JP6779524B2 - Containment performance inspection system - Google Patents
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Description
本発明は、人体や環境に影響を及ぼす高薬理活性医薬品などの物質が外部環境に漏洩することのないように、製造設備などの封じ込め性能を確認するための封じ込め性能検査システムに関するものである。なお、本システムは、クリーン環境内の浮遊物質の飛散状況をモニタリングする際にも使用することができる。 The present invention relates to a containment performance inspection system for confirming the containment performance of manufacturing equipment and the like so that substances such as highly pharmacologically active drugs that affect the human body and the environment do not leak to the external environment. This system can also be used to monitor the scattering status of suspended solids in a clean environment.
抗がん剤や免疫抑制剤のような高薬理活性医薬品などの製造・取扱い設備では、例えば、封じ込めアイソレーターなどの装置を使用して当該薬品が作業者や外部環境を汚染しないように管理することが必要である。通常、非無菌製剤などを取り扱う封じ込めアイソレーターにおいては、アイソレーター内を外部環境より陰圧にして管理することが行われる。しかし、陰圧管理においては、外部環境からの誘引物質でアイソレーター内が汚染される懸念がある。従って、無菌製剤用アイソレーターなどにおいては、陰圧管理を採用することが難しい。そして、厚生労働省の「無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針（２０１１年改正版）」においては、アイソレーター内の差圧は設置室に対して最低１７．５Ｐａ程度の陽圧管理を求めている。 In manufacturing and handling equipment for highly pharmacologically active drugs such as anticancer drugs and immunosuppressants, for example, use devices such as containment isolators to control the drugs so that they do not contaminate workers or the external environment. is required. Normally, in a containment isolator that handles non-sterile preparations and the like, the inside of the isolator is controlled by negative pressure from the external environment. However, in negative pressure control, there is a concern that the inside of the isolator will be contaminated by attractants from the external environment. Therefore, it is difficult to adopt negative pressure control in aseptic preparation isolators and the like. The Ministry of Health, Labor and Welfare's "Guidelines for Manufacturing Aseptic Drugs by Aseptic Technology (2011 Revised Edition)" requires that the installation room be controlled by a positive pressure of at least 17.5 Pa. ..
例えば、注射液剤などを凍結乾燥製剤とする操作においては、注射液剤を凍結乾燥用バイアルに充填する場合には、高度な無菌環境が要求され、アイソレーター内の陽圧管理は有効である。ところが、このような操作において注射液剤がこぼれ、またバイアルが破損した場合には、飛散した注射液剤が飛沫（ミスト）となってアイソレーター内に広がると共に、陽圧状態のアイソレーター内から外部環境に漏洩するというリスクがある。一方、凍結乾燥後の粉末薬剤がバイアルの破損によって、陽圧状態のアイソレーター内から外部環境に漏洩するというリスクがある。 For example, in the operation of making an injection solution into a lyophilized preparation, a highly sterile environment is required when the injection solution is filled in a lyophilization vial, and positive pressure control in the isolator is effective. However, if the injection solution spills or the vial is damaged in such an operation, the scattered injection solution becomes droplets (mist) and spreads in the isolator, and leaks from the positive pressure isolator to the external environment. There is a risk of doing it. On the other hand, there is a risk that the powdered drug after freeze-drying may leak from the inside of the isolator in a positive pressure state to the external environment due to the breakage of the vial.
このように、高薬理活性医薬品などの製造・取扱い設備においては、アイソレーターなどの装置内を陽圧管理すると共に、封じ込め管理を徹底することが求められる。これらの背景から、アイソレーターなどの装置の封じ込め性能を予め評価することが重要となる。例えば、封じ込めアイソレーターの場合には、その封じ込め性能を予め検査することにより、事前に漏洩を確認して修復することができる。また、何処から漏洩が生じる可能性が高いのかを把握でき、その位置にサンプラーを設置するなどの事前対処が可能となる。 As described above, in the manufacturing and handling equipment of highly pharmacologically active drugs, it is required to control the inside of the device such as the isolator under positive pressure and to thoroughly manage the containment. From these backgrounds, it is important to evaluate the containment performance of devices such as isolators in advance. For example, in the case of a containment isolator, the leakage can be confirmed and repaired in advance by inspecting the containment performance in advance. In addition, it is possible to grasp where the leakage is likely to occur, and to take proactive measures such as installing a sampler at that position.
アイソレーターなどの装置の封じ込め性能を予め評価する際に、薬理活性の高い医薬品そのものを使用すると、皮膚への付着や吸引などによって作業者に悪影響が生じるおそれがある。このため、通常、安全性の高い代替物質を模擬汚染物質とし、この模擬汚染物質を使用することによって封じ込め性能を検査することが行われる。 When the containment performance of a device such as an isolator is evaluated in advance, if a drug having high pharmacological activity itself is used, the operator may be adversely affected by adhesion to the skin or suction. For this reason, a highly safe alternative substance is usually used as a simulated pollutant, and the containment performance is inspected by using this simulated pollutant.
例えば、下記非特許文献１は、微粒子可視化技術を用いたアイソレーターのリークリスクマネジメントに関するものである。これによると、人体に無害で、水に溶けやすく、安定性が良好なラクトース（乳糖）の粉体を模擬汚染物質として使用する。そして、ラクトースの飛散を生じさせ、空間中の光の膜（レーザーシート）にある粒子の散乱光をカメラで捉えることで、模擬汚染物質の飛散・漏洩の様子を観察する。しかし、下記非特許文献１においては、特定の位置の飛散状態は可視化することができるが、その為にはレーザー光源システム、撮像システム、画像処理システムなどの大掛かりな装置を必要とする。 For example, Non-Patent Document 1 below relates to leak risk management of an isolator using a fine particle visualization technique. According to this, lactose (lactose) powder, which is harmless to the human body, easily soluble in water, and has good stability, is used as a simulated pollutant. Then, lactose is scattered, and the scattered light of the particles on the light film (laser sheet) in the space is captured by a camera to observe the scattering and leakage of simulated pollutants. However, in Non-Patent Document 1 below, the scattered state at a specific position can be visualized, but for that purpose, a large-scale device such as a laser light source system, an imaging system, and an image processing system is required.
