JP3837673B2 - Anthranilic acid derivative - Google Patents

Description

【０００７】
［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、式
【０００８】
【化９】

【０００９】
（式中Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰は同一または相異なる水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アシル基、保護されていてもよいカルボキシル基を意味する。またＲ⁹ 、Ｒ¹⁰はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。更に、この環は、置換基を有していてもよい。ｐは０または１〜６の整数を意味する。）で示される基、置換基を有していてもよいテトラゾリル基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、式
【００１０】
【化１０】

【００１１】
（式中Ｒ¹³は水素原子またはハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。ｑは０または１〜２の整数を意味する。）で示される基を意味する。更に、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ から選択される互いに隣り合った２つの置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ は同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ハロゲン置換していてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味する。更にＲ⁵ 、Ｒ⁶ はこれらがこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環、オキソラン環、１，３−ジオキソラン環、１，４−ジオキサン環を形成することができる。
Ｗは、式−Ｎ＝で示される基又は式−ＣＨ＝で示される基を意味する。Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は同一または相異なる水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。更に、Ｒ¹ とＲ⁷ が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、他に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を包含していてもよい環を形成していてもよい。更にこの環は、置換基を有していてもよい。
Ａは、水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、または式
【００１２】
【化１１】

【００１３】
（式中Ｘは式−ＣＯ−で示される基、式−ＣＳ−で示される基、式−ＣＨ₂ −で示される基または式−Ｓ（Ｏ）₂ −で示される基を意味する。）を意味する。
Ｚは、水酸基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリ−ルアルキルオキシ基、式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中Ｒ¹¹、Ｒ¹²は、同一または相異なる水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、アシル基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基を意味する。またＲ¹¹とＲ¹²は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。更にこの環は、置換基を有していてもよい。）で示される基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基を意味する。
ｍは、０または１〜６の整数を意味する。）で示される基を意味する。
Ｙは酸素原子または硫黄原子を意味する。
ｎは０または１〜６の整数を意味する。］
【００１４】
一般式（Ｉ）の定義において、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴の定義にみられるハロゲン置換されていててもよい低級アルキル基において、低級アルキルとは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味する。また、「ハロゲン置換されていてもよい」とは、上記低級アルキル基にいずれかの炭素原子にハロゲン原子が１または２以上置換されているものを意味し、トリフルオロメチル基、２，２−ジクロロエチル基などを例として挙げることができる。最も好ましい例としては、メチル基、エチル基またはトリフルオロメチル基を挙げることができる。
【００１５】
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ の定義にみられるヒドロキシアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に水酸基が結合しているものを意味する。
【００１６】
Ｒ¹¹、Ｒ¹²の定義にみられるシクロアルキル基とは、炭素数３〜８、好ましくは炭素数５〜６のものを意味する。
【００１７】
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²の定義にみられるハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基とは、上記ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基から誘導される基を意味し、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基のほかにトリフルオロメチルオキシ基、２，２−ジクロロエチルオキシ基などを包含するものを意味する。
【００１８】
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ の定義にみられる「置換基を有していてもよいテトラゾリル基」、「置換基を有していてもよいピラゾリル基」、「置換基を有していてもよいイミダゾリル基」において、置換基とは、メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの置換基を有していてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル、２−ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基；ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；パルミトイルオキシエチル、ヘプタデカノイルオキシメチル、１−パルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル、１−ブトキカルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基；カルボキシメチル、２−カルボキシエチル等のカルボキシ低級アルキル基；３−フタリジル等の複素環基；４−グリシルオキシベンゾイルオキシメチル、４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシルオキシ］ベンゾイルオキシメチル等の置換基を有していても良いベンゾイルオキシ低級アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等の（置換ジオキソレン）低級アルキル基；１−シクロヘキシルアセチルオキシエチル等のシクロアルキル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル等のシクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基などを挙げることができる。
【００１９】
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、及びＺの定義にみられる保護されていてもよいカルボキシル基において、カルボキシルの保護基としては、メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの置換基を有していてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル、２−ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基；ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；パルミトイルオキシエチル、ヘプタデカノイルオキシメチル、１−パルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル、１−ブトキカルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基；カルボキシメチル、２−カルボキシエチル等のカルボキシ低級アルキル基；３−フタリジル等の複素環基；４−グリシルオキシベンゾイルオキシメチル、４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシルオキシ］ベンゾイルオキシメチル等の置換基を有していても良いベンゾイルオキシ低級アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等の（置換ジオキソレン）低級アルキル基；１−シクロヘキシルアセチルオキシエチル等のシクロアルキル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル等のシクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基などが挙げられる。
更に、種々の酸アミドとなっていても良いが、生体内で分解してカルボキシル基になりうる保護基であればいかなるものでもよい。
【００２０】
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²の定義にみられるアシル基とは、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などの脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導される基、アクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、オレオイル基、エライドイル基などの脂肪族不飽和カルボン酸から誘導される基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基、ヒドロアトロポイル基、シンナモイル基などの炭素環式カルボン酸から誘導される基、フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基などの複素環式カルボン酸から誘導される基、グリコロイル基、ラクトイル基、グリセロイル基、トロポイル基、サリチロイル基、ベラトイル基、アニソイル基、ガロイル基などヒドロキシカルボン酸やアルコキシカルボン酸から誘導される基などを挙げることができる。
【００２１】
Ｒ⁹ とＲ¹⁰、Ｒ¹¹とＲ¹²の定義にみられる「それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。」とは、Ｒ⁹ とＲ¹⁰、またはＲ¹¹とＲ¹²が一緒になって、ピペリジン環やピロリジン環を形成してもよいことを意味する。
更にＲ¹ とＲ⁷ の定義にみられる「それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、他に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を包含していてもよい環を形成していてもよい。」とは、Ｒ¹ とＲ⁷ が一緒になって、Ｒ¹ が結合しているベンゼン環と縮合している環を形成していてもよいことを意味する。例えば、ピペリジン環、ピロリジン環、オキサン環、１，３−ジオキサン環、１，４−ジオキソラン環などを挙げることができる。
【００２２】
Ｚの定義に見られる置換基を有していてもよいアリール基とは、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基などを意味する。
Ｚの定義にみられる置換基を有してもよいヘテロアリール基とは、ピリジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピラダジル基、フラニル基、ピラニル基、チエニル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、キナゾリル基、インドリル基、キノリル基、ピラゾリジニル基などを挙げることができるが、これらには限定されない。
【００２３】
Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁴及びＺの定義にみられる置換基を有していてもよいアリールアルキル基において、アリールとは、前記アリールと同様の意味を有する。またアルキルとは、上記低級アルキルから誘導される基を意味する。更にこの場合のアリールアルキルとは、１〜３個のアリールがアルキルのいずれの炭素原子に結合していてもよいものを意味する。
【００２４】
Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＺの定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基において、ヘテロアリールとは、上記へテロアリールと同様の意味を有する。またアルキルとは、上記低級アルキル基から誘導される基を意味する。更にこの場合のヘテロアリールアルキルとは、１〜３個のヘテロアリールがアルキルのいずれの炭素原子に結合していてもよい。
【００２５】
Ｚの定義にみられる置換基を有していてもよいアリールオキシ基とは、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などの上記アリールから誘導される基を意味する。
Ｚの定義にみられるヘテロアリールオキシ基とは、上記へテロアリールオキシ基から誘導される基を意味する。
【００２６】
さらに、「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していもよいヘテロアリール基」、「置換基を有していてもよいアリールアルキル基」、「置換基を有していもよいヘテロアリールアルキル基」、「置換基を有していてもよいアリールオキシ基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基」、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における「置換基」、Ｒ⁹ とＲ¹⁰が結合してる窒素原子と一緒になって形成している環が有する「置換基」及びＲ¹¹とＲ¹²が結合している窒素原子と一緒になって形成している環が有する「置換基」における置換基、Ｒ¹ とＲ⁷ がそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって形成している環が有する「置換基」とは、水酸基；シアノ基；アミノ基；ニトロ基；塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどの低級アルコキシ基；保護されていてもよいカルボキシル基；ヒドロキシアルキル基；カルボキシアルキル基；テトラゾリル基などを挙げることができる。
【００２７】
また、「Ｒ⁴ とＲ⁵ はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。さらにこの環は置換基を有していてもよい。」で、置換基とは上記の意味を有する。
【００２８】
Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＺの定義において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などを意味する。
【００２９】
本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、りん酸塩などの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。
また化合物によっては、水和物を形成する場合もあるが、それらが本発明の範囲に属することは言うまでもない。
本発明化合物群は、その発明の名称からも明らかなように、アントラニル酸すなわち２ーアミノ安息香酸を基本骨格とするものである。更にいえば、カルボキシル基をアミドにしたアントラニル酸アミドを基本骨格とするものである。
本発明にかかる化合物群において、好ましいものは、Ｒ¹，Ｒ³，Ｒ⁴が水素原子であり、Ｒ²が、水素原子以外の基を意味するものである。
以下に本発明化合物の主な製造方法を示す。
【００３０】
製造方法１
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子である場合は、以下の方法で製造することができる。
【００３１】
【化１２】

【００３２】
（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁸ Ａ、ｎは前記の意味を有する。）
すなわち、一般式(IIIa)で示されるアントラニル酸誘導体と一般式（ＩＶ）で示されるアミンと常法により縮合して、一般式（Ｉａ）で示されるアントラニル酸誘導体を得る方法である。
縮合は、通常行われる方法を用いることができるが、縮合剤を用いる方法が好ましいものとしてあげることができる。
この場合、縮合剤としては、通常用いられるものであれば、いかなるものでも使用することができるが、一例を挙げれば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなどを挙げることができる。
反応は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドやＮ−ヒドロキシベンツトリアゾールを共存させると速やかに進行する。
反応溶媒は、水または反応に不活性な有機溶媒であれば、いかなるものも使用することができる。例えばエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどを用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度である。
【００３３】
製造方法２
一般式（Ｉ）において、Ａが式−ＣＯ−（ＣＨ₂ ）_m −Ｚ（式中Ｚ、ｍは前記と同様の意味を有する）で示される基の時、以下の方法でも得ることができる。
【００３４】
【化１３】

【００３５】
（一連の式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁸ 、ｍ、ｎ及びＺは、前記の意味を有する。）
すなわち、一般式（VI) で示される化合物と一般式（VII)で示されるアントラニル酸誘導体を反応させ、一般式（Ｉb ）で示される目的化合物を得る反応である。
反応溶媒は、反応に不活性な有機溶媒であればいかなるものでも用いることができるが、例を挙げれば、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどを挙げることができる。
反応温度は、約−２０℃〜溶媒の還流温度である。
なお、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いると、反応が速やかに進行する。
【００３６】
製造方法３
一般式（Ｉ）において、Ｚがカルボキシル基の場合、以下の方法で得ることができる。
【００３７】
【化１４】

【００３８】
（一連の式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁸ 、ｍ、ｎは前記の意味を有する。Ｚ’は保護されたカルボキシル基を意味する。）
すなわち、一般式（Ｉｃ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（Ｉｃ’）で示される目的化合物を得る反応である。
反応溶媒は、反応に関与しない有機溶媒であればいかなるもの使用できるが、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒を好ましいものとして挙げることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
更に、反応に際し、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの無機塩基を存在させると、好ましい結果が得られる。
【００３９】
製造方法４
一般式（Ｉ）において、Ｚが式−ＮＲ¹¹Ｒ¹²で表される場合、以下の方法でも得ることができる。
【００４０】
【化１５】

【００４１】
（一連の式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁸ 、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、ｎ、ｍは前記の意味を有する。Ｌは、ハロゲン原子、パラトルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を意味する。）
すなわち、一般式（VII ）で表される化合物と一般式（VIII）で示されるアミンを反応させて一般式（Ｉd ）で示される目的化合物を得る反応である。
反応溶媒は、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを挙げることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００４２】
製造方法５
一般式（Ｉ）において、Ｒ⁸ が水素原子Ｘが式−ＣＨ₂ −で示される基の場合、以下の方法で得ることができる。
【００４３】
【化１６】

【００４４】
（一連の式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ 、ｍ、ｎ、Ｚは前記の意味を有する。）
すなわち、一般式（IV）で示される化合物を一般式（Ｖ）で示される化合物と反応させ、一般式（Ｉｅ）で示される目的化合物を得ることができる。
反応には、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの反応に不活性な溶媒を使用することができる。
反応温度は約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
なお、反応に際し、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジンなどの塩基を触媒量加えると、好ましい結果が得られる。
【００４５】
製造方法６
一般式（Ｉ）において、Ｒ⁸ 、Ａが水素原子の場合、以下の方法でも得ることができる。
【００４６】
【化１７】

【００４７】
（一連の式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ 、ｎは前記の意味を有する。）
すなわち、一般式（If')で示される化合物を常法により還元することにより、一般式（Ｉf)で示される目的化合物を得る方法である。
還元は、通常用いられる方法により行うことができるが、例を挙げれば、パラジウム−炭素、酸化白金などによる接触還元、あるいは、鉄、スズ、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸を用いた還元法、塩化第２スズなどを用いた還元法を挙げることができる。
反応溶媒は、メタノール、エタノールなどの反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００４８】
製造方法７
製造方法１における出発物質である一般式(IIIa)で示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００４９】
【化１８】

【００５０】
（一連の式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ 、Ａは前記の意味を有する。Ｒ¹⁴’は、Ｒ¹⁴の定義から水素原子を除いたものから選択される基を意味する。）
すなわち、一般式(III) で示される化合物を脱保護することにより、一般式(IIIa ) で示される化合物を得ることができる。
Ｒ¹⁴が、アルキルの場合には、反応溶媒として、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの反応に関与しない溶媒を用い、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの塩基存在下約０℃〜溶媒の還流温度で反応させるのが好ましい。
Ｒ¹⁴が、ベンジルの場合には、パラジウム−炭素などを触媒とした接触還元により一般式（IIIa) で示される化合物を得ることができる。
更に、Ｒ¹⁴が４−メトキシベンジル、ベンズヒドリルなどの場合には、反応溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどを用い、アニソール存在下、トリフルオロ酢酸などで脱保護を行うことができる。この場合の反応温度としては、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００５１】
製造方法８
製造方法７における出発物質である一般式(III) において、Ｘが式−ＣＯ−で示される基、ｍが０、Ｒ⁸ が水素原子の場合、以下の方法で得ることができる。
【００５２】
【化１９】

【００５３】
（一連の式中、ＱまたはＱ’は塩素原子、トリクロロメトキシ基、イミダゾリル基を意味する。Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｒ¹¹〜Ｒ¹³は前記の意味を有する。）
【００５４】
（第１工程）
すなわち、一般式（III') で示される化合物と一般式（IX）で示される化合物を反応させ一般式(X) で示される化合物を得る工程である。
反応には、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃から溶媒の還流温度が好ましい。
反応に際し、必要により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いると反応が円滑に進行する。
ここで得られる化合物(X) は、単離することなく第２工程で使用してもよい。
【００５５】
（第２工程）
第１工程で得られた一般式(X) で示される化合物を一般式（VIII) で示される化合物を反応させることにより、一般式(I'b) を得る工程である。反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００５６】
製造方法９
製造方法８における出発物質であるアントラニル酸誘導体(III')のうち、カルボキシル基がフリーであるアントラニル酸誘導体（IIa)は、以下の方法で得ることができる。
【００５７】
【化２０】

【００５８】
（一連の式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｒ¹⁴は前記の意味を有する。）
すなわち、一般式(IIa) で示される化合物を一般式(XII) で示される化合物を反応させ、一般式（IIa'）で示される化合物を得る反応である。
反応には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどを用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基存在下、約０℃〜溶媒の還流温度で反応させることが好ましい。
製造方法１０
製造方法４における出発物質である一般式（VII)で示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００５９】
【化２１】

【００６０】
（一連の式中Hal はハロゲン原子を意味する。Ｌはハロゲン原子、パラトルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を意味する。Ｒ¹ 〜Ｒ⁸ 、ｍ、ｎ、Ｘは前記の意味を有する。）
すなわち、一般式（Ia')で示される化合物と一般式(VI') で示される化合物を反応させ、一般式（Id')で示される化合物を得る方法である。
反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの反応に不活性な溶媒を用いることができる。
反応温度は−２０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
なお、反応に際し、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を共存させると、好ましい結果を得ることができる。
【００６１】
製造方法１１
製造方法５における出発物質である一般式（IV) される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００６２】
【化２２】

【００６３】
（式中Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、ｍ、Ｘ、Hal 及びＺは前記の意味を有する。）
すなわち、一般式（XI）で示される化合物を水酸化ナトリウム、水素化カリウムなどと反応させた後、一般式(VI') で示される化合物と反応させて、目的化合物（Ｘ）で示される化合物を得る方法である。
反応には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、テトラヒドロフランなどの反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００６４】
製造方法１２
製造方法６における出発物質である一般式（If')で示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００６５】
【化２３】

【００６６】
（式中Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ 、ｎは前記の意味を有する。）
すなわち、一般式（IIa)で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体を一般式（Ｖ）で示される化合物と反応させ、アミド化することにより、一般式（If')で示される化合物を得る方法である。化合物（IIa ）の反応性誘導体としては、酸クロリド、酸ブロミドの様な酸ハライド、酸アジド、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾールやＮ−ヒドロキシコハク酸イミドなどとの活性エステル、パラトルエンスルホン酸やリン酸エステルなどとの混合酸無水物などが例として挙げられる。
化合物（IIａ）として遊離のカルボン酸を用いる時は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなどの縮合剤の存在下に反応を行うことができる。
反応には、反応に不活性な有機溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
なお、反応性誘導体の種類によっては、反応に際し、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を加えると、好ましい結果を得ることができる。
【００６７】
製造方法１３
製造方法１２における出発物質である一般式（IIa)で示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００６８】
【化２４】

【００６９】
（式中Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｒ¹⁴は、前記の意味を有する。）
即ち、一般式（IIa') で示される化合物を脱保護することにより、一般式（IIａ）で示される化合物を得ることができる。
反応溶媒として、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1 、4-ジオキサン等の反応に関与しない溶媒を用い、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基存在下、約０℃〜溶媒の還流温度で反応させるのが好ましい。
【００７０】
製造方法１４
製造方法８における出発物質である一般式（III'）で示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００７１】
【化２５】

【００７２】
（式中Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｒ¹⁴は、前記の意味を有する。）
即ち、一般式（IIIa')で示される化合物を一般式（XII)で示される化合物を縮合させ、一般式（III'）で示される化合物を得ることができる。
縮合は、通常行なわれる方法用いることができるが、縮合剤を用いる方法が好ましいものとして挙げることができる。この場合縮合剤としては、通常用いるものであればいかなるものも使用することができるが、一例を挙げればN,N'- ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-エチル-N'-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、2-エトキシ-1- エトキシカルボニル-1、2-ジヒドロキノリンなどを挙げることができる。
反応は4-ジメチルアミノピリジンや4-ピロリジノピリジンを共存させると速やかに進行する。
反応溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用い、約０℃〜溶媒の還流温度で反応させるのが好ましい。
【００７３】
製造方法１５
製造方法７における出発物質である一般式（III)において、X が式-CO-で示される基、m が０、Ｒ² がシアノ基、Ｒ⁸ が水素原子の場合、以下の方法で得ることができる。
【００７４】
【化２６】

【００７５】
（式中Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ¹⁴は、前記の意味を有する。Ｍは金属原子を意味し、ｐは、１から３の整数を意味する。）
即ち、一般式（III") で示される化合物と一般式（XX) で示される遷移金属シアン化合物を反応させ、一般式（XIV)で示される化合物を得ることができる。
遷移金属シアン化合物としては、シアン化第一銅を好ましいものとして挙げることができる。
反応は無溶媒あるいは反応に不活性な有機溶媒、例えばピリジン、キノリン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2- ピロリドン、HMPA等の有機溶媒を用い、約０℃〜溶媒の還流温度で反応させるのが好ましい。
【００７６】
製造方法１６
製造方法１における一般式（V ）で示される化合物において、Ｒ⁷ が水素原子の場合、以下の方法で得ることができる。
【００７７】
【化２７】

【００７８】
（式中Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、n は、前記の意味を有する。）
即ち、一般式（XIII）で示される化合物を脱保護することにより、一般式（V'）で示される化合物を得ることができる。脱保護には、通常の酸あるいはアルカリによる加水分解反応を用いることができるが、ヒドラジンを用いて脱保護を行なうのが好ましい。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1 、4-ジオキサン等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００７９】
製造方法１７
製造方法１６における出発物質である一般式（XIII) で示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００８０】
【化２８】

【００８１】
（式中Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、n 及びＬは、前記の意味を有する。）
即ち、一般式(XIV) で示される化合物と一般式（XV）で示されるフタルイミドと反応させ、一般式（XIII）で示される化合物を得ることができる。
L が水酸基の場合、光延反応により一般式（XV）で示される化合物をフタルイミドと縮合させ、一般式（XIII）で示される化合物を得ることができる。
反応は通常用いられる方法により行なうことができるが、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン化合物及びアゾカルボン酸ジエチル、アゾカルボン酸ジエチル等のアゾカルボン酸ジエステルを用いて行なうことができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、1 、4-ジオキサン、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒を用い、約０℃〜溶媒の還流温度で反応させるのが好ましい。
L がハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ等の脱離基の場合、一般式（XIV)で示される化合物をフタルイミドあるいはフタルイミドのアルカリ金属塩と反応させ、一般式（XIII）で示される化合物を得ることができる。フタルイミドのアルカリ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩を挙げることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1 4-ジオキサン等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。
フタルイミドを用いるばあいは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の、無機塩基、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基を共存させると、反応が速やかに進行する。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００８２】
製造方法１８
一般式（I ）で示される化合物のうち、Y が酸素原子、Ｒ¹ 、Ｒ⁷ が一緒になって環を形成している場合、、以下の方法で得ることができる。
【００８３】
【化２９】

【００８４】
（式中Ｒ² 〜Ｒ⁶ 、n 及びＬは、前記の意味を有する。）
即ち、一般式（Ig')で示される化合物と一般式（XVI)で化合物を反応させ、一般式（I'）で示される化合物を得ることができる。
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム t- ブトキシド等の塩基存在下に行なうのが好ましい。
溶媒は、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチル-2- ピロリドン等の反応に関与しない溶媒を用い、約０℃〜溶媒の還流温度で反応させるのが好ましい。
【００８５】
製造方法１９
製造方法１８における出発物質である一般式（Ig')で示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００８６】
【化３０】

【００８７】
（式中Ｒ² 〜Ｒ⁴ 、Ｒ¹⁴及びＬは、前記の意味を有する。ｑは１〜６の整数を意味する。）
（第１工程）
即ち、一般式（XVII）で示される化合物をアンモニアと反応させ、一般式（XVIII)で示される化合物を得る工程である。
反応には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００８８】
（第２工程）
即ち、一般式（XVIII)で示される化合物を常法により還元することにより、一般式（Ig')で示される化合物を得る工程である。
還元は、通常用いられる方法により行なうことができるが、例を挙げれば、パラジウム- 炭素、酸化白金などによる接触還元、あるいは、鉄、スズ、亜鉛、等の金属と塩酸、酢酸などの酸を用いた還元法、塩化第２スズ等をもちいた還元法を挙げることができる。
反応溶媒は、メタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００８９】
製造方法２０
製造方法１８における出発物質である一般式（Ig')で示される化合物は、以下の方法でも得ることができる。
【００９０】
【化３１】

【００９１】
（式中Ｒ² 〜Ｒ⁴ 、Ｒ¹⁴、Ｌ及びｑは、前記の意味を有する。）
（第１工程）
即ち、一般式（XVII）で示される化合物を金属シアン化合物と反応させ、一般式（XVIII)で示される化合物を得る工程である。
反応には、水あるいはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1 、4-ジオキサン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００９２】
（第２工程）
即ち、一般式（XVIII)で示される化合物を常法により還元することにより、一般式（Ig')で示される化合物を得る工程である。
還元は、通常用いられる方法により行なうことができるが、例を挙げれば、パラジウム- 炭素、酸化白金などによる接触還元、あるいは、鉄、スズ、亜鉛、等の金属と塩酸、酢酸などの酸を用いた還元法、塩化第２スズ等をもちいた還元法を挙げることができる。
反応溶媒は、メタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００９３】
製造方法２１
製造方法１８における出発物質である一般式（Ig')で示される化合物において、Ｒ² がハロゲン原子の場合は、以下の方法で得ることができる。
【００９４】
【化３２】

【００９５】
（式中Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＸは、前記の意味を有する。）
即ち、一般式（XIX)で示される化合物を常法によりハロゲン化することにより、一般式（Ig')で示される化合物を得ることができる。
ハロゲン化は、通常用いられる方法により行なうことができるが、例を挙げれば、塩素、臭素、テトラn-ブチルアンモニウム トリブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウム トリブロミド等をもちいた方法を挙げることができる。
反応溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。
反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００９６】
次に、本発明化合物の有用性を詳述するために薬理実験例を掲げる。
薬理実験例
ブタ大動脈より得たｃＧＭＰ−ＰＤＥを用いた酵素阻害作用
１．実験方法
ブタ大動脈より調製したｃＧＭＰ−ＰＤＥの酵素活性をトンプソン（Thompson) らの方法に準じて測定した。１ｍＭ ＥＧＴＡ存在下、１μＭ ｃＧＭＰを基質として測定した。本発明化合物は、ＤＭＳＯで溶解し反応液に加え、阻害活性をみた。なお、反応溶液中のＤＭＳＯの最終濃度は４％以下とした。
【００９７】
ｃＧＭＰ−ＰＤＥの調製は、以下のように行った。
ブタ大動脈を細断し、バッファーＡ（20mM Tris/HCl,2mM Mg acetate,1mM Dithiotheitol,5mM EDTA,1400TIU/l aprotinin,10mg/l leupeptin,1mM Benzamidine,0.2mM PMSF,pH 7.5) の１０倍容を加え、ホモジネートした。ホモジネートを１０万×ｇ、１時間で遠心し、得られた上清をＤＥＡＥ−Toyopearl 650S(Tosoh,Tokyo,Japan) カラムにかけた。バッファーＢ（50mM Tris/HCl,0.1mM EGTA,2mM Mg acetate,1mM Dithiothreitol,0.2mM PMSF,pH 7.5) でカラムを洗浄した後、0.05〜0.4M 塩化ナトリウムのグレージェントをかけて溶出し、CaM-independent ｃＧＭＰ−ＰＤＥ分画を得た。
【００９８】
２．実験結果
表１に、上記方法で行った、本発明化合物群のｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用を示す。
【００９９】
【表１】

【０１００】
上記の実験例から、本発明化合物はＰＤＥことにｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用を有することが明らかとなった。すなわち、本発明化合物は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用を示すことにより、ｃＧＭＰの生体内濃度を上昇させる効果を有することが明らかとなった。従って、本発明化合物であるアントラニル酸誘導体は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用が有効である疾患の予防及び治療に有効である。これらの疾患として例を挙げれば、例えば、狭心症、心筋梗塞、慢性及び急性心不全などの虚血性心疾患、肺性心を併発しているかまたはしていない肺高血圧症、その他あらゆる成因による高血圧症、末梢循環不全、脳循環不全、脳機能不全及び気管支喘息、アトピー性皮膚炎若しくはアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患等を挙げることができる。
【０１０１】
更に本発明化合物は、毒性が低く、安全性も高いので、この意味からも本発明の価値は高い。
【０１０２】
本発明をこれらの医薬として使用する場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与される。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、薬物に対する感受性、投与方法、投与の時期、投与の間隔、医薬製剤の種類、一緒に投与する薬剤の種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。
経口投与の場合は、通常成人１日当たり約０．１〜１０００mg、好ましくは約５〜５００mg、１日１〜３回にわけて投与する。
注射の場合は、通常１日当たり、約１μｇ／kg〜３０００μｇ／kgであり、好ましくは約３μｇ／kg〜１０００μｇ／kgである。
【０１０３】
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などを挙げることができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどが、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレンなどが、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろんさしつかえない。
【０１０４】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬に、pH調製剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。
【０１０５】
懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
次に、本発明の理解をより容易にするために実施例を掲げるが、これに先立って、本発明化合物を製造するための原料化合物の合成例を製造例として掲げる。
尚、以下文中Ｅｔとはエチル基をＡｃとはアセチル基を意味する。
【０１０６】
製造例１
１−［（２−カルボキシ−４−クロロフェニル）カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸
【０１０７】
【化３３】

【０１０８】
１−［［４−クロロ−２−［（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル 4.09gにアニソール 4.7mlを加え、トリフルオロ酢酸 6.6mlを滴下し室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮しエーテルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水層を濃塩酸で約pH２とし析出する結晶を濾取し水洗した。標記化合物 2.09gを白色粉末として得た。（収率69％）
【０１０９】
・融点 １５９〜１６０（分解）℃（白色針状 含水エタノールで再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.27(t,J=7.1Hz,3H) 1.78(m,2H) 2.02(m,2H) 2.58(m,1H) 3.10(m,2H)
4.11(m,2H) 4.18(q,J=7.1Hz,2H) 7.47(dd,J=2.7,9.2Hz,1H)
8.01(d,J=2.7Hz,1H) 8.47(d,J=9.2Hz,1H) 10.70(s,1H)
【０１１０】
製造例２
１−［［４−クロロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル フェニル］カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル
【０１１１】
【化３４】

【０１１２】
２−アミノ−５−クロロ安息香酸 ４−メトキシベンジルエステル20.74gをテトラヒドロフラン 180mlに溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール12.69gを加え43時間加熱還流した。放冷しイソニペコチン酸エチルエステル 12.06mlを加え、室温で１時間放置した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。１Ｎ−塩酸飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、ベンゼン不溶物を濾別しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。標記化合物11.07gを黄色油状物として得た。（収率33％）
【０１１３】
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.27(t,J=7.1Hz,3H) 1.76(m,2H) 2.01(m,2H) 2.54(m,1H) 3.07(m,2H)
3.83(s,3H) 4.12(m,2H) 4.32(q,J=7.1Hz,2H) 5.28(s,2H)
6.91〜6.96(m,2H) 7.36〜7.40(m,2H) 7.43(dd,J=2.6,9.2Hz,1H)
7.95(d,J=2.6Hz) 8.66(d,J=9.2Hz) 10.68(s,1H)
【０１１４】
製造例３
２−アミノ−５−クロロ安息香酸 ４−メトキシベンジルエステル
【０１１５】
【化３５】

【０１１６】
２−アミノ−５−クロロ安息香酸15.00g、メトキシベンジルクロリド13.1ml、炭酸カリウム13.3g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド175ml に加え室温で43時間攪拌した。氷水を加え酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合物20.97gを淡黄色油状物として得た。（収率82％）
【０１１７】
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
3.82(s,3H) 5.24(s,2H) 5.74(br,2H) 6.59(d,J=8.8Hz,1H)
6.89〜6.94(m,2H) 7.18(dd,J=2.6,8.8Hz,1H) 7.34 〜7.39(m,2H)
7.82(d,J=2.6Hz,1H)
【０１１８】
製造例４
２−アミノ−５−ジメチルアミノメチル安息香酸メチル
【０１１９】
【化３６】

【０１２０】
５−ジメチルアミノメチル−２−ニトロ安息香酸メチル12.92g、塩化第１スズ・２水和物60.39gをエタノール110ml に加え、70℃で１時間攪拌した。氷水を加え炭酸ナトリウムでアルカリ性とした後酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝３０：１→１０：１）で精製した。標記化合物10.93gを淡黄色油状物として得た。（収率97％）
【０１２１】
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
2.20(s,6H) 3.29(s,2H) 3.85(s,3H) 5.68(br,2H) 6.63(d,J=8.4Hz,1H)
7.22(dd,J=2.2,8.4Hz,1H) 7.74(d,J=2.2Hz,1H)
【０１２２】
製造例５
５−ジメチルアミノメチル−２−ニトロ安息香酸メチル
【０１２３】
【化３７】

【０１２４】
５−メチル−２−ニトロ安息香酸メチル8.06g を四塩化炭素140ml に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド7.72g 、過酸化ベンゾイル0.50g を加え、５時間加熱還流した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、黄色油状物を得た。これをアセトニトリル80mlに溶解しジメチルアミン塩酸塩4.04g 、炭酸カリウム6.86g を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製した。標記化合物3.17g を黄色油状物として得た。（収率32％）
【０１２５】
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
2.26(s,6H) 3.51(s,2H) 3.93(s,3H) 7.59(dd,J=1.8,8.4Hz,1H)
7.68(d,J=1.8Hz,1H) 7.91(d,J=8.4Hz,1H)
【０１２６】
製造例６
６−クロロ−１−［４−（エトキシカルボニル）ブチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２，４−ジオン
【０１２７】
【化３８】

【０１２８】
60％水素化ナトリウム（鉱物油懸濁）1.11g をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド80mlに懸濁させ、６−クロロ−１，２ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンツオキサジン−２，４−ジオン5.00g を少量ずつ加えた。室温で１時間攪拌した後、５−ブロモ吉草酸エチル4.81mlを加え50℃で24時間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸−氷200ml へ注ぎ、 酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られる固体にエーテルを加え濾取し、標記化合物4.89g を淡黄色粉末として得た。（収率60％）
【０１２９】
・融点 ９７〜９９℃（微黄色針状、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.25(t,J=7.1Hz,3H) 1.72〜1.86(m,4H) 2.40(t,J=7.0Hz,2H)
4.07(t,J=7.3Hz,2H) 4.13(q,J=7.1Hz,2H) 7.17(d,J=9.0Hz,1H)
7.71(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 8.12(d,J=2.6Hz,1H)
【０１３０】
製造例７
６−クロロ−１−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２，４−ジオン
【０１３１】
【化３９】

【０１３２】
淡黄色粉末として得た。（収率60％）
・融点 ７８〜８０℃（淡黄色プリズム、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.30(t,J=7.1Hz,3H) 1.99〜2.09(m,2H) 2.51(t,J=6.2Hz,2H)
4.12(t,J=8.1Hz,2H) 4.19(q,J=7.1Hz,2H) 7.52(d,J=9.0Hz,1H)
7.75(dd,J=2.4,9.0Hz,1H) 8.12(d,J=2.4Hz,1H)
【０１３３】
製造例８
６−クロロ−１−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２，４−ジオン
【０１３４】
【化４０】

【０１３５】
微黄色粉末として得た。（収率89％）
・融点 ２１４〜２１７℃（白色針状、酢酸エチルから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
3.91(s,3H) 6.97(d,J=9.0Hz,1H) 7.33〜7.38(m,2H)
7.57(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 8.02 〜8.06(m,2H) 8.14(d,J=2.6Hz)
【０１３６】
製造例 ９
2- アミノ -5- ブロモ安息香酸 4- メトキシベンジルエステル
【０１３７】
【化４１】

【０１３８】
2-アミノ-5- ブロモ安息香酸15.59g、4-メトキシベンジルアルコール7.5ml 、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド14.89g、4-ジメチルアミノピリジン8.07g をアセトニトリル200ml に加え室温で18時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、1N塩酸、水、1N水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=8：1 〜5 ：1 ）で精製した。表記化合物13.13gを淡黄色油状物として得た。（収率65％）
【０１３９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 3.82 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.76 (2H, br s),
6.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, m),
7.30 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.37 (2H, m),
7.96 (1H, d, J =2.6 Hz)
【０１４０】
製造例 １０
2- アミノ -5- シアノ安息香酸 4- メトキシベンジルエステル
【０１４１】
【化４２】

【０１４２】
2-アミノ-5- シアノ安息香酸32.18g、4-メトキシベンジルクロリド28.34ml 、無水炭酸カリウム28.89gを、N,N-ジメチルホルムアミド400ml に加え室温で15時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、1N塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=4：1 〜3 ：1 ）で精製した。得られる固体をn-ヘキサン- 酢酸エチルの混合液で洗浄し表記化合物28.92gを淡黄色粉末として得た。（収率52％）
【０１４３】
融点 120-122 ℃
MASS 283(MH+)
【０１４４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ;3.83 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.30 (2H, br s),
6.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 - 6.98 (2H, m), 7.35 - 7.40 (2H, m),
7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J =2.0 Hz)
【０１４５】
製造例 １１
1-[[4- ブロモ -2-[(4- メトキシベンジルオキシ ) カルボニル ] フェニル ] カルバモイル ] ピペリジン -4- カルボン酸 エチルエステル
【０１４６】
【化４３】

【０１４７】
2-アミノ-5- ブロモ安息香酸 4-メトキシベンジルエステル13.13g、1,1'- カルボニルジイミダゾール6.97g をテトラヒドロフラン100ml に加え41時間加熱還流した。放冷後、イソニペコチン酸 エチルエステル6.63mlを加え室温で1 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 ）で精製した。表記化合物4.40g を淡黄色固体として得た。（収率20％）
【０１４８】
融点 98-100℃
MASS 520(MH+)
【０１４９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ;1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.76 (2H, m),
2.01 (2H, m), 2.55 (1H, m), 3.07 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.12 (2H, m),
4.17 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.28 (2H, s), 6.94 (2H, m), 7.38 (2H, m),
7.56 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz),
8.46 (1H, d, J =9.2 Hz), 10.69 (1H, s)
【０１５０】
製造例 １２
1-[[4- クロロ -2-[(4- メトキシベンジルオキシ ) カルボニル ] フェニル ] カルバモイル ]-4- ヒドロキシピペリジン
【０１５１】
【化４４】

【０１５２】
製造例３と同様の方法で表記化合物を白色固体として得た。（収率4 ％）
融点 112-114 ℃
MASS 419(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ;1.55 - 1.65 (3H, m), 1.98 (2H, m),
3.27 (2H, ddd,J = 13.7, 9.2, 3.3 Hz), 3.83 (3H, s),
3.91 - 4.00 (3H, m), 5.28 (2H, s), 6.91 - 6.96 (2H, m),
7.35 - 7.40 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.69 (1H, s)
【０１５３】
製造例 １３
1-[[4- シアノ -2-[(4- メトキシベンジルオキシ ) カルボニル ] フェニル ] カル バモイル ]-4- ヒドロキシピペリジン
【０１５４】
【化４５】

【０１５５】
製造例３と同様の方法で表記化合物を白色固体として得た。（収率4 ％）
【０１５６】
融点 167-169 ℃
MASS ４１０(MH+)
【０１５７】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ;1.56 - 1.67 (3H, m), 1.99 (2H, m),
3.33 (2H, ddd,J = 13.7, 9.0, 3.5 Hz), 3.84 (3H, s),
3.91 - 4.03 (3H, m), 5.31 (2H, s), 6.92 - 6.97 (2H, m),
7.35 - 7.40 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz),
8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.04 (1H, s)
【０１５８】
製造例 １４
1-[(4- ブロモ -2- カルボキシフェニル ) カルバモイル ] ピペリジン -4- カルボン酸 エチルエステル
【０１５９】
【化４６】

【０１６０】
1-[[4-ブロモ-2-[(4- メトキシベンジルオキシ) カルボニル] フェニル] カルバモイル] ピペリジン-4- カルボン酸 エチルエステル3.82g 、アニソール4.02ml、トリフルオロ酢酸5.7ml の混合物を室温で2.5 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に炭酸ナトリウム水溶液、エーテルを加え水層を分離した。エーテル層を炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水層を合しエーテルで洗浄した後、水層を濃塩酸で酸性とし析出物を濾取した。表記化合物2.50g を白色粉末として得た。（収率85％）
【０１６１】
融点 153-155 （分解）℃
MASS 399(MH+)
【０１６２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ;1.28 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.77 (2H, m),
2.02 (2H, m), 2.58 (1H, m), 3.09 (2H, m), 4.11 (2H, m),
4.18 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.42 (1H, d, J =9.2 Hz), 10.67 (1H, s)
【０１６３】
製造例 １５
1-[(2- カルボキシ -4- クロロフェニル ) カルバモイル ]-4- ヒドロキシピペリジン
【０１６４】
【化４７】

【０１６５】
製造例６と同様の方法で表記化合物を白色固体として得た。（収率77％）
【０１６６】
融点 168-170 （分解）℃
MASS 299(MH+)
【０１６７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.36 (2H, m), 1.78 (2H, m),
3.16 (2H, ddd,J = 13.5, 9.5, 3.1 Hz), 3.67 - 3.83 (3H, m),
7.57 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz),
8.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.85 (1H, s)
【０１６８】
製造例 １６
1-[(2- カルボキシ -4- シアノフェニル ) カルバモイル ]-4- ヒドロキシピペリジン
【０１６９】
【化４８】

【０１７０】
製造例６と同様の方法で表記化合物を白色固体として得た。（収率77％）
【０１７１】
融点 175-179 （分解）℃
MASS ２９０(MH+)
【０１７２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.37 (2H, m), 1.78 (2H, m),
3.19 (2H, ddd,J = 13.2, 9.3, 3.5 Hz), 3.68 - 3.82 (3H, m),
7.93 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.23 (1H, s)
【０１７３】
製造例 １７
2- アミノ -5- ブロモ -4- メトキシ安息香酸 メチルエステル
【０１７４】
【化４９】

【０１７５】
2-アミノ-4- メトキシ安息香酸 メチルエステル8.44g 、炭酸カルシウム5.13g をジクロロメタン250ml 及びメタノール100ml の混合溶液に溶解し、ベンジルトリメチルアンモニウム トリブロミド19.09gを少量ずつ加え室温で１時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=4：1 ）で精製した。得られる固体をn-ヘキサンで洗浄し表記化合物10.37gを淡黄色固体として得た。（収率86％）
【０１７６】
融点 104-105 ℃
MASS 260(MH+)
【０１７７】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.85 (2H, br s),
6.12 (1H,s), 8.01 (1H, s)
【０１７８】
製造例 １８
7- ニトロイソインドリン
【０１７９】
【化５０】

【０１８０】
2-ブロモメチル-5- ニトロ安息香酸 メチルエステル6.59g をメタノール130ml に懸濁し室温でアンモニア（大過剰）を通じ室温で20時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え不溶物を濾取し、エーテルで洗浄した。表記化合物3.88g を微黄色粉末として得た。（収率90％）
【０１８１】
融点 218-221 ℃
MASS 179(MH+)
【０１８２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 4.48 (2H, s),
7.80 (1H, dd, J = 7.7, 7.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.88 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.98 (1H, br s)
【０１８３】
製造例 １９
7- アミノイソインドリン
【０１８４】
【化５１】

【０１８５】
7-ニトロイソインドリン6.52g をテトラヒドロフラン1000mlに懸濁し10％パラジウムーカーボン（含水品）1gを加え室温、１気圧で接触還元を行なった。18時間後、触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られる固体をエーテルで洗浄した。表記化合物5.13g を微黄色粉末として得た。（収率95％）
【０１８６】
融点 153-155 ℃
MASS 149(MH+)
【０１８７】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 4.36 (2H, s), 5.21 (2H, br s),
6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.72 (1H, br s),
7.27 (1H, dd, J = 8.1, 7.3 Hz)
【０１８８】
製造例 ２０
2- シアノメチル -6- ニトロ安息香酸 メチルエステル
【０１８９】
【化５２】

