WO2013100027A1 - Heterocyclic compound - Google Patents

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WO2013100027A1
WO2013100027A1 PCT/JP2012/083826 JP2012083826W WO2013100027A1 WO 2013100027 A1 WO2013100027 A1 WO 2013100027A1 JP 2012083826 W JP2012083826 W JP 2012083826W WO 2013100027 A1 WO2013100027 A1 WO 2013100027A1
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optionally substituted
substituent
hydrogen atom
oxo
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山本　哲史
淳也 白井
慶英 遠又
光功 ▲高▼野
温子 落田
歩 佐藤
嘉之 深瀬
和子 米森
亮吉 小山
Original Assignee
武田薬品工業株式会社
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound having a ROR ⁇ t inhibitory action, a pharmaceutical containing the compound, and the like.
  • Th17 cells and the inflammatory cytokines they produce are found in various autoimmune diseases including inflammatory bowel disease (IBD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis. It causes a decrease in QOL as a serious etiological cell and factor associated with the enhancement of a new systemic immune response.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • rheumatoid arthritis multiple sclerosis or psoriasis
  • QOL a serious etiological cell and factor associated with the enhancement of a new systemic immune response.
  • existing therapeutic drugs have limited effects, development of new therapeutic drugs as early as possible is eagerly desired.
  • T cells especially Th17 cells and inflammatory cytokines (IL-17A, IL-17F, etc.) produced by them.
  • ROR ⁇ t Retinoid-related Orphan Receptor ⁇ t, one of the orphan nuclear receptors, plays an important role in Th17 cell differentiation and IL-17A / IL-17F production. It was made. That is, it has been reported that ROR ⁇ t is mainly expressed in Th17 cells and acts as a transcription factor of IL-17A and IL-17F and a master regulator of Th17 cell differentiation (see Non-Patent Documents 1 and 2). Therefore, a drug that inhibits the action of ROR ⁇ t is expected to exert a therapeutic effect in various autoimmune diseases by suppressing the differentiation and activation of Th17 cells. Examples of compounds that modulate ROR ⁇ activity include the formula:
  • Non-patent literature 3 describes a compound having ROR ⁇ and ROR ⁇ reverse agonist activity:
  • Non-patent literature 6 describes compounds having ROR ⁇ and ROR ⁇ agonist activity as shown in
  • a compound represented by the formula is known.
  • a compound represented by the formula As a heterocyclic compound having cathepsin S inhibitory action, a compound represented by the formula:
  • Non-patent document 11 is known as heterocyclic compounds having antibacterial activity. ⁇ Non-patent document 11
  • the following compounds are known as heterocyclic compounds.
  • the present invention has an excellent ROR ⁇ t inhibitory action, and can be used for the prevention and prevention of inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • UC ulcerative colitis
  • CD Crohn's disease
  • rheumatoid arthritis multiple sclerosis or psoriasis.
  • An object is to provide a compound useful as a therapeutic agent.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof has an excellent ROR ⁇ t inhibitory action on the basis of its specific chemical structure, causing inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative It has been found that it has an excellent medicinal effect as a preventive / therapeutic agent for colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis. Based on this knowledge, the present inventors have conducted intensive studies and completed the present invention. That is, the present invention [1] Formula (I):
  • a 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded
  • R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicy
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group.
  • the other represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively.
  • R 6 is (1) a halogen atom; (2) a nitro group; (3) a cyano group; (4) a carboxy group; (5A) an optionally substituted chain C 1-3 alkyl group; (5B) an optionally substituted C 4-12 alkyl group; (5C) a substituted 1-methylethyl group; (6) an optionally substituted C 2-12 alkenyl group; (7) an optionally substituted C 2-12 alkynyl group; (8) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group; (9) an optionally substituted C 6-14 aryl group; (10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group; (11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group; (12) an optionally substituted heterocyclic group; (13) hydroxy group; (14A) an optionally substituted C 2-12 alkoxy group; (14B) a substituted methoxy group; (15) an optionally substituted C 3-12 cycloalky
  • R 1 is 1) (1) an optionally substituted 1-C 1-6 alkoxy-1-methylethyl group, (2) an optionally substituted C 4-12 alkyl group, (3 ) An optionally substituted C 4-12 cycloalkyl group, (4) a halogen atom, (5) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group, (6) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group, (7) optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group, (8) substituted good tri C 1-12 alkyl germyl group optionally, (9) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group may be (10) substituted Substituted with tri-C 1-12 alkylsilyl group A phenyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-12 alkyl group,
  • a 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded
  • R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicy
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively.
  • a 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded
  • R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicy
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively.
  • a method for inhibiting ROR ⁇ t comprising administering an effective amount of a compound represented by the formula: [13] For mammals, the formula (I):
  • a 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded
  • R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicy
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively.
  • Formula (I) for producing a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis is an inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis Or prevention and treatment of psoriasis;
  • Formula (I) for producing a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis is an inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis :
  • a 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded
  • R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicy
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively.
  • a 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded
  • R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicy
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively. Or a salt thereof; Etc.
