JP6785339B2 - 循環不全の評価 - Google Patents
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Description
(a)機能性毛細血管密度(FCD)、
(b)FCDの不均一性、
(c)毛細血管流速、
(d)毛細血管流速の不均一性、
(e)微小血管赤血球の酸素飽和度(SmvO2)、及び
(f)SmvO2の不均一性、
に関して対象の微小循環を評価することを含み、
パラメータ(a)〜(d)は、顕微鏡法によって視覚的に評価され、パラメータ(e)及び(f)は、拡散反射分光法(DRS)によって評価される。
(a)機能性毛細血管密度(FCD)、
(b)FCDの不均一性、
(c)毛細血管流速、
(d)毛細血管流速の不均一性、
(e)微小血管赤血球の酸素飽和度(SmvO2)、及び
(f)SmvO2の不均一性、
に関して対象の微小循環を評価することを含み、
パラメータ(a)〜(d)は、顕微鏡法によって視覚的に評価され、パラメータ(e)及び(f)は、拡散反射分光法(DRS)によって評価される。
動脈酸素飽和度(SaO2)−SmvO2
動脈酸素飽和度はパルスオキシメトリを用いて好適に測定される。
(a)機能性毛細血管密度(FCD)、
(b)FCDの不均一性、
(c)毛細血管流速、
(d)毛細血管流速の不均一性、
(e)微小血管赤血球の酸素飽和度(SmvO2)、及び
(f)SmvO2の不均一性、
に関して対象の微小循環を評価することを含み、
パラメータ(a)〜(d)は、顕微鏡法によって視覚的に評価され、パラメータ(e)及び(f)は、拡散反射分光法(DRS)によって評価される。
(a)機能性毛細血管密度(FCD)、
(b)FCDの不均一性、
(c)毛細血管流速、
(d)毛細血管流速の不均一性、
(e)微小血管赤血球の酸素飽和度(SmvO2)、及び
(f)SmvO2の不均一性、
に関して対象の微小循環を評価することを含み、
パラメータ(a)〜(d)は、顕微鏡法によって視覚的に評価され、パラメータ(e)及び(f)は、拡散反射分光法(DRS)によって評価され、
該評価の後に、具体的には対象が受けている治療介入または養生法を中止する、継続する、あるいは変更するために、治療ステップが取られ得る。
(a)機能性毛細血管密度(FCD)、
(b)FCDの不均一性、
(c)毛細血管流速、
(d)毛細血管流速の不均一性、
(e)微小血管赤血球の酸素飽和度(SmvO2)、及び
(f)SmvO2の不均一性、
に関する、装置が提供される。
(a)機能性毛細血管密度(FCD)、
(b)FCDの不均一性、
(c)毛細血管流速、
(d)毛細血管流速の不均一性、
(e)微小血管赤血球の酸素飽和度(SmvO2)、及び
(f)SmvO2の不均一性、
に関する、装置が提供される。
(a)機能性毛細血管密度(FCD)、
(b)FCDの不均一性、
(c)毛細血管流速(FCV)、
(d)FCVの不均一性、
(e)微小血管赤血球の酸素飽和度(SmvO2)、及び
(f)SmvO2の不均一性、
に関して対象の微小循環を評価することを含み、
パラメータ(a)〜(d)は、顕微鏡法によって視覚的に評価され、パラメータ(e)及び(f)は、拡散反射分光法(DRS)によって評価される。
(a)任意に、毛細血管周囲の出血及び/または暗黒ハロー(単位面積当たりの数)、
(b)機能性毛細血管密度(FCD)(単位面積当たりの数)、
(c)FCDの不均一性(変動係数)、
(d)CFVまたはMFCV、
(e)CFVの不均一性、
を識別及び測定/定量化するための画像の分析を伴う。
(a)毛細血管周囲の出血及び/または暗黒ハロー(単位面積当たりの数)、
(b)機能性毛細血管密度(FCD)(単位面積当たりの数)、
(c)FCDの不均一性(変動係数)、
(d)毛細血管流れ分類別速度プロファイル、
(e)流れ分類別速度平均(すなわち、毛細血管内の流れの速度)、
を識別及び測定/定量化するための画像の分析を伴う。
図9(a)及び(b)は、(a)DRSにより測定され、実施例5において説明される、経時的な平均%値としての酸素飽和度、及び(b)(a)において提示された酸素飽和度に関する値のCoVを示すグラフである。
[1.1 患者]
2年間にわたり、中規模の心臓外科部門(年当たりおよそ550回の心臓切開手術)の、心臓性ショックによりECMOで治療を受けた患者が包含の候補者であった。2人の女性と6人の男性、中位年齢59歳(27〜78の範囲)である、8人の継続患者(E1〜E8)が含まれた。研究から排除された患者はいなかった。4人の患者(E4〜E7)は、手術室に到着する前に心臓性ショックの状態にあり、広範囲の肺塞栓症に次いで、継続中の機械的心マッサージを受ける者(E4)、広範囲の心筋梗塞(MI)をもつ者(E5)、急性MIをもち、経皮的冠動脈形成(PCI)を合併する者(E6)、及び最後に心内膜炎を持つ者(E7)であった。残りの4人の患者は、心臓切開後心臓性ショックを患っていた。8人の、健常な非喫煙者である男子学生(21〜29歳)が対照として働いた。
動脈カニューレ挿入を、7人の患者の鼠径部において実施し、内2人には端側吻合したダクロングラフトを用いた。1人の患者は右鎖骨下動脈を介した動脈カニューレ挿入を有した。7名は大腿静脈を介した静脈ドレナージを、1名は右心房を介した静脈ドレナージを有した。ECMO回路は、遠心ポンプ(Medtronics Incorporated、米国ミネソタ州、ミネアポリス)、ヘパリン被覆膜酸素供給器、及びチューブ(Maquet Cardiovascular 72145、ドイツ、Hirrlingen)からなった。ECMOを設置した後、全ての患者を少なくとも4.0l/分の流れで治療した。ECMO上の維持療法を、装置[38]に関する標準プロトコルによって手引きした。ECMOからの離脱を、臨床のパラメータに加えて経食道エコードップラーにより手引きした。