【０１９０】
2-ブロモメチル-5- ニトロ安息香酸 メチルエステル11.64gをメタノール200ml に懸濁しシアン化ナトリウム2.19g を20mlの水に溶解したものを加え、50℃で3 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 〜2 ：1 ）で精製した。得られる固体をn-ヘキサンで洗浄し表記化合物5.43g を白色固体として得た。（収率58％）
【０１９１】
融点 103-105 ℃
MASS 221(MH+)
【０１９２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 3.91 (2H, s), 3.98 (3H, s),
7.68 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz),
8.11 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz)
【０１９３】
製造例 ２１
8- アミノ -1,2,3,4- テトラヒドロ -1- イソキノリノン
【０１９４】
【化５３】

【０１９５】
2-シアノメチル-5- ニトロ安息香酸 メチルエステル54.43gをメタノール200ml に懸濁し濃塩酸4.5ml 、酸化白金0.18g を加え、室温、３kg/cm²で接触還元を行なった。7 時間後、触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。
残渣をメタノール50mlに溶解し、無水炭酸カリウム7.50g を加え9.5 時間加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン- メタノール=30 ：1 ）で精製した。表記化合物0.75g を白色固体として得た。（収率19％）
【０１９６】
融点 128-130 ℃
MASS 163(MH+)
【０１９７】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.47 (1H, dt, J = 6.6, 2.9 Hz), 5.98 (1H, br s), 6.05 (2H, br s),
6.43 (1H, dd, J = 7.3, 1.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz),
7.12 (1H, dd, J = 8.1, 7.3 Hz)
【０１９８】
製造例 ２２
7- アミノ -4- ブロモイソインドリン
【０１９９】
【化５４】

【０２００】
製造例９と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率62％）
【０２０１】
融点 253-258 （分解）℃
MASS 227(MH+)
【０２０２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 4.12 (2H, s), 6.20 (2H, br s),
6.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H, br s)
【０２０３】
製造例 ２３
7- アミノ -4- ブロモイソインドリン
【０２０４】
【化５５】

【０２０５】
製造例９と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率66％）
【０２０６】
融点 158-160 （分解）℃
MASS 241(MH+)
【０２０７】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 3.01 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.48 (2H, dt, J = 6.6, 2.9 Hz), 6.13(2H, br s), 6.19 (1H, br s),
6.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz)
【０２０８】
製造例 ２４
2- アミノ -5- シアノ安息香酸 メチルエステル
【０２０９】
【化５６】

【０２１０】
2-アミノ-5- ブロモ安息香酸 メチルエステル5.00g をN-メチル-2- ピロリドン10mlに溶解し、シアン化第一銅2.14g 加え、180 ℃で4 時間攪拌した。エチレンジアミン水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 〜2 ：1 ）で精製した。得られる固体をn-ヘキサンで洗浄し表記化合物2.84g を微黄色粉末として得た。（収率74％）
【０２１１】
融点 127-130 ℃
MASS 177(MH+)
【０２１２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 3.90 (3H, s), 6.30 (2H, br s),
6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz),
8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０２１３】
製造例 ２５
2- アミノ -5- シアノ安息香酸
【０２１４】
【化５７】

【０２１５】
2-アミノ-5- シアノ安息香酸 メチルエステル2.84g をエタノール60mlに溶解し、1N- 水酸化ナトリウム24mlを加え、室温で6 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水、エーテルを加え水層を分離した。エーテル層を水で抽出した。水層を合し濃塩酸で酸性とし析出物を濾取した。表記化合物2.55g を白色粉末として得た。（収率98％）
【０２１６】
融点 268-272 ℃
MASS 163(MH+)
【０２１７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz),
7.49 (2H, br s), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz),
8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz)
【０２１８】
製造例 ２６
2- アミノ -5-(1,2,4- トリアゾール -1- イル ) 安息香酸
【０２１９】
【化５８】

【０２２０】
2-アミノ-5-(1,2,4-トリアゾール-1- イル) 安息香酸 エチルエステル2.00g をエタノール15mlに懸濁し、1N- 水酸化ナトリウム9.2ml を加え、65℃で1 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え濃塩酸で酸性とし析出物を濾取した。表記化合物2.55g を微黄色粉末として得た。（収率100 ％）
【０２２１】
融点 229-231 ℃
MASS 235(MH+)
【０２２２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 8.24 - 8.27 (2H, m), 8.34 (1H, m),
8.36 (1H,s), 9.57 (1H, s)
【０２２３】
製造例 ２７
2- アミノ -5-(1- ピラゾリル ) 安息香酸
【０２２４】
【化５９】

【０２２５】
製造例１８と同様の方法で表記化合物を微黄色粉末として得た。（収率100 ％）
【０２２６】
融点 246-248 ℃
MASS 234(MH+)
【０２２７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 6.67 (1H, dd, J = 2.6, 1.8 Hz),
7.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.18 - 8.24 (2H, m), 8.27 (1H, m),
8.79 (1H, d, J = 2.6 Hz)
【０２２８】
製造例 ２８
2- アミノ -5- ブロモ -4- メトキシ安息香酸
【０２２９】
【化６０】

【０２３０】
製造例１７と同様の方法で表記化合物を微黄色粉末として得た。（収率97％）
【０２３１】
融点 198 （分解）℃
MASS 245(MH+)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.80 (3H, s), 6.42 (1H, s),
7.71 (1H, s)
【０２３２】
製造例 ２９
5- クロロ -2- クロロアセタミド -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル ) ベンツアミド
【０２３３】
【化６１】

【０２３４】
2-アミノ-5- クロロ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル) ベンツアミド1.74g をテトラヒドロフラン18mlに溶解し、トリエチルアミン0.82mlを加え、氷冷下クロロアセチルクロリド0.47mlを滴下した。室温で2 時間攪拌後、反応液に水を加え析出物を濾取した。水、エーテルで洗浄し表記化合物1.77g を微クリーム色粉末として得た。（収率82％）
【０２３５】
融点 174-176 ℃
MASS 401(MH+)
【０２３６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ； 3.91 (3H, s), 4.18 (2H, s),
4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.55 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.38 (1H, d, J =2.2 Hz),
7.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J =2.4 Hz),
8.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.71 (1H, br s)
【０２３７】
製造例 ３０
2-(4- ブロモプロピオニルアミノ )-5- クロロ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０２３８】
【化６２】

【０２３９】
製造例２１と同様の方法で表記化合物を微橙色粉末として得た。（収率95％）
【０２４０】
融点 170-171 ℃
MASS 439(MH+)
【０２４１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ； 2.88, 3.00 ( 計2H, t, J = 6.8 Hz),
3.69, 3.87 ( 計2H, t, J = 6.8 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz),
5.97 (2H, s), 6.49 (1H, br m), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.83 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.41 (1H, dd, J = 9.5, 2.4 Hz), 8.57 (1H, d, J =9.5 Hz),
11.12 (1H, br s)
【０２４２】
製造例 ３１
2-(4- ブロモブチリルアミノ )-5- クロロ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０２４３】
【化６３】

【０２４４】
製造例２１と同様の方法で表記化合物を微黄土色粉末として得た。（収率90％）
【０２４５】
融点 158-159 ℃
MASS 455(MH+)
【０２４６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ； 2.28 (2H, tt, J = 7.1, 6.4 Hz),
2.61 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.4 Hz),
4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.98 (2H, s), 6.46 (1H, m),
6.78 - 6.86 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.40 (1H, dd, J = 9.5, 2.4 Hz), 8.56 (1H, d, J =9.5 Hz),
11.02 (1H, br s)
【０２４７】
製造例 ３２
トランス -4-[(tert- ブトキシカルボニル ) アミノ ] シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル
【０２４８】
【化６４】

【０２４９】
トランス-1,4- シクロヘキサンジカルボン酸 モノエチルエステル10.00gをtert.-ブタノール200ml に溶解し、トリエチルアミン7.67ml、ジフェニルホスホリル アジド11.85ml を加え、7 時間 加熱還流した。反応液を濃縮し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N- 塩酸、水、1N- 水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=8：1 〜4 ：1 ）で精製した。表記化合物5.36g を白色固体として得た。（収率40％）
【０２５０】
融点 89-91 ℃
MASS 270((M-H)⁺)
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ；1.11 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz),
1.44 (9H, s), 1.52 (2H, m), 1.96 - 2.15 (4H, m),
2.20 (1H, dt, J = 12.3, 3.5 Hz), 3.41 (1H, br s),
4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (1H, br s)
【０２５１】
製造例 ３３
トランス -4-[N-(5- ブロモブチル )-N-(tert.- ブトキシカルボニル ) アミノ ] シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル
【０２５２】
【化６５】

【０２５３】
トランス-4-[(tert.- ブトキシカルボニル) アミノ] シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル5.36g 、1,5-ジブロモブタン13.5mlをN,N-ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、60％水素化ナトリウム0.87g を加え、50℃で5 時間 撹拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘ キサン- 酢酸エチル=10 ：1 〜5 ：1 ）で精製した。表記化合物4.32g を無色油状物として得た。（収率52％）
【０２５４】
MASS 420(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ； 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz),
1.35 - 1.60 (17H, m), 1.99 - 2.12 (2H, m), 2.19 (1H, m),
3.05 (2H, br s), 3.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.86 (1H, br s),
4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz)
【０２５５】
製造例 ３４
トランス -4- ピペリジノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル
【０２５６】
【化６６】

【０２５７】
トランス-4-[N-(5- ブロモブチル)-N-(tert.- ブトキシカルボニル) アミノ] シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル5.92g をクロロホルム20mlに溶解し、4N- 塩化水素ー酢酸エチル18mlを加え、室温で14時間 撹拌した。反応液を濃縮し得られる残渣をエタノール30mlに溶解し無水炭酸カリウム5.85g を加え、室温で3 時間 撹拌した後、80℃で6 間 撹拌した。反応液にセライトを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン- メタノール- 濃アンモニア水=1000 ：100 ：2 ）で精製し、表記化合物1.91g 淡黄色油状物として得た。（収率57％）
【０２５８】
MASS 240(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ； 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.28 (2H, m),
1.38 - 1.51 (4H, m), 1.54 - 1.62 (4H, m), 1.95 (2H, m), 2.04 (2H, m),
2.15- 2.31 (2H, m), 2.48 - 2.53 (4H, m), 4.11(2H, q, J = 7.1 Hz)
【０２５９】
製造例 ３５
トランス -4- ピペリジノシクロヘキサンカルボン酸
【０２６０】
【化６７】

【０２６１】
トランス-4- ピペリジノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル1.91g をエタノール20mlに溶解し、室温で3 日間 撹拌した。反応液に1N- 塩酸加えpH7 とした後、減圧下で濃縮し 、ODS カラム（溶媒；水）で精製した。水を加え、不溶物を濾別し減圧下で濃縮した。次に、メタノールを加え、不溶物を濾別し減圧下で濃縮した。得られる固体をエーテルで洗浄し、表記化合物1.54g を微黄色粉末として得た。（収率91％）
【０２６２】
MASS 212(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ；1.14 - 1.32 (4H, m), 1.36 (2H, m),
1.41 - 1.49 (4H, m), 1.73 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.96 (1H, m),
2.19 (1H, m), 2.36 - 2.48 (4H, m),
【０２６３】
製造例 ３６
N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-2- ニトロ -5-(1- ピラゾリル ) ベンツアミド
【０２６４】
【化６８】

【０２６５】
2-ニトロ-5-(1-ピラゾリル) 安息香酸1.40g 、ピペロニルアミン0.82ml、1-(3- ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩1.27g 、1-ヒドロキシベンツトリアゾール0.89g 、トリエチルアミン0.92mlをN,N-ジメチルホルムアミド20mlに加え、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え析出物を濾取した。表記化合物2.19g を微黄色粉末として得た。（収率100 ％）
【０２６６】
融点 179-180 ℃
MASS 367(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ；4.56 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.95 (2H, s),
6.18 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J = 2.6, 1.8 Hz),
6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz),
6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.78 (1H, d, J =1.8 Hz),
7.83 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz)
【０２６７】
製造例 ３７
N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-2- ニトロ -5-(1,2,4- トリアゾールー 1 ーイル) ベンツアミド
【０２６８】
【化６９】

【０２６９】
製造例２８と同様の方法で表記化合物を微黄土色粉末として得た。（収率84％）
【０２７０】
融点 187-190 ℃
MASS 368(MH+)
【０２７１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ；4.58 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.97 (2H, s),
6.12 (1H, br), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.86 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.7 Hz),
7.91 (1H, dd, J =9.5, 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz),
8.16 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.69 (1H, s)
【０２７２】
製造例 ３８
N-(4- クロロ -3- メトキシベンジル ) フタルイミド
【０２７３】
【化７０】

【０２７４】
2-クロロ-5- メチルアニソール8.00g 、N-ブロモコハク酸イミド9.55g 、ベンゾイルパーオキシド0.62g を四塩化炭素170ml に加え、1 時間 加熱還流した。放冷後、不溶物を濾別し減圧下で濃縮した。得られる残渣をN,N-ジメチルホルムアミド100ml に溶解し、フタルイミドカリウム10.41gを加え、50℃で1 時間 撹拌した。反応液に氷水を加え析出物を濾取した。水、エーテルで洗浄し表記化合物8.66g を微黄色粉末として得た。（収率52％）
【０２７５】
融点 156-159 ℃
MASS 301(MH+)
【０２７６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ；3.90 (3H, s), 4.80 (2H, s),
6.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz),
7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 - 7.75 (2H, m), 7.82 - 7.88 (2H, m)
【０２７７】
製造例 ３９
N-[(2- メトキシ -5- ピリジル ) メチル ] フタルイミド
【０２７８】
【化７１】

【０２７９】
2-メトキシ-5- ピリジンメタノール2.79g 、フタルイミド2.92g 、トリフェニルホスフィン5.71g をテトラヒドロフラン35mlに加え氷冷した。アゾジカルボン酸ジエチル3.43mlをテトラヒドロフラン5ml に溶解した溶液を滴下した。氷冷下で1 時間 攪拌した後、室温で15時間 攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮しベンゼンを加え、不溶物を濾別し減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 ）で精製した。得られる固体をn-ヘキサンで洗浄し表記化合物4.07g を白色粉末として得た。（収率77％）
【０２８０】
融点 122-124 ℃
MASS 269(MH+)
【０２８１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ；3.90 (3H, s), 4.78 (2H, s),
6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz),
7.68 - 7.74 (2H, m), 7.81 - 7.87 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.6 Hz)
【０２８２】
製造例 ４０
N-(3- ホルミル -4- メトキシベンジル ) フタルイミド
【０２８３】
【化７２】

【０２８４】
N-(4- メトキシベンジル) フタルイミド14.00gをトリフルオロ酢酸100ml に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン8.09g 少量ずつ加え室温で1 時間 攪拌した後、3.5 時間 加熱還流した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N- 水酸化ナトリウムで洗浄すると不溶物が析出するので濾取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した。得られる固体を先に得られた不溶物と合し酢酸エチルで洗浄した。表記化合物13.13gを微黄色粉末として得た。（収率85％）
【０２８５】
融点 177-179 ℃
MASS 296(MH+)
【０２８６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ；3.90 (3H, s), 4.82 (2H, s),
6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.69 - 7.74 (2H, m), 7.82 - 7.87 (3H, m), 10.41 (1H, s)
【０２８７】
製造例 ４１
N-(3- ヒドロキシイミノ -4- メトキシベンジル ) フタルイミド
【０２８８】
【化７３】

【０２８９】
N-(3- ホルミル-4- メトキシベンジル) フタルイミド12.50gをテトラヒドロフラン200ml に懸濁し、ヒドロキシルアミン塩酸塩3.24g 、酢酸ナトリウム7.64g 、水30mlを加え60℃で30分攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した。析出物を濾取しエーテルで洗浄した。表記化合物11.51gを微黄色粉末として得た。（収率88％）
【０２９０】
融点 214-217 ℃
MASS 311(MH+)
【０２９１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ；3.25 (1H, br s), 3.82 (3H, s), 4.79 (2H, s),
6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.66 - 7.72 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.80 - 7.86 (2H, m),
8.42 (1H,s)
【０２９２】
製造例 ４２
N-(3- シアノ -4- メトキシベンジル ) フタルイミド
【０２９３】
【化７４】

【０２９４】
N-(3- ヒドロキシイミノ-4- メトキシベンジル) フタルイミド11.00gをキシレン120ml に懸濁し、無水酢酸3.68mlを加え14時間加熱還流した。放冷後、析出物を濾取しキシレンで洗浄した。表記化合物9.11g を白色粉末として得た。（収率88％）
【０２９５】
融点 205-209 ℃
MASS 293(MH+)
【０２９６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ；3.90 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.92 (1H,m),
7.62 - 7.66 (2H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 7.83 - 7.88 (2H, m)
【０２９７】
製造例 ４３
4- クロロ -3- メトキシベンジルアミン塩酸塩
【０２９８】
【化７５】

【０２９９】
N-(4- クロロ-3- メトキシベンジル) フタルイミド8.40g 、ヒドラジン１水和物1.49mlをエタノール100ml に加え1.5 間加熱還流した。不溶物を濾別し減圧下で濃縮した。1N- 塩酸を加え不溶物を濾別した。水層をエーテルで洗浄した後、水層を濃アンモニア水でアルカリとしエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し4N- 塩化水素ー酢酸エチルを加え析出物を濾取し酢酸エチルで洗浄した。表記化合物4.83g を白色粉末として得た。（収率83％）
【０３００】
融点 237-242 ℃
MASS 172(MH+)
【０３０１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ；3.88 (3H, s), 4.01 (2H, s),
7.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.57 (3H,br s)
【０３０２】
製造例 ４４
5- アミノメチル -2- メトキシピリジン 2 塩酸塩
【０３０３】
【化７６】

【０３０４】
製造例３６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率58％）
【０３０５】
融点 165 （分解）℃
MASS 139(MH+)
【０３０６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ；3.87 (3H, s), 3.98 (2H, q, J = 5.9 Hz),
6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz),
8.14 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.58 (2H,br s)
【０３０７】
製造例 ４５
3- シアノ -4- メトキシベンジルアミン
【０３０８】
【化７７】

【０３０９】
N-(3- シアノ-4- メトキシベンジル) フタルイミド8.60g 、ヒドラジン１水和物1.71mlをエタノール100ml 及び1,4-ジオキサン100ml の混合溶媒に溶解し2 時間加熱還流した。不溶物を濾別し減圧下で濃縮した。1N- 水酸化ナトリウムを加えクロロホルムで抽出した。無水炭酸カリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン- メタノール- 濃アンモニア水=100：10：1 ）で精製し、表記化合物4.24g を微黄色固体として得た。（収率89％）
【０３１０】
MASS 163(MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 1.40 (2H, s), 3.84 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 - 7.54 (2H, m)
【０３１１】
実施例１
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド塩酸塩
【０３１２】
【化７８】

【０３１３】
（１）２−ニトロ−５−クロロ安息香酸5.0gをベンゼン50ml中塩化チオニル３mlと４時間加熱還流し、冷後濃縮して上記の酸クロリドを得た。ピペロニルアミン 3.2mlトリエチルアミン５mlのテトラヒドロフラン溶液に上記酸クロリドを加えて反応し、常法により後処理、酢酸エチルから再結晶して５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル) −２−ニトロベンツアミドを5.8g得た。
【０３１４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ：δ）
4.56(2H,d,J=5.7Hz) 5.97(2H,s+1H,br.s)
6.80(1H,d,J=7.9Hz) 6.85(1H,dd,J=7.9Hz,1.8Hz) 6.90(1H,d,J=1.8Hz)
7.50(1H,d,J=2.2Hz) 7.54(1H,dd,J=8.6Hz,2.2Hz) 8.05(1H,d,J=8.6Hz)
【０３１５】
（２）５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル) −２−ニトロベンツアミド620mg 、酢酸１ml、水１ml、エタノール20mlを緩やかに加熱還流し、ここに攪拌下鉄粉1.0gを少しずつゆっくり加え、その後１時間還流する。熱時褐色の不溶物を濾去し濾液を濃縮、残渣にエタノールを加え加熱して溶解し、濃塩酸を少しずつ加えていくと褐色から黄色澄明溶液となる。ここに種を入れると結晶化するので、冷後結晶を濾取、エタノール洗い、エーテル洗い、乾燥して２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
520mg得た。
【０３１６】
・融点 ２２５〜２２８℃（分解）
・ＭＡＳＳ ３０５（Ｍ−ＨＣｌ・Ｈ⁺ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
4.32(2H,d,J=5.6Hz) 5.07(3H,brs) 5.98(2H,s)
6.78(1H,dd,J=8.0,1.2Hz) 6.84(1H,d,J=8.0Hz) 6.85(1H,d,J=8.8Hz)
6.89(1H,d,J=1.2Hz) 7.23(1H,dd,J=8.8,2.4Hz) 7.65(1H,d,J=2.4Hz)
8.94(1H,t,J=5.6Hz)
【０３１７】
実施例２
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３１８】
【化７９】

【０３１９】
２−アミノ−５−クロロ安息香酸10.0g 、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン7.62ml、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩11.74g、Ｎ−ヒドロキシベンツトリアゾール8.27g 、トリエチルアミン8.53mlをアセトニトリル200ml に加え、室温で20時間攪拌した。
反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。得られる固体をエタノールで洗浄し標記化合物14.13gを微橙色粉末として得た。（収率80％）
【０３２０】
・融点 １４２〜１４５℃（白色針状、エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
4.49(d,J=5.7Hz,2H) 5.48〜5.58(br,2H) 5.96(s,2H) 6.22(br,1H)
6.63(d,J=8.8Hz,1H) 6.78(d,J=7.9Hz,1H) 6.81(dd,J=0.5,7.9Hz,1H)
6.84(d,J=0.5Hz,1H) 7.15(dd,J=2.4,8.8Hz,1H) 7.26(d,J=2.4Hz,1H)
【０３２１】
実施例３
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３２２】
【化８０】

【０３２３】
淡クリーム色針状晶として得た。（収率92％）
・融点 １５７〜１５８℃（淡橙黄色針状、エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
4.49(d,J=5.7Hz,2H) 5.57(br,2H) 5.97(s,2H) 6.20(br,1H)
6.58(d,J=8.8Hz,1H) 6.78(dd,J=0.7,7.9Hz,1H)
6.81(dd,J=1.3,7.9Hz,1H) 6.84(dd,J=0.7,1.3Hz,1H)
7.27(dd,J=2.2,8.8Hz,1H) 7.39(d,J=2.2Hz,1H)
【０３２４】
実施例４
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３２５】
【化８１】

【０３２６】
淡黄色粉末として得た。（収率91％）
・融点 １２２〜１２４℃（微黄色針状、含水エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
2.9(s,3H) 4.34(s,2H) 4.55(br,2H) 5.96(s,2H)
6.60〜6.88(m,4H) 6.66(d,J=8.6Hz) 6.77(d,J=7.7Hz)
7.06〜7.13(m,2H)
【０３２７】
実施例５
２−アミノ−５−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３２８】
【化８２】

【０３２９】
２−アミノ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）安息香酸メチル10.93gをエタノール100ml に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液63.1mlを加え室温で14時間、次に100 ℃で４時間攪拌した。１規定塩酸63.1mlを加え、反応液を濃縮し、淡黄色粉末を得た。
これを50％含水アセトニトリル270ml に溶解し、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン7.19ml、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド11.93g、Ｎ−ヒドロキシベンツトリアゾール7.81g を加え、70℃で14時間攪拌した。不溶物を濾別し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水＝１０００：１００：３）で精製した。標記化合物15.45gを淡黄色固体として得た。（収率90％）
【０３３０】
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
2.26(s,6H) 3.35(s,2H) 4.49(d,J=5.9Hz,2H) 5.58(br,2H) 5.95(s,2H)
6.63(d,J=8.4Hz,1H) 6.70(br,1H) 6.77(d,J=7.9Hz,1H)
6.82(dd,J=1.6,7.9Hz,1H) 6.87(d,J=1.6Hz,1H)
7.10(dd,J=1.6,8.4Hz,1H) 7.39(d,J=1.6Hz,1H)
【０３３１】
実施例６
１−［［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル フェニル］カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル
【０３３２】
【化８３】

【０３３３】
１−［（２−カルボキシ−４−クロロフェニル）カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル850mg 、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン0.45ml，１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.54g 、Ｎ−ヒドロキシベンツトリアゾール0.36g 、４−ジメチルアミノピリジン触媒量をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに加え、室温で16時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾別し、有機層を分離した。１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製し、標記化合物1.10g を白色固体として得た。（収率99％）
【０３３４】
・融点 １５３〜１５５℃（白色針状、含水エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.27(t,J=7.1Hz,3H) 1.75(m,2H) 1.99(m,2H) 2.52(m,1H) 3.04(m,2H)
4.08(m,2H) 4.16(q,J=7.1Hz,2H) 4.47(d,J=5.7Hz) 5.97(s,2H)
6.79(dd,J=0.5,7.9Hz,1H) 6.82(dd,J=1.5,7.9Hz,1H)
6.86(dd,J=0.5,1.5Hz,1H) 7.01(t,J=5.7Hz,1H) 7.24(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)
7.32(d,J=2.6Hz,1H) 8.22(d,J=9.0Hz,1H) 10.57(s,1H)
【０３３５】
実施例７
１−［［４−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイルピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル
【０３３６】
【化８４】

【０３３７】
白色粉末として得た。（収率96％）
・融点 １３１〜１３２℃（白色針状、含水エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.27(t,J=7.1Hz,3H) 1.75(m,2H) 1.99(m,2H) 2.52(m,1H) 3.05(m,1H)
3.91(s,3H) 4.08(m,2H) 4.16(q,J=7.1Hz,2H) 4.48(d,J=5.7Hz,2H)
6.93(d,J=8.4Hz,1H) 7.12(t,J=5.7Hz,1H) 7.22(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)
7.22(dd,J=2.2,8.4Hz,1H) 7.32(d,J=2.4Hz,1H)7.40(d,J=2.2Hz,1H)
8.19(d,J=9.0Hz,1H) 10.54(s,1H)
【０３３８】
実施例８
１−［［４−クロロ−２−［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル］カルバモイル］フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル
【０３３９】
【化８５】

【０３４０】
白色粉末として得た。（収率96％）
・融点 １２０〜１２２℃（白色針状、含水エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.27(t,J=7.1Hz,3H) 1.75(m,2H) 2.00(m,2H) 2.52(m,1H) 3.05(m,2H)
3.22(t,J=8.8Hz,2H) 4.10(m,2H) 4.16(q,J=7.1Hz,2H)
4.49(d,J=5.5Hz,2H) 4.59(t,J=8.8Hz,2H) 6.69(t,J=5.5Hz,1H)
6.77(d,J=8.1Hz,1H) 7.09(dd,J=1.8,8.1Hz,1H) 7.19(d,J=1.8Hz,1H)
7.28(dd,J=2.4,9.2Hz,1H) 7.33(d,J=2.4Hz,1H) 8.29(d,J=9.2Hz,1H)
10.68(s,1H)
【０３４１】
実施例９
５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−（イソニコチノイルアミノ）ベンツアミド
【０３４２】
【化８６】

【０３４３】
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド1.0gをピリジン10mlに溶解し、イソニコチン酸クロリド塩酸塩0.64g を加え、室温で１時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製後、酢酸エチルから再結晶し、標記化合物630mg を白色針状晶として得た。（収率47％）
【０３４４】
・融点 ２０４〜２０５℃（酢酸エチル）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４１０（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
4.44(d,J=5.9Hz,2H) 5.99(s,2H) 6.85(dd,J=1.5,8.1Hz,1H)
6.87(dd,J=0.5,8.1Hz,1H) 6.96(dd,J=0.5,1.5Hz,1H)
7.66(dd,J=2.4,9.0Hz,1H) 7.78 〜7.82(m,2H) 7.99(d,J=2.4Hz,1H)
8.60(d,J=9.0Hz,1H) 8.82〜8.87(m,2H) 9.49(t,J=5.9Hz,1H)
12.62(s,1H)
【０３４５】
実施例１０
５−クロロ−２−（ニコチノイルアミノ）−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３４６】
【化８７】

【０３４７】
白色針状晶として得た。（収率81％）
・融点 １５２〜１５４℃（酢酸エチル）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４１０（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
4.54(d,J=5.5Hz,2H) 5.96(s,2H) 6.79(dd,J=0.5,7.9Hz,1H)
6.82(br,1H) 6.82(dd,J=1.6,7.9Hz) 6.85(dd,J=0.5,1.6Hz,1H)
7.43〜7.48(m,2H) 7.50(d,J=2.4Hz,1H) 8.28(ddd,J=1.6,2.4,8.1Hz,1H)
8.75(d,J=8.8Hz,1H) 8.78(dd,J=1.6,4.8Hz,1H) 9.26(dd,J=0.4,2.4Hz,1H)
12.28(s,1H)
【０３４８】
実施例１１
５−クロロ−２−クロロアセトアミド−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３４９】
【化８８】

【０３５０】
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド5.00g をテトラヒドロフラン60mlに溶解し、トリエチルアミン2.52mlを加え、氷冷下攪拌した。クロロアセチルクロリド1.44mlを反応液の温度が10℃を超えないように滴下した。１時間後氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られる固体を少量の酢酸エチルで洗浄し、標記化合物5.37g を微黄色粉末として得た。（収率86％）
【０３５１】
・融点 １８６〜１８７℃（白色針状、エタノールより再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
4.18(s,2H) 4.52(d,J=5.5Hz,2H) 5.98(s,2H) 6.49(br,1H)
6.79(dd,J=0.5,7.9Hz,1H) 6.82(dd,J=1.6,7.9Hz,1H)
6.85(dd,J=0.5,1.6Hz,1H) 7.42(dd,J=2.6,8.6Hz,1H) 7.44(d,J=2.6Hz,1H)
8.54(d,J=8.6Hz,1H) 11.75(br,1H)
【０３５２】
実施例１２
２−アセタミド−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３５３】
【化８９】

【０３５４】
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンズアミド 塩酸塩100mg をテトラヒドロフラン５ml中ジイソプロピルエチルアミン 150μl 存在下塩化アセチル40μl を反応させ、酢酸エチル−水抽出後酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し２−アセタミド−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド85mg得た。（収率84％）
【０３５５】
・融点 １８７〜１８８℃（分解）
・ＭＡＳＳ ３４７（ＭＨ⁺ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
2.21(3H,s) 4.51(2H,d,J=5.5Hz) 5.98(2H,s) 6.41(1H,brs)
6.81(2H,s) 6.84(1H,s) 7.38〜7.42(2H,m) 8.57(1H,d,J=8.8Hz)
10.91(1H,brs)
【０３５６】
実施例１３
５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−フェノキシカルボニルアミノベンツアミド
【０３５７】
【化９０】

【０３５８】
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンズアミド 塩酸塩100mg をテトラヒドロフラン５ml中ジイソプロピルエチルアミン 150μl 存在下クロロ炭酸フェニル50μl を反応させ、酢酸エチル−水抽出後酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−フェノキシカルボニルアミノベンツアミドを110mg を得た。（収率88％）
【０３５９】
・融点 １４９〜１５０℃
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
4.54(2H,d,J=5.6Hz) 5.98(2H,s) 6.41(1H,brs) 6.80〜6.87(3H,m)
7.17〜7.26(2H,m) 7.37〜7.46(5H,m) 8.38(1H,d,J=9.2Hz) 10.82(1H,s)
【０３６０】
実施例１４
５−クロロ−２−［［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３６１】
【化９１】

【０３６２】
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド1.5gをピリジン15mlに溶解し氷冷した。これにトランス−４−（エトキカルボニル）シクロヘキサンカルボニルクロリド2.28g をジクロロメタン５mlに溶解したものを反応温度が10℃を超えないように滴下した。２時間攪拌後、氷水を加え酢酸エチルで抽出した。１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製しエーテルで結晶化させ、標記化合物1.30g を無色プリズム晶として得た。（収率55％）
【０３６３】
・融点 １５６〜１５８℃（白色針状、エタノール水より再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.26(t,J=7.1Hz,3H) 1,43〜1.62(m,4H) 2.06〜2.14(m,4H)
2.22〜2.36(m,2H) 4.13(q,J=7.1Hz,2H) 4.50(d,J=5.7Hz,2H) 5.97(s,2H)
6.70(t,J=5.7Hz,1H) 6.76〜6.85(m,3H) 7.32(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)
7.41(d,J=2.4Hz,1H) 8.54(d,J=9.0Hz,1H) 11.02(s,1H)
【０３６４】
実施例１５
５−ブロモ−２−［［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミ ド
【０３６５】
【化９２】

【０３６６】
白色粉末として得た。（収率79％）
・融点 １４７〜１４９℃（白色針状、ｎーヘキサンー酢酸エチルより再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.26(t,J=7.1Hz,3H) 1,44〜1.53(m,4H) 2.07〜2.15(m,4H)
2.25〜2.37(m,2H) 4.13(q,J=7.1Hz,2H) 4.51(d,J=5.7Hz,2H) 5.98(s,2H)
6.51(t like,J=5Hz,1H) 6.78 〜6.83(m,2H) 6.84(d,J=0.9Hz,1H)
7.53(dd,J=2.4,8.4Hz,1H) 7.55(d,J=2.4Hz,1H) 8.53(d,J=8.4Hz,1H)
11.02(s,1H)
【０３６７】
実施例１６
５−クロロ−２−［［３−（エトキシカルボニル）アクリロイル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３６８】
【化９３】

【０３６９】
微黄色針状晶として得た。（収率32％）
・融点 １８１〜１８４℃（酢酸エチルより再結晶）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４３１（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.35(t,J=7.1Hz,3H) 4.28(q,J=7.1Hz,2H) 4.52(d,J=5.7Hz,2H)
5.98(s,2H) 6.53(m,1H) 6.78〜6.86(m,3H) 6.90(d,J=15.4Hz,1H)
7.08(d,J=15.4Hz,1H) 7.42〜7.48(m,2H) 8.69(d,J=9.7Hz,1H)
11.57(s,1H)
【０３７０】
実施例１７
５−クロロ−２−［［５−（エトキシカルボニル）バレリル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３７１】
【化９４】

【０３７２】
白色針状晶として得た。（収率54％）
・融点 １５４〜１５６℃（白色針状、含水エタノールより再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.25(t,J=7.1Hz,3H) 1.67〜1.81(m,4H) 2.35(t,J=7.3Hz,2H)
2.43(t,J=7.0Hz,2H) 4.13(q,J=7.1Hz,2H) 4.50(d,J=5.7Hz,2H)
5.98(s,2H) 6.52(t,J=5.7Hz) 6.75 〜6.87(m,3H) 7.37〜7.42(m,2H)
8.57(d,J=9.3Hz,1H) 10.96(s,1H)
【０３７３】
実施例１８
５−クロロ−２−［［４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３７４】
【化９５】

【０３７５】
微黄色粉末として得た。（収率73％）
・融点 ２０８〜２１０℃（白色針状、含水エタノールより再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
3.90(s,3H) 4.42(d,J=5.7Hz,2H) 5.98(s,2H) 6.83(dd,J=1.5,7.9Hz,1H)
6.86(dd,J=0.5,7.9Hz) 6.95(d,J=0.5Hz,1H) 7.66(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)
7.97(d,J=2.6Hz,1H) 7.99〜8.05(m,2H) 8.11〜8.16(m,2H)
8.61(d,J=9.0Hz,1H) 9.47(t,J=5.7Hz) 12.50(s,1H)
【０３７６】
実施例１９
５−クロロ−２−［（シクロヘキサンカルボニル）アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３７７】
【化９６】

【０３７８】
白色針状晶として得た。（収率44％）
・融点 １４１〜１４２℃（エチルエーテルより再結晶）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４１５（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.18〜1.39(m,3H) 1.45〜1.57(m,2H) 1.70(m,1H) 1.79〜1.87(m,2H)
1.95〜2.03(m,2H) 2.29(m,1H) 4.51(d,J=5.5Hz,2H) 6.54(brt,1H)
6.77〜6.83(m,2H) 6.84(m,1H) 7.37(dd,J=2.2,8.8Hz,1H)
7.40(d,J=2.2Hz,1H) 8.58(d,J=8.8Hz,1H) 10.91(s,1H)
【０３７９】
実施例２０
５−クロロ−２−［（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３８０】
【化９７】

【０３８１】
微黄色針状晶として得た。（収率13％）
・融点 １７７〜１７８℃（酢酸エチルより再結晶）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４３０（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.80〜1.92(m,2H) 1.94〜2.06(m,4H) 2.70(m,1H) 2.29(s,3H)
2.88〜2.98(m,2H) 4.51(d,J=5.7Hz,2H) 5.98(s,2H) 6.52(br,1H)
6.77〜6.86(m,3H) 7.39(dd,J=2.4,9.7Hz,1H) 7.40(d,J=2.4Hz,1H)
8.60(d,J=9.7Hz,1H) 11.05(s,1H)
【０３８２】
実施例２１
５−ジメチルアミノメチル−２−［［４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３８３】
【化９８】

【０３８４】
白色粉末として得た。（収率50％）
・融点 １７１〜１７４℃（白色針状、エタノール水より再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
2.24(s,6H) 3.40(s,2H) 3.96(s,3H) 4.54(d,J=5.7Hz,2H) 5.96(s,2H)
6.79(d,J=7.9Hz,1H) 6.83(dd,J=1.5,7.9Hz,1H) 6.87(d,J=1.5Hz,1H)
6.88(br,1H) 7.42(dd,J=1.8,8.4Hz,1H) 7.56(d,J=1.8Hz,1H)
8.08〜8.13(m,2H) 8.15〜8.21(m,2H) 8.76(d,J=8.4Hz,1H) 12.36(s,1H)
【０３８５】
実施例２２
５−ジメチルアミノメチル−２−［［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３８６】
【化９９】

【０３８７】
白色粉末として得た。（収率32％）
・融点 １４４〜１４５℃
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.25(t,J=7.1Hz,3H) 1.43〜1.64(m,4H) 2.05〜2.13(m,4H) 2.20(s,6H)
2.24〜2.35(m,2H) 3.35(s,2H) 4.12(q,J=7.1Hz,2H) 4.50(d,J=5.7Hz,2H)
5.95(s,2H) 6.77(dd,J=0.5,7.9Hz,1H) 6.80(dd,J=1.1,7.9Hz,1H)
6.84(dd,J=0.5,1.1Hz) 6.86(t,J=5.7Hz,1H) 7.32(dd,J=1.8,8.4Hz,1H)
7.48(d,J=1.8Hz,1H) 8.54(d,J=8.4Hz,1H) 11.18(s,1H)
【０３８８】
実施例２３
５−クロロ−２−［［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３８９】
【化１００】

【０３９０】
白色粉末として得た。（収率82％）
・融点 １５３〜１５５℃（白色針状、含水エタノールより再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.27(t,J=7.1Hz,3H) 1.41〜1.62(m,4H) 1.96〜2.35(m,6H)
2.88〜3.08(br,3H) 4.14(q,J=7.1Hz,2H) 4.45,4.62(br,計2H)
5.98(brs,2H) 6.45〜6.59, 6.71〜6.93(br,計3H) 7.24(brm,1H)
7.36(dd,J=2.4,8.8Hz,1H) 8.13(d,J=8.8Hz,1H) 8.80 〜9.01(br,1H)
【０３９１】
実施例２４
５−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジノ）アセトアミド−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３９２】
【化１０１】

【０３９３】
５−クロロ−２−クロロアセトアミド−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド570mg をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、４−ヒドロキシピペリジン450mg 炭酸カリウム620mg 、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム触媒量を加え室温で１時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、標記化合物560mg を白色粉末として得た。（収率84％）
【０３９４】
・融点 １４９〜１５２℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４４６（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
1.55〜1.65(m,2H) 1.68〜1.78(m,2H) 2.19〜2.28(m,2H)
2.64〜2.73(m,2H) 3.06(s,2H) 3.50(m,1H) 4.39(d,J=5.9Hz,2H)
4.58(d,J=3.7Hz,1H) 5.99(s,2H) 6.83(dd,J=1.3,8.1Hz,1H)
6.87(d,J=8.1Hz,1H) 6.92(d,J=1.3Hz,1H) 7.54(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)
7.73(d,J=2.6Hz,1H) 8.52(d,J=9.0Hz,1H) 9.23(t,J=5.9Hz,1H)
11.69(s,1H)
【０３９５】
実施例２５
５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−（ピペリジノアセトアミド）ベンツアミド
【０３９６】
【化１０２】

【０３９７】
白色粉末として得た。（収率45％）
・融点 １５５〜１５６℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４３０（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
1.32〜1.42(m,2H) 1.52〜1.51(m,4H) 2.35〜2.45(m,4H) 3.03(s,2H)
4.38(d,J=5.9Hz,2H) 5.98(s,3H) 6.81(dd,J=1.3,7.9Hz,1H)
6.86(d,J=7.9Hz,1H) 6.92(d,J=1.3Hz,1H) 7.54(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)
7.74(d,J=2.6Hz,1H) 8.54(d,J=9.0Hz,1H) 9.25(t,J=5.9Hz,1H)
11.70(s,1H)
【０３９８】
実施例２６
５−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジノ］アセトアミド−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３９９】
【化１０３】

【０４００】
白色アモルファスとして得た。（収率99％）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.24(t,J=7.1Hz,3H) 1.90〜1.98(m,2H) 1.98〜2.10(m,2H)
2.26〜2.36(m,3H) 2.81〜2.90(m,2H) 3.10(s,2H) 4.13(q,J=7.1Hz,2H)
4.50(d,J=5.9Hz,2H) 5.96(s,2H) 6.71(t,J=5.9Hz,1H)
6.77(dd,J=0.4,7.9Hz,1H) 6.81(dd,J=1.8,7.9Hz,1H)
6.85(dd,J=0.4,1.8Hz,1H) 7.30(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)
7.40(d,J=2.4Hz,1H) 8.49(d,J=9.0Hz,1H) 11.61(s,1H)
【０４０１】
実施例２７
５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−［（４−メチルピペラジノ）アセトアミド］ベンツアミド
【０４０２】
【化１０４】

【０４０３】
白色粉末として得た。（収率70％）
・融点 １６２〜１６４℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４４５（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
2.35(s,3H) 2.50〜2.75(m,8H) 3.17(s,2H) 4.53(d,J=5.7Hz,2H)
5.97(s,2H) 6.40(br,1H) 6.77 〜6.82(m,2H) 6.85(m,1H)
7.39(dd,J=2.0,8.8Hz,1H) 7.41(d,J=2.0Hz,1H) 8.57(d,J=8.8Hz,1H)
11.56(br,1H)
【０４０４】
実施例２８
５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−［（３−オキソピペラジノ）アセトアミド］ベンツアミド
【０４０５】
【化１０５】

