRIQEVEGLEVVAVNDLTDDDMLAHLLKYDTMQGRFTGEVEVVDGGFRVNGKEVKSFSEPDASKLPWKDLNIDVVLECTGFYTDKDKAQAHIEAGAKKVLISAPATGDLKTIVFNTNHQELDGSETVVSGASCTTNSLAPVAKVLNDDFGLVEGLMTTIHAYTGDQNTQDAPHRKGDKRRARAAAENIIPNSTGAAKAIGKVIPEIDGKLDGGAQRVPVATGSLTELTVVLEKQDVTVEQVNEAMKNASNESFGYTEDEIVSSDVVGMTYGSLFDATQTRVMSVGDRQLVKVAAWYDNEMSYTAQLVRTLAYLAELSK
[配列番号3]
MVVKVGINGFGRIGRLAFRRIQNVEGVEVTRINDLTDPVMLAHLLKYDTTQGRFDGTVEVKEGGFEVNGKFIKVSAERDPEQIDWATDGVEIVLEATGFFAKKEAAEKHLKGGAKKVVITAPGGNDVKTVVFNTNHDVLDGTETVISGASCTTNCLAPMAKALQDNFGVVEGLMTTIHAYTGDQMILDGPHRGGDLRRARAGAANIVPNSTGAAKAIGLVIPELNGKLDGSAQRVPTPTGSVTELVAVLEKNVTVDEVNAAMKAASNESYGYTEDPIVSSDIVGMSYGSLFDATQTKVLDVDGKQLVKVVSWYDNEMSYTAQLVRTLEYFAKIAK
[配列番号4]
MSKLGINGFGRIGRLVLRRLLEVDSSLEVVAINDLTSPKVLAYLLKHDSNYGPFPWSVDFTEDALIVNGKTITVYAEKEAQHIPWQAAGAEVIVECTGFYTSAEKSQAHIQAGARKVLISAPAGEMKTIVYNVNDDTLTPDDTIISVASCTTNCLAPMAKVLQDAFGITVGTMTTIHAYTGTQSLVDGPRGKDLRASRAAAENVIPHTTGAAKAIGLVIPALSGKLKGHAQRVPTKTGSVTELVSVLEKKVTADEVNQAMKQAAEGNESFGYTEEEIVSSDIIGSHFGSIYDATQLEIVEAGGVQLVKTVAWYDNEYGFVTQLIRVLEKFAR
[配列番号5]
MTIRLAINGFGRIGRNVLRALYTGHYREQLQVVAINDLGDAAVNAHLFQYDSVHGHFPGEVEHDAESLRVMGDRIAVSAIRNPAELPWKSLGVDIVLECTGLFTSRDKAAAHLQAGAGKVLISAPGKDVEATVVYGVNHEVLRASHRIVSNASCTTNCLAPVAQVLHRELGIEHGLMTTIHAYTNDQNLSDVYHPDLYRARSATQSMIPTKTGAAEAVGLVLPELAGKLTGLAVRVPVINVSLVDLTVQVARDTSVDEVNRLLREASEGSPVLGYNTQPLVSVDFNHDPRSSIFDANHTKVSGRLVKAMAWYDNEWGFSNRMLDSALALAAARD
[配列番号6]
MSIKVAINGFGRIGRLALRQIEKAHDIEVVAVNDLTPAEMLLHLFKYDSTQGRFQGTAELKDDAIVVNGKEIKVFANPNPEELPWGELGVDVILECTGFFTNKTKAEAHIRAGARKVVISAPGGNDVKTVVYGVNQDILDGSETVISAASCTTNCLAPMAAVLQKEFGVVEGLMTTIHAYTGDQNTLDAPHRKGDLRRARAAALNIVPNSTGAAKAIGLVIPELNGKLDGSAQRVPVASGSLTELVSILERPVTKEEINAAMKAAASESYGYNEDQIVSSDVVGIEYGSLFDATQTRVMTVGGKQLVKTVAWYDNEMSYTCQLVRTLEYFAGKI
[配列番号7]
MGKVKVGVNGFGRIGRLVTRAAFNSGKVDIVAINDPFIDLNYMVYMFQYDSTHGKFHGTVKAENGKLVINGNPITIFQERDPSKIKWGDAGAEYVVESTGVFTTMEKAGAHLQGGAKRVIISAPSADAPMFVMGVNHEKYDNSLKIISNASCTTNCLAPLAKVIHDNFGIVEGLMTTVHAITATQKTVDGPSGKLWRDGRGALQNIIPASTGAAKAVGKVIPELNGKLTGMAFRVPTANVSVVDLTCRLEKPAKYDDIKKVVKQASEGPLKGILGYTEHQVVSSDFNSDTHSSTFDAGAGIALNDHFVKLISWYDNEFGYSNRVVDLMAHMASKE
[配列番号8]
RIQEVEGLEVTR
[配列番号9]
DVTVEENAAM
[配列番号10]
EVKDGHLIVNGKV
[配列番号11]
EHDAESLRVMGDR
[配列番号12]
a)敗血症誘導細菌による敗血症または感染が証明されているか疑われる新生児において施すべき治療アプローチ−完全なIgGまたはFab/F(ab’)2フラグメント;
b)ワクチンを受けていなかった母体から出生した新生児において投与すべき敗血症誘導細菌感染に対する防止アプローチ−完全なIgGまたはFab/F(ab’)2フラグメント;
c)ワクチンを受けていなかった第三期の母体または生殖可能年齢の女性のワクチン接種で投与すべき敗血症誘導細菌感染に対する防止的アプローチ−完全なIgG;および
d)敗血症誘導細菌によって引き起こされる敗血症または侵襲的感染が証明された妊婦または生殖可能年齢の女性のための治療アプローチ。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
