JP6750177B2 - Anthranilamide derivative and therapeutic agent for diseases involving TLR3 containing the same - Google Patents
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Description
本発明は、アントラニルアミド誘導体およびそれを含有するＴＬＲ３に起因する疾患の治療剤に関する。 The present invention relates to an anthranilamide derivative and a therapeutic agent for a disease caused by TLR3 containing the anthranilamide derivative.
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、動物の細胞表面にある受容体タンパク質であり、自然免疫を作動させる機能を有している。微生物、ウィルス、寄生虫等の種々の病原体を認識すると、ＴＬＲシグナル伝達系が活性化されて、炎症誘発性のサイトカイン、ケモカインおよび副次的な刺激分子の遺伝子の転写が開始され、特定の抗原に対する獲得免疫反応の開始が誘導される。ＴＬＲは、ほとんどの哺乳動物で１０〜１５種類存在し、ヒトでは１０種類（ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０）が知られている。すべてのＴＬＲは、Ｉ型膜貫通タンパク質であり、ロイシンリッチリピートの細胞外領域、膜貫通領域およびＴｏｌｌ−ＩＬ−１Ｒ領域によって構成されている。ＴＬＲは、マクロファージ等の免疫担当細胞の他、腸管上皮等の粘膜上皮細胞、ヒト角膜上皮細胞等で発現されている。すべてのＴＬＲは活性化されると、ＮＦ−κＢとＭＡＰキナーゼを活性化させ、炎症性サイトカイン、Ｉ型インターフェロン、ケモカイン等の発現を誘導する。ＴＬＲ１〜１０は、それぞれ異なるリガンドを認識し、特異的な免疫応答を起こす。 Toll-like receptor (TLR) is a receptor protein on the cell surface of animals and has a function of activating innate immunity. Upon recognition of various pathogens such as microorganisms, viruses and parasites, the TLR signaling system is activated, transcription of genes for proinflammatory cytokines, chemokines and accessory stimulatory molecules is initiated, and specific antigens are activated. The initiation of an adaptive immune response against is induced. There are 10 to 15 types of TLRs in most mammals, and 10 types (TLR1 to TLR10) are known in humans. All TLRs are type I transmembrane proteins and are composed of the extracellular region of leucine rich repeats, the transmembrane region and the Toll-IL-1R region. TLRs are expressed in immunocompetent cells such as macrophages, mucosal epithelial cells such as intestinal epithelium, human corneal epithelial cells and the like. When all TLRs are activated, they activate NF-κB and MAP kinase, and induce the expression of inflammatory cytokines, type I interferons, chemokines and the like. TLRs 1 to 10 recognize different ligands and generate specific immune responses.
ＴＬＲ３は、ウィルスの二本鎖ＲＮＡで活性化されて、ＮＦ−κＢが活性化され、続いてＩ型インターフェロン、およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６等の炎症誘発性サイトカインが産生される。以上のように、ＴＬＲ３は、炎症性および自己免疫状態に関連していることから、ＴＬＲ３作用を抑制する方法および薬剤が研究されている。また、角膜上皮細胞にＴＬＲ３が発現されていることから、ＴＬＲ３作用を抑制する方法および薬剤は、ＴＬＲ３が関与する自然免疫応答の異常による眼表面炎症に対する治療としても期待されている。
特許文献１〜３には、ＴＬＲ３活性を抑制するオリゴヌクレオチド、抗体等が記載されている。しかし、オリゴヌクレオチド、抗体等は、経口投与または経皮投与等ができず、患者の利便性に欠けるとの問題がある。
そこで、低分子の有機化合物によるＴＬＲ３活性の抑制剤が検討されている。
特許文献４には、アミノキノリン誘導体、キナゾリン誘導体等がＴＬＲ９、ＴＬＲ８、ＴＬＲ７およびＴＬＲ３の少なくとも１つが関与する免疫刺激を阻害することが記載されている。非特許文献１には、メラトニンがＮＦ−κＢの活性化を阻害して、ＴＬＲ３誘発炎症性因子の発現を減少させることが記載されている。特許文献５には、カテプシン阻害剤であるＮＣ−２３００等がＴＬＲ９、ＴＬＲ７およびＴＬＲ３等のシグナル伝達を調整することが記載されている。非特許文献２および特許文献６には、ベンゾチオフェン誘導体がＴＬＲ３と二本鎖ＲＮＡの複合体を阻害することが記載されている。
しかし、これらの低分子の有機化合物は、ＴＬＲ３活性の抑制剤としては、抑制活性または選択性等の点で十分ではない。
TLR3 is activated by viral double-stranded RNA to activate NF-κB, and subsequently produces type I interferon and proinflammatory cytokines such as TNF-α, IL-1, IL-6. It As described above, since TLR3 is associated with inflammatory and autoimmune states, methods and drugs for suppressing the action of TLR3 have been studied. Further, since TLR3 is expressed in corneal epithelial cells, a method and a drug for suppressing the action of TLR3 are expected as a treatment for ocular surface inflammation due to an abnormality in innate immune response involving TLR3.
Patent Documents 1 to 3 describe oligonucleotides, antibodies and the like that suppress TLR3 activity. However, there is a problem that oligonucleotides, antibodies and the like cannot be administered orally or transdermally and thus are not convenient for patients.
Therefore, an inhibitor of TLR3 activity by a low molecular weight organic compound has been investigated.
Patent Document 4 describes that aminoquinoline derivatives, quinazoline derivatives and the like inhibit immune stimulation involving at least one of TLR9, TLR8, TLR7 and TLR3. Non-Patent Document 1 describes that melatonin inhibits the activation of NF-κB and reduces the expression of TLR3-induced inflammatory factor. Patent Document 5 describes that cathepsin inhibitors such as NC-2300 regulate signal transduction of TLR9, TLR7, TLR3 and the like. Non-Patent Document 2 and Patent Document 6 describe that a benzothiophene derivative inhibits a complex of TLR3 and double-stranded RNA.
However, these low molecular weight organic compounds are not sufficient as inhibitors of TLR3 activity in terms of inhibitory activity or selectivity.
本発明が解決しようとする課題は、従来知られている低分子の有機化合物に比べて、優れたＴＬＲ３活性の抑制作用を有する低分子の有機化合物を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to provide a low-molecular organic compound having an excellent inhibitory effect on TLR3 activity, as compared with conventionally known low-molecular organic compounds.
本発明者らは、鋭意検討した結果、意外にも、アントラニルアミド誘導体が優れたＴＬＲ３活性の抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。本発明は、かかる知見に基づくものであり、具体的には、本発明は以下の通りである。 As a result of intensive studies, the present inventors have surprisingly found that an anthranilamide derivative has an excellent inhibitory effect on TLR3 activity, and completed the present invention. The present invention is based on such findings, and specifically, the present invention is as follows.
［１］ 式１：
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールを表す。
Ｒは、独立して、水素原子またはアルキルを表す。
Ｑ１は、窒素原子またはＣＲ３を表す。
Ｑ２は、窒素原子またはＣＲ４を表す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアルキルスルホニルを表す。〕
で表されるアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩。
[1] Formula 1:
R 2 represents optionally substituted alkyl or optionally substituted aryl.
R's each independently represent a hydrogen atom or alkyl.
Q 1 represents a nitrogen atom or CR 3 .
Q 2 represents a nitrogen atom or CR 4 .
R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted amino, or Represents an optionally substituted alkylsulfonyl. ]
An anthranilamide derivative represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
［２］ 式２：
〔式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルまたはアルケニルを表す。
Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルを表す。
Ｑ１は、窒素原子またはＣＲ３を表す。
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシを表す。〕
で表されるアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩。
[2] Formula 2:
[In the formula, R 1 represents optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted arylalkyl, alkyloxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carbamoylalkyl, alkyl or alkenyl.
R 2 represents optionally substituted phenyl, optionally substituted phenylalkyl, or heterocyclylalkyl.
Q 1 represents a nitrogen atom or CR 3 .
R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkoxy. ]
An anthranilamide derivative represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
［３］ ［１］または［２］のいずれかに記載のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩を含有するＴＬＲ３が関与する疾患の治療剤。 [3] A therapeutic agent for a disease associated with TLR3, comprising the anthranilamide derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1] or [2].
本発明のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩は、従来知られている低分子の有機化合物に比べて、優れたＴＬＲ３活性の抑制作用を有する。従って、ＴＬＲ３が関与する疾患の治療剤として、有用である。 The anthranilamide derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent effect of suppressing TLR3 activity as compared with conventionally known low molecular weight organic compounds. Therefore, it is useful as a therapeutic agent for diseases associated with TLR3.
１．アントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩
本発明のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩は、式１：
〔式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいアルキニルを表す。
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールを表す。
Ｒは、独立して、水素原子またはアルキルを表す。
Ｑ１は、窒素原子またはＣＲ３を表す。
Ｑ２は、窒素原子またはＣＲ４を表す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアルキルスルホニルを表す。〕
で表される。
1. Anthranilamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof The anthranilamide derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the formula:
[In formula, R< 1 > represents the alkyl which may be substituted, the alkenyl which may be substituted, or the alkynyl which may be substituted.
R 2 represents optionally substituted alkyl or optionally substituted aryl.
R's each independently represent a hydrogen atom or alkyl.
Q 1 represents a nitrogen atom or CR 3 .
Q 2 represents a nitrogen atom or CR 4 .
R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted amino, or Represents an optionally substituted alkylsulfonyl. ]
It is represented by.