皮膚の微小循環を、ビデオ顕微鏡的測定で8人の患者において、レーザードップラー測定で6人において評定した。
本技術は、関心領域(ROI)の表面上へ穏やかに適用される携帯式ビデオ顕微鏡を伴う。液浸油を使用する。写真またはフィルムシーケンスをコンピュータ上に投影し、保存する。第1の患者E1には、1.3メガピクセルのCCDを備える、より後進の顕微鏡(ProScan、Bodelin technologies、米国オレゴン州)を200倍に拡大して使用した。この顕微鏡で、毛細血管周囲の病理、機能性毛細血管密度(FCD)、及び不均一性を評定できたものの、毛細血管流動様式は評定できなかった。残りの患者(E2〜E8)を、高解像度及び500倍拡大レンズを備える別の顕微鏡(Microvision 2100、Finlay Microvision Co.Ltd.,Warwickshire、UK)で検査した。アナログデジタル変換器(Canopus、日本、神戸)を使用して、フィルムシーケンスを、Mac Book pro上にソフトウェアiMovie(両方ともApple、Apple、米国、Cupertino)を使用して投影及び保存した。
平均流れ区分別速度={Fr(1)×1}+{Fr(2)×2}+{Fr(3)×3}+{Fr(4)×4}。
LDPMは、微小血管の灌流の定量化のための技術である。この技術の出力は、流動の半定量尺度として与えられ、動いている血液細胞の数及び測定量(<1mm3)内のそれらの平均速度の積として定義される。
図6は、2人のECMO患者のタバチエール窩における皮膚の微小循環を示す。左の(a)において、幾つかの毛細血管周囲の出血が確認され、点状でない毛細血管はほとんど存在しない(患者E1、Proscan(×200))。右の(b)において、円形の暗黒ハローが流れの無い毛細血管を囲んでいるか、あるいは極端に緩徐な緩慢な流れが確認される(患者E2 Microvision 2100(×500))。
ECMOを設置するという判断は、担当外科医によって、もっぱら臨床背景の上で下された。全ての微小血管測定は非侵襲性であり、担当外科医及び麻酔科医の承認後にのみ実施した。いかなる微小血管の所見の結果もECMO上の維持療法に影響しなかった。
データは範囲を伴う平均として提示される。変動係数(CoV)を、機能性毛細血管密度の不均一性に関するパラメータとして使用した。成果のグループの間で結果を比較するために、独立t検定を使用した。
[2.1 臨床の情報及び成果]
個々の患者の臨床の情報、研究室データ、及び行われた検査の概要が、表1、2(本実施例の最後の添付資料を参照されたい)、及び図5において与えられる。図5は、ECMO治療の開始から死または最後の対照測定までの、8人のECMO患者に関する概観である。測定期間は、測定技術に従って記録される。
表2のように、最初の微小血管の測定の間、白血球数は、非生存者に比べて生存者内でより低かった。
[2.3.1.コンピュータ支援ビデオ顕微鏡法(CAVM)]
2.3.1.1 毛細血管周囲の病理:
E1は図3(a)のように、両方の検査で、幾つかの皮膚の部位(タバチエール窩、前腕の掌側、足、及び顔面)において多数の毛細血管周囲の出血を有した。他の患者は、可視的な毛細血管周囲の出血を全く有しなかった。患者E2及びE4は、一部の皮膚毛細血管(E2は65%、及びE4は14%)の周辺で、円形の暗黒ハローを12±1ミクロンの間隔で有した。図3(b)を参照されたい。
図4は、ECMO患者の3つのグループ、及び8人の健常な対照に関する機能性毛細血管密度(毛細血管/mm2)(b)、並びに同じ患者に関する毛細血管密度の変動係数(a)を示す。1回より多く測定された患者に関しては、1回目、2回目、及び追跡測定が示される。追跡測定は、患者がECMOを成功裡に離脱した後18〜65日目に行われた(n=4)。
図7(a)のように、ECMOで亡くなった患者(グループ1)は、グループ2の患者と比べ、著しく高い皮膚毛細血管のCoVを有した(p<0.005)。後者のグループ及び対照間で、差異は確認されなかった(p=0.74)。
1回目の測定の間の、タバチエール窩における平均流れ区分別速度は、ECMOを生き延びた患者の2.67(2.53〜2.87の範囲)と、対照の2.76(2.65〜2.88の範囲)との間で差異を示さなかった(p=0.17)。ECMOで亡くなった2人の患者は、0.5及び1.76の平均流速を有し、これはECMOを生き延びた患者より著しく低かった(p=0.007)。毛細血管周囲の暗黒ハローを有するこれらの患者のうちの1人(E2)において、ECMO回路が4.5リットル/分の出力を提供しているにもかかわらず、毛細血管内の赤血球の動きはどのフィルムシーケンスにおいてもほとんど認められなかった。
対照は、タバチエール窩において48Auの平均流動値(22〜96の範囲)を有し、一方、足の内側での対応する値は31.5(17.4〜60.1の範囲)であった。平均変動係数は、タバチエール窩において0.20(0.13〜0.35の範囲)であり、足の内側では0.25(0.12〜0.34の範囲)であった。