1つまたは複数の敗血症誘導細菌のGAPDH内に見出されるペプチドと少なくとも90%のアミノ酸配列が同一であり、ヒトGAPDH内に見出されるペプチドと10%未満のアミノ酸配列が同一である、単離されたペプチドまたはその機能的フラグメントまたはその機能的バリアント。
(項目2)
前記ペプチドが、GBS、大腸菌、Staphylococcus spp.、S.pneumoniae、K.pneumoniae、N.meningitidis、および/またはPseudomonas spp.のGAPDH内に見出されるペプチドと少なくとも90%のアミノ酸配列が同一である項目1に記載の単離されたペプチド、そのフラグメント、またはそのバリアント。
(項目3)
前記ペプチドが、前記敗血症誘導細菌のGAPDH内に見出されるペプチドと少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%のアミノ酸配列が同一である、項目1または項目2に記載の単離されたペプチド、そのフラグメント、またはそのバリアント。
(項目4)
前記ペプチドが、配列番号9〜69の任意の1つに実質的に記載のアミノ酸配列を有する、先行する項目のいずれか1項に記載の単離されたペプチド、そのフラグメント、またはそのバリアント。
(項目5)
前記ペプチドが、以下:
a)150個またはそれ未満のアミノ酸を含むか、100個未満のアミノ酸、50個未満のアミノ酸、30個未満のアミノ酸、または20個未満のアミノ酸を含み;
b)少なくとも3個のアミノ酸、少なくとも5個のアミノ酸、少なくとも8個のアミノ酸、または少なくとも10個のアミノ酸を含み;そして/または
c)5〜100アミノ酸長、5〜50アミノ酸長、または10〜20アミノ酸長である、先行する項目のいずれか1項に記載の単離されたペプチド、そのフラグメント、またはそのバリアント。
(項目6)
先行する項目のいずれか1項に記載のペプチド、そのフラグメント、またはそのバリアントをコードする単離された核酸、またはその機能的フラグメント、またはその機能的バリアント。
(項目7)
項目6に記載の核酸、そのフラグメント、またはそのバリアントを含む遺伝子構築物。
(項目8)
項目7に記載の遺伝子構築物を含む組換えベクター。
(項目9)
項目7に記載の遺伝子構築物または項目8に記載の組換えベクターを含む宿主細胞。
(項目10)
少なくとも1つの項目9に記載の宿主細胞を含むトランスジェニック宿主生物。
(項目11)
敗血症誘導細菌の感染防止のためのワクチンの開発における項目1〜5のいずれか1項に記載のペプチド、フラグメント、またはバリアントの使用。
(項目12)
項目1〜5のいずれか1項に記載のペプチド、フラグメント、またはバリアントを含むワクチン。
(項目13)
2つまたはそれを超える項目1〜5のいずれか1項に記載のペプチド、フラグメント、またはバリアントを含み、少なくとも2つの該ペプチド、フラグメント、および/またはバリアントが共に連結している、項目12に記載のワクチン。
(項目14)
1つまたは複数の配列番号9〜69に実質的に記載のアミノ酸配列を有するペプチドを含む項目12または項目13に記載のワクチン。
(項目15)
配列番号9〜12に記載のアミノ酸配列を有するペプチドのうちの任意の1つ、2つ、3つ、または4つ全てを含む、項目12〜14のいずれか1項に記載のワクチン。
(項目16)
好ましくは新生児、乳児、小児、生殖可能年齢の女性、妊婦、胎児、糖尿病患者、および/または高齢の被験体から選択される免疫低下状態の宿主への投与のために製剤化された項目12〜15のいずれか1項に記載のワクチン。
(項目17)
免疫応答を刺激するための項目1〜5のいずれか1項に記載のペプチド、フラグメント、もしくはバリアント、または項目12〜16のいずれか1項に記載のワクチンの使用。
(項目18)
前記免疫応答が、1つまたは複数の敗血症誘導細菌種のGAPDHに特異的な抗体の産生を含む、項目17に記載の使用。
(項目19)
前記使用が、以下:
a)in vitro、in vivo、またはex vivoでの使用;および/または
b)モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体の産生を刺激するためのin vitroまたはex vivoでの使用
である、項目17または項目18に記載の使用。
(項目20)
治療で用いる項目1〜5のいずれか1項に記載のペプチド、フラグメント、またはバリアント。
(項目21)
敗血症誘導細菌による感染の防止で用いる項目1〜5のいずれか1項に記載のペプチド、フラグメント、もしくはバリアント、または項目12〜16のいずれか1項に記載のワクチン。
(項目22)
敗血症、肺炎、髄膜炎、心内膜炎、腸炎、尿路感染症、軟部組織感染症、消化管感染症、血流感染症、脳炎、早産、および死産のうちの任意の1つまたは複数の防止で用いる項目1〜5のいずれか1項に記載のペプチド、フラグメント、もしくはバリアント、または項目12〜16のいずれか1項に記載のワクチン。
(項目23)
敗血症誘導細菌による感染を防止する方法であって、項目1〜5のいずれか1項に記載のペプチド、フラグメント、もしくはバリアントまたは項目12〜16のいずれか1項に記載のワクチンをかかる処置を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
(項目24)