「アルキル」とは、直鎖または分枝状のアルキルを意味し、例えばＣ１−１２アルキルが挙げられ、好ましくはＣ１−８アルキルが挙げられ、より好ましくはＣ１−４アルキルが挙げられる。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
「アルケニル」とは、二重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状のアルケニルを意味し、例えばＣ２−１２アルケニルが挙げられ、好ましくはＣ２−８アルケニルが挙げられ、より好ましくはＣ２−４アルケニルが挙げられる。具体的には、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、メチルブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、三重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状のアルキニルを意味し、例えばＣ２−１２アルキニルが挙げられ、好ましくはＣ２−８アルキニルが挙げられ、より好ましくはＣ２−４アルキニルが挙げられる。具体的には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。
“Alkyl” means a straight-chain or branched alkyl, and examples thereof include C 1-12 alkyl, preferably C 1-8 alkyl, and more preferably C 1-4 alkyl. .. Specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2 -Dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl and the like.
“Alkenyl” means a straight chain or branched chain alkenyl containing one double bond, and examples thereof include C 2-12 alkenyl, preferably C 2-8 alkenyl, and more preferably Is C 2-4 alkenyl. Specific examples include vinyl, propenyl, methylpropenyl, butenyl, methylbutenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl and the like.
"Alkynyl" means a straight-chain or branched-chain alkynyl containing one triple bond, and includes, for example, C 2-12 alkynyl, preferably C 2-8 alkynyl, and more preferably C 2-8 alkynyl. C2-4 alkynyl is mentioned. Specific examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl and the like.
「アルコキシ」とは、直鎖または分枝状のアルコキシを意味し、例えばＣ１−８アルコキシが挙げられ、好ましくはＣ１−４アルコキシが挙げられる。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、１，１−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」とは、直鎖または分枝状のアルコキシカルボニルを意味し、例えばＣ１−８アルコキシカルボニルが挙げられ、好ましくはＣ１−４アルコキシカルボニルが挙げられる。具体的には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、１−エチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル、１，１−ジメチルブチルカルボニル、２，２−ジメチルブチルカルボニル、３，３−ジメチルブチルカルボニル、２−エチルブチルカルボニル等が挙げられる。
「アルキレン」とは、例えば、Ｃ１−６アルキレンが挙げられ、好ましくはＣ１−３アルキレンが挙げられる。具体的には、メチレン、エチレン、１，３−プロパンジイル、１．４−ブタンジイル等が挙げられる。
“Alkoxy” means a straight-chain or branched alkoxy, and examples thereof include C 1-8 alkoxy, and preferably C 1-4 alkoxy. Specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, 1-ethylpropoxy, hexoxy, isohexoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 2, 2-dimethylbutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2-ethylbutoxy and the like can be mentioned.
“Alkoxycarbonyl” means a straight-chain or branched alkoxycarbonyl, and includes, for example, C 1-8 alkoxycarbonyl, preferably C 1-4 alkoxycarbonyl. Specifically, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, isopentylcarbonyl, neopentylcarbonyl, 1-ethylpropylcarbonyl, Hexylcarbonyl, isohexylcarbonyl, 1,1-dimethylbutylcarbonyl, 2,2-dimethylbutylcarbonyl, 3,3-dimethylbutylcarbonyl, 2-ethylbutylcarbonyl and the like can be mentioned.
Examples of the “alkylene” include C 1-6 alkylene, and preferably C 1-3 alkylene. Specific examples include methylene, ethylene, 1,3-propanediyl, 1.4-butanediyl and the like.
置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニルにおける置換基としては、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、水酸基、カルボキシル、カルバモイル等が挙げられ、これらの同一もしくは異なる１個または複数の置換基が、置換していてもよい。 Substituents on the optionally substituted alkyl, the optionally substituted alkenyl, the optionally substituted alkynyl, the optionally substituted alkoxy and the optionally substituted alkoxycarbonyl may be substituted. Optionally alkoxy, optionally substituted alkoxycarbonyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryl, substituted Optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted alkanoyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted alkylsulfonyl, optionally substituted arylsulfonyl, optionally substituted amino, nitro , Halogen, cyano, hydroxyl group, carboxyl, carbamoyl, etc., and one or more of these same or different substituents may be substituted.
「シクロアルキル」としては、例えばＣ３−７シクロアルキルが挙げられ、好ましくはＣ５−６シクロアルキルが挙げられる。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「アリール」としては、例えばＣ６−１０アリールが挙げられ、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくは、フェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１または２個含む、単環式または二環式の５〜１０員のヘテロアリールが挙げられる。好ましくは、単環式の５または６員のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、ピロリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル等の単環式ヘテロアリール、およびキノリル、イソキノリル、キナゾリニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、キノキサリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサニル、インドリジニル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、インドリニル等の二環式ヘテロアリール等が挙げられる。
Examples of the “cycloalkyl” include C 3-7 cycloalkyl, and preferably C 5-6 cycloalkyl. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
Examples of the “aryl” include C 6-10 aryl, and specifically include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. Preferred is phenyl.
Examples of the “heteroaryl” include monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 or 2 atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. Preferable is a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl. Specifically, monocyclic heteroaryl such as pyrrolyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, and quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, chromanyl, isochromanyl. , Benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzothiophenyl, dihydrobenzothiophenyl, indolyl, isoindolyl, quinoxalyl, benzothiazolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, benzoxazolyl, benzoxanyl, indoridinyl, thienopyridyl, dihydrothienopyridyl, furopyridyl And bicyclic heteroaryls such as dihydrofuropyridyl, benzimidazolyl, benzothienyl, isobenzofuranyl, indolinyl, and the like.
「ヘテロシクリル」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１または２個含む、４〜７員ヘテロシクリル等が挙げられる。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジオキセパニル等を挙げることができる。
「アルカノイル」とは、直鎖または分枝状のアルカノイルを意味し、例えばＣ１−８アルカノルが挙げられ、好ましくはＣ１−４アルカノルが挙げられる。具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ネオペンタノイル、ヘキサノイル、イソヘキサノイル等が挙げられる。
Examples of the "heterocyclyl" include 4- to 7-membered heterocyclyl containing 1 or 2 atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. Specific examples include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, azepanyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxolanyl, dioxanyl, dioxepanyl. You can
"Alkanoyl" means a straight-chain or branched alkanoyl and includes, for example, C 1-8 alkanol, preferably C 1-4 alkanol. Specific examples thereof include formyl, acetyl, propanoyl, isopropanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, isopentanoyl, neopentanoyl, hexanoyl, isohexanoyl and the like.
「アルキルスルホニル」におけるアルキルとしては、前記のアルキルが挙げられる。
「アリールカルボニル」および「アリールスルホニル」におけるアリールとしては、前記のアリールが挙げられる。
置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルおよび置換されていてもよいアリールスルホニルにおける置換基としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、水酸基、カルボキシル、カルバモイル、アルキレンジオキシ等が挙げられ、これらの同一もしくは異なる１個または複数の置換基が、置換していてもよい。
Examples of the alkyl in the “alkylsulfonyl” include the above alkyl.
Examples of the aryl in “arylcarbonyl” and “arylsulfonyl” include the above aryl.
Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted alkanoyl, optionally substituted arylcarbonyl As the substituents on the optionally substituted alkylsulfonyl and the optionally substituted arylsulfonyl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, and a substituted Optionally alkoxy, optionally substituted alkoxycarbonyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryl, Optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted alkanoyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted alkylsulfonyl, optionally substituted arylsulfonyl, optionally substituted amino , Nitro, halogen, cyano, hydroxyl group, carboxyl, carbamoyl, alkylenedioxy and the like, and one or more of these same or different substituents may be substituted.
置換されていてもよいアミノにおける置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル等が挙げられ、これらの同一もしくは異なる１個または複数の置換基が、置換していてもよい。好ましくはアルキル等が挙げられ、置換アミノの具体例としてジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。
「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素、塩素、臭素等が挙げられ、より好ましくは、フッ素、塩素等が挙げられる。
Examples of the substituent of the optionally substituted amino include alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl and the like, and one or more of these same or different substituents may be substituted. May be. Preferable examples include alkyl and the like, and specific examples of the substituted amino include dimethylamino, diethylamino and the like.
Examples of the “halogen” include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like. Preferred are fluorine, chlorine, bromine and the like, and more preferred are fluorine, chlorine and the like.
式１で表されるアントラニルアミド誘導体で、好ましくは、式２：
〔式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルまたはアルケニルを表す。
Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルアルキル、またはヘテロシクリルアルキルを表す。
Ｑ１は、窒素原子またはＣＲ３を表す。
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシを表す。〕
で表されるアントラニルアミド誘導体が挙げられる。
An anthranilamide derivative represented by Formula 1, preferably Formula 2:
[In the formula, R 1 represents optionally substituted aryloxyalkyl, optionally substituted arylalkyl, alkyloxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carbamoylalkyl, alkyl or alkenyl.
R 2 represents optionally substituted phenyl, optionally substituted phenylalkyl, or heterocyclylalkyl.
Q 1 represents a nitrogen atom or CR 3 .
R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkoxy. ]
An anthranilamide derivative represented by
ここで、Ｒ１としては、好ましくは
のいずれかの基が挙げられる。
Here, R 1 is preferably
Or any of the groups described above.
Ｒ２としては、好ましくは
のいずれかの基が挙げられる。
式１で表されるアントラニルアミド誘導体で、より好ましくは、実施例に記載の化合物が挙げられる。
R 2 is preferably
Or any of the groups described above.
The anthranilamide derivative represented by Formula 1 is more preferable, and the compounds described in Examples are more preferable.