【０４０６】
白色りん片状晶を得た。（収率52％）
・融点 ２０２〜２０３℃（含水エタノールより再結晶）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４４５（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
2.65(t,J=5.3Hz,2H) 3.10(s,2H) 3.21(s,2H) 3.23〜3.30(m,2H)
4.36(d,J=5.7Hz,2H) 5.99(s,2H) 6.81(dd,J=1.6,8.0Hz,1H)
6.88(d,J=8.0Hz,1H) 6.90(d,J=1.6Hz,1H) 7.56(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)
7.77(d,J=2.6Hz,1H) 7.83(brs,1H) 8.52(d,J=9.0Hz,1H)
9.26(t,J=5.7Hz,1H) 11.72(s,1H)
【０４０７】
実施例２９
５−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４０８】
【化１０６】

【０４０９】
６−クロロ−１−［４−（エトキシカルボニル）ブチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンツオキサジン−２，４−ジオン 3.50gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド35mlに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン0.13g 、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン1.47mlを加え、室温で１時間攪拌した。氷水を加え酢酸エチルで抽出し１Ｎ−塩酸、飽和炭素水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マブネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた固体をエタノールで洗浄し、標記化合物3.35g を微黄色粉末として得た。（収率72％）
【０４１０】
・融点 ８９〜９１℃（白色針状 含水エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.25(t,J=7.1Hz,3H) 1.65〜1.80(m,4H) 2.35(t,J=7.0Hz,2H) 3.13(m,2H)
4.13(q,J=7.1Hz,2H) 4.46(d,J=5.7Hz,2H) 5.96(s,2H) 6.26(brt,1H)
6.60(d,J=9.0Hz,1H) 6.76〜6.81(m,2H) 6.83(m,1H)
7.22(dd,J=2.4,9.0Hz,1H) 7.26(d,J=2.4Hz,1H) 7.52(brt,1H)
【０４１１】
実施例３０
５−クロロ−２−［３−（エキトシカルボニル）プロピルアミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４１２】
【化１０７】

【０４１３】
淡黄色固体を得た。（収率88％）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.26(t,J=7.1Hz,3H) 1.97(m,2H) 2.42(t,J=7.3Hz,2H) 3.19(m,2H)
4.14(q,J=7.1Hz,2H) 4.47(d,J=5.5Hz,2H) 5.96(s,2H) 6.26(m,1H)
6.64(d,J=8.8Hz,1H) 6.76〜6.82(m,2H) 6.83(m,1H)
7.22(dd,J=2.4,8.8Hz,1H) 7.27(d,J=2.4Hz,1H) 7.57(m,1H)
【０４１４】
実施例３１
５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４１５】
【化１０８】

【０４１６】
微灰色粉末を得た。（収率94％）
・融点 １５２〜１５４℃（白色針状 含水エタノールより）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
2.76(d,J=5.1Hz,3H) 4.31(d,J=5.9Hz,2H) 5.98(s,2H)
6.64(d,J=9.0Hz,1H) 6.73(dd,J=1.5,7.9Hz,1H) 6.85(d,J=7.9Hz,1H)
6.88(d,J=1.5Hz,1H) 7.31(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 7.64(d,J=2.6Hz,1H)
7.74(q,J=5.1Hz,1H) 8.93(t,J=5.9Hz,1H)
【０４１７】
実施例３２
５−クロロ−２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４１８】
【化１０９】

【０４１９】
微黄色粉末を得た。（収率89％）
・融点 １５６〜１５８℃（白色針状 含水エタノールより）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
3.91(s,3H) 4.46(d,J=5.5Hz,2H) 4.50(d,J=5.5Hz,2H) 5.97(s,2H)
6.29(brt,J≒5Hz,1H) 6.46(d,J=9.0Hz,1H) 6.79(dd,J=0.7,7.9Hz,1H)
6.82(dd,J=1.5,7.9Hz) 6.85(dd,J=0.7,1.5Hz) 7.14(dd,J=2.6,9.0Hz)
7.31(d,J=2.6Hz,1H) 7.38〜7.43(m,2H) 7.97〜8.02(m,2H)
8.16(brt, J=5Hz,1H)
【０４２０】
実施例３３
５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−（４−ピコリル）アミノベンツアミド
【０４２１】
【化１１０】

【０４２２】
60％水素化ナトリウム（鉱物油懸濁）1.34g をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド50mlに懸濁させ、６−クロロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンツオキサジン3.0gを少量づつ加えた。室温で１時間攪拌した後、４−ピコリルクロリド塩酸塩を少量ずつ加えた。1.5 時間後50℃に加温し24時間攪拌した。反応液を放冷し、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン2.1ml 、４−ジメチルアミノピリジン0.19g を加え、室温で１時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製した。エタノールから再結晶し、標記化合物870mg を白色針状晶として得た。（収率14％）
【０４２３】
・融点 １６３〜１６６℃
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）３９６（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
4.43(d,J=5.9Hz,2H) 4.51(d,J=5.7Hz,2H) 5.97(s,2H) 6.40(m,1H)
6.40(d,J=9.0Hz,1H) 6.79(dd,J=0.5,7.9Hz,1H)
6.82(dd,J=1.5,7.9Hz,1H) 6.85(dd,J=0.5,1.5Hz,1H)
7.15(dd,J=2.4,9.0Hz,1H) 7.24 〜7.27(m,2H) 7.33(d,J=2.4Hz,1H)
8.21(t,J=5.9Hz,1H) 8.52〜8.55(m,2H)
【０４２４】
実施例３４
５−クロロ−２−［［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］メチル］アミノ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４２５】
【化１１１】

【０４２６】
淡黄色粉末を得た。（収率11％）
・融点 １２８〜１２９℃（淡黄色針状 含水エタノールから再結晶）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
0.98〜1.11(m,2H) 1.25(t,J=7.1Hz,3H) 1.38〜1.51(m,2H) 1.63(m,1H)
1.90〜1.99(m,2H) 1.99〜2.06(m,2H) 2.25(m,1H) 2.95〜3.02(m,2H)
4.12(q,J=7.1Hz,2H) 4.48(q,J=5.7Hz,2H) 5.96(s,2H) 6.21(brt,1H)
6.60(d,J=9.0Hz,1H) 6.76〜6.82(m,2H) 6.83(m,1H)
7.21(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 7.26(d,J=2.6Hz,1H) 7.65(br,t,1H)
【０４２７】
実施例３５
２−［（４−カルボキシブチリル）アミノ］−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４２８】
【化１１２】

【０４２９】
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド1.0gをピリジン10mlに溶解し、無水グルタル酸0.41g を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、１Ｎ−水酸化ナトリウムで抽出した。水層を濃塩酸で約pH２とし、析出物を濾取した。含水エタノールから再結晶し標記化合物500mg を白色粉末として得た。（収率36％）
【０４３０】
・融点 １５４〜１５５℃（含水エタノール）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４１９（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
1.80(dt,J=7.3,7.5Hz,2H) 2.28(t,J=7.3Hz,2H) 2.38(t,J=7.5Hz,2H)
4.37(d,J=5.9Hz,2H) 5.99(s,2H) 6.82(dd,J=1.6,7.9Hz,1H)
6.87(dd,J=0.4,7.9Hz,1H) 6.93(dd,J=0.4,1.6Hz,1H)
7.55(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 7.82(d,J=2.6Hz,1H) 8.38(d,J=9.0Hz,1H)
9.30(t,J=5.9Hz,1H) 11.17(s,1H)
【０４３１】
実施例３６
２−［（３−カルボキシプロピオニル）アミノ］−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４３２】
【化１１３】

【０４３３】
白色針状晶として得た。（収率38％）
・融点 ２１７〜２２０℃（エタノール）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４０５（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
2.48〜2.60(m,4H) 4.38(d,J=5.9Hz,2H) 5.99(s,2H)
6.82(ddd,J=0.4,1.7,7.9Hz,1H) 6.87(dd,J=1.7,7.9Hz,1H)
6.93(dd,J=0.4,1.7Hz,1H) 7.55(dd,J=2.4,9.0Hz,1H) 7.83(d,J=2.4Hz,1H)
8.38(d,J=9.0Hz,1H) 9.31(t,J=5.9Hz,1H) 11.24(s,1H)
【０４３４】
実施例３７
２−［Ｎ−（４−カルボキシブチリル）−Ｎ−メチル］アミノ−５−クロロ−Ｎ′−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４３５】
【化１１４】

【０４３６】
白色アモルファスを得た。（収率39％）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４３３（ＭＨ⁺ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ₃ ）
1.75〜1.86(m,2H) 1.99〜2.48(m,4H) 3.15,3.22(s,計3H)
4.41(dd,J=5.7,14.5Hz,1H) 4.46(dd,J=5.7,14.5Hz,1H) 5.94(s,2H)
6.69,7.04(m,計1H) 6.73 〜6.82(m,3H) 7.05,7.12(d,J ≒8.4Hz,計1H)
7.40,7.44(dd,J=2.4,8.4Hz,1H) 7.47,7.60(d,J=2.4Hz,1H)
【０４３７】
実施例３８
１−［［４−クロロ−２−［（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸
【０４３８】
【化１１５】

【０４３９】
１−［［４−クロロ−２−［（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル10.09gにエタノール100ml 、テトラヒドロフラン100ml 、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液65mlを加え、室温で２時間攪拌した。水100ml を加え、反応液を濃縮した。水と酢酸エチルを加え、水層を分離した。有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、先程の水層と合し、濃塩酸で約pH２とした。析出物を炉取し、含水エタノールから再結晶し、標記化合物6.84g を白色針状晶として得た。（収率72％）
【０４４０】
・融点 ２６３〜２６４℃（含水エタノール）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４６０（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
1.46(m,2H) 1.86(m,2H) 2.49(m,1H) 2.98(m,2H) 3.91(m,2H)
4.38(d,J=5.7Hz,2H) 5.98(s,2H) 6.81(dd,J=1.5,8.1Hz,1H)
6.86(d,J=8.1Hz,1H) 6.91(d,J=1.5Hz,1H) 7.49(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)
7.82(d,J=2.6Hz,1H) 8.31(d,J=9.0Hz,1H) 9.35(t,J=5.7Hz) 11.06(s,1H)
【０４４１】
実施例３９
２−（トランス−４−カルボキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル〕ベンツアミド
【０４４２】
【化１１６】

【０４４３】
５−クロロ−２−［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド10.0g にエタノール100ml 、テトラヒドロフラン100ml 、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液65mlを加え、室温で８時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水にとかし、逆層シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；水→30％含水メタノール）で精製した。フラクションを合し、濃縮しメタノールを留去した。１Ｎ−塩酸で酸性とし析出物を濾取した。含水エタノールから再結晶し、標記化合物7.10g を白色針状晶として得た。（収率75％）
【０４４４】
・融点 ２２８〜２３０℃（含水エタノール）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４５９（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
1.31〜1.48(m,4H) 1.87〜2.03(m,4H) 2.13〜2.29(m,2H)
4.38(d,J=5.7Hz,2H) 5.99(s,2H) 6.82(dd,J=1.6,7.9Hz,1H)
6.87(d,J=7.9Hz,1H) 6.93(d,J=1.6Hz,1H) 7.54(dd,J=2.6,9.0Hz,1H)
7.83(d,J=2.6Hz,1H) 8.40(d,J=9.0Hz,1H) 9.32(t,J=5.7Hz,1H)
11.19(s,1H)
【０４４５】
実施例４０
２−（５−カルボキシバレリル）アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４４６】
【化１１７】

【０４４７】
白色針状晶として得た。（収率30％）
・融点 １９７〜１９９℃（エタノール）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４３３（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
1.49〜1.63(m,4H) 2.23(t,J=7.3Hz,2H) 2.34(t,J=6.8Hz,2H)
4.37(d,J=5.7Hz,2H) 5.99(s,2H) 6.82(dd,J=1.6,7.9Hz,1H)
6.87(dd,J=0.4,7.9Hz,1H) 6.93(dd,J=0.4,1.6Hz,1H)
7.55(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 7.82(d,J=2.6Hz,1H) 8.39(d,J=9.0Hz,1H)
9.30(t,J=5.7Hz,1H) 11.15(s,1H)
【０４４８】
実施例４１
２−（４−カルボキシベンゾイル）アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル〕ベンツアミド
【０４４９】
【化１１８】

【０４５０】
白色針状晶として得た。（収率74％）
・融点 ２６０〜２６２℃（含水エタノール）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４５３（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
4.42(d,J=5.7Hz,2H) 5.98(s,2H) 6.83(dd,J=1.5,7.9Hz,1H)
6.86(dd,J=0.5,7.9Hz,1H) 6.95(dd,J=0.5,1.5Hz,1H)
7.66(dd,J=2.4,9.0Hz,1H) 7.97(d,J=2.4Hz,1H)
7.98〜8.03(m,2H) 8.09〜8.15(m,2H) 8.62(d,J=9.0Hz,1H)
9.47(t,J=5.7Hz,1H) 12.50(s,1H)
【０４５１】
実施例４２
１−［［４−クロロ−２−［［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル］カルバモイル］フェニル］カルバモイル］ピペジリン−４−カルボン酸
【０４５２】
【化１１９】

【０４５３】
白色針状晶として得た。（収率26％）
・融点 ２５８〜２５９℃（含水エタノール）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４５８（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
1.47(m,2H) 1.86(m,2H) 2.47(m,1H) 2.99(m,2H) 3.15(t,J=8.8Hz,2H)
3.91(m,2H) 4.38(d,J=5.9Hz,2H) 4.50(t,J=8.8Hz,2H)
6.70(d,J=8.2Hz,1H) 7.05(dd,J=1.8,8.2Hz,1H) 7.20(d,J=1.8Hz,1H)
7.48(dd,J=2.6,9.2Hz,1H) 7.82(d,J=2.6Hz,1H) 8.32(d,J=9.2Hz,1H)
9.34(t,J=5.9Hz,1H) 11.12(s,1H)
【０４５４】
実施例４３
１−［［４−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル］ピペジリン−４−カルボン酸
【０４５５】
【化１２０】

【０４５６】
白色針状晶として得た。（収率63％）
・融点 ２８８〜２９１℃（含水エタノール）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４８０（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
1.47(m,2H) 1.86(m,2H) 2.46(m,1H) 2.99(m,2H) 3.83(s,3H)
3.91(m,2H) 4.40(d,J=5.7Hz,2H) 7.11(d,J=8.6Hz,1H)
7.28(dd,J=2.0,8.6Hz,1H) 7.40(d,J=2.0Hz,1H)
7.49(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 7.82(d,J=2.6Hz,1H) 8.31(d,J=9.0Hz,1H)
9.37(t,J=5.7Hz) 11.02(s,1H)
【０４５７】
実施例４４
２−（３−カルボキシアクリロイル）アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４５８】
【化１２１】

【０４５９】
白色針状晶として得た。（収率９％）
・融点 ２５６〜２５８（分解）℃（エタノール）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４０３（ＭＨ⁺ ）

・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
4.38(d,J=5.7Hz,2H) 5.98(s,2H) 6.64(d,J=15.4Hz,1H)
6.82(dd,J=1.5,7.9Hz,1H) 6.86(d,J=7.9Hz,1H) 6.93(d,J=1.5Hz,1H)
7.00(d,J=15.4Hz,1H) 7.60(dd,J=2.4,8.8Hz,1H) 7.83(d,J=2.4Hz,1H)
8.29(d,J=8.8Hz,1H) 9.29(t,J=5.7Hz,1H) 11.49(s,1H)
【０４６０】
実施例４５
５−ブロモ−２−（トランス−４−カルボキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４６１】
【化１２２】

【０４６２】
白色針状晶として得た。（収率74％）
・融点 ２３６〜２３８℃（白色針状 含水エタノールより）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
1.31〜1.47(m,4H) 1.85〜2.03(m,4H) 2.14〜2.30(m,2H)
4.38(d,J=5.9Hz,2H) 5.99(s,2H) 6.81(dd,J=1.5,7.9Hz,1H)
6.87(d,J=7.9Hz,1H) 6.93(d,J=1.5Hz,1H) 7.67(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)
7.94(d,J=2.4Hz,1H) 8.35(d,J=9.0Hz,1H) 9.33(t,J=5.9Hz,1H)
11.20(s,1H) 12.09(br,1H)
【０４６３】
実施例４６
２−（トランス−４−カルボキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４６４】
【化１２３】

【０４６５】
白色プリズム晶として得た。（収率78％）
・融点 ２０２〜２０４℃（白色プリズム 含水エタノールより）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
1.24〜1.50(m,4H) 1.66〜2.01(m,4H) 2.10〜2.42(m,2H)
2.67,2.83(s,計3H) 4.22,4.51(s, 計2H) 6.00,6.01(s, 計2H)
6.62〜6.67,6.80 〜6.89(m, 計2H) 6.77,7.02(s, 計1H)
7.35〜7.57(m,3H) 9.57,9.62(s,計1H) 12.08(br,1H)
【０４６６】
実施例４７
トランス−４−［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル〕フェニル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩
【０４６７】
【化１２４】

【０４６８】
５−クロロ−２−［［トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］メチル］アミノ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド800mg にエタノール７ml、テトラヒドロフラン７ml、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液７mlを加え室温で17時間攪拌した。
反応液を濃縮し、逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；水→40％メタノール）で精製した。フラクションを合し、濃縮乾固した。得られた固体を２−プロパノールで洗浄し標記化合物780mg を微黄色粉末として得た。（収率98％）
【０４６９】
・融点 ２６６〜２７１℃（分解）℃
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４８９（（Ｍ＋Ｎａ）⁺ ），４６７（ＭＨ⁺ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
0.85〜1.00(m,2H) 1.13〜1.28(m,2H) 1.44(m,1H) 1.69〜1.80(m,2H)
1.80〜1.92(m,2H) 2.85〜2.97(m,2H) 4.32(d,J=5.5Hz,2H) 5.98(s,2H)
6.67(d,J=9.3Hz,1H) 6.78(dd,J=1.5,7.8Hz,1H) 6.85(d,J=7.8Hz,1H)
6.88(d,J=1.5Hz,1H) 7.26(dd,J=2.4,9.3Hz,1H) 7.66(d,J=2.4Hz,1H)
7.97(t,J=5.5Hz,1H) 9.03(t,J=5.7Hz,1H)
【０４７０】
実施例４８
４−［［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］アミノメチル安息香酸ナトリウム塩
【０４７１】
【化１２５】

【０４７２】
微黄色粉末として得た。（収率88％）
・融点 ＞３００℃
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４６１（ＭＨ⁺ ），４８３（（Ｍ＋Ｎａ）⁺ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
4.33(d,J=5.7Hz,2H) 4.36(d,J=5.5Hz,2H) 5.99(s,2H)
6.63(d,J=9.0Hz,1H) 6.80(dd,J=1.5,7.9Hz,1H) 6.88(d,J=7.9Hz,1H)
6.90(d,J=1.5Hz,1H) 7.20(d,J=8.1Hz,2H) 7.23(dd,J=2.6,8.1Hz,1H)
7.67(d,J=2.6Hz,1H) 7.81(d,J=8.1Hz,2H) 8.29(t,J=5.7Hz,1H)
9.03(t,J=5.5Hz,1H)
【０４７３】
実施例４９
４−［［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］アミノ酪酸ナトリウム塩
【０４７４】
【化１２６】

【０４７５】
微黄色粉末として得た。（収率35％）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４３５（ＭＨ＋Ｎａ⁺ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
1.71(m,2H) 1.98(m,2H) 3.06(m,2H) 4.32(d,J=4.4Hz,2H) 5.98(s,2H)
6.72(d,J=9.0Hz,1H) 6.79(dd,J=1.1,7.9Hz,1H) 6.85(d,J=7.9Hz,1H)
6.89(d,J=1.1Hz,1H) 7.25(dd,J=2.4,9.0Hz,1H) 7.64(d,J=2.4Hz,1H)
7.86(t,J=4.4Hz,1H) 9.00(t,J=5.5Hz)
【０４７６】
実施例５０
５−［［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］アミノ吉草酸ナトリウム塩
【０４７７】
【化１２７】

【０４７８】
微黄色粉末として得た。（収率41％）
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４４９（（Ｍ＋Ｎａｌ）⁺ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
1.48〜1.60(m,4H) 1.88〜1.98(m,2H) 2.99〜3.08(m,2H)
4.32(d,J=5.3Hz,2H) 5.97(s,2H) 6.66(d,J=9.0Hz,1H)
6.79(dd,J=1.5,7.9Hz,1H) 6.85(d,J=7.9Hz) 6.89(d,J=1.5Hz,1H)
7.27(dd,J=2.4,9.0Hz) 7.67(d,J=2.4Hz,1H) 7.87(t,J=5.3Hz,1H)
9.04(t,J=5.3Hz,1H)
【０４７９】
実施例５１
１−［［［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイルメチル］ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム
【０４８０】
【化１２８】

【０４８１】
塩白色粉末として得た。（収率76％）
・融点 ２４４〜２４９（分解）℃
・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）５１８（（Ｍ＋Ｎａ）⁺ ），４９６（ＭＨ⁺ ）
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
1.68〜1.85(m,4H) 2.05〜2.16(m,2H) 2.67〜2.77(m,2H)
3.01(s,2H) 3.42(br,1H) 4.38(br,s,2h) 5.98(s,2H)
6.85(dd,J=1.3,8.1Hz,1H) 6.87(dd,J=0.7,8.1Hz,1H)
6.93(d,J=0.7Hz,1H) 7.52(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 7.74(d,J=2.6Hz,1H)
8.48(d,J=9.0Hz,1H) 9.38(br,1H) 11.59(br,1H)
【０４８２】
実施例５２
４−［［［４−ジメチルアミノメチル−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル］安息香酸ナトリウム塩
【０４８３】
【化１２９】

【０４８４】
白色粉末として得た。（収率48％）
・融点 ２８０（分解）℃
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
2.16(s,6H) 3.38(s,2H) 4.33(d,J=4.9Hz,2H) 5.98(s,2H)
6.82〜6.88(m,2H) 6.95(s,1H) 7.48(dd,J=0.5,8.4Hz,1H)
7.92(d,J=0.5Hz,1H) 7.82(d,J=8.1Hz,2H) 7.99(d,J=8.1Hz,1H)
8.59(d,J=8.4Hz,1H) 9.45(br,1H) 12.42(s,1H)
【０４８５】
実施例 ５３
2- アミノ -5- ブロモ -4- メトキシ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０４８６】
【化１３０】

【０４８７】
2-アミノ-5- ブロモ-4- メトキシ安息香酸1.50g 、ピペロニルアミン0.84ml、1-(3- ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩1.29g 、1-ヒドロキシベンツトリアゾール0.91g 、トリエチルアミン0.93mlをN,N-ジメチルホルムアミド20mlに加え、室温で20時間攪拌した。反応液に水を加え析出物を濾取した。表記化合物2.19g を微橙色粉末として得た。（収率100 ％）
【０４８８】
融点 143-144 ℃
MASS 378(M+)
【０４８９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 3.85 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.81 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.15 (1H, s), 6.15 (1H, m),
6.77 (1H, dd, J = 7.9, 0.5 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.9, 2.2 Hz),
6.83 (1H, dd, J = 2.2, 0.5 Hz), 7.44 (1H, s)
【０４９０】
実施例 ５４
2- アミノ -5- ブロモ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-4- メトキシベンツアミド
【０４９１】
【化１３１】

【０４９２】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を淡橙色粉末として得た。（収率100 ％）
【０４９３】
融点 146-148 ℃
MASS 400(M+)
【０４９４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s),
4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.81 (2H, s), 6.15 (1H, s),
6.23 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.45 (1H, s)
【０４９５】
実施例 ５５
2- アミノ -5- クロロ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル ) ベンツアミド
【０４９６】
【化１３２】

【０４９７】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を微黄土色粉末として得た。（収率93％）
【０４９８】
融点 176-178 ℃
MASS 324(M+)
【０４９９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 3.90 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.54 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz)
【０５００】
実施例 ５６
2- アミノ -5- クロロ -N-[(2- メトキシ -5- ピリジル ) メチル ] ベンツアミド
【０５０１】
【化１３３】

【０５０２】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率73％）
【０５０３】
融点 156-159 ℃
MASS 292(MH+)
【０５０４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 3.94 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.54 (2H, s), 6.22 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz),
7.25 (1H, dd, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H, ｄd, J = 8.4, 2.6 Hz),
8.14 (1H, d, J = 2.6 Hz)
【０５０５】
実施例 ５７
2- アミノ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-5- トリフルオロメトキシベンツアミド
【０５０６】
【化１３４】

【０５０７】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を微黄色粉末として得た。（収率100 ％）
【０５０８】
融点 150-153 ℃
MASS 354(M+)
【０５０９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.59 (2H, s),
5.96 (2H, s), 6.19 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.78 (1H, dd, J =7.9, 0.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz),
6.85 (1H, dd, J =1.5, 0.5 Hz), 7.09 (1H, m),
7.14 (1H, d, J = 2.6 Hz)
【０５１０】
実施例 ５８
2- アミノ -5- クロロ -N-(3- シアノ -4- メトキシベンジル ) ベンツアミド
【０５１１】
【化１３５】

【０５１２】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率100 ％）
【０５１３】
融点 174-177 ℃
MASS 315(M+)
【０５１４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 3.89 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.59 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz),
7.17 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.58 - 7.66 (3H, m), 8.89 (1H, t, J =5.7 Hz)
【０５１５】
実施例 ５９
2- アミノ -5- ブロモ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル ) ベンツアミド
【０５１６】
【化１３６】

【０５１７】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を淡橙色粉末として得た。（収率98％）
【０５１８】
融点 168-170 ℃
MASS 370(M+)
【０５１９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 3.90 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.56 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.27 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz)
【０５２０】
実施例 ６０
2- アミノ -5- クロロ -N-(4- クロロ -3- メトキシベンジル ) ベンツアミド
【０５２１】
【化１３７】

【０５２２】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を微黄土色粉末として得た。（収率99％）
【０５２３】
融点 162-163 ℃
MASS 324(M+)
【０５２４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 3.91 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.54 (2H, s), 6.31 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.87 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.8 Hz),
7.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz)
【０５２５】
実施例 ６１
2- アミノ -5- シアノ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０５２６】
【化１３８】

【０５２７】
実施例１と同様の方法で表記化合物を微黄色粉末として得た。（収率88％）
【０５２８】
融点 163-166 ℃
MASS 295(M+)
【０５２９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 4.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.96 (2H, s),
6.22 (1H, s), 6.40 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.6 Hz),
6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz),
6.84 (1H, d, J =1.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz),
7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz)
【０５３０】
実施例 ６２
2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノベンツアミド
【０５３１】
【化１３９】

【０５３２】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を淡黄色粉末として得た。（収率100 ％）
【０５３３】
融点 184-186 ℃
MASS 316(MH+)
【０５３４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ； 3.90 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.23 (2H, s), 6.47 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz),
6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz),
7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０５３５】
実施例 ６３
2- アミノ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- ニトロベンツアミド
【０５３６】
【化１４０】

【０５３７】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を黄色粉末として得た。（収率79％）
【０５３８】
融点 194-198 ℃
MASS 336(M+)
【０５３９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ； 3.90 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.50 - 6.64 (3H, m), 6.66 (1H, d, J = 9.2 Hz),
6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz)
【０５４０】
実施例 ６４
2- アミノ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- ジメチルスファモイルベンツアミド
【０５４１】
【化１４１】

【０５４２】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を微黄色粉末として得た。（収率93％）
【０５４３】
融点 195-199 ℃
MASS 398(MH+)
【０５４４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ；2.66 (6H, s), 3.89 (3H, s),
4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.26 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, t, J = 5.9 Hz),
7.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.54 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０５４５】
実施例 ６５
2- アミノ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- メチルスファモイルベンツアミド
【０５４６】
【化１４２】

【０５４７】
実施例５３と同様の方法で表記化合物を微黄色粉末として得た。（収率78％）
【０５４８】
融点 154-155 ℃
MASS 383(M+)
【０５４９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ；2.57 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.87 (3H, s),
4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.66 (1H, q, J = 5.5 Hz), 6.26 (2H, s),
6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.01 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz)
【０５５０】
実施例 ６６
2- アミノ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-5-(1- ピラゾリル ) ベンツアミド
【０５５１】
【化１４３】

【０５５２】
N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-2-ニトロ-5-(1-ピラゾリル) ベンツアミド1.80g をテトラヒドロフラン120ml に溶解し10％パラジウムーカーボン（含水品）1.8gを加え室温、１気圧で接触還元を行なった。13時間後、触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られる残渣にエーテルを加え結晶化させ、濾取した。表記化合物1.50g を白色粉末として得た。（収率91％）
【０５５３】
融点 146-147 ℃
MASS 336(M+)
【０５５４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ；4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.65 (2H, s),
5.95 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J = 2.4, 1.8 Hz),
6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz),
6.81 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 6.85 (1H, d, J =1.6 Hz),
7.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz),
7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.4Hz)
【０５５５】
実施例 ６７
2- アミノ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-5-(1,2,4- トリアゾール -1- イル ) ベンツアミド
【０５５６】
【化１４４】

【０５５７】
実施例６６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率94％）
【０５５８】
融点 163-164 ℃
MASS 338(MH+)
【０５５９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ；4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.79 (2H, s),
5.96 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz),
6.78 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz),
6.85 (1H, d, J =1.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz),
7.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.03 (1H, s), 8.37 (1H, s)
【０５６０】
実施例 ６８
2- アミノ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- シアノ -4- メトキシベンツアミド
【０５６１】
【化１４５】

【０５６２】
2-アミノ-5- ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-4-メトキシベンツアミド4.67g をN-メチル-2- ピロリドン10mlに溶解し、シアン化第一銅1.15g を加え、180 ℃で4 時間攪拌した。エチレンジアミン水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：2 ）で精製した。得られる固体をエーテルで洗浄し表記化合物1.58g を微黄色粉末として得た。（収率39％）
【０５６３】
融点 184-185 ℃
MASS 346(MH+)
【０５６４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ；3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s),
4.48 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.08 (1H, s), 6.32 - 6.42 (3H, m),
6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, s)
【０５６５】
実施例 ６９
7- アミノ -4- ブロモ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) イソインドリン
【０５６６】
【化１４６】

【０５６７】
7-アミノ-4- ブロモイソインドリン0.35g をN,N-ジメチルホルムアミド50mlに懸濁させ、60％水素化ナトリウム0.29g 加え、室温で45分 撹拌した。ピペロニルクロリド0.29g を加え更に、室温で4 時間 撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 で精製した。得られる固体をn-ヘキサンで洗浄し表記化合物0.25g を淡黄色粉末として得た。（収率46％）
【０５６８】
融点 151-153 ℃
MASS 361(MH+)
【０５６９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 4.08 (2H, s), 4.63 (2H,s), 5.26 (2H, s),
5.95 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.76 - 6.79 (3H, m),
7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz)
【０５７０】
実施例 ７０
8- アミノ -5- ブロモ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-1,2,4- テトラヒドロ -1- イソキノリン
【０５７１】
【化１４７】

【０５７２】
実施例６９と同様の方法で表記化合物を微黄色粉末として得た。（収率84％）
【０５７３】
融点 151-153 ℃
MASS 361(MH+)
【０５７４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 2.94 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.40 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.63 (2H, s), 5.94 (2H, s), 6.18 (2H, s),
6.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.9, 0.5 Hz),
6.78 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 1.2, 0.7 Hz),
7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz)
【０５７５】
実施例 ７１
1-[[4- クロロ -2-[(3,4- メチレンジオキシベンジル ) カルバモイル ] フェニル ] カルバモイル ]-4- ヒドロキシピペリジン
【０５７６】
【化１４８】

【０５７７】
1-[(2-カルボキシ-4- クロロフェニル] カルバモイル]-4-ヒドロキシピペリジン0.5g、ピペロニルアミン0.42ml、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド 0.38g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール0.25g 、4-ジメチルアミノピリジン25mgをN,N-ジメチルホルムアミド8ml に加え、室温で61時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え不溶物を濾別した。有機層を分離し、1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン- メタノール=30 ：1 ）で精製した。得られる残渣をn-ヘキサン- 酢酸エチルで結晶化させ、含水エタノールから再結晶した。表記化合物0.39g を白色粉末として得た。（収率53％）
【０５７８】
融点 151-155 （分解）℃
MASS 432(MH+)
【０５７９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; .56 (2H, m), 1.74 (1H,m), 1.95 (2H, m),
3.21 (2H, ddd, J = 13.6, 9.3, 3.3 Hz), 3.83 - 3.97 (3H, m),
4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.96 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J=7.9, 0.5 Hz),
6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 1.6, 0.5 Hz),
7.03 (1H, t, J = 5.7Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz),
7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.57 (1H, s)
【０５８０】
実施例 ７２
1-[[4- ブロモ -2-[(3,4- メチレンジオキシベンジル ) カルバモイル ] フェニル ] カルバモイル ] ピペリジン -4- カルボン酸エチルエステル
【０５８１】
【化１４９】

【０５８２】
1-[(4-ブロモ-2- カルボキシフェニル] カルバモイル] ピペリジン-4- カルボン酸エチルエステル1.2g、ピペロニルアミン0.56ml、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド 0.68g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール0.45g 、4-ジメチルアミノピリジン触媒量をN,N-ジメチルホルムアミド10mlに加え、室温で20時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え不溶物を濾別した。有機層を分離し、1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=2：1 で精製した。得られる固体をエーテルで洗浄し表記化合物1.27g を白色粉末として得た。（収率77％）
【０５８３】
融点 156-159 ℃
MASS 532(MH+)
【０５８４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ;1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75 (2H, m),
1.99 (2H, m), 2.52 (1H, m), 3.05 (2H, m), 4.09 (2H, m),
4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s),
6.79 (1H, dd, J = 8.1, 0.5 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz),
6.85 (1H, dd, J = 1.5, 0.5 Hz), 6.89 (1H, t, J = 5.7Hz),
7.39 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.57 (1H, s)
【０５８５】
実施例 ７３
1-[[4- クロロ -2-[(3- クロロ -4- メトキシベンジル ) カルバモイル ] フェニル ] カルバモイル ]-4- ヒドロキシピペリジン
【０５８６】
【化１５０】

【０５８７】
1-[(2-カルボキシ-4- クロロフェニル] カルバモイル]-4-ヒドロキシピペリジン0.5g、3-クロロ-4- メトキシベンジルアミン塩酸塩0.7g、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド 0.38g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール0.25g 、4-ジメチルアミノピリジン25mg、トリエチルアミン0.47mlをN,N-ジメチルホルムアミド8ml に加え、室温で61時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え不溶物を濾別した。有機層を分離し、1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン- メタノール=30 ：1 ）で精製した。得られる残渣をn-ヘキサン- 酢酸エチルで結晶化させ、含水エタノールから再結晶した。表記化合物0.51g を白色粉末として得た。（収率66％）
【０５８８】
融点 173-174 （分解）℃
MASS 452(MH+)
【０５８９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.33 (2H, m), 1.76 (2H, m),
3.11 (2H, ddd, J = 13., 9.5, 3.1 Hz), 3.64 - 3.78 (3H, m),
3.84 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.46 (1H, d, J = 4.2 Hz),
7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
7.82 (1H, d, J =2.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz),
9.37 (1H, t, J =5.7 Hz), 11.02 (1H, s)
【０５９０】
実施例 ７４
1-[[2-[(3- クロロ -4- メトキシベンジル ) カルバモイル ]-4- シアノフェニル ] カルバモイル ]-4- ヒドロキシピペリジン
【０５９１】
【化１５１】

【０５９２】
実施例７３と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率13％）
【０５９３】
融点 194-196 ℃
MASS ４４３(MH+)
【０５９４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.35 (2H, m), 1.77 (2H, m), 3.16 (2H, m),
3.64 - 3.80 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.5 Hz),
4.77 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.29 (1H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.86 (1H, dd, J = 9.0, 1.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.6 Hz),
8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.42 (1H, m), 11.47 (1H, s)
【０５９５】
実施例 ７５
1-[[4- ブロモ -2-[(3- クロロ -4- メトキシベンジル ) カルバモイル ] フェニル ] カルバモイル ] ピペリジン -4- カルボン酸エチルエステル
【０５９６】
【化１５２】

【０５９７】
1-[(4-ブロモ-2- カルボキシフェニル] カルバモイル] ピペリジン-4- カルボン酸エチルエステル1.0g、3-クロロ-4- トキシベンジルアミン塩酸塩0.78g 、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド 0.57g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール0.37g、4-ジメチルアミノピリジン触媒量、トリエチルアミン0.52mlをN,N-ジメチルホルムアミド8ml に加え、室温で66時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え不溶物を濾別した。有機層を分離し、1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=2：1 ）で精製した。得られる固体をエーテルで洗浄し表記化合物1.00g 白色粉末として得た。（収率72％）
【０５９８】
融点 172-174 ℃
MASS 554(MH+)
【０５９９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75 (2H, m),
1.99 (2H, m), 2.52 (1H, m), 3.05 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.08 (2H, m),
4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, m),
7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz),
7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.53 (1H, s)
【０６００】
実施例 ７６
5- クロロ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-2-( ピペリジノアセタミド ) ベンツアミド
【０６０１】
【化１５３】

【０６０２】
5-クロロ-2- クロロアセタミド-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル) ベンツアミド0.7g、ピペリジン0.51ml、無水炭酸カリウム0.72g 、ヨウ化テトラn-ブチルアンモニウム触媒量をN,N-ジメチルホルムアミド6ml に加え、室温で1.5 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 で精製した。含水エタノールから再結晶し、表記化合物0.37g を白色針状晶として得た。（収率48％）
【０６０３】
融点 126-129 ℃
MASS 450(MH+)
【０６０４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.42 - 1.50 (2H, m), 1.66 - 1.74 (4H, m),
2.46 - 2.56 (4H, m), 3.07 (2H, s), 3.90 (3H, s),
4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.62 (1H, t, J = 5.9 Hz),
6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J =2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.52 (1H, s)
【０６０５】
実施例 ７７
5- クロロ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-2-( ピロリジノアセタミド ) ベンツアミド
【０６０６】
【化１５４】

【０６０７】
実施例２４と同様の方法で表記化合物を微黄色プリズムとして得た。（収率86％）
【０６０８】
融点 98-100℃
MASS 436(MH+)
【０６０９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.81 - 1.92 (4H, m), 2.61 - 2.72 (4H, m),
3.28 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.9 Hz),
6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, t, J = 5.9 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),
7.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J =2.4 Hz),
8.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.49 (1H, s)
【０６１０】
実施例 ７８
5- クロロ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-2-( ピロリジノアセタミド ) ベンツアミド
【０６１１】
【化１５５】

【０６１２】
実施例２４と同様の方法で表記化合物を微黄色針状晶として得た。（収率60％）
【０６１３】
融点 136-141 ℃
MASS 444(MH+)
【０６１４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.40 - 1.48 (2H, m), 1.56 - 1.64 (4H, m),
2.44 (4H, s), 2.56 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz),
4.48 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s), 6.26 (1H, m),
6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J =7.8 Hz), 6.83 (1H, s),
7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s)
【０６１５】
実施例 ７９
5- クロロ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-2-(4- ピぺリジノブチリルアミノ ) ベンツアミド
【０６１６】
【化１５６】

【０６１７】
実施例２４と同様の方法で表記化合物を微黄色 針状晶として得た。（収率7 ％）
【０６１８】
融点 121-122 ℃
MASS 458(MH+)
【０６１９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.37 - 1.45 (2H, m), 1.51 - 1.59 (4H, m), 1.91 (2H, quintet, J = 7.5 Hz), 2.31 - 2.46 (8H,m), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.98 (2H, s), 6.43 (1H, m), 6.78 - 6.85 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.7, 2.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 9.7 Hz), 10.96 (1H, s)
【０６２０】
実施例 ８０
N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- シアノ -2-( イソニコチノイルアミノ ) ベンツアミド
【０６２１】
【化１５７】

【０６２２】
2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノベンツアミド0.33g をピリジン5ml に溶解し氷冷した。イソニコチノイルクロリド塩酸塩0.2gを加え、室温で4 時間攪拌した。反応液に水を加え析出物を濾取した。水、エーテルで洗浄し、酢酸エチルから再結晶した。表記化合物0.27g を微黄色針状晶として得た。（収率64％）
【０６２３】
融点 243-245 （分解）℃
MASS 421(MH+)
【０６２４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ；3.83 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.46 (1H, d, J =2.2 Hz),
7.79 - 7.83 (2H, m), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz),
8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 8.8 Hz),
8.84 - 8.88 (2H, m), 9.56 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.90 (1H, s)
【０６２５】
実施例 ８１
5- ブロモ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-2-( イソニコチノイルアミノ ) ベンツアミド
【０６２６】
【化１５８】

【０６２７】
実施例２８と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率75％）
【０６２８】
融点 190-192 ℃
MASS 476(MH+)
【０６２９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 3.90 (3H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.70 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J =2.2 Hz),
7.64 (1H, dd, J = 9.3, 2.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.83 - 7.87 (2H, m), 8.72 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.81 - 8.85 (2H, m),
12.33 (1H, s)
【０６３０】
実施例 ８２
5- ブロモ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-2-( イソニコチノイルアミノ )-4- メトキシベンツアミド
【０６３１】
【化１５９】

【０６３２】
実施例２８と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率40％）
【０６３３】
融点 252-253 （分解）℃
MASS 506(MH+)
【０６３４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.83 (3H, s), 3.95 (3H, s),
4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.30 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.42 (1H, d, J =2.2 Hz),
7.80 - 7.84 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.84 - 8.88 (2H, m),
9.39 (1H, t, J = 5.7 Hz), 13.26 (1H, s)
【０６３５】
実施例 ８３
N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- シアノ -2-( イソニコチノイルアミノ )-4- メトキシベンツアミド
【０６３６】
【化１６０】

【０６３７】
実施例２８と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率81％）
【０６３８】
融点 262-267 （分解）℃
MASS 451(MH+)
【０６３９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.83 (3H, s), 4.00 (3H, s),
4.46(2H, d, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J =2.2 Hz),
7.81 - 7.84 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.85 - 8.90 (2H, m),
9.42 (1H, t, J = 5.7 Hz), 13.48 (1H, s)
【０６４０】
実施例 ８４
5- ブロモ -2-( イソニコチノイルアミノ )-4- メトキシ -N-(3,4- メチレンジキシベンジル ) ベンツアミド
【０６４１】
【化１６１】