前記方法が、敗血症、肺炎、髄膜炎、心内膜炎、腸炎、尿路感染症、軟部組織感染症、消化管感染症、血流感染症、脳炎、早産、および死産のうちの任意の1つまたは複数を防止する方法である、項目23に記載の方法。
(項目25)
1つまたは複数の敗血症誘導細菌種のGAPDHに特異的な抗体であって、項目1〜5のいずれか1項に記載のペプチド、フラグメント、もしくはバリアントまたは項目12〜16のいずれか1項に記載のワクチンに対して産生される、抗体。
(項目26)
1つまたは複数の敗血症誘導細菌種のGAPDHに見出されるエピトープに特異的な抗体であって、該エピトープが配列番号9〜69の任意の1つに実質的に記載のアミノ酸配列を有する、抗体。
(項目27)
前記抗体が、項目1〜5のいずれか1項に記載のペプチド、フラグメント、もしくはバリアントまたは項目12〜16のいずれか1項に記載のワクチンに対して産生する、項目26に記載の抗体。
(項目28)
治療で用いる項目25〜27のいずれか1項に記載の抗体。
(項目29)
敗血症誘導細菌による感染の防止、処置、または改善で用いる項目25〜27のいずれか1項に記載の抗体。
(項目30)
敗血症、肺炎、髄膜炎、心内膜炎、腸炎、尿路感染症、軟部組織感染症、消化管感染症、血流感染症、および脳炎のうちの任意の1つもしくは複数の防止、処置もしくは改善で使用するための、ならびに/または早産および/もしくは死産の防止で使用するための、項目25〜27のいずれか1項に記載の抗体。
(項目31)
1つまたは複数の敗血症誘導細菌種のGAPDHに特異的な抗体を産生する方法であって、抗体産生細胞を、項目1〜5のいずれか1項に記載のペプチド、フラグメント、もしくはバリアント、または項目12〜16のいずれか1項に記載のワクチンと接触させるステップを含む、方法。
(項目32)
前記方法が、以下:
a)in vitro法、in vivo法、またはex vivo法;
b)モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体を産生するためのin vitro法またはex vivo法;
c)in vivoワクチン接種法
である、項目31に記載の方法。
(項目33)
敗血症誘導細菌による感染を処置、改善、または防止する方法であって、項目25〜27のいずれか1項に記載の抗体をかかる処置を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
(項目34)
前記方法が、敗血症、肺炎、髄膜炎、心内膜炎、腸炎、尿路感染症、軟部組織感染症、消化管感染症、血流感染症、および脳炎のうちの任意の1つまたは複数を処置、改善、または防止する方法であり、そして/または早産および/または死産を防止する方法である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記処置を必要とする被験体が、好ましくは新生児、乳児、小児、生殖可能年齢の女性、妊婦、胎児、糖尿病患者、および/または高齢の被験体から選択される免疫低下状態の宿主である、項目23または項目33に記載の方法。
(項目36)
項目25〜27のいずれか1項に記載の抗体および任意選択的に薬学的に許容され得るビヒクルを含む敗血症誘導細菌処置組成物。
(項目37)
項目36に記載の組成物を作製するためのプロセスであって、治療有効量の項目25〜27のいずれか1項に記載の抗体を薬学的に許容され得るビヒクルと組み合わせることを含む、プロセス。
(項目38)
前記敗血症誘導細菌が、GBS、大腸菌、Staphylococcus spp.、S.pneumoniae、K.pneumoniae、Pseudomonas spp.、およびN.meningitidisからなる群から選択される、項目11または項目18に記載の使用、項目21に記載のペプチド、フラグメント、またはバリアント、項目23、項目31、または項目33に記載の方法、項目25、26、または29のいずれか1項に記載の抗体、または項目36に記載の組成物。
6〜8週齢の雄および雌のBALB/cマウス、C57BL/6マウス、およびTLR2欠損C57BL/B6.129−Tlr2tm1Kir/J(TLR2−/−)マウス、および高齢C57Bl/6マウス(16月齢超)を、The Jackson Laboratoryから購入した。ニュージランドホワイトラビットおよび8週齢非肥満糖尿病(NOD)マウスを、Charles River Laboratoriesから購入した。動物を、実験の期間中にInstitute Abel Salazarの動物施設で管理した。全手順を、実験および他の科学的目的のために使用される脊椎動物の保護に関するヨーロッパ協定(ETS123)および86/609/EEC指令およびポルトガル規則(DL129/92)(the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and Other Scientific Purposes (ETS 123) and 86/609/EEC Directive and Portuguese rules (DL 129/92))にしたがって行った。全ての動物実験を、動物の苦痛を最小にするように計画した。