本発明のアントラニルアミド誘導体の薬学上許容される塩としては、アントラニルアミド誘導体が塩基性の置換基を有する場合は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、アントラニルアミド誘導体が酸性の置換基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類塩、トリエチルアミン塩等のアミン塩等が挙げられる。 As the pharmaceutically acceptable salt of the anthranilamide derivative of the present invention, when the anthranilamide derivative has a basic substituent, for example, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc. Inorganic acid salts and oxalates, succinates, lactates, malates, tartrates, citrates, maleates, fumarates, methanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfone Acid salts, acetates, trifluoroacetates, trichloroacetates, propionates, organic acid salts such as ascorbate, and the like, when the anthranilamide derivative has an acidic substituent, for example, sodium salt, Examples thereof include alkali salts such as potassium salt and lithium salt, alkaline earth salts such as calcium salt and magnesium salt, amine salts such as triethylamine salt and the like.
２．アントラニルアミド誘導体の製造
本発明のアントラニルアミド誘導体は、例えば、以下のようにして製造することができる。
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ５およびＲ６は、前記と同義である。〕
2. Production of Anthranilamide Derivative The anthranilamide derivative of the present invention can be produced, for example, as follows.
Wherein, R 1, R 2, R , Q 1, Q 2, R 5 and R 6 are as defined above. ]
本発明の式１のアントラニルアミド誘導体は、式Ａのアントラニル酸誘導体にアミンＲ−ＮＨ−Ｒ２と、カルボン酸Ｒ１−ＣＯＯＨとを順次、縮合させることで製造することができる。
式Ａのアントラニル酸誘導体とアミンＲ−ＮＨ−Ｒ２の縮合反応、および式Ｂの化合物とカルボン酸Ｒ１−ＣＯＯＨの縮合反応は、それぞれ常法に従って縮合剤を用いて実施することができる。縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴＭＭ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これら縮合剤は、原料の式Ａまたは式Ｂの化合物に対して当量、あるいは過剰量用いて行われる。反応溶媒としては、反応に関与しない溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）やこれらの混合溶媒などが用いることができる。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下で、あるいはこれら塩基を溶媒として反応させることで反応が円滑に進行する場合がある。
The anthranilamide derivative of the formula 1 of the present invention can be produced by sequentially condensing the anthranilic acid derivative of the formula A with an amine R—NH—R 2 and a carboxylic acid R 1 —COOH.
The condensation reaction of the anthranilic acid derivative of the formula A with the amine R—NH—R 2 and the condensation reaction of the compound of the formula B with the carboxylic acid R 1 —COOH can be carried out using a condensing agent according to a conventional method. Examples of the condensing agent include N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]carbodiimide (EDCI), O-benzotriazol-1-yl-N. , N,N′,N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), carbonyldiimidazole (CDI), 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) 4- Methylmorpholinium chloride (DMTMM), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N′,N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) and the like can be mentioned. These condensing agents are used in an equivalent amount or an excess amount with respect to the compound of the formula A or B as the raw material. As the reaction solvent, a solvent not involved in the reaction, for example, N,N-dimethylformamide (DMF), dioxane, water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), dichloromethane, dichloroethane, diethyl ether, chloroform, dimethoxyethane (DME), Ethyl acetate, toluene, acetonitrile, dimethyl sulfoxide (DMSO), a mixed solvent thereof, or the like can be used. The reaction may proceed smoothly in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine or by reacting these bases as a solvent.
また、式Ａの化合物またはカルボン酸Ｒ１−ＣＯＯＨのカルボキシル基を活性化させて縮合することもできる。カルボキシル基を活性化した誘導体としては、ｐ−ニトロフェノール等のフェノール系化合物、または１−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等のＮ−ヒドロシキアミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル、炭酸モノアルキルエステル、有機酸と反応させて得られる混合酸無水物、塩化ジフェニルホスホリルおよびＮ−メチルモルホリンを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物、エステルをヒドラジンおよび亜硝酸アルキルと逐次反応させて得られる酸アジド、酸塩化物もしくは酸フッ化物等の酸ハロゲン化物、並びに対象型酸無水物等が挙げられる。
上記の製造方法の各工程において、必要に応じて、保護基を導入し、後に保護基を脱保護することができる。保護基としては、例えば、T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed.に記載の保護基が挙げられ、当該保護基の保護および脱保護は、同書に記載の方法で実施することができる。
さらに、本発明のアントラニルアミド誘導体を薬学上許容される塩にする場合は、常法に従って製造することができる。
It is also possible to activate and condense the carboxyl group of the compound of formula A or the carboxylic acid R 1 —COOH. Derivatives having activated carboxyl groups include phenolic compounds such as p-nitrophenol, or 1-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 7-aza-1-hydroxybenzotriazole (HOAt). Etc. Obtained by reacting an active ester obtained by reacting with an N-hydroxylamine-based compound, a monoalkyl carbonate ester, a mixed acid anhydride obtained by reacting with an organic acid, diphenylphosphoryl chloride and N-methylmorpholine. Examples thereof include phosphoric acid-based mixed acid anhydrides, acid azides obtained by sequentially reacting an ester with hydrazine and alkyl nitrite, acid halides such as acid chlorides or acid fluorides, and target acid anhydrides.
In each step of the above production method, a protecting group can be introduced and the protecting group can be subsequently deprotected, if necessary. Examples of the protecting group include a protecting group described in TW Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed., and protection and deprotection of the protecting group are performed according to the method described in the same book. Can be implemented in.
Furthermore, when the anthranilamide derivative of the present invention is converted into a pharmaceutically acceptable salt, it can be produced according to a conventional method.
３．ＴＬＲ３が関与する疾患の治療剤
ＴＬＲ３が関与する疾患としては、例えば、感染症、炎症、炎症性免疫介在性疾患、自己免疫性疾患、腫瘍等が挙げられ、具体的には、ウィルス感染症、敗血性ショック、急性肺損傷、関節リウマチ、喘息、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、接触性皮膚炎、眼表面炎症、自己免疫性肝臓疾患、Ｉ型糖尿病、腎臓細胞癌、頭部および頸部扁平上皮細胞癌等が挙げられる。
3. The therapeutic agents for TLR3-related diseases include, for example, infectious diseases, inflammations, inflammatory immune-mediated diseases, autoimmune diseases, tumors, and the like. Specifically, viral infections, Septic shock, acute lung injury, rheumatoid arthritis, asthma, inflammatory bowel disease such as Crohn's disease and ulcerative colitis, contact dermatitis, ocular surface inflammation, autoimmune liver disease, type I diabetes, renal cell carcinoma, Examples include head and neck squamous cell carcinoma.
４．医薬組成物
本発明のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩は、医薬組成物として、例えば、経口的、全身的（例えば、経皮的、鼻腔内、坐剤等）、または非経口的（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、経皮、点眼等）で投与することができる。医薬組成物の製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、ドライシロップ剤、トローチ剤、ドロップ剤、チュアブル剤、口腔内崩壊剤、発泡剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤、液剤、軟膏、クリーム、点眼剤等の製剤が挙げられる。
4. Pharmaceutical Composition The anthranilamide derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a pharmaceutical composition, for example, orally, systemically (for example, transdermally, intranasally, suppository, etc.), or parenterally. (For example, intramuscular, intravenous, subcutaneous, transdermal, eye drop, etc.) can be administered. Examples of the preparation of the pharmaceutical composition include tablets, granules, fine granules, powders, capsules, pills, dry syrups, troches, drops, chewable agents, orally disintegrating agents, effervescent agents, solutions, and suspensions. Formulations such as turbidity agents, elixirs, aerosols, solutions, ointments, creams and eye drops are included.
上記の医薬組成物の製剤は、本発明のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩に薬学上許容される担体を添加して調製することができる。薬学上許容される担体としては、医薬組成物の剤型、投与方法等に応じて選択することができ、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、安定剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、風味剤、ｐＨ調整剤等を添加することができる。
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、二酸化ケイ素、硫酸カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、グアーゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、ペクチン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、カルナウバろう、水素化植物油、鉱油等が挙げられる。流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
The formulation of the above-mentioned pharmaceutical composition can be prepared by adding a pharmaceutically acceptable carrier to the anthranilamide derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutically acceptable carrier can be selected according to the dosage form of the pharmaceutical composition, the administration method, etc., and examples thereof include an excipient, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a fluidizing agent, and a stabilizer. , An antioxidant, a coloring agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a pH adjusting agent and the like can be added.
As the excipient, for example, crystalline cellulose, powdered cellulose, lactose, sucrose, glucose, mannitol, erythritol, xylitol, trehalose, maltitol, lactitol, sorbitol, wheat starch, corn starch, potato starch, silicon dioxide, calcium sulfate, etc. Is mentioned. As the binder, for example, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hypromellose, carmellose sodium, dextrin, partially pregelatinized starch, pullulan, acacia, guar gum, guar gum, Examples include agar, gelatin, tragacanth, sodium alginate, povidone, polyvinyl alcohol, pectin and the like. Examples of the disintegrator include carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl ethyl cellulose, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, hydroxypropyl starch and the like. Examples of the lubricant include stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, palmitic acid, talc, sodium stearyl fumarate, carnauba wax, hydrogenated vegetable oil, mineral oil and the like. Examples of the fluidizing agent include hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, titanium oxide and the like.
本発明のアントラニルアミド誘導体の薬学上許容される塩の投与量は、その投与方法、剤型、医薬化合物の生成速度、投与対象の年齢、体重、健康状態によって異なるが、例えば、成人に対して約０．５ｍｇ〜２ｇ／日が挙げられ、好ましくは約５ｍｇ〜１ｇ／日が挙げられ、さらに好ましくは約１０ｍｇ〜５００ｍｇ／日が挙げられる。その投与量に従って、例えば１日に１回〜数回、または数日に１回、上記の医薬組成物をヒトまたは動物に投与することができる。 The dose of the pharmaceutically acceptable salt of the anthranilamide derivative of the present invention varies depending on the administration method, dosage form, production rate of the pharmaceutical compound, age, weight, and health condition of the administration subject, but for example, for adults. The amount is about 0.5 mg to 2 g/day, preferably about 5 mg to 1 g/day, more preferably about 10 mg to 500 mg/day. According to the dosage, the above-mentioned pharmaceutical composition can be administered to a human or an animal, for example, once to several times a day, or once every several days.