  • the compound of the present invention has an excellent ROR ⁇ t inhibitory action, such as inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis. It is useful as a preventive / therapeutic agent.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • UC ulcerative colitis
  • CD Crohn's disease
  • rheumatoid arthritis multiple sclerosis or psoriasis. It is useful as a preventive / therapeutic agent.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • C 1-12 alkyl group unless otherwise specified, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, Neohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl and the like can be mentioned.
  • Examples of the “C 1-6 alkyl group” include those having 1 to 6 carbon atoms among the above “C 1-12 alkyl group”.
  • Examples of the “chain C 1-3 alkyl group” include methyl, ethyl and n-propyl among the above “C 1-12 alkyl group”, and the “C 4-12 alkyl group” includes the above the number of carbon atoms of the "C 1-12 alkyl group” can be mentioned those of 4 to 12, as the "C 2-12 alkyl group", the "C 1-12 alkyl group The number of carbon atoms of the like those of 2 to 12.
  • C 2-12 alkenyl group for example, vinyl, propenyl, isopropenyl, 2-buten-1-yl, 4-penten-1-yl, 5-het Xen-1-yl and the like, and examples of the “C 2-6 alkenyl group” include those having 2 to 6 carbon atoms in the above “C 2-12 alkenyl group”.
  • C 2-12 alkynyl group unless otherwise specified, for example, 2-butyn-1-yl, 4-pentyn-1-yl, 5-hexyn-1-yl and the like are exemplified.
  • Examples of the “C 2-6 alkynyl group” include those having 2 to 6 carbon atoms in the above “C 2-12 alkynyl group”.
  • examples of the “C 3-12 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like, unless otherwise specified.
  • C 6-14 aryl group unless otherwise specified, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl and the like
  • Examples of the “C 6-10 aryl group” include those having 6 to 10 carbon atoms among the above “C 6-14 aryl group”, and examples of the “C 10-14 aryl group” include those described above Examples of the “C 6-14 aryl group” include those having 10 to 14 carbon atoms.
  • C 7-16 aralkyl group for example, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3- Examples include phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-biphenylylmethyl, 3-biphenylylmethyl, 4-biphenylylmethyl and the like.
  • examples of the “hydrocarbon ring group” include a monocyclic hydrocarbon ring group and a condensed hydrocarbon ring group.
  • examples of the “monocyclic hydrocarbon ring group” include a monocyclic aromatic hydrocarbon ring group and a monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring group, unless otherwise specified.
  • examples of the “monocyclic aromatic hydrocarbon ring group” include 6-membered monocyclic aromatic hydrocarbon ring groups such as phenyl.
  • the “monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring group” unless otherwise specified, for example, the “C 3-12 cycloalkyl group” and the C 3-12 cycloalkenyl group defined above (eg, cyclopropenyl, Cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl), C 4-12 cycloalkadienyl groups (eg, cyclobutadienyl, cyclopentadienyl, cyclohexadienyl, cycloheptadienyl, cyclooctadienyl, cyclooctenyl) Clononadienyl, cyclodecadienyl) and the like.
  • the “6-membered monocyclic hydrocarbon ring group” include phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohe
  • Examples of the “condensed hydrocarbon ring group” include a condensed aromatic hydrocarbon ring group and a condensed non-aromatic hydrocarbon ring group, unless otherwise specified.
  • Examples of the “condensed aromatic hydrocarbon ring group” include “C 10-14 aryl group” defined above, and the like, unless otherwise specified.
  • the “fused non-aromatic hydrocarbon ring group” for example, a condensed ring group in which the “monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring group” defined above and a benzene ring are condensed (eg, Indanyl (eg, 1-indanyl, 5-indanyl), indenyl (eg, 1-indenyl, 5-indenyl), tetrahydronaphthyl (eg, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl), fluorenyl (eg, , 9-fluorenyl)), bridged hydrocarbon ring groups (eg, adamantyl), and the like.
  • examples of the “hydrocarbon ring” include rings corresponding to the above “hydrocarbon ring group”.
  • the “heterocyclic group” includes, for example, an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom as a ring constituent atom in addition to a carbon atom.
  • examples thereof include 3 to 14-membered heterocyclic groups (eg, monocyclic heterocyclic groups and condensed heterocyclic groups) containing 1 to 4 selected heteroatoms.
  • Examples of the “monocyclic heterocyclic group” include a monocyclic aromatic heterocyclic group and a monocyclic non-aromatic heterocyclic group, unless otherwise specified.
  • monocyclic aromatic heterocyclic group for example, as a ring constituent atom, in addition to a carbon atom, an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized), and a nitrogen atom
  • Specific examples include a 5- to 10-membered (preferably 5- to 7-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from , 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4- Pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl),
  • monocyclic non-aromatic heterocyclic group for example, as a ring-constituting atom, in addition to a carbon atom, an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized), and nitrogen 3 to 8 membered (preferably 5 or 6 membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) monocyclic non-aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms Groups such as pyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl, aziridinyl (eg, 1-aziridinyl, 2-aziridinyl), oxiranyl (eg, 2-oxiranyl), azetidinyl (eg, 2-azetidinyl), oxetanyl (Eg, 2-oxetanyl), thietanyl (eg, 2-thietanyl),
  • pyranyl tetrahydrofuranyl
  • fused heterocyclic group examples include a condensed aromatic heterocyclic group and a condensed non-aromatic heterocyclic group, unless otherwise specified.