この研究は、年間およそ550回の心臓切開手術を行う中規模の心臓外科部門で行われた。ECMOを要する患者の発生率(0.6%)、及びECMOで治療された患者の生存率(28%)の両方が、文献からのデータと同等である。白血球数を除いて、生存者及び非生存者間の有意な差異を示す臨床のパラメータは皆無である。CAVMの全てのパラメータに関して、著しい変化が確認された。皮膚微小血管の解剖学的構造は、上皮性増殖のための栄養を主に供給する乳頭下毛細血管の複合であり、より深い血管叢は体温調節のために主に働く。成人の皮膚において、本研究で使用された顕微鏡装置により、大部分の部位で乳頭下毛細血管のみが確認された。レーザードップラー技術は、表面上の、及びより深い叢の灌流の両方を測定する。
[3.1.1 機能性毛細血管密度及び毛細血管分布の不均一性:]
1920年、デンマーク人生理学者であるAugust Kroghは、ノーベル生理学・医学賞を受賞した。彼の主な業績の1つは、全ての細胞は生存のために灌流された毛細血管の臨界半径中に配置されねばならないと想定する、「クローグシリンダー」の確認であった。この半径の外の細胞は、最も近接の毛細血管内の流量及び赤血球の酸素飽和度から独立して、不十分な酸素付与を経るであろう。灌流された毛細血管の不均等な分布は、標準のSaO2にも関わらず、一部の細胞へ低い酸素圧をもたらし得る。
図7は、ECMOで亡くなった患者(グループ1)及びECMOを成功裡に離脱した患者(グループ2)に関する、5つの流れ区分のそれぞれにおける毛細血管の分布を、8人の健常な対照と比較して示す。流れ区分は、0=流れが皆無、1=緩慢な流れ(非常に緩徐な細胞運動、時には逆流する)、2=継続的な低流量(細胞が、大部分がゆっくりと継続的に前へ動く)、3=継続的な高流量(細胞が、大部分が迅速に継続的に前へ動く)、4=活発な流れ(フィルムシーケンス全体を通して、細胞が迅速に動く)として定義された。
暗黒ハローが、ECMOで亡くなった患者のうちの2人(E2及びE4)において確認され、ハローの端部は毛細血管から12±1ミクロンであった。E2において多数のハローが、「流れが皆無」の毛細血管の周囲に顕著に存在した。E4はより少ないハローを有し、それらは灌流された毛細血管の周囲でも確認された。これらのハローの原因は不確かだが、1つの可能性は、ハローは傷ついた毛細血管から漏出する沈澱タンパク質または赤血球の分解生成物を表す、というものである。別の可能性は、ハローは毛細血管周囲の浮腫によって引き起こされる、というものである。
出血する毛細血管は、フォンウィルブランド病を有する患者、重度の下肢虚血を有する患者、結合組織疾患を有する患者、及び抗凝血薬を服用する患者において説明されている。髄膜炎菌抗原の注射後4時間での、敗血症のブタの舌における毛細血管周囲の出血を報告した。毛細血管周囲の出血は、患者E1(ECMOで死亡)の幾つかの皮膚の部位で確認された。患者は、全身性紅斑性狼瘡を患っていた。患者は抗凝血薬による治療は受けていなかった。顕微鏡的出血は検知できなかった。毛細血管の赤血球の漏出は、毛細血管の壁への重度の損傷の結果であり、増加する液漏れ及び浮腫が見込まれる。患者E1はECMO上の最初の24時間で30キロ体重が増加し、最初の測定と2回目の測定の間に更に12キロ増加した。
皮膚灌流の大部分は、灌流が交感神経作用によって主に調節される、より深い体温調節用の叢において起こる。これらの叢における灌流は、体温調節機能の働きを主にするため、皮膚栄養はLDPM技術によって評価できない。ECMOで亡くなった2人の患者(E1及びE4)は、場所及び測定期間の両方において、全員の中で最も低い灌流の値を有したが、少ない数及び大きなデータのばらつきにより、有意な差異は実証されなかった。
含まれる患者の数は少なく、急性心不全を有する不均一なグループを表し、一方で基準データは健常な若い男性の学生から収集された。健常な対象の毛細血管赤血球速度は年齢に依存しないため、我々の、若い学生の対照グループを使用できると推断する。
米国では、死亡前1ヶ月、及び入院の費用において発生するメディケア支出の40%が、故人にかかった総費用の70%超を占めた。これは、患者の生命の終わりが近付く際に、大した余命の改善を得ること無しに、先端技術集中治療設備の使用が増加していることを指す。ECMO及び他の循環支援装置は、使用上高価である。このような治療に関する、患者の選択に対する一般的に容認された基準が欠けている。支援装置は中枢の循環動態を改善するが、余命の改善は多くの場合伴わない。それ故に、高価な体外生命維持技術向きの患者を選択するため、このような処置を確立した後すぐの予後の推定のため、並びに支援装置を使用する間、支持療法の効果を評価するために使用し得る診断技術に対する強い必要性が存在する。
ECMO患者における皮膚栄養性毛細血管の微小循環検査は、ECMOで亡くなった患者における主要な構造的かつ機能的病理を示し、一方でECMOを生き延びた患者は健常な対照と類似の結果を有する。ECMOの設置のすぐ後の生存者における、無傷の皮膚微小循環の形態及び機能の発見は、良好な予後を示唆する、堅調かつ臨床上有益な発見である。毛細血管周囲の出血または暗黒ハロー、微小血栓/「流れが皆無」の毛細血管、低い毛細血管流速、及び低い機能性毛細血管密度は、芳しくない予後と関連する。
[1.1.研究対象集団]
6ヶ月間、健常な母親をもつ、25人の白色人種の健常な正期産児を、分娩後最初の24時間内に登録した(表3)。
[1.2.1.コンピュータ支援ビデオ顕微鏡法(CAVM)]
微小血管の形態及び生理の生体内研究を、拡大機能250倍、分解能640×480ピクセル、及び毎秒15フレームのフレーム速度を有する、携帯式デジタルビデオ顕微鏡(Optilia、D1、スウェーデン、Sundbyberg)を用いて実施した。フィルムシーケンスはコンピュータ(Mac OS X、Quick Time Player)上に投影及び保存した。5〜7つのフィルムシーケンスを、生後3日間の間にそれぞれの皮膚領域から撮影した。それぞれのフィルムシーケンスからの良質なフレームを、関心領域(ROI)内の毛細血管密度及び毛細血管の分布の不均一性の分析のために使用した。フレームはオフラインで定量的に分析され、3本の等距離の水平線及び3本の等距離の垂直線が引かれた。
