JP6756612B2 - キレーターを含む微粒子化した胎盤性組成物 - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法119条(e)の下、2013年8月30日に出願の米国特許仮出願第61/872,393号の利益を主張するものであり、この文書は全体を参照として本明細書中に援用される。
単離した羊膜および絨毛膜、ならびにそれらの積層物などの胎盤組織の成分は、創傷被覆として使用するため、および創傷治癒を促進するために、当業者に知られている。概して、胎盤組織は、選択的帝王切開(elective Cesarean surgery)の後に収集される。胎盤は、2つの主な組織層の、羊膜(amnion)および絨毛膜を有する羊膜(amniotic membrane)から構成される。羊膜組織は、羊膜嚢の最内層であり、羊水と直接接触している。羊膜嚢は羊水を含み、胎児の環境を保護する。組織学的な評価は、羊膜の膜層は、単一層の上皮細胞、薄膜細網線維(基底膜)、および緻密層、および繊維芽細胞からなることを示す。羊膜の線維層(すなわち基底膜)は、IV型、V型、およびVII型コラーゲンと、フィブロネクチンおよびラミニンを含む細胞接着性生理活性因子とを含む。よって、回収した羊膜は、創傷を保護し、かつ治癒を誘導する創傷移植片に、商業的に使用されている。
本明細書中、これらに結合する1つまたは複数のキレート部分を有する、羊膜もしくは絨毛膜の組成物などの微粒子化した胎盤性組成物、および/またはフィラー、およびその薬学的な組成物を記載する。当該組成物は、微粒子化した胎盤組織の成分から調製されており、これは、国際特許出願第WO2012/112410号、ならびに米国仮特許出願番号第61/442,346号、第61/543,995号、および第2014/0050788号に記載されている。これら出願の内容の全体は参照として特に援用される。用語「微粒子化」は、ミクロンおよびサブミクロンの大きさの胎盤組織の粒子を含むことを意味する。
図1Aおよび図1Bは、脱水し、微粒子化した胎盤性物質を収集、処理、および調製するためのステップの概略(100)および特定の態様を表す。それぞれ個々のステップに関するより詳細な説明および論述は後述する。最初に、胎盤組織を、同意した患者から、選択的帝王切開(elective Cesarean surgery)の後に回収する(ステップ110)。この物質を保存し、確認および評価に適した処理の場所または施設へと従来の組織保存方法で輸送する(ステップ120)。次に組織層の肉眼での処理、操作、および分離を行う(ステップ130)。次に、認容可能な組織を除染し(ステップ140)、脱水する(ステップ145)。除染および脱水の後、胎盤組織の成分(たとえばそれぞれ羊膜、中間組織層、および/または絨毛膜、または移植片として)を、次いで微粒子化する(ステップ150)。脱水の前(図1B)もしくは後(図1A)、または微粒子化の後にキレーターを胎盤の成分に結合することができる(ステップ170)。キレーターは、いずれかのステップでフィラーに結合してもよい。胎盤の成分へのキレーターの結合は、任意に微粒子化の後に行われていてもよい。微粒子化した胎盤の成分および他のいずれかの成分は、任意に、望ましい形状または大きさへと圧力下で圧縮/成形される。各ステップを以下に詳細に記載する。
本明細書中記載される胎盤性組成物を生成するために使用される成分は、胎盤由来である。胎盤の供給源は変動し得る。一態様では、胎盤は、ヒト、および限定するものではないが、ウシ、ブタなどを含む他の動物などの哺乳類に由来し、これを本明細書中で使用できる。ヒトの場合、胎盤の回収は病院で行われ、好ましくは、帝王切開の最中に回収される。ドナーは、出産を行おうとしている母体を指し、移植が可能な最も安全な組織を提供するように設計された総合的なスクリーニング処理に自発的に提供する。スクリーニング処理は、好ましくは、ヒト免疫不全ウイルス1型および2型に対する抗体(抗HIV−1および抗HIV−2)、B型肝炎ウイルスに対する抗体(抗−HBV)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)、C型肝炎ウイルスに対する抗体(抗−HCV)、ヒトTリンパ球向性ウイルスI型およびII型に対する抗体(抗−HTLV−I、抗−HTLV−II)、CMV、および梅毒に関する試験、ならびに、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV−1)、およびC型肝炎ウイルス(HCV)に関して、従来の血清学的試験を使用した、核酸試験を処理する。上述の試験の列挙は単なる例示であり、より多くの試験、少ない試験、または異なる試験が、経時的に望ましくまたは必要であってよく、または移植片の意図する用途に応じるものであり、これが当業者に理解されるものである。
