JP6761929B2 - Fgf19の新規な治療用途 - Google Patents
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Description
・悪液質又は高齢者の集団におけるサルコペニアのような疾患又は症候群に関連する筋消耗の予防及び/又は処置における筋線維サイズを増大させる薬剤としてのFGF19ポリペプチドの使用、
・肉生産量を増大させるため、動物、特にウシの身体内で筋肉量を増大させるために筋線維サイズを増大させる薬剤としてのFGF19ポリペプチドの使用、
・エステティック又はアスレチック目的のため、或いは宇宙旅行者のため、人体における筋肉量を増大させるために筋線維サイズを増大させる薬剤としてのFGF19ポリペプチドの使用、並びに
・上記の使用のための、FGF19ポリペプチドと薬剤ビヒクルとを少なくとも含む医薬組成物
に関する。
本発明の意味するところでは、「FGF19ポリペプチド」という用語は、以下で説明するようなポリペプチド(すなわちアミノ酸の鎖)を意味する。
・その配列を配列番号1に示す216個のアミノ酸(シグナルペプチドを構成する24個のアミノ酸を含む)からなるヒトFGF19ポリペプチド、
・その配列を配列番号10に示す218個のアミノ酸(シグナルペプチドを構成する25個のアミノ酸を含む)からなるハツカネズミ(Mus musculus)FGF15ポリペプチド。
本発明では、「筋肉量」という用語は「筋肉重量」又は「筋肉体積」のいずれかで置き換えることができる。
「除脂肪体重」(LBM:lean body mass)という用語は、全体重から体脂肪重量を除算することにより計算される体組成成分をいう。
男性:LBM=(0.32810×W)+(0.33929×H)−29.5336
女性:LBM=(0.29569×W)+(0.41813×H)−43.2933
式中、Wはkg単位の体重であり、Hはcm単位の身長である。
特定の実施形態では、本発明は、哺乳動物の身体内での筋肉量の減少(筋萎縮症とも呼ばれる。)又は除脂肪量の減少であって、特定の医学的状態に起因する減少の予防及び/又は処置に関する。
本発明は、哺乳動物の身体内での筋肉の減少を予防及び/又は処置するためのFGF19ポリペプチドであって、哺乳動物の身体内での筋肉量の増加を惹起するFGF19ポリペプチドに関する。言い換えると、哺乳動物の身体内で筋肉量の発達が観察される。
「投与」という用語は、哺乳動物又はヒトの身体内へのポリペプチドの導入を意味する。
本発明は、また、哺乳動物の身体内での筋肉量の減少の予防及び/又は処置に使用するためのFGF19ポリペプチドと薬剤ビヒクルとを少なくとも含む医薬組成物に関する。
・栄養補給剤、特に高タンパク含有量のサプリメント、
・アミノ酸の溶液、特にヒト又は動物の身体のニーズに適合化したもの、及び
・タンパク質加水分解物であって、その摂取によって、アミノ酸がタンパク質全体よりも素早く身体に吸収されて、筋肉組織への栄養素の送達が最大限となるもの。
すべての動物実験は、生存動物での生物実験に関するノルウェー国ボードによって承認された。Nr1i2+/+及びNr1i2−/−マウスは、129S6/SvEvTacバックグラウンドに維持され、温度制御され(22℃〜23℃)かつ食料及び水に自由にアクセスできる換気式齧歯類ハウジングシステム内に収容された(n=4〜6マウス/ケージ)。
組織RNAはTrizolを用いて抽出し、特定のmRNAのレベルはリアルタイムPCRで定量した。
採取後、マウス骨格筋を直ちにOCT中に包埋し、液体窒素中で凍結させた。中腹部からの断面(10μm)をミオシンアデノシントリホスファターゼ(ATPase)で染色してタイプI(遅筋)線維とタイプII(速筋)線維を決定した。筋線維面積分析のため、横断面を抗ラミニン抗体(L9393、Sigma社)で免疫標識して、筋線維サイズ分布及び線維の総数を決定した。画像はAxioCamカメラ(Zeiss社(ドイツ))を用いて取得し、デジタル画像ソフトウェア(Automeasure、Zeiss社(ドイツ))を用いて検査した。各筋肉サンプルについて250以上の線維を分析した。
麻酔後に、一晩絶食させたNr1i2+/+及びNr1i2−/−マウスの小腸を単離して、回腸の遠位部から約1cmセグメントを回収し、素早く洗浄し、10%ウシ血清、100U/mlペニシリン及び100U/mlストレプトマイシンを補充したグルタミン及びピルビン酸塩を含む1mLの高グルコースDMEM中で37℃で2.5時間インキュベートした。
ヒト初代筋管の研究のため、健常な痩身被験者から筋肉生検を採取した。すべての参加者は、研究の性質、目的、起こり得るリスクに関して説明を受けた後、書面による同意を与えた。実験プロトコル(同意番号2012−111/A13−06)は、倫理委員会Sud−EST IVによって承認され、フランス法(Huriet法)に準拠して実施された。
