JP6765975B2 - 胚の品質の三次元再構成及び決定のための方法 - Google Patents
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Description
本発明は一般に、生殖医療の分野に関する。より具体的には、本発明は、胚の品質を決定するための方法及びデバイスに関する。
現在のところ、生殖介助術(ART)では、移植のための胚の選択は、光学顕微鏡法による形態学的基準評価に依拠している。胚の選択に伝統的に関与するパラメータは、i)生成された胚を有する卵母細胞の形態及び受精、ii)割球の数及びサイズ、iii)割球の細胞質の外観、iv)フラグメンテーション率及びv)多核の存在である。この形態学的アプローチは、胚の形態の主観的な観察結果に専ら基づくものであり、操作者に依存するので、ARTにおいて妊娠の成功を予測するには限界がある(Guerif et al., 2007)。実際、現在のところ、in vitroで得られ、形態学的基準で移植用に選択された胚の85%は、移植の失敗につながる。この結果は全く期待外れであり、光学顕微鏡法によるヒト卵母細胞及び胚の限定的な2D視覚化が正確性を欠くことを示唆している。したがって、ARTでは、早期着床前発生中のヒト卵母細胞及び胚の観察を改善して、ARTの成功を高める必要性が確実にある。
本発明は、in vitroにおける様々な発生段階の形態評価を改善するために、連続断面画像からヒト卵母細胞及び胚の3D再構成及び3Dプリンティングを可能にする方法に関する。本発明者らは、最良の胚の選択を支援するために、3D再構成及び3Dプリンティングが、ARTにおける非侵襲的技術革新であることを実証する。また、本発明者らは、ヒト又はマウス胚の3D再構成及びプリンティングが、標準的な光学顕微鏡切片から実施され得ることを実証する。OCT又は光シート顕微鏡法(例えば、SPIM)のような新たな3D技術は、生存可能なヒト卵母細胞及び胚の3D再構成のための高品質な非侵襲的画像取得を可能にし得る。高空間分解能マイクロ磁気共鳴イメージングもまた、ヒト卵母細胞及び胚の形態を調査するための魅力的な方法である。胚の選択のための3D技術の使用は、ARTの成功を増加させると同時に、技術及び医薬形成のための教育的アプローチ、並びにART手術を受けている患者のための有益なツールである。
i)前記胚の連続断面画像を提供する工程、
ii)前記胚の三次元再構成を実施する工程、並びに
iii)前記三次元再構成における胚の形態、フラグメンテーションの再区分、割球の分裂軸及び/又は細胞の再区分を決定する工程
を含むin vitro非侵襲的方法に関する。
i)前記卵母細胞の連続断面画像を提供する工程、
ii)前記卵母細胞の三次元再構成を実施する工程、及び
iii)前記三次元再構成における卵母細胞の前核の位置を決定する工程
を含むin vitro非侵襲的方法に関する。
i)前記3D再構成における卵母細胞の前核の位置を決定し、胚の形態、フラグメンテーションの再区分、割球の分裂軸及び/又は細胞の再区分を決定する工程、
ii)工程i)で決定した前記3D再構成における卵母細胞の前核の位置、胚の形態、フラグメンテーションの再区分、割球の分裂軸及び/又は細胞の再区分をコントロールと比較する工程、並びに
iii)工程i)で決定した前記3D再構成における卵母細胞の前核の位置、胚の形態、フラグメンテーションの再区分、割球の分裂軸及び/又は細胞の再区分が、コンピテントな卵母細胞又はコンピテントな胚の同基準と同一である場合、該卵母細胞又は該胚がコンピテントであると結論し、工程i)で決定した前記3D再構成における卵母細胞の前核の位置、胚の形態、フラグメンテーションの再区分、割球の分裂軸及び/又は細胞の再区分が、非コンピテントな卵母細胞又は非コンピテントな胚の同基準と同一である場合、該卵母細胞又は該胚が非コンピテントであると結論する工程
を含む。
i)前記胚の連続断面画像を提供する工程、
ii)前記胚の三次元再構成を実施する工程、並びに
iii)割球の数、割球の規則性及びフラグメンテーション率を決定することによって、胚の形態を決定する工程、
iv)並びに、6〜8割球、レギュラーサイズの割球及び低いフラグメンテーション率を有する場合、該胚がコンピテントであると結論し、より少ない割球(3日目で6細胞未満)、イレギュラーサイズの割球及び高いフラグメンテーション率(25%超)を有する場合、該胚が非コンピテントであると結論する工程
を含むin vitro非侵襲的方法に関する。
a)前記患者から卵母細胞を採取する工程;
b)前記卵母細胞を体外受精することによって、前記卵母細胞から胚を作製する工程;
c)本発明の方法を実施することによって、該胚の品質を決定する工程;及び
d)コンピテントである可能性が高い胚を前記患者に移植する工程
を含む方法に関する。
−工程i)の連続断面画像を提供するための手段、
−工程ii)の三次元構成を実施するための手段、及び
−工程i)で決定した前記三次元再構成における卵母細胞の前核の位置、胚の形態、フラグメンテーションの再区分、割球の分裂軸及び/又は細胞の再区分を決定するための手段
を含むデバイスに関する。
i)前記卵母細胞又は胚の連続断面画像を提供する工程、
ii)前記卵母細胞又は胚の三次元再構成を実施する工程、
iii)前記三次元再構成における卵母細胞の前核の位置、胚の形態、フラグメンテーションの再区分、割球の分裂軸及び/又は細胞の再区分を決定する工程、並びに
iv)前記卵母細胞又は前記胚を三次元プリンティングする工程