  • a condensed aromatic heterocyclic group for example, a condensed aromatic heterocyclic ring obtained by condensing the above “monocyclic aromatic heterocyclic group” and the above “C 6-10 aryl group”
  • fused non-aromatic heterocyclic group unless otherwise specified, for example, a condensed non-aromatic group obtained by condensing the above “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” and the above “C 6-10 aryl” A heterocyclic group, a condensed non-aromatic heterocyclic group obtained by condensing the “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” with the “monocyclic aromatic heterocyclic group”, and the “monocyclic non-aromatic heterocyclic ring” Group "and the above" fused aromatic heterocyclic group "are condensed, non-aromatic heterocyclic group, and the above” monocyclic non-aromatic heterocyclic group "is condensed with each other, such as Specifically, benzodioxinyl (eg, 1,4-benzodioxin-6-yl), isoindolinyl (eg, isoindolin-1-yl), tetrahydrois
  • spirocyclic group unless otherwise specified, for example, the above-mentioned “monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring group” spiro-bonded to each other, and the above “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” Spiro ring group in which the two are spiro-bonded, spiro ring group in which the above “monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring group” and the above “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” are spiro-bonded, Spiro [3.4] oct-7-yl, spiro [3.5] non-8-yl, spiro [4.5] dec-9-yl, 2-oxa-7-azaspiro [3.4] octa- 7-yl, 2-oxa-8-azaspiro [3.5] non-8-yl, 1-oxa-9-azaspiro [4.5] dec-9-yl and the like.
  • aromatic nitrogen-containing heterocyclic group unless otherwise specified, for example, “monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocyclic group”, “condensed aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” and the like Can be mentioned.
  • monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocyclic group include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the above “monocyclic aromatic heterocyclic group”.
  • Is pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • pyrimidinyl eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl
  • pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridinyl
  • Pyridazinyl eg, 2-pyrazinyl
  • pyrazinyl eg, 2-pyrazinyl
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl
  • Pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • thiazolyl eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-
  • Examples of the “condensed aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the above “condensed aromatic heterocyclic group”.
  • quinolyl Examples, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl
  • isoquinolyl eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl
  • quinazolyl eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl
  • quinoxalyl eg, 2 -Quinoxalyl
  • benzoxazolyl eg, 2-benzoxazolyl
  • benzothiazolyl eg, 2-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl
  • benzimidazolyl eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazole
  • benzimidazol-5-yl benzimidolyl
  • examples of the “C 1-12 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • the “C 2-12 alkoxy group” includes those having 2 to 12 carbon atoms among the above “C 1-12 alkoxy group”, and the “C 1-6 alkoxy group” includes the above “C 1 12 Among the “ -12 alkoxy groups” are those having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 3-12 cycloalkyl group is unless otherwise specified, C 3-12 cycloalkyl moiety as defined above "C 3-12 cycloalkyl group” C 3- 12 cycloalkyloxy groups are exemplified, and examples thereof include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy and the like.
  • C 6-14 aryloxy group in the present specification, C 6-14 aryloxy C 6-14 aryl moiety is as defined above "C 6-14 aryl group” Groups such as phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
  • C 7-16 aralkyloxy group in the present specification, C 7-16 aralkyloxy C 7-16 aralkyl moiety is as defined above "C 7-16 aralkyl group” Group, for example, benzyloxy, phenethyloxy and the like.
  • heterocycle-oxy group examples include a heterocycle-oxy group in which the heterocycle portion is the “heterocycle group” defined above.
  • C 1-12 alkyl C 1-12 alkyl moiety is as defined above "C 1-12 alkyl group” -Carbonyl group, for example, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoyl, etc.
  • Examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include those having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion of the above “C 1-12 alkyl-carbonyl group”.
  • C 3 C 3-12 cycloalkyl moiety is as defined above "C 3-12 cycloalkyl group” -12 cycloalkyl-carbonyl group, for example, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like.
  • C 6-14 aryl C 6-14 aryl moiety is as defined above "C 6-14 aryl group” -Carbonyl group, for example, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
  • C 7-16 aralkylcarbonyl group in the present specification, C 7-16 aralkyl C 7-16 aralkyl moiety is as defined above "C 7-16 aralkyl group” -Carbonyl group, for example, phenylacetyl, phenylpropanoyl, phenylbutanoyl, naphthylacetyl, naphthylpropanoyl and the like.
  • heterocycle-carbonyl group examples include a heterocycle-carbonyl group in which the heterocycle portion is the “heterocycle group” defined above.
  • C 1-12 alkoxy C 1-12 alkoxy moiety is as defined above "C 1-12 alkoxy group” - it includes a carbonyl group, e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert- butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, etc.
  • C 6 as - "group C 6-14 aryloxy” is unless otherwise specified, C 6-14 aryloxy moiety as defined above "C 6-14 aryloxy group” herein, -14 aryloxy-carbonyl group, for example, phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl and the like.
  • C 7 as - "group C 7-16 aralkyloxy” is unless otherwise specified, C 7-16 aralkyloxy moiety defined above "C 7-16 aralkyloxy group” herein, -16 aralkyloxy-carbonyl group, for example, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like.
  • heterocyclic oxy-carbonyl group examples include a heterocyclic oxy-carbonyl group in which the heterocyclic moiety is the “heterocyclic group” defined above.