なお、上記各システムを使用するだけでは可視化はできるが、模擬汚染物質を定量化することができない。なお、下記非特許文献１においても定量化する方法が説明されており、その為には、検査位置のサンプラーで補足したラクトースの量を高速液体クロマトグラフで分析して、位置と飛散量の関係を定量的に評価する。しかし、ラクトースを模擬汚染物質とした場合には、定量分析に高価で大がかりな装置が必要になり、短時間で評価が行えないという不都合があった。 Although visualization is possible only by using each of the above systems, simulated pollutants cannot be quantified. The method of quantification is also described in Non-Patent Document 1 below. For that purpose, the amount of lactose supplemented by the sampler at the inspection position is analyzed by a high performance liquid chromatograph, and the relationship between the position and the amount of scattering is described. Is quantitatively evaluated. However, when lactose is used as a simulated pollutant, an expensive and large-scale device is required for quantitative analysis, and there is a disadvantage that evaluation cannot be performed in a short time.
これに対し、下記特許文献１においては、医薬品粉体の飛散状態評価方法及び当該方法に用いる飛散状態評価用模擬粉体が提案されている。この評価方法によると、中空や多孔質の粒子、又は金属酸化物微粒子などを核粒子として、その表面に蛍光発光物質を設けた模擬粉体を使用する。この模擬粉体を飛散させ、これを検査位置のサンプラーで補足して蛍光検出装置で蛍光発光量を直接測定する。この蛍光発光量を予め作成した検量線と対比して模擬粉体の空気中濃度を求めるというものである。 On the other hand, in Patent Document 1 below, a method for evaluating the scattering state of pharmaceutical powder and a simulated powder for evaluating the scattering state used in the method are proposed. According to this evaluation method, a simulated powder in which hollow or porous particles or metal oxide fine particles are used as core particles and a fluorescent luminescent substance is provided on the surface thereof is used. This simulated powder is scattered, supplemented with a sampler at the inspection position, and the amount of fluorescence emitted is directly measured by a fluorescence detector. This fluorescence emission amount is compared with a calibration curve prepared in advance to obtain the concentration of the simulated powder in the air.
ところで、上記特許文献１の評価方法においては、模擬汚染物質の飛散・漏洩の様子を定量的な値でリアルタイムに求めることができる。しかし、上記特許文献１の評価方法では、核粒子の表面に蛍光発光物質を設けた特殊な模擬粉体を準備しなければならず、煩雑な製造作業を必要とする。また、検査後にアイソレーターなどの装置の内壁に付着した模擬粉体を完全に除去しなければならず、洗浄作業に労力を要するという問題があった。 By the way, in the evaluation method of Patent Document 1, the state of scattering / leakage of simulated pollutants can be obtained in real time with quantitative values. However, in the evaluation method of Patent Document 1, a special simulated powder in which a fluorescent luminescent substance is provided on the surface of the nuclear particles must be prepared, which requires complicated manufacturing work. In addition, there is a problem that the simulated powder adhering to the inner wall of an apparatus such as an isolator must be completely removed after the inspection, which requires labor for cleaning work.
そこで、本発明は、上記の諸問題に対処して、煩雑な製造作業を必要とせず検査後の装置からの除去が容易な模擬汚染物質を使用し、当該模擬汚染物質の飛散・漏洩の様子を定量的な値でリアルタイムに求めることができる封じ込め性能検査システムを提供することを目的とする。 Therefore, the present invention addresses the above-mentioned problems and uses a simulated pollutant that does not require complicated manufacturing work and can be easily removed from the apparatus after inspection, and the state of scattering / leakage of the simulated pollutant. It is an object of the present invention to provide a containment performance inspection system capable of obtaining a quantitative value in real time.
上記課題の解決にあたり、本発明者らは、鋭意研究の結果、模擬汚染物質として粉体ではなく液体のミストを採用し、このミストの中に所定濃度の蛍光発光物質を予め溶解しておくことにより、蛍光発光粒子の検知手段を用いて当該ミストを模擬汚染物質の粒子として検知できることを見出して本発明の完成に至った。 In order to solve the above problems, the present inventors have adopted a liquid mist instead of a powder as a simulated pollutant as a result of diligent research, and have dissolved a fluorescent luminescent substance having a predetermined concentration in the mist in advance. As a result, the present invention has been completed by finding that the mist can be detected as particles of simulated pollutants by using a means for detecting fluorescent light emitting particles.
即ち、本発明に係る封じ込め性能検査システムは、請求項１の記載によれば、
作業室（１２）の内部から外部環境への模擬汚染物質の漏洩を検知して、当該作業室の封じ込め性能を検査するための検査システム（２０）であって、
前記作業室の内部に前記模擬汚染物質のミスト（２２）を発生させるミスト発生手段（２３）と、
前記外部環境において、前記模擬汚染物質の漏洩を確認する位置の検査空気を捕集する捕集手段（２４）と、
前記捕集手段で捕集された検査空気に含まれる前記模擬汚染物質を検出する検出手段（２５）とを有することを特徴とする。
That is, the containment performance inspection system according to the present invention is described in claim 1.
An inspection system (20) for detecting the leakage of simulated pollutants from the inside of the work room (12) to the external environment and inspecting the containment performance of the work room.
A mist generating means (23) for generating a mist (22) of the simulated pollutant inside the working room, and
In the external environment, the collecting means (24) for collecting the inspection air at the position where the leakage of the simulated pollutant is confirmed, and the collecting means (24).
It is characterized by having a detecting means (25) for detecting the simulated pollutant contained in the inspection air collected by the collecting means.