微小血管灌流を、Moor Blood Flow Monitor(MBF 3D)と、Moorsoftとによって(両方ともMoor instruments、Axminster、英国、Devon)、記録及び分析のために評価した。出力は流動の半定量尺度として与えられ(任意単位、AU)、動いている血液細胞の数及び測定量(およそ1mm3)内のそれらの平均速度の積として定義された。限られた動きの人為結果を伴う、または皆無の、7つの10秒間のシーケンスを、それぞれのROIから選択した。
微小血管酸素飽和度の測定のために、可視波長領域内で運転する分光計(S2000、Avantes、オランダ)、及び450〜800nmの有効なスペクトル範囲を有するタングステンハロゲン光源(AvaLight−HAL、オランダ)からなる装置を使用した。黒いプラスチック筐体内に封入されたポリテトラフルオレチレンのタイル(WS−2、Avantes、オランダ)を基準として使用した。3本の隣接する照明ファイバー(ファイバー直径400μm)及び1本の受光ファイバー(ファイバー直径400μm)のファイバー組成を有し、結果的におよそ800μmのプローブにとっての受発光距離を有する、特製の光ファイバープローブ(Meglinsky ら Med Biol Eng Comput,2001.39(1):pp.44−50)を、測定のために使用した。20人の新生児におけるそれぞれのROIから、12のスペクトルを収集した。
動脈酸素飽和度を、パルスオキシメータ(Masimo Set、Rad−5v、米国、Irvine)を用いて、プローブを右手の上に配置し、測定した。
皮膚温度は、表面温度スキャナー(Omega Medical Model no.STS−101−C、米国)を用いて、ROIへ測定直前に微小血管技術で付着させ、測定した。腋窩温は、通常の温度計(Digitemp、Microlife Asia、Mt1671、台湾)で測定した。
経皮的ビルメーター(Drager、JM 103、Drager medical、Lubeck、日本製)を、DRS分析アルゴリズムの因子であるビリルビン値を推定するために使用した。
記録を可能にするため、静かで、満たされた赤ん坊を用意することが重要であった。記録は、約21℃の一定の温度、及び薄暗い光の部屋で行われた。赤ん坊は、ベッドに横たわっていた。CAVM、LDF、及びDRSは全て、出生後1日目、2日目、及び3日目に記録された。2人の同じ研究者(SF、EH)が、全ての測定を実施した。左手の背側の中心の皮膚(H)、並びに喉及び左の乳頭の間の中央面における胸部の皮膚(C)という、2つの皮膚範囲を定義した(ROI)。検査中、記録のシーケンスはいつもCAVM,その後LDF、及び最後にDRS測定であった。胸部が最初に検査された。それぞれの新技術を適用する前に、酸素飽和度及び皮膚温度を記録した。最後に、腋窩温及び経皮的ビルブリンを測定した。ベビーオイル(Natusan)を、ビデオ顕微鏡のための液浸油として使用した。全ての機器は、皮膚表面上に穏やかに適用された。
書面による父母の同意を得た。南東ノルウェーの、医学及び健康に関する研究倫理委員会、並びに病院の科学委員会によって研究が承認された。
個体群統計データは範囲を伴う平均として提示される。全ての他の変数は、標準偏差(SD)を伴う平均として報告される。連続的な変数に関しては、平均を比較するために対応t検定を実施した。P値≦0.05が有意であるとみなされた。クラス内相関係数(ICC)及びBland−Altmanプロットを、連続的な変数の試験−再試験信頼度を分析するために使用した。不均一性は、変動係数(CoV=SD/平均)として表された。統計的分析を、WindowsのSPSS(社会科学のための統計パッケージ、version 18.0 SPSS Inc.、米国イリノイ州、シカゴ)を用いて行った。
標準的な病室内で、両親の同席する中、30〜45分間の時間で、非外傷性の方法の3つの非侵襲性技術によってデータを得ることが可能であった。3つの方法全ての、17の完全なデータセットが得られた。分光法の検査は、研究の開始時の技術的問題により、最初の5人の幼児に対しては行われなかった。産科病棟からの早期退院により、2日目及び/または3日目に3人の幼児の追跡検査ができなかった。
機能性毛細血管密度(FCD)は、3日間全てで、胸部と比べて手の方が著しく高かった(表5)。
平均スコアにおいて差異が存在したものの(11.5対10.7c/mm、p<0.001)、主要な調査員(SF)の観察者内信頼性は高かった(ICC 0.72(0.54〜0.83))。SFからのFCD値の第2のセットを、より熟練の研究者(TW)からのデータと比較すると、平均FCDスコアは類似していた(10.7対10.8c/mm、p=0.70)。観察者間信頼性もまた、良好であった(ICC 0.54(0.31〜0.72))。観察者間及び観察者内試験の両方に関して、Bland−Altmanプロットは、2つのデータセット間での差異が、毛細血管密度の増加と共に増加することを示した(図3a及びb)。
支配的な毛細血管の流れ区分は、区分3(継続的な高流量)であったが、流れ区分2(継続的な低流量)もまた現れていた(表2、図4a及びb)。流れ区分0(流れが皆無)及び4(活発な流れ)は確認されなかった。平均流れ区分別速度(MFCV)は、3日間全てで、胸部及び手の両方において同様であり、2.57(0.10)及び2.71(0.11)の間で変化した。