研究で使用した細菌を、以下の表4に列挙する。全ての株は、感染新産児から得た臨床分離株であった。大腸菌、S.aureus、P.aeruginosa、GBS、およびS.pneumoniaeは、Pasteur Institute,Paris,FranceのPatrick Trieu Cuot教授から分与され;K.pneumoniaeおよびN.meningitidisは、Microbiology Department of Hospital Geral de Santo Antonio,Porto,Portugalから分与された。GBSおよびS.pneumoniaeは、0.001mg/mLの硫酸コリスチンおよび0.5μg/mLのオキソリン酸(oxalinic acid)(Streptococcus選択サプリメント、Oxoid)を含むTodd−Hewittのブロスまたは寒天(Difco Laboratories)中で成長させた。大腸菌、P.aeruginosa、MenB、およびS.aureusを、Todd−Hewittのブロスまたは寒天培地上で培養した。細菌を、37℃で成長させた。
抗体処置を、新産児BALB/cマウス(48時間齢まで)においてはGBS感染の12時間前、高齢C57Bl/6マウス(16月齢超)およびNODマウスにおいてはGBS感染の24時間前に行った。受動免疫のために、仔マウスに、100μgの抗rGAPDH IgG抗体を腹腔内注射した。コントロール動物に、同量のコントロールIgG抗体を投与した。IL−10シグナル伝達遮断のために、100μgの抗IL10R抗体(1B1.3a、Schering−Plough Corporation)を、腹腔内投与し、コントロール動物に同量の適合アイソタイプコントロール抗体を投与した。抗GAPDH抗体の治療的使用に関して、仔マウスを、感染6時間後に100μgの抗GAPDH IgG(または各コントロールIgG)で処置した。
新生児期(48時間齢)のBALB/cマウス、C57BL/6野生型マウス、またはTLR2−/−マウスに、最大体積40μlの表示の細菌接種材料を皮下感染させた。新産児を、実験を通して該新産児の母親と共に飼育した。12日間の実験にわたる生存曲線を決定した。
以前に記載のようにrGAPDHを産生し、精製した(41)。
成体のマウスまたはウサギを、25μgのrGAPDHを含むPBS/ミョウバン懸濁液にて3週間の投与間隔で2回免疫した。第2の免疫から10日後に血清を回収した。プールした血清サンプルを、プロテインG HPアフィニティカラム(HiTrap、GE Healthcare Bio−Sciences AB)にアプライし、次いで、精製されたIgG抗体を、固定されたrGAPDHを有するアフィニティカラム(Hi−trap NHS活性化HP、GE Health−care Bio−Sciences AB)に通過させた。コントロールIgGを、PBS/ミョウバン懸濁液で偽免疫したマウスまたはウサギの血清から得、プロテインG HPアフィニティカラムで精製した。精製されたIgG抗体画分を、PBS中でさらに平衡化し、−80℃で一定分量ずつ凍結保存した。
新産児マウス(48時間齢まで)の脾臓由来の細胞を、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(50μg/ml)、2−ME(0.05M)、および10%ウシ胎児血清(FBS)(Sigma−Aldrich)を補充したRPMI1640−完全RPMI(cRPMI)中で該臓器を穏やかに掻き裂くことによって得た。次いで、細胞を、96ウェルプレート(1×106細胞/ウェル)に分注し、培地のみ、2.5μg/ml LPSを含む培地、25μg/mlのrGAPDHを含む培地、1μg/mLのTLR2アゴニストであるPAM3CSK4(Invivogen)を含む培地を使用して、5%二酸化炭素を含む加湿雰囲気下にて37℃で12時間培養した。TLRインヒビターを使用した実験のために、OxPAC(TLR2インヒビター)およびCLI095(TLR4インヒビター)(共にInvivogen)を、10μg/mLの濃度で使用した。
B細胞を、製造者の指示にしたがってマウスB細胞精製キット(Miltenyi Biotech)を使用した磁気細胞選別によって新生児マウスの脾臓(上記のように調製)から精製した。
B1細胞を、製造者の指示にしたがってマウスB1細胞精製キット(Miltenyi Biotech)を使用した磁気細胞選別によって新生児マウスの脾臓(上記のように調製)から精製した。
マクロファージを、1日齢マウスの肝臓から得た。肝臓を、無菌条件下で取り出し、ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中でホモジナイズした。得られた細胞懸濁物を、500×gで遠心分離し、10%L929細胞馴化培地を補充したcRPMIに再懸濁した。線維芽細胞または分化したマクロファージを取り除くために、細胞を、細胞培養皿上で5%二酸化炭素雰囲気下にて37℃で一晩培養した。次いで、非接着細胞を、温cRPMIを使用して回収し、500×gで遠心分離し、96ウェルプレート中に1×105細胞/ウェルの密度で分注し、5%二酸化炭素雰囲気下にて37℃で培養した。播種4日後、10%のL929細胞馴化培地を添加し、7日目に培地を取り換えた。培養10日後、細胞は、マクロファージに完全に分化した。本方法により、これらの食細胞に特徴的な形態学的性質、生理学的性質、および表面マーカーを保持したマクロファージの均一な初代培養物の分化が可能である(50)。