  • C 1-12 alkylsulfonyl group in the present specification, C 1-12 alkylsulfonyl C 1-12 alkyl moiety is as defined above "C 1-12 alkyl group” Groups such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert-butylsulfonyl and the like.
  • Examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include the above “C 1
  • Examples of the “ -12 alkylsulfonyl group” include those having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety.
  • C 3-12 cycloalkyl sulfonyl group is unless otherwise specified, C 3-12 cycloalkyl moiety as defined above "C 3-12 cycloalkyl group” C 3- 12 cycloalkylsulfonyl group, for example, cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, cycloheptylsulfonyl and the like.
  • C 6-14 arylsulfonyl group in the present specification, C 6-14 arylsulfonyl C 6-14 aryl moiety is as defined above "C 6-14 aryl group” Groups such as phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl and the like.
  • C 7-16 aralkyl sulfonyl group in the present specification, C 7-16 aralkyl sulphonyl C 7-16 aralkyl moiety is as defined above "C 7-16 aralkyl group” Group, for example, benzylsulfonyl, phenethylsulfonyl and the like.
  • heterocycle-sulfonyl group examples include a heterocycle-sulfonyl group in which the heterocyclic moiety is the “heterocycle group” defined above.
  • C 1-12 alkylsulfinyl group in the present specification, C 1-12 alkylsulfinyl C 1-12 alkyl moiety is as defined above "C 1-12 alkyl group” Groups such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, tert-butylsulfinyl and the like.
  • Examples of the “C 1-6 alkylsulfinyl group” include the above “C 1
  • Examples of the “ -12 alkylsulfinyl group” include those having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety.
  • C 3-12 cycloalkyl alkylsulfinyl group is unless otherwise specified, C 3-12 cycloalkyl moiety as defined above "C 3-12 cycloalkyl group” C 3- 12 cycloalkylsulfinyl group is exemplified, and examples thereof include cyclopropylsulfinyl, cyclobutylsulfinyl, cyclopentylsulfinyl, cyclohexylsulfinyl, cycloheptylsulfinyl and the like.
  • C 6-14 arylsulfinyl group in the present specification, C 6-14 arylsulfinyl C 6-14 aryl moiety is as defined above "C 6-14 aryl group” Groups, for example, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl and the like.
  • C 7-16 aralkyl sulfinyl group unless otherwise specified, C 7-16 aralkyl sulfinyl C 7-16 aralkyl moiety is as defined above "C 7-16 aralkyl group” Group, for example, benzylsulfinyl, phenethylsulfinyl and the like.
  • heterocycle-sulfinyl group examples include a heterocycle-sulfinyl group in which the heterocyclic moiety is the “heterocyclic group” defined above.
  • C 1-12 alkylsulfanyl group in the present specification, C 1-12 alkylsulfanyl C 1-12 alkyl moiety is as defined above "C 1-12 alkyl group” Examples thereof include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, butylsulfanyl, isobutylsulfanyl, tert-butylsulfanyl and the like.
  • C 3-12 cycloalkyl alkylsulfanyl group is an unless otherwise specified, C 3-12 cycloalkyl moiety as defined above "C 3-12 cycloalkyl group” C 3- 12 cycloalkylsulfanyl group is exemplified, and examples thereof include cyclopropylsulfanyl, cyclobutylsulfanyl, cyclopentylsulfanyl, cyclohexylsulfanyl, cycloheptylsulfanyl and the like.
  • C 6-14 arylsulfanyl group in the present specification, C 6-14 arylsulfanyl C 6-14 aryl moiety is as defined above "C 6-14 aryl group” Groups such as phenylsulfanyl, 1-naphthylsulfanyl, 2-naphthylsulfanyl and the like.
  • C 7-16 aralkyl sulfanyl group unless otherwise specified, C 7-16 aralkyl sulfanyl C 7-16 aralkyl moiety is as defined above "C 7-16 aralkyl group” Group, for example, benzylsulfanyl, phenethylsulfanyl and the like.
  • heterocycle-sulfanyl group examples include a heterocycle-sulfanyl group in which the heterocyclic moiety is the “heterocyclic group” defined above.
  • C 1-12 alkylcarbonyloxy group a Unless otherwise noted, C 1-12 alkyl moiety is as defined above "C 1-12 alkyl group” Examples include alkyl-carbonyloxy groups such as methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy and the like.
  • C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group an Unless otherwise specified, C 1-12 alkoxy moiety defined above "C 1-12 alkoxy group” And alkoxy-carbonyloxy groups such as methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, isopropoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, hexyloxy
  • Examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group” include those having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety in the above “C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group”.
  • the “mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group” is a mono- wherein the C 1-12 alkyl moiety is the “C 1-12 alkyl group” as defined above.
  • Examples thereof include C 1-12 alkyl-carbamoyloxy groups such as methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, propylcarbamoyloxy, isopropylcarbamoyloxy, butylcarbamoyloxy, isobutylcarbamoyloxy, tert-butylcarbamoyloxy and the like.
  • the “di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group” is a di-C wherein the C 1-12 alkyl moiety is the “C 1-12 alkyl group” as defined above.