皮膚レーザードップラー灌流は、手と比べて胸部の方が著しく高かった(表6)。
微小血管赤血球の酸素飽和度(SmvO2)は、3日間全てで経時的な変化無しに、手と比べて胸部の方が著しく高かった(表7)。
予期されたように、1日目から3日目にかけてビリルビンのレベルが増加した。温度、脈拍、動脈酸素飽和度は3日間全てで安定しており、性別間での差異は存在しなかった(データは示さず)。
非外傷性の方法で、コンピュータ支援ビデオ顕微鏡法、レーザードップラー灌流測定、及び拡散反射分光法を用いて、健常な正期産児の、再現性があり非侵襲性の皮膚微小血管データを得ることが可能であった。
新生児における、胎児のシャントの閉鎖を伴う心肺の適合は、生まれて最初の1時間の間に主に起こるが、生後数日から数ヶ月まで完了しない。4〜7%の体重の損失を伴う全身の水分の減少、胎児赤血球の溶血、及び成人ヘモグロビンを有する赤血球の生成等の、他の適応性の反応は、最初の数日から数週間の間に起こる。ヘマトクリット値は2時間齢で最高になり、その後数週間にわたって徐々に減少する。我々は新生児を、中枢の循環動態及び血液レオロジーに影響し、それにより微小血管灌流に影響を与える、これらの適応性のプロセスの多くが起こる時である、生後1日目、2日目、及び3日目に検査した。
[3.2.1.微小血管の解剖学的構造]
我々の新生児は鎮静されておらず、時によって自発性の動きが記録の質を落とした。良質なフィルムシーケンスを記録するには訓練が必要とされた。成人の皮膚において、微小血管は、上皮性増殖のための代謝性の必要物を確保する表層乳頭栄養毛細血管、並びに体温を主に司る深層及び表層水平叢へ配置される。最も分化した構造を有する部位である成人の手足において、表層栄養毛細血管は、顕微鏡内で「点」または「コンマ型」として確認される。新生児の上皮組織は、成人よりも薄く、血管構造は完全には分化していない。顕微鏡によって、水平微小血管を有する無秩序な網状組織が確認された。それ故に、機能性毛細血管密度の評価は、mm線当たりの線のグリッドを横切る微小血管の数(c/mm)として評価された。
酸素は、CO2の拡散能力と対照的に、生体組織内で限られた拡散能力を有する。1920年のノーベル生理学・医学賞受賞者であるAugust Kroghは、全ての細胞は、十分な酸素供給を得るために、灌流された毛細血管の臨界シリンダー中に配置されねばならないと想定した。このシリンダー中で、酸素の利用性は、毛細血管の中心から距離が開くほど指数関数的に減少する。このようなシリンダーの外の細胞は、最も近接の毛細血管内の赤血球の酸素飽和度から独立して、酸素運搬の欠乏を経るであろう。これは、FCD及び微小血管の不均一性は、組織内の全ての細胞への栄養及び酸素の利用性を確保するために、規定の制限内でなければならないことを意味する。
胸部においてFCDは10.7〜11.3c/mmの間で変化し、手においては12.7〜13.2c/mmの間であり、3日間全てで、胸部と比べて手の方が著しく高かった(表3)。また、両方の部位に関して、1日目から3日目にかけて、FCDの減少へ向かう明確な傾向も存在した。
灌流された毛細血管の不均等な分布は、標準のSaO2にも関わらず、一部の細胞へ低い酸素圧をもたらし得る。5回繰り返された測定におけるCoVとして表されるFCDの不均一性は、11〜13%であった。タバチエール窩において測定された健常な成人(CoV:15〜30%)は、同じ範囲内の値を有した。
我々の健常な新生児において、支配的な微小血管の流れ区分は、流れ区分3(60〜70%)及び流れ区分2(25〜35%)であった(表2、図4)。流れ区分0及び4は確認されなかった。速度は、3日間全てで、胸部及び手において同様であった。我々は以前に、若い成人の対照の皮膚(タバチエール窩)における類似の流れ区分を(皮膚微小血管の75%が流れ区分3内であり、25%が区分2内である)、同じ設備及び同じ検査員を用いて確認していた。
再現性の分析は、1人の熟練の調査員(TW)及び本研究の開始時ではTWより経験の劣った1人(SF)によって行われた。FCDにおける観察者間のばらつきは、SFからの結果の第2のセットをTWの結果と比べたとき、小さかった(図2a)。SFの観察者内信頼性試験は、数ヶ月間隔を空けて行われた第1の分析から第2の分析において、平均FCD値における統計学的に有意の低下を示し、これはおそらくは学習曲線の影響によるものであり(図2b)、再現性のある結果を得るための、フレーム及びフィルム分析に関する訓練プログラムの必要性を示した。
ヒト生体内微小血管顕微鏡検査は、長年にわたって行われている。10年超にわたって、OPS(直交偏光スペクトル画像化)及びSDF(サイドストリーム暗視野画像化)が使用されている。これらのシステムは、微小循環を可視化するために、偏光された緑色光(波長550nm)及びフィルトレーションシステムからなる。光はヘモグロビンにより吸収され、赤血球はそれ故に黒く見える。しかしながらこのシステムは、ヒトの新生児において、粘膜(舌)上、並びにこの外皮を有する一部の領域上でしか使用できない。対照的に、CAVMは白色光を使用し、これはカラーの画像及び異なる皮膚の形式を検査できる可能性を提供する。
1mm3の範囲内の組織の体積における、微小血管灌流を定量化するためのレーザードップラー原理は、ほぼ40年近くにわたり商業的に利用可能であるが、この技術は臨床医学においてほぼ全く日常的な用途を有さない。これは、この方法が、栄養性灌流を主に司る表層乳頭毛細血管と、体温調節機能を主に司るより深層の叢との両方を、混成して評価するという事実によって、部分的には説明される。