処理センターまたは研究室に到着すると、発送物を開け、滅菌発送バッグ/コンテナが密閉されており、冷却材の中にあるか、適切なドナーの書類が存在するか、および書類上のドナー番号が、組織を含む滅菌発送バッグの番号と一致するかを検証する。次に、組織を含む滅菌発送バッグを、さらなる処理を準備するまで、冷蔵庫に保存する。
組織をさらに処理するための準備ができている場合、胎盤組織を処理するために必要な滅菌供給物を、制御した環境のステージングエリアにさらに集め、制御した環境下へと導入のために調製する。一態様では、胎盤は室温で処理される。制御した環境が製造フードである場合、滅菌供給物を開口し、従来の滅菌技術を使用してフードの中へ入れる。制御した環境が清浄な部屋である場合、滅菌供給物を開口し、滅菌ドレープにより被覆されたカートへ入れる。すべての作業表面を、従来の滅菌技術を使用して滅菌ドレープの一部により被覆し、滅菌供給物および処理器具を、再度従来の滅菌技術を使用して滅菌ドレープの上に配置する。
胎盤組織は、以下に記載される技術を使用して化学的に除染できる。一態様では、羊膜は室温で除染される。一態様では、ステップ130で生成した羊膜(中間組織層を含むまたは含まない)を、次のステップのために滅菌Nalgeneジャーに配置できる。一態様では、以下の手順を使用して羊膜を清浄にできる。Nalgeneジャーは、18%の生理食塩水高張性溶液で無菌的に充填され、密封されている(または上部が密閉される)。次にこのジャーを、ロッカープラットフォーム上に配置し、30〜90分間撹拌し、これによりさらに羊膜の汚染物質を除く。ロッカープラットフォームが臨界環境にない場合(たとえば製造フード)、Nalgeneジャーは、制御された/滅菌環境に戻し、開口する。滅菌鉗子を使用し、または中身を無菌的にデカントすることにより、羊膜を、18%の高張性生理食塩水を含むNalgeneジャーからゆっくりと除去し、空のNalgeneジャーに入れる。次に、この羊膜を含む空のNalgeneジャーを予め混合した抗菌溶液で無菌的に充填する。一態様では、あらかじめ混合した抗菌溶液は、硫酸ストレプトマイシンおよび硫酸ゲンタマイシンなどの抗生物質のカクテルから構成される。現在入手可能または将来入手可能な硫酸ポリミキシンB(Polymixin B Sulfate)およびバシトラシンまたは類似の抗生物質などの他の抗生物質もまた適切である。さらに、抗菌性溶液は、羊膜の温度を変化させないよう、または羊膜を損傷させないように、添加される際、室温であることが好ましい。次に、この羊膜および抗生物質を含むジャーまたはコンテナを密閉または閉鎖し、ロッキングプラットフォームに置き、好ましくは60〜90分撹拌する。このような、抗菌性溶液の中での羊膜のロッキングまたは撹拌は、組織の汚染物質および細菌をさらに取り除く。任意に羊膜を界面活性剤で洗浄できる。一態様では、羊膜を、0.1〜10%、0.1〜5%、0.1〜1%、または0.5%のトリトンX洗浄溶液で洗浄できる。
一態様では、上述の胎盤組織もしくはその成分、またはそれらのいずれかの組み合わせは、その後微粒子化される組織移植片(たとえば積層物)へと処理できる。別の態様では、胎盤組織またはその個々の成分は、独立して脱水でき、その後単独または成分の混合物として微粒子化できる。一態様では、組織(すなわち個々の膜または移植片)は、化学的な脱水、次いで凍結乾燥により脱水される。一態様では、化学的な脱水ステップは、実質的に(すなわち90%超、95%超、または99%超)または完全に組織に存在する残存した水を除去(すなわち組織を脱水)するために十分な時間および量で、羊膜、絨毛膜、および/または中間層を極性有機溶媒と接触させることにより実施される。この溶媒は、プロトン性または非プロトン性とすることができる。