また、本発明は、請求項２の記載によれば、請求項１に記載の封じ込め性能検査システムであって、
前記検出手段は、微粒子検出部と蛍光検出部とを有し、
前記微粒子検出部において、前記検査空気中の前記模擬汚染物質の総粒子濃度を検出すると共に、
前記蛍光検出部において、前記検査空気中の陽性粒子濃度を検出することにより、
前記総粒子濃度と陽性粒子濃度とから陽性粒子比率を算出して、前記模擬汚染物質の漏洩を確認することを特徴とする。
Further, the present invention is the containment performance inspection system according to claim 1, according to claim 2.
The detection means has a fine particle detection unit and a fluorescence detection unit.
The fine particle detection unit detects the total particle concentration of the simulated pollutant in the inspection air and at the same time.
By detecting the concentration of positive particles in the test air in the fluorescence detection unit,
The positive particle ratio is calculated from the total particle concentration and the positive particle concentration, and the leakage of the simulated pollutant is confirmed.
また、本発明は、請求項３の記載によれば、請求項２に記載の封じ込め性能検査システムであって、
前記蛍光検出部は、レーザー励起蛍光法によって前記検査空気中の前記模擬汚染物質を検出することを特徴とする。
Further, the present invention is the containment performance inspection system according to claim 2, according to claim 3.
The fluorescence detection unit is characterized in that the simulated pollutant in the inspection air is detected by a laser-excited fluorescence method.
また、本発明は、請求項４の記載によれば、請求項１〜３のいずれか１つに記載の封じ込め性能検査システムであって、
前記ミスト発生手段は、超音波霧化装置であることを特徴とする。
Further, according to the description of claim 4, the present invention is the containment performance inspection system according to any one of claims 1 to 3.
The mist generating means is an ultrasonic atomizer.
また、本発明は、請求項５の記載によれば、請求項１〜４のいずれか１つに記載の封じ込め性能検査システムであって、
前記模擬汚染物質は、蛍光発光物質の水溶液であることを特徴とする。
Further, according to the description of claim 5, the present invention is the containment performance inspection system according to any one of claims 1 to 4.
The simulated pollutant is an aqueous solution of a fluorescent luminescent substance.
また、本発明は、請求項６の記載によれば、請求項５に記載の封じ込め性能検査システムであって、
前記蛍光発光物質の水溶液は、リボフラビン又はその誘導体を溶解した水溶液であることを特徴とする。
Further, the present invention is the containment performance inspection system according to claim 5, according to claim 6.
The aqueous solution of the fluorescent luminescent substance is characterized by being an aqueous solution in which riboflavin or a derivative thereof is dissolved.
また、本発明は、請求項７の記載によれば、請求項６に記載の封じ込め性能検査システムであって、
前記蛍光発光物質の水溶液は、リボフラビンリン酸エステルナトリウムの０．１質量％〜５．０質量％水溶液であることを特徴とする。
Further, the present invention is the containment performance inspection system according to claim 6, according to claim 7.
The aqueous solution of the fluorescent substance is a 0.1% by mass to 5.0% by mass aqueous solution of sodium riboflavin phosphate.
上記請求項１の構成によれば、本発明に係る封じ込め性能検査システムは、ミスト発生手段と捕集手段と検出手段とを有している。ミスト発生手段は、作業室の内部に模擬汚染物質のミストを発生させる。捕集手段は、外部環境において模擬汚染物質の漏洩を確認する位置の検査空気を捕集する。検出手段は、捕集手段で捕集された検査空気に含まれる模擬汚染物質を検出する。 According to the configuration of claim 1, the containment performance inspection system according to the present invention has a mist generating means, a collecting means, and a detecting means. The mist generating means generates a mist of simulated pollutants inside the work room. The collecting means collects the inspection air at the position where the leakage of the simulated pollutant is confirmed in the external environment. The detecting means detects simulated pollutants contained in the inspection air collected by the collecting means.
これらのことにより、模擬汚染物質の飛散・漏洩の様子を定量的な値でリアルタイムに求めることができる。また、模擬汚染物質として液体のミストを使用することにより、煩雑な製造作業を必要としない。また、この模擬汚染物質は、検査後の装置からの除去が容易であって検査作業の労力を軽減できる。 From these things, it is possible to obtain the state of scattering / leakage of simulated pollutants in real time with quantitative values. In addition, by using a liquid mist as a simulated pollutant, complicated manufacturing work is not required. Further, this simulated pollutant can be easily removed from the apparatus after the inspection, and the labor of the inspection work can be reduced.
また、上記請求項２の構成によれば、検出手段は、微粒子検出部と蛍光検出部とを有している。微粒子検出部においては、検査空気中の模擬汚染物質の総粒子濃度を瞬時に検出する。また、蛍光検出部においては、検査空気中の陽性粒子濃度を瞬時に検出する。更に、総粒子濃度と陽性粒子濃度とから陽性粒子比率を算出する。よって、上記請求項２の構成によれば、請求項１と同様の効果をより具体的に発揮することができる。 Further, according to the configuration of claim 2, the detection means includes a fine particle detection unit and a fluorescence detection unit. The fine particle detection unit instantly detects the total particle concentration of the simulated pollutants in the test air. In addition, the fluorescence detection unit instantly detects the concentration of positive particles in the test air. Further, the positive particle ratio is calculated from the total particle concentration and the positive particle concentration. Therefore, according to the configuration of claim 2, the same effect as that of claim 1 can be exhibited more concretely.
また、上記請求項３の構成によれば、蛍光検出部は、レーザー励起蛍光法によって検査空気中の模擬汚染物質を検出する。よって、上記請求項３の構成によれば、請求項２と同様の効果をより具体的に発揮することができる。 Further, according to the configuration of claim 3, the fluorescence detection unit detects simulated pollutants in the inspection air by the laser-excited fluorescence method. Therefore, according to the configuration of claim 3, the same effect as that of claim 2 can be exhibited more concretely.