樹状細胞を、1日齢マウスの肝臓から得た。肝臓を、無菌条件下で取り出し、HBSS中でホモジナイズした。得られた細胞懸濁物を、500×gで遠心分離し、30ng/mlの顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)(Immunotools)を補充したcRPMI(初代DC培地)に再懸濁した。線維芽細胞または分化したマクロファージを取り出すために、細胞を、細胞培養皿上で5%二酸化炭素雰囲気下にて37℃で一晩培養した。3日目に、75%の培地(非接着細胞とともに)を除去し、初代DC培地を添加した。6日目に、非接着細胞を穏やかに押しのけるようにプレートの底部に対してピペットで培地を穏やかに上下させることによって細胞をプレートから取り出した。この数分後、細胞混合物を50mLポリスチレンチューブに移した。次いで、細胞を、500×gで5〜7分間遠心分離し、初代DC培地に再懸濁した。細胞をカウントし、5×105細胞/ウェルの濃度でプレーティングした。共培養実験のために、ウェルあたり5×104樹状細胞をプレーティングした。共培養実験では、表示する場合、20μg/mLのI型インターフェロン受容体に特異的なモノクローナル抗体(抗IFNAR)(Biolegend)を使用した。
好中球単離のために、新生児マウス(48時間齢まで)の眼窩後出血により採血し、BSA(0.1% w/v)およびグルコース(1% w/v)を含むHBSS中で2倍希釈した。細胞をペレット化し、低浸透圧溶解によって赤血球を除去した。血液調製物をダルベッコPBS(GIBCO)に懸濁し、三層パーコール(GE−Healthcare)勾配(80、65、および55%のダルベッコPBS)に重層し、1200×gにて10℃で30分間遠心分離した。成熟好中球を、65%画分と80%画分との境界で回収し、抗Ly6G抗体(Biolegend)を使用したFACS分析によって決定したところ、純度は85%であった。単離された好中球を、96ウェルプレートにプレーティングし、表示のように12時間刺激した。
新生児または成体の細胞培養物由来のIL−10を、製造者の指示にしたがってELISA(R&D Systems)によって定量した。
ヒト血液サンプルを、情報提供後の承認(informed approval)後にHospital Geral de Santo Antonioで入手した。単核球の単離のために、RPMI1640で2倍希釈した総血液の5mlアリコートを、2.5mlのHistopaque(Sigma−Aldrich)上に重層し、1000gにて室温で20分間遠心分離した。次いで、細胞を、培地−Histopaque境界から穏やかに取り出し、滅菌容器に移し、10mlのcRPMIで洗浄した。単離された単核球をcRPMIに再懸濁し、5×105細胞/ウェルの濃度でプレーティングし、25μg/mLのrGAPDHで、10μg/mLのOxPACで、または培地のみ(RPMI)で5%二酸化炭素下にて37℃で12時間刺激した。
ペプチド1〜4(配列番号9〜12)を、キャリアタンパク質としてのKLHまたはOVAとコンジュゲートした。免疫プロトコールのために、20μgのキャリアタンパク質とコンジュゲートした各ペプチドを、雌BALB/cマウスに腹腔内注射した。ミョウバンをアジュバントとして用い1:20PBS懸濁物とした。成体雌BALB/cマウスを、3週間の投与間隔で3回免疫した。最後の免疫から10日後、採血し、「新生児ワクチン」抗血清を、4℃で24時間の血液凝固後に得た。
以前に公開された情報により、新生児免疫系がGBS感染と戦う能力を無効にする際のGAPDHの役割が明らかとなった(24)。GAPDH誘導性免疫抑制機構におけるIL−10の役割は既に明らかとなっていたが、細胞機構は依然として不明であった。どの細胞集団(複数可)が新生児GBS感染で認められる初期IL−10産生に寄与するのかを解明するために、異なる白血球集団を新生児マウスから精製し、in vitroにてGBS由来のrGAPDHで処理した。
具体的には、上記のように、樹状細胞およびマクロファージを新生児肝臓前駆体から得、B細胞および単核球を新生児脾臓から得、好中球を新生児末梢血から精製した。CD5の表面発現に基づいた新生児脾臓から得たB細胞のより厳格な分離により、B1(CD5+)細胞を分離した。
図4Aに認められるように、単核球、好中球、マクロファージ、樹状細胞、および総B細胞がGAPDH刺激の際にIL−10を産生する能力を比較した場合、B細胞のみが有意な量のIL−10を産生する能力を保持していた。
本研究は、新生児B1細胞が細菌GAPDH刺激の際のIL−10の主な供給源であることを示す。
細菌GAPDH認識およびIL−10発現の誘導を担う細胞受容体を確立するために、本発明者らは、GAPDHが異なるパターン認識受容体の特異的インヒビターの存在下にて精製B1細胞培養物中でIL−10産生を誘導する能力を比較した。
B1細胞を、上記のように新産児マウスの脾臓から精製した。
本発明者らは、GAPDH誘導性IL−10産生がTLR2インヒビターの存在下で完全に抑制されたことを見出した(図5)。
この結果は、細菌GAPDHがIL−10産生を誘導するためにTLR2を通じてB1細胞に作用することを示す。
本研究は、GAPDHの受容体および新生児の敗血症感受性の原因としてのTLR2の重要性を確認することを目的とした。
生後48時間の新産児の野生型およびTLR2−/−マウスに、5×105CFUのS.aureus NEWMAN株または500CFUの大腸菌IHE3034株を皮下感染させた。感染後のマウスの生存を、毎日モニタリングした。
野生型マウスは、感染後48時間を超えて表示の細菌の感染を生き延びることができなかった(図7)。対照的に、TLR2−/−マウスの大多数は、感染12日後に依然として生存していた。
結果は、TLR2欠損新生児マウスが野生型マウスと比較して大腸菌およびS.aureusのチャレンジ感染に対する生存度が増大したことを示す。したがって、TLR2は、新生児の敗血症に対する感受性において重要な役割を果たし;換言すると、TLR2欠損は新生児の生存を改善し、細菌性敗血症への防御を付与する。したがって、実施例2で得られた結果に加えて、これらのデータにより、異なる敗血症誘導細菌種にわたってGAPDHの受容体としてのTLR2の重要性が確認される。