本明細書中有益な極性有機溶媒の例として、限定するものではないが、アルコール、ケトン、エーテル、アルデヒド、またはそれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。具体的には、非限定的例として、DMSO、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、またはそれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。一態様では、胎盤組織は、極性有機溶媒と室温で接触する。追加的なステップは必要とされず、組織は、以下に記載されるように直接凍結乾燥できる。
上述した胎盤組織またはその成分を個々に、または組織の移植片の形態で脱水した後、脱水した組織を微粒子化する。微粒子化した胎盤の成分を、当業者に知られている器具を使用して生成できる。たとえば、レッチェの振動ミルM400を使用して、本明細書中に記載される微粒子化した成分を生成できる。微粒子化した組成物中の物質の粒径は、微粒子化した組成物の用途に応じても変動できる。一態様では、微粒子化した組成物は、500μm未満、400μm未満、300μmm未満、200μm未満、100μm未満、50μm未満、25μm未満、20μm未満、15μm未満、10μm未満、9μm未満、8μm未満、7μm未満、6μm未満、5μm未満、4μm未満、3μm未満、2μm未満、または2μm〜400μm、25μm〜300μm、25μm〜200μm、または25μm〜150μmである粒子を有する。一態様では、微粒子化した組成物は、150μm未満、100μm未満、または50μm未満の直径を有する粒子を有する。他の態様では、より大きな直径(たとえば150μm〜350μm)を有する粒子が望ましい、すべての場合、粒子の直径は、最も長い軸に沿って測定される。
一部の態様では、本発明の組成物は、1つまたは複数のフィラーを含む。一部の態様では、フィラーは、生物学的に適合可能なポリマーである。適切なポリマーは、当業者に知られており、本明細書中に記載されるキレーター複合体を形成できるものを含む。本発明に有益な好ましい生物学的に適合可能なポリマーは、生分解性ポリマーを含む。
前駆体キレーター化合物上の反応官能基と相補的である反応性官能基を有する。概して、相補的な反応性官能基は、コラーゲン、ヒアルロン酸などで見出される反応性官能基などのポリマー上に存在し、または、当業者に良く知られた従来の化学合成技術によりポリマー上に導入できる。例示的な官能基として、限定するものではないが、アミン、カルボン酸、ヒドラジン、ヒドラゾン、アジド、イソシアナート、イソシアナート、イソチオシアネート、アルコキシアミン、アルデヒド、エポキシ、ニトリル、マレイミド、ハロ、ヒドロキシ、チオール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、反応性官能基は、アミンまたはカルボン酸から選択される。相補性官能基は、共有結合を形成するために互いと反応するものを含む。例として、尿素またはカルバメート結合を形成するためのアミンおよびヒドロキシル基を伴うイソシアナート、アミドを形成するカルボン酸およびアミンなどが挙げられる。以下の表は、一部の一般的な相補性官能基を例示するものであり、それぞれ、ポリマー上の前駆体キレート部分(第1の反応性官能基)およびその他(第2の反応性官能基)が見出される。
銅、銀、および白金のイオンなどの様々な薬理学的に活性の金属イオンと結合するための良く知られた様々なキレーターは、本発明に有益であり、好ましくは、当該キレーターは生物学的に適合可能である。生物学的に適合可能なキレーターは、たとえば米国特許仮出願番号第61/728,198号、および米国特許出願公開公報第2014/0142041号に記載されており、これらの両方は、全体的に本明細書中参照として援用される。
適切な薬理学的に活性の金属は当業者に知られている。一実施形態では、薬理学的に活性の金属は抗癌剤である。抗癌性金属として、限定するものではないが、白金、ルテニウム、オスミウム、およびコバルトが挙げられる。本明細書中で使用されるように、用語「抗癌剤」または「抗癌性金属イオン」は、1つもしくは複数の癌の症状を改善でき、かつ/または1つもしくは複数の癌の副作用を改善でき、かつ/もしくは、癌の侵襲性および/もしくは転移を予防かつ/または妨害できる、何等かの金属イオン含有化合物を指す。