また、上記請求項４の構成によれば、ミスト発生手段は、超音波霧化装置である。よって、上記請求項４の構成によれば、請求項１〜３のいずれか１つと同様の効果をより具体的に発揮することができる。 Further, according to the configuration of claim 4, the mist generating means is an ultrasonic atomizing device. Therefore, according to the configuration of claim 4, the same effect as any one of claims 1 to 3 can be exhibited more concretely.
また、上記請求項５の構成によれば、模擬汚染物質は、蛍光発光物質の水溶液である。よって、上記請求項５の構成によれば、請求項１〜４のいずれか１つと同様の効果をより具体的に発揮することができる。 Further, according to the configuration of claim 5, the simulated pollutant is an aqueous solution of a fluorescent luminescent substance. Therefore, according to the configuration of claim 5, the same effect as that of any one of claims 1 to 4 can be exhibited more concretely.
また、上記請求項６の構成によれば、蛍光発光物質の水溶液は、リボフラビン又はその誘導体を溶解した水溶液である。よって、上記請求項６の構成によれば、請求項５と同様の効果をより具体的に発揮することができる。 Further, according to the configuration of claim 6, the aqueous solution of the fluorescent luminescent substance is an aqueous solution in which riboflavin or a derivative thereof is dissolved. Therefore, according to the configuration of claim 6, the same effect as that of claim 5 can be exhibited more concretely.
また、上記請求項７の構成によれば、蛍光発光物質の水溶液は、リボフラビンリン酸エステルナトリウムの０．１質量％〜５．０質量％水溶液である。よって、上記請求項７の構成によれば、請求項６と同様の効果をより具体的に発揮することができる。 Further, according to the configuration of claim 7, the aqueous solution of the fluorescent luminescent substance is an aqueous solution of 0.1% by mass to 5.0% by mass of sodium riboflavin phosphate. Therefore, according to the configuration of claim 7, the same effect as that of claim 6 can be exhibited more concretely.
以下、本発明を詳細に説明する。本実施形態は、抗がん剤などの少量で人体に強い薬効作用を与える高薬理活性医薬品の製造施設や研究開発施設などで使用される封じ込めアイソレーターの封じ込め性能の検査に関するものである。なお、本発明は、高薬理活性医薬品の封じ込めに限らず、あらゆる汚染物質の飛散・漏洩を評価するために適用することができる。 Hereinafter, the present invention will be described in detail. The present embodiment relates to an inspection of the containment performance of a containment isolator used in a manufacturing facility or a research and development facility of a highly pharmacologically active drug that exerts a strong medicinal effect on the human body with a small amount of an anticancer drug or the like. The present invention is not limited to the containment of highly pharmacologically active drugs, and can be applied to evaluate the scattering and leakage of all pollutants.
図１は、本実施形態により封じ込め性能を検査するアイソレーター１０の正面図Ａ及び左側面図Ｂである。図１において、アイソレーター１０は、床面上に載置される架台１１と、この架台１１の上に乗載される作業室（チャンバー）１２と、このチャンバー１２の上面の壁部に接合された制御部１３とにより構成されている。 FIG. 1 is a front view A and a left side view B of the isolator 10 for inspecting the containment performance according to the present embodiment. In FIG. 1, the isolator 10 is joined to a gantry 11 mounted on a floor surface, a work room (chamber) 12 mounted on the gantry 11, and a wall portion on the upper surface of the chamber 12. It is composed of a control unit 13.
チャンバー１２は、外部環境とは気密的に遮蔽されたステンレススチール製の箱体からなり、吸気用及び排気用のフィルタユニット１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、並びに、チャンバー１２の内部の空気をフィルタユニットで濾過したのち外部に排気するためのブロワー１５を備えている。また、チャンバー１２の左側面の壁部に配設されたパスボックス１６、及び、右側面の壁部に配設されたバグアウトポート１７を備えている。 The chamber 12 is made of a stainless steel box that is airtightly shielded from the external environment, and filters the intake and exhaust filter units 14a, 14b, 14c, and the air inside the chamber 12 with the filter unit. After that, it is provided with a blower 15 for exhausting to the outside. Further, it includes a pass box 16 arranged on the wall on the left side of the chamber 12 and a bug outport 17 arranged on the wall on the right side.
チャンバー１２の正面の壁部には、開閉扉１２ａが設けられている。この開閉扉１２ａは、外部とチャンバー１２の内部とを連通させる３つの円形のグローブポート１２ｂを有する。これらのグローブポート１２ｂには、それぞれ作業用グローブが気密的に装着されている。 An opening / closing door 12a is provided on the front wall of the chamber 12. The opening / closing door 12a has three circular glove ports 12b that communicate the outside with the inside of the chamber 12. Work gloves are airtightly attached to each of these glove ports 12b.
本実施形態においては、このチャンバー１２の封じ込め性能を検査する。なお、チャンバー１２には、開閉扉１２ａ、パスボックス１６、バグアウトポート１７など複数の箇所で、その封じ込め性能にリスクを有している。そこで、アイソレーター１０を封じ込めアイソレーターとして使用する前に、これらの箇所を中心にして封じ込め性能を検査することが重要である。図２は、アイソレーター１０におけるサンプリングポイントＰを例示する正面図Ａ及び左側面図Ｂである。なお、図２のサンプリングポイントは一例であって、これらに限定されることなく漏洩リスクを有する多くのポイントを検査する必要がある。 In this embodiment, the containment performance of the chamber 12 is inspected. It should be noted that the chamber 12 has a risk in its containment performance at a plurality of locations such as the opening / closing door 12a, the pass box 16, and the bug out port 17. Therefore, before using the isolator 10 as a containment isolator, it is important to inspect the containment performance centering on these points. FIG. 2 is a front view A and a left side view B illustrating a sampling point P in the isolator 10. The sampling points in FIG. 2 are examples, and it is necessary to inspect many points having a leakage risk without being limited to these.