以下、本発明を実施例および比較例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例１
化合物１ａの製造
アントラニル酸(1.00 g, 7.29 mmol)、ＤＭＦ(10 mL)、イソブチルアミン(2.19 mL, 21.9 mmol)、ＨＡＴＵ(3.05 g, 8.02 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.41 g, 10.9 mmol)の混合溶液を室温で終夜撹拌した後に、水(100 mL)を加え、その後２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１０に調製した。反応混合溶液から酢酸エチル(10 mL x 3)で抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、無色油状物として化合物１ａ(1.25g, 定量的)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 0.98(6H, d, J = 6.8 Hz), 1.81-1.96(1H, m), 3.24(2H, t, J = 6.6 Hz), 5.47(2H, br), 6.08(1H, br), 6.63-6.70(2H, m), 7.20(1H, td, J = 8.0 Hz, 1.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.0 Hz)
Preparation of Compound 1a Mixture of anthranilic acid (1.00 g, 7.29 mmol), DMF (10 mL), isobutylamine (2.19 mL, 21.9 mmol), HATU (3.05 g, 8.02 mmol), diisopropylethylamine (1.41 g, 10.9 mmol) The solution was stirred at room temperature overnight, water (100 mL) was added, and then 2M aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 10. The organic layer extracted from the reaction mixture solution with ethyl acetate (10 mL x 3) was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain a residue, which was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate). , Compound 1a (1.25 g, quantitative) was obtained as a colorless oil.
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 0.98(6H, d, J = 6.8 Hz), 1.81-1.96(1H, m), 3.24(2H, t, J = 6.6 Hz), 5.47(2H, br) , 6.08(1H, br), 6.63-6.70(2H, m), 7.20(1H, td, J = 8.0 Hz, 1.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.0 Hz)
化合物１の製造
４−フェノキシブチル酸(138 mg, 0.766 mmol)、ＤＭＦ(5 mL)、ジイソプロピルエチルアミン(141 mg, 1.09 mmol)、ＨＡＴＵ(305 mg, 0.802 mmol)、化合物１ａ(100 mg, 0.729 mmol)の混合溶液を室温で終夜撹拌した後に、水(10 mL)を加え、その後２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１０に調製した。反応混合溶液から酢酸エチル(10 mL x 3)で抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製して得られた固体をメタノール(0.5 mL)にて洗浄し、白色固体として化合物１(111 mg, 収率43%)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 0.98(6H, d, J = 7.0 Hz), 1.82-1.95(1H, m), 2.17-2.26(2H, m), 2.63(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.24(2H, t, J = 6.7 Hz), 4.05(2H, t, J = 6.3 Hz), 6.26(1H, br), 6.87-6.95(3H, m), 7.07(1H, td, J = 7.9 Hz, 1.2 Hz), 7.22-7.29(2H, m), 7.43-7.50(2H, m), 8.61(1H, d, J = 8.7 Hz), 11.09(1H, br)
Preparation of compound 1 4-phenoxybutyric acid (138 mg, 0.766 mmol), DMF (5 mL), diisopropylethylamine (141 mg, 1.09 mmol), HATU (305 mg, 0.802 mmol), compound 1a (100 mg, 0.729 mmol) After stirring the mixed solution of (1) at room temperature overnight, water (10 mL) was added, and then 2M aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 10. The organic layer extracted from the reaction mixture solution with ethyl acetate (10 mL x 3) was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain a residue, which was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate). The solid thus obtained was washed with methanol (0.5 mL) to obtain Compound 1 (111 mg, yield 43%) as a white solid.
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 0.98(6H, d, J = 7.0 Hz), 1.82-1.95(1H, m), 2.17-2.26(2H, m), 2.63(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.24(2H, t, J = 6.7 Hz), 4.05(2H, t, J = 6.3 Hz), 6.26(1H, br), 6.87-6.95(3H, m), 7.07(1H, td, J = 7.9 Hz, 1.2 Hz), 7.22-7.29(2H, m), 7.43-7.50(2H, m), 8.61(1H, d, J = 8.7 Hz), 11.09(1H, br)
実施例２
化合物２ａの製造
化合物１ａと同様にして、化合物２ａを収率82%で得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 1.51(9H, s), 5.16(2H, s), 6.94-7.13(4H, m), 7.33-7.48(7H, m), 8.37-8.43(2H, m), 8.54(1H, br), 10.03(1H, br)
化合物２ｂの製造
化合物２ａ(1.00 g, 2.39 mmol)に氷浴中４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（20 mL）を加え、徐々に室温まで昇温しつつ３時間撹拌し、反応溶液を濃縮した。得られた残渣に水(50 mL)を加え、その後２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１０に調製した。析出した白色固体を濾別して化合物２ｂ(655 mg,収率86%)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 5.17(2H, s), 5.59(2H, br), 6.61-6.72(2H, m), 6.97-7.09(3H, m), 7.20-7.44(7H, m), 8.44-8.47(1H, m), 8.55(1H, br)
化合物２の製造
化合物１と同様にして、化合物２ｂから化合物２を収率58%で得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 1.91-1.97(4H, m), 2.52(2H, t, J = 7.4 Hz), 4.00(2H, t, J = 6.2 Hz), 5.17(2H, s), 6.87-6.94(3H, m), 7.00-7.52(13H, m), 8.40(1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 1.7 Hz), 8.61-8.66(2H, m), 11.04(1H, br)
Production of Compound 2a In the same manner as for Compound 1a, Compound 2a was obtained with a yield of 82%.
1 H NMR(CDCl 3 ) 270MHz, δ: 1.51(9H, s), 5.16(2H, s), 6.94-7.13(4H, m), 7.33-7.48(7H, m), 8.37-8.43(2H, m ), 8.54(1H, br), 10.03(1H, br)
Production of Compound 2b To Compound 2a (1.00 g, 2.39 mmol) was added a 4M hydrochloric acid dioxane solution (20 mL) in an ice bath, the mixture was stirred for 3 hours while gradually warming to room temperature, and the reaction solution was concentrated. Water (50 mL) was added to the obtained residue, and then 2M aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 10. The precipitated white solid was filtered off to obtain compound 2b (655 mg, yield 86%).
1 H NMR(CDCl 3 ) 270MHz, δ: 5.17(2H, s), 5.59(2H, br), 6.61-6.72(2H, m), 6.97-7.09(3H, m), 7.20-7.44(7H, m ), 8.44-8.47(1H, m), 8.55(1H, br)
Production of compound 2 In the same manner as for compound 1, compound 2 was obtained from compound 2b in a yield of 58%.
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 1.91-1.97(4H, m), 2.52(2H, t, J = 7.4 Hz), 4.00(2H, t, J = 6.2 Hz), 5.17(2H, s) , 6.87-6.94(3H, m), 7.00-7.52(13H, m), 8.40(1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 1.7 Hz), 8.61-8.66(2H, m), 11.04(1H, br )
実施例３
Example 3
化合物３ａの製造
２−フェノキシベンジルクロライド(10 g, 45.7 mmol)、ＤＭＦ(50 mL)、アジ化ナトリウム(2.97 g, 45.7 mmol)の混合溶液を室温で３日間撹拌し、水(100 mL)および酢酸エチル(50 mL)を加えた。反応混合溶液から酢酸エチル(50 mL)で３回抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し、濾過後濃縮して無色油状物として化合物３ａ(10.7 g, 定量的)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 4.31(2H, s), 6.96-7.06(5H, m), 7.16(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32-7.39(3H, m)
化合物３ｂの製造
化合物３ａ(10.7 g, 47.5 mmol)、ＴＨＦ(100 mL)、水(20 mL)の混合溶液を室温で１時間撹拌した後に、７５℃に昇温しさらに１時間加熱撹拌した。室温に冷却後、氷水 300 mLを加え、その後１Ｍ塩酸によりｐＨを２に調製した。反応混合溶液を酢酸エチル(200 mL x2)で洗浄した後に、２Ｍ水酸化ナトリウムによりｐＨ２を１０に調製し、酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、芒硝乾燥し、濾過後濃縮し無色油状物として化合物３ｂ(7.85 g,収率83%)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 3.85(2H, s), 6.86-7.13(6H, m), 7.29-7.37(3H, m), NH2は同定できず
Preparation of Compound 3a A mixed solution of 2-phenoxybenzyl chloride (10 g, 45.7 mmol), DMF (50 mL) and sodium azide (2.97 g, 45.7 mmol) was stirred at room temperature for 3 days, water (100 mL) and Ethyl acetate (50 mL) was added. The organic layer extracted three times with ethyl acetate (50 mL) from the reaction mixture solution was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain compound 3a (10.7 g, quantitative) as a colorless oil. ..
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 4.31(2H, s), 6.96-7.06(5H, m), 7.16(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32-7.39(3H, m)
Production of Compound 3b A mixed solution of Compound 3a (10.7 g, 47.5 mmol), THF (100 mL) and water (20 mL) was stirred at room temperature for 1 hour, then heated to 75° C. and further stirred for 1 hour with heating. After cooling to room temperature, 300 mL of ice water was added, and then the pH was adjusted to 2 with 1M hydrochloric acid. The reaction mixture was washed with ethyl acetate (200 mL x 2), pH 2 was adjusted to 10 with 2M sodium hydroxide, and the organic layer extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) was washed with saturated brine and dried with sodium sulfate. Then, the mixture was filtered and then concentrated to obtain compound 3b (7.85 g, yield 83%) as a colorless oily substance.