【０６４２】
実施例２８と同様の方法で表記化合物を微黄色針状晶として得た。（収率75％）
【０６４３】
融点 249-254 （分解）℃
MASS 484(MH+)
【０６４４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ；3.94 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.98 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.0, 1.3 Hz),
6.86 (1H, dd, J = 8.0, 0.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 1.3, 0.4 Hz),
7.80 - 7.84 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.83 - 8.88 (2H, m),
9.36 (1H, t, J = 5.7 Hz), 13.32 (1H, s)
【０６４５】
実施例 ８５
5- ブロモ -2-( イソニコチノイルアミノ )-N-(3,4- メチレンジキシベンジル ) ベンツアミド
【０６４６】
【化１６２】

【０６４７】
実施例２８と同様の方法で表記化合物を微黄色針状晶として得た。（収率49％）
【０６４８】
融点 207-211 ℃
MASS 454(MH+)
【０６４９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ；4.42 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.98 (2H, s),
6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.75 - 7.83 (3H, m),
8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.0 Hz),
8.81 - 8.87 (2H, m), 9.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.61 (1H, s)
【０６５０】
実施例 ８６
N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- シアノ -2-[( トランス -4- シアノシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ] ベンツアミド
【０６５１】
【化１６３】

【０６５２】
2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノベンツアミド0.5gをピリジン8ml に溶解し氷冷した。トランス-4- シアノシクロヘキサンカルボニルクロリド0.33g をジクロロメタン1ml に溶解した溶液を、内温が10℃を越えないように滴下した。2 時間攪拌後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1-N 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン- メタノール=100：1 ）で精製した。含水エタノールから再結晶し、表記化合物0.44g を白色針状晶として得た。（収率61％）
【０６５３】
融点 183-184 ℃
MASS 451(MH+)
【０６５４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ；1.54 - 1.75 (4H, m), 2.08 - 2.16 (2H, m),
2.20 - 2.28 (2H, m), 2.39 (1H, m), 2.51 (1H, m), 3.91 (3H, s),
4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 5.7 Hz),
6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz),
7.86 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.57 (1H, s)
【０６５５】
実施例 ８７
5- ブロモ -2-[( トランス -4- シアノシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０６５６】
【化１６４】

【０６５７】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色粒状晶として得た。（収率75％）
【０６５８】
融点 147-149 ℃
MASS 484(MH+)
【０６５９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.54 - 1.73 (4H, m), 2.07 - 2.14 (2H, m),
2.19 - 2.27 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.50 (1H, m),
4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.98 (2H, s), 6.47 (1H, m), 6.80 (2H, s),
6.84 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.5, 2.2 Hz),
7.55 (1H, d, J =2.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 11.13 (1H, s)
【０６６０】
実施例 ８８
2-[[( トランス -4-( アセトキシ ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- シアノベンツアミド
【０６６１】
【化１６５】

【０６６２】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率60％）
【０６６３】
融点 194-196 ℃
MASS 484(MH+)
【０６６４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.39 - 1.50 (2H, m), 1.62 - 1.74 (2H, m),
2.05 (3H, s), 2.05 - 2.15 (4H, m), 2.34 (1H, tt, J = 11.7, 3.3 Hz),
3.91 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz),
4.73 (1H, tt, J = 11.0, 4.0 Hz), 6.82 (1H, t, J = 5.9 Hz),
6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz),
7.83 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.47 (1H, s)
【０６６５】
実施例 ８９
5- クロロ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-2-[( トランス -4- ピペリジノシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ] ベンツアミド
【０６６６】
【化１６６】

【０６６７】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を微黄色針状晶として得た。（収率17％）
【０６６８】
融点 162-163 ℃
MASS 498(MH+)
【０６６９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.29 - 1.48 (4H, m), 1.50 - 1.63 (6H, m),
2.00 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.22 (1H, m), 2.32 (1H, m),
2.46 - 2.58 (4H, m), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s),
6.51 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.77 - 6.85 (3H, m),
7.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.39 (1H, d, J =2.6 Hz),
8.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.94 (1H, s)
【０６７０】
実施例 ９０
N-(3- クロロ 4- メトキシベンジル )-5- シアノ -2-[( トランス -4- ピペリジノシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ] ベンツアミド
【０６７１】
【化１６７】

【０６７２】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率2 ％）
【０６７３】
融点 215-218 （分解）℃
MASS 509(MH+)
【０６７４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.31 - 1.48 (4H, m), 1.51 - 1.64 (4H, m),
2.01 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.22 - 2.38 (2H, m), 2.48 - 2.56 (4H, m),
3.91 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.71 (1H, t, J = 5.7 Hz),
6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.34 (1H, s)
【０６７５】
実施例 ９１
N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- シアノ -2-[[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ] ベンツアミド
【０６７６】
【化１６８】

【０６７７】
2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノベンツアミド1.2gをピリジン10mlに溶解し氷冷した。トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニルクロリド1.0gをジクロロメタン2ml に溶解した溶液を、内温が10℃を越えないように滴下した。4 時間攪拌後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1-N 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=2：1 ）で精製した。得られる固体をエーテルで洗浄し、表記化合物0.9gを白色粉末として得た。（収率48％）
【０６７８】
融点 153-155 ℃
MASS 498(MH+)
【０６７９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.64 (4H, m),
2.05 - 2.19 (4H, m), 2.28 - 2.38 (2H, m), 3.91 (3H, s),
4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.82 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.69 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz),
8.81 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.45 (1H, s)
【０６８０】
実施例 ９２
N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-2-[[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-5- ニトロベンツアミド
【０６８１】
【化１６９】

【０６８２】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を淡黄色粉末として得た。（収率61％）
【０６８３】
融点 166-169 ℃
MASS 518(MH+)
【０６８４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz),
1.47 - 1.66 (4H, m), 2.07 - 2.20 (4H, m), 2.29 - 2.40 (2H, m),
3.91 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.30 (1H, dd, J = 9.3, 2.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.6 Hz),
8.88 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.64 (1H, s)
【０６８５】
実施例 ９３
5- クロロ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-2-[[( トランス -4-( エトキシカ ルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ] ベンツアミド
【０６８６】
【化１７０】

【０６８７】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率83％）
【０６８８】
融点 122-125 ℃
MASS 507(MH+)
【０６８９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 - 1.63 (4H, m),
2.06 - 2.14 (4H, m), 2.24 - 2.36 (2H, m), 3.91 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.67 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.38 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.99 (1H, s)
【０６９０】
実施例 ９４
5- クロロ -2-[[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-[(2- メトキシ -5- ピリジル ) メチル ] ベンツアミド
【０６９１】
【化１７１】

【０６９２】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率94％）
【０６９３】
融点 141-144 ℃
MASS 474(MH+)
【０６９４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 - 1.63 (4H, m),
2.04 - 2.18 (4H, m), 2.24 - 2.36 (2H, m), 3.94 (3H, s),
4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.55 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz),
7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz),
8.58 (1H, d, J = 9.7 Hz), 10.98 (1H, s)
【０６９５】
実施例 ９５
5- クロロ -N-(3- シアノ -4- メトキシベンジル )-2-[[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ] ベンツアミド
【０６９６】
【化１７２】

【０６９７】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率87％）
【０６９８】
融点 157-160 ℃
MASS 496(MH+)
【０６９９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 - 1.62 (4H, m),
2.03 - 2.17 (4H, m), 2.24 - 2.36 (2H, m), 3.94 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.9 Hz),
6.85 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.98 (1H, m),
7.39 (1H, dd, J =9.0, 2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.53 - 7.58 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.00 (1H, s)
【０７００】
実施例 ９６
5- クロロ -N-(4- クロロ -3- メトキシベンジル )-2-[[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ] ベンツアミド
【０７０１】
【化１７３】

【０７０２】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率83％）
【０７０３】
融点 167-168 ℃
MASS 507(MH+)
【０７０４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 - 1.64 (4H, m),
2.04 - 2.18 (4H, m), 2.25 - 2.36 (2H, m), 3.92 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.54 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz),
6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.1Hz),
7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.5, 2.2 Hz),
8.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.99(1H, s)
【０７０５】
実施例 ９７
5- ブロモ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-2-[[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル）アミノ ]-4- メトキシベンツアミド
【０７０６】
【化１７４】

【０７０７】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率76％）
【０７０８】
融点 160 （分解）℃
MASS 583(MH+)
【０７０９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.65 (4H, m),
2.08 - 2.16 (4H, m), 2.27 - 2.37 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.95 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz),
6.41 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.61 (1H, s), 8.52 (1H, s), 11.62(1H, s)
【０７１０】
実施例 ９８
5- ブロモ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-2-[[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ] ベンツアミド
【０７１１】
【化１７５】

【０７１２】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率71％）
【０７１３】
融点 171-173 ℃
MASS 553(MH+)
【０７１４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 - 1.62 (4H, m),
2.03 - 2.16 (4H, m), 2.24 - 2.35 (2H, m), 3.90 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.50 (1H, dd, 9.0, 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.47 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.01(1H, s)
【０７１５】
実施例 ９９
N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- シアノ -2-[[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-4- メトキシベンツアミド
【０７１６】
【化１７６】

【０７１７】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率72％）
【０７１８】
融点 193-195 ℃
MASS 526(MH+)
【０７１９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.65 (4H, m),
2.06 - 2.19 (4H, m), 2.28 - 2.39 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s),
4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.66 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.22 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.75 (1H,s), 8.58 (1H, s), 11.92(1H, s)
【０７２０】
実施例 １００
N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- ジメチルスルファモイル -2-[[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ] ベンツアミド
【０７２１】
【化１７７】

【０７２２】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率89％）
【０７２３】
融点 197-198 ℃
MASS 580(MH+)
【０７２４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 - 1.65 (4H, m),
2.06 - 2.19 (4H, m), 2.29 - 2.39 (2H, m), 2.67 (6H, s), 3.90 (3H, s),
4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz),
6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.32 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.79 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.63 (1H, s)
【０７２５】
実施例 １０１
N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-2-[[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-5- メチルスルファモイルベンツアミド
【０７２６】
【化１７８】

【０７２７】
実施例９１と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率44％）
【０７２８】
融点 190-191 ℃
MASS 566(MH+)
【０７２９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.65 (4H, m),
2.06 - 2.18 (4H, m), 2.29 - 2.39 (2H, m), 2.61 (3H, d, J = 5.3 Hz),
3.89 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.9 Hz),
4.65 (1H, q, J = 5.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.20 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz),
8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.58 (1H, s)
【０７３０】
実施例 １０２
2-[[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-5-(1- ピラゾリル ) ベンツアミド
【０７３１】
【化１７９】

【０７３２】
実施例８６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率85％）
【０７３３】
融点 197-201 ℃
MASS 519(MH+)
【０７３４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.66 (4H, m),
2.08 - 2.18 (4H, m), 2.27 - 2.38 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.96 (2H, s),
6.47 (1H, dd, J = 2.4, 1.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.6 Hz),
6.85 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
7.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz),
7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.18 (1H, s)
【０７３５】
実施例 １０３
2-[[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-5-(1,2,4- トリアゾール -1- イル ) ベンツアミド
【０７３６】
【化１８０】

【０７３７】
実施例８６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率69％）
【０７３８】
融点 204-206 ℃
MASS 520(MH+)
【０７３９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 - 1.65 (4H, m),
2.05 - 2.19 (4H, m), 2.28 - 2.38 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.82 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.6 Hz),
6.91 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, s), 8.49 (1H, s),
8.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.21 (1H, s)
【０７４０】
実施例 １０４
2-[[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-5- トリフオロメトキシベンツアミド
【０７４１】
【化１８１】

【０７４２】
実施例８６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率63％）
【０７４３】
融点 179-180 ℃
MASS 537(MH+)
【０７４４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 - 1.64 (4H, m),
2.05 - 2.17 (4H, m), 2.25 - 2.37 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s), 6.53 (1H, t, J = 5.7 Hz),
6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, s),
7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz),
8.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.03 (1H, s)
【０７４５】
実施例 １０５
5- シアノ -2-[[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０７４６】
【化１８２】

【０７４７】
実施例８６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率36％）
【０７４８】
融点 150-153 ℃
MASS 478(MH+)
【０７４９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.64 (4H, m),
2.05 - 2.18 (4H, m), 2.28 - 2.38 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.98 (2H, s), 6.75 (1H, t, J = 5.7 Hz),
6.80 (1H, dd, J = 7.9, 0.7 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz),
6.85 (1H, dd, J = 1.3, 0.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),
7.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.46 (1H, s)
【０７５０】
実施例 １０６
5- ブロモ -2-[[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-4- メトキシ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０７５１】
【化１８３】

【０７５２】
実施例８６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率67％）
【０７５３】
融点 194-195 ℃
MASS 561(MH+)
【０７５４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.66 (4H, m),
2.08 - 2.16 (4H, m), 2.27 - 2.37 (2H, m), 3.95 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.97 (2H, s),
6.35 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.80 (2H, s), 6.84 (1H,s), 7.60 (1H, s),
8.52 (1H, s), 11.65 (1H, s)
【０７５５】
実施例 １０７
4- ブロモ -7-[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) イソインドリン
【０７５６】
【化１８４】

【０７５７】
実施例８６と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率67％）
【０７５８】
融点 135-137 ℃
MASS 543(MH+)
【０７５９】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.68 (4H, m),
2.10 - 2.20 (4H, m), 2.29 - 2.41 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.17 (2H, s), 4.66 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.76 - 6.82(3H, m),
7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (1H, d,J = 8.8 Hz), 10.42 (1H, s)
【０７６０】
実施例 １０８
5- ブロモ -8-[( トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-1,2,3,4- テトラヒドロ -1- イソキノリン
【０７６１】
【化１８５】

【０７６２】
実施例８６と同様の方法で表記化合物を無色油状物として得た。（収率86％）
【０７６３】
MASS 557(MH+)
【０７６４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃)δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.67 (4H, m),
2.06 - 2.17 (4H, m), 2.28 - 2.38 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.46 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.67 (2H, s),
5.96 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 7.2, 1.3 Hz),
6.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.3 Hz),
7.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.57(1H, d,J = 9.0 Hz), 12.38 (1H, s)
【０７６５】
実施例 １０９
N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- シアノ -2-[( トランス -4- ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ] ベンツアミド
【０７６６】
【化１８６】

【０７６７】
2-[[( トランス-4-(アセトキシ) シクロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノベンツアミド0.9gをエタノール10ml及びテトラヒドロフラン10mlの混合溶媒に溶解し、1N- 水酸化ナトリウム6ml を加え、室温で2 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル- テトラヒドロフラン- エタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られる固体を、エーテルで洗浄した。含水エタノールから再結晶し、表記化合物0.33g を白色針状晶として得た。（収率39％）
【０７６８】
融点 164-165 ℃
MASS 442(MH+)
【０７６９】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.14 - 1.26 (2H, m), 1.35 - 1.47 (2H, m),
1.83 - 1.93 (4H, m), 3.35 (1H, m), 3.84 (3H, s),
4.42 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.61 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz),
8.25 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.8 Hz),
9.24 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.54 (1H, s)
【０７７０】
実施例 １１０
2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- シアノベンツアミド
【０７７１】
【化１８７】

【０７７２】
N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[[(トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) ミノ] ベンツアミド0.9gをエタノール10ml及びテトラヒドロフラン10mlの混合溶媒に溶解し、1N- 水酸化ナトリウム6ml を加え、室温で8 時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、水層を分離し、酢酸エチル層を水で抽出した。水層を合し1N- 塩酸で酸性とし、析出物を濾取した。含水エタノールから再結晶し、表記化合物0.42g を白色針状晶として得た。（収率72％）
【０７７３】
融点 223-227 ℃
MASS 470(MH+)
【０７７４】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.32 - 1.48 (4H, m), 1.89 - 2.02 (4H, m),
2.18 (1H, m), 2.31 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz),
8.26 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.8 Hz),
9.43 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.57 (1H, s), 12.10 (1H, s)
【０７７５】
実施例 １１１
1-[[4- ブロモ -2-[(3- クロロ -4- メトキシベンジル ) カルバモイル ] フェニル ] カルバモイル ] ピペリジン -4- カルボン酸
【０７７６】
【化１８８】

【０７７７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率64％）
【０７７８】
融点 259 （分解）℃
MASS 526(MH+)
【０７７９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ;1.48 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.49 (1H, m),
2.98 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.91 (2H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz),
7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.38 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.04 (1H, s),
12.30 (1H, s)
【０７８０】
実施例 １１２
2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-5- クロロ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル ) ベンツアミド
【０７８１】
【化１８９】

【０７８２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率77％）
【０７８３】
融点 233-235 ℃
MASS 478(MH+)
【０７８４】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.30 - 1.47 (4H, m), 1.85 - 2.02 (4H, m),
2.13 - 2.29 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),
7.82 (1H, d, J =2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 9.0 Hz),
9.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.15 (1H, s), 12.08 (1H, s)
【０７８５】
実施例 １１３
5- ブロモ -2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル ) ベンツアミド
【０７８６】
【化１９０】

【０７８７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率58％）
【０７８８】
融点 247-250 ℃
MASS 523(MH+)
【０７８９】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.30 - 1.46 (4H, m), 1.88 - 2.02 (4H, m),
2.13 - 2.29 (2H, m), 3.84 (3H, s),
4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.28 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J =2.2 Hz),
8.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.16 (1H, s),
12.08 (1H, s)
【０７９０】
実施例 １１４
2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- ニトロベンツアミド
【０７９１】
【化１９１】

【０７９２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を淡黄色針状晶として得た。（収率65％）
【０７９３】
融点 235-244 （分解）℃
MASS 490(MH+)
【０７９４】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.32 - 1.50 (4H, m), 1.91 - 2.04 (4H, m),
2.13 (1H, m), 2.34 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.3 Hz),
7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz),
8.68 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.7 Hz),
9.68 (1H, t, J = 5.3 Hz), 11.76 (1H, s), 12.10 (1H, s)
【０７９５】
実施例 １１５
5- ブロモ -2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-4- メトキシベンツアミド
【０７９６】
【化１９２】

【０７９７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率67％）
【０７９８】
融点 223-229 ℃
MASS 555(MH+)
【０７９９】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.32 - 1.50 (4H, m), 1.90 - 2.02 (4H, m),
2.18 (1H, m), 2.26 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s),
4.39 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.27 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.09 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.24 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.92 (1H, s),
12.01 (1H, s)
【０８００】
実施例 １１６
2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- シアノベンツアミド
【０８０１】
【化１９３】

【０８０２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率51％）
【０８０３】
融点 255-257 ℃
MASS 500(MH+)
【０８０４】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.33 - 1.51 (4H, m), 1.91 - 2.03 (4H, m),
2.19 (1H, m), 2.31 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s),
4.41 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.27 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.28 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.01 (1H, s),
12.19 (1H, s)
【０８０５】
実施例 １１７
2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- ジメチルスルファモイルベンツアミド
【０８０６】
【化１９４】

【０８０７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率68％）
【０８０８】
融点 245-246 ℃
MASS 552(MH+)
【０８０９】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.32 - 1.46 (4H, m), 1.89 - 2.03 (4H, m),
2.19 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.63 (6H, s), 3.84 (3H, s),
4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.86 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J =2.2 Hz),
8.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.58 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.50 (1H, s),
12.09 (1H, s)
【０８１０】
実施例 １１８
2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- メチルスルファモイルベンツアミド
【０８１１】
【化１９５】

【０８１２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率38％）
【０８１３】
融点 247-249 ℃
MASS 538(MH+)
【０８１４】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.31 - 1.48 (4H, m), 1.88 - 2.03 (4H, m),
2.18 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.41 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.84 (3H, s),
4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.30 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.40 (1H, q, J = 4.9 Hz),
7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz),
8.10 (1H, d, J =2.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz),
9.53 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.30 (1H, s), 12.08 (1H, s)
【０８１５】
実施例 １１９
2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-5- クロロ -N-[(2- メトキシ -5- ピリジル ) メチル ] ベンツアミド
【０８１６】
【化１９６】

【０８１７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率78％）
【０８１８】
融点 219-221 ℃
MASS 446(MH+)
【０８１９】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.30 - 1.46 (4H, m), 1.85 - 2.02 (4H, m),
2.13 - 2.29 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),
7.70 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.16 (1H, d, J =2.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz),
9.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.13 (1H, s), 12.08 (1H, s)
【０８２０】
実施例 １２０
2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-5- クロロ -N-(3- シアノ -4- メトキシベンジル ) ベンツアミド
【０８２１】
【化１９７】

【０８２２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率77％）
【０８２３】
融点 190-193 ℃
MASS 470(MH+)
【０８２４】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.30 - 1.46 (4H, m), 1.84 - 2.02 (4H, m),
2.12 - 2.28 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz),
7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.78 (1H, d, J =2.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.0 Hz),
9.34 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.10 (1H, s), 12.08 (1H, s)
【０８２５】
実施例 １２１
2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-5- クロロ -N-(4- クロロ -3- メトキシベンジル ) ベンツアミド
【０８２６】
【化１９８】

【０８２７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率38％）
【０８２８】
融点 224-225 ℃
MASS 479(MH+)
【０８２９】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.29 - 1.46 (4H, m), 1.85 - 2.01 (4H, m),
2.13 - 2.28 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz),
6.93 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.5 Hz),
7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),
7.85 (1H, d, J =2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 9.0 Hz),
9.39 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.16 (1H, s), 12.08 (1H, s)
【０８３０】
実施例 １２２
1-[[4- ブロモ -2-[(3,4- メチレンジオキシベンジル ) カルバモイル ] フェニル ] カルバモイル ] ピペリジン -4- カルボン酸
【０８３１】
【化１９９】

【０８３２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色粉末として得た。（収率62％）
【０８３３】
融点 276-280 （分解）℃
MASS 504(MH+)
【０８３４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.47 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.49 (1H, m),
2.98 (1H, m), 3.91 (2H, m), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H, s),
6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.6 Hz),
6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz),
7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz),
9.35(1H, t, J = 5.7 Hz),11.07 (1H, s), 12.30 (1H, s)
【０８３５】
実施例 １２３
4- ブロモ -7-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) イソインドリン
【０８３６】
【化２００】

【０８３７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率48％）
【０８３８】
融点 261-263 ℃
MASS 515(MH+)
【０８３９】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.34 - 1.54 (4H, m), 1.95 - 2.06 (4H, m),
2.21 (1H, m), 2.37 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.00 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz),
8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.38 (1H, s), 12.01 (1H, s)
【０８４０】
実施例 １２４
5- ブロモ -8-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン
【０８４１】
【化２０１】

【０８４２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率45％）
【０８４３】
融点 241-244 ℃
MASS 529(MH+)
【０８４４】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.33 - 1.52 (4H, m), 1.92 - 2.04 (4H, m),
2.20 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.97 (2H, t, J = 6.8 Hz),
3.50 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.64 (2H, s), 6.00 (2H, s),
6.83 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz),
6.92 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.0 Hz),
8.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.10 (1H, s), 12.39 (1H, s)
【０８４５】
実施例 １２５
2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-5- トリフルオロメトキシベンツアミド
【０８４６】
【化２０２】

【０８４７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率72％）
【０８４８】
融点 245-250 ℃
MASS 509(MH+)
【０８４９】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.31 - 1.48 (4H, m), 1.86 - 2.03 (4H, m),
2.14 - 2.32 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H, s),
6.82 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz),
6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz),
7.76 (1H, d, J =2.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz),
9.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.22 (1H, s), 12.09 (1H, s)
【０８５０】
実施例 １２６
2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-5-(1- ピラゾリル ) ベンツアミド
【０８５１】
【化２０３】

【０８５２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率65％）
【０８５３】
融点 219-221 ℃
MASS 491(MH+)
【０８５４】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.32 - 1.49 (4H, m), 1.89 - 2.03 (4H, m),
2.15 - 2.31 (2H, m), 4.42 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.99 (2H, s),
6.56 (1H, dd, J = 2.4, 1.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz),
6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.5 Hz),
7.76 (1H, d, J =1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz),
8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 9.0 Hz),
8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.38 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.18 (1H, s),
12.08 (1H, s)
【０８５５】
実施例 １２７
2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル )-5-(1,2,4 テトラゾール -1- イル ) ベンツアミド
【０８５６】
【化２０４】

【０８５７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率73％）
【０８５８】
融点 278-281 （分解）℃
MASS 492(MH+)
【０８５９】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.32 - 1.50 (4H, m), 1.90 - 2.03 (4H, m),
2.15 - 2.33 (2H, m), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H, s),
6.84 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.1Hz),
6.95 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),
8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H,s), 8.54 (1H, d, J = 9.0 Hz),
9.24 (1H, s), 9.37 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.23 (1H, s), 12.09 (1H, s)
【０８６０】
実施例 １２８
2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-5- シアノ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０８６１】
【化２０５】

【０８６２】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率72％）
【０８６３】
融点 238-241 （分解）℃
MASS 450(MH+)
【０８６４】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.32 - 1.48 (4H, m), 1.89 - 2.03 (4H, m),
2.19 (1H, m), 2.31 (1H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H, s),
6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz),
8.26 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.8 Hz),
9.40 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.61 (1H, s), 12.09 (1H, s)
【０８６５】
実施例 １２９
5- ブロモ 2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-4- メトキシ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０８６６】
【化２０６】

【０８６７】
実施例１１０と同様の方法で表記化合物を白色針状晶として得た。（収率26％）
【０８６８】
融点 245-249 ℃
MASS 533(MH+)
【０８６９】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.32 - 1.50 (4H, m), 1.90 -
2.18 (1H, m), 2.26 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.99 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz),
6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.10 (1H, s),
8.42 (1H, s), 9.21 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.96 (1H, s), 12.01 (1H, s)
実施例 １３０
5- クロロ -2-(2,5- ジメトキシフェニルアセタミド )-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０８７０】
【化２０７】

【０８７１】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率55％）
【０８７２】
MASS 483(MH+)
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 3.60 (2H, s),3.68 (3H, s),3.71 (3H, s),
4.32 (2H, d, J = 5.9 Hz),6.00 (2H, s), 6.77-6.94 (6H, m),
7.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 9.26 (1H, t, J = 5.9 Hz),
11.08 (1H, s)
【０８７３】
実施例 １３１
5- クロロ -2-(2,5- ジメトキシベンツアミド )-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０８７４】
【化２０８】

【０８７５】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率56％）
【０８７６】
MASS 469(MH+)
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ; 3.84 (3H, s), 4.04 (3H, s),
4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.94 (2H, s), 6.34 (1H,t,J=5.7Hz) ,
6.73-6.84 (3H, m), 6.95 (1H,d ,J=9.0Hz),
7.06 (1H, dd, J = 3.1,9.0Hz), 7.38-7.44 (2H,m),7.77 (1H,d, J=3.1Hz),
11.71 (1H, s)
【０８７７】
実施例 １３２
4- アミノ -5- ブロモ -2-[( イソニコチノイルカルボニル ) アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０８７８】
【化２０９】

【０８７９】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を淡褐色結晶として得た。（収率78％）
【０８８０】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz),5.98(2H, s),
6.19 (2H, br s), 6.80(1H, dd, J=1.6,7.9Hz), 6.86 (1H, d, J=7.9),
6.91(1H, d, J=1.6Hz), 7.80 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.05 (1H,s),
8.22 (1H, s), 8.84 (2H, d, J =5.9 Hz), 9.10 (1H, t, J = 5.7 Hz),
13.35 (1H, s)
【０８８１】
実施例 １３３
4- アミノ -5- ブロモ -2-[(4-tert- ブチルベンゼンスルホニル ) アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０８８２】
【化２１０】

【０８８３】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色粉末結晶として得た。（収率79％）
【０８８４】
融点 234-235 ℃
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.25 (9H, s), 4.28 (2H, d, J = 5.8 Hz),
6.00 (2H, br s), 6.78 (1H, dd J=1.6,8.1Hz), 6.87 (1H, d, J=1.6Hz),
6.88 (1H, d, J=8.1Hz), 7.00 (1H s), 7.49-7.54 (2H, m),
7.66-7.71 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.97 (1H, t, J = 5.8 Hz),
12.68 (1H, s)
【０８８５】
実施例 １３４
4- アミノ -5- ブロモ -2-( メタンスルホニル ) アミノ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０８８６】
【化２１１】

【０８８７】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率41％）
【０８８８】
融点 178-180 ℃
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 3.08 (3H, s), 3.83 (3H, s),
4.33 (2H, d, J = 5.7 Hz),6.17 (2H, br s), 6.94 (1H, s),
7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0,8.6 Hz),
7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H, s), 9.07 (1H, t, J = 5.7 Hz),
11.80 (1H, s)
【０８８９】
実施例 １３５
5- ブロモ -2-( メタンスルホニル ) アミノ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０８９０】
【化２１２】

【０８９１】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率69％）
【０８９２】
融点 172-173 ℃
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 4.31 (2H, d, J=5.9Hz),
6.77 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.9Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.6 Hz),
6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.55 (3H, m), 7.60-7.74 (4H, m),
9.33 (1H, m), 11.56 (1H, s)
【０８９３】
実施例 １３６
N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- シアノ -2-[((S)-5- オキソ -2- テトラヒドロフランカルボニル ) アミノ ] ベンツアミド
【０８９４】
【化２１３】

【０８９５】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率24％）
【０８９６】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 2.23-2.35 (1H, m), 2.52-2.63 (3H, m),
3.84 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.12-5.17 (1H, m),
7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz),
7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.6,8.9 Hz),
8.30 (1H, d, J =1.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.9 Hz),
9.41 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.02 (1H, s)
【０８９７】
実施例 １３７
N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- シアノ -2-[((R)-5- オキソ -2- テトラヒドロフランカルボニル ) アミノ ] ベンツアミド
【０８９８】
【化２１４】

【０８９９】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率42％）
【０９００】
融点 231-232 ℃
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 2.23-2.35 (1H, m), 2.52-2.63 (3H, m),
3.84 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.12-5.17 (1H, m),
7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz),
7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.6,8.9 Hz),
8.30 (1H, d, J =1.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.9 Hz),
9.41 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.02 (1H, s)
【０９０１】
実施例 １３８
4- アミノ -5- ブロモ -2-[[ トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ] アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０９０２】
【化２１５】

【０９０３】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率59％）
【０９０４】
1H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ; 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.44-1.64 (4H, m),
2.06-2.14 (4H, m), 2.25-2.36 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz),
4.42-4.49 (4H, m), 5.97 (2H, s), 6.30 (1H, t, J=5.5Hz), 5.97 (2H, s),
6.83 (1H, s), 7.49 (1H, s), 8.20 (1H, s), 11.57 (1H, s)
【０９０５】
実施例 １３９
4- アミノ -5- ブロモ -N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-2-[[ トランス -4-( エトキシカルボニル ) シクロヘキサンカルボニル ] アミノ ] ベンツアミド
【０９０６】
【化２１６】

【０９０７】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率67％）
【０９０８】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.42-1.64 (4H, m),
2.24-2.37 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz),
4.46 (2H, br s), 4.49 (2H, d, J=5.6Hz), 6.30 (1H, t, J=5.6Hz),
6.92 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.2,8.4 Hz),
7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.49 (1H, s), 8.21 (1H, s), 11.54 (1H, s)
【０９０９】
実施例 １４０
4- アミノ -5- ブロモ -2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０９１０】
【化２１７】

【０９１１】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率75％）
【０９１２】
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.30-1.47 (4H, m), 1.90-1.99 (4H, m),
2.13-2.24 (2H, m), 4.33 (2H, d, J=5.6Hz), 5.98(2H, s),
6.00 (2H, br s), 6.77 (1H, dd, J=1.6,8.1Hz), 6.88 (1H, d, J=1.6Hz),
7.90 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.95 (1H, t, J=4.0Hz), 11.93 (1H, s)
【０９１３】
実施例 １４１
4- アミノ -5- ブロモ -2-[( トランス -4- カルボキシシクロヘキサンカルボニル ) アミノ ]-N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル ) ベンツアミド
【０９１４】
【化２１８】

【０９１５】
実施例３４と同様の方法で表記化合物を白色結晶として得た。（収率64％）
【０９１６】
融点 274-276 ℃
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.30 - 1.47 (4H, m), 1.90 - 1.98 (4H, m),
2.12-2.23 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz),
6.01(2H, br s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.90 (1H, s), 8.03 (1H,s), 8.98 (1H, t, J=5.4Hz), 11.89 (1H, s)
【０９１７】
実施例 １４２
2-[((R)-4- カルバモイル -2- ヒドロキシブチリル ) アミノ ]-N-(3- クロロ -4- メトキシベンジル )-5- シアノベンツアミド
【０９１８】
【化２１９】

【０９１９】
N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[((R)-5- オキソ-2- テトラヒドロフランカルボニル) アミノ] ベンツアミド500mg を1,4-ジオキサン2.5ml に溶解し濃アンモニア水2.5ml を加え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）で精製し、表記化合物150mg を白色結晶として得た。（収率29％）
【０９２０】
融点 168-170 ℃
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 1.68-1.80 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m),
2.12-2.30 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.05-4.13 (1H, m),
4.40-4.47 (2H, m), 6.35 (1H, br s), 6.79 (1H br s),
7.09-7.15 (1H, m), 7.29-7.42 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=2.0Hz),
7.96 (1H, dd, J=2.0,8.8Hz), 8.27 (1H, d, J=2.0Hz),
8.77 (1H, d, J=8.8Hz), 9.40 (1H, t, J=5.7Hz), 12.16 (1H, br s)
【０９２１】
実施例 １４３
2,4- ジアミノ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０９２２】
【化２２０】

【０９２３】
4-ニトロアントラニル酸7.0g、ピペロニルアミン6.42g 、N,N'- ジシクロへキシルカルボジイミド 8.78g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール 5.75gをアセトニトリル500ml に加え、60℃で3 時間 加熱した。冷却後、析出した結晶を濾別し、濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、粗結晶を得た。これにエタノール５０ml、N,N-ジメチルホルムアミド ５０ml、酸化白金50mgを加え、加圧下、室温で２時間接触水素添加を行なった。触媒を濾過した後に溶媒を留去し、ジクロロメタンを加えることにより、結晶化させた。結晶を濾過した後に乾燥することにより、表記化合物4.63 gを灰色結晶としてを得た。（収率 42 ％）
【０９２４】
融点 180-182 ℃
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 4.25 (2H, d, J=6.0), 5.28 (2H, s),
5.76-5.80 (2H,m), 5.96 (2H, s), 6.39 (2H, s), 6.81-6.86 (2H, m),
7.28 (1H, d, J=9.2Hz), 8.21 (1H, t, J=6.0Hz)
【０９２５】
実施例 １４４
5- ブロモ -2-,4- ジアミノ -N-(3,4- メチレンジオキシベンジル ) ベンツアミド
【０９２６】
【化２２１】

【０９２７】
2,4-ジアミノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド6.47g をエタノール50ml に懸濁し、ゆっくり47%HBr水溶液3ml を加えた。完全に白色結晶が析出した後、溶媒を減圧で完全に留去した。残渣にジメチルスルホキシド30ml を加え、150 ℃で1 時間攪拌しながら加熱した。ジメチルスルホキシドを減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；トルエン- 酢酸エチル＝１：１）で精製し、表記化合物1.80g を白色結晶として得た。（収率22％）
【０９２８】
融点 148-150 ℃
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ; 4.25 (2H, d, J=5.9Hz), 5.45 (2H, s),
5.97 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.49 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J=1.6,8.1Hz),
6.82-6.86 (2H, m), 7.62 (1H, s), 8.44 (1H, t, J=5.9Hz)[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to an anthranilic acid derivative having an excellent action as a medicine.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION AND PRIOR ART
Angina pectoris, one of the ischemic heart diseases, has been known as a disease that is common in the elderly. Nitric acid and nitrite compounds, calcium antagonists, β-blockers and the like have been used as therapeutic agents, but their effects are still insufficient for the treatment of angina and prevention of progression to myocardial infarction. More recently, changes in lifestyle and increased stress associated with sophistication of society have led to a decline in the age of patients with angina pectoris and complications in the pathology, and a craving for new types of better drugs. Has been.
[0003]
Among the drugs listed above, the action of nitric acid and nitrite compounds involves cyclic GMP (hereinafter abbreviated as cGMP) in cyclic nucleotides known as intracellular second messengers. It is believed that As for cGMP, the relaxing action of vascular smooth muscle and bronchial smooth muscle is well known. Although the mechanism of action of these drugs is not always clear, it is generally considered that this cGMP activity is caused by activating guanylate cyclase and promoting cGMP synthesis. However, these drugs have a low bioavailability and a relatively short duration of action. In addition, it has been reported that resistance is produced, which is a clinical problem.
[0004]
In view of such circumstances, the present inventors have started exploratory research to develop a new type of superior drug.
That is, the present inventors have focused on cGMP phosphodiesterase (hereinafter abbreviated as cGMP-PDE) inhibitory action and have conducted extensive studies over many years on compounds having these actions. As a result, it was found that the anthranilic acid derivatives shown below have these actions and are effective for various ischemic heart diseases, and the present invention was completed.
[0005]
[Structure of the invention]
The present invention is an anthranilic acid derivative represented by the following general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof.
[0006]
[Chemical 8]

[0007]
[Wherein R¹ , R² , R^Three And R^Four Is the same or different hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, optionally substituted lower alkyl group, optionally substituted lower alkoxy group, nitro group, hydroxyalkyl group, cyano group, formula
[0008]
[Chemical 9]

[0009]
(Where R⁹ , R^TenMeans the same or different hydrogen atoms, optionally substituted halogen-substituted lower alkyl groups, arylalkyl groups, heteroarylalkyl groups, acyl groups, and optionally protected carboxyl groups. Also R⁹ , R^TenMay combine with the nitrogen atom to which they are attached to form a ring. Furthermore, this ring may have a substituent. p means 0 or an integer of 1-6. ), A tetrazolyl group which may have a substituent, a carboxyl group which may be protected, a carbamoyl group which may have a substituent, a pyrazolyl group which may have a substituent , An imidazolyl group optionally having a substituent, a formula
[0010]
[Chemical Formula 10]

[0011]
(Where R¹³Means a hydrogen atom or a lower alkyl group optionally substituted by halogen. q means 0 or an integer of 1 to 2; ). In addition, R¹ , R² , R^Three , R^Four Two adjacent substituents selected from may combine with the carbon atom to which they are attached to form a ring.
R^Five , R⁶ Means the same or different hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, cyano group, halogen-substituted lower alkyl group, and halogen-substituted lower alkoxy group. R^Five , R⁶ Together with the carbon atom to which they are attached can form a cycloalkyl ring, an oxolane ring, a 1,3-dioxolane ring, a 1,4-dioxane ring.
W means a group represented by the formula -N = or a group represented by the formula -CH =. R⁷ , R⁸ Means the same or different hydrogen atoms and lower alkyl groups optionally substituted with halogen. In addition, R¹ And R⁷ May be combined with the carbon atoms to which they are bonded to form a ring that may contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms. Furthermore, this ring may have a substituent.
A represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, or a formula
[0012]
Embedded image