ここで、アイソレーター１０のチャンバー１２の封じ込め性能の検査について概要を説明する。図３は、チャンバー１２の内部に模擬汚染物質を飛散させ、その封じ込め性能を検査する様子を示す概略図である。図３において、封じ込め性能検査システム２０は、蛍光発光物質の水溶液（後述する）と、これを収容する容器２１と、これらに超音波振動を与えてミストを発生させる超音波霧化装置２３と、発生したミストを捕集する捕集器２４と、捕集したミストを検出する検出装置２５と、捕集器２４と検出装置２５との間を連通させる吸引配管２５ａとを備えている。 Here, an outline of the inspection of the containment performance of the chamber 12 of the isolator 10 will be described. FIG. 3 is a schematic view showing how a simulated pollutant is scattered inside the chamber 12 and its containment performance is inspected. In FIG. 3, the containment performance inspection system 20 includes an aqueous solution of a fluorescent luminescent material (described later), a container 21 for accommodating the aqueous solution, an ultrasonic atomizer 23 that applies ultrasonic vibration to these to generate mist, and It is provided with a collector 24 for collecting the generated mist, a detection device 25 for detecting the collected mist, and a suction pipe 25a for communicating between the collector 24 and the detection device 25.
本実施形態においては、チャンバー１２の内部で高薬理活性医薬品の飛沫（ミスト）又は紛体に替えて、模擬汚染物質のミスト２２を発生させる。具体的には、模擬汚染物質は蛍光発光物質の水溶液であって、容器２１に収容された水溶液に超音波霧化装置２３による超音波振動を与えてミスト２２を発生させる（図３参照）。 In the present embodiment, the mist 22 of the simulated pollutant is generated inside the chamber 12 instead of the droplet (mist) or powder of the highly pharmacologically active drug. Specifically, the simulated pollutant is an aqueous solution of a fluorescent luminescent substance, and the aqueous solution contained in the container 21 is subjected to ultrasonic vibration by an ultrasonic atomizer 23 to generate mist 22 (see FIG. 3).
ここで、本実施形態で採用する蛍光発光物質の水溶液について説明する。上記特許文献１で採用した特殊な模擬粉体、或いは蛍光物質の粉体をそのまま模擬汚染物質として飛散させると、飛散粉体量が多く薬品コストが高くなるだけでなく、上述のように、アイソレーターの内壁に付着した粉体を完全に除去する洗浄作業に過大な労力を必要とする。 Here, the aqueous solution of the fluorescent luminescent substance used in the present embodiment will be described. If the special simulated powder or the powder of the fluorescent substance adopted in Patent Document 1 is scattered as it is as a simulated contaminant, not only the amount of scattered powder is large and the chemical cost is high, but also the isolator is described as described above. Excessive labor is required for the cleaning work to completely remove the powder adhering to the inner wall of the.
そこで、本実施形態においては、水溶性の蛍光物質を使用し、これを水で希釈した水溶液のミスト２２を模擬汚染物質として採用する。なお、蛍光物質の水溶液のミスト２２は、実際の高薬理活性医薬品（凍結乾燥前の液剤）が飛散した際のミスト２２と飛散挙動が類似する。なお、本発明者らは、ミスト２２が実際の高薬理活性医薬品（凍結乾燥後の粉剤）とも類似した飛散挙動を示すことを確認した。 Therefore, in the present embodiment, a water-soluble fluorescent substance is used, and the mist 22 of an aqueous solution obtained by diluting the fluorescent substance with water is adopted as a simulated pollutant. The mist 22 of the aqueous solution of the fluorescent substance has a similar scattering behavior to the mist 22 when the actual highly pharmacologically active drug (liquid before freeze-drying) is scattered. The present inventors have confirmed that mist 22 exhibits a scattering behavior similar to that of an actual highly pharmacologically active drug (powder after freeze-drying).
ここで、本実施形態で採用する蛍光発光物質について説明する。本発明で使用する蛍光発光物質については、蛍光を発する物質であれば特に限定するものではない。なお、本実施形態においては、人体に安全で環境汚染性のない物質であって、水溶性であることが好ましい。蛍光発光物質が水溶性であることにより、他の溶媒を使用することなく容易に水溶液を調整できてミストにすることができる。そのことにより、飛散ミスト量に比べ実際の蛍光発光物質の飛散量が非常に少なくなり、薬品コストが低減できるだけでなく、アイソレーターの内壁に付着した蛍光発光物質を除去する洗浄作業が容易になる。 Here, the fluorescent substance used in the present embodiment will be described. The fluorescent luminescent substance used in the present invention is not particularly limited as long as it is a substance that emits fluorescence. In this embodiment, it is preferable that the substance is safe for the human body and does not pollute the environment, and is water-soluble. Since the fluorescent substance is water-soluble, the aqueous solution can be easily prepared and made into a mist without using another solvent. As a result, the actual amount of the fluorescent luminescent substance scattered is much smaller than the amount of the scattered mist, and not only the chemical cost can be reduced, but also the cleaning operation for removing the fluorescent luminescent substance adhering to the inner wall of the isolator becomes easy.
なお、人体に安全で環境汚染性がなく水溶性である蛍光発光物質としては、種々のものを採用することができる。なお、本実施形態においては、本技術領域において実績のあるリボフラビン（ビタミンＢ２）又はその誘導体を採用する。具体的には、リボフラビンリン酸エステルナトリウムを採用した。このリボフラビンリン酸エステルナトリウムの水に対する溶解性は５０ｇ／Ｌであり、十分な水溶解性を有している。 As the fluorescent substance that is safe for the human body, does not pollute the environment, and is water-soluble, various substances can be adopted. In this embodiment, riboflavin (vitamin B2) or a derivative thereof, which has a proven track record in the present technical field, is adopted. Specifically, sodium riboflavin phosphate was adopted. The solubility of this sodium riboflavin phosphate in water is 50 g / L, and it has sufficient water solubility.