  • C 1-12 alkyl-carbamoyloxy groups include, for example, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, dipropylcarbamoyloxy, diisopropylcarbamoyloxy, dibutylcarbamoyloxy, diisobutylcarbamoyloxy, di-tert-butylcarbamoyloxy, N- Methyl-N-ethylcarbamoyloxy, N-methyl-N-propylcarbamoyloxy, N-methyl-N-isopropylcarbamoyloxy, N-methyl-N-butylcarbamoyloxy, N-methyl-N-isopropylcarbamo
  • C 6-14 aryl-carbonyl group an Unless otherwise specified, C 6-14 aryl moiety as defined above "C 6-14 aryl group”
  • An aryl-carbonyloxy group is exemplified, and examples thereof include benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy and the like.
  • C 6-14 aryl group for C 6-14 aryl moiety as defined above "mono - carbamoyloxy group - or di -C 6-14 aryl”
  • Certain mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy groups may be mentioned, for example, phenylcarbamoyloxy, 1-naphthylcarbamoyloxy, 2-naphthylcarbamoyloxy, diphenylcarbamoyloxy and the like.
  • C 1-12 alkylsulfonyloxy group in the present specification, C 1-12 alkyl C 1-12 alkyl moiety is as defined above "C 1-12 alkyl group” Sulfonyloxy groups, for example, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy, butylsulfonyloxy, isobutylsulfonyloxy, tert-butylsulfonyloxy, etc., and “C 1-6 alkylsulfonyl” Examples of the “oxy group” include those having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety in the above “C 1-12 alkylsulfonyloxy group”.
  • the “optionally substituted carbamoyl group” unless otherwise specified, for example, a carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di-C 1-12 alkyl-carbamoyl group, An optionally substituted mono-, or di-C 3-12 cycloalkyl-carbamoyl group, an optionally substituted mono-, or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group, an optionally substituted mono- -Or a di-heterocyclic-carbamoyl group and the like.
  • examples of the “mono- or di-C 1-12 alkyl-carbamoyl group” include mono-C 1-12 alkyl-carbamoyl groups such as methylcarbamoyl and ethylcarbamoyl; And di-C 1-12 alkyl-carbamoyl groups such as dimethylcarbamoyl and diethylcarbamoyl.
  • examples of the “mono- or di-C 3-12 cycloalkyl-carbamoyl group” include cyclopropylcarbamoyl, cyclobutylcarbamoyl, cyclopentylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl and the like.
  • examples of the “mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group” include phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl and the like.
  • heterocyclic moiety of the “heterocyclic-carbamoyl group” include those similar to the above-mentioned “heterocyclic group”.
  • specific examples of the “heterocycle-carbamoyl group” include a 3- to 14-membered heterocycle-carbamoyl group having 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. .
  • an amino group an optionally substituted mono- or di-C 1-12 alkyl-amino group, Optionally substituted mono- or di-C 3-12 cycloalkyl-amino group, optionally substituted mono-, or di-C 6-14 aryl-amino group, optionally substituted mono- -, Or di-C 7-16 aralkyl-amino group, optionally substituted mono-, or di-heterocyclic-amino group, optionally substituted mono-, or di- (C 6-14 aryl) -Carbonyl) amino group, formylamino group, optionally substituted mono-, or di- (C 1-12 alkyl-carbonyl) amino group, optionally substituted mono-, or di- (C 3- 12 cycloalkyl-ca Sulfonyl) amino group, optionally substituted mono- or di- (heterocycle-carbonyl) amino group
  • the “mono- or di-C 1-12 alkyl-amino group” is, for example, mono-C 1-12 alkyl-group such as methylamino, ethylamino, propylamino and the like, unless otherwise specified.
  • examples of the “mono- or di-C 3-12 cycloalkyl-amino group” include cyclopropylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and the like, unless otherwise specified.
  • examples of the “mono- or di-C 6-14 aryl-amino group” include phenylamino, diphenylamino and the like, unless otherwise specified.
  • examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group” include benzylamino and the like, unless otherwise specified.
  • heterocyclic moiety of the “mono- or di-heterocyclic-amino group” examples include those similar to the above-mentioned “heterocyclic group” unless otherwise specified.
  • Specific examples include “a 3 to 14-membered heterocyclic-amino group having 1 to 5 heteroatoms selected from a mono- or di-nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom”.
  • Examples include (pyridyl-2-yl) amino and the like.
  • examples of the “mono- or di- (C 1-12 alkyl-carbonyl) amino group” include acetylamino, propionylamino, pivaloylamino and the like, unless otherwise specified.
  • the “mono- or di- (C 3-12 cycloalkyl-carbonyl) amino group” includes, for example, cyclopropylcarbonylamino, cyclopentylcarbonylamino, cyclohexylcarbonylamino and the like, unless otherwise specified. Can be mentioned.
  • examples of the “mono- or di- (C 6-14 aryl-carbonyl) amino group” include benzoylamino, naphthoylamino and the like, unless otherwise specified.
  • heterocyclic moiety of the “mono- or di- (heterocyclic-carbonyl) amino group” include those similar to the above-mentioned “heterocyclic group” unless otherwise specified.
  • Specific examples include “mono- or di- (3- to 14-membered heterocycle-carbonyl having 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom, and oxygen atom) amino group”, More specifically, for example, (pyridyl-2-ylcarbonyl) amino and the like can be mentioned.