本発明のポリマー構築物は、例示的なポリマーとしてコラーゲンを使用して以下に記載される。しかしながら、本明細書中に記載されるものなどのコラーゲン以外のポリマーが、コラーゲンに代わり利用できることが理解される。例示的な生物学的に適合可能なコラーゲン複合体およびそれから作製されるデバイスは、米国特許第7,901,455号、米国特許出願公開公報第2008/0161917号、第2008/0188933号、第2008/0200992号、第2009/0216233号、第2009/0287308号、第2010/0094318号、第2010/0094404号、第2011/0282448号、第20110282447号、および第2014/0172096号に記載されており、これらは参照として本明細書中に援用される。
その医薬組成物(任意)
本発明の羊膜組成物は、任意に、成形した胎盤性移植片であってもよい。微粒子化した羊膜、微粒子化した絨毛膜、微粒子化した中間組織層、フィラー、およびそれらのいずれかの組み合わせなどの脱水成分を、好ましくは非多孔性の型に圧縮した場合、この型により定義される望ましい形状および大きさを形成する。多孔性の型が好ましいものではないが、水または他の溶媒が成形の最中に漏れ出る場合、本発明の方法に使用できることが考慮される。成形した羊膜移植片は、少なくとも成形した羊膜移植片が対象に導入されるまで、大きさおよび形状を維持するために十分な密度および接着質量を有する。成形した羊膜移植片の接着は、微粒子化した成分の粒径により部分的に決定される。たとえば、大きな粒径を有する微粒子化した成分は、小さな粒径を有する微粒子化した成分から構成される成形した羊膜移植片と同一の密度を有する成形した羊膜移植片を入手するためにより高い圧縮圧力、および/またはより長い圧縮時間を必要とする。言い換えると同一の圧縮条件下で入手した成形した組成物では、大きな粒径を有する組成物は、小さな粒径を有する組成物と比較してより小さな密度を有し、より速い速度で分離する。
さらなる別の態様では、胎盤性組成物は、少なくとも1つの可塑剤と混合される。当業者は、可塑剤の生物学的な適合性、in vivoでの胎盤組織組成物の分解または侵食速度に関する可塑剤の作用、ならびに/また組成物の強度、柔軟性、一貫性、疎水性、および/もしくは親水性に関する可塑剤の作用に基づき適切な可塑剤を選択する。
治療上の用途
本明細書中に記載されるこれらに結合した1つまたは複数のキレート剤を含む、微粒子化した胎盤性物質および/またはフィラーを含む組成物は、多くの治療上の用途を有する。
以下の実施例は、本明細書中に記載かつ請求されている化合物、組成物、および方法が、どのように作製され、評価されるかの完全な開示および説明を当業者に提供するために記載されており、単なる例示として意図され、本発明者らが本発明とみなす範囲を限定するよう意図されるものではない。数(たとえば量、温度など)に関する正確性を保つようにされているが、場合によって誤差および偏差が考慮されるものである。特段記載がない限り、部は重量部であり、温度は℃または大気温度であり、圧力は大気圧または大気圧に近い。たとえば成分の濃度、望ましい溶媒、溶媒混合物、温度、圧力、ならびに記載される工程から入手される生成物の純度および収率を最適化するために使用できる他の反応範囲および条件といった反応条件において多くの変動および組み合わせが存在する、合理的かつ通常の実験のみが、当該工程条件を最適化するために必要とされる。
微粒子化した粒子を生成するために本明細書中で使用される羊膜/絨毛膜の組織移植片を、米国特許公開公報第2008/0046095号に記載される工程により生成した。この文書全体は本明細書中参照として援用される。組織移植片(4cm×3cm)および2つの9.5mlのスチール砕粉ボールを50mlの容器に配置し、その後バイアルを密封した、バイアルをCryo−blockに置き、Cryo−blockをCryo−rackに配置した。Cryo−rackを、液体窒素を保持するデュワーへ配置する。組織の試料を、わずかに30〜60分間蒸気層で冷却した。Cryo−rackをデュワーから取り外し、Cryo−blockをCryo−rackから取り外した。Cryo−blockを砕粉器(SPEX Sample Prep GenoGrinder 2010)の中に配置し、20分間1,500rpmに設定した。