使用する蛍光発光物質の水溶液の濃度は、その蛍光発光物質の溶解度以下であることが必要である。また、実際に使用する超音波霧化装置と検出装置との組合せにおいて、その蛍光発光物質の存在を明確に検出できる濃度以上であれば、特に限定するものではない。なお、蛍光発光物質としてリボフラビンリン酸エステルナトリウムを使用する場合には、０．１質量％〜５．０質量％水溶液の範囲で使用することが好ましい（後述する）。リボフラビンリン酸エステルナトリウムの濃度が０．１質量％以上であれば、検出感度が良好であり、５．０質量％以下であればリボフラビンリン酸エステルナトリウムの溶解が容易となるからである。なお、本実施形態においては、リボフラビンリン酸エステルナトリウムの０．２％水溶液を使用した。 The concentration of the aqueous solution of the fluorescent substance used must be less than or equal to the solubility of the fluorescent substance. Further, the combination of the ultrasonic atomizing device and the detecting device actually used is not particularly limited as long as the concentration is equal to or higher than the concentration at which the presence of the fluorescent luminescent substance can be clearly detected. When sodium riboflavin phosphate is used as the fluorescent substance, it is preferably used in the range of 0.1% by mass to 5.0% by mass of an aqueous solution (described later). This is because if the concentration of sodium riboflavin phosphate is 0.1% by mass or more, the detection sensitivity is good, and if it is 5.0% by mass or less, the sodium riboflavin phosphate can be easily dissolved. In this embodiment, a 0.2% aqueous solution of sodium riboflavin phosphate was used.
次に、蛍光発光物質の水溶液をミストとするミスト発生手段について説明する。図３において、蛍光発光物質の水溶液（リボフラビンリン酸エステルナトリウムの０．２％水溶液）を収容した容器２１をミスト発生手段としての超音波霧化装置２３の震動面に載置して、蛍光発光物質のミスト２２を発生させる。なお、超音波霧化装置２３の構造と性能については、特に限定するものではない。但し、蛍光発光物質の水溶液を模擬汚染物質として適正な液滴径を有するミストとすることが好ましい。模擬汚染物質として適正な液滴径とは、実際の高薬理活性医薬品のミスト（凍結乾燥前の液剤）又は紛体（凍結乾燥後の粉剤）と類似した飛散挙動を示すことをいう。そのために、模擬汚染物質のミスト２２の比重と液滴径を考慮して超音波霧化装置２３の周波数と出力を調整する。 Next, a mist generating means using an aqueous solution of a fluorescent luminescent substance as a mist will be described. In FIG. 3, a container 21 containing an aqueous solution of a fluorescent luminescent substance (0.2% aqueous solution of sodium riboflavin phosphate) is placed on the vibrating surface of an ultrasonic atomizer 23 as a mist generating means to emit fluorescence. Generates a substance mist 22. The structure and performance of the ultrasonic atomizer 23 are not particularly limited. However, it is preferable to use an aqueous solution of a fluorescent luminescent substance as a simulated pollutant to prepare a mist having an appropriate droplet diameter. An appropriate droplet diameter as a simulated pollutant means that it exhibits a scattering behavior similar to that of an actual highly pharmacologically active drug mist (liquid before freeze-drying) or powder (powder after freeze-drying). Therefore, the frequency and output of the ultrasonic atomizer 23 are adjusted in consideration of the specific gravity and the droplet diameter of the mist 22 of the simulated pollutant.
蛍光発光物質の水溶液がミスト２２となることにより、チャンバー１２の内部全体に模擬汚染物質が空気中にミストとして飛散する。なお、チャンバー１２の内部は、実際に封じ込めアイソレーターとしての使用時と同様に陽圧に管理されている。図３においては、図２に示したサンプリングポイントのうち、バグアウトポート１７を対象として封じ込め性能を確認する。図３において、チャンバー１２の右側面の壁部に配設されたバグアウトポート１７が、外部環境側から捕集手段としての捕集器２４によって被覆されている。また、捕集器２４は、検出装置２５と吸引配管２５ａによって連通している。 When the aqueous solution of the fluorescent luminescent substance becomes mist 22, the simulated pollutant is scattered as mist in the air throughout the inside of the chamber 12. The inside of the chamber 12 is controlled to a positive pressure as in the case of actually using it as a containment isolator. In FIG. 3, among the sampling points shown in FIG. 2, the containment performance is confirmed for the bug outport 17. In FIG. 3, the bug outport 17 arranged on the wall portion on the right side surface of the chamber 12 is covered with a collector 24 as a collecting means from the external environment side. Further, the collector 24 communicates with the detection device 25 by a suction pipe 25a.
この状態において、バグアウトポート１７周辺から模擬汚染物質のミスト２２が漏洩した場合には、ミスト２２は周辺空気と共に検査空気として捕集器２４によって捕集される。捕集器２４によって捕集された検査空気は、吸引配管２５ａを介して検出手段としての検出装置２５に送られる。なお、検出装置２５には、検査空気を吸引するポンプ（図示せず）が内蔵されている。 In this state, when the mist 22 of the simulated pollutant leaks from the vicinity of the bug outlet 17, the mist 22 is collected by the collector 24 as inspection air together with the surrounding air. The inspection air collected by the collector 24 is sent to the detection device 25 as a detection means via the suction pipe 25a. The detection device 25 has a built-in pump (not shown) for sucking inspection air.