  • the “mono- or di- (C 1-12 alkoxy-carbonyl) amino group” is, for example, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino unless otherwise specified. Etc.
  • the “mono- or di- (C 3-12 cycloalkoxy-carbonyl) amino group” is, for example, cyclopropoxycarbonylamino, cyclopentyloxycarbonylamino, cyclohexyloxycarbonylamino unless otherwise specified. Etc.
  • heterocyclic moiety of the “mono- or di- (heterocyclic-oxycarbonyl) amino group” include those similar to the above-mentioned “heterocyclic group” unless otherwise specified. It is done. Specifically, “mono- or di- (3- to 14-membered heterocycle-oxycarbonyl) amino group having 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom” can be mentioned. More specifically, examples include (pyridyl-2-yloxycarbonyl) amino and the like.
  • examples of the “mono- or di- (C 1-12 alkylsulfonyl) amino group” include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino and the like, unless otherwise specified.
  • examples of the “mono- or di- (C 3-12 cycloalkylsulfonyl) amino group” include cyclopropylsulfonylamino, cyclopentylsulfonylamino, cyclohexylsulfonylamino and the like, unless otherwise specified. It is done.
  • the “mono- or di- (C 6-14 arylsulfonyl) amino group” is, for example, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino and the like, unless otherwise specified. Is mentioned.
  • heterocyclic group of the “mono- or di- (heterocyclic-sulfonyl) amino group” is, for example, the same as the above-mentioned “heterocyclic group” unless otherwise specified.
  • Specific examples include “mono- or di- (3- to 14-membered heterocycle-sulfonyl) amino group having 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom”, More specifically, for example, (pyridyl-2-ylsulfonyl) amino and the like can be mentioned.
  • examples of the “substituent” of “substituent”, “optionally substituted” and “substituted” include the substituent group A selected from the following: Is not particularly limited as long as it is a replaceable number, but it is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • [Substituent group A] (1) a halogen atom; (2) a nitro group; (3) a cyano group; (4) a carboxy group; (5) an optionally substituted C 1-12 alkyl group; (6) an optionally substituted C 2-12 alkenyl group; (7) an optionally substituted C 2-12 alkynyl group; (8) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group; (9) an optionally substituted C 6-14 aryl group; (10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group; (11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group; (12) an optionally substituted heterocyclic group; (13) hydroxy group; (14) an optionally substituted C 1-12 alkoxy group; (15) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyloxy group; (16) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group; (17) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group; (18) an optionally substitute
  • “Optionally substituted C 1-12 alkyl group” in the substituent group A “Optionally substituted C 2-12 alkenyl group”, “Optionally substituted C 2-12 alkynyl group”, “Optionally substituted C 1-12 alkoxy group”, “Optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group”, “Optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group”, “Optionally substituted mono- or di-C 1-12 alkyl-carbamoyl group”, “Optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group”, “Optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group”, “Optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group”, “Optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group”, “C 1-12 alkyl-carbonyl group which may be substituted”, “Optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group
  • the substituent group B is: (a) a halogen atom; (b) a hydroxy group; (c) a nitro group; (d) a cyano group; (e) an optionally substituted C 6-14 aryl group (the C 6-14 aryl group, a halogen atom, hydroxy group, cyano group, amino group, optionally substituted with one to three halogen atoms Good C 1-12 alkyl group, mono-, or di-C 1-12 alkyl-amino group, mono-, or di-C 6-14 aryl-amino group, mono-, or di-C 7-16 aralkyl- Amino group, C 3-12 cycloalkyl group, C 1-12 alkoxy group, formyl group, C 1-12 alkyl-carbonyl group, C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl - carbonyl group, C 1
  • an optionally substituted amino group ⁇ for example, a C 1-12 alkyl group, a C 2-12 alkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-16 aralkyl group, a heterocyclic group, and a heterocyclic ring-
  • An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from the group consisting of a C 1-12 alkyl group [the C 1-12 alkyl group, a C 2-12 alkenyl group, a C 6-14 aryl group,
  • the C 7-16 aralkyl group, heterocyclic group, and heterocyclic-C 1-12 alkyl group may each be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, or 1 to 3 halogen atoms.
  • C 1-12 alkyl group (provided that the "one to three optionally C 1-12 alkyl group optionally substituted with a halogen atom", C 1-12 alkyl group, and substituted C 2-12 alkenyl group Not the base)
  • the substituent group B ′ is (a) an optionally substituted C 1-12 alkyl group (the C 1-12 alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-C 1-12 alkyl-amino group) Group, mono- or di-C 6-14 aryl-amino group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group, C 3-12 cycloalkyl group, C 1-12 alkoxy group, formyl group, C 1-12 alkyl-carbonyl group, C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 1-12 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy - carbonyl groups, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl groups, C 1-12 alkylsulfanyl groups, C 1-12 alkyls
  • C 2-12 alkenyl group (The C 2-12 alkenyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-C 1-12 alkyl-amino group) Group, mono- or di-C 6-14 aryl-amino group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group, C 3-12 cycloalkyl group, C 1-12 alkoxy group, formyl group, C 1-12 alkyl-carbonyl group, C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 1-12 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy - carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl group, C 1-12 alkylsulfany
  • the first aspect of the present invention is: Formula (I):
  • a 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded
  • R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group.