[0013]
Wherein X is a group represented by the formula -CO-, a group represented by the formula -CS-, a formula -CH₂ Or a group represented by the formula -S (O)₂ Means a group represented by-. ).
Z has a hydroxyl group, an optionally halogenated lower alkoxy group, a cyano group, a halogen atom, an optionally protected carbamoyl group, an optionally substituted aryl group, and a substituent. An aryloxy group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, a heteroarylalkyloxy group which may have a substituent, a formula —NR¹¹R¹²(Where R¹¹, R¹²Are the same or different hydrogen atoms, optionally substituted lower alkyl groups, optionally substituted arylalkyl groups, optionally substituted heteroarylalkyl groups, acyl groups, The carboxy group which may be protected and the carbamoyl group which may have a substituent are meant. Also R¹¹And R¹²Together with the nitrogen atom to which they are attached may form a ring. Furthermore, this ring may have a substituent. ) Or a cycloalkyl group which may have a substituent.
m means 0 or an integer of 1-6. ).
Y means an oxygen atom or a sulfur atom.
n means 0 or an integer of 1-6. ]
[0014]
In the definition of general formula (I), R¹ , R² , R^Three , R^Four , R^Five , R⁶ , R⁷ , R⁸ , R⁹ , R^Ten, R¹¹, R¹², R¹³And R¹⁴In the lower alkyl group which may be halogen-substituted in the definition of the lower alkyl group, the lower alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, n -Butyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl, n-hexyl and the like are meant. Further, “optionally substituted with halogen” means that the lower alkyl group is substituted with one or more halogen atoms on any carbon atom, and is a trifluoromethyl group, 2,2- A dichloroethyl group etc. can be mentioned as an example. Most preferred examples include a methyl group, an ethyl group or a trifluoromethyl group.
[0015]
R¹ , R² , R^Three , R^Four The hydroxyalkyl group found in the definition means a group in which a hydroxyl group is bonded to any carbon atom of the lower alkyl group.
[0016]
R¹¹, R¹²The cycloalkyl group found in the definition means a group having 3 to 8 carbon atoms, preferably 5 to 6 carbon atoms.
[0017]
R¹ , R² , R^Three , R^Four , R^Five , R⁶ , R⁹ , R^Ten, R¹¹And R¹²The lower alkoxy group optionally substituted by halogen in the definition of the above means a group derived from the above lower alkyl group optionally substituted by halogen, in addition to the lower alkoxy group such as methoxy group and ethoxy group Includes trifluoromethyloxy group, 2,2-dichloroethyloxy group and the like.
[0018]
R¹ , R² , R^Three , R^Four In the definition of “optionally substituted tetrazolyl group”, “optionally substituted pyrazolyl group”, and “optionally substituted imidazolyl group” And may have a lower alkyl group such as methyl, ethyl or t-butyl; a substituent such as p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl, trityl or phenethyl. Lower alkyl group substituted by phenyl group; Halogenated lower alkyl group such as 2,2,2-trichloroethyl, 2-iodoethyl; pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryl Oxymethyl, 1-acetoxyethyl, 2-acetoxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, 2-pivaloyl Lower alkanoyloxy lower alkyl groups such as xylethyl; higher alkanoyloxy lower alkyl groups such as palmitoyloxyethyl, heptadecanoyloxymethyl, 1-palmitoyloxyethyl; methoxycarbonyloxymethyl, 1-butoxycarbonyloxyethyl, 1- ( Lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl groups such as isopropoxycarbonyloxy) ethyl; carboxy lower alkyl groups such as carboxymethyl and 2-carboxyethyl; heterocyclic groups such as 3-phthalidyl; 4-glycyloxybenzoyloxymethyl, 4- [N- (t-butoxycarbonyl) glycyloxy] benzoyloxy lower alkyl group optionally having substituents such as benzoyloxymethyl; (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4 Yl) (substituted dioxolene) lower alkyl groups such as methyl; cycloalkyl-substituted lower alkanoyloxy lower alkyl groups such as 1-cyclohexylacetyloxyethyl, cycloalkyloxycarbonyloxy lower alkyl groups such as 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl, etc. Can be mentioned.
[0019]
R¹ , R² , R^Three , R^Four , R¹¹, R¹², And an optionally protected carboxyl group as defined in Z, the carboxyl-protecting group includes a lower alkyl group such as methyl, ethyl, t-butyl; p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, 3, Lower alkyl group substituted with an optionally substituted phenyl group such as 4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl, trityl and phenethyl; Halogenated lower alkyl such as 2,2,2-trichloroethyl and 2-iodoethyl Groups: pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, 1-acetoxyethyl, 2-acetoxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, 2-pivaloyloxyethyl Lower alkanoyloxy lower alkyl group such as: palmitoyl Higher alkanoyloxy lower alkyl groups such as xylethyl, heptadecanoyloxymethyl, 1-palmitoyloxyethyl; lower alkoxycarbonyloxy such as methoxycarbonyloxymethyl, 1-butoxycarbonyloxyethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl Lower alkyl group; carboxy lower alkyl group such as carboxymethyl and 2-carboxyethyl; heterocyclic group such as 3-phthalidyl; 4-glycyloxybenzoyloxymethyl, 4- [N- (t-butoxycarbonyl) glycyloxy] benzoyl Benzoyloxy lower alkyl group optionally having substituent such as oxymethyl; (substituted dioxolene) lower alkyl group such as (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl; 1 -Cyclohex Le cycloalkyl substituted lower alkanoyloxy lower alkyl groups such as acetyloxy ethyl, etc. cycloalkyloxycarbonyl-lower alkyl groups such as 1-cyclohexyloxycarbonyloxy ethyl.
Furthermore, various acid amides may be used, but any protecting group that can be decomposed in vivo to become a carboxyl group may be used.
[0020]
R¹ , R² , R^Three , R^Four , R^Five , R⁹ , R^Ten, R¹¹And R¹²The acyl group found in the definition of, for example, a group derived from an aliphatic saturated monocarboxylic acid such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, acryloyl group, propioroyl group, methacryloyl group, crotonoyl group, isocrotonoyl group , Groups derived from aliphatic unsaturated carboxylic acids such as oleoyl group and elidoyl group, groups derived from carbocyclic carboxylic acids such as benzoyl group, naphthoyl group, toluoyl group, hydroatropoyl group and cinnamoyl group , Furoyl group, tenoyl group, nicotinoyl group, isonicotinoyl group and other groups derived from heterocyclic carboxylic acids, glycoroyl group, lactoyl group, glyceroyl group, tropoyl group, salicyloyl group, veratoyl group, anisoyl group, galloyl group, etc. Carboxylic acid or alkoxy , And the like groups derived from carboxylic acid.
[0021]
R⁹ And R^Ten, R¹¹And R¹²In the definition of “may be combined with the nitrogen atom to which they are attached to form a ring.”⁹ And R^TenOr R¹¹And R¹²Together may form a piperidine ring or a pyrrolidine ring.
R¹ And R⁷ "In combination with the carbon atom to which each is bonded, a ring that may include a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom may be formed." R¹ And R⁷ Together, R¹ May form a ring condensed with the benzene ring to which is bonded. For example, a piperidine ring, a pyrrolidine ring, an oxane ring, a 1,3-dioxane ring, a 1,4-dioxolane ring, and the like can be given.
[0022]
The aryl group which may have a substituent found in the definition of Z means a phenyl group, a naphthyl group, an anthranyl group, and the like.
The heteroaryl group which may have a substituent found in the definition of Z is a pyridyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyrazyl group, pyrimidyl group, pyradadyl group, furanyl group, pyranyl group, thienyl group, Examples thereof include, but are not limited to, isothiazolyl group, furazanyl group, quinazolyl group, indolyl group, quinolyl group, and pyrazolidinyl group.
[0023]
R⁹ , R^Ten, R¹¹, R¹², R¹⁴In the arylalkyl group which may have a substituent found in the definitions of Z and Z, the aryl has the same meaning as the aryl. Alkyl means a group derived from the above lower alkyl. Furthermore, arylalkyl in this case means that 1 to 3 aryls may be bonded to any carbon atom of alkyl.
[0024]
R⁹ , R^Ten, R¹¹, R¹²And in the heteroarylalkyl group which may have a substituent found in the definition of Z, the heteroaryl has the same meaning as the above heteroaryl. Alkyl means a group derived from the lower alkyl group. Furthermore, in this case, the heteroarylalkyl may have 1 to 3 heteroaryls bonded to any carbon atom of the alkyl.
[0025]
The aryloxy group which may have a substituent found in the definition of Z means a group derived from the above aryl such as a phenoxy group and a naphthyloxy group.
The heteroaryloxy group found in the definition of Z means a group derived from the above heteroaryloxy group.
[0026]
Furthermore, “an aryl group optionally having substituent (s)”, “heteroaryl group optionally having substituent (s)”, “arylalkyl group optionally having substituent (s)”, “having substituent (s)” May be a heteroarylalkyl group ”,“ aryloxy group optionally having substituent ”,“ heteroaryloxy group optionally having substituent ”,“ may have substituent ” "Substituent" in "good carbamoyl group", R⁹ And R^TenA “substituent” in the ring formed together with the nitrogen atom to which R is bonded and R¹¹And R¹²A substituent in the “substituent” of the ring formed together with the nitrogen atom to which R is bonded, R¹ And R⁷ The “substituent” of the ring formed together with the carbon atom to which is bonded is a hydroxyl group; a cyano group; an amino group; a nitro group; a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc. A lower alkyl group such as methyl, ethyl and t-butyl; a lower alkoxy group such as methoxy, ethoxy and t-butoxy; an optionally protected carboxyl group; a hydroxyalkyl group; a carboxyalkyl group; a tetrazolyl group and the like Can be mentioned.
[0027]
Also, “R^Four And R^Five May combine with the nitrogen atom to which they are attached to form a ring. Furthermore, this ring may have a substituent. And the substituent has the above meaning.
[0028]
R⁶ , R⁷ In the definition of Z and Z, the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
[0029]
In the present invention, pharmacologically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide and phosphate, formate, acetate, trifluoroacetate and maleate. And organic acid salts such as fumarate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, and toluenesulfonate.
Some compounds may form hydrates, but it goes without saying that they belong to the scope of the present invention.
As is clear from the name of the invention, the compound group of the present invention has anthranilic acid, that is, 2-aminobenzoic acid as a basic skeleton. Furthermore, the basic skeleton is anthranilic acid amide having a carboxyl group as an amide.
Among the compounds according to the present invention, preferred are R¹, R^Three, R^FourIs a hydrogen atom and R²Means a group other than a hydrogen atom.
The main production methods of the compound of the present invention are shown below.
[0030]
Manufacturing method 1
Among the compounds represented by the general formula (I), when Y is an oxygen atom, it can be produced by the following method.
[0031]
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[0032]
(Wherein R¹ ~ R⁸ A and n have the above-mentioned meanings. )
That is, it is a method of condensing an anthranilic acid derivative represented by the general formula (IIIa) and an amine represented by the general formula (IV) by a conventional method to obtain an anthranilic acid derivative represented by the general formula (Ia).
Condensation can be carried out by a commonly performed method, but a method using a condensing agent can be mentioned as a preferred one.
In this case, any condensing agent can be used as long as it is usually used. For example, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N ′-(3-dimethyl) can be used. Aminopropyl) carbodiimide, 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, and the like.
The reaction proceeds rapidly when N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenztriazole coexist.
As the reaction solvent, any water or an organic solvent inert to the reaction can be used. For example, ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, pyridine, etc. Can be used.
The reaction temperature is about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0033]
Manufacturing method 2
In general formula (I), A represents the formula —CO— (CH₂ )_m When it is a group represented by -Z (wherein Z and m have the same meanings as described above), they can also be obtained by the following method.
[0034]
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[0035]
(In the series, R¹ ~ R⁸ , M, n and Z have the aforementioned meanings. )
That is, it is a reaction in which the compound represented by the general formula (VI) is reacted with the anthranilic acid derivative represented by the general formula (VII) to obtain the target compound represented by the general formula (Ib).
As the reaction solvent, any organic solvent inert to the reaction can be used. For example, ether solvents such as ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, benzene, toluene, xylene and the like can be used. Examples include hydrocarbon solvents, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, pyridine and the like.
The reaction temperature is about −20 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
When an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or lutidine, or an inorganic base such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide is used, the reaction proceeds rapidly.
[0036]
Manufacturing method 3
In the general formula (I), when Z is a carboxyl group, it can be obtained by the following method.
[0037]
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[0038]
(In the series, R¹ ~ R⁸ , M and n have the above-mentioned meanings. Z 'means a protected carboxyl group. )
That is, it is a reaction for obtaining the target compound represented by the general formula (Ic ′) by hydrolyzing the compound represented by the general formula (Ic).
Any organic solvent can be used as the reaction solvent as long as it does not participate in the reaction. Preferred examples include alcohol solvents such as methanol and ethanol, and ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
Further, when an inorganic base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide is present during the reaction, favorable results are obtained.
[0039]
Manufacturing method 4
In general formula (I), Z represents the formula —NR¹¹R¹²Can also be obtained by the following method.
[0040]
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[0041]
(In the series, R¹ ~ R⁸ , R¹¹, R¹², N and m have the above-mentioned meanings. L means a leaving group such as a halogen atom, a paratoluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group. )
That is, it is a reaction in which the compound represented by the general formula (VII) is reacted with the amine represented by the general formula (VIII) to obtain the target compound represented by the general formula (Id).
Reaction solvents include ether solvents such as ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, alcohol solvents such as methanol and ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. Can be mentioned.
The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0042]
Manufacturing method 5
In general formula (I), R⁸ Is hydrogen atom X is the formula —CH₂ In the case of a group represented by-, it can be obtained by the following method.
[0043]
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[0044]
(In the series, R¹ ~ R⁷ , M, n, and Z have the above-mentioned meanings. )
That is, the compound represented by the general formula (IV) can be reacted with the compound represented by the general formula (V) to obtain the target compound represented by the general formula (Ie).
For the reaction, ether solvents such as ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, 1,2 A solvent inert to the reaction, such as dichloroethane, can be used.
The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
In the reaction, a preferable result can be obtained by adding a catalytic amount of a base such as 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine.
[0045]
Manufacturing method 6
In general formula (I), R⁸ When A is a hydrogen atom, it can also be obtained by the following method.
[0046]
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[0047]
(In the series, R¹ ~ R⁷ , N have the meanings given above. )
That is, the target compound represented by the general formula (If) is obtained by reducing the compound represented by the general formula (If ′) by a conventional method.
The reduction can be performed by a commonly used method. For example, catalytic reduction using palladium-carbon, platinum oxide or the like, or a metal such as iron, tin, or zinc and an acid such as hydrochloric acid or acetic acid is used. Examples thereof include a reduction method and a reduction method using stannic chloride.
As the reaction solvent, a solvent that does not participate in the reaction, such as methanol and ethanol, can be used.
The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0048]
Manufacturing method 7
The compound represented by the general formula (IIIa), which is the starting material in production method 1, can be obtained by the following method.
[0049]
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[0050]
(In the series, R¹ ~ R^Four , R⁸ , A has the above-mentioned meaning. R¹⁴'Is R¹⁴Means a group selected from those obtained by removing a hydrogen atom from the definition of )
That is, the compound represented by the general formula (IIIa) can be obtained by deprotecting the compound represented by the general formula (III).
R¹⁴In the case of alkyl, a solvent that does not participate in the reaction such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane is used as a reaction solvent, and lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, etc. The reaction is preferably performed in the presence of a base at about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
R¹⁴However, in the case of benzyl, the compound represented by the general formula (IIIa) can be obtained by catalytic reduction using palladium-carbon or the like as a catalyst.
In addition, R¹⁴When 4-methoxybenzyl, benzhydryl or the like is used, deprotection can be performed with trifluoroacetic acid or the like in the presence of anisole using dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or the like as a reaction solvent. In this case, the reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0051]
Manufacturing method 8
In general formula (III) which is a starting material in production method 7, X is a group represented by the formula -CO-, m is 0, R⁸ Can be obtained by the following method.
[0052]
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[0053]
(In the series of formulas, Q or Q 'means a chlorine atom, a trichloromethoxy group, or an imidazolyl group. R¹ ~ R^Four , R¹¹~ R¹³Has the aforementioned meaning. )
[0054]
(First step)
That is, this is a step of reacting the compound represented by the general formula (III ′) with the compound represented by the general formula (IX) to obtain a compound represented by the general formula (X).
For the reaction, a solvent that does not participate in the reaction, such as ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, xylene, or the like can be used.
The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
In the reaction, if necessary, the reaction proceeds smoothly when a base such as triethylamine or diisopropylethylamine is used.
The compound (X) obtained here may be used in the second step without isolation.
[0055]
(Second step)
In this step, the compound represented by the general formula (X) obtained in the first step is reacted with the compound represented by the general formula (VIII) to obtain the general formula (I′b). The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0056]
Manufacturing method 9
Of the anthranilic acid derivative (III ′) that is a starting material in production method 8, an anthranilic acid derivative (IIa) having a free carboxyl group can be obtained by the following method.
[0057]
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[0058]
(In the series, R¹ ~ R^Four , R¹⁴Has the aforementioned meaning. )
That is, it is a reaction in which a compound represented by the general formula (IIa) is reacted with a compound represented by the general formula (XII) to obtain a compound represented by the general formula (IIa ′).
For the reaction, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc. are used. Sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, The reaction is preferably carried out in the presence of a base such as cesium carbonate at about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
Manufacturing method 10
The compound represented by general formula (VII), which is the starting material in production method 4, can be obtained by the following method.
[0059]
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[0060]
(In the series of formulas, Hal means a halogen atom. L means a halogen atom, a leaving group such as a paratoluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, etc. R¹ ~ R⁸ , M, n, and X have the above-mentioned meanings. )
That is, this is a method of reacting the compound represented by the general formula (Ia ′) with the compound represented by the general formula (VI ′) to obtain the compound represented by the general formula (Id ′).
Examples of the reaction solvent include ethers, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, pyridine and other inert solvents. Can be used.
The reaction temperature is preferably −20 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
In the reaction, when an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or lutidine and an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide are allowed to coexist, preferable results can be obtained.
[0061]
Manufacturing method 11
The compound represented by formula (IV), which is the starting material in production method 5, can be obtained by the following method.
[0062]
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[0063]
(Where R¹ ~ R^Four , M, X, Hal and Z have the aforementioned meanings. )
That is, a compound represented by the general formula (XI) is reacted with sodium hydroxide, potassium hydride, etc., and then reacted with a compound represented by the general formula (VI ′) to give a compound represented by the target compound (X). Is the way to get.
For the reaction, a solvent that does not participate in the reaction, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and tetrahydrofuran, can be used.
The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0064]
Manufacturing method 12
The compound represented by the general formula (If ′), which is the starting material in production method 6, can be obtained by the following method.
[0065]
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[0066]
(Where R¹ ~ R⁷ , N have the meanings given above. )
That is, a method of obtaining a compound represented by the general formula (If ′) by reacting a carboxylic acid represented by the general formula (IIa) or a reactive derivative thereof with a compound represented by the general formula (V) and amidating. It is. Examples of reactive derivatives of the compound (IIa) include acid chlorides, acid halides such as acid bromides, acid azides, active esters with N-hydroxybenztriazole and N-hydroxysuccinimide, paratoluenesulfonic acid and phosphoric acid. Examples include mixed acid anhydrides with esters and the like.
When a free carboxylic acid is used as the compound (IIa), N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2, The reaction can be carried out in the presence of a condensing agent such as dihydroquinoline.
For the reaction, an inert organic solvent such as ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, etc. Can be used.
The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
Depending on the type of the reactive derivative, a preferable result can be obtained by adding a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate during the reaction.
[0067]
Manufacturing method 13
The compound represented by the general formula (IIa), which is the starting material in production method 12, can be obtained by the following method.
[0068]
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[0069]
(Where R¹ ~ R^Four , R¹⁴Has the above-mentioned meaning. )
That is, the compound represented by the general formula (IIa) can be obtained by deprotecting the compound represented by the general formula (IIa ′).
As a reaction solvent, a solvent that does not participate in the reaction such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like is used, and in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, about 0 ° C. to The reaction is preferably carried out at the reflux temperature of the solvent.
[0070]
Manufacturing method 14
The compound represented by general formula (III ′), which is the starting material in production method 8, can be obtained by the following method.
[0071]
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[0072]
(Where R¹ ~ R^Four , R¹⁴Has the above-mentioned meaning. )
That is, a compound represented by the general formula (III ′) can be obtained by condensing a compound represented by the general formula (IIIa ′) with a compound represented by the general formula (XII).
Condensation can be carried out by a commonly performed method, but a method using a condensing agent can be mentioned as preferred. In this case, any condensing agent can be used as long as it is usually used. For example, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline and the like.
The reaction proceeds rapidly when 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine coexists.
As the reaction solvent, a solvent that does not participate in the reaction, such as acetonitrile, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide or the like, is used, and the reaction is preferably performed at about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0073]
Manufacturing method 15
In the general formula (III) as a starting material in production method 7, X is a group represented by the formula -CO-, m is 0, R² Is a cyano group, R⁸ Can be obtained by the following method.
[0074]
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[0075]
(Where R¹ , R^Three , R^Four , R¹⁴Has the above-mentioned meaning. M represents a metal atom, and p represents an integer of 1 to 3. )
That is, a compound represented by the general formula (XIV) can be obtained by reacting a compound represented by the general formula (III ") with a transition metal cyanide compound represented by the general formula (XX).
As a transition metal cyanide compound, cuprous cyanide can be mentioned as a preferable one.
The reaction is conducted without using a solvent or an organic solvent inert to the reaction, for example, an organic solvent such as pyridine, quinoline, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, HMPA, etc. It is preferable to react.
[0076]
Manufacturing method 16
In the compound represented by the general formula (V) in the production method 1, R⁷ Can be obtained by the following method.
[0077]
Embedded image

[0078]
(Where R^Five , R⁶ , N have the meanings given above. )
That is, a compound represented by the general formula (V ′) can be obtained by deprotecting the compound represented by the general formula (XIII). For the deprotection, an ordinary acid or alkali hydrolysis reaction can be used, but it is preferable to perform the deprotection using hydrazine.
As the reaction solvent, a solvent that does not participate in the reaction, such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and the like can be used.
The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0079]
Manufacturing method 17
The compound represented by the general formula (XIII) which is the starting material in the production method 16 can be obtained by the following method.
[0080]
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[0081]
(Where R^Five , R⁶ , N and L have the aforementioned meanings. )
That is, the compound represented by the general formula (XIV) can be reacted with the phthalimide represented by the general formula (XV) to obtain the compound represented by the general formula (XIII).
When L 1 is a hydroxyl group, the compound represented by the general formula (XV) can be condensed with phthalimide by Mitsunobu reaction to obtain the compound represented by the general formula (XIII).
The reaction can be carried out by a commonly used method, but can be carried out using a phosphine compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine and an azocarboxylic acid diester such as diethyl azocarboxylate or diethyl azocarboxylate.
As the reaction solvent, a solvent that does not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile or the like, is used, and the reaction is preferably performed at about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
When L is a leaving group such as a halogen atom, methanesulfonyloxy, paratoluenesulfonyloxy, the compound represented by the general formula (XIV) is reacted with phthalimide or an alkali metal salt of phthalimide, and represented by the general formula (XIII) A compound can be obtained. Examples of the alkali metal salt of phthalimide include sodium salt and potassium salt.
As the reaction solvent, a solvent that does not participate in the reaction, such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or 14-dioxane can be used.
When phthalimide is used, the reaction proceeds rapidly when an inorganic base such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate or the like, or an organic base such as triethylamine, tributylamine, or diazabicycloundecene coexists.
The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0082]
Manufacturing method 18
Of the compounds represented by formula (I), Y is an oxygen atom, R¹ , R⁷ When these form a ring together, they can be obtained by the following method.
[0083]
Embedded image

[0084]
(Where R² ~ R⁶ , N and L have the aforementioned meanings. )
That is, the compound represented by the general formula (I ′) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (Ig ′) with the compound represented by the general formula (XVI).
The reaction is preferably performed in the presence of a base such as sodium hydride, potassium hydride, potassium t-butoxide and the like.
The solvent is a solvent that does not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, and the reaction is performed at about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. Is preferred.
[0085]
Manufacturing method 19
The compound represented by the general formula (Ig ′), which is the starting material in production method 18, can be obtained by the following method.
[0086]
Embedded image

[0087]
(Where R² ~ R^Four , R¹⁴And L have the aforementioned meanings. q means an integer of 1-6. )
(First step)
That is, it is a step of reacting a compound represented by the general formula (XVII) with ammonia to obtain a compound represented by the general formula (XVIII).
For the reaction, a solvent that does not participate in the reaction, such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and the like can be used.
The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0088]
(Second step)
That is, this is a step of obtaining the compound represented by the general formula (Ig ′) by reducing the compound represented by the general formula (XVIII) by a conventional method.
The reduction can be performed by a commonly used method. For example, catalytic reduction using palladium-carbon, platinum oxide or the like, or a metal such as iron, tin, or zinc and an acid such as hydrochloric acid or acetic acid is used. And reduction methods using stannic chloride and the like.
As the reaction solvent, a solvent that does not participate in the reaction, such as methanol and ethanol, can be used.
The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0089]
Manufacturing method 20
The compound represented by the general formula (Ig ′), which is the starting material in production method 18, can also be obtained by the following method.
[0090]
Embedded image

[0091]
(Where R² ~ R^Four , R¹⁴, L and q have the meanings given above. )
(First step)
That is, it is a step of reacting a compound represented by the general formula (XVII) with a metal cyanide compound to obtain a compound represented by the general formula (XVIII).
For the reaction, water or a solvent that does not participate in the reaction, such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or the like can be used.
The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0092]
(Second step)
That is, this is a step of obtaining the compound represented by the general formula (Ig ′) by reducing the compound represented by the general formula (XVIII) by a conventional method.
The reduction can be performed by a commonly used method. For example, catalytic reduction using palladium-carbon, platinum oxide or the like, or a metal such as iron, tin, or zinc and an acid such as hydrochloric acid or acetic acid is used. And reduction methods using stannic chloride and the like.
As the reaction solvent, a solvent that does not participate in the reaction, such as methanol and ethanol, can be used.
The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0093]
Manufacturing method 21
In the compound represented by the general formula (Ig ′) as a starting material in production method 18, R² When is a halogen atom, it can be obtained by the following method.
[0094]
Embedded image

[0095]
(Where R^Three , R^Four And X have the meanings given above. )
That is, the compound represented by the general formula (Ig ′) can be obtained by halogenating the compound represented by the general formula (XIX) by a conventional method.
Halogenation can be carried out by a commonly used method, and examples include a method using chlorine, bromine, tetra-n-butylammonium tribromide, benzyltrimethylammonium tribromide and the like.
As the reaction solvent, a solvent that does not participate in the reaction, such as dichloromethane, chloroform, and acetic acid, can be used.
The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0096]
Next, pharmacological experimental examples will be given to describe the usefulness of the compound of the present invention in detail.
Pharmacological experiment example
Enzyme inhibition using cGMP-PDE obtained from porcine aorta
1. experimental method
The enzyme activity of cGMP-PDE prepared from porcine aorta was measured according to the method of Thompson et al. In the presence of 1 mM EGTA, 1 μM cGMP was used as a substrate. The compound of the present invention was dissolved in DMSO and added to the reaction solution, and inhibitory activity was observed. The final concentration of DMSO in the reaction solution was 4% or less.
[0097]
cGMP-PDE was prepared as follows.
Shred the porcine aorta and add 10 volumes of buffer A (20 mM Tris / HCl, 2 mM Mg acetate, 1 mM Dithiotheitol, 5 mM EDTA, 1400 TIU / l aprotinin, 10 mg / l leupeptin, 1 mM Benzamidine, 0.2 mM PMSF, pH 7.5) In addition, it was homogenized. The homogenate was centrifuged at 100,000 × g for 1 hour, and the resulting supernatant was applied to a DEAE-Toyopearl 650S (Tosoh, Tokyo, Japan) column. The column was washed with buffer B (50 mM Tris / HCl, 0.1 mM EGTA, 2 mM Mg acetate, 1 mM Dithiothreitol, 0.2 mM PMSF, pH 7.5), and eluted with a gradient of 0.05 to 0.4 M sodium chloride. An independent cGMP-PDE fraction was obtained.
[0098]
2. Experimental result
Table 1 shows the cGMP-PDE inhibitory action of the compound group of the present invention performed by the above method.
[0099]
[Table 1]

[0100]
From the above experimental examples, it was revealed that the compound of the present invention has a cGMP-PDE inhibitory action on PDE. That is, it has been clarified that the compound of the present invention has an effect of increasing the in vivo concentration of cGMP by exhibiting a cGMP-PDE inhibitory action. Therefore, the anthranilic acid derivative which is the compound of the present invention is effective for the prevention and treatment of diseases for which cGMP-PDE inhibitory action is effective. Examples of these diseases include, for example, angina, myocardial infarction, ischemic heart disease such as chronic and acute heart failure, pulmonary hypertension with or without pulmonary heart, and hypertension due to any other cause And allergic diseases such as bronchial asthma, atopic dermatitis or allergic rhinitis, and the like.
[0101]
Furthermore, since the compound of the present invention has low toxicity and high safety, the value of the present invention is also high in this sense.
[0102]
When the present invention is used as these pharmaceuticals, it is administered by oral administration or parenteral administration. Dosage depends on the severity of symptoms, patient age, sex, weight, sensitivity to drugs, administration method, timing of administration, interval of administration, type of pharmaceutical preparation, type of drug administered together, type of active ingredient, etc. It is different and is not particularly limited.
In the case of oral administration, the dose is usually about 0.1 to 1000 mg per day for an adult, preferably about 5 to 500 mg, and divided into 1 to 3 times a day.
In the case of injection, it is usually about 1 μg / kg to 3000 μg / kg, preferably about 3 μg / kg to 1000 μg / kg per day.
[0103]
When preparing a solid preparation for oral administration, add excipients, further binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. as necessary to the active ingredient, then use conventional methods to make tablets and coated tablets. , Granules, powders, capsules and the like.
Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like, and binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac. , Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, calcium citrate, dextrin, pectin, etc., as the lubricant, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene, etc., as the lubricant, for example, magnesium stearate, talc, Polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as colorants, and as flavoring agents, cocoa powder, mint brain, aromatic acid, Tsu mosquito oil, borneol, and cinnamon powder is used. Of course, these tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary.
[0104]
When preparing injections, add pH adjusters, buffers, suspending agents, solubilizers, stabilizers, tonicity agents, preservatives, etc. to the main drug as necessary, Subcutaneous and intramuscular injection. At that time, if necessary, a freeze-dried product can be obtained by a conventional method.
[0105]
Examples of the suspending agent include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate and the like.
Examples of the solubilizer include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinamide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrogol, and castor oil fatty acid ethyl ester.
Next, examples are given to make the present invention easier to understand. Prior to this, synthetic examples of raw material compounds for producing the compounds of the present invention are given as production examples.
In the following text, Et means an ethyl group, and Ac means an acetyl group.
[0106]
Production Example 1
1-[(2-Carboxy-4-chlorophenyl) carbamoyl] piperidine-4-carboxylic acid
[0107]
Embedded image

[0108]
4.7 ml of anisole is added to 4.09 g of 1-[[4-chloro-2-[(4-methoxybenzyloxy) carbonyl] phenyl] carbamoyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester, and 6.6 ml of trifluoroacetic acid is added dropwise at room temperature. For 1 hour. The reaction mixture was concentrated, ether was added, and the mixture was extracted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The aqueous layer was adjusted to about pH 2 with concentrated hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The title compound (2.09 g) was obtained as a white powder. (Yield 69%)
[0109]
Melting point: 159 to 160 (decomposition) ° C. (recrystallization with white needle-like water-containing ethanol)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.27 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.78 (m, 2H) 2.02 (m, 2H) 2.58 (m, 1H) 3.10 (m, 2H)
4.11 (m, 2H) 4.18 (q, J = 7.1Hz, 2H) 7.47 (dd, J = 2.7,9.2Hz, 1H)
8.01 (d, J = 2.7Hz, 1H) 8.47 (d, J = 9.2Hz, 1H) 10.70 (s, 1H)
[0110]
Production Example 2
1-[[4-Chloro-2- (4-methoxybenzyloxy) carbonyl phenyl] carbamoyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
[0111]
Embedded image

[0112]
20.74 g of 2-amino-5-chlorobenzoic acid 4-methoxybenzyl ester was dissolved in 180 ml of tetrahydrofuran, 12.69 g of 1,1'-carbonyldiimidazole was added, and the mixture was heated to reflux for 43 hours. The mixture was allowed to cool, 12.06 ml of isonipecotic acid ethyl ester was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N-hydrochloric acid saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the benzene insoluble matter was filtered off and purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 1). This gave 11.07 g of the title compound as a yellow oil. (Yield 33%)
[0113]
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.27 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.76 (m, 2H) 2.01 (m, 2H) 2.54 (m, 1H) 3.07 (m, 2H)
3.83 (s, 3H) 4.12 (m, 2H) 4.32 (q, J = 7.1Hz, 2H) 5.28 (s, 2H)
6.91 ~ 6.96 (m, 2H) 7.36 ~ 7.40 (m, 2H) 7.43 (dd, J = 2.6,9.2Hz, 1H)
7.95 (d, J = 2.6Hz) 8.66 (d, J = 9.2Hz) 10.68 (s, 1H)
[0114]
Production Example 3
2-Amino-5-chlorobenzoic acid 4-methoxybenzyl ester
[0115]
Embedded image

[0116]
2-amino-5-chlorobenzoic acid (15.00 g), methoxybenzyl chloride (13.1 ml) and potassium carbonate (13.3 g) were added to N, N-dimethylformamide (175 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 43 hours. Ice water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. Purification by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) gave 20.97 g of the title compound as a pale yellow oil. (Yield 82%)
[0117]
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
3.82 (s, 3H) 5.24 (s, 2H) 5.74 (br, 2H) 6.59 (d, J = 8.8Hz, 1H)
6.89 to 6.94 (m, 2H) 7.18 (dd, J = 2.6, 8.8Hz, 1H) 7.34 to 7.39 (m, 2H)
7.82 (d, J = 2.6Hz, 1H)
[0118]
Production Example 4
2-amino-5-dimethylaminomethyl methyl benzoate
[0119]
Embedded image

[0120]
12.92 g of methyl 5-dimethylaminomethyl-2-nitrobenzoate and 60.39 g of stannous chloride dihydrate were added to 110 ml of ethanol and stirred at 70 ° C. for 1 hour. Ice water was added to make the mixture alkaline with sodium carbonate, followed by extraction with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel chromatography (solvent; dichloromethane: methanol = 30: 1 → 10: 1). The title compound (10.93 g) was obtained as a pale yellow oil. (Yield 97%)
[0121]
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
2.20 (s, 6H) 3.29 (s, 2H) 3.85 (s, 3H) 5.68 (br, 2H) 6.63 (d, J = 8.4Hz, 1H)
7.22 (dd, J = 2.2,8.4Hz, 1H) 7.74 (d, J = 2.2Hz, 1H)
[0122]
Production Example 5
Methyl 5-dimethylaminomethyl-2-nitrobenzoate
[0123]
Embedded image

[0124]
Methyl 5-methyl-2-nitrobenzoate (8.06 g) was dissolved in carbon tetrachloride (140 ml), N-bromosuccinimide (7.72 g) and benzoyl peroxide (0.50 g) were added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated to give a yellow oil. This was dissolved in 80 ml of acetonitrile, 4.04 g of dimethylamine hydrochloride and 6.86 g of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane: methanol = 30: 1). The title compound (3.17 g) was obtained as a yellow oil. (Yield 32%)
[0125]
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
2.26 (s, 6H) 3.51 (s, 2H) 3.93 (s, 3H) 7.59 (dd, J = 1.8,8.4Hz, 1H)
7.68 (d, J = 1.8Hz, 1H) 7.91 (d, J = 8.4Hz, 1H)
[0126]
Production Example 6
6-Chloro-1- [4- (ethoxycarbonyl) butyl] -1,2-dihydro-4H-1,3-benzoxazine-2,4-dione
[0127]
Embedded image

[0128]
1.11 g of 60% sodium hydride (mineral oil suspension) is suspended in 80 ml of N, N-dimethylacetamide, and 6-chloro-1,2-dihydro-4H-3,1-benzoxazine-2,4-dione 5.00 g was added in small portions. After stirring at room temperature for 1 hour, 4.81 ml of ethyl 5-bromovalerate was added and stirred at 50 ° C. for 24 hours. The reaction solution was poured into 200 ml of 1N hydrochloric acid-ice and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, ether was added to the resulting solid and collected by filtration to obtain 4.89 g of the title compound as a pale yellow powder. (Yield 60%)
[0129]
Melting point: 97 to 99 ° C. (light yellow needle, recrystallized from n-hexane-ethyl acetate)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.72 ~ 1.86 (m, 4H) 2.40 (t, J = 7.0Hz, 2H)
4.07 (t, J = 7.3Hz, 2H) 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H) 7.17 (d, J = 9.0Hz, 1H)
7.71 (dd, J = 2.6,9.0Hz, 1H) 8.12 (d, J = 2.6Hz, 1H)
[0130]
Production Example 7
6-chloro-1- [3- (ethoxycarbonyl) propyl] -1,2-dihydro-4H-1,3-benzoxazine-2,4-dione
[0131]
Embedded image

[0132]
Obtained as a pale yellow powder. (Yield 60%)
Melting point: 78-80 ° C (light yellow prism, recrystallized from n-hexane-ethyl acetate)
NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.30 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.99 ~ 2.09 (m, 2H) 2.51 (t, J = 6.2Hz, 2H)
4.12 (t, J = 8.1Hz, 2H) 4.19 (q, J = 7.1Hz, 2H) 7.52 (d, J = 9.0Hz, 1H)
7.75 (dd, J = 2.4,9.0Hz, 1H) 8.12 (d, J = 2.4Hz, 1H)
[0133]
Production Example 8
6-chloro-1- [4- (methoxycarbonyl) benzyl] -1,2-dihydro-4H-1,3-benzoxazine-2,4-dione
[0134]
Embedded image

[0135]
Obtained as a slightly yellow powder. (Yield 89%)
Melting point: 214-217 ° C (white needles, recrystallized from ethyl acetate)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
3.91 (s, 3H) 6.97 (d, J = 9.0Hz, 1H) 7.33 to 7.38 (m, 2H)
7.57 (dd, J = 2.6,9.0Hz, 1H) 8.02 to 8.06 (m, 2H) 8.14 (d, J = 2.6Hz)
[0136]
Production Example 9
2- amino -Five- Bromobenzoic acid Four- Methoxybenzyl ester
[0137]
Embedded image

[0138]
2-Amino-5-bromobenzoic acid (15.59 g), 4-methoxybenzyl alcohol (7.5 ml), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (14.89 g) and 4-dimethylaminopyridine (8.07 g) were added to acetonitrile (200 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was added and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed successively with water, 1N hydrochloric acid, water, 1N sodium hydroxide, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane-ethyl acetate = 8: 1 to 5: 1). The title compound (13.13 g) was obtained as a pale yellow oil. (Yield 65%)
[0139]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.82 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.76 (2H, br s),
6.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, m),
7.30 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.37 (2H, m),
7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz)
[0140]
Production Example 10
2- amino -Five- Cyanobenzoic acid Four- Methoxybenzyl ester
[0141]
Embedded image

[0142]
2-Amino-5-cyanobenzoic acid (32.18 g), 4-methoxybenzyl chloride (28.34 ml) and anhydrous potassium carbonate (28.89 g) were added to N, N-dimethylformamide (400 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Ice water was added and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed successively with water, 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: n-hexane-ethyl acetate = 4: 1 to 3: 1). The obtained solid was washed with a mixed solution of n-hexane-ethyl acetate to obtain 28.92 g of the title compound as a pale yellow powder. (Yield 52%)
[0143]
Melting point 120-122 ℃
MASS 283 (MH +)
[0144]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.83 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.30 (2H, br s),
6.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91-6.98 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m),
7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz)
[0145]
Production Example 11
1-[[4- Bromo -2-[(4- Methoxybenzyloxy ) Carbonyl ] Phenyl ] Carbamoyl ] Piperidine -Four- Carboxylic acid ethyl ester
[0146]
Embedded image

[0147]
2-Amino-5-bromobenzoic acid 4-methoxybenzyl ester (13.13 g) and 1,1'-carbonyldiimidazole (6.97 g) were added to tetrahydrofuran (100 ml), and the mixture was heated to reflux for 41 hours. After allowing to cool, 6.63 ml of isonipecotic acid ethyl ester was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: n-hexane-ethyl acetate = 3: 1). The title compound (4.40 g) was obtained as a pale yellow solid. (Yield 20%)
[0148]
Melting point 98-100 ℃
MASS 520 (MH +)
[0149]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.76 (2H, m),
2.01 (2H, m), 2.55 (1H, m), 3.07 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.12 (2H, m),
4.17 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.28 (2H, s), 6.94 (2H, m), 7.38 (2H, m),
7.56 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz),
8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.69 (1H, s)
[0150]
Production Example 12
1-[[4- Chloro -2-[(4- Methoxybenzyloxy ) Carbonyl ] Phenyl ] Carbamoyl ]-Four- Hydroxypiperidine
[0151]
Embedded image

[0152]
The title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Production Example 3. (Yield 4%)
Melting point 112-114 ℃
MASS 419 (MH +)
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.55-1.65 (3H, m), 1.98 (2H, m),
3.27 (2H, ddd, J = 13.7, 9.2, 3.3 Hz), 3.83 (3H, s),
3.91-4.00 (3H, m), 5.28 (2H, s), 6.91-6.96 (2H, m),
7.35-7.40 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.69 (1H, s)
[0153]
Production Example 13
1-[[4- Cyano -2-[(4- Methoxybenzyloxy ) Carbonyl ] Phenyl ] Cal Vamoyl ]-Four- Hydroxypiperidine
[0154]
Embedded image

[0155]
The title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Production Example 3. (Yield 4%)
[0156]
Melting point 167-169 ℃
MASS 410 (MH +)
[0157]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.56-1.67 (3H, m), 1.99 (2H, m),
3.33 (2H, ddd, J = 13.7, 9.0, 3.5 Hz), 3.84 (3H, s),
3.91-4.03 (3H, m), 5.31 (2H, s), 6.92-6.97 (2H, m),
7.35-7.40 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz),
8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.04 (1H, s)
[0158]
Production Example 14
1-[(4- Bromo -2- Carboxyphenyl ) Carbamoyl ] Piperidine -Four- Carboxylic acid ethyl ester
[0159]
Embedded image

[0160]
1-[[4-Bromo-2-[(4-methoxybenzyloxy) carbonyl] phenyl] carbamoyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester 3.82 g, anisole 4.02 ml, trifluoroacetic acid 5.7 ml Stir for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, aqueous sodium carbonate solution and ether were added to the residue, and the aqueous layer was separated. The ether layer was extracted with aqueous sodium carbonate solution. The aqueous layers were combined and washed with ether, the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid, and the precipitate was collected by filtration. The title compound (2.50 g) was obtained as a white powder. (Yield 85%)
[0161]
Melting point 153-155 (decomposition) ℃
MASS 399 (MH +)
[0162]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.28 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.77 (2H, m),
2.02 (2H, m), 2.58 (1H, m), 3.09 (2H, m), 4.11 (2H, m),
4.18 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.67 (1H, s)
[0163]
Production Example 15
1-[(2- Carboxy -Four- Chlorophenyl ) Carbamoyl ]-Four- Hydroxypiperidine
[0164]
Embedded image

[0165]
The title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Production Example 6. (Yield 77%)
[0166]
Melting point 168-170 (decomposition) ℃
MASS 299 (MH +)
[0167]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.36 (2H, m), 1.78 (2H, m),
3.16 (2H, ddd, J = 13.5, 9.5, 3.1 Hz), 3.67-3.83 (3H, m),
7.57 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz),
8.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.85 (1H, s)
[0168]
Production Example 16
1-[(2- Carboxy -Four- Cyanophenyl ) Carbamoyl ]-Four- Hydroxypiperidine
[0169]
Embedded image

[0170]
The title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Production Example 6. (Yield 77%)
[0171]
Melting point 175-179 (decomposition) ℃
MASS 290 (MH +)
[0172]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.37 (2H, m), 1.78 (2H, m),
3.19 (2H, ddd, J = 13.2, 9.3, 3.5 Hz), 3.68-3.82 (3H, m),
7.93 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.23 (1H, s)
[0173]
Production Example 17
2- amino -Five- Bromo -Four- Methoxybenzoic acid methyl ester
[0174]
Embedded image

[0175]
2-Amino-4-methoxybenzoic acid methyl ester (8.44 g) and calcium carbonate (5.13 g) were dissolved in a mixed solution of dichloromethane (250 ml) and methanol (100 ml). The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue and filtered through silica gel. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane-ethyl acetate = 4: 1). The obtained solid was washed with n-hexane to obtain 10.37 g of the title compound as a pale yellow solid. (Yield 86%)
[0176]
Melting point 104-105 ℃
MASS 260 (MH +)
[0177]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.85 (2H, br s),
6.12 (1H, s), 8.01 (1H, s)
[0178]
Production Example 18
7- Nitroisoindoline
[0179]
Embedded image

[0180]
6.59 g of 2-bromomethyl-5-nitrobenzoic acid methyl ester was suspended in 130 ml of methanol, and stirred at room temperature for 20 hours through ammonia (large excess) at room temperature. The reaction was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and the insoluble material was collected by filtration and washed with ether. The title compound (3.88 g) was obtained as a slightly yellow powder. (Yield 90%)
[0181]
Melting point 218-221 ℃
MASS 179 (MH +)
[0182]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 4.48 (2H, s),
7.80 (1H, dd, J = 7.7, 7.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.88 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.98 (1H, br s)
[0183]
Production Example 19
7- Aminoisoindoline
[0184]
Embedded image

[0185]
6.52 g of 7-nitroisoindoline was suspended in 1000 ml of tetrahydrofuran, 1 g of 10% palladium-carbon (water-containing product) was added, and catalytic reduction was performed at room temperature and 1 atmosphere. After 18 hours, the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting solid was washed with ether. The title compound (5.13 g) was obtained as a slightly yellow powder. (Yield 95%)
[0186]
Melting point 153-155 ℃
MASS 149 (MH +)
[0187]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 4.36 (2H, s), 5.21 (2H, br s),
6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.72 (1H, br s),
7.27 (1H, dd, J = 8.1, 7.3 Hz)
[0188]
Production Example 20
2- Cyanomethyl -6- Nitrobenzoic acid methyl ester
[0189]
Embedded image