ここで、検出装置２５について説明する。本実施形態においては、検出装置２５として微生物迅速検査法（ＲＭＭ）で使用される微生物迅速検査装置を利用することができる。この微生物迅速検査装置は、一般にパーティクルカウンタと浮遊菌カウンタとを備えている。これらのカウンタは、吸引配管から送られてくる検査空気の一定量をサンプルとして捕集口から吸引し、その中のパーティクル（微粒子）や浮遊菌（微生物微粒子）を光学系計測器などで検出するものである。特に近年、光学系計測器を利用した微生物迅速検査装置は、瞬時に微生物由来の微粒子を判別できる方法として、従来の培養法に比べ大幅に作業効率を図ることができるとされている。本実施形態においては、浮遊菌（微生物微粒子）を測定するわけではないが、蛍光発光するミストを検出するために微生物迅速検査装置を利用するものである。 Here, the detection device 25 will be described. In the present embodiment, the microorganism rapid inspection device used in the Microorganism Rapid Inspection Method (RMM) can be used as the detection device 25. This microorganism rapid inspection device generally includes a particle counter and an airborne bacterium counter. These counters suck a certain amount of inspection air sent from the suction pipe as a sample from the collection port, and detect particles (fine particles) and airborne bacteria (microorganism fine particles) in it with an optical system measuring instrument or the like. It is a thing. In particular, in recent years, a rapid microorganism inspection device using an optical system measuring instrument is said to be able to significantly improve work efficiency as compared with a conventional culture method as a method for instantly discriminating fine particles derived from microorganisms. In the present embodiment, airborne bacteria (microorganism fine particles) are not measured, but a microbial rapid inspection device is used to detect a mist that emits fluorescent light.
本実施形態においては、検出装置２５の微粒子検出部として、光散乱法による粒径選別を利用したパーティクルカウンタを採用した。このパーティクルカウンタは、検査空気中の微粒子の総数を瞬時に検出するものである。なお、本実施形態においては、パーティクルカウンタの検出した微粒子の総数を検査空気中の「総粒子濃度（個／Ｌ）」とする。 In the present embodiment, a particle counter using particle size selection by a light scattering method is adopted as a particle size detection unit of the detection device 25. This particle counter instantly detects the total number of fine particles in the inspection air. In this embodiment, the total number of fine particles detected by the particle counter is defined as the "total particle concentration (pieces / L)" in the inspection air.
一方、検出装置２５の蛍光検出部として、レーザー励起蛍光法による蛍光識別を利用した浮遊菌カウンタを採用した。レーザー励起蛍光法とは、検査空気中に浮遊する微粒子のうち微生物や細胞生存性と関係する微粒子が、紫外線に励起されて蛍光を発することを利用するものである。この浮遊菌カウンタは、検査空気中の蛍光発光微粒子の総数を瞬時に検出するものである。なお、本実施形態においては、浮遊菌カウンタの検出した蛍光発光微粒子の総数を検査空気中の「陽性粒子濃度（個／Ｌ）」とする。 On the other hand, as the fluorescence detection unit of the detection device 25, a floating bacteria counter using fluorescence identification by the laser-excited fluorescence method was adopted. The laser-excited fluorescence method utilizes the fact that among the fine particles suspended in the test air, the fine particles related to microorganisms and cell viability are excited by ultraviolet rays to emit fluorescence. This airborne bacterium counter instantly detects the total number of fluorescently luminescent fine particles in the test air. In this embodiment, the total number of fluorescently luminescent fine particles detected by the airborne bacterium counter is defined as the "positive particle concentration (pieces / L)" in the test air.
次に、本実施形態においては、パーティクルカウンタが検出した総粒子濃度（個／Ｌ）と浮遊菌カウンタが検出した陽性粒子濃度（個／Ｌ）とから陽性粒子比率（％）を算出する。そして、この陽性粒子比率（％）がバックグラウンド（蛍光発光物質を含まない水のミスト）の陽性粒子比率（％）と明らかに識別ができるときに、検査空気中に模擬汚染物質が存在すると判断することができる。 Next, in the present embodiment, the positive particle ratio (%) is calculated from the total particle concentration (pieces / L) detected by the particle counter and the positive particle concentration (pieces / L) detected by the airborne bacteria counter. Then, when this positive particle ratio (%) can be clearly distinguished from the positive particle ratio (%) of the background (water mist containing no fluorescent substance), it is determined that a simulated pollutant is present in the test air. can do.
ここで、検出装置２５によるミスト２２の検出と、検査空気中に漏洩した模擬汚染物質の存在を判断する基準について説明する。なお、ここでは模擬汚染物質としてリボフラビンリン酸エステルナトリウム水溶液のミストについて説明する。 Here, the detection of the mist 22 by the detection device 25 and the criteria for determining the presence of the simulated pollutant leaked in the inspection air will be described. Here, a mist of an aqueous solution of sodium riboflavin phosphate will be described as a simulated pollutant.
まず、本発明者らは、濃度を変化させた数種類のリボフラビンリン酸エステルナトリウム水溶液（サンプル）、及び、蛍光発光物質を含まない水（比較サンプル）を準備した。次に、これらのサンプルに対して、図３において説明した容器２１及び超音波霧化装置２３を用いて、各サンプルのミスト２２を発生させた。次に、発生したミスト２２を含む空気を検査空気として捕集器２４で捕集した。この捕集器２４で捕集した検査空気は、吸引配管２５ａを介して検出装置２５に供給し、蛍光発光物質の検出を行った。その結果、各サンプルに対する総粒子濃度（個／Ｌ）、陽性粒子濃度（個／Ｌ）、及び算出した陽性粒子比率（％）を得た。 First, the present inventors prepared several kinds of riboflavin phosphate sodium aqueous solutions (samples) having different concentrations, and water containing no fluorescent substance (comparative sample). Next, the mist 22 of each sample was generated from these samples by using the container 21 and the ultrasonic atomizer 23 described in FIG. Next, the air containing the generated mist 22 was collected by the collector 24 as inspection air. The inspection air collected by the collector 24 was supplied to the detection device 25 via the suction pipe 25a to detect the fluorescent luminescent substance. As a result, the total particle concentration (pieces / L), the positive particle concentration (pieces / L), and the calculated positive particle ratio (%) for each sample were obtained.