[3.4.1.DRS法]
拡散反射分光法を、微小循環内の赤血球の酸素飽和度(SmvO2)を評価するために用いた。DRSの衡量は、放射光スペクトル、組織の光学特性、及び測定プローブの設計に依存する。本研究において使用される設備は、皮膚内およそ0.8mmの測定深度に対応して、<1mm3の衡量を有すると推定される(上記のMeglinskyら)。
微小血管酸素飽和度(SmvO2)は、衡量内の酸素供給及び消費の平衡を表す。供給はここでも灌流及び動脈酸素飽和度の積に依存し、一方で消費は組織の代謝速度に依存する。我々の新生児におけるSaO2は、100%に近いため、我々のSvmO2のデータは12〜20%の間の抽出を示した。新生児においては、乳頭栄養性灌流のみが評価される成人の皮膚とは対照的に、体温調節用及び栄養性灌流の両方がDRS衡量内で起こる。新生児における衡量内の灌流の一部はまた、輸送機能を有し得る(成人の皮膚のDRS衡量内の垂直な乳頭係蹄と対比される、新生児における水平構造)。
顕微鏡法及び分光法は共に、新生児の皮膚微小循環を評価するための最も有用な技術であると考えられる。両方とも1mm3の分画の衡量を有し、個々の微小血管に対応する分解能を有する。小さい衡量は高い分解能をもたらすが、代償として測定された値におけるより大きいばらつき、すなわち繰り返される測定のより大きな広がりを生む。この問題は、組織からの平均値を表すために繰り返される測定の平均を用いることで対処でき、繰り返される測定の広がりは微小循環の不均一性を説明するために使用され得る。
肢端紅痛症(EM)は、紅斑、上昇した皮膚温度、及び四肢における灼熱痛により特徴付けられる、臨床症候群である。痛みは、冷却によって緩和され、加温によって悪化する。EMは通常、基礎疾患の存在の有無によって、一次性及び二次性の症例に分けられる。症状は、軽い不快感から手足を脅かす低酸素症及び切断に至るまで多岐にわたる。
[材料]
我々のグループは、1つのグループまたは組織によるものとして確認される上では西側世界で最大の、207人の患者のグループを集めた。
コンピュータ支援ビデオ顕微鏡法(CAVM)
本技術は、関心領域の表面上へ穏やかに適用される携帯式ビデオ顕微鏡を伴う。写真またはフィルムシーケンスをコンピュータ上に投影し、保存する。拡大機能250倍、分解能640×480、及びフレーム速度15fps(フレーム毎秒)を有する、デジタルビデオ顕微鏡(Optilia、D1、スウェーデン、Sundbyberg)を使用する。アナログデジタル変換器(Canopus、日本、神戸)を使用して、フィルムシーケンスを、Mac Book pro上にソフトウェアiMovie(全てApple、米国、Cupertino)を使用して投影及び保存する。
分光測定装置を、可視波長領域内で運転する分光計(S2000、Avantes、オランダ)、及び450〜800nmの有効なスペクトル範囲を有するタングステンハロゲン光源(AvaLight−HAL、オランダ)と共に使用する。黒いプラスチック筐体内に封入されたポリテトラフルオレチレンのタイル(WS−2、Avantes、オランダ)を基準として使用した。3本の隣接する照明ファイバー(AE400μm)及び1本の受光ファイバー(AE400μm)のファイバー組成を有し、結果的におよそ800μmのプローブにとっての受発光距離を有する、特製の光ファイバープローブ(上記のMeglinskyら)を、測定のために使用する。12の記録を、それぞれの部位から得る。スペクトルの分析は、拡散近似法に基づいて組織モデルを適合させることによって行われる(上記のFarrell Jら)。モデルは、メラニン発色団、ヘモグロビン誘導体(Zijlistra WGら.Visible and Near Infrared Absorption Spectra of Human and Animal Haemoglobin:Determination and Application:Brill Academic Publishers;2000)、水(Hale GM らAppl Opt.1973;12:555−63)、及びMie及びRayleigh成分の両方を説明する散乱因子を含んだ。スペクトルシグネチャの分解は、測定されたスペクトルに対する、モデルの最小二乗適合によってなされる。次いで、反射光スペクトルの分解を、酸化及び還元ヘモグロビンの見かけ含有量を推定するために使用する。
以下のフローチャートが適用されるであろう。
1.患者を迎え入れ、既往歴のデータを再確認する:
前週及び前月の間の重症度のスコアが評定される
月経周期が血管機能に影響を与え得るため、記録する
妊娠可能な患者が経口避妊剤を使用しているかどうかが留意される
外部温度を記録する
2.対象は、身体的及び心理的ストレスから守られた、23±1℃の周囲温度の部屋で、15分間、仰臥位で安静にする。試験される手足を、全身運動の人為結果を避けるために、柔らかい枕で安定化する:
3.臨床的評価を記録する:
−VAS(視覚的アナログ尺度)スコア
−皮膚色/写真の証拠資料
4.基線パラメータを記録する:
−皮膚温度を、左足の第1趾の指腹上で測定する。
−基線CAVMが、爪床に近接した、毛細血管係蹄が皮膚表面に対して垂直である、第1趾の末端趾骨上で記録されるであろう。代替的な部位は、AV吻合をほぼ含まない、足底弓である。およそ20秒のフィルムシーケンス及び8つのフレームを、(毛細血管密度及び不均一性を決定するために)記録する