[0190]
A suspension of 11.64 g of 2-bromomethyl-5-nitrobenzoic acid methyl ester in 200 ml of methanol and 2.19 g of sodium cyanide dissolved in 20 ml of water was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane-ethyl acetate = 3: 1 to 2: 1). The obtained solid was washed with n-hexane to obtain 5.43 g of the title compound as a white solid. (Yield 58%)
[0191]
Melting point 103-105 ℃
MASS 221 (MH +)
[0192]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.91 (2H, s), 3.98 (3H, s),
7.68 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz),
8.11 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz)
[0193]
Production Example 21
8- amino -1,2,3,4- Tetrahydro -1- Isoquinolinone
[0194]
Embedded image

[0195]
Suspend 54.43 g of 2-cyanomethyl-5-nitrobenzoic acid methyl ester in 200 ml of methanol, add 4.5 ml of concentrated hydrochloric acid and 0.18 g of platinum oxide, room temperature, 3 kg / cm²The catalytic reduction was carried out. After 7 hours, the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
The residue was dissolved in 50 ml of methanol, 7.50 g of anhydrous potassium carbonate was added, and the mixture was heated to reflux for 9.5 hours. Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane-methanol = 30: 1). 0.75 g of the title compound was obtained as a white solid. (Yield 19%)
[0196]
Melting point 128-130 ℃
MASS 163 (MH +)
[0197]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.47 (1H, dt, J = 6.6, 2.9 Hz), 5.98 (1H, br s), 6.05 (2H, br s),
6.43 (1H, dd, J = 7.3, 1.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz),
7.12 (1H, dd, J = 8.1, 7.3 Hz)
[0198]
Production Example 22
7- amino -Four- Bromoisoindoline
[0199]
Embedded image

[0200]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Production Example 9. (Yield 62%)
[0201]
Melting point 253-258 (decomposition) ℃
MASS 227 (MH +)
[0202]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 4.12 (2H, s), 6.20 (2H, br s),
6.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H, br s)
[0203]
Production Example 23
7- amino -Four- Bromoisoindoline
[0204]
Embedded image

[0205]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Production Example 9. (Yield 66%)
[0206]
Melting point 158-160 (decomposition) ℃
MASS 241 (MH +)
[0207]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.01 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.48 (2H, dt, J = 6.6, 2.9 Hz), 6.13 (2H, br s), 6.19 (1H, br s),
6.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz)
[0208]
Production Example 24
2- amino -Five- Cyanobenzoic acid methyl ester
[0209]
Embedded image

[0210]
5.00 g of 2-amino-5-bromobenzoic acid methyl ester was dissolved in 10 ml of N-methyl-2-pyrrolidone, 2.14 g of cuprous cyanide was added, and the mixture was stirred at 180 ° C. for 4 hours. Ethylenediamine aqueous solution was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane-ethyl acetate = 3: 1 to 2: 1). The obtained solid was washed with n-hexane to obtain 2.84 g of the title compound as a slightly yellow powder. (Yield 74%)
[0211]
Melting point 127-130 ℃
MASS 177 (MH +)
[0212]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.90 (3H, s), 6.30 (2H, br s),
6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz),
8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz)
[0213]
Production Example 25
2- amino -Five- Cyanobenzoic acid
[0214]
Embedded image

[0215]
2.84 g of 2-amino-5-cyanobenzoic acid methyl ester was dissolved in 60 ml of ethanol, 24 ml of 1N sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water and ether were added to the residue, and the aqueous layer was separated. The ether layer was extracted with water. The aqueous layers were combined and acidified with concentrated hydrochloric acid, and the precipitate was collected by filtration. 2.55 g of the title compound was obtained as a white powder. (Yield 98%)
[0216]
Melting point 268-272 ℃
MASS 163 (MH +)
[0217]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz),
7.49 (2H, br s), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz),
8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz)
[0218]
Production Example 26
2- amino -5- (1,2,4- Triazole -1- Il ) benzoic acid
[0219]
Embedded image

[0220]
2.00 g of 2-amino-5- (1,2,4-triazol-1-yl) benzoic acid ethyl ester was suspended in 15 ml of ethanol, 9.2 ml of 1N sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, acidified with concentrated hydrochloric acid, and the precipitate was collected by filtration. The title compound (2.55 g) was obtained as a slightly yellow powder. (Yield 100%)
[0221]
Melting point 229-231 ℃
MASS 235 (MH +)
[0222]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 8.24-8.27 (2H, m), 8.34 (1H, m),
8.36 (1H, s), 9.57 (1H, s)
[0223]
Production Example 27
2- amino -5- (1- Pyrazolyl ) benzoic acid
[0224]
Embedded image

[0225]
The title compound was obtained as a pale yellow powder in the same manner as in Production Example 18. (Yield 100%)
[0226]
Melting point 246-248 ℃
MASS 234 (MH +)
[0227]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 6.67 (1H, dd, J = 2.6, 1.8 Hz),
7.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.18-8.24 (2H, m), 8.27 (1H, m),
8.79 (1H, d, J = 2.6 Hz)
[0228]
Production Example 28
2- amino -Five- Bromo -Four- Methoxybenzoic acid
[0229]
Embedded image

[0230]
The title compound was obtained as a pale yellow powder in the same manner as in Production Example 17. (Yield 97%)
[0231]
Melting point 198 (decomposition) ℃
MASS 245 (MH +)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.80 (3H, s), 6.42 (1H, s),
7.71 (1H, s)
[0232]
Production Example 29
Five- Chloro -2- Chloroacetamide -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) Benzamide
[0233]
Embedded image

[0234]
1.74 g of 2-amino-5-chloro-N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) benzamide was dissolved in 18 ml of tetrahydrofuran, 0.82 ml of triethylamine was added, and 0.47 ml of chloroacetyl chloride was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration. Washing with water and ether gave 1.77 g of the title compound as a fine cream powder. (Yield 82%)
[0235]
Melting point 174-176 ℃
MASS 401 (MH +)
[0236]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.91 (3H, s), 4.18 (2H, s),
4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.55 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.71 (1H, br s)
[0237]
Production Example 30
2- (4- Bromopropionylamino )-Five- Chloro -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0238]
Embedded image

[0239]
The title compound was obtained as a slightly orange powder in the same manner as in Production Example 21. (Yield 95%)
[0240]
Melting point 170-171 ℃
MASS 439 (MH +)
[0241]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 2.88, 3.00 (total 2H, t, J = 6.8 Hz),
3.69, 3.87 (total 2H, t, J = 6.8 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz),
5.97 (2H, s), 6.49 (1H, br m), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.83 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.41 (1H, dd, J = 9.5, 2.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.5 Hz),
11.12 (1H, br s)
[0242]
Production Example 31
2- (4- Bromobutyrylamino )-Five- Chloro -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0243]
Embedded image

[0244]
The title compound was obtained as a fine ocher powder by the same method as in Production Example 21. (Yield 90%)
[0245]
Melting point 158-159 ℃
MASS 455 (MH +)
[0246]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 2.28 (2H, tt, J = 7.1, 6.4 Hz),
2.61 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.52 (2H, t, J = 6.4 Hz),
4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.98 (2H, s), 6.46 (1H, m),
6.78-6.86 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.40 (1H, dd, J = 9.5, 2.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 9.5 Hz),
11.02 (1H, br s)
[0247]
Production Example 32
Trance -4-[(tert- Butoxycarbonyl ) amino ] Cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester
[0248]
Embedded image

[0249]
10.00 g of trans-1,4-cyclohexanedicarboxylic acid monoethyl ester was dissolved in 200 ml of tert.-butanol, 7.67 ml of triethylamine and 11.85 ml of diphenylphosphoryl azide were added, and the mixture was heated to reflux for 7 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N-hydrochloric acid, water, 1N-sodium hydroxide and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane-ethyl acetate = 8: 1 to 4: 1). The title compound, 5.36 g, was obtained as a white solid. (Yield 40%)
[0250]
Melting point 89-91 ℃
MASS 270 ((M-H)⁺)
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.11 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz),
1.44 (9H, s), 1.52 (2H, m), 1.96-2.15 (4H, m),
2.20 (1H, dt, J = 12.3, 3.5 Hz), 3.41 (1H, br s),
4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (1H, br s)
[0251]
Production Example 33
Trance -4- [N- (5- Bromobutyl ) -N- (tert.- Butoxycarbonyl ) amino ] Cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester
[0252]
Embedded image

[0253]
Trans-4-[(tert.-Butoxycarbonyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester 5.36 g, 1,5-dibromobutane 13.5 ml dissolved in N, N-dimethylformamide 50 ml, 60% sodium hydride 0.87 g In addition, the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane-ethyl acetate = 10: 1 to 5: 1). The title compound (4.32 g) was obtained as a colorless oil. (Yield 52%)
[0254]
MASS 420 (MH +)
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz),
1.35-1.60 (17H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.19 (1H, m),
3.05 (2H, br s), 3.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.86 (1H, br s),
4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz)
[0255]
Production Example 34
Trance -Four- Piperidinocyclohexanecarboxylic acid ethyl ester
[0256]
Embedded image

[0257]
Trans-4- [N- (5-Bromobutyl) -N- (tert.-butoxycarbonyl) amino] 5.92 g of cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester was dissolved in 20 ml of chloroform, and 18 ml of 4N-hydrogen chloride-ethyl acetate was added at room temperature. For 14 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution was dissolved in 30 ml of ethanol, 5.85 g of anhydrous potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then stirred at 80 ° C. for 6 hours. Celite was added to the reaction solution, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: dichloromethane-methanol-concentrated aqueous ammonia = 1000: 100: 2) to obtain 1.91 g of the title compound as a pale yellow oil. (Yield 57%)
[0258]
MASS 240 (MH +)
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.28 (2H, m),
1.38-1.51 (4H, m), 1.54-1.62 (4H, m), 1.95 (2H, m), 2.04 (2H, m),
2.15- 2.31 (2H, m), 2.48-2.53 (4H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz)
[0259]
Production Example 35
Trance -Four- Piperidinocyclohexanecarboxylic acid
[0260]
Embedded image

[0261]
1.91 g of trans-4-piperidinocyclohexanecarboxylic acid ethyl ester was dissolved in 20 ml of ethanol and stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was adjusted to pH 7 with 1N hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, and purified with an ODS column (solvent: water). Water was added and the insoluble material was filtered off and concentrated under reduced pressure. Next, methanol was added, insolubles were filtered off, and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was washed with ether to obtain 1.54 g of the title compound as a slightly yellow powder. (Yield 91%)
[0262]
MASS 212 (MH +)
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.14-1.32 (4H, m), 1.36 (2H, m),
1.41-1.49 (4H, m), 1.73 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.96 (1H, m),
2.19 (1H, m), 2.36-2.48 (4H, m),
[0263]
Production Example 36
N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) -2- Nitro -5- (1- Pyrazolyl ) Benzamide
[0264]
Embedded image

[0265]
2-nitro-5- (1-pyrazolyl) benzoic acid 1.40 g, piperonylamine 0.82 ml, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride 1.27 g, 1-hydroxybenztriazole 0.89 g, triethylamine 0.92 ml Was added to 20 ml of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature for 14 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration. The title compound (2.19 g) was obtained as a slightly yellow powder. (Yield 100%)
[0266]
Melting point 179-180 ℃
MASS 367 (MH +)
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 4.56 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.95 (2H, s),
6.18 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J = 2.6, 1.8 Hz),
6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz),
6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.8 Hz),
7.83 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz)
[0267]
Production Example 37
N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) -2- Nitro -5- (1,2,4- Triazole 1 -Il) Benzamide
[0268]
Embedded image

[0269]
The title compound was obtained as a fine ocher powder in the same manner as in Production Example 28. (Yield 84%)
[0270]
Melting point 187-190 ℃
MASS 368 (MH +)
[0271]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 4.58 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.97 (2H, s),
6.12 (1H, br), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.86 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.7 Hz),
7.91 (1H, dd, J = 9.5, 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz),
8.16 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.69 (1H, s)
[0272]
Production Example 38
N- (4- Chloro -3- Methoxybenzyl ) Phthalimide
[0273]
Embedded image

[0274]
8.00 g of 2-chloro-5-methylanisole, 9.55 g of N-bromosuccinimide and 0.62 g of benzoyl peroxide were added to 170 ml of carbon tetrachloride, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After standing to cool, the insoluble material was filtered off and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 100 ml of N, N-dimethylformamide, 10.41 g of potassium phthalimide was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. Ice water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration. Washing with water and ether gave 8.66 g of the title compound as a pale yellow powder. (Yield 52%)
[0275]
Melting point 156-159 ℃
MASS 301 (MH +)
[0276]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.90 (3H, s), 4.80 (2H, s),
6.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz),
7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69-7.75 (2H, m), 7.82-7.88 (2H, m)
[0277]
Production Example 39
N-[(2- Methoxy -Five- Pyridyl ) Methyl ] Phthalimide
[0278]
Embedded image

[0279]
2-Methoxy-5-pyridinemethanol 2.79 g, phthalimide 2.92 g and triphenylphosphine 5.71 g were added to tetrahydrofuran 35 ml and ice-cooled. A solution of 3.43 ml of diethyl azodicarboxylate dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. The mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling, and then stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, benzene was added, the insoluble material was filtered off, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: n-hexane-ethyl acetate = 3: 1). The obtained solid was washed with n-hexane to obtain 4.07 g of the title compound as a white powder. (Yield 77%)
[0280]
Melting point 122-124 ℃
MASS 269 (MH +)
[0281]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.90 (3H, s), 4.78 (2H, s),
6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz),
7.68-7.74 (2H, m), 7.81-7.87 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.6 Hz)
[0282]
Production Example 40
N- (3- Formyl -Four- Methoxybenzyl ) Phthalimide
[0283]
Embedded image

[0284]
14.00 g of N- (4-methoxybenzyl) phthalimide was dissolved in 100 ml of trifluoroacetic acid, 8.09 g of hexamethylenetetramine was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then heated to reflux for 3.5 hours. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. When the organic layer was washed with 1N-sodium hydroxide, an insoluble material was precipitated and was collected by filtration. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting solid was combined with the previously obtained insoluble matter and washed with ethyl acetate. The title compound (13.13 g) was obtained as a slightly yellow powder. (Yield 85%)
[0285]
Melting point 177-179 ℃
MASS 296 (MH +)
[0286]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.90 (3H, s), 4.82 (2H, s),
6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.69-7.74 (2H, m), 7.82-7.87 (3H, m), 10.41 (1H, s)
[0287]
Production Example 41
N- (3- Hydroxyimino -Four- Methoxybenzyl ) Phthalimide
[0288]
Embedded image

[0289]
12.50 g of N- (3-formyl-4-methoxybenzyl) phthalimide was suspended in 200 ml of tetrahydrofuran, added with 3.24 g of hydroxylamine hydrochloride, 7.64 g of sodium acetate and 30 ml of water, and stirred at 60 ° C. for 30 minutes. The reaction was concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration and washed with ether. The title compound (11.51 g) was obtained as a slightly yellow powder. (Yield 88%)
[0290]
Melting point 214-217 ℃
MASS 311 (MH +)
[0291]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.25 (1H, br s), 3.82 (3H, s), 4.79 (2H, s),
6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.66-7.72 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.80-7.86 (2H, m),
8.42 (1H, s)
[0292]
Production Example 42
N- (3- Cyano -Four- Methoxybenzyl ) Phthalimide
[0293]
Embedded image

[0294]
11.00 g of N- (3-hydroxyimino-4-methoxybenzyl) phthalimide was suspended in 120 ml of xylene, added with 3.68 ml of acetic anhydride, and heated to reflux for 14 hours. After allowing to cool, the precipitate was collected by filtration and washed with xylene. The title compound (9.11 g) was obtained as a white powder. (Yield 88%)
[0295]
Melting point 205-209 ℃
MASS 293 (MH +)
[0296]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.90 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.92 (1H, m),
7.62-7.66 (2H, m), 7.70-7.76 (2H, m), 7.83-7.88 (2H, m)
[0297]
Production Example 43
Four- Chloro -3- Methoxybenzylamine hydrochloride
[0298]
Embedded image

[0299]
N- (4-Chloro-3-methoxybenzyl) phthalimide (8.40 g) and hydrazine monohydrate (1.49 ml) were added to ethanol (100 ml), and the mixture was heated to reflux for 1.5 minutes. Insoluble material was filtered off and concentrated under reduced pressure. 1N-hydrochloric acid was added and the insoluble material was filtered off. The aqueous layer was washed with ether, then the aqueous layer was made alkaline with concentrated aqueous ammonia and extracted with ether. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, 4N-hydrogen chloride-ethyl acetate was added, and the precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate. The title compound (4.83 g) was obtained as a white powder. (Yield 83%)
[0300]
Melting point 237-242 ℃
MASS 172 (MH +)
[0301]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.88 (3H, s), 4.01 (2H, s),
7.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.57 (3H, br s)
[0302]
Production Example 44
Five- Aminomethyl -2- Methoxypyridine 2 Hydrochloride
[0303]
Embedded image

[0304]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Production Example 36. (Yield 58%)
[0305]
Melting point 165 (decomposition) ℃
MASS 139 (MH +)
[0306]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.87 (3H, s), 3.98 (2H, q, J = 5.9 Hz),
6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz),
8.14 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.58 (2H, br s)
[0307]
Production Example 45
3- Cyano -Four- Methoxybenzylamine
[0308]
Embedded image

[0309]
N- (3-cyano-4-methoxybenzyl) phthalimide (8.60 g) and hydrazine monohydrate (1.71 ml) were dissolved in a mixed solvent of ethanol (100 ml) and 1,4-dioxane (100 ml), and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The insoluble material was filtered off and concentrated under reduced pressure. 1N-sodium hydroxide was added and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous potassium carbonate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane-methanol-concentrated aqueous ammonia = 100: 10: 1) to obtain 4.24 g of the title compound as a pale yellow solid. (Yield 89%)
[0310]
MASS 163 (MH +)
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.40 (2H, s), 3.84 (2H, s), 3.92 (3H, s),
6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49-7.54 (2H, m)
[0311]
Example 1
2-Amino-5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide hydrochloride
[0312]
Embedded image

[0313]
(1) 2-Nitro-5-chlorobenzoic acid (5.0 g) was heated to reflux with 3 ml of thionyl chloride in 50 ml of benzene for 4 hours, cooled and concentrated to obtain the above acid chloride. Piperonylamine 3.2 ml Triethylamine 5 ml of tetrahydrofuran solution was reacted with the above acid chloride, worked up by a conventional method, recrystallized from ethyl acetate, and 5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) -2- 5.8 g of nitrobenzamide was obtained.
[0314]
NMR (CDCl_Three : Δ)
4.56 (2H, d, J = 5.7Hz) 5.97 (2H, s + 1H, br.s)
6.80 (1H, d, J = 7.9Hz) 6.85 (1H, dd, J = 7.9Hz, 1.8Hz) 6.90 (1H, d, J = 1.8Hz)
7.50 (1H, d, J = 2.2Hz) 7.54 (1H, dd, J = 8.6Hz, 2.2Hz) 8.05 (1H, d, J = 8.6Hz)
[0315]
(2) 5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) -2-nitrobenzamide (620 mg), acetic acid (1 ml), water (1 ml) and ethanol (20 ml) were gently heated to reflux, and with stirring, iron powder (1.0 g) was added. Is slowly added in portions and then refluxed for 1 hour. The brown insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. Ethanol was added to the residue to dissolve it by heating, and when concentrated hydrochloric acid was added little by little, a brown to yellow clear solution was obtained. Since seeds crystallize here, after cooling, the crystals are collected by filtration, washed with ethanol, washed with ether and dried to give 2-amino-5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
520 mg was obtained.
[0316]
Melting point: 225-228 ° C (decomposition)
・ MASS 305 (M-HCl / H⁺ )
NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
4.32 (2H, d, J = 5.6Hz) 5.07 (3H, brs) 5.98 (2H, s)
6.78 (1H, dd, J = 8.0,1.2Hz) 6.84 (1H, d, J = 8.0Hz) 6.85 (1H, d, J = 8.8Hz)
6.89 (1H, d, J = 1.2Hz) 7.23 (1H, dd, J = 8.8,2.4Hz) 7.65 (1H, d, J = 2.4Hz)
8.94 (1H, t, J = 5.6Hz)
[0317]
Example 2
2-Amino-5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0318]
Embedded image

[0319]
2-amino-5-chlorobenzoic acid 10.0 g, 3,4-methylenedioxybenzylamine 7.62 ml, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride 11.74 g, N-hydroxybenztriazole 8.27 g Then, 8.53 ml of triethylamine was added to 200 ml of acetonitrile, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 1N-hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was concentrated. The resulting solid was washed with ethanol to obtain 14.13 g of the title compound as a slightly orange powder. (Yield 80%)
[0320]
Melting point: 142-145 ° C (white needles, recrystallized from ethanol)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
4.49 (d, J = 5.7Hz, 2H) 5.48 ~ 5.58 (br, 2H) 5.96 (s, 2H) 6.22 (br, 1H)
6.63 (d, J = 8.8Hz, 1H) 6.78 (d, J = 7.9Hz, 1H) 6.81 (dd, J = 0.5,7.9Hz, 1H)
6.84 (d, J = 0.5Hz, 1H) 7.15 (dd, J = 2.4,8.8Hz, 1H) 7.26 (d, J = 2.4Hz, 1H)
[0321]
Example 3
2-Amino-5-bromo-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0322]
Embedded image

[0323]
Obtained as pale cream needles. (Yield 92%)
Melting point 157-158 ° C (light orange yellow needle, recrystallized from ethanol)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
4.49 (d, J = 5.7Hz, 2H) 5.57 (br, 2H) 5.97 (s, 2H) 6.20 (br, 1H)
6.58 (d, J = 8.8Hz, 1H) 6.78 (dd, J = 0.7,7.9Hz, 1H)
6.81 (dd, J = 1.3,7.9Hz, 1H) 6.84 (dd, J = 0.7,1.3Hz, 1H)
7.27 (dd, J = 2.2,8.8Hz, 1H) 7.39 (d, J = 2.2Hz, 1H)
[0324]
Example 4
2-Amino-5-chloro-N-methyl-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0325]
Embedded image

[0326]
Obtained as a pale yellow powder. (Yield 91%)
Melting point: 122-124 ° C (slightly yellow needles, recrystallized from water-containing ethanol)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
2.9 (s, 3H) 4.34 (s, 2H) 4.55 (br, 2H) 5.96 (s, 2H)
6.60 ~ 6.88 (m, 4H) 6.66 (d, J = 8.6Hz) 6.77 (d, J = 7.7Hz)
7.06 ~ 7.13 (m, 2H)
[0327]
Example 5
2-Amino-5-dimethylaminomethyl-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0328]
Embedded image

[0329]
10.93 g of methyl 2-amino-5-((dimethylamino) methyl) benzoate was dissolved in 100 ml of ethanol, and 63.1 ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution was added, followed by stirring at room temperature for 14 hours and then at 100 ° C. for 4 hours. 1N Hydrochloric acid (63.1 ml) was added, and the reaction mixture was concentrated to give a pale yellow powder.
This was dissolved in 270 ml of 50% water-containing acetonitrile, 7.19 ml of 3,4-methylenedioxybenzylamine, 11.93 g of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide and 7.81 g of N-hydroxybenztriazole were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 14 hours. Insoluble material was filtered off, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane: methanol: concentrated aqueous ammonia = 1000: 100: 3). The title compound (15.45 g) was obtained as a pale yellow solid. (Yield 90%)
[0330]
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
2.26 (s, 6H) 3.35 (s, 2H) 4.49 (d, J = 5.9Hz, 2H) 5.58 (br, 2H) 5.95 (s, 2H)
6.63 (d, J = 8.4Hz, 1H) 6.70 (br, 1H) 6.77 (d, J = 7.9Hz, 1H)
6.82 (dd, J = 1.6,7.9Hz, 1H) 6.87 (d, J = 1.6Hz, 1H)
7.10 (dd, J = 1.6,8.4Hz, 1H) 7.39 (d, J = 1.6Hz, 1H)
[0331]
Example 6
1-[[4-Chloro-2- (3,4-methylenedioxybenzyl) carbamoyl phenyl] carbamoyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
[0332]
Embedded image

[0333]
1-[(2-Carboxy-4-chlorophenyl) carbamoyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester 850 mg, 3,4-methylenedioxybenzylamine 0.45 ml, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide 0.54 g, N-hydroxybenztriazole 0.36 g of 4-dimethylaminopyridine catalyst amount was added to 10 ml of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature for 16 hours. Water and ethyl acetate were added, the insoluble material was filtered off, and the organic layer was separated. The extract was washed with 1N-hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane: methanol = 30: 1) to obtain 1.10 g of the title compound as a white solid. (Yield 99%)
[0334]
Melting point: 153-155 ° C (white needles, recrystallized from water-containing ethanol)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.27 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.75 (m, 2H) 1.99 (m, 2H) 2.52 (m, 1H) 3.04 (m, 2H)
4.08 (m, 2H) 4.16 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.47 (d, J = 5.7Hz) 5.97 (s, 2H)
6.79 (dd, J = 0.5,7.9Hz, 1H) 6.82 (dd, J = 1.5,7.9Hz, 1H)
6.86 (dd, J = 0.5,1.5Hz, 1H) 7.01 (t, J = 5.7Hz, 1H) 7.24 (dd, J = 2.6,9.0Hz, 1H)
7.32 (d, J = 2.6Hz, 1H) 8.22 (d, J = 9.0Hz, 1H) 10.57 (s, 1H)
[0335]
Example 7
1-[[4-Chloro-2- (3-chloro-4-methoxybenzyl) carbamoyl] phenyl] carbamoylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
[0336]
Embedded image

[0337]
Obtained as a white powder. (Yield 96%)
Melting point 131-132 ° C (white needles, recrystallized from water-containing ethanol)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.27 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.75 (m, 2H) 1.99 (m, 2H) 2.52 (m, 1H) 3.05 (m, 1H)
3.91 (s, 3H) 4.08 (m, 2H) 4.16 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.48 (d, J = 5.7Hz, 2H)
6.93 (d, J = 8.4Hz, 1H) 7.12 (t, J = 5.7Hz, 1H) 7.22 (dd, J = 2.4,9.0Hz, 1H)
7.22 (dd, J = 2.2, 8.4Hz, 1H) 7.32 (d, J = 2.4Hz, 1H) 7.40 (d, J = 2.2Hz, 1H)
8.19 (d, J = 9.0Hz, 1H) 10.54 (s, 1H)
[0338]
Example 8
1-[[4-Chloro-2-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) methyl] carbamoyl] phenyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
[0339]
Embedded image

[0340]
Obtained as a white powder. (Yield 96%)
Melting point: 120 to 122 ° C (white needles, recrystallized from water-containing ethanol)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.27 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.75 (m, 2H) 2.00 (m, 2H) 2.52 (m, 1H) 3.05 (m, 2H)
3.22 (t, J = 8.8Hz, 2H) 4.10 (m, 2H) 4.16 (q, J = 7.1Hz, 2H)
4.49 (d, J = 5.5Hz, 2H) 4.59 (t, J = 8.8Hz, 2H) 6.69 (t, J = 5.5Hz, 1H)
6.77 (d, J = 8.1Hz, 1H) 7.09 (dd, J = 1.8,8.1Hz, 1H) 7.19 (d, J = 1.8Hz, 1H)
7.28 (dd, J = 2.4,9.2Hz, 1H) 7.33 (d, J = 2.4Hz, 1H) 8.29 (d, J = 9.2Hz, 1H)
10.68 (s, 1H)
[0341]
Example 9
5-Chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) -2- (isonicotinoylamino) benzamide
[0342]
[Chemical Formula 86]

[0343]
1.0 g of 2-amino-5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide was dissolved in 10 ml of pyridine, 0.64 g of isonicotinic acid chloride hydrochloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ice water was added and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N-hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane: methanol = 50: 1) and recrystallized from ethyl acetate to obtain 630 mg of the title compound as white needle crystals. (Yield 47%)
[0344]
Melting point: 204-205 ° C (ethyl acetate)
・ MASS (FAB) 410 (MH⁺ )

NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
4.44 (d, J = 5.9Hz, 2H) 5.99 (s, 2H) 6.85 (dd, J = 1.5,8.1Hz, 1H)
6.87 (dd, J = 0.5,8.1Hz, 1H) 6.96 (dd, J = 0.5,1.5Hz, 1H)
7.66 (dd, J = 2.4,9.0Hz, 1H) 7.78 to 7.82 (m, 2H) 7.99 (d, J = 2.4Hz, 1H)
8.60 (d, J = 9.0Hz, 1H) 8.82 ~ 8.87 (m, 2H) 9.49 (t, J = 5.9Hz, 1H)
12.62 (s, 1H)
[0345]
Example 10
5-Chloro-2- (nicotinoylamino) -N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0346]
Embedded image

[0347]
Obtained as white needles. (Yield 81%)
Melting point: 152-154 ° C (ethyl acetate)
・ MASS (FAB) 410 (MH⁺ )

・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
4.54 (d, J = 5.5Hz, 2H) 5.96 (s, 2H) 6.79 (dd, J = 0.5,7.9Hz, 1H)
6.82 (br, 1H) 6.82 (dd, J = 1.6,7.9Hz) 6.85 (dd, J = 0.5,1.6Hz, 1H)
7.43 ~ 7.48 (m, 2H) 7.50 (d, J = 2.4Hz, 1H) 8.28 (ddd, J = 1.6,2.4,8.1Hz, 1H)
8.75 (d, J = 8.8Hz, 1H) 8.78 (dd, J = 1.6,4.8Hz, 1H) 9.26 (dd, J = 0.4,2.4Hz, 1H)
12.28 (s, 1H)
[0348]
Example 11
5-Chloro-2-chloroacetamide-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0349]
Embedded image

[0350]
5.00 g of 2-amino-5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide was dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran, 2.52 ml of triethylamine was added, and the mixture was stirred under ice cooling. 1.44 ml of chloroacetyl chloride was added dropwise so that the temperature of the reaction solution did not exceed 10 ° C. After 1 hour, ice water was added and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N-hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting solid was washed with a small amount of ethyl acetate to obtain 5.37 g of the title compound as a pale yellow powder. (Yield 86%)
[0351]
Melting point: 186-187 ° C (white needles, recrystallized from ethanol)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
4.18 (s, 2H) 4.52 (d, J = 5.5Hz, 2H) 5.98 (s, 2H) 6.49 (br, 1H)
6.79 (dd, J = 0.5,7.9Hz, 1H) 6.82 (dd, J = 1.6,7.9Hz, 1H)
6.85 (dd, J = 0.5,1.6Hz, 1H) 7.42 (dd, J = 2.6,8.6Hz, 1H) 7.44 (d, J = 2.6Hz, 1H)
8.54 (d, J = 8.6Hz, 1H) 11.75 (br, 1H)
[0352]
Example 12
2-Acetamide-5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0353]
Embedded image

[0354]
2-amino-5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide hydrochloride (100 mg) was reacted with acetyl chloride (40 μl) in the presence of 150 μl of diisopropylethylamine in tetrahydrofuran (5 ml), and extracted with ethyl acetate-water, followed by ethyl acetate-hexane. Was recrystallized from 85 mg of 2-acetamide-5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide. (Yield 84%)
[0355]
Melting point: 187-188 ° C (decomposition)
・ MASS 347 (MH⁺ )
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
2.21 (3H, s) 4.51 (2H, d, J = 5.5Hz) 5.98 (2H, s) 6.41 (1H, brs)
6.81 (2H, s) 6.84 (1H, s) 7.38 ~ 7.42 (2H, m) 8.57 (1H, d, J = 8.8Hz)
10.91 (1H, brs)
[0356]
Example 13
5-Chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) -2-phenoxycarbonylaminobenzamide
[0357]
Embedded image

[0358]
2-amino-5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide hydrochloride (100 mg) is reacted with 50 μl of phenyl chlorocarbonate in the presence of 150 μl of diisopropylethylamine in 5 ml of tetrahydrofuran and extracted with ethyl acetate-water and then ethyl acetate- Recrystallization from hexane gave 110 mg of 5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) -2-phenoxycarbonylaminobenzamide. (Yield 88%)
[0359]
Melting point: 149-150 ° C
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
4.54 (2H, d, J = 5.6Hz) 5.98 (2H, s) 6.41 (1H, brs) 6.80 to 6.87 (3H, m)
7.17 ~ 7.26 (2H, m) 7.37 ~ 7.46 (5H, m) 8.38 (1H, d, J = 9.2Hz) 10.82 (1H, s)
[0360]
Example 14
5-Chloro-2-[[trans-4- (ethoxycarbonyl) cyclohexanecarbonyl] amino] -N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0361]
Embedded image

[0362]
1.5 g of 2-amino-5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide was dissolved in 15 ml of pyridine and cooled with ice. A solution prepared by dissolving 2.28 g of trans-4- (ethoxycarbonyl) cyclohexanecarbonyl chloride in 5 ml of dichloromethane was added dropwise thereto so that the reaction temperature did not exceed 10 ° C. After stirring for 2 hours, ice water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N-hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 1) and crystallized with ether to obtain 1.30 g of the title compound as colorless prism crystals. (Yield 55%)
[0363]
Melting point: 156-158 ° C. (white needle, recrystallized from ethanol water)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.26 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1,43 ~ 1.62 (m, 4H) 2.06 ~ 2.14 (m, 4H)
2.22 ~ 2.36 (m, 2H) 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.50 (d, J = 5.7Hz, 2H) 5.97 (s, 2H)
6.70 (t, J = 5.7Hz, 1H) 6.76 ~ 6.85 (m, 3H) 7.32 (dd, J = 2.4,9.0Hz, 1H)
7.41 (d, J = 2.4Hz, 1H) 8.54 (d, J = 9.0Hz, 1H) 11.02 (s, 1H)
[0364]
Example 15
5-Bromo-2-[[trans-4- (ethoxycarbonyl) cyclohexanecarbonyl] amino] -N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzami Do
[0365]
Embedded image

[0366]
Obtained as a white powder. (Yield 79%)
Melting point: 147-149 ° C. (white needle, recrystallized from n-hexane-ethyl acetate)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.26 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1,44 ~ 1.53 (m, 4H) 2.07 ~ 2.15 (m, 4H)
2.25 ~ 2.37 (m, 2H) 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.51 (d, J = 5.7Hz, 2H) 5.98 (s, 2H)
6.51 (t like, J = 5Hz, 1H) 6.78 to 6.83 (m, 2H) 6.84 (d, J = 0.9Hz, 1H)
7.53 (dd, J = 2.4,8.4Hz, 1H) 7.55 (d, J = 2.4Hz, 1H) 8.53 (d, J = 8.4Hz, 1H)
11.02 (s, 1H)
[0367]
Example 16
5-Chloro-2-[[3- (ethoxycarbonyl) acryloyl] amino] -N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0368]
Embedded image

[0369]
Obtained as slightly yellow needles. (Yield 32%)
Melting point: 181-184 ° C (recrystallized from ethyl acetate)
・ MASS (FAB) 431 (MH⁺ )

・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.35 (t, J = 7.1Hz, 3H) 4.28 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.52 (d, J = 5.7Hz, 2H)
5.98 (s, 2H) 6.53 (m, 1H) 6.78 to 6.86 (m, 3H) 6.90 (d, J = 15.4Hz, 1H)
7.08 (d, J = 15.4Hz, 1H) 7.42 ~ 7.48 (m, 2H) 8.69 (d, J = 9.7Hz, 1H)
11.57 (s, 1H)
[0370]
Example 17
5-Chloro-2-[[5- (ethoxycarbonyl) valeryl] amino] -N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0371]
Embedded image

[0372]
Obtained as white needles. (Yield 54%)
Melting point: 154-156 ° C (white needles, recrystallized from water-containing ethanol)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.67 ~ 1.81 (m, 4H) 2.35 (t, J = 7.3Hz, 2H)
2.43 (t, J = 7.0Hz, 2H) 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.50 (d, J = 5.7Hz, 2H)
5.98 (s, 2H) 6.52 (t, J = 5.7Hz) 6.75 to 6.87 (m, 3H) 7.37 to 7.42 (m, 2H)
8.57 (d, J = 9.3Hz, 1H) 10.96 (s, 1H)
[0373]
Example 18
5-Chloro-2-[[4- (methoxycarbonyl) benzoyl] amino] -N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0374]
Embedded image

[0375]
Obtained as a slightly yellow powder. (Yield 73%)
Melting point 208-210 ° C (white needles, recrystallized from water-containing ethanol)
NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
3.90 (s, 3H) 4.42 (d, J = 5.7Hz, 2H) 5.98 (s, 2H) 6.83 (dd, J = 1.5,7.9Hz, 1H)
6.86 (dd, J = 0.5,7.9Hz) 6.95 (d, J = 0.5Hz, 1H) 7.66 (dd, J = 2.6,9.0Hz, 1H)
7.97 (d, J = 2.6Hz, 1H) 7.99〜8.05 (m, 2H) 8.11〜8.16 (m, 2H)
8.61 (d, J = 9.0Hz, 1H) 9.47 (t, J = 5.7Hz) 12.50 (s, 1H)
[0376]
Example 19
5-Chloro-2-[(cyclohexanecarbonyl) amino] -N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0377]
Embedded image

[0378]
Obtained as white needles. (Yield 44%)
Melting point: 141-142 ° C (recrystallized from ethyl ether)
・ MASS (FAB) 415 (MH⁺ )

・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.18 to 1.39 (m, 3H) 1.45 to 1.57 (m, 2H) 1.70 (m, 1H) 1.79 to 1.87 (m, 2H)
1.95〜2.03 (m, 2H) 2.29 (m, 1H) 4.51 (d, J = 5.5Hz, 2H) 6.54 (brt, 1H)
6.77 ~ 6.83 (m, 2H) 6.84 (m, 1H) 7.37 (dd, J = 2.2,8.8Hz, 1H)
7.40 (d, J = 2.2Hz, 1H) 8.58 (d, J = 8.8Hz, 1H) 10.91 (s, 1H)
[0379]
Example 20
5-Chloro-2-[(1-methylpiperidine-4-carbonyl) amino] -N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0380]
Embedded image

[0381]
Obtained as slightly yellow needles. (Yield 13%)
Melting point: 177-178 ° C (recrystallized from ethyl acetate)
・ MASS (FAB) 430 (MH⁺ )

・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.80 to 1.92 (m, 2H) 1.94 to 2.06 (m, 4H) 2.70 (m, 1H) 2.29 (s, 3H)
2.88 to 2.98 (m, 2H) 4.51 (d, J = 5.7Hz, 2H) 5.98 (s, 2H) 6.52 (br, 1H)
6.77 ~ 6.86 (m, 3H) 7.39 (dd, J = 2.4,9.7Hz, 1H) 7.40 (d, J = 2.4Hz, 1H)
8.60 (d, J = 9.7Hz, 1H) 11.05 (s, 1H)
[0382]
Example 21
5-Dimethylaminomethyl-2-[[4- (methoxycarbonyl) benzoyl] amino] -N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0383]
Embedded image

[0384]
Obtained as a white powder. (Yield 50%)
Melting point: 171-174 ° C (white needles, recrystallized from ethanol water)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
2.24 (s, 6H) 3.40 (s, 2H) 3.96 (s, 3H) 4.54 (d, J = 5.7Hz, 2H) 5.96 (s, 2H)
6.79 (d, J = 7.9Hz, 1H) 6.83 (dd, J = 1.5,7.9Hz, 1H) 6.87 (d, J = 1.5Hz, 1H)
6.88 (br, 1H) 7.42 (dd, J = 1.8,8.4Hz, 1H) 7.56 (d, J = 1.8Hz, 1H)
8.08 ~ 8.13 (m, 2H) 8.15 ~ 8.21 (m, 2H) 8.76 (d, J = 8.4Hz, 1H) 12.36 (s, 1H)
[0385]
Example 22
5-Dimethylaminomethyl-2-[[trans-4- (ethoxycarbonyl) cyclohexanecarbonyl] amino] -N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0386]
Embedded image

[0387]
Obtained as a white powder. (Yield 32%)
Melting point: 144-145 ° C
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.43 ~ 1.64 (m, 4H) 2.05 ~ 2.13 (m, 4H) 2.20 (s, 6H)
2.24 to 2.35 (m, 2H) 3.35 (s, 2H) 4.12 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.50 (d, J = 5.7Hz, 2H)
5.95 (s, 2H) 6.77 (dd, J = 0.5,7.9Hz, 1H) 6.80 (dd, J = 1.1,7.9Hz, 1H)
6.84 (dd, J = 0.5,1.1Hz) 6.86 (t, J = 5.7Hz, 1H) 7.32 (dd, J = 1.8,8.4Hz, 1H)
7.48 (d, J = 1.8Hz, 1H) 8.54 (d, J = 8.4Hz, 1H) 11.18 (s, 1H)
[0388]
Example 23
5-Chloro-2-[[trans-4- (ethoxycarbonyl) cyclohexanecarbonyl] amino] -N-methyl-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0389]
Embedded image

[0390]
Obtained as a white powder. (Yield 82%)
Melting point: 153-155 ° C (white needles, recrystallized from water-containing ethanol)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.27 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.41 ~ 1.62 (m, 4H) 1.96 ~ 2.35 (m, 6H)
2.88 to 3.08 (br, 3H) 4.14 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.45, 4.62 (br, total 2H)
5.98 (brs, 2H) 6.45-6.59, 6.71-6.93 (br, 3H total) 7.24 (brm, 1H)
7.36 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 1H) 8.13 (d, J = 8.8Hz, 1H) 8.80 to 9.01 (br, 1H)
[0390]
Example 24
5-Chloro-2- (4-hydroxypiperidino) acetamide-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0392]
Embedded image

[0393]
570 mg of 5-chloro-2-chloroacetamide-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide is dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, 450 mg of 4-hydroxypiperidine, 620 mg of potassium carbonate, tetra-n-iodide A catalytic amount of butylammonium was added and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane: methanol = 30: 1). Recrystallization from ethyl acetate-n-hexane gave 560 mg of the title compound as a white powder. (Yield 84%)
[0394]
Melting point: 149-152 ° C (ethyl acetate-n-hexane)
・ MASS (FAB) 446 (MH⁺ )

NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
1.55 to 1.65 (m, 2H) 1.68 to 1.78 (m, 2H) 2.19 to 2.28 (m, 2H)
2.64 ~ 2.73 (m, 2H) 3.06 (s, 2H) 3.50 (m, 1H) 4.39 (d, J = 5.9Hz, 2H)
4.58 (d, J = 3.7Hz, 1H) 5.99 (s, 2H) 6.83 (dd, J = 1.3,8.1Hz, 1H)
6.87 (d, J = 8.1Hz, 1H) 6.92 (d, J = 1.3Hz, 1H) 7.54 (dd, J = 2.6,9.0Hz, 1H)
7.73 (d, J = 2.6Hz, 1H) 8.52 (d, J = 9.0Hz, 1H) 9.23 (t, J = 5.9Hz, 1H)
11.69 (s, 1H)
[0395]
Example 25
5-Chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) -2- (piperidinoacetamido) benzamide
[0396]
Embedded image