1 H NMR(CDCl 3 ) 270MHz, δ: 3.85(2H, s), 6.86-7.13(6H, m), 7.29-7.37(3H, m), NH 2 could not be identified.
化合物３ｃの製造
アントラニル酸(626 mg, 4.57 mmol)、塩化メチレン(50 mL)、化合物３ｂ(1.00 g, 5.02 mmol)、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ(1.05 g, 5.48 mmol)、トリエチルエチルアミン(554 mg, 5.48 mmol)、ジメチルアミノピリジン(28 mg, 0.228 mmol)の混合溶液を室温で終夜撹拌した後に、水(100 mL)を加え、その後２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え水層をｐＨ１０に調製した。反応混合溶液から塩化メチレン(30 mL)で３回抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、芒硝乾燥し、濾過後濃縮し得られた残渣にメタノール(5 mL)を加え析出した白色固体を濾別し、化合物３ｃ(682 mg, 収率47%)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 4.56(2H, d, J = 5.7 Hz), 5.53(2H, br s), 6.32(1H, br s), 6.60-6.70(2H, m), 6.90-7.37(11H, m)
化合物３の製造
化合物１と同様にして、化合物３ｃから化合物３を収率55%で得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: δ: 2.89(2H, t, J = 6.2 Hz), 4,34(2H, t, J = 6.2 Hz), 4.57(2H, d, J = 5.5 Hz), 6.47(1H, br s), 6.93-7.51(17H, m), 8.63(1H, d, J = 7.9 Hz), 11.21(1H, br s)
Preparation of compound 3c Anthranilic acid (626 mg, 4.57 mmol), methylene chloride (50 mL), compound 3b (1.00 g, 5.02 mmol), EDCI.HCl (1.05 g, 5.48 mmol), triethylethylamine (554 mg, 5.48 mmol) ), and a mixed solution of dimethylaminopyridine (28 mg, 0.228 mmol) were stirred overnight at room temperature, water (100 mL) was added, and then a 2M aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the aqueous layer to pH 10. The organic layer extracted three times with methylene chloride (30 mL) from the reaction mixture solution was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Methanol (5 mL) was added to the resulting residue and the precipitated white solid was filtered. Separated, compound 3c (682 mg, yield 47%) was obtained.
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 4.56(2H, d, J = 5.7 Hz), 5.53(2H, br s), 6.32(1H, br s), 6.60-6.70(2H, m), 6.90- 7.37(11H, m)
Production of Compound 3 In the same manner as for Compound 1, Compound 3 was obtained from Compound 3c in a yield of 55%.
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: δ: 2.89(2H, t, J = 6.2 Hz), 4,34(2H, t, J = 6.2 Hz), 4.57(2H, d, J = 5.5 Hz) , 6.47(1H, br s), 6.93-7.51(17H, m), 8.63(1H, d, J = 7.9 Hz), 11.21(1H, br s)
実施例４
化合物４ａの製造
化合物１ａと同様にして、化合物４ａを収率31%で得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 0.98(6H, d, J = 6.8 Hz), 1.81-1.96(1H, m), 3.243(2H, t, J = 6.6 Hz), 5.62(2H, br), 6.01(1H, br), 6.61(1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.2 Hz), 6.67(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22(1H, d, J = 8.7 Hz)
化合物４の製造
３−フェノキシプロピオン酸(73 mg, 0.441 mmol)、トルエン(3 mL)、三塩化リン(35 uL, 0.441 mmol)の混合溶液を８０℃に加熱し、化合物４ａ(50 mg, 0.221 mmol)を加え、2.5時間加熱撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、水(5 mL)を加え、その後２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ１０に調製した。反応混合溶液から酢酸エチル(10 mL)で３回抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣にメタノール(0.5 mL)およびジソプロピルエーテル(3 mL)を加え、溶解しない固体を濾別し、液相を減圧下濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル系)で精製し、白色固体として化合物４(35 mg, 収率42%)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 0.99(6H, d, J = 7.0 Hz), 1.82-1.98(1H, m), 2.86(2H, t, J = 6.4 Hz), 3.25(2H, t, J = 6.7 Hz), 4.23-4.36(2H, m), 6.27(1H, br), 6.89-7.06(5H, m), 7.24-7.38(2H, m), 8.70(1H, d, J = 1.9 Hz), 11.32(1H, br)
Production of Compound 4a In the same manner as for Compound 1a, Compound 4a was obtained with a yield of 31%.
1 H NMR(CDCl 3 ) 270MHz, δ: 0.98(6H, d, J = 6.8Hz), 1.81-1.96(1H, m), 3.243(2H, t, J = 6.6Hz), 5.62(2H, br) , 6.01(1H, br), 6.61(1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.2 Hz), 6.67(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22(1H, d, J = 8.7 Hz)
Preparation of Compound 4 A mixed solution of 3-phenoxypropionic acid (73 mg, 0.441 mmol), toluene (3 mL) and phosphorus trichloride (35 uL, 0.441 mmol) was heated to 80° C., and Compound 4a (50 mg, 0.221 mmol) was heated. mmol) was added, and the mixture was heated with stirring for 2.5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water (5 mL) was added, and then a 2M aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 10. The organic layer extracted three times with ethyl acetate (10 mL) from the reaction mixture solution was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to give a residue. The residue was methanol (0.5 mL) and disopropyl ether (3 mL). mL) was added, the insoluble solid was filtered off, the liquid phase was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by medium pressure silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate system) to give compound 4 (35 mg, yield 42%) was obtained.
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 0.99(6H, d, J = 7.0 Hz), 1.82-1.98(1H, m), 2.86(2H, t, J = 6.4 Hz), 3.25(2H, t, J = 6.7 Hz), 4.23-4.36(2H, m), 6.27(1H, br), 6.89-7.06(5H, m), 7.24-7.38(2H, m), 8.70(1H, d, J = 1.9 Hz ), 11.32(1H, br)
実施例５
スベリン酸(741 mg, 4.25 mmol)、トルエン(10 mL)、三塩化リン(742 uL, 8.50 mmol) の混合溶液を８０℃に加熱し、化合物５ａ(300 mg, 0.850 mmol)をトルエン(5 mL)とともに加え、30分間加熱撹拌した。反応溶液を０℃に冷却後、アンモニア水(10 mL)を加え、激しく撹拌した。不溶の固体を反応混合溶液から濾別し、酢酸エチル(50 mL)を加え、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し、濾過後濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル系)で精製し、白色固体として化合物５(157 mg, 収率36%)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 1.37(4H, m), 1.5-1.7(4H, m), 2.19(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.37(2H, t, J = 7.4 Hz), 4.57(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.40(1H, br s), 5.54(1H, br s), 6.85-7.15(7H, m), 7.29-7.44(5H, m), 8.54(1H, d, J = 8.9 Hz), 10.91(1H, br s)
Example 5
A mixed solution of suberic acid (741 mg, 4.25 mmol), toluene (10 mL) and phosphorus trichloride (742 uL, 8.50 mmol) was heated to 80°C, and compound 5a (300 mg, 0.850 mmol) was added to toluene (5 mL). ) And was stirred with heating for 30 minutes. The reaction solution was cooled to 0° C., aqueous ammonia (10 mL) was added, and the mixture was vigorously stirred. The insoluble solid was filtered off from the reaction mixture, ethyl acetate (50 mL) was added, and the mixture was washed 3 times with 1M aqueous sodium hydroxide solution (5 mL), washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue thus obtained was purified by medium pressure silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate) to give compound 5 (157 mg, yield 36%) as a white solid.
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 1.37(4H, m), 1.5-1.7(4H, m), 2.19(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.37(2H, t, J = 7.4 Hz) , 4.57(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.40(1H, br s), 5.54(1H, br s), 6.85-7.15(7H, m), 7.29-7.44(5H, m), 8.54(1H , d, J = 8.9 Hz), 10.91(1H, br s)
実施例６〜２２
Examples 6-22
得られた実施例６〜２２の化合物のＮＭＲは以下の通りであった。
実施例６
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: 2.90(2H, t, J = 6.2 Hz), 3.85(3H, s), 4.35(2H, t, J = 6.2 Hz), 4.57(2H, d, J = 5.4 Hz), 6.39(1H, br t, J = 5.4 Hz), 6.58(1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.6 Hz), 6.90-7.39(15H, m), 8.38(1H, d, J = 2.6 Hz), 11.75(1H, br s)
実施例７
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 1.93(4H, m), 2.54(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.87(3H, s), 4.00(2H, t, J = 5.7 Hz), 5.17(2H, s), 6.56(1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.6 Hz), 6.86-7.44(14H, m), 8.37(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.41(1H, d, J = 2.5 Hz), 8.54(1H, br s), 11.54(1H, br s)
実施例８
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 2.22(2H, m), 2.66(2H, t, J = 7.4 Hz), 4.06(2H, t, J = 6.0 Hz), 5.16(2H, s), 6.87-7.40(15H, m), 8.35(1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.6 Hz), 8.52(1H, br s), 8.78(1H, d, J = 2.0 Hz), 11.16(1H, br s)
The NMR of the obtained compounds of Examples 6 to 22 were as follows.