20分経過した後、組織を、微粒子化が確保されるように検査した。必要に応じて、組織を、デュワーへとさらに30〜60分間戻し、さらに20分間砕粉器へと移動させて、十分な微粒子化を確保した。組織を十分に微粒子化した後、米国の標準的なASTMふるいのシリーズを使用して分類した。このふるいは、以下の順番:355μm、300μm、250μm、150μm、および125μmで配置した。微粒子化した物質を、50mlのバイアルから355μmのふるいに移した。各ふるいは、微粒子化した粒子を完全に分離するために個別に撹拌した。ふるいを使用して微粒子化した粒子を効率的に分離した後、355μm、300μm、250μm、150μm、および125μmの粒径を有する微粒子化した粒子を別々のバイアルに回収した。
様々な改変および変動を、本明細書中に記載される化合物、組成物、および方法に対して用いることができる。本明細書中に記載される化合物、組成物、および方法の他の態様は、本明細書中に開示される化合物、組成物、および方法の明細書および実務を考慮することから明らかである。本明細書および実施例は例示的なものと考慮するよう意図される。
ヒト間葉系幹細胞(ヒトMSC)を、EpiFix(登録商標)の試料の存在下細胞培養物中で評価して、EpiFix(登録商標)がヒトMSCの遊走を誘導するかどうかを判定した。EpiFix(登録商標)は、無処置の上皮層を伴う羊膜および絨毛膜の層である。
標準的な遊走アッセイを、インサートの底部において、8μmの細孔膜フィルターを伴い24ウェルの細胞培養物インサートで実施する(図4;BD Biosciences参照)。実験を開始する24時間前に、ヒトMSC(1つのドナー、経路3)を無血清培地で培養し、PBS中5μg/mlのフィブロネクチン300μlを、細胞培養インサートの表面にフィブロネクチンを一晩吸着させることを可能にするために、各細胞培養インサートに配置した。
最も小さなEpiFix(登録商標)の試料を含む低のグループ(直径1.5mmのディスク)は、血清のない陰性対照と有意に異なるものではなかった(図5の棒グラフ参照)。中のグループ(直径4mmのディスク)および高のグループ(12〜13平方mm、3〜4平方mmの断片に調節)は、血清のない対照よりも統計的に高く(対照と比較して約60%および75%の遊走。図5参照)、このことから、EpiFix(登録商標)により刺激される細胞の遊走が示唆された。高のグループは、中のグループと有意に異なるものではなかった。この結果は、EpiFix(登録商標)生成物がヒト間葉系幹細胞を誘引する1つまたは複数の因子を含むことを示唆する。
正常なマウスに移植されたEpiFix(登録商標)が、マウスの造血幹細胞(HSC)およびマウスの間葉系幹細胞(マウスのMSC)に焦点を当てて、幹細胞/前駆細胞の動員を引き起こすかどうかを判定するために試験を行った。
6つのドナー由来のEpiFix(登録商標)生成物を、正常なマウスの移植に使用した。5×5平方mmのEpiFix(登録商標)は、月齢4ヶ月のFVB/NJマウス(約23.50g〜約30gの体重)の皮下に外科的に配置した。各時点で試料あたり4匹のマウスに移植した。この時点は、3日、7日、14日、および28日であった。陰性対照は、正常な皮膚であり、かつ偽手術したマウスであった(外科的な切開を行ったが、移植は行っていない)。脱細胞化真皮のマトリックス(無細胞真皮マトリックス;ADM)を、比較上のインプラント(I型コラーゲン、サイトカインなし)として使用した。インプラントおよびその下の皮膚を、FACS(fluorescence activated cell sorting)のために収集した。
マウスのHSCは、7日目、14日目、および28日目に陰性対照と比較してEpiFix(登録商標)の移植後有意に増加した(図6A参照)。マウスのHSCは、ADMと比較して28日目にEpiFix(登録商標)試料中で有意に増加したままであった。
フローサイトメトリーおよび免疫組織化学を使用して、マウスのEpiFix(登録商標)インプラント部位に動員した幹細胞を特徴付けるための試験を行った。