[0397]
Obtained as a white powder. (Yield 45%)
Melting point: 155-156 ° C (ethyl acetate-n-hexane)
・ MASS (FAB) 430 (MH⁺ )

NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
1.32 ~ 1.42 (m, 2H) 1.52 ~ 1.51 (m, 4H) 2.35 ~ 2.45 (m, 4H) 3.03 (s, 2H)
4.38 (d, J = 5.9Hz, 2H) 5.98 (s, 3H) 6.81 (dd, J = 1.3,7.9Hz, 1H)
6.86 (d, J = 7.9Hz, 1H) 6.92 (d, J = 1.3Hz, 1H) 7.54 (dd, J = 2.6,9.0Hz, 1H)
7.74 (d, J = 2.6Hz, 1H) 8.54 (d, J = 9.0Hz, 1H) 9.25 (t, J = 5.9Hz, 1H)
11.70 (s, 1H)
[0398]
Example 26
5-Chloro-2- [4- (ethoxycarbonyl) piperidino] acetamide-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0399]
Embedded image

[0400]
Obtained as a white amorphous. (Yield 99%)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.24 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.90 ~ 1.98 (m, 2H) 1.98 ~ 2.10 (m, 2H)
2.26 to 2.36 (m, 3H) 2.81 to 2.90 (m, 2H) 3.10 (s, 2H) 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H)
4.50 (d, J = 5.9Hz, 2H) 5.96 (s, 2H) 6.71 (t, J = 5.9Hz, 1H)
6.77 (dd, J = 0.4,7.9Hz, 1H) 6.81 (dd, J = 1.8,7.9Hz, 1H)
6.85 (dd, J = 0.4,1.8Hz, 1H) 7.30 (dd, J = 2.4,9.0Hz, 1H)
7.40 (d, J = 2.4Hz, 1H) 8.49 (d, J = 9.0Hz, 1H) 11.61 (s, 1H)
[0401]
Example 27
5-Chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) -2-[(4-methylpiperazino) acetamido] benzamide
[0402]
Embedded image

[0403]
Obtained as a white powder. (Yield 70%)
Melting point: 162-164 ° C. (ethyl acetate-n-hexane)
・ MASS (FAB) 445 (MH⁺ )

・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
2.35 (s, 3H) 2.50-2.75 (m, 8H) 3.17 (s, 2H) 4.53 (d, J = 5.7Hz, 2H)
5.97 (s, 2H) 6.40 (br, 1H) 6.77 to 6.82 (m, 2H) 6.85 (m, 1H)
7.39 (dd, J = 2.0,8.8Hz, 1H) 7.41 (d, J = 2.0Hz, 1H) 8.57 (d, J = 8.8Hz, 1H)
11.56 (br, 1H)
[0404]
Example 28
5-Chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) -2-[(3-oxopiperazino) acetamido] benzamide
[0405]
Embedded image

[0406]
White flake crystals were obtained. (Yield 52%)
Melting point: 202-203 ° C (recrystallized from water-containing ethanol)
・ MASS (FAB) 445 (MH⁺ )

NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
2.65 (t, J = 5.3Hz, 2H) 3.10 (s, 2H) 3.21 (s, 2H) 3.23 ~ 3.30 (m, 2H)
4.36 (d, J = 5.7Hz, 2H) 5.99 (s, 2H) 6.81 (dd, J = 1.6,8.0Hz, 1H)
6.88 (d, J = 8.0Hz, 1H) 6.90 (d, J = 1.6Hz, 1H) 7.56 (dd, J = 2.6,9.0Hz, 1H)
7.77 (d, J = 2.6Hz, 1H) 7.83 (brs, 1H) 8.52 (d, J = 9.0Hz, 1H)
9.26 (t, J = 5.7Hz, 1H) 11.72 (s, 1H)
[0407]
Example 29
5-Chloro-2- [4- (ethoxycarbonyl) butylamino] -N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0408]
Embedded image

[0409]
6-chloro-1- [4- (ethoxycarbonyl) butyl] -1,2-dihydro-4H-1,3-benzoxazine-2,4-dione (3.50 g) was dissolved in 35 ml of N, N-dimethylformamide, 4-Dimethylaminopyridine (0.13 g) and 3,4-methylenedioxybenzylamine (1.47 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ice water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and saturated brine. After drying with anhydrous mabnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting solid was washed with ethanol to obtain 3.35 g of the title compound as a slightly yellow powder. (Yield 72%)
[0410]
Melting point: 89-91 ° C (recrystallized from white needle-like water-containing ethanol)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.65 ~ 1.80 (m, 4H) 2.35 (t, J = 7.0Hz, 2H) 3.13 (m, 2H)
4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.46 (d, J = 5.7Hz, 2H) 5.96 (s, 2H) 6.26 (brt, 1H)
6.60 (d, J = 9.0Hz, 1H) 6.76 ~ 6.81 (m, 2H) 6.83 (m, 1H)
7.22 (dd, J = 2.4,9.0Hz, 1H) 7.26 (d, J = 2.4Hz, 1H) 7.52 (brt, 1H)
[0411]
Example 30
5-Chloro-2- [3- (exitoxycarbonyl) propylamino] -N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0412]
Embedded image

[0413]
A pale yellow solid was obtained. (Yield 88%)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.26 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.97 (m, 2H) 2.42 (t, J = 7.3Hz, 2H) 3.19 (m, 2H)
4.14 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.47 (d, J = 5.5Hz, 2H) 5.96 (s, 2H) 6.26 (m, 1H)
6.64 (d, J = 8.8Hz, 1H) 6.76 ~ 6.82 (m, 2H) 6.83 (m, 1H)
7.22 (dd, J = 2.4,8.8Hz, 1H) 7.27 (d, J = 2.4Hz, 1H) 7.57 (m, 1H)
[0414]
Example 31
5-Chloro-2-methylamino-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0415]
Embedded image

[0416]
A fine gray powder was obtained. (Yield 94%)
Melting point: 152-154 ° C (from white needle-like water-containing ethanol)
NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
2.76 (d, J = 5.1Hz, 3H) 4.31 (d, J = 5.9Hz, 2H) 5.98 (s, 2H)
6.64 (d, J = 9.0Hz, 1H) 6.73 (dd, J = 1.5,7.9Hz, 1H) 6.85 (d, J = 7.9Hz, 1H)
6.88 (d, J = 1.5Hz, 1H) 7.31 (dd, J = 2.6,9.0Hz, 1H) 7.64 (d, J = 2.6Hz, 1H)
7.74 (q, J = 5.1Hz, 1H) 8.93 (t, J = 5.9Hz, 1H)
[0417]
Example 32
5-chloro-2- [4- (methoxycarbonyl) benzyl] -N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0418]
Embedded image

[0419]
A slightly yellow powder was obtained. (Yield 89%)
Melting point: 156-158 ° C (from white needle-like water-containing ethanol)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
3.91 (s, 3H) 4.46 (d, J = 5.5Hz, 2H) 4.50 (d, J = 5.5Hz, 2H) 5.97 (s, 2H)
6.29 (brt, J ≒ 5Hz, 1H) 6.46 (d, J = 9.0Hz, 1H) 6.79 (dd, J = 0.7,7.9Hz, 1H)
6.82 (dd, J = 1.5,7.9Hz) 6.85 (dd, J = 0.7,1.5Hz) 7.14 (dd, J = 2.6,9.0Hz)
7.31 (d, J = 2.6Hz, 1H) 7.38 ~ 7.43 (m, 2H) 7.97 ~ 8.02 (m, 2H)
8.16 (brt, J = 5Hz, 1H)
[0420]
Example 33
5-Chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) -2- (4-picolyl) aminobenzamide
[0421]
Embedded image

[0422]
Suspend 1.34 g of 60% sodium hydride (mineral oil suspension) in 50 ml of N, N-dimethylacetamide and add 3.0 g of 6-chloro-1,2-dihydro-4H-1,3-benzoxazine in small portions. It was. After stirring at room temperature for 1 hour, 4-picolyl chloride hydrochloride was added in small portions. After 1.5 hours, the mixture was heated to 50 ° C. and stirred for 24 hours. The reaction mixture was allowed to cool, 2.1 ml of 3,4-methylenedioxybenzylamine and 0.19 g of 4-dimethylaminopyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ice water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 1: 2). Recrystallization from ethanol gave 870 mg of the title compound as white needle crystals. (14% yield)
[0423]
Melting point: 163-166 ° C
・ MASS (FAB) 396 (MH⁺ )

・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
4.43 (d, J = 5.9Hz, 2H) 4.51 (d, J = 5.7Hz, 2H) 5.97 (s, 2H) 6.40 (m, 1H)
6.40 (d, J = 9.0Hz, 1H) 6.79 (dd, J = 0.5,7.9Hz, 1H)
6.82 (dd, J = 1.5,7.9Hz, 1H) 6.85 (dd, J = 0.5,1.5Hz, 1H)
7.15 (dd, J = 2.4,9.0Hz, 1H) 7.24 to 7.27 (m, 2H) 7.33 (d, J = 2.4Hz, 1H)
8.21 (t, J = 5.9Hz, 1H) 8.52 ~ 8.55 (m, 2H)
[0424]
Example 34
5-Chloro-2-[[trans-4- (ethoxycarbonyl) cyclohexyl] methyl] amino-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0425]
Embedded image

[0426]
A pale yellow powder was obtained. (Yield 11%)
Melting point: 128-129 ° C (recrystallization from light yellow needle-like water-containing ethanol)
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
0.98 ~ 1.11 (m, 2H) 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H) 1.38 ~ 1.51 (m, 2H) 1.63 (m, 1H)
1.90 to 1.99 (m, 2H) 1.99 to 2.06 (m, 2H) 2.25 (m, 1H) 2.95 to 3.02 (m, 2H)
4.12 (q, J = 7.1Hz, 2H) 4.48 (q, J = 5.7Hz, 2H) 5.96 (s, 2H) 6.21 (brt, 1H)
6.60 (d, J = 9.0Hz, 1H) 6.76 ~ 6.82 (m, 2H) 6.83 (m, 1H)
7.21 (dd, J = 2.6,9.0Hz, 1H) 7.26 (d, J = 2.6Hz, 1H) 7.65 (br, t, 1H)
[0427]
Example 35
2-[(4-Carboxybutyryl) amino] -5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0428]
Embedded image

[0429]
1.0 g of 2-amino-5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide was dissolved in 10 ml of pyridine, 0.41 g of glutaric anhydride was added and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added, and the mixture was extracted with 1N sodium hydroxide. The aqueous layer was adjusted to about pH 2 with concentrated hydrochloric acid, and the precipitate was collected by filtration. Recrystallization from hydrous ethanol gave 500 mg of the title compound as a white powder. (Yield 36%)
[0430]
Melting point: 154-155 ° C (hydrous ethanol)
・ MASS (FAB) 419 (MH⁺ )

NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
1.80 (dt, J = 7.3,7.5Hz, 2H) 2.28 (t, J = 7.3Hz, 2H) 2.38 (t, J = 7.5Hz, 2H)
4.37 (d, J = 5.9Hz, 2H) 5.99 (s, 2H) 6.82 (dd, J = 1.6,7.9Hz, 1H)
6.87 (dd, J = 0.4,7.9Hz, 1H) 6.93 (dd, J = 0.4,1.6Hz, 1H)
7.55 (dd, J = 2.6,9.0Hz, 1H) 7.82 (d, J = 2.6Hz, 1H) 8.38 (d, J = 9.0Hz, 1H)
9.30 (t, J = 5.9Hz, 1H) 11.17 (s, 1H)
[0431]
Example 36
2-[(3-Carboxypropionyl) amino] -5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0432]
Embedded image

[0433]
Obtained as white needles. (Yield 38%)
Melting point: 217-220 ° C (ethanol)
・ MASS (FAB) 405 (MH⁺ )

NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
2.48-2.60 (m, 4H) 4.38 (d, J = 5.9Hz, 2H) 5.99 (s, 2H)
6.82 (ddd, J = 0.4,1.7,7.9Hz, 1H) 6.87 (dd, J = 1.7,7.9Hz, 1H)
6.93 (dd, J = 0.4,1.7Hz, 1H) 7.55 (dd, J = 2.4,9.0Hz, 1H) 7.83 (d, J = 2.4Hz, 1H)
8.38 (d, J = 9.0Hz, 1H) 9.31 (t, J = 5.9Hz, 1H) 11.24 (s, 1H)
[0434]
Example 37
2- [N- (4-Carboxybutyryl) -N-methyl] amino-5-chloro-N '-(3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0435]
Embedded image

[0436]
A white amorphous was obtained. (Yield 39%)
・ MASS (FAB) 433 (MH⁺ )
・ NMR (400 MHz, δ, CDCl_Three )
1.75 to 1.86 (m, 2H) 1.99 to 2.48 (m, 4H) 3.15, 3.22 (s, total 3H)
4.41 (dd, J = 5.7,14.5Hz, 1H) 4.46 (dd, J = 5.7,14.5Hz, 1H) 5.94 (s, 2H)
6.69, 7.04 (m, total 1H) 6.73 to 6.82 (m, 3H) 7.05, 7.12 (d, J ≒ 8.4Hz, total 1H)
7.40,7.44 (dd, J = 2.4,8.4Hz, 1H) 7.47,7.60 (d, J = 2.4Hz, 1H)
[0437]
Example 38
1-[[4-Chloro-2-[(3,4-methylenedioxybenzyl) carbamoyl] phenyl] carbamoyl] piperidine-4-carboxylic acid
[0438]
Embedded image

[0439]
1-[[4-Chloro-2-[(3,4-methylenedioxybenzyl) carbamoyl] phenyl] carbamoyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester in 100 g of ethanol, 100 ml of tetrahydrofuran, 1N aqueous sodium hydroxide solution 65 ml was added and stirred at room temperature for 2 hours. 100 ml of water was added and the reaction mixture was concentrated. Water and ethyl acetate were added and the aqueous layer was separated. The organic layer was extracted with 1N aqueous sodium hydroxide solution, combined with the previous aqueous layer, and adjusted to about pH 2 with concentrated hydrochloric acid. The precipitate was taken up in the furnace and recrystallized from hydrous ethanol to obtain 6.84 g of the title compound as white needle crystals. (Yield 72%)
[0440]
Melting point: 263-264 ° C (hydrous ethanol)
・ MASS (FAB) 460 (MH⁺ )

NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
1.46 (m, 2H) 1.86 (m, 2H) 2.49 (m, 1H) 2.98 (m, 2H) 3.91 (m, 2H)
4.38 (d, J = 5.7Hz, 2H) 5.98 (s, 2H) 6.81 (dd, J = 1.5,8.1Hz, 1H)
6.86 (d, J = 8.1Hz, 1H) 6.91 (d, J = 1.5Hz, 1H) 7.49 (dd, J = 2.6,9.0Hz, 1H)
7.82 (d, J = 2.6Hz, 1H) 8.31 (d, J = 9.0Hz, 1H) 9.35 (t, J = 5.7Hz) 11.06 (s, 1H)
[0441]
Example 39
2- (trans-4-carboxycyclohexanecarbonyl) amino-5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0442]
Embedded image

[0443]
5-chloro-2- [trans-4- (ethoxycarbonyl) cyclohexanecarbonyl] amino-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide (10.0 g) in ethanol (100 ml), tetrahydrofuran (100 ml), and 1N sodium hydroxide aqueous solution (65 ml) And stirred at room temperature for 8 hours. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in water, and purified by reverse layer silica gel chromatography (solvent; water → 30% aqueous methanol). Fractions were combined and concentrated to remove the methanol. The mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and the precipitate was collected by filtration. Recrystallization from hydrous ethanol gave 7.10 g of the title compound as white needles. (Yield 75%)
[0444]
Melting point: 228-230 ° C (hydrous ethanol)
・ MASS (FAB) 459 (MH⁺ )

NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
1.31 ~ 1.48 (m, 4H) 1.87 ~ 2.03 (m, 4H) 2.13 ~ 2.29 (m, 2H)
4.38 (d, J = 5.7Hz, 2H) 5.99 (s, 2H) 6.82 (dd, J = 1.6,7.9Hz, 1H)
6.87 (d, J = 7.9Hz, 1H) 6.93 (d, J = 1.6Hz, 1H) 7.54 (dd, J = 2.6,9.0Hz, 1H)
7.83 (d, J = 2.6Hz, 1H) 8.40 (d, J = 9.0Hz, 1H) 9.32 (t, J = 5.7Hz, 1H)
11.19 (s, 1H)
[0445]
Example 40
2- (5-Carboxyvaleryl) amino-5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0446]
Embedded image

[0447]
Obtained as white needles. (Yield 30%)
Melting point: 197-199 ° C (ethanol)
・ MASS (FAB) 433 (MH⁺ )

NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
1.49 ~ 1.63 (m, 4H) 2.23 (t, J = 7.3Hz, 2H) 2.34 (t, J = 6.8Hz, 2H)
4.37 (d, J = 5.7Hz, 2H) 5.99 (s, 2H) 6.82 (dd, J = 1.6,7.9Hz, 1H)
6.87 (dd, J = 0.4,7.9Hz, 1H) 6.93 (dd, J = 0.4,1.6Hz, 1H)
7.55 (dd, J = 2.6,9.0Hz, 1H) 7.82 (d, J = 2.6Hz, 1H) 8.39 (d, J = 9.0Hz, 1H)
9.30 (t, J = 5.7Hz, 1H) 11.15 (s, 1H)
[0448]
Example 41
2- (4-Carboxybenzoyl) amino-5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0449]
Embedded image

[0450]
Obtained as white needles. (Yield 74%)
Melting point: 260-262 ° C (hydrous ethanol)
・ MASS (FAB) 453 (MH⁺ )

NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
4.42 (d, J = 5.7Hz, 2H) 5.98 (s, 2H) 6.83 (dd, J = 1.5,7.9Hz, 1H)
6.86 (dd, J = 0.5,7.9Hz, 1H) 6.95 (dd, J = 0.5,1.5Hz, 1H)
7.66 (dd, J = 2.4,9.0Hz, 1H) 7.97 (d, J = 2.4Hz, 1H)
7.98 to 8.03 (m, 2H) 8.09 to 8.15 (m, 2H) 8.62 (d, J = 9.0Hz, 1H)
9.47 (t, J = 5.7Hz, 1H) 12.50 (s, 1H)
[0451]
Example 42
1-[[4-Chloro-2-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) methyl] carbamoyl] phenyl] carbamoyl] piperidine-4-carboxylic acid
[0452]
Embedded image

[0453]
Obtained as white needles. (Yield 26%)
Melting point: 258-259 ° C (hydrous ethanol)
・ MASS (FAB) 458 (MH⁺ )

NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
1.47 (m, 2H) 1.86 (m, 2H) 2.47 (m, 1H) 2.99 (m, 2H) 3.15 (t, J = 8.8Hz, 2H)
3.91 (m, 2H) 4.38 (d, J = 5.9Hz, 2H) 4.50 (t, J = 8.8Hz, 2H)
6.70 (d, J = 8.2Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 1.8,8.2Hz, 1H) 7.20 (d, J = 1.8Hz, 1H)
7.48 (dd, J = 2.6,9.2Hz, 1H) 7.82 (d, J = 2.6Hz, 1H) 8.32 (d, J = 9.2Hz, 1H)
9.34 (t, J = 5.9Hz, 1H) 11.12 (s, 1H)
[0454]
Example 43
1-[[4-Chloro-2- (3-chloro-4-methoxybenzyl) carbamoyl] phenyl] carbamoyl] piperidine-4-carboxylic acid
[0455]
Embedded image

[0456]
Obtained as white needles. (Yield 63%)
Melting point: 288-291 ° C (hydrous ethanol)
・ MASS (FAB) 480 (MH⁺ )

NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
1.47 (m, 2H) 1.86 (m, 2H) 2.46 (m, 1H) 2.99 (m, 2H) 3.83 (s, 3H)
3.91 (m, 2H) 4.40 (d, J = 5.7Hz, 2H) 7.11 (d, J = 8.6Hz, 1H)
7.28 (dd, J = 2.0,8.6Hz, 1H) 7.40 (d, J = 2.0Hz, 1H)
7.49 (dd, J = 2.6,9.0Hz, 1H) 7.82 (d, J = 2.6Hz, 1H) 8.31 (d, J = 9.0Hz, 1H)
9.37 (t, J = 5.7Hz) 11.02 (s, 1H)
[0457]
Example 44
2- (3-Carboxyacryloyl) amino-5-chloro-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0458]
Embedded image

[0459]
Obtained as white needles. (9% yield)
Melting point: 256-258 (decomposition) ° C (ethanol)
・ MASS (FAB) 403 (MH⁺ )

NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
4.38 (d, J = 5.7Hz, 2H) 5.98 (s, 2H) 6.64 (d, J = 15.4Hz, 1H)
6.82 (dd, J = 1.5,7.9Hz, 1H) 6.86 (d, J = 7.9Hz, 1H) 6.93 (d, J = 1.5Hz, 1H)
7.00 (d, J = 15.4Hz, 1H) 7.60 (dd, J = 2.4,8.8Hz, 1H) 7.83 (d, J = 2.4Hz, 1H)
8.29 (d, J = 8.8Hz, 1H) 9.29 (t, J = 5.7Hz, 1H) 11.49 (s, 1H)
[0460]
Example 45
5-Bromo-2- (trans-4-carboxycyclohexanecarbonyl) amino-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0461]
Embedded image

[0462]
Obtained as white needles. (Yield 74%)
Melting point: 236-238 ° C (from white needle-like water-containing ethanol)
NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
1.31 to 1.47 (m, 4H) 1.85 to 2.03 (m, 4H) 2.14 to 2.30 (m, 2H)
4.38 (d, J = 5.9Hz, 2H) 5.99 (s, 2H) 6.81 (dd, J = 1.5,7.9Hz, 1H)
6.87 (d, J = 7.9Hz, 1H) 6.93 (d, J = 1.5Hz, 1H) 7.67 (dd, J = 2.4,9.0Hz, 1H)
7.94 (d, J = 2.4Hz, 1H) 8.35 (d, J = 9.0Hz, 1H) 9.33 (t, J = 5.9Hz, 1H)
11.20 (s, 1H) 12.09 (br, 1H)
[0463]
Example 46
2- (trans-4-carboxycyclohexanecarbonyl) amino-5-chloro-N-methyl-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide
[0464]
Embedded image

[0465]
Obtained as white prism crystals. (Yield 78%)
Melting point: 202-204 ° C (from white prism hydrous ethanol)
NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
1.24 to 1.50 (m, 4H) 1.66 to 2.01 (m, 4H) 2.10 to 2.42 (m, 2H)
2.67, 2.83 (s, total 3H) 4.22, 4.51 (s, total 2H) 6.00, 6.01 (s, total 2H)
6.62 to 6.67, 6.80 to 6.89 (m, total 2H) 6.77,7.02 (s, total 1H)
7.35 to 7.57 (m, 3H) 9.57, 9.62 (s, total 1H) 12.08 (br, 1H)
[0466]
Example 47
Trans-4- [4-Chloro-2- (3,4-methylenedioxybenzyl) carbamoyl] phenyl] aminomethylcyclohexanecarboxylic acid sodium salt
[0467]
Embedded image

[0468]
5-chloro-2-[[trans-4- (ethoxycarbonyl) cyclohexyl] methyl] amino-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide in 800 mg, ethanol 7 ml, tetrahydrofuran 7 ml, 1N aqueous sodium hydroxide solution 7 ml was added and stirred at room temperature for 17 hours.
The reaction solution was concentrated and purified by reverse layer silica gel column chromatography (solvent; water → 40% methanol). Fractions were combined and concentrated to dryness. The obtained solid was washed with 2-propanol to obtain 780 mg of the title compound as a slightly yellow powder. (Yield 98%)
[0469]
Melting point: 266-271 ° C (decomposition) ° C
MASS (FAB) 489 ((M + Na)⁺ ), 467 (MH⁺ )
NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
0.85 to 1.00 (m, 2H) 1.13 to 1.28 (m, 2H) 1.44 (m, 1H) 1.69 to 1.80 (m, 2H)
1.80 to 1.92 (m, 2H) 2.85 to 2.97 (m, 2H) 4.32 (d, J = 5.5Hz, 2H) 5.98 (s, 2H)
6.67 (d, J = 9.3Hz, 1H) 6.78 (dd, J = 1.5,7.8Hz, 1H) 6.85 (d, J = 7.8Hz, 1H)
6.88 (d, J = 1.5Hz, 1H) 7.26 (dd, J = 2.4,9.3Hz, 1H) 7.66 (d, J = 2.4Hz, 1H)
7.97 (t, J = 5.5Hz, 1H) 9.03 (t, J = 5.7Hz, 1H)
[0470]
Example 48
4-[[4-Chloro-2- (3,4-methylenedioxybenzyl) carbamoyl] phenyl] aminomethylbenzoic acid sodium salt
[0471]
Embedded image

[0472]
Obtained as a slightly yellow powder. (Yield 88%)
Melting point> 300 ° C
・ MASS (FAB) 461 (MH⁺ ), 483 ((M + Na)⁺ )
NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
4.33 (d, J = 5.7Hz, 2H) 4.36 (d, J = 5.5Hz, 2H) 5.99 (s, 2H)
6.63 (d, J = 9.0Hz, 1H) 6.80 (dd, J = 1.5,7.9Hz, 1H) 6.88 (d, J = 7.9Hz, 1H)
6.90 (d, J = 1.5Hz, 1H) 7.20 (d, J = 8.1Hz, 2H) 7.23 (dd, J = 2.6,8.1Hz, 1H)
7.67 (d, J = 2.6Hz, 1H) 7.81 (d, J = 8.1Hz, 2H) 8.29 (t, J = 5.7Hz, 1H)
9.03 (t, J = 5.5Hz, 1H)
[0473]
Example 49
4-[[4-Chloro-2- (3,4-methylenedioxybenzyl) carbamoyl] phenyl] aminobutyric acid sodium salt
[0474]
Embedded image

[0475]
Obtained as a slightly yellow powder. (Yield 35%)
・ MASS (FAB) 435 (MH + Na⁺ )
NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
1.71 (m, 2H) 1.98 (m, 2H) 3.06 (m, 2H) 4.32 (d, J = 4.4Hz, 2H) 5.98 (s, 2H)
6.72 (d, J = 9.0Hz, 1H) 6.79 (dd, J = 1.1,7.9Hz, 1H) 6.85 (d, J = 7.9Hz, 1H)
6.89 (d, J = 1.1Hz, 1H) 7.25 (dd, J = 2.4,9.0Hz, 1H) 7.64 (d, J = 2.4Hz, 1H)
7.86 (t, J = 4.4Hz, 1H) 9.00 (t, J = 5.5Hz)
[0476]
Example 50
5-[[4-Chloro-2- (3,4-methylenedioxybenzyl) carbamoyl] phenyl] aminovaleric acid sodium salt
[0477]
Embedded image

[0478]
Obtained as a slightly yellow powder. (Yield 41%)
・ MASS (FAB) 449 ((M + Nal)⁺ )
NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
1.48 to 1.60 (m, 4H) 1.88 to 1.98 (m, 2H) 2.99 to 3.08 (m, 2H)
4.32 (d, J = 5.3Hz, 2H) 5.97 (s, 2H) 6.66 (d, J = 9.0Hz, 1H)
6.79 (dd, J = 1.5,7.9Hz, 1H) 6.85 (d, J = 7.9Hz) 6.89 (d, J = 1.5Hz, 1H)
7.27 (dd, J = 2.4,9.0Hz) 7.67 (d, J = 2.4Hz, 1H) 7.87 (t, J = 5.3Hz, 1H)
9.04 (t, J = 5.3Hz, 1H)
[0479]
Example 51
1-[[[4-Chloro-2- (3,4-methylenedioxybenzyl) carbamoyl] phenyl] carbamoylmethyl] piperidine-4-carboxylate
[0480]
Embedded image

[0481]
Obtained as a salt white powder. (Yield 76%)
Melting point: 244 to 249 (decomposition) ° C
MASS (FAB) 518 ((M + Na)⁺ ), 496 (MH⁺ )
NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
1.68 to 1.85 (m, 4H) 2.05 to 2.16 (m, 2H) 2.67 to 2.77 (m, 2H)
3.01 (s, 2H) 3.42 (br, 1H) 4.38 (br, s, 2h) 5.98 (s, 2H)
6.85 (dd, J = 1.3,8.1Hz, 1H) 6.87 (dd, J = 0.7,8.1Hz, 1H)
6.93 (d, J = 0.7Hz, 1H) 7.52 (dd, J = 2.6,9.0Hz, 1H) 7.74 (d, J = 2.6Hz, 1H)
8.48 (d, J = 9.0Hz, 1H) 9.38 (br, 1H) 11.59 (br, 1H)
[0482]
Example 52
4-[[[[4-Dimethylaminomethyl-2- (3,4-methylenedioxybenzyl) carbamoyl] phenyl] carbamoyl] benzoic acid sodium salt
[0483]
Embedded image

[0484]
Obtained as a white powder. (Yield 48%)
Melting point: 280 (decomposition) ° C
NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆ )
2.16 (s, 6H) 3.38 (s, 2H) 4.33 (d, J = 4.9Hz, 2H) 5.98 (s, 2H)
6.82 ~ 6.88 (m, 2H) 6.95 (s, 1H) 7.48 (dd, J = 0.5,8.4Hz, 1H)
7.92 (d, J = 0.5Hz, 1H) 7.82 (d, J = 8.1Hz, 2H) 7.99 (d, J = 8.1Hz, 1H)
8.59 (d, J = 8.4Hz, 1H) 9.45 (br, 1H) 12.42 (s, 1H)
[0485]
Example 53
2- amino -Five- Bromo -Four- Methoxy -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0486]
Embedded image

[0487]
2-Amino-5-bromo-4-methoxybenzoic acid 1.50 g, piperonylamine 0.84 ml, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride 1.29 g, 1-hydroxybenztriazole 0.91 g, triethylamine 0.93 ml Was added to 20 ml of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration. The title compound (2.19 g) was obtained as a slightly orange powder. (Yield 100%)
[0488]
Melting point 143-144 ℃
MASS 378 (M +)
[0489]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.85 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.81 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.15 (1H, s), 6.15 (1H, m),
6.77 (1H, dd, J = 7.9, 0.5 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.9, 2.2 Hz),
6.83 (1H, dd, J = 2.2, 0.5 Hz), 7.44 (1H, s)
[0490]
Example 54
2- amino -Five- Bromo -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Four- Methoxybenzamide
[0491]
Embedded image

[0492]
The title compound was obtained as a pale orange powder in the same manner as in Example 53. (Yield 100%)
[0493]
Melting point 146-148 ℃
MASS 400 (M +)
[0494]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s),
4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.81 (2H, s), 6.15 (1H, s),
6.23 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.45 (1H, s)
[0495]
Example 55
2- amino -Five- Chloro -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) Benzamide
[0496]
Embedded image

[0497]
The title compound was obtained as a fine ocher powder in the same manner as in Example 53. (Yield 93%)
[0498]
Melting point 176-178 ℃
MASS 324 (M +)
[0499]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.90 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.54 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz)
[0500]
Example 56
2- amino -Five- Chloro -N-[(2- Methoxy -Five- Pyridyl ) Methyl ] Benzamide
[0501]
Embedded image

[0502]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 53. (Yield 73%)
[0503]
Melting point 156-159 ℃
MASS 292 (MH +)
[0504]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.94 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.54 (2H, s), 6.22 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz),
7.25 (1H, dd, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz),
8.14 (1H, d, J = 2.6 Hz)
[0505]
Example 57
2- amino -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl )-Five- Trifluoromethoxybenzamide
[0506]
Embedded image

[0507]
The title compound was obtained as a pale yellow powder in the same manner as in Example 53. (Yield 100%)
[0508]
Melting point 150-153 ℃
MASS 354 (M +)
[0509]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.59 (2H, s),
5.96 (2H, s), 6.19 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.78 (1H, dd, J = 7.9, 0.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz),
6.85 (1H, dd, J = 1.5, 0.5 Hz), 7.09 (1H, m),
7.14 (1H, d, J = 2.6 Hz)
[0510]
Example 58
2- amino -Five- Chloro -N- (3- Cyano -Four- Methoxybenzyl ) Benzamide
[0511]
Embedded image

[0512]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 53. (Yield 100%)
[0513]
Melting point 174-177 ℃
MASS 315 (M +)
[0514]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.89 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.59 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz),
7.17 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.58-7.66 (3H, m), 8.89 (1H, t, J = 5.7 Hz)
[0515]
Example 59
2- amino -Five- Bromo -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) Benzamide
[0516]
Embedded image

[0517]
The title compound was obtained as a pale orange powder in the same manner as in Example 53. (Yield 98%)
[0518]
Melting point 168-170 ℃
MASS 370 (M +)
[0519]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.90 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.56 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.27 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz)
[0520]
Example 60
2- amino -Five- Chloro -N- (4- Chloro -3- Methoxybenzyl ) Benzamide
[0521]
Embedded image

[0522]
The title compound was obtained as a fine ocher powder in the same manner as in Example 53. (Yield 99%)
[0523]
Melting point 162-163 ℃
MASS 324 (M +)
[0524]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.91 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.54 (2H, s), 6.31 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.87 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.8 Hz),
7.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz)
[0525]
Example 61
2- amino -Five- Cyano -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0526]
Embedded image

[0527]
The title compound was obtained as a pale yellow powder in the same manner as in Example 1. (Yield 88%)
[0528]
Melting point 163-166 ℃
MASS 295 (M +)
[0529]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 4.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.96 (2H, s),
6.22 (1H, s), 6.40 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.6 Hz),
6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz),
6.84 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz),
7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz)
[0530]
Example 62
2-Amino-N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -5-cyanobenzamide
[0531]
Embedded image

[0532]
The title compound was obtained as a pale yellow powder in the same manner as in Example 53. (Yield 100%)
[0533]
Melting point 184-186 ℃
MASS 316 (MH +)
[0534]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.90 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.23 (2H, s), 6.47 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz),
6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz),
7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz)
[0535]
Example 63
2- amino -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Nitrobenzamide
[0536]
Embedded image

[0537]
The title compound was obtained as a yellow powder in the same manner as in Example 53. (Yield 79%)
[0538]
Melting point 194-198 ℃
MASS 336 (M +)
[0539]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.90 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.50-6.64 (3H, m), 6.66 (1H, d, J = 9.2 Hz),
6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz)
[0540]
Example 64
2- amino -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Dimethylsfamoylbenzamide
[0541]
Embedded image

[0542]
The title compound was obtained as a pale yellow powder in the same manner as in Example 53. (Yield 93%)
[0543]
Melting point 195-199 ℃
MASS 398 (MH +)
[0544]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 2.66 (6H, s), 3.89 (3H, s),
4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.26 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, t, J = 5.9 Hz),
7.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.54 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.0 Hz)
[0545]
Example 65
2- amino -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Methylsfamoylbenzamide
[0546]
Embedded image

[0547]
The title compound was obtained as a pale yellow powder in the same manner as in Example 53. (Yield 78%)
[0548]
Melting point 154-155 ℃
MASS 383 (M +)
[0549]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 2.57 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.87 (3H, s),
4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.66 (1H, q, J = 5.5 Hz), 6.26 (2H, s),
6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.01 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz)
[0550]
Example 66
2- amino -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) -5- (1- Pyrazolyl ) Benzamide
[0551]
Embedded image

[0552]
N- (3,4-methylenedioxybenzyl) -2-nitro-5- (1-pyrazolyl) benzamide (1.80 g) was dissolved in 120 ml of tetrahydrofuran, and 1.8 g of 10% palladium-carbon (water-containing product) was added at room temperature. Catalytic reduction was performed at atmospheric pressure. After 13 hours, the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ether was added to the resulting residue for crystallization, and the residue was collected by filtration. The title compound (1.50 g) was obtained as a white powder. (Yield 91%)
[0553]
Melting point 146-147 ℃
MASS 336 (M +)
[0554]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.65 (2H, s),
5.95 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J = 2.4, 1.8 Hz),
6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz),
6.81 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.6 Hz),
7.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz),
7.69 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.4Hz)
[0555]
Example 67
2- amino -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) -5- (1,2,4- Triazole -1- Il ) Benzamide
[0556]
Embedded image

[0557]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 66. (Yield 94%)
[0558]
Melting point 163-164 ℃
MASS 338 (MH +)
[0559]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.79 (2H, s),
5.96 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz),
6.78 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz),
6.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz),
7.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.03 (1H, s), 8.37 (1H, s)
[0560]
Example 68
2- amino -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Cyano -Four- Methoxybenzamide
[0561]
Embedded image

[0562]
Dissolve 4.67 g of 2-amino-5-bromo-N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -4-methoxybenzamide in 10 ml of N-methyl-2-pyrrolidone and add 1.15 g of cuprous cyanide The mixture was stirred at 180 ° C. for 4 hours. Ethylenediamine aqueous solution was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane-ethyl acetate = 3: 2). The obtained solid was washed with ether to obtain 1.58 g of the title compound as a slightly yellow powder. (Yield 39%)
[0563]
Melting point 184-185 ℃
MASS 346 (MH +)
[0564]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s),
4.48 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.08 (1H, s), 6.32-6.42 (3H, m),
6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, s)
[0565]
Example 69
7- amino -Four- Bromo -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Isoindoline
[0566]
Embedded image

[0567]
7-Amino-4-bromoisoindoline (0.35 g) was suspended in 50 ml of N, N-dimethylformamide, 0.29 g of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. Piperonyl chloride 0.29g was added, and also it stirred at room temperature for 4 hours. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane-ethyl acetate = 3: 1. The resulting solid was washed with n-hexane to give 0.25 g of the title compound as a pale yellow powder. (Yield 46%)
[0568]
Melting point 151-153 ℃
MASS 361 (MH +)
[0569]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 4.08 (2H, s), 4.63 (2H, s), 5.26 (2H, s),
5.95 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.76-6.79 (3H, m),
7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz)
[0570]
Example 70
8- amino -Five- Bromo -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) -1,2,4- Tetrahydro -1- Isoquinoline
[0571]
Embedded image

[0572]
The title compound was obtained as a pale yellow powder in the same manner as in Example 69. (Yield 84%)
[0573]
Melting point 151-153 ℃
MASS 361 (MH +)
[0574]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 2.94 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.40 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.63 (2H, s), 5.94 (2H, s), 6.18 (2H, s),
6.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.9, 0.5 Hz),
6.78 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 1.2, 0.7 Hz),
7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz)
[0575]
Example 71
1-[[4- Chloro -2-[(3,4- Methylenedioxybenzyl ) Carbamoyl ] Phenyl ] Carbamoyl ]-Four- Hydroxypiperidine
[0576]
Embedded image

[0577]
1-[(2-carboxy-4-chlorophenyl] carbamoyl] -4-hydroxypiperidine 0.5g, piperonylamine 0.42ml, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide 0.38g, 1-hydroxybenztriazole 0.25g, 4-dimethylaminopyridine 25mg The reaction mixture was added with 8 ml of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature for 61 hours, and water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the insoluble material was filtered off.The organic layer was separated, and 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium bicarbonate, The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane-methanol = 30: 1). Crystallization with hexane-ethyl acetate and recrystallization from aqueous ethanol gave the title compound (0.39 g) as a white powder (yield 53%).
[0578]
Melting point 151-155 (decomposition) ℃
MASS 432 (MH +)
[0579]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; .56 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.95 (2H, m),
3.21 (2H, ddd, J = 13.6, 9.3, 3.3 Hz), 3.83-3.97 (3H, m),
4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.96 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 7.9, 0.5 Hz),
6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 1.6, 0.5 Hz),
7.03 (1H, t, J = 5.7Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz),
7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.57 (1H, s)
[0580]
Example 72
1-[[4- Bromo -2-[(3,4- Methylenedioxybenzyl ) Carbamoyl ] Phenyl ] Carbamoyl ] Piperidine -Four- Carboxylic acid ethyl ester
[0581]
Embedded image

[0582]
1-[(4-Bromo-2-carboxyphenyl] carbamoyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester 1.2 g, piperonylamine 0.56 ml, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide 0.68 g, 1-hydroxybenztriazole 0.45 g, 4-dimethyl The amount of aminopyridine catalyst was added to 10 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the insoluble matter was filtered off.The organic layer was separated, and 1N-hydrochloric acid, water, The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane-ethyl acetate = 2: 1). The resulting solid was washed with ether to give 1.27 g of the title compound as a white powder (77% yield).
[0583]
Melting point 156-159 ℃
MASS 532 (MH +)
[0584]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75 (2H, m),
1.99 (2H, m), 2.52 (1H, m), 3.05 (2H, m), 4.09 (2H, m),
4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s),
6.79 (1H, dd, J = 8.1, 0.5 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz),
6.85 (1H, dd, J = 1.5, 0.5 Hz), 6.89 (1H, t, J = 5.7Hz),
7.39 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.57 (1H, s)
[0585]
Example 73
1-[[4- Chloro -2-[(3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) Carbamoyl ] Phenyl ] Carbamoyl ]-Four- Hydroxypiperidine
[0586]
Embedded image

[0587]
1-[(2-Carboxy-4-chlorophenyl] carbamoyl] -4-hydroxypiperidine 0.5 g, 3-chloro-4-methoxybenzylamine hydrochloride 0.7 g, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide 0.38 g, 1-hydroxybenztriazole 0.25 g, 4-dimethylaminopyridine (25 mg) and triethylamine (0.47 ml) were added to N, N-dimethylformamide (8 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 61 hours, water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the insoluble material was filtered off. Separated, washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium bicarbonate, water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane-methanol = 30: 1) The resulting residue was crystallized from n-hexane-ethyl acetate and recrystallized from water-containing ethanol to give 0.51 g of the title compound as a white powder. 66% yield)
[0588]
Melting point 173-174 (decomposition) ℃
MASS 452 (MH +)
[0589]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.33 (2H, m), 1.76 (2H, m),
3.11 (2H, ddd, J = 13., 9.5, 3.1 Hz), 3.64-3.78 (3H, m),
3.84 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.46 (1H, d, J = 4.2 Hz),
7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz),
9.37 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.02 (1H, s)
[0590]
Example 74
1-[[2-[(3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) Carbamoyl ]-Four- Cyanophenyl ] Carbamoyl ]-Four- Hydroxypiperidine
[0591]
Embedded image

[0592]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 73. (Yield 13%)
[0593]
Melting point 194-196 ℃
MASS 443 (MH +)
[0594]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.35 (2H, m), 1.77 (2H, m), 3.16 (2H, m),
3.64-3.80 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.5 Hz),
4.77 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.29 (1H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.86 (1H, dd, J = 9.0, 1.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.6 Hz),
8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.42 (1H, m), 11.47 (1H, s)
[0595]
Example 75
1-[[4- Bromo -2-[(3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) Carbamoyl ] Phenyl ] Carbamoyl ] Piperidine -Four- Carboxylic acid ethyl ester
[0596]
Embedded image