Example 6
1 H NMR(CDCl 3 ) 270MHz, δ: 2.90(2H, t, J = 6.2Hz), 3.85(3H, s), 4.35(2H, t, J = 6.2Hz), 4.57(2H, d, J = 5.4 Hz), 6.39(1H, br t, J = 5.4 Hz), 6.58(1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.6 Hz), 6.90-7.39(15H, m), 8.38(1H, d, J = 2.6 Hz), 11.75(1H, br s)
Example 7
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 1.93(4H, m), 2.54(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.87(3H, s), 4.00(2H, t, J = 5.7 Hz), 5.17 (2H, s), 6.56(1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.6 Hz), 6.86-7.44(14H, m), 8.37(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.41(1H, d, J = 2.5 Hz), 8.54(1H, br s), 11.54(1H, br s)
Example 8
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 2.22(2H, m), 2.66(2H, t, J = 7.4 Hz), 4.06(2H, t, J = 6.0 Hz), 5.16(2H, s), 6.87 -7.40(15H, m), 8.35(1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.6 Hz), 8.52(1H, br s), 8.78(1H, d, J = 2.0 Hz), 11.16(1H, br s)
実施例９
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 2.72(2H, t, J = 7.7 Hz), 3.03(2H, t, J = 7.7 Hz), 5.16(2H, s), 6.90-7.40(14H, m), 8.33(1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.8 Hz), 8.51(1H, br s), 8.75(1H, d, J = 2.0 Hz), 11.10(1H, br s)
実施例１０
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 2.91(2H, t, J = 6.1 Hz), 4.34(2H, t, J = 6.1 Hz), 5.16(2H, s), 6.87-7.39(15H, m), 8.34(1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz), 8.53(1H, br s), 8.77(1H, d, J = 2.1 Hz), 11.26(1H, br s)
実施例１１
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 2.90(2H, t, J = 6.1 Hz), 4.33(2H, t, J = 6.1 Hz), 5.17(2H, s), 6.88-6.96(3H, m), 7.00-7.10(2H, m), 7.13(1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.8 Hz), 7.18-7.48(9H, m), 8.34(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.54(1H, br s), 8.63(1H, d, J = 8.6 Hz), 11.03(1H, br s)
Example 9
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 2.72(2H, t, J = 7.7 Hz), 3.03(2H, t, J = 7.7 Hz), 5.16(2H, s), 6.90-7.40(14H, m) , 8.33(1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.8 Hz), 8.51(1H, br s), 8.75(1H, d, J = 2.0 Hz), 11.10(1H, br s)
Example 10
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 2.91(2H, t, J = 6.1 Hz), 4.34(2H, t, J = 6.1 Hz), 5.16(2H, s), 6.87-7.39(15H, m) , 8.34(1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz), 8.53(1H, br s), 8.77(1H, d, J = 2.1 Hz), 11.26(1H, br s)
Example 11
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 2.90(2H, t, J = 6.1 Hz), 4.33(2H, t, J = 6.1 Hz), 5.17(2H, s), 6.88-6.96(3H, m) , 7.00-7.10(2H, m), 7.13(1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.8 Hz), 7.18-7.48(9H, m), 8.34(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.54( 1H, br s), 8.63(1H, d, J = 8.6 Hz), 11.03(1H, br s)
実施例１２
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 1.91(4H, m), 2.51(2H, t, J = 7.2 Hz), 3.99(2H, t, J = 5.8 Hz), 5.18(2H, s), 6.86-6.96(3H, m), 7.02-7.10(2H, m), 7.11-7.48(10H, m), 8.38(1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.0 Hz), 8.56(1H, br s), 8.64(1H, d, J = 8.7 Hz), 10.92(1H, br s)
実施例１３
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 0.87(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.28(4H, m), 1.42(2H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.4 Hz, J = 6.8 Hz), 3.11(2H, d, J = 6.8 Hz), 4.57(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.61(1H, m), 5.68(1H, m), 6.40(1H, br s), 6.94-7.16(6H, m), 7.30-7.43(5H, m), 8.59(1H, d, J = 8.6 Hz), 10.86(1H, br s)
実施例１４
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 0.87(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.28(4H, m), 1.44(2H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.3 Hz, J = 7 Hz), 3.15(2H, d, J = 6.4 Hz), 4.69(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.63(1H, m), 5.71(1H, m), 6.61(1H, br s), 7.26-7.60(10H, m), 8.38(1H, d, J = 5.1 Hz), 9.89(1H, s), 10.67(1H, br s)
Example 12
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 1.91(4H, m), 2.51(2H, t, J = 7.2 Hz), 3.99(2H, t, J = 5.8 Hz), 5.18(2H, s), 6.86 -6.96(3H, m), 7.02-7.10(2H, m), 7.11-7.48(10H, m), 8.38(1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.0 Hz), 8.56(1H, br s) , 8.64(1H, d, J = 8.7 Hz), 10.92(1H, br s)
Example 13
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 0.87(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.28(4H, m), 1.42(2H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.4 Hz, J = 6.8 Hz), 3.11(2H, d, J = 6.8 Hz), 4.57(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.61(1H, m), 5.68(1H, m), 6.40(1H, br s), 6.94-7.16(6H, m), 7.30-7.43(5H, m), 8.59(1H, d, J = 8.6 Hz), 10.86(1H, br s)
Example 14
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 0.87(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.28(4H, m), 1.44(2H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.3 Hz, J = 7 Hz), 3.15(2H, d, J = 6.4 Hz), 4.69(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.63(1H, m), 5.71(1H, m), 6.61(1H, br s), 7.26-7.60(10H, m), 8.38(1H, d, J = 5.1 Hz), 9.89(1H, s), 10.67(1H, br s)
実施例１５
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 2.89(2H, t, J = 6.2 Hz), 4,34(2H, t, J = 6.2 Hz), 4.67(2H, d, J = 5.4 Hz), 6.55(1H, br s), 6.90-7.00(3H, m), 7.06(1H, dt, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz), 7.23-7.49(9H, m), 7.53-7.60(4H, m), 8.62(1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 1.3 Hz), 11.25(1H, br s)
実施例１６
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 0.89(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.30(4H, m), 1.44(2H, m), 2.12(2H, dt, J = 7.3 Hz, J = 6.8 Hz), 2.22(2H, m), 3.14(2H, d, J = 6.4 Hz), 4.20-4.28(4H, m), 5.61(1H, m), 5.71(1H, m), 7.00(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.29(2H, m), 7.38(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.44(1H, d, J = 2.3 Hz), 8.30(1H, d, J = 8.9 Hz), 8.49(1H, br s), 10.51(1H, br s)
実施例１７
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 0.87(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.28(4H, m), 1.43(2H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.4 Hz, J = 6.6 Hz), 3.13(2H, dd, J = 6.7 Hz, J = 0.8 Hz), 4.67(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.62(1H, m), 5.69(1H, m), 6.47(1H, br s), 7.01(1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz), 7.30-7.48(6H, m), 7.54-7.60(4H, m), 8.74(1H, d, J = 2.1 Hz), 11.17(1H, br s)
Example 15
1 H NMR(CDCl 3 ) 270MHz, δ: 2.89(2H, t, J = 6.2Hz), 4,34(2H, t, J = 6.2Hz), 4.67(2H, d, J = 5.4Hz), 6.55 (1H, br s), 6.90-7.00(3H, m), 7.06(1H, dt, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz), 7.23-7.49(9H, m), 7.53-7.60(4H, m) , 8.62(1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 1.3 Hz), 11.25(1H, br s)
Example 16
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 0.89(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.30(4H, m), 1.44(2H, m), 2.12(2H, dt, J = 7.3 Hz, J = 6.8 Hz), 2.22(2H, m), 3.14(2H, d, J = 6.4 Hz), 4.20-4.28(4H, m), 5.61(1H, m), 5.71(1H, m), 7.00(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.29(2H, m), 7.38(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.44(1H, d, J = 2.3 Hz), 8.30(1H, d, J = 8.9 Hz), 8.49(1H, br s), 10.51(1H, br s)
Example 17
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 0.87(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.28(4H, m), 1.43(2H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.4 Hz, J = 6.6 Hz), 3.13(2H, dd, J = 6.7 Hz, J = 0.8 Hz), 4.67(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.62(1H, m), 5.69(1H, m), 6.47(1H , br s), 7.01(1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz), 7.30-7.48(6H, m), 7.54-7.60(4H, m), 8.74(1H, d, J = 2.1 Hz ), 11.17(1H, br s)
実施例１８
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 1.90(4H, m), 2.21(2H, m), 2.50(2H, t, J = 7.1 Hz), 3.88(3H, s), 3.99(2H, t, J = 6.0 Hz), 4.19-4.26(4H, m), 6.65(1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 1.6 Hz), 6.87-6.94(3H, m), 6.98(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06(1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.5 Hz), 7.21-7.29(3H, m), 7.50(1H, d, J = 8.9 Hz), 7.63(1H, br s), 8.40(1H, d, J = 2.6 Hz), 11.37(1H, br s)
実施例１９
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 0.87(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.28(4H, m), 1.42(2H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.7 Hz, J = 6.4 Hz), 2.21(2H, m), 3.13(2H, d, J = 6.4 Hz), 3.86(3H, s), 4.18-4.26(4H, m), 5.64(1H, m), 5.68(1H, m), 6.63(1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 1.6 Hz), 6.98(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09(1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.5 Hz), 7.24-7.26(1H, m), 7.48(1H, d, J = 8.9 Hz), 7.64(1H, br s), 8.37(1H, d, J = 2.5 Hz), 11.29(1H, br s)