  • the other represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively.
  • R 9 in the above formula (I) is a hydrogen atom
  • the compound (I) has tautomerism as shown by the following formula, and this is also included in the compound (I).
  • a compound having a 6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridyl group includes a compound having a 6-hydroxy-3-pyridyl group. Although it exists as a mutant, both are included in Compound (I).
  • a 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
  • R A2 and R A3 are A hydrocarbon ring or a heterocyclic ring may be formed together with the carbon atoms to be bonded.
  • Examples of the “substituent” represented by R A1 , R A2 or R A3 include the above-mentioned substituent group A.
  • a 1 is preferably CR A1 (R A1 is a hydrogen atom) or a nitrogen atom.
  • a 2 is CR A2 (R A2 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom). ) Or a nitrogen atom. More preferably, A 2 is CH or a nitrogen atom.
  • CR A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), or a C 1-12 alkyl optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups.
  • a 3 is CR A3 (R A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), or C 1 which may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups.
  • a -12 alkyl group eg methyl
  • R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 represent CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively.
  • R 9 is a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are each preferably CH. More preferably, R 9 is a hydrogen atom.
  • R A1 is a hydrogen atom
  • R A2 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
  • R A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups.
  • R A2 and R A3 may form a 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring (eg, benzene ring) together with the carbon atom to which they are bonded, R 9 is a hydrogen atom or a hydroxy group. ] It is preferable that
  • R A1 is a hydrogen atom
  • R A2 is a hydrogen atom
  • R A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups.
  • R 9 is a hydrogen atom or a hydroxy group.
  • R A1 is a hydrogen atom
  • R A2 is a hydrogen atom
  • R A3 represents (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom (eg, a chlorine atom), or (3) a C 1-12 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (preferably, C 1-6 alkyl group (eg, methyl))
  • R 9 is a hydrogen atom.
  • R A1 is a hydrogen atom
  • R A2 is a hydrogen atom
  • R A3 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a chlorine atom)
  • R 9 is a hydrogen atom.
  • R A3 represents a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups. ] Is particularly preferred.
  • R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, substituted)
  • Examples of the “hydrocarbon ring group” of the “optionally substituted hydrocarbon ring group” represented by R 1 include a monocyclic hydrocarbon ring group and a condensed hydrocarbon ring group.
  • the “monocyclic hydrocarbon ring group” is preferably a 6-membered monocyclic hydrocarbon ring group.
  • phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, and cyclohexadienyl are preferable, and phenyl is more preferable.
  • the “condensed hydrocarbon ring group” is preferably a condensed non-aromatic hydrocarbon ring group, and a condensed ring group obtained by condensation of a monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring group and a benzene ring (eg, indanyl (eg, 1 -Indanyl, 5-indanyl), indenyl (eg, 1-indenyl, 5-indenyl), tetrahydronaphthyl (eg, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl), fluorenyl (eg, 9-fluorenyl) ) And the like are preferable, and indanyl, indenyl and the like are more preferable.
  • indanyl eg, 1 -Indanyl, 5-indanyl
  • indenyl eg, 1-indenyl, 5-indenyl
  • tetrahydronaphthyl eg, 1,
  • the “hydrocarbon ring group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position.
  • substituents include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • Examples of the “monocyclic heterocyclic group” of the “optionally substituted monocyclic heterocyclic group” represented by R 1 include a monocyclic aromatic heterocyclic group and a monocyclic non-aromatic ring group. It is done.
  • the “monocyclic aromatic heterocyclic group” is preferably pyridyl, pyridazinyl, thiazolyl or pyrimidinyl. From the “monocyclic non-aromatic heterocyclic group”, the “2-oxo-3-azetidyl group” is excluded.
  • the “2-oxo-3-azetidyl group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position.
  • substituents examples include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • the “monocyclic heterocyclic group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position.
  • substituents include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • fused aromatic heterocyclic group a condensed aromatic heterocyclic group obtained by condensing a “monocyclic aromatic heterocyclic group” and a “C 6-10 aryl group”, for example, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, Quinoxalyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl and indolyl are preferred, and benzothiazolyl and indolyl are more preferred.
  • the “fused non-aromatic heterocyclic group” includes a condensed aromatic heterocyclic group obtained by condensing a “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” and a “C 6-10 aryl group”, such as benzodioxinyl. , Isoindolinyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydroindolyl, tetrahydroquinazolyl and dihydroisobenzofuranyl are preferred, and dihydroindolyl, tetrahydroquinazolyl and dihydroisobenzofuranyl are more preferred.
  • the “fused non-aromatic heterocyclic group” includes “7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group”, “8-oxo-1-azabicyclo [4] .2.0] oct-2-en-7-yl group ”and“ 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group ” It is burned.
  • the “7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group”, “8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-7” are preferably one or more (preferably May have 1 to 3, more preferably 1) substituents. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • the “fused heterocyclic group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position.
  • substituents include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • Examples of the “spiro ring group” of the “optionally substituted spiro ring group” represented by R 1 include spiro [3.4] oct-7-yl, spiro [3.5] non-8-yl, spiro [4.5] Deca-9-yl, 2-oxa-7-azaspiro [3.4] oct-7-yl, 2-oxa-8-azaspiro [3.5] non-8-yl, 1-oxa -9-azaspiro [4.5] dec-9-yl is preferred.