5.対象を、胴体の加温手順に従って加温する(Mork C ら J Invest Dermatol.2004 Mar;122(3):587−93):
6.ステップ4を繰り返す:
7.皮膚針生検を、足裏から採取し、超低温冷凍庫内に保存する:
8.血液学的な検査及び遺伝子検査のための血液試料が収集される。
急性外傷性肢虚血は、外傷外科医にとって難題である。手足の活性及び機能は回復可能か、あるいは虚血の期間が不可逆な組織損傷を与えたか?外科医は、誤った決断が、救えるはずの肢の切断、またはサルベージ作業を試した救うことのできない肢における壊死及び敗血症の進展のどちらかを引き起こし得ることを考慮しつつ、速やかに決断しなければならない場合がある。最悪の場合、後者は、多外傷性の患者における致死的転帰へ寄与し得る。目下のところ、外科医は肢の予後に関する予測因子を欠く。それ故に、再灌流された肢の循環を監視する方法が、大変重要である。
[患者]
33歳の女性患者が、自動車大破事故に巻き込まれた。負傷部位で、患者は負傷した腕の指を動かすことができ、感覚機能を無傷で維持していた。最初の負傷から60分後、患者は、グラスゴー昏睡尺度12に相当する中重度の脳震盪を有した。患者は我々の病院(レベルI外傷センター)へ、事故後およそ120分後に到着し、外傷初期診療(ATLS)のためのガイドラインに従って検査された。
コンピュータ支援ビデオ顕微鏡法(CAVM)及び拡散反射分光法(DRS)を使用した。最初の微小血管検査を、入院日(0日目)の再灌流手術から僅か数時間後に行い、1、2、5、及び9日目に繰り返した。第1及び第2の中手骨の間の手の背側の皮膚(タバチエール窩)をCAVM及びDRSによって検査した。そして、それぞれの回において、測定を繰り返し行った。無傷の手の測定が、対照として働いた。2つの手における、同一の監視様式の検査間の時間遅延は、僅かに数分であった。
200倍の拡大レンズ、分解能640×480、及び毎秒15フレームのフレーム速度を有する、携帯式デジタル顕微鏡(Mediscope、OP−120 011)、(Optilia Instruments AB Sollentuna、スウェーデン)を使用する。顕微鏡の使用、及びパラメータの分析は、他で説明される。
微小血管酸素飽和度の測定のために、可視波長領域内で運転する分光計(S2000、Avantes、オランダ)、及びタングステンハロゲン光源(AvaLight−HAL、オランダ)からなる分光測定装置を使用した。この装置は、450〜800nmの有効スペクトル範囲を有する。黒いプラスチック筐体内に封入されたポリテトラフルオレチレンのタイル(WS−2、Avantes、オランダ)を基準として使用した。3本の隣接する照明ファイバー(ファイバー直径400μm)及び1本の受光ファイバー(ファイバー直径400μm)のファイバー組成を有し、結果的におよそ800μmのプローブにとっての受発光距離を有する、特製の光ファイバープローブを、測定のために使用した。装置の推定される衡量は、0.1mm3の範囲内であると推定された。各測定で、それぞれの手から7つのスペクトルを収集した。
1つの手からの結果を、同じ日に得た他方の手からの結果と比較した。また、1つの手からの結果を、別の日に得た同一の手からの結果とも比較した。8人の健常な男子学生のグループが、対照グループとして働いた。
入院日から13日目(切断日)までの臨床経過
患者は集中治療室で治療された。患者の前額部及び膝の傷を除けば、手術を必要とする損傷は、患者の左腕のみであった。患者は全経過を通して循環動態的に安定していたが、70mmHgを上回る平均動脈圧を維持するために、当初はノルエピネフリンを与えられた。患者は肺換気の問題を患わなかった。患者は腎不全または他の臓器不全を進行しなかった。3日目に患者を起こす試みがとられたが、意識障害及び誇張により、再度眠らされた。5日目に、患者は熱を発症した(最大温度39.2℃)が、感染症の他の兆候は有さなかった。
機能性毛細血管密度:再灌流手順の僅かに数時間後の最初の測定の際、機能性毛細血管密度は、左手において、反対側と比べて33パーセント低かった。翌日、この差異は42%へ増加した。5日目には、2本の手の間でFCDにおける差異は確認されず、9日目にも同様に差異は存在しなかった。5日目以降の両方の手のFCD値は、実施例1の健常なボランティアと同じ範囲であった。
手には主に5種類の組織、骨、脂肪、皮膚、筋肉、及び神経組織が存在する。低酸素状態に対する耐性は、異なる組織の細胞間で異なり、変化する代謝速度に関する。虚血性外傷後に肢が生き延び、機能するためには、全ての種類の組織からの最低限の細胞が生き延びねばならない。
ある54歳の女性は、悪性腫瘍のために16歳のとき胸部に対して照射治療を受けていた。患者は成功裏に治療されたが、近年、緩やかに減少する肺機能に加えて、大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄及び閉鎖不全、中から重度の左室拡張機能障害といった、以前の照射からの合併症による進行性慢性心不全を経験してきた。患者は2つの弁の人工弁置換手術を受けた。初回手術の間に、患者は人工心肺装置から外れ、術後装置へと移された。術後期において、患者は、不十分な心機能に関して、変力物質及び大動脈内バルーンパンピングで、並びに腎不全に従たる血液透析で治療された。術後2日目に、心不全が重篤となり、患者はECMOシステムにつながれた。
(a)機能性毛細血管密度(FCD)、
(b)FCDの不均一性、
(c)毛細血管流速、
(d)毛細血管流速の不均一性、
(e)微小血管赤血球の酸素飽和度(SmvO2)、及び
(f)SmvO2の不均一性、
の評価によって、検査された。