本研究は、B1細胞が他の白血球集団によるGAPDH認識の際にIL−10産生を補助されるかどうか、および、どのような能力であるのかを同定することを目的とした。
材料と方法
GAPDHが総脾臓細胞におけるIL−10産生を誘導する能力は、固定細菌の存在下で非常に増大した(図6A)。それにもかかわらず、固定細菌の添加によってGAPDHによって誘導されたIL−10産生を増加させなかった場合、この効果は、精製B1細胞で喪失した(図6B)。
大量のIL−10を産生する能力は、GBS感染に対する新生児の感受性の主な理由であることが証明された(24)。本研究は、GBS以外の細菌、特に大腸菌またはS.aureusによって引き起こされる新生児感染で同一のことが起こるかどうかを調査することを目的とした。GBSと共に、大腸菌およびStaphylococcal spp.は、ヒト新生児における敗血症の症例のうちの87%までの原因である。
新生児マウスを、以下のように、大腸菌またはS.aureusでのチャレンジ前にマウスIL−10受容体に特異的な遮断抗体(抗IL10R)で処置した。
興味深いことに、アイソタイプ適合コントロール抗体を投与した仔と比較した場合、IL−10シグナル伝達の遮断により、大腸菌およびS.aureusによって引き起こされる感染症に対する新生児の生存が有意に改善された(図8)。
結果は、認められたGBS誘導性敗血症に対する新生児の感受性の機構が他の敗血症誘導細菌で共通することを示す。大腸菌およびS.aureusによって引き起こされる新生児感染症についてのIL−10データが本明細書中で提供されているにもかかわらず、他の細菌もGAPDHを分泌するという事実は、新生児が細菌GAPDHに応答して大量のIL−10を産生する性質が敗血症の発症を誘導する異なる細菌病原体によって使用される包括的な機構であることの強力な指標である。この結果は、GBSに対するGAPDHベースのワクチンが他の敗血症誘導細菌に対しても有効であるという事実を確証している。
本研究は、ヒト細胞もGAPDHに応答してIL−10を産生するかどうかを調査することを目的とした。
上記のように、単核球をヒト臍帯血または成人末梢血から分離した。
新生児マウスで認められた結果と一致して、ヒト臍帯血または成人末梢血から精製した単核球のrGAPDHでの刺激により、大量のIL−10の産生が誘導された(それぞれ、図11Aおよび図11B)。
この結果は、マウス細胞におけるGAPDHによって誘導されたIL−10産生機構はヒトにも当てはまることを示す。
新生児が細菌GAPDHに応答して大量のIL−10を産生するという性質が異なる細菌病原体によって使用される包括的な機構であるという本発明者らの発見に基づいて、本発明者らは、GAPDH由来ペプチドを抗原として使用するかかる病原体に対するワクチンの産生に着手した。
新生児ワクチンを上記のように調製した。
本発明のワクチンは、ヒトGAPDHを欠くアミノ酸配列を有する異なる敗血症誘導細菌由来のGAPDHの表面ペプチドから構成される。そのため、本発明者らは、ヒトGAPDHと共有しない微生物GAPDHの保存配列に属するペプチドから構成されるワクチンを開発した。
本明細書中で説明するように、細菌GAPDHは、新生児および免疫低下状態の宿主における免疫抑制の発生および細菌性敗血症の促進において役割を果たす。したがって、本明細書中に記載のワクチン(本実施例に記載の特異的新生児ワクチンが含まれる)は、感受性宿主(新生児、高齢者、および他のかかる免疫低下状態の個体が含まれる)を、GBS、大腸菌、Staphylococcus spp.、S.pneumoniae、K.pneumoniae、およびPseudomonas spp.によって引き起こされる感染症から防御するように誘導する。本発明者らが採用したアプローチにより、ヒトGAPDHを欠くそのGAPDHの表面露出ペプチドの単純な選択によって任意の敗血症誘導細菌に対する本発明のワクチンを「調製する(tailor)」ことが可能である。
本研究は、実施例7で産生されたワクチンを使用して細菌GAPDHを認識する抗体を産生することができることを示すことを目的とした。
マウスおよびラットを、上記のように新生児ワクチンで免疫した。
図14〜16に示すように、新生児ワクチンで免疫したマウスおよびラットから精製した抗体は、異なる細菌由来の細胞外GAPDHと反応する。
本研究は、新生児ワクチンで誘発された抗体がGBS NEM316株、P.aeruginosa、S.pneumoniae、S.aureus、大腸菌、K.pneumoniae、およびMenB由来のGAPDHを認識することを示す。したがって、これらのデータは、ワクチンにおいて細菌GAPDHを認識するために共通の細菌ペプチド配列を使用することができるという概念を実証している。
本研究は、実施例8で産生された抗体を使用して新産児マウスをGBS感染から防御することができることを示すことを目的とした。
仔マウスに、上に記載のように、80μgの新生児ワクチン誘導性IgGまたは80μgのコントロールIgGを腹腔内注射した。12時間後、マウスを5×106CFUのGBS NEM316で皮下チャレンジした。感染後のマウスの生存を、毎日モニタリングした。