[0597]
1-[(4-Bromo-2-carboxyphenyl] carbamoyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester 1.0 g, 3-chloro-4-toxylbenzylamine hydrochloride 0.78 g, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide 0.57 g, 1 -Hydroxybenztriazole (0.37 g), 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) and triethylamine (0.52 ml) were added to N, N-dimethylformamide (8 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 66 hours. The organic layer was separated, washed with 1N-hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. N-hexane-ethyl acetate = 2: 1) The resulting solid was washed with ether to give 1.00 g of the title compound as a white powder (yield 72%).
[0598]
Melting point 172-174 ℃
MASS 554 (MH +)
[0599]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75 (2H, m),
1.99 (2H, m), 2.52 (1H, m), 3.05 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.08 (2H, m),
4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, m),
7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz),
7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.53 (1H, s)
[0600]
Example 76
Five- Chloro -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) -2- ( Piperidinoacetamide ) Benzamide
[0601]
Embedded image

[0602]
5-chloro-2-chloroacetamide-N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) benzamide 0.7g, piperidine 0.51ml, anhydrous potassium carbonate 0.72g, tetra-n-butylammonium iodide catalyst amount N, N-dimethyl The mixture was added to 6 ml of formamide and stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: n-hexane-ethyl acetate = 3: 1. Recrystallized from aqueous ethanol to give 0.37 g of the title compound as white needle crystals. (Yield 48%)
[0603]
Melting point 126-129 ℃
MASS 450 (MH +)
[0604]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.42-1.50 (2H, m), 1.66-1.74 (4H, m),
2.46-2.56 (4H, m), 3.07 (2H, s), 3.90 (3H, s),
4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.62 (1H, t, J = 5.9 Hz),
6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.52 (1H, s)
[0605]
Example 77
Five- Chloro -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) -2- ( Pyrrolidinoacetamide ) Benzamide
[0606]
Embedded image

[0607]
The title compound was obtained as a pale yellow prism in the same manner as in Example 24. (Yield 86%)
[0608]
Melting point 98-100 ℃
MASS 436 (MH +)
[0609]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.81-1.92 (4H, m), 2.61-2.72 (4H, m),
3.28 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.9 Hz),
6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, t, J = 5.9 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),
7.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.49 (1H, s)
[0610]
Example 78
Five- Chloro -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) -2- ( Pyrrolidinoacetamide ) Benzamide
[0611]
Embedded image

[0612]
The title compound was obtained as slightly yellow needles in the same manner as in Example 24. (Yield 60%)
[0613]
Melting point 136-141 ℃
MASS 444 (MH +)
[0614]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.40-1.48 (2H, m), 1.56-1.64 (4H, m),
2.44 (4H, s), 2.56 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz),
4.48 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s), 6.26 (1H, m),
6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.83 (1H, s),
7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.03 (1H, s)
[0615]
Example 79
Five- Chloro -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) -2- (4- Piperidinobutyrylamino ) Benzamide
[0616]
Embedded image

[0617]
The title compound was obtained as slightly yellow needles in the same manner as in Example 24. (Yield 7%)
[0618]
Melting point 121-122 ℃
MASS 458 (MH +)
[0619]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.37-1.45 (2H, m), 1.51-1.59 (4H, m), 1.91 (2H, quintet, J = 7.5 Hz), 2.31-2.46 (8H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.98 (2H, s), 6.43 (1H, m), 6.78-6.85 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.7, 2.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 9.7 Hz), 10.96 (1H, s)
[0620]
Example 80
N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Cyano -2- ( Isonicotinoylamino ) Benzamide
[0621]
Embedded image

[0622]
0.33 g of 2-amino-N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -5-cyanobenzamide was dissolved in 5 ml of pyridine and cooled with ice. 0.2 g of isonicotinoyl chloride hydrochloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration. It was washed with water and ether and recrystallized from ethyl acetate. The title compound (0.27 g) was obtained as slightly yellow needles. (Yield 64%)
[0623]
Melting point 243-245 (decomposition) ℃
MASS 421 (MH +)
[0624]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.83 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.79-7.83 (2H, m), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz),
8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 8.8 Hz),
8.84-8.88 (2H, m), 9.56 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.90 (1H, s)
[0625]
Example 81
Five- Bromo -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) -2- ( Isonicotinoylamino ) Benzamide
[0626]
Embedded image

[0627]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 28. (Yield 75%)
[0628]
Melting point 190-192 ℃
MASS 476 (MH +)
[0629]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.90 (3H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.70 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.64 (1H, dd, J = 9.3, 2.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.83-7.87 (2H, m), 8.72 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.81-8.85 (2H, m),
12.33 (1H, s)
[0630]
Example 82
Five- Bromo -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) -2- ( Isonicotinoylamino )-Four- Methoxybenzamide
[0631]
Embedded image

[0632]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 28. (Yield 40%)
[0633]
Melting point 252-253 (decomposition) ℃
MASS 506 (MH +)
[0634]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.83 (3H, s), 3.95 (3H, s),
4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.30 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.80-7.84 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.84-8.88 (2H, m),
9.39 (1H, t, J = 5.7 Hz), 13.26 (1H, s)
[0635]
Example 83
N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Cyano -2- ( Isonicotinoylamino )-Four- Methoxybenzamide
[0636]
Embedded image

[0637]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 28. (Yield 81%)
[0638]
Melting point 262-267 (decomposition) ℃
MASS 451 (MH +)
[0639]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.83 (3H, s), 4.00 (3H, s),
4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.81-7.84 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.85-8.90 (2H, m),
9.42 (1H, t, J = 5.7 Hz), 13.48 (1H, s)
[0640]
Example 84
Five- Bromo -2- ( Isonicotinoylamino )-Four- Methoxy -N- (3,4- Methylenedixybenzyl ) Benzamide
[0641]
Embedded image

[0642]
The title compound was obtained as slightly yellow needles in the same manner as in Example 28. (Yield 75%)
[0643]
Melting point 249-254 (decomposition) ℃
MASS 484 (MH +)
[0644]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.94 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.98 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.0, 1.3 Hz),
6.86 (1H, dd, J = 8.0, 0.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 1.3, 0.4 Hz),
7.80-7.84 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.83-8.88 (2H, m),
9.36 (1H, t, J = 5.7 Hz), 13.32 (1H, s)
[0645]
Example 85
Five- Bromo -2- ( Isonicotinoylamino ) -N- (3,4- Methylenedixybenzyl ) Benzamide
[0646]
Embedded image

[0647]
The title compound was obtained as slightly yellow needles in the same manner as in Example 28. (Yield 49%)
[0648]
Melting point 207-211 ℃
MASS 454 (MH +)
[0649]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 4.42 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.98 (2H, s),
6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.75-7.83 (3H, m),
8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.0 Hz),
8.81-8.87 (2H, m), 9.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.61 (1H, s)
[0650]
Example 86
N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Cyano -2-[( Trance -Four- Cyanocyclohexanecarbonyl ) amino ] Benzamide
[0651]
Embedded image

[0652]
0.5 g of 2-amino-N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -5-cyanobenzamide was dissolved in 8 ml of pyridine and cooled with ice. A solution prepared by dissolving 0.33 g of trans-4-cyanocyclohexanecarbonyl chloride in 1 ml of dichloromethane was added dropwise so that the internal temperature did not exceed 10 ° C. After stirring for 2 hours, ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1-N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane-methanol = 100: 1). Recrystallization from hydrous ethanol gave 0.44 g of the title compound as white needles. (Yield 61%)
[0653]
Melting point 183-184 ℃
MASS 451 (MH +)
[0654]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.54-1.75 (4H, m), 2.08-2.16 (2H, m),
2.20-2.28 (2H, m), 2.39 (1H, m), 2.51 (1H, m), 3.91 (3H, s),
4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 5.7 Hz),
6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz),
7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.57 (1H, s)
[0655]
Example 87
Five- Bromo -2-[( Trance -Four- Cyanocyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0656]
Embedded image

[0657]
The title compound was obtained as white granular crystals in the same manner as in Example 34. (Yield 75%)
[0658]
Melting point 147-149 ℃
MASS 484 (MH +)
[0659]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.54-1.73 (4H, m), 2.07-2.14 (2H, m),
2.19-2.27 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.50 (1H, m),
4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.98 (2H, s), 6.47 (1H, m), 6.80 (2H, s),
6.84 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.5, 2.2 Hz),
7.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 11.13 (1H, s)
[0660]
Example 88
2-[[( Trance -Four-( Acetoxy ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Cyanobenzamide
[0661]
Embedded image

[0662]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 34. (Yield 60%)
[0663]
Melting point 194-196 ℃
MASS 484 (MH +)
[0664]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.39-1.50 (2H, m), 1.62-1.74 (2H, m),
2.05 (3H, s), 2.05-2.15 (4H, m), 2.34 (1H, tt, J = 11.7, 3.3 Hz),
3.91 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz),
4.73 (1H, tt, J = 11.0, 4.0 Hz), 6.82 (1H, t, J = 5.9 Hz),
6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz),
7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.47 (1H, s)
[0665]
Example 89
Five- Chloro -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) -2-[( Trance -Four- Piperidinocyclohexanecarbonyl ) amino ] Benzamide
[0666]
Embedded image

[0667]
The title compound was obtained as pale yellow needles in the same manner as in Example 34. (Yield 17%)
[0668]
Melting point 162-163 ℃
MASS 498 (MH +)
[0669]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.29-1.48 (4H, m), 1.50-1.63 (6H, m),
2.00 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.22 (1H, m), 2.32 (1H, m),
2.46-2.58 (4H, m), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s),
6.51 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.77-6.85 (3H, m),
7.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.6 Hz),
8.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.94 (1H, s)
[0670]
Example 90
N- (3- Chloro Four- Methoxybenzyl )-Five- Cyano -2-[( Trance -Four- Piperidinocyclohexanecarbonyl ) amino ] Benzamide
[0671]
Embedded image

[0672]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 34. (Yield 2%)
[0673]
Melting point 215-218 (decomposition) ℃
MASS 509 (MH +)
[0674]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.31-1.48 (4H, m), 1.51-1.64 (4H, m),
2.01 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.22-2.38 (2H, m), 2.48-2.56 (4H, m),
3.91 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.71 (1H, t, J = 5.7 Hz),
6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.0 Hz),
8.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.34 (1H, s)
[0675]
Example 91
N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Cyano -2-[[( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ] Benzamide
[0676]
Embedded image

[0677]
1.2 g of 2-amino-N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -5-cyanobenzamide was dissolved in 10 ml of pyridine and ice-cooled. A solution prepared by dissolving 1.0 g of trans-4- (ethoxycarbonyl) cyclohexanecarbonyl chloride in 2 ml of dichloromethane was added dropwise so that the internal temperature did not exceed 10 ° C. After stirring for 4 hours, ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1-N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane-ethyl acetate = 2: 1). The obtained solid was washed with ether to obtain 0.9 g of the title compound as a white powder. (Yield 48%)
[0678]
Melting point 153-155 ℃
MASS 498 (MH +)
[0679]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.64 (4H, m),
2.05-2.19 (4H, m), 2.28-2.38 (2H, m), 3.91 (3H, s),
4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.82 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.69 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz),
8.81 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.45 (1H, s)
[0680]
Example 92
N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) -2-[[(( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ]-Five- Nitrobenzamide
[0681]
Embedded image

[0682]
The title compound was obtained as a pale yellow powder in the same manner as in Example 91. (Yield 61%)
[0683]
Melting point 166-169 ℃
MASS 518 (MH +)
[0684]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz),
1.47-1.66 (4H, m), 2.07-2.20 (4H, m), 2.29-2.40 (2H, m),
3.91 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.30 (1H, dd, J = 9.3, 2.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.6 Hz),
8.88 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.64 (1H, s)
[0685]
Example 93
Five- Chloro -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) -2-[[(( Trance -Four-( Ethoxyca Lubonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ] Benzamide
[0686]
Embedded image

[0687]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 91. (Yield 83%)
[0688]
Melting point 122-125 ℃
MASS 507 (MH +)
[0689]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43-1.63 (4H, m),
2.06-2.14 (4H, m), 2.24-2.36 (2H, m), 3.91 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.67 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.38 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.99 (1H, s)
[0690]
Example 94
Five- Chloro -2-[[( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ] -N-[(2- Methoxy -Five- Pyridyl ) Methyl ] Benzamide
[0691]
Embedded image

[0692]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 91. (Yield 94%)
[0693]
Melting point 141-144 ℃
MASS 474 (MH +)
[0694]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.63 (4H, m),
2.04-2.18 (4H, m), 2.24-2.36 (2H, m), 3.94 (3H, s),
4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.55 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz),
7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz),
8.58 (1H, d, J = 9.7 Hz), 10.98 (1H, s)
[0695]
Example 95
Five- Chloro -N- (3- Cyano -Four- Methoxybenzyl ) -2-[[(( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ] Benzamide
[0696]
Embedded image

[0697]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 91. (Yield 87%)
[0698]
Melting point 157-160 ℃
MASS 496 (MH +)
[0699]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44-1.62 (4H, m),
2.03-2.17 (4H, m), 2.24-2.36 (2H, m), 3.94 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.9 Hz),
6.85 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.98 (1H, m),
7.39 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.53-7.58 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.00 (1H, s)
[0700]
Example 96
Five- Chloro -N- (4- Chloro -3- Methoxybenzyl ) -2-[[(( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ] Benzamide
[0701]
Embedded image

[0702]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 91. (Yield 83%)
[0703]
Melting point 167-168 ℃
MASS 507 (MH +)
[0704]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44-1.64 (4H, m),
2.04-2.18 (4H, m), 2.25-2.36 (2H, m), 3.92 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.54 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz),
6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz),
7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.5, 2.2 Hz),
8.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.99 (1H, s)
[0705]
Example 97
Five- Bromo -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) -2-[[(( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl) amino ]-Four- Methoxybenzamide
[0706]
Embedded image

[0707]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 91. (Yield 76%)
[0708]
Melting point 160 (decomposition) ℃
MASS 583 (MH +)
[0709]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.65 (4H, m),
2.08-2.16 (4H, m), 2.27-2.37 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.95 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz),
6.41 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.61 (1H, s), 8.52 (1H, s), 11.62 (1H, s)
[0710]
Example 98
Five- Bromo -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) -2-[[(( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ] Benzamide
[0711]
Embedded image

[0712]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 91. (Yield 71%)
[0713]
Melting point 171-173 ℃
MASS 553 (MH +)
[0714]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43-1.62 (4H, m),
2.03-2.16 (4H, m), 2.24-2.35 (2H, m), 3.90 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.50 (1H, dd, 9.0, 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.47 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.01 (1H, s)
[0715]
Example 99
N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Cyano -2-[[( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ]-Four- Methoxybenzamide
[0716]
Embedded image

[0717]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 91. (Yield 72%)
[0718]
Melting point 193-195 ℃
MASS 526 (MH +)
[0719]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.65 (4H, m),
2.06-2.19 (4H, m), 2.28-2.39 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s),
4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.66 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.22 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.75 (1H, s), 8.58 (1H, s), 11.92 (1H, s)
[0720]
Example 100
N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Dimethylsulfamoyl -2-[[( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ] Benzamide
[0721]
Embedded image

[0722]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 91. (Yield 89%)
[0723]
Melting point 197-198 ℃
MASS 580 (MH +)
[0724]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47-1.65 (4H, m),
2.06-2.19 (4H, m), 2.29-2.39 (2H, m), 2.67 (6H, s), 3.90 (3H, s),
4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz),
6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.32 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.79 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.63 (1H, s)
[0725]
Example 101
N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) -2-[[(( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ]-Five- Methylsulfamoylbenzamide
[0726]
Embedded image

[0727]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 91. (Yield 44%)
[0728]
Melting point 190-191 ℃
MASS 566 (MH +)
[0729]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.65 (4H, m),
2.06-2.18 (4H, m), 2.29-2.39 (2H, m), 2.61 (3H, d, J = 5.3 Hz),
3.89 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.9 Hz),
4.65 (1H, q, J = 5.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.20 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz),
8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.58 (1H, s)
[0730]
Example 102
2-[[( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) -5- (1- Pyrazolyl ) Benzamide
[0731]
Embedded image

[0732]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 86. (Yield 85%)
[0733]
Melting point 197-201 ℃
MASS 519 (MH +)
[0734]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.66 (4H, m),
2.08-2.18 (4H, m), 2.27-2.38 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.96 (2H, s),
6.47 (1H, dd, J = 2.4, 1.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.6 Hz),
6.85 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
7.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6 Hz),
7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.18 (1H, s)
[0735]
Example 103
2-[[( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) -5- (1,2,4- Triazole -1- Il ) Benzamide
[0736]
Embedded image

[0737]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 86. (Yield 69%)
[0738]
Melting point 204-206 ℃
MASS 520 (MH +)
[0739]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.65 (4H, m),
2.05-2.19 (4H, m), 2.28-2.38 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.82 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.6 Hz),
6.91 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, s), 8.49 (1H, s),
8.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.21 (1H, s)
[0740]
Example 104
2-[[( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl )-Five- Trifluoromethoxybenzamide
[0741]
Embedded image

[0741]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 86. (Yield 63%)
[0743]
Melting point 179-180 ℃
MASS 537 (MH +)
[0744]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44-1.64 (4H, m),
2.05-2.17 (4H, m), 2.25-2.37 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s), 6.53 (1H, t, J = 5.7 Hz),
6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, s),
7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz),
8.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.03 (1H, s)
[0745]
Example 105
Five- Cyano -2-[[( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0746]
Embedded image

[0747]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 86. (Yield 36%)
[0748]
Melting point 150-153 ℃
MASS 478 (MH +)
[0749]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.64 (4H, m),
2.05-2.18 (4H, m), 2.28-2.38 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.98 (2H, s), 6.75 (1H, t, J = 5.7 Hz),
6.80 (1H, dd, J = 7.9, 0.7 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz),
6.85 (1H, dd, J = 1.3, 0.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),
7.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.46 (1H, s)
[0750]
Example 106
Five- Bromo -2-[[( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ]-Four- Methoxy -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0751]
Embedded image

[0752]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 86. (Yield 67%)
[0753]
Melting point 194-195 ℃
MASS 561 (MH +)
[0754]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.66 (4H, m),
2.08-2.16 (4H, m), 2.27-2.37 (2H, m), 3.95 (3H, s),
4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.97 (2H, s),
6.35 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.80 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.60 (1H, s),
8.52 (1H, s), 11.65 (1H, s)
[0755]
Example 107
Four- Bromo -7-[( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Isoindoline
[0756]
Embedded image

[0757]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 86. (Yield 67%)
[0758]
Melting point 135-137 ℃
MASS 543 (MH +)
[0759]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.68 (4H, m),
2.10-2.20 (4H, m), 2.29-2.41 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.17 (2H, s), 4.66 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.76-6.82 (3H, m),
7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.42 (1H, s)
[0760]
Example 108
Five- Bromo -8-[( Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) -1,2,3,4- Tetrahydro -1- Isoquinoline
[0761]
Embedded image

[0762]
The title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 86. (Yield 86%)
[0763]
MASS 557 (MH +)
[0764]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.67 (4H, m),
2.06-2.17 (4H, m), 2.28-2.38 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.46 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.67 (2H, s),
5.96 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 7.2, 1.3 Hz),
6.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.3 Hz),
7.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.38 (1H, s)
[0765]
Example 109
N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Cyano -2-[( Trance -Four- Hydroxycyclohexanecarbonyl ) amino ] Benzamide
[0766]
Embedded image

[0767]
2-[[(trans-4- (acetoxy) cyclohexanecarbonyl) amino] -N- (3-chloro-4-methoxybenzyl) -5-cyanobenzamide (0.9 g) was dissolved in a mixed solvent of 10 ml of ethanol and 10 ml of tetrahydrofuran. 1N-sodium hydroxide (6 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-tetrahydrofuran-ethanol. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting solid was washed with ether. Recrystallization from hydrous ethanol gave 0.33 g of the title compound as white needles. (Yield 39%)
[0768]
Melting point 164-165 ° C
MASS 442 (MH +)
[0769]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.14-1.26 (2H, m), 1.35-1.47 (2H, m),
1.83-1.93 (4H, m), 3.35 (1H, m), 3.84 (3H, s),
4.42 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.61 (1H, d, J = 4.4 Hz),
7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz),
8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.8 Hz),
9.24 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.54 (1H, s)
[0770]
Example 110
2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Cyanobenzamide
[0771]
Embedded image

[0772]
N- (3-Chloro-4-methoxybenzyl) -5-cyano-2-[[(trans-4- (ethoxycarbonyl) cyclohexanecarbonyl) mino] 0.9 g benzamide dissolved in a mixed solvent of 10 ml ethanol and 10 ml tetrahydrofuran Then, 6 ml of 1N sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, the aqueous layer was separated, and the ethyl acetate layer was extracted with water. The aqueous layers were combined and acidified with 1N hydrochloric acid, and the precipitate was collected by filtration. Recrystallization from hydrous ethanol gave 0.42 g of the title compound as white needles. (Yield 72%)
[0773]
Melting point 223-227 ℃
MASS 470 (MH +)
[0774]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.32-1.48 (4H, m), 1.89-2.02 (4H, m),
2.18 (1H, m), 2.31 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz),
8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.8 Hz),
9.43 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.57 (1H, s), 12.10 (1H, s)
[0775]
Example 111
1-[[4- Bromo -2-[(3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) Carbamoyl ] Phenyl ] Carbamoyl ] Piperidine -Four- carboxylic acid
[0776]
Embedded image

[0777]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 110. (Yield 64%)
[0778]
Melting point 259 (decomposition) ℃
MASS 526 (MH +)
[0779]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.48 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.49 (1H, m),
2.98 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.91 (2H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz),
7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.38 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.04 (1H, s),
12.30 (1H, s)
[0780]
Example 112
2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ]-Five- Chloro -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) Benzamide
[0781]
Embedded image

[0782]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 77%)
[0783]
Melting point 233-235 ℃
MASS 478 (MH +)
[0784]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.30-1.47 (4H, m), 1.85-2.02 (4H, m),
2.13-2.29 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),
7.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 9.0 Hz),
9.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.15 (1H, s), 12.08 (1H, s)
[0785]
Example 113
Five- Bromo -2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) Benzamide
[0786]
Embedded image

[0787]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 58%)
[0788]
Melting point 247-250 ℃
MASS 523 (MH +)
[0789]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.30-1.46 (4H, m), 1.88-2.02 (4H, m),
2.13-2.29 (2H, m), 3.84 (3H, s),
4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.28 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.16 (1H, s),
12.08 (1H, s)
[0790]
Example 114
2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Nitrobenzamide
[0791]
Embedded image

[0792]
The title compound was obtained as pale yellow needles in the same manner as in Example 110. (Yield 65%)
[0793]
235-244 (decomposition) ℃
MASS 490 (MH +)
[0794]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.32-1.50 (4H, m), 1.91-2.04 (4H, m),
2.13 (1H, m), 2.34 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.3 Hz),
7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz),
8.68 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.7 Hz),
9.68 (1H, t, J = 5.3 Hz), 11.76 (1H, s), 12.10 (1H, s)
[0795]
Example 115
Five- Bromo -2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Four- Methoxybenzamide
[0796]
Embedded image

[0797]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 67%)
[0798]
Melting point 223-229 ℃
MASS 555 (MH +)
[0799]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.32-1.50 (4H, m), 1.90-2.02 (4H, m),
2.18 (1H, m), 2.26 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s),
4.39 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.27 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.09 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.24 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.92 (1H, s),
12.01 (1H, s)
[0800]
Example 116
2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Cyanobenzamide
[0801]
Embedded image

[0802]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 51%)
[0803]
Melting point 255-257 ℃
MASS 500 (MH +)
[0804]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.33-1.51 (4H, m), 1.91-2.03 (4H, m),
2.19 (1H, m), 2.31 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s),
4.41 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.27 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.28 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.01 (1H, s),
12.19 (1H, s)
[0805]
Example 117
2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Dimethylsulfamoylbenzamide
[0806]
Embedded image

[0807]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 68%)
[0808]
Melting point 245-246 ℃
MASS 552 (MH +)
[0809]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.32-1.46 (4H, m), 1.89-2.03 (4H, m),
2.19 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.63 (6H, s), 3.84 (3H, s),
4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz),
7.86 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz),
8.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.58 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.50 (1H, s),
12.09 (1H, s)
[0810]
Example 118
2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Methylsulfamoylbenzamide
[0811]
Embedded image

[0812]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 38%)
[0813]
Melting point 247-249 ℃
MASS 538 (MH +)
[0814]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.31-1.48 (4H, m), 1.88-2.03 (4H, m),
2.18 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.41 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.84 (3H, s),
4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.30 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.40 (1H, q, J = 4.9 Hz),
7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz),
8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz),
9.53 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.30 (1H, s), 12.08 (1H, s)
[0815]
Example 119
2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ]-Five- Chloro -N-[(2- Methoxy -Five- Pyridyl ) Methyl ] Benzamide
[0816]
Embedded image

[0817]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 78%)
[0818]
Melting point 219-221 ℃
MASS 446 (MH +)
[0819]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.30-1.46 (4H, m), 1.85-2.02 (4H, m),
2.13-2.29 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),
7.70 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz),
9.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.13 (1H, s), 12.08 (1H, s)
[0820]
Example 120
2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ]-Five- Chloro -N- (3- Cyano -Four- Methoxybenzyl ) Benzamide
[0821]
Embedded image

[0822]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 77%)
[0823]
Melting point 190-193 ℃
MASS 470 (MH +)
[0824]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.30-1.46 (4H, m), 1.84-2.02 (4H, m),
2.12-2.28 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz),
7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.0 Hz),
9.34 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.10 (1H, s), 12.08 (1H, s)
[0825]
Example 121
2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ]-Five- Chloro -N- (4- Chloro -3- Methoxybenzyl ) Benzamide
[0826]
Embedded image

[0827]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 38%)
[0828]
Melting point 224-225 ℃
MASS 479 (MH +)
[0829]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.29-1.46 (4H, m), 1.85-2.01 (4H, m),
2.13-2.28 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz),
6.93 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.5 Hz),
7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),
7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 9.0 Hz),
9.39 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.16 (1H, s), 12.08 (1H, s)
[0830]
Example 122
1-[[4- Bromo -2-[(3,4- Methylenedioxybenzyl ) Carbamoyl ] Phenyl ] Carbamoyl ] Piperidine -Four- carboxylic acid
[0831]
Embedded image

[0832]
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 110. (Yield 62%)
[0833]
Melting point 276-280 (decomposition) ℃
MASS 504 (MH +)
[0834]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.47 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.49 (1H, m),
2.98 (1H, m), 3.91 (2H, m), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H, s),
6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.6 Hz),
6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz),
7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz),
9.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.07 (1H, s), 12.30 (1H, s)
[0835]
Example 123
Four- Bromo -7-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Isoindoline
[0836]
Embedded image

[0837]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 48%)
[0838]
Melting point 261-263 ℃
MASS 515 (MH +)
[0839]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.34-1.54 (4H, m), 1.95-2.06 (4H, m),
2.21 (1H, m), 2.37 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.00 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz),
8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.38 (1H, s), 12.01 (1H, s)
[0840]
Example 124
Five- Bromo -8-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) -1,2,3,4- Tetrahydroisoquinoline
[0841]
Embedded image

[0841]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 45%)
[0843]
Melting point 241-244 ℃
MASS 529 (MH +)
[0844]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.33-1.52 (4H, m), 1.92-2.04 (4H, m),
2.20 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.97 (2H, t, J = 6.8 Hz),
3.50 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.64 (2H, s), 6.00 (2H, s),
6.83 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz),
6.92 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.0 Hz),
8.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.10 (1H, s), 12.39 (1H, s)
[0845]
Example 125
2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl )-Five- Trifluoromethoxybenzamide
[0846]
Embedded image

[0847]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 72%)
[0848]
Melting point 245-250 ℃
MASS 509 (MH +)
[0849]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.31-1.48 (4H, m), 1.86-2.03 (4H, m),
2.14-2.32 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H, s),
6.82 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz),
6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz),
7.76 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz),
9.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.22 (1H, s), 12.09 (1H, s)
[0850]
Example 126
2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) -5- (1- Pyrazolyl ) Benzamide
[0851]
Embedded image

[0852]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 65%)
[0853]
Melting point 219-221 ℃
MASS 491 (MH +)
[0854]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.32-1.49 (4H, m), 1.89-2.03 (4H, m),
2.15-2.31 (2H, m), 4.42 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.99 (2H, s),
6.56 (1H, dd, J = 2.4, 1.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz),
6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.5 Hz),
7.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz),
8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 9.0 Hz),
8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.38 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.18 (1H, s),
12.08 (1H, s)
[0855]
Example 127
2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) -5- (1,2,4 Tetrazole -1- Il ) Benzamide
[0856]
Embedded image

[0857]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 73%)
[0858]
Melting point 278-281 (decomposition) ℃
MASS 492 (MH +)
[0859]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.32-1.50 (4H, m), 1.90-2.03 (4H, m),
2.15-2.33 (2H, m), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H, s),
6.84 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz),
6.95 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),
8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 9.0 Hz),
9.24 (1H, s), 9.37 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.23 (1H, s), 12.09 (1H, s)
[0860]
Example 128
2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ]-Five- Cyano -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0861]
Embedded image

[0862]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 72%)
[0863]
Melting point 238-241 (decomposition) ℃
MASS 450 (MH +)
[0864]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.32-1.48 (4H, m), 1.89-2.03 (4H, m),
2.19 (1H, m), 2.31 (1H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H, s),
6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz),
8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.8 Hz),
9.40 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.61 (1H, s), 12.09 (1H, s)
[0865]
Example 129
Five- Bromo 2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ]-Four- Methoxy -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0866]
Embedded image

[0867]
The title compound was obtained as white needle crystals in the same manner as in Example 110. (Yield 26%)
[0868]
Melting point 245-249 ℃
MASS 533 (MH +)
[0869]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.32-1.50 (4H, m), 1.90-
2.18 (1H, m), 2.26 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz),
5.99 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz),
6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.10 (1H, s),
8.42 (1H, s), 9.21 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.96 (1H, s), 12.01 (1H, s)
Example 130
Five- Chloro -2- (2,5- Dimethoxyphenylacetamide ) -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0870]
Embedded image

[0871]
The title compound was obtained as white crystals in the same manner as in Example 34. (Yield 55%)
[0872]
MASS 483 (MH +)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.60 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.71 (3H, s),
4.32 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.00 (2H, s), 6.77-6.94 (6H, m),
7.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 9.26 (1H, t, J = 5.9 Hz),
11.08 (1H, s)
[0873]
Example 131
Five- Chloro -2- (2,5- Dimethoxybenzamide ) -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0874]
Embedded image

[0875]
The title compound was obtained as white crystals in the same manner as in Example 34. (Yield 56%)
[0876]
MASS 469 (MH +)
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 3.84 (3H, s), 4.04 (3H, s),
4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.94 (2H, s), 6.34 (1H, t, J = 5.7 Hz),
6.73-6.84 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 9.0Hz),
7.06 (1H, dd, J = 3.1,9.0Hz), 7.38-7.44 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 3.1Hz),
11.71 (1H, s)
[0877]
Example 132
Four- amino -Five- Bromo -2-[( Isonicotinoylcarbonyl ) amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0878]
Embedded image

[0879]
The title compound was obtained as pale brown crystals in the same manner as in Example 34. (Yield 78%)
[0880]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.98 (2H, s),
6.19 (2H, br s), 6.80 (1H, dd, J = 1.6, 7.9Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.9),
6.91 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.80 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.05 (1H, s),
8.22 (1H, s), 8.84 (2H, d, J = 5.9 Hz), 9.10 (1H, t, J = 5.7 Hz),
13.35 (1H, s)
[0881]
Example 133
Four- amino -Five- Bromo -2-[(4-tert- Butylbenzenesulfonyl ) amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0882]
Embedded image

[0883]
The title compound was obtained as white powder crystals in the same manner as in Example 34. (Yield 79%)
[0884]
Melting point 234-235 ℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.25 (9H, s), 4.28 (2H, d, J = 5.8 Hz),
6.00 (2H, br s), 6.78 (1H, dd J = 1.6, 8.1Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.6Hz),
6.88 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.00 (1H s), 7.49-7.54 (2H, m),
7.66-7.71 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.97 (1H, t, J = 5.8 Hz),
12.68 (1H, s)
[0885]
Example 134
Four- amino -Five- Bromo -2- ( Methanesulfonyl ) amino -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0886]
Embedded image

[0887]
The title compound was obtained as white crystals in the same manner as in Example 34. (Yield 41%)
[0888]
Melting point 178-180 ℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 3.08 (3H, s), 3.83 (3H, s),
4.33 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.17 (2H, br s), 6.94 (1H, s),
7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz),
7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H, s), 9.07 (1H, t, J = 5.7 Hz),
11.80 (1H, s)
[0889]
Example 135
Five- Bromo -2- ( Methanesulfonyl ) amino -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0890]
Embedded image

[0891]
The title compound was obtained as white crystals in the same manner as in Example 34. (Yield 69%)
[0892]
Melting point 172-173 ℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 4.31 (2H, d, J = 5.9Hz),
6.77 (1H, dd, J = 1.6Hz, 7.9Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.6 Hz),
6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.55 (3H, m), 7.60-7.74 (4H, m),
9.33 (1H, m), 11.56 (1H, s)
[0893]
Example 136
N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Cyano -2-[((S) -5- Oxo -2- Tetrahydrofurancarbonyl ) amino ] Benzamide
[0894]
Embedded image

[0895]
The title compound was obtained as white crystals in the same manner as in Example 34. (Yield 24%)
[0896]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 2.23-2.35 (1H, m), 2.52-2.63 (3H, m),
3.84 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.12-5.17 (1H, m),
7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz),
7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.6, 8.9 Hz),
8.30 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.9 Hz),
9.41 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.02 (1H, s)
[0897]
Example 137
N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Cyano -2-[(((R) -5- Oxo -2- Tetrahydrofurancarbonyl ) amino ] Benzamide
[0898]
Embedded image

[0899]
The title compound was obtained as white crystals in the same manner as in Example 34. (Yield 42%)
[0900]
Melting point 231-232 ℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 2.23-2.35 (1H, m), 2.52-2.63 (3H, m),
3.84 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.12-5.17 (1H, m),
7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz),
7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.6, 8.9 Hz),
8.30 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.9 Hz),
9.41 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.02 (1H, s)
[0901]
Example 138
Four- amino -Five- Bromo -2-[[ Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ] amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0902]
Embedded image

[0903]
The title compound was obtained as white crystals in the same manner as in Example 34. (Yield 59%)
[0904]
1H-NMR (400 MHz, CDCl_Three) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.44-1.64 (4H, m),
2.06-2.14 (4H, m), 2.25-2.36 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1Hz),
4.42-4.49 (4H, m), 5.97 (2H, s), 6.30 (1H, t, J = 5.5Hz), 5.97 (2H, s),
6.83 (1H, s), 7.49 (1H, s), 8.20 (1H, s), 11.57 (1H, s)
[0905]
Example 139
Four- amino -Five- Bromo -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) -2-[[ Trance -Four-( Ethoxycarbonyl ) Cyclohexanecarbonyl ] amino ] Benzamide
[0906]
Embedded image

[0907]
The title compound was obtained as white crystals in the same manner as in Example 34. (Yield 67%)
[0908]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.42-1.64 (4H, m),
2.24-2.37 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.1Hz),
4.46 (2H, br s), 4.49 (2H, d, J = 5.6Hz), 6.30 (1H, t, J = 5.6Hz),
6.92 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.2,8.4 Hz),
7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.49 (1H, s), 8.21 (1H, s), 11.54 (1H, s)
[0909]
Example 140
Four- amino -Five- Bromo -2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0910]
Embedded image

[0911]
The title compound was obtained as white crystals in the same manner as in Example 34. (Yield 75%)
[0912]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.30-1.47 (4H, m), 1.90-1.99 (4H, m),
2.13-2.24 (2H, m), 4.33 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.98 (2H, s),
6.00 (2H, br s), 6.77 (1H, dd, J = 1.6, 8.1Hz), 6.88 (1H, d, J = 1.6Hz),
7.90 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.95 (1H, t, J = 4.0Hz), 11.93 (1H, s)
[0913]
Example 141
Four- amino -Five- Bromo -2-[( Trance -Four- Carboxycyclohexanecarbonyl ) amino ] -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl ) Benzamide
[0914]
Embedded image

[0915]
The title compound was obtained as white crystals in the same manner as in Example 34. (Yield 64%)
[0916]
Melting point 274-276 ℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.30-1.47 (4H, m), 1.90-1.98 (4H, m),
2.12-2.23 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz),
6.01 (2H, br s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.90 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.98 (1H, t, J = 5.4Hz), 11.89 (1H, s)
[0917]
Example 142
2-[(((R) -4- Carbamoyl -2- Hydroxybutyryl ) amino ] -N- (3- Chloro -Four- Methoxybenzyl )-Five- Cyanobenzamide
[0918]
Embedded image

[0919]
N- (3-Chloro-4-methoxybenzyl) -5-cyano-2-[((R) -5-oxo-2-tetrahydrofurancarbonyl) amino] benzamide (500 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (2.5 ml). Concentrated aqueous ammonia (2.5 ml) was added and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: ethyl acetate) to obtain 150 mg of the title compound as white crystals. (Yield 29%)
[0920]
Melting point 168-170 ℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 1.68-1.80 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m),
2.12-2.30 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.05-4.13 (1H, m),
4.40-4.47 (2H, m), 6.35 (1H, br s), 6.79 (1H br s),
7.09-7.15 (1H, m), 7.29-7.42 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.0Hz),
7.96 (1H, dd, J = 2.0,8.8Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.0Hz),
8.77 (1H, d, J = 8.8Hz), 9.40 (1H, t, J = 5.7Hz), 12.16 (1H, br s)
[0921]
Example 143
2,4- Diamino -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0922]
Embedded image

[0923]
7.0 g of 4-nitroanthranilic acid, 6.42 g of piperonylamine, 8.78 g of N, N′-dicyclohexylcarbodiimide and 5.75 g of 1-hydroxybenztriazole were added to 500 ml of acetonitrile and heated at 60 ° C. for 3 hours. After cooling, the precipitated crystals were filtered off, concentrated and extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off to obtain crude crystals. To this, 50 ml of ethanol, 50 ml of N, N-dimethylformamide and 50 mg of platinum oxide were added, and catalytic hydrogenation was performed at room temperature for 2 hours under pressure. After the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off and crystallized by adding dichloromethane. The crystals were filtered and dried to give 4.63 g of the title compound as gray crystals. (Yield 42%)
[0924]
Melting point 180-182 ℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 4.25 (2H, d, J = 6.0), 5.28 (2H, s),
5.76-5.80 (2H, m), 5.96 (2H, s), 6.39 (2H, s), 6.81-6.86 (2H, m),
7.28 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.21 (1H, t, J = 6.0Hz)
[0925]
Example 144
Five- Bromo -2-, 4- Diamino -N- (3,4- Methylenedioxybenzyl ) Benzamide
[0926]
Embedded image

[0927]
6,47 g of 2,4-diamino-N- (3,4-methylenedioxybenzyl) benzamide was suspended in 50 ml of ethanol, and 3 ml of 47% HBr aqueous solution was slowly added. After the white crystals were completely precipitated, the solvent was completely distilled off under reduced pressure. To the residue, 30 ml of dimethyl sulfoxide was added and heated at 150 ° C. with stirring for 1 hour. Dimethyl sulfoxide was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: toluene-ethyl acetate = 1: 1) to obtain 1.80 g of the title compound as white crystals. (Yield 22%)
[0928]
Melting point 148-150 ℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ; 4.25 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.45 (2H, s),
5.97 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.49 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J = 1.6, 8.1Hz),
6.82-6.86 (2H, m), 7.62 (1H, s), 8.44 (1H, t, J = 5.9Hz)

Claims (10)

Formula (I)

[Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same or different from each other, a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen-substituted lower alkyl group, a halogen-substituted lower alkoxy group, or a nitro group. , Cyano group, formula

(Wherein R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different hydrogen atoms or halogen-substituted lower alkyl groups), a pyrazolyl group or an imidazolyl group. However, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are not all hydrogen atoms at the same time. R ⁵ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group which may be halogen-substituted, or a lower alkoxy group which may be halogen-substituted. R ⁶ represents a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group which may be halogen-substituted, or a lower alkoxy group which may be halogen-substituted. In addition, R ⁵ and R ⁶ can be combined with the carbon atom to which they are attached to form an oxolane ring or a 1,3-dioxolane ring. R ⁷ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be halogen-substituted. Further, R ¹ and R ⁷ may be combined to form a piperidine ring or a pyrrolidine ring fused with the benzene ring to which R ¹ is bonded. A is the formula

(In the formula, X represents a group represented by the formula —CO— or a group represented by the formula —CH ₂ —. Z represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may be halogen-substituted, a cyano group, and a protected group. A carbamoyl group, a phenyl group optionally having a substituent selected from the substituent group G, a pyridyl group optionally having a substituent selected from the substituent group G, and a substituent group G. A furanyl group optionally having substituent (s), formula —NR ¹¹ R ¹² (wherein R ¹¹ and R ¹² are the same or different hydrogen atoms, and lower alkyl groups optionally substituted with halogen; R ¹¹ and R ¹² may form a piperidine ring or a pyrrolidine ring together with the nitrogen atom to which they are bonded, and this ring has a substituent selected from the substituent group G. May Or a cycloalkyl group optionally having a substituent selected from the substituent group G. m represents an integer of 0 or 1 to 6). means. Or an pharmacologically acceptable salt thereof.
<Substituent group G>
Substituent group consisting of hydroxyl group, cyano group, lower alkoxy group and optionally protected carboxyl group R ⁵ and R ⁶ are the same or different halogen atoms, cyano groups, optionally substituted lower alkyl groups or optionally halogenated lower alkoxy groups, and R ⁵ and R ⁶ are The anthranilic acid derivative or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, which can form an oxolane ring or a 1,3-dioxolane ring together with the carbon atoms to which it is bonded. A prophylactic / therapeutic agent for a disease having an effective phosphodiesterase inhibitory effect comprising the anthranilic acid derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. A prophylactic / therapeutic agent for a disease having an effective cyclic-GMP phosphodiesterase inhibitory action, comprising the anthranilic acid derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. An agent for preventing or treating ischemic heart disease comprising the anthranilic acid derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. A prophylactic / therapeutic agent for angina pectoris comprising the anthranilic acid derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. A prophylactic / therapeutic agent for hypertension comprising the anthranilic acid derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. A prophylactic / therapeutic agent for pulmonary hypertension comprising the anthranilic acid derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. A preventive or therapeutic agent for heart failure comprising the anthranilic acid derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. An asthma prophylactic / therapeutic agent comprising the anthranilic acid derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.