実施例２０
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 0.88(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.29(4H, m), 1.44(2H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.8 Hz, J = 7 Hz), 3.13(2H, d, J = 6.7 Hz), 4.60(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.63(1H, m), 5.70(1H, m), 6.39(1H, br s), 7.25-7.43(7H, m), 8.59(1H, m), 10.90(1H, br s)
Example 18
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 1.90(4H, m), 2.21(2H, m), 2.50(2H, t, J = 7.1 Hz), 3.88(3H, s), 3.99(2H, t, J = 6.0 Hz), 4.19-4.26(4H, m), 6.65(1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 1.6 Hz), 6.87-6.94(3H, m), 6.98(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06(1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.5 Hz), 7.21-7.29(3H, m), 7.50(1H, d, J = 8.9 Hz), 7.63(1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.37(1H, br s)
Example 19
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 0.87(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.28(4H, m), 1.42(2H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.7 Hz, J = 6.4 Hz), 2.21(2H, m), 3.13(2H, d, J = 6.4 Hz), 3.86(3H, s), 4.18-4.26(4H, m), 5.64(1H, m), 5.68(1H, m), 6.63(1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 1.6 Hz), 6.98(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09(1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.5 Hz), 7.24 -7.26(1H, m), 7.48(1H, d, J = 8.9 Hz), 7.64(1H, br s), 8.37(1H, d, J = 2.5 Hz), 11.29(1H, br s)
Example 20
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 0.88(3H, t, J = 6.6 Hz), 1.29(4H, m), 1.44(2H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.8 Hz, J = 7 Hz), 3.13(2H, d, J = 6.7 Hz), 4.60(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.63(1H, m), 5.70(1H, m), 6.39(1H, br s), 7.25-7.43(7H, m), 8.59(1H, m), 10.90(1H, br s)
実施例２１
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 0.88(3H, t, J = 6.8 Hz), 1.30(4H, m), 1.41(2H, m), 1.25-1.49(2H, m), 1.66-1.71(2H, m), 1.88(1H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.3 Hz, J = 6.6 Hz), 3.11(2H, d, J = 6.8 Hz), 3.32(2H, t, J = 6.4 Hz), 3.40(2H, dt, J = 11.7 Hz, J = 2.0 Hz), 4.01(2H, dd, J = 11.2 Hz, J = 3.1 Hz), 5.61(1H, m), 5.68(1H, m), 6.49(1H, br s), 7.35-7.40(2H, m), 8.51(1H, m), 10.83(1H, br s)
実施例２２
1H NMR(CDCl3)270MHz,δ: 1.37(4H, m), 1.65(2H, m), 1.71(2H, m), 2.30(2H, t, J = 7.5 Hz), 2.38(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.65(3H, s), 4.57(2H, d, J = 5.6 Hz), 6.62(1H, br s), 6.92-7.15(6H, m), 7.29-7.40(5H, m), 8.57(1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz), 10.88(1H, br s)
Example 21
1 H NMR(CDCl 3 ) 270MHz, δ: 0.88(3H, t, J = 6.8Hz), 1.30(4H, m), 1.41(2H, m), 1.25-1.49(2H, m), 1.66-1.71( 2H, m), 1.88(1H, m), 2.10(2H, dt, J = 7.3 Hz, J = 6.6 Hz), 3.11(2H, d, J = 6.8 Hz), 3.32(2H, t, J = 6.4 Hz), 3.40(2H, dt, J = 11.7 Hz, J = 2.0 Hz), 4.01(2H, dd, J = 11.2 Hz, J = 3.1 Hz), 5.61(1H, m), 5.68(1H, m) , 6.49(1H, br s), 7.35-7.40(2H, m), 8.51(1H, m), 10.83(1H, br s)
Example 22
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: 1.37(4H, m), 1.65(2H, m), 1.71(2H, m), 2.30(2H, t, J = 7.5 Hz), 2.38(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.65(3H, s), 4.57(2H, d, J = 5.6 Hz), 6.62(1H, br s), 6.92-7.15(6H, m), 7.29-7.40(5H, m) , 8.57(1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz), 10.88(1H, br s)
実施例２３
化合物２２(119 mg, 0.228 mmol)、酢酸(1 mL)および濃塩酸(1 mL)の反応溶液を室温で終夜撹拌した後に、水(5 mL)および酢酸エチル(3 mL)を加え、激しく撹拌し、有機層を分取し、濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール系)で精製し、無色の油状物として化合物２３(44 mg, 収率38%)を得た。
1H NMR(CDCl3)270MHz, δ: δ: 1.38(4H, m), 1.64(2H, m), 1.72(2H, m), 2.33(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.39(2H, t, J = 7.4 Hz), 4.57(2H, d, J = 5.6 Hz), 6.55(1H, br s), 6.92-7.15(6H, m), 7.29-7.42(5H, m), 8.58(1H, m), 10.88(1H, br s)
Example 23
The reaction solution of compound 22 (119 mg, 0.228 mmol), acetic acid (1 mL) and concentrated hydrochloric acid (1 mL) was stirred overnight at room temperature, water (5 mL) and ethyl acetate (3 mL) were added, and the mixture was vigorously stirred. The organic layer was separated, and the residue obtained by concentration was purified by medium pressure silica gel column chromatography (dichloromethane:methanol system) to give compound 23 (44 mg, yield 38%) as a colorless oil. Obtained.
1 H NMR(CDCl 3 ) 270 MHz, δ: δ: 1.38(4H, m), 1.64(2H, m), 1.72(2H, m), 2.33(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.39(2H, t, J = 7.4 Hz), 4.57(2H, d, J = 5.6 Hz), 6.55(1H, br s), 6.92-7.15(6H, m), 7.29-7.42(5H, m), 8.58(1H, m), 10.88(1H, br s)
評価試験１
ＥＬＩＳＡを用いた炎症性サイトカインの抑制作用の評価
炎症性サイトカインとして、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ５、ＩＬ−８およびＭＣＰ−１につい評価を行った。試験方法としては、以下のようにして行った。
正常ヒト表皮ケラチノサイト（GIBCO）を４８ウェルプレート（コーニング）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件で８０％−９０％コンフルエントになるまで培養した。培地を吸引除去した後、後掲の表１に記載の各実施例化合物およびｐｏｌｙＩ：Ｃ（InvivoGen）をそれぞれ５μＭおよび１０μｇ／ｍＬとなるように添加した後、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件でさらに２４時間培養した。ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ５、ＩＬ−８およびＭＣＰ−１の評価にはそれぞれＨｕｍａｎ ＣＸＣＬ１０／ＩＰ−１０ ＤｕｏＳｅｔ（R&D）、Ｈｕｍａｎ ＣＣＬ５／ＲＡＮＴＥＳ ＤｕｏＳｅｔ（R&D）、ＢＤ ＯｐｔＥＩＡ Ｈｕｍａｎ ＩＬ−８ ＥＬＩＳＡ Ｓｅｔ（BD）、Ｈｕｍａｎ ＣＣＬ２／ＭＣＰ−１ ＤｕｏＳｅｔ（R&D）を用い、培養上清中に放出された各炎症性サイトカインの定量を行った。
Evaluation test 1
Evaluation of Inhibitory Effect of Inflammatory Cytokine Using ELISA As an inflammatory cytokine , CXCL10, CCL5, IL-8 and MCP-1 were evaluated. The test method was as follows.
Normal human epidermal keratinocytes (GIBCO) were seeded on a 48-well plate (Corning) and cultured under the conditions of 37° C., 5% CO 2 and 90% humidity until 80%-90% confluent. After suction-removing the medium, each Example compound and polyI:C (InvivoGen) described in Table 1 below were added at 5 μM and 10 μg/mL, respectively, and then 37° C., 5% CO 2 , humidity. The cells were further cultured under the condition of 90% for 24 hours. For evaluation of CXCL10, CCL5, IL-8 and MCP-1, Human CXCL10/IP-10 DuoSet (R&D), Human CCL5/RANTES DuoSet (R&D), BD OptEIA Human IL-8 ELISA Set (BDL), Human, respectively. /MCP-1 DuoSet (R&D) was used to quantify each inflammatory cytokine released in the culture supernatant.
評価試験２
定量ＰＣＲを用いた炎症性サイトカイン等の抑制作用の評価
炎症性サイトカインとして、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ５およびＩＬ−８について、さらにＴＬＲ３について評価を行った。試験方法としては、以下のようにして行った。
正常ヒト表皮ケラチノサイト（GIBCO）を１２ウェルプレート（コーニング）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件で８０％−９０％コンフルエントになるまで培養した。培地を吸引除去した後、後掲の表１に記載の各実施例化合物およびｐｏｌｙＩ：Ｃ（InvivoGen）をそれぞれ５μＭおよび１０μｇ／ｍＬとなるように添加した後、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件でさらに６時間培養した。その後、ＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（QIAGEN）を用いて細胞よりＲＮＡを抽出し、ＲｅｖｅｒＴｒａ Ａｃｅ（東洋紡）およびｒａｍｄｏｍ ｐｒｉｍｅｒ（東洋紡）を用いてｃＤＮＡに逆転写した後、ＡＢＩ−ｐｒｉｓｍ ７７００ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Applied Biosystems）またはＳｔｅｐＯｎｅ ｐｌｕｓ（Applied Biosystems）を用いて定量的リアルタイムＰＣＲ法によりＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ５、ＩＬ−８およびＴＬＲ３の遺伝子発現量の定量を行った。
Evaluation test 2
Evaluation of suppressive action of inflammatory cytokines and the like using quantitative PCR As inflammatory cytokines, CXCL10, CCL5 and IL-8, and further TLR3 were evaluated. The test method was as follows.
Normal human epidermal keratinocytes (GIBCO) were seeded on a 12-well plate (Corning) and cultured under the conditions of 37° C., 5% CO 2 and 90% humidity until 80%-90% confluent. After suction-removing the medium, each Example compound and polyI:C (InvivoGen) described in Table 1 below were added at 5 μM and 10 μg/mL, respectively, and then 37° C., 5% CO 2 , humidity. The cells were further cultured for 6 hours under the condition of 90%. After that, RNA is extracted from the cells using RNeasy mini kit (QIAGEN), reverse-transcribed into cDNA using ReverseTra Ace (Toyobo) and ramdom primer (Toyobo), and then ABI-prism 7700 instrument (Applied Biosystems) or StepOp. The amount of gene expression of CXCL10, CCL5, IL-8 and TLR3 was quantified by a quantitative real-time PCR method using plus (Applied Biosystems).
評価試験１および２は、以下の基準に基づいて評価した。
＋＋：５０％以上抑制
＋ ：１０％以上５０％未満抑制
± ：１０％未満抑制
− ：抑制なし
空白：試験していない
評価試験１および２の結果を表１に示す。
++: 50% or more suppression +: 10% or more and less than 50% suppression ±: Less than 10% suppression −: No suppression Blank: not tested Table 1 shows the results of evaluation tests 1 and 2.