rGAPDH(全タンパク質)での母体ワクチン接種は、GBSによって引き起こされる新生児感染症を防止するための効率的ストラテジーであることが以前に証明されている(24)。しかし、新生児ワクチンで惹起した抗体をGBS感染前の仔マウスの受動免疫のために使用した場合、防御はさらにより有効であった。実際に、新生児ワクチンを使用して付与された防御は100%であった(図17)。
この結果は、本発明のワクチン(新生児ワクチン(すなわち、全タンパク質の代わりに本明細書中に記載の選択ペプチド配列を使用する)が含まれる)を開発するために使用した新規のアプローチが、新生児の免疫系の、GBSによって例示される敗血症誘導因子に対する応答を、以前に記載の応答と比較してより頑強且つ特異的にするように誘導することを示す。
本研究は、細菌GAPDHの抗体媒介性中和が他の関連する敗血症誘導細菌によって引き起こされる新生児感染症を防止することができるかどうかを調査することによって実施例9に記載の研究を拡大することを目的とした。
仔マウスに、上記のように80μgの新生児ワクチン誘導性IgGまたは80μgのコントロールIgGを腹腔内注射した。12時間後、マウスを、107CFUのS.pneumoniae Tigr4株、500CFUの大腸菌IHE3034株、または5×105CFUのS.aureus NEWMAN株で皮下チャレンジした。感染後のマウスの生存を、毎日モニタリングした。
図18に示すように、新生児の受動免疫における新生児ワクチンで誘発された抗体の使用により、細菌チャレンジの際に生存率が有意に改善される。ここに、S.pneumoniae、大腸菌、およびS.aureusについての結果を示す(それぞれ、図18A〜Cを参照のこと)。
本明細書中で考察するように、今までのところ、いかなる最重要の敗血症誘導細菌に対するワクチンも利用できない。細菌GAPDHの抗体媒介性中和によって最重要の敗血症誘導細菌によって引き起こされる新生児感染症が防止されることを証明するデータをここに示す。
本研究は、新生児ワクチンで誘発された抗体が敗血症誘導細菌によって引き起こされる既存の新生児感染症を処置することができるかどうかを調査することを目的とした。
新生児ワクチンIgG、コントロールIgG(80μg)、または食塩液(0.9%NaCl)を、5×106CFUのGBS NEM316での皮下感染から6時間後に仔マウス(48時間齢まで)に腹腔内注射した。処置時、全マウスは、感染部位の著しい発疹によって評価した明らかな感染の兆候を示していた。感染後のマウスの生存を、12時間毎にモニタリングした。
図19に示すように、新生児ワクチン誘導性IgG抗体を投与したマウスのみがGBS感染を生き延びることができた。実際に、GBS感染後の抗GAPDH IgG抗体での仔マウスの処置により、動物が完全に生存した。対照的に、コントロールは全て感染から生き残らなかった。
本明細書中で考察するように、新生児敗血症に利用可能な現在の処置は、抗生物質投与のみに基づく。新生児ワクチンによって誘導された抗体を使用してGBS(最重要の敗血症誘導細菌の1つ)によって引き起こされる既存の新生児感染症を処置するために使用することができることを証明するデータをここに示す。
本研究は、実施例8で産生された抗体を使用して高齢マウスをGBS感染から防御することができることを示すことを目的とした。
高齢C57Bl/6マウス(16月齢超)に、1mg/kgの新生児ワクチン誘導性IgGまたはコントロールとしての同量のアイソタイプ適合IgGを3日間にわたって毎日腹腔内注射した。最後の投薬から24時間後、マウスを、2×107CFUのGBS NEM316で皮下チャレンジした。感染後のマウスの生存を、12日間にわたって毎日モニタリングした。
新生児ワクチンでのワクチン接種は、高齢マウスを致死性GBS感染から防御することを示した。実際に、新生児ワクチンを注射した9匹のマウス中8匹(約90%)が10匹のコントロール中1匹のみ(10%)と比較して細菌チャレンジを生き延びた(図20)。
この結果は、本発明のワクチン(新生児ワクチンが含まれる)が、高齢マウスの免疫系の、GBSによって例示される敗血症誘導因子に対する応答を、新生児で証明された様式(実施例9を参照のこと)と類似の様式で頑強且つ特異的にするように誘導することができることを示す。
本研究は、実施例8で産生された抗体を使用して糖尿病のトランスジェニックマウスモデル(NODマウス)をGBS感染から防御することができることを示すことを目的とした。
NODマウス(8週齢)に、1mg/kgの新生児ワクチン誘導性IgGまたはコントロールとしての同量のアイソタイプ適合IgGで3日間にわたって毎日腹腔内注射した。最後の投薬から24時間後、マウスを、5×107CFUのGBS NEM316で皮下チャレンジした。感染後のマウスの生存を、12日間にわたって毎日モニタリングした。
新生児ワクチン誘導性IgGを使用した受動免疫は、NODマウスを致死性GBS感染から防御することを示した。実際に、新生児ワクチン誘導性IgGを注射した8匹のマウス中7匹(約90%)が8匹の偽免疫コントロール中2匹のみ(25%)と比較して細菌チャレンジを生き延びた(図21)。
この結果は、本発明のワクチン(新生児ワクチンが含まれる)が、糖尿病のトランスジェニックマウスモデルの免疫系の、GBSによって例示される敗血症誘導因子に対する応答を、新生児(実施例9を参照のこと)および高齢者(実施例12を参照のこと)で証明された様式と類似の様式で頑強且つ特異的にするように誘導することができることを示す。
実施例に示したデータは、本発明のワクチンおよび処置(新生児ワクチンが含まれる)が特に細菌性敗血症からの免疫低下状態の宿主(新生児、乳児、小児、生殖可能年齢の女性、妊婦、胎児、および高齢者など)の防御に関連することを示す。