その結果、蛍光発光物質の濃度の異なる各サンプルに対する陽性粒子比率（％）が、濃度に依存して変化することを確認した。また、蛍光発光物質の濃度が高い場合には、蛍光発光物質を含まない水（比較サンプル）に比べ明瞭な差異を確認した。その結果、検査空気の陽性粒子比率（％）から模擬汚染物質の漏洩を検出できることを確認した。 As a result, it was confirmed that the ratio of positive particles (%) to each sample having a different concentration of the fluorescent substance changes depending on the concentration. In addition, when the concentration of the fluorescent substance was high, a clear difference was confirmed as compared with water containing no fluorescent substance (comparative sample). As a result, it was confirmed that the leakage of simulated pollutants could be detected from the positive particle ratio (%) of the test air.
これらのことから、本発明者らは、模擬汚染物質としてリボフラビンリン酸エステルナトリウムを使用する場合には、０．１質量％〜５．０質量％水溶液の範囲で使用することが好ましいと判断した。なお、本実施形態においては、実際に使用する蛍光発光物質の種類及び超音波霧化装置と検出装置との組合せに対して、上述のような予備試験を行って使用する蛍光発光物質の濃度を確認することが好ましい。 From these facts, the present inventors have determined that when sodium riboflavin phosphate is used as a simulated pollutant, it is preferable to use it in the range of 0.1% by mass to 5.0% by mass of aqueous solution. .. In this embodiment, the concentration of the fluorescent substance used by performing the preliminary test as described above is determined with respect to the type of the fluorescent substance actually used and the combination of the ultrasonic atomizer and the detection device. It is preferable to confirm.
以上のことから、本発明においては、煩雑な製造作業を必要とせず検査後の装置からの除去が容易な模擬汚染物質を使用し、当該模擬汚染物質の飛散・漏洩の様子を定量的な値でリアルタイムに求めることができる封じ込め性能検査システムを提供することができる。 From the above, in the present invention, a simulated pollutant that does not require complicated manufacturing work and is easy to remove from the apparatus after inspection is used, and the state of scattering / leakage of the simulated pollutant is a quantitative value. It is possible to provide a containment performance inspection system that can be obtained in real time.
なお、本発明の実施にあたり、上記実施形態に限らず、次のような種々の変形例が挙げられる。
（１）上記実施形態においては、蛍光発光物質としてリボフラビンリン酸エステルナトリウムを採用するが、これに限定するものではなく、リボフラビンそのものや他の水溶性の蛍光発光物質を使用するようにしてもよい。
（２）上記実施形態においては、封じ込めアイソレーターのチャンバーについて封じ込め性能を検査するものであるが、これに限定するものではなく、クリーンルームやＲＡＢＳ（アクセス制限バリアシステム）などの内部の各位置における汚染物質の飛散状況の把握（モニタリング）に本システムを使用するようにしてもよい。
In carrying out the present invention, not only the above-described embodiment but also various modifications as follows can be mentioned.
(1) In the above embodiment, sodium riboflavin phosphate is adopted as the fluorescent luminescent substance, but the present invention is not limited to this, and riboflavin itself or other water-soluble fluorescent luminescent substance may be used. ..
(2) In the above embodiment, the containment performance of the chamber of the containment isolator is inspected, but the present invention is not limited to this, and pollutants in each internal position such as a clean room or RABS (access restriction barrier system) are inspected. This system may be used for grasping (monitoring) the scattering situation of.
１０…アイソレーター、１１…架台、
１２…チャンバー、１２ａ…開閉扉、１２ｂ…グローブポート、
１３…制御部、１４ａ、１４ｂ、１４ｃ…フィルタユニット、１５…ブロワー、
１６…パスボックス、１７…バグアウトポート、
２０…封じ込め性能検査システム、２１…容器、２２…ミスト、２３…超音波霧化装置、２４…捕集器、
２５…検出装置、２５ａ…吸引配管、
Ｐ…サンプリングポイント。
10 ... isolator, 11 ... gantry,
12 ... chamber, 12a ... open / close door, 12b ... glove port,
13 ... Control unit, 14a, 14b, 14c ... Filter unit, 15 ... Blower,
16 ... passbox, 17 ... bug outport,
20 ... Containment performance inspection system, 21 ... Container, 22 ... Mist, 23 ... Ultrasonic atomizer, 24 ... Collector,
25 ... Detection device, 25a ... Suction piping,
P ... Sampling point.
Claims (7)
前記作業室の内部に前記模擬汚染物質のミストを発生させるミスト発生手段と、
前記外部環境において、前記模擬汚染物質の漏洩を確認する位置の検査空気を捕集する捕集手段と、
前記捕集手段で捕集された検査空気に含まれる前記模擬汚染物質を検出する検出手段とを有することを特徴とする封じ込め性能検査システム。 It is an inspection system for detecting the leakage of simulated pollutants from the inside of the work room to the external environment and inspecting the containment performance of the work room.
A mist generating means for generating a mist of the simulated pollutant inside the working room,
In the external environment, a collecting means for collecting the inspection air at a position where the leakage of the simulated pollutant is confirmed, and a collecting means.
A containment performance inspection system comprising a detection means for detecting the simulated pollutant contained in the inspection air collected by the collection means.
前記微粒子検出部において、前記検査空気中の前記模擬汚染物質の総粒子濃度を検出すると共に、
前記蛍光検出部において、前記検査空気中の陽性粒子濃度を検出することにより、
前記総粒子濃度と陽性粒子濃度とから陽性粒子比率を算出して、前記模擬汚染物質の漏洩を確認することを特徴とする請求項１に記載の封じ込め性能検査システム。 The detection means has a fine particle detection unit and a fluorescence detection unit.
The fine particle detection unit detects the total particle concentration of the simulated pollutant in the inspection air and at the same time.
By detecting the concentration of positive particles in the test air in the fluorescence detection unit,
The containment performance inspection system according to claim 1, wherein a positive particle ratio is calculated from the total particle concentration and the positive particle concentration, and leakage of the simulated pollutant is confirmed.
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