滅菌Purion(登録商標)で処理した5×5平方mmパッチのEpiFix(登録商標)を、16匹の月齢4ヶ月のFVB/NJマウスの背中に皮膚切開を介して皮下移植した。同一の皮膚切開を、対照処置(シャム)として機能するために別の16匹のマウスに行った。コラーゲンスキャフォールドでの比較のため、脱細胞化ヒト真皮(無細胞真皮のマトリックス;ADM)の5×5mmの平方パッチを、16匹のマウスの背中に皮下移植した。無手術のマウスを、解析のため「正常な」背中の供給源として使用した。
FACS解析からの代表的なデータを図7Aに示す。左のパネルは、試料中の細胞の総数を示す。中央のパネルは、CD45陽性細胞の数を示す(挿入ボックス中)。右のパネルは、Sca−1陽性細胞の数を示す(挿入ボックス中)。CD45およびSca−1は、造血幹細胞に特異的なマーカーである。
上述の様々な胎盤組織の移植片を、胎盤組織に結合した複数のキレート部分を提供するための従来のアミド形成条件下で少なくとも30当量のドーパミンと組み合わせることができる。ドーパミンの窒素は、羊水のコラーゲンの多くのカルボン酸基と反応してカルボジアミド結合を形成する。
上述の乾燥した非架橋型組織−キレーター複合体を、水において1%(w/v)のシス−ジアミノPt(II)ジアクア塩中で、室温で16時間インキュベートした。次に移植片を脱イオン水で洗浄して乾燥させた。複合体の白金含有量を、たとえばICP質量分析法(ICP−MS)により測定する。結果を、μg/gとして表し、これは百万当たりの部と等価である(ppm)。
Claims (16)
- 微粒子化した胎盤組織の成分と、1つまたは複数のキレート部分と、任意に生物学的に適合可能なフィラーと、を含む組成物であって、
前記キレート部分が、前記胎盤組織の成分および/または前記フィラーと共有結合しており、
前記胎盤組織の成分が、羊膜、絨毛膜、中間組織層、および/またはホウォートンゼリーを含み、
前記微粒子化した胎盤組織の成分のサイズが2μm〜400μmであり、
前記キレート部分のうちの1つ以上が、前記胎盤組織の成分および/またはフィラーを架橋する、
組成物。 - 前記胎盤組織の成分および/またはフィラーが、同種間で架橋している、請求項1に記載の組成物。
- 前記胎盤組織の成分および/またはフィラーが、別種間で架橋している、請求項1に記載の組成物。
- 前記フィラーが、前記組成物中に存在しており、かつ生物学的に適合可能なポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物学的に適合可能なポリマーが、コラーゲン、ヒアルロン酸、および可塑剤からなる群から選択される、請求項4に記載の組成物。
- 薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 薬理学的に活性のある金属イオンの治療有効量が、前記1つまたは複数のキレート部分にキレート化されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬理学的に活性のある金属イオンが、抗癌剤である、請求項7に記載の組成物。
- 前記抗癌剤が、白金のイオンを含む、請求項8に記載の組成物。
- 前記抗癌剤がシスプラチンである、請求項8に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記金属イオンの徐放を提供する、請求項7に記載の組成物。
- 前記組成物が成形されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記微粒子化した胎盤組織の成分が、微粒子化した羊膜である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 微粒子化した絨毛膜、ホウォートンゼリー、および/または微粒子化した中間組織層をさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記微粒子化した胎盤組織の成分が、微粒子化した絨毛膜である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 固形腫瘍の処置後の前記腫瘍の再発または転移を阻止するのに使用するための請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
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