評価試験３
マウス接触性皮膚炎モデル試験によるｉｎ ｖｉｖｏ解析
［試薬の調製］
アセトン（和光純薬工業）およびオリーブオイル（和光純薬工業）を４：１の容積比で混合して、混合基剤を調製した。さらに２，４，６−トリニトロクロロベンゼン（ＴＮＣＢ：東京化学工業）を１ｗ／ｖ％となるように上記混合基剤に溶解させて、１％ＴＮＣＢ溶液を調製した。実施例２で得られた化合物２を５０ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶解し、さらに５０μＭとなるようにアセトンとオリーブオイル（４：１（ｖ／ｖ））を用いて希釈して被験製剤を調製した。また、ＤＭＳＯを０．１ｖ／ｖ％となるようにアセトンとオリーブオイル（４：１（ｖ／ｖ））に添加して比較製剤を調製した。
Evaluation test 3
In vivo analysis by mouse contact dermatitis model test [Preparation of reagents]
Acetone (Wako Pure Chemical Industries) and olive oil (Wako Pure Chemical Industries) were mixed at a volume ratio of 4:1 to prepare a mixed base. Further, 2,4,6-trinitrochlorobenzene (TNCB: Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was dissolved in the above-mentioned mixed base so as to be 1 w/v% to prepare a 1% TNCB solution. The compound 2 obtained in Example 2 was dissolved in DMSO to 50 mM, and further diluted with acetone and olive oil (4:1 (v/v)) to 50 μM to prepare a test preparation. did. Further, DMSO was added to acetone and olive oil (4:1 (v/v)) so as to be 0.1 v/v% to prepare a comparative preparation.
［試験方法］
６〜１０週齢雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本エスエルシー）の腹部をヴィート（登録商標）除毛クリームで除毛した。１％ＴＮＣＢ溶液を２５μＬ（１２．５μＬを２回）除毛した部分に塗布することでマウスを感作させ、下記反応惹起１〜２日前に両耳の厚さをミツトヨ定圧ノギスＮＴＤ（NTD25-20CX）を用いて測定した。感作から７〜８日後に１％ＴＮＣＢ溶液２０μＬを両耳に塗布することで反応を惹起させた。被験製剤を両耳への１％ＴＮＣＢ溶液塗布（反応惹起）の１時間前、２時間後、５時間後に検測耳に２０μＬを合計３回塗布し、比較製剤を反対側耳に同様に塗布した。
１％ＴＮＣＢ溶液を塗布して２４時間後に両耳の厚さをミツトヨ定圧ノギスＮＴＤ（NTD25-20CX）を用いて測定した。頸椎脱臼した後、耳介を摘出しメッシュ袋に入れて１０％中性緩衝ホルマリン（ナカライテスク）で組織を固定した。OCTコンパウンド（サクラファインテック）にて、凍結ブロックを作成し、クライオスタット（ライカ）を用いて組織切片を作成し、HE法により組織切片を染色した。耳介中央部で切片を作成し、耳介切片の周辺部２か所および中央部１か所におけるリンパ球をはじめとした浸潤細胞をカウントすることにより耳介への炎症細胞の浸潤を評価した。被験製剤および比較製剤を用いたマウス接触性皮膚炎モデル試験における浸潤細胞数／視野の測定結果を図１に示す。
図１の測定結果から、化合物２は浸潤細胞数を減少させており、接触性皮膚炎に対して抑制作用を示すことが分かる。
[Test method]
The abdomen of 6 to 10-week-old female BALB/c mice (Japan SLC) was hair-removed with Vito (registered trademark) hair removal cream. Mice were sensitized by applying 25 μL (12.5 μL twice) of a 1% TNCB solution to the hair-removed area, and the thickness of both ears was adjusted to Mitutoyo constant pressure calipers NTD (NTD25- 20CX). Seven to eight days after the sensitization, 20 μL of 1% TNCB solution was applied to both ears to induce the reaction. The test preparation was applied 1 hour before, 2 hours, and 5 hours after the application (reaction induction) of the 1% TNCB solution to both ears, and 20 μL of the test preparation was applied 3 times in total, and the comparative preparation was similarly applied to the opposite ear. ..
Twenty-four hours after applying the 1% TNCB solution, the thickness of both ears was measured using a Mitutoyo constant pressure caliper NTD (NTD25-20CX). After cervical dislocation, the auricle was removed, placed in a mesh bag, and the tissue was fixed with 10% neutral buffered formalin (Nacalai Tesque). A frozen block was prepared with OCT compound (Sakura Finetech), a tissue section was prepared using a cryostat (Leica), and the tissue section was stained by the HE method. The infiltration of inflammatory cells into the auricle was evaluated by preparing a section in the center of the auricle and counting infiltrating cells including lymphocytes in two locations around the auricle section and in one location in the center. .. The measurement results of the number of infiltrating cells/visual field in the mouse contact dermatitis model test using the test preparation and the comparative preparation are shown in FIG.
From the measurement results of FIG. 1, it can be seen that Compound 2 reduces the number of infiltrating cells and has an inhibitory effect on contact dermatitis.
今回開示された実施の形態はすべての点で例示であって、制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなく請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味、および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。 The embodiments disclosed this time are to be considered as illustrative in all points and not restrictive. The scope of the present invention is shown not by the above description but by the scope of the claims, and is intended to include meanings equivalent to the scope of the claims and all modifications within the scope.
本発明のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩は、従来知られている低分子の有機化合物に比べて、優れた炎症性サイトカインの抑制作用および優れたＴＬＲ３活性の抑制作用を有する。従って、ＴＬＲ３が関与する疾患の治療剤として、有用である。 The anthranilamide derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent suppressive action on inflammatory cytokines and an excellent suppressive action on TLR3 activity as compared with conventionally known low molecular weight organic compounds. Therefore, it is useful as a therapeutic agent for diseases associated with TLR3.
Claims (8)
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、塩素原子またはメトキシを表す。
Ｒ １ 及びＲ ２ は、以下の（Ａ）〜（Ｃ）のいずれかに記載の通りである。
（Ａ）Ｒ １ は、カルバモイルアルキルまたはアルケニルを表し、
Ｒ ２ は、フェニルアルキルを表す。
（Ｂ）Ｒ１は、フェニルオキシアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキルまたはアルケニルを表し、
Ｒ２は、フェニルアルキルオキシで置換されたフェニル、フェニルもしくはフェニルオキシで置換されたフェニルアルキル、またはテトラヒドロピラニルアルキルを表す。
（Ｃ）Ｒ １ は、フェニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキルまたはアルケニルを表し、
Ｒ ２ は、アルキレンジオキシで置換されたフェニルを表す。〕
で表されるアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩。 Formula 2:
R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a chlorine atom or methoxy .
R 1 and R 2 are as described in any of the following (A) to (C).
(A) R 1 represents carbamoylalkyl or alkenyl,
R 2 represents phenylalkyl.
(B) R 1 represents phenyl oxyalkyl, phenyl alkyl optionally substituted with a halogen atom, an alkyloxycarbonyl alkyl, carboxyalkyl, carbamoyl alkyl or alkenyl,
R 2 represents phenyl substituted by phenyl alkyloxy, phenyl or phenyl substituted by phenyloxy or tetrahydropyranyl alkyl.
(C) R 1 represents phenyloxyalkyl, alkyloxycarbonylalkyl, carbamoylalkyl or alkenyl,
R 2 represents phenyl substituted with alkylenedioxy. ]
An anthranilamide derivative represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒ２が、フェニルアルキルオキシもしくはアルキレンジオキシで置換されたフェニル、フェニルもしくはフェニルオキシで置換されたフェニルアルキル、またはテトラヒドロピラニルアルキルである、
請求項１に記載のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩。 R 1 is phenyloxyalkyl,
R 2 is phenyl substituted with phenylalkyloxy or alkylenedioxy, phenylalkyl substituted with phenyl or phenyloxy, or tetrahydropyranylalkyl,
The anthranilamide derivative according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、塩素原子またはメトキシを表す。
Ｒ１及びＲ２は、以下の（Ａ）〜（Ｃ）のいずれかに記載の通りである。
（Ａ）Ｒ１は、６−カルバモイルヘキシルまたは２−オクテニルを表し、
Ｒ２は、ベンジルを表す。
（Ｂ）Ｒ１は、以下の式のいずれかで表される基を表し、
で表される、請求項１に記載のアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩。 Formula 2:
R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a chlorine atom or methoxy.
R 1 and R 2 are as described in any of the following (A) to (C).
(A) R 1 represents 6-carbamoylhexyl or 2-octenyl,
R 2 represents benzyl.
(B) R 1 represents a group represented by any of the following formulas,
The anthranilamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, represented by:
Ｒ２は、フェニルアルキルオキシもしくはアルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル、フェニルもしくはフェニルオキシで置換されていてもよいフェニルアルキル、またはテトラヒドロピラニルアルキルを表す。
Ｑ１は、窒素原子またはＣＲ３を表す。
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、塩素原子またはメトキシを表す。〕
で表されるアントラニルアミド誘導体またはその薬学上許容される塩を含有する、ＴＬＲ３が関与する疾患の治療剤。 Formula 2:
R 2 represents phenyl optionally substituted with phenylalkyloxy or alkylenedioxy, phenylalkyl optionally substituted with phenyl or phenyloxy, or tetrahydropyranylalkyl.
Q 1 represents a nitrogen atom or CR 3 .
R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a chlorine atom or methoxy. ]
A therapeutic agent for a disease associated with TLR3, comprising the anthranilamide derivative represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP2015241956 | 2015-12-11 | ||
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