を含む方法に関する。
胚スキャン。
本発明は、ヒト卵母細胞及び胚の三次元(3D)再構成及び3Dプリンティングのための方法に関する。より正確には、それは、in vitroにおける着床前発生中に卵母細胞及び胚の形態評価を改善するための新たな革新的ツールとしての3D技術の使用に関する。
i)標準的な光学顕微鏡法又は光シート顕微鏡法(例えば、SPIM)又は光干渉断層撮影法(OCT)又は磁気共鳴マイクロイメージング(μMRI)から、ヒト卵母細胞及び胚の連続断面画像を提供すること。
ii)様々なイメージングモダリティ(古典的な顕微鏡法、光シート顕微鏡法(例えば、SPIM)、OCT、マイクロMRI)から大量の画像をインポートすることができるソフトウェアを使用して断面画像から、ヒト卵母細胞及び胚の3D再構成を実施すること。このソフトウェアは、多面再構成(MPR)、ボリュームレンダリング(VR)、目的のオブジェクトのセグメンテーション(手動セグメンテーション又は半自動若しくは自動インフォマティクスセグメンテーション)、容積測定による割球及びフラグメントの自動識別、3D面の抽出、並びに3Dプリンティング用のエクスポートを実施し得る。
iii)3D再構成における卵母細胞及び胚の形態を分析すること。
iiii)ヒト卵母細胞及び胚の3D再構成から3Dプリンティングを実施すること。
iiiii)情報、トレーニング及び医薬形成のために3Dプリンティングモデルを使用すること
からなる工程を含む。
生存可能なヒト胚の3D再構成から得られた3Dプリンティングモデル。
ヒト卵母細胞及び胚の3D再構成及びプリンティング:研究所における技術トレーニング及び形成のための教育上の有益なツール。
ヒト卵母細胞及び胚の3D再構成及びプリンティング:IVFプログラムを受けている患者のための有益なツール。
ヒト卵母細胞及び胚の3Dプリンティングモデル及びデリバティブマーケット。
ヒト胚及び卵母細胞の3D再構成によるウェブデータベースの作成
を実施した。
最良の形態評価による胚の選択
着床率及び妊娠率
IVFの費用対効果
を改善することによって、重要な臨床的及び経済的影響を与える。
ヒト卵母細胞及び胚の3D再構成及び3Dプリンティングは、ARTにおける卵母細胞及び胚の形態評価を改善するための新たな技術革新である。これらの革新的な3D技術は、ARTの成功を増加させるために、生存可能な胚の選択の補足的で貴重な支援を提供し得る。
SPIMベースのライクシート(like sheet)を使用した顕微鏡の例。光学デバイス(1)は、光シート(2)を生成して、対象(4)の単一面を照明する。光シートビームに対して90°に配置された2つの対物レンズ(3)は、CCDカメラにそれぞれ接続されている。コンピュータは、2つのカメラから画像を受信し、モーター駆動のxyzステージ(5)の移動を自動操縦して、SPIMによって交互に照射された胚の異なる面の大量の写真を作る。最終的に、写真は、視覚化ソフトウェアに送信される:それは、2つのカメラの写真をミックスし、多面再構成(MPR)及び3D(VR)で結果を示す(図4)。
体外受精、胚の品質分類及びIVFの転帰。
ヒト絨毛性ゴナドトロピン(Ovitrelle; Merck Serono)250μgの単回注射によって、排卵を誘導する。注射の36時間後に経膣超音波誘導吸入によって卵母細胞の回収を実施し、フラッシュせずに各排卵前卵胞を個々に吸引する。
本出願を通して、様々な参考文献が、本発明が関係する技術水準を説明している。これらの参考文献の開示は、参照により本開示に組み入れられる。
Claims (4)
- 胚の品質を決定するためのin vitro非侵襲的方法であって、
i)ヒト胚の光干渉断層撮影法(OCT)、磁気共鳴マイクロイメージング(μMRI)、標準的な光学顕微鏡法又は光シート顕微鏡法によって取得した連続断面画像を提供する工程、
ii)連続断面画像に基づき前記ヒト胚の三次元再構成を実施する工程、並びに
iii)前記三次元再構成に基づき胚の形態、フラグメンテーションの再区分、割球の分裂軸及び/又は細胞の再区分から選択される1つ以上の基準を決定する工程
を含む、in vitro非侵襲的方法。 - さらに、下記の工程:
iv)工程iii)で決定した1つ以上の基準をコントロールと比較する工程、並びに
v)工程iii)で決定した1つ以上の基準が、コントロールのコンピテントな胚の同じ1つ以上の基準と同一である場合、該胚がコンピテントであると結論し、工程iii)で決定した1つ以上の基準が、コントロールの非コンピテントな胚の同じ1つ以上の基準と同一である場合、該胚が非コンピテントであると結論する工程
を含む、請求項1に記載の方法。 - 胚の形態を、割球の数、割球の規則性及びフラグメンテーション率を考慮して決定し、6〜8割球、レギュラーサイズの割球及び低いフラグメンテーション率(25%以下)を有する場合、該胚をコンピテントとして同定し、より少ない割球(3日目で6細胞未満)、イレギュラーサイズの割球及び高いフラグメンテーション率(25%超)を有する場合、該胚が非コンピテントとして同定する工程
を含む、請求項1に記載の方法。 - コンピテントな胚を選択するための方法であって、i)複数の胚を提供する工程、ii)請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法を実施することによって、該胚の品質を決定する工程、及びiii)最もコンピテントな胚を選択する工程を含む、方法。
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