Claims (17)
- 循環不全を有する、またはそれを有する疑いのある対象についての臨床関連情報を提供する方法であって、
前記方法は、患者から得られたデータを元に実施され、
コンピュータが、(i)白色の無偏光光を用いる顕微鏡を用いた顕微鏡法によって得られた前記対象の微小循環の画像、及び(ii)拡散反射分光法(DRS)を用いて得られたSmvO2に関するデータを受信し、
前記コンピュータまたは前記画像及びデータが転送された別のコンピュータが前記画像及びデータを処理して、以下のパラメータ:
(a)機能性毛細血管密度(FCD)、
(b)FCDの不均一性、
(c)毛細血管流速、
(d)毛細血管流速の不均一性、
(e)微小血管赤血球の酸素飽和度(SmvO2)、及び
(f)SmvO2の不均一性、
に対応する値を別個にまたは組み合わせて生成し、
パラメータ(a)〜(d)に対応する前記値は前記画像を用いて生成され、パラメータ(e)および(f)に対応する前記値は前記データを用いて生成される、方法。 - 前記コンピュータまたは前記画像及びデータが転送された別のコンピュータは、パラメータ(a)〜(f)に対応する前記値の加重合計または加重平均を生成する、請求項1に記載の方法。
- 対象における循環不全を識別または監視する方法であって、
前記方法は、患者から得られたデータを元に実施され、
コンピュータが、(i)白色の無偏光光を用いる顕微鏡を用いた顕微鏡法によって得られた前記対象の微小循環の画像、及び(ii)拡散反射分光法(DRS)を用いて得られたSmvO2に関するデータを受信し、
前記コンピュータまたは前記画像及びデータが転送された別のコンピュータが前記画像及びデータを処理して、以下のパラメータ:
(a)機能性毛細血管密度(FCD)、
(b)FCDの不均一性、
(c)毛細血管流速、
(d)毛細血管流速の不均一性、
(e)微小血管赤血球の酸素飽和度(SmvO2)、及び
(f)SmvO2の不均一性、
に対応する値を別個にまたは組み合わせて生成し、
パラメータ(a)〜(d)に対応する前記値は前記画像を用いて生成され、パラメータ(e)および(f)に対応する前記値は前記データを用いて生成される、方法。 - 前記コンピュータまたは前記画像及びデータが転送された別のコンピュータは、パラメータ(a)〜(f)に対応する前記値の加重合計または加重平均を生成する、請求項3に記載の方法。
- コンピュータが、前記値と基準値との比較を行い、前記基準値からの著しい逸脱は循環不全を示す、請求項3に記載の方法。
- 循環不全を有する対象の予後を立てる方法であって、
前記方法は、患者から得られたデータを元に実施され、
コンピュータが、(i)白色の無偏光光を用いる顕微鏡を用いた顕微鏡法によって得られた前記対象の微小循環の画像、及び(ii)拡散反射分光法(DRS)を用いて得られたSmvO2に関するデータを受信し、
前記コンピュータまたは前記画像及びデータが転送された別のコンピュータが前記画像及びデータを処理して、以下のパラメータ:
(a)機能性毛細血管密度(FCD)、
(b)FCDの不均一性、
(c)毛細血管流速、
(d)毛細血管流速の不均一性、
(e)微小血管赤血球の酸素飽和度(SmvO2)、及び
(f)SmvO2の不均一性、
に対応する値を別個にまたは組み合わせて生成し、
パラメータ(a)〜(d)に対応する前記値は前記画像を用いて生成され、パラメータ(e)および(f)に対応する前記値は前記データを用いて生成される、方法。 - 前記コンピュータまたは前記画像及びデータが転送された別のコンピュータは、パラメータ(a)〜(f)に対応する前記値の加重合計または加重平均を生成する、請求項6に記載の方法。
- コンピュータが、前記値と基準値との比較を行うことによって予後を立てる、請求項6に記載の方法。
- 前記微小循環は、皮膚、結膜、または口腔粘膜の微小循環である、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記微小循環は、皮膚の微小循環である、請求項9に記載の方法。
- 前記顕微鏡法が、ビデオ光学顕微鏡法である、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記顕微鏡法が、コンピュータ支援ビデオ顕微鏡法(CAVM)である、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- パラメータ(a)〜(f)の評価がオフラインで行われる、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 前記対象は、
(i)集中治療が検討されているか、またはそれを受けている、あるいは
(ii)子癇前症を患っている、あるいは
(iii)敗血症を患っている、あるいは
(iv)慢性または急性心不全を患っている、あるいは
(v)慢性皮膚創傷を有する、あるいは
(vi)窒息状態である、あるいは
(vii)急性または慢性呼吸不全を有する、あるいは
(viii)急性または慢性肢虚血を有する、
(ix)臓器移植を受けている、
(x)肢端紅痛症を有する、
請求項1〜13のいずれかに記載の方法。 - 前記集中治療は、体外膜型酸素供給(ECMO)及び/または体外生命維持処置(ECLS)である、請求項14に記載の方法。
- 請求項1から15のいずれかに定義される方法をコンピュータに実行させる命令を含む、ソフトウェア。
- 対象の微小循環の状態を評価するための請求項16に記載のソフトウェアの使用。
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