a)新生児宿主において細菌GAPDHがIL−10を誘導する機構;
b)GAPDH誘導性IL−10産生は、異なる病原体によって引き起こされる細菌性敗血症に対する感受性に関連すること;
c)GAPDH誘導性IL−10産生はヒト臍帯血細胞で保存された機構であること;
d)GAPDH誘導性IL−10産生は、成人の末梢血から単離した白血球で保存された機構であること;
e)GBSによって引き起こされる死産の防止における抗GAPDH抗体の有効性;
f)新生児ワクチン(および本明細書中に記載の他のワクチン)によって誘発された抗体は、GBS、P.aeruginosa、大腸菌、S.pneumoniae、K.pneumoniae、S.aureus、およびN.meningitidis由来の細胞外GAPDHを認識すること、
g)新生児ワクチン(および本明細書中に記載の他のワクチン)で誘発された抗体を使用した受動免疫による細菌GAPDHの中和により、新生児がGBS、大腸菌、S.pneumoniae、およびS.aureusによって引き起こされる敗血症から防御されること;
h)新生児敗血症および本明細書中に示す他の患者群における敗血症の防止ストラテジーまたは処置のいずれかとしての敗血症誘導細菌のGAPDH由来のペプチドの使用および抗GAPDH IgG抗体の使用。
Claims (16)
- 配列番号9〜69の任意の1つと少なくとも90%のアミノ酸配列が同一である、単離されたペプチドまたはそのフラグメントまたはそのバリアントであって、該単離されたペプチド、フラグメントまたはバリアントが、少なくとも8個のアミノ酸長かつ50個未満のアミノ酸長であり、GBS、大腸菌、Staphylococcus spp.、S.pneumoniae、K.pneumoniae、N.meningitidis、またはPseudomonas spp.のGAPDHに結合するが、ヒトGAPDHに結合しない抗体であって、ヒトまたは動物細胞におけるGAPDH誘導性IL−10産生を中和する抗体を誘発することができる、単離されたペプチドまたはそのフラグメントまたはそのバリアント。
- 前記単離されたペプチドが、配列番号9〜69の任意の1つに記載のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の単離されたペプチド、そのフラグメント、またはそのバリアント。
- キャリアタンパク質とコンジュゲートしている、請求項1または請求項2に記載の単離されたペプチドまたはそのフラグメントまたはそのバリアント。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチド、そのフラグメント、またはそのバリアントをコードする単離された核酸。
- 請求項4に記載の核酸を含む遺伝子構築物。
- 請求項5に記載の遺伝子構築物を含む組換えベクター。
- 請求項5に記載の遺伝子構築物または請求項6に記載の組換えベクターを含む宿主細胞。
- 少なくとも1つの請求項7に記載の宿主細胞を含む非ヒトトランスジェニック宿主生物。
- 2つまたはそれを超える請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチド、フラグメント、またはバリアントを含み、少なくとも2つの該ペプチド、フラグメント、および/またはバリアントが共に連結している、組成物。
- 1つまたは複数の配列番号9〜69に記載のアミノ酸配列を有するペプチドを含む、組成物。
- 配列番号9〜12に記載のアミノ酸配列を有するペプチドのうちの任意の1つ、2つ、3つ、または4つ全てを含む、請求項9または10に記載の組成物。
- 1つまたは複数の敗血症誘導細菌種のGAPDHに特異的な抗体であって、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチド、フラグメント、もしくはバリアントまたは請求項9〜11のいずれか1項に記載の組成物に対して産生される、抗体。
- 1つまたは複数の敗血症誘導細菌種のGAPDHに見出されるエピトープに特異的な抗体であって、該エピトープが配列番号9〜69の任意の1つに記載のアミノ酸配列を有する、抗体。
- 前記抗体が、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチド、フラグメント、もしくはバリアントまたは請求項9〜11のいずれか1項に記載の組成物に対して産生する、請求項13に記載の抗体。
- 1つまたは複数の敗血症誘導細菌種のGAPDHに特異的な抗体を産生するための組成物であって、該組成物が、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチド、フラグメント、もしくはバリアント、または請求項9〜11のいずれか1項に記載の組成物を含み、該ペプチド、フラグメント、もしくはバリアント、または組成物が、抗体産生細胞と接触させられることを特徴とする、組成物。
- 前記ペプチド、フラグメント、もしくはバリアント、または組成物が、以下:
a)in vitro法、in vivo法、またはex vivo法;
b)モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体を産生するためのin vitro法またはex vivo法;または
c)in vivoワクチン接種法
により抗体産生細胞と接触させられることを特徴とする、請求項15に記載の組成物。
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