結果は平均±SEMとして示す。データは、両側Mann−Whitney検定によって解析した。線維断面積分布の統計分析は、カイ二乗検定を用いて実施した。統計的有意性はP<0.05に設定した。
Nr1i2+/+マウスと比較してNr1i2−/−マウスにおいて循環FGF15レベルに8倍の増加がみられる(図1A)。
Nr1i2+/+筋肉と比較して、Nr1i2−/−マウスの研究したすべての筋肉(ヒラメ筋、脛骨筋及び腓腹筋)で骨格筋の重量が顕著に増大し、この結果は若成体(22週齢、図2A)及び高齢マウス(17ヶ月齢、図2B)の両方で観察された。
色々なサイズの線維の数は、ラミニン染色した筋肉から測定する。線維は、600μm2未満の線維面積から6000μm2を上回る線維面積まで、13の「面積クラス」に分類される。
骨格筋に対するFGF15/19の直接的な役割を調べるため、初代ヒト筋細胞におけるインビトロでのFGF19の作用について検討した。
筋肉量の発達におけるFGF15/19の役割をインビボで確認するため、正常な対照マウスを、組換えヒトFGF19(マウスで生物学的に活性であり、そのマウス対応物であるFGF15よりも安定である)を毎日注射して処置した。
C57BL/6マウス(23週齢)をデキサメタゾン(25mg/kg)及びデキサメタゾン+FGF19(0.1mg/kg)で14日間処置した。ネガティブコントロールとして、マウスを薬学的に許容される添加剤(「ビヒクル」と呼ぶ。)で処置した。
・予想通り、デキサメタゾン処置マウスでは、ヒラメ筋と脛骨筋の両方の筋肉の重量が有意に減少し、脛骨筋線維のサイズが縮小し(図6B及び図6C)、マウスの握力が低下すること。
・重要なことに、マウスをFGF19(0.1mg/kg)で同時に処置すると、デキサメタゾンで誘発されるマウスの筋肉重量、筋肉線維のサイズ及びマウスの握力の減少が弱まり、幾つかの効果については完全になくなること。ヒラメ筋の重量及び握力は、対照の状況と比較して増大さえすること。
肥満の動物モデルであるob/obマウス(13週齢)を7日間にわたりFGF19(0.1 mg/kg)で毎日処置した。ネガティブコントロールはob/+マウス(非肥満)及びビヒクルで処置したob/obマウスである。
・予想通り、ob/obマウスでは、ob/+マウスと比較して、ヒラメ筋と脛骨筋の両方の筋肉の重量が有意に減少し、脛骨筋線維のサイズが縮小し(図7B及び図7C)、特に、3200μm2を上回るサイズを示す線維がこれらのマウスには存在しないこと。マウスの握力が劇的に低下すること。
・重要なことに、ob/obマウスをFGF19(0.1mg/kg)で7日間処理すると、マウスの筋肉重量、筋線維のサイズ及び握力が増加する。ヒラメ筋及び脛骨筋の両方の筋肉重量は、非処置ob/obマウスよりも優れており、平均線維面積は、ob/obマウスの1250μm2からFGF19処置ob/obマウスの約1350μm2へと増大し(図7C)、握力が向上すること。
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Claims (12)
- 哺乳動物の身体内での筋萎縮症の予防及び/又は処置において筋線維サイズを増大させるための、FGF19ポリペプチドを含む薬剤。
- 哺乳動物の身体がヒトの身体である、請求項1に記載の薬剤。
- 前記体内での筋萎縮症を引き起こす医学的状態が悪液質である、請求項2に記載の薬剤。
- 筋萎縮症を引き起こす身体状態がサルコペニアである、請求項2に記載の薬剤。
- 筋萎縮症を引き起こす身体状態が身体の長期不動である、請求項2に記載の薬剤。
- 筋萎縮症を引き起こす身体状態が肥満である、請求項2に記載の薬剤。
- 哺乳動物の身体内での筋肉量の発達が観察される、請求項1に記載の薬剤。
- 哺乳動物の身体がヒト以外の身体、特に牛の身体である、請求項7に記載の薬剤。
- 身体内での1以上の筋肉の強度が最適化される、請求項7に記載の薬剤。
- FGF19ポリペプチドが配列番号1〜10のいずれかに示す配列から選択される配列を呈する、請求項1乃至請求項9のいずれか1項に記載の薬剤。
- 哺乳動物の身体内での筋萎縮症の予防及び/又は処置に使用するための、FGF19ポリペプチドと薬剤ビヒクルとを少なくとも含む医薬組成物。
- 以下の化合物:悪液質を処置するための薬剤、能力向上剤、栄養補給剤、アミノ酸溶液又はタンパク質加水分解物の溶液から選択される別の有効成分を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
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