  • the “spirocyclic group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • R 1 is preferably 1) Partial structural formula:
  • R 6 is (1) a halogen atom; (2) a nitro group; (3) a cyano group; (4) a carboxy group; (5A) an optionally substituted chain C 1-3 alkyl group; (5B) an optionally substituted C 4-12 alkyl group; (5C) a substituted 1-methylethyl group; (6) an optionally substituted C 2-12 alkenyl group; (7) an optionally substituted C 2-12 alkynyl group; (8) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group; (9) an optionally substituted C 6-14 aryl group; (10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group; (11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group; (12) an optionally substituted heterocyclic group; (13) hydroxy group; (14A) an optionally substituted C 2-12 alkoxy group; (14B) a substituted methoxy group; (15) an optionally substituted C 3-12 cycloalky
  • phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl and cyclohexadienyl are preferable, and phenyl is more preferable.
  • Optionally substituted chain C 1-3 alkyl group represented by R 6 , “ optionally substituted C 4-12 alkyl group”, “substituted 1-methylethyl group”, “substituted”
  • substituents selected from the above-mentioned substituent group B include substituents selected from the above-mentioned substituent group B.
  • the number of the substituents is 1 to the maximum number that can be substituted, preferably 1 to 7, and more preferably 1 to 3.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted C 2-12 alkyl group” and the “substituted methyl group” represented by R 7 or R 8 include a substituent selected from the above-mentioned substituent group B Is mentioned.
  • the number of the substituents is 1 to the maximum number that can be substituted, preferably 1 to 7, and more preferably 1 to 3.
  • Examples of the “optionally substituted C 1-12 alkoxy group” shown as a substituent for R 7 , R 8 or the 3-azetidinyl group include the same as those mentioned in the substituent group B. .
  • the “optionally substituted C 1-12 alkyl group” shown as a substituent for the 3-azetidinyl group the same groups as those described for the substituent group B can be mentioned.
  • Condensed hydrocarbon ring group of “optionally substituted condensed hydrocarbon ring group” represented by R 1 , “monocyclic aromatic group” of “optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group”
  • the “spirocyclic group” of the “aromatic heterocyclic group”, the “fused aromatic heterocyclic group” of the “optionally substituted condensed aromatic heterocyclic group”, and the “spirocyclic group” of the “optionally substituted spirocyclic group” are as described above. As defined.
  • the “fused hydrocarbon ring group”, “monocyclic aromatic heterocyclic group”, “fused aromatic heterocyclic group” and “spiro ring group” are one or more at any substitutable position (preferably, 1 to 3, more preferably 1) may have a substituent.
  • a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • Preferred R 1 is represented by “pyranyl, tetrahydrofuranyl, oxiranyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, thianyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepanyl,
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic group selected from azocanyl, oxocanyl, thiocanyl, oxazocanyl, thiazocanyl and dioxanyl is one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) at any substitutable position. ) May have a substituent. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A
  • Preferred “a condensed non-aromatic heterocyclic group selected from benzodioxinyl, isoindolinyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydroindolyl, dihydrobenzofuranyl, and tetrahydroquinazolinyl” represented by R 1 is any substitutable one.
  • One or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents may be present at the position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • R 1 is more preferably 1) (1) an optionally substituted 1-C 1-12 alkoxy-1-methylethyl group, (2) an optionally substituted C 4-12 alkyl group, (3) an optionally substituted C 4-12 cycloalkyl group, (4) a halogen atom, (5) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group, (6) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group, (7) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group, (8) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylgermyl group, (9) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group, (10) a C 1-12 alkyl group substituted with an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group, and (11) phenyl substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • R 1 Another more preferred embodiment of R 1 is 1) Partial structural formula:
  • R 6 is (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom); (ii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl)
  • iii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group,
  • a C 1-12 alkoxy group eg, methoxy, ethoxy
  • optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom
  • 1-7 selected from a cyano group
  • a C 4-12 alkyl group eg, tert-butyl, 1-ethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylprop
  • R 1 is more preferably 1) Partial structural formula:
  • R 6 is (i) a chain C 1-3 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with a tri C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl); (ii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)) Ethoxy) A C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl, 1-ethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl) optionally substituted with 1 to 7 substituents selected from: (iii) 1 to 5 substitutions selected from (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) (1) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy), and (2) a cyano group C 1-12 alkoxy group optionally substituted by
  • R 1 Another more preferred embodiment of R 1 is 1) Partial structural formula:
  • R 6 is (i) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl); (ii) a 1-methylethyl group optionally substituted by 1 to 7 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group; (iii) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (preferably a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl)); or (iv) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (preferably, (C 6-14 aryl) di (C 1-6 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl) )
  • R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom), m and n are each 0 or 1. ]
  • R 1 Another more preferred embodiment of R 1 is 1) Partial structural formula:
  • R 6 is a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl); m and n are each 0. ]
  • R 1 Another more preferred embodiment of R 1 is 1) Partial structural formula:
  • R 6 is (i) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl); (ii) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, ethyl (dimethyl) silyl); or (iii) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl); And R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom), m and n are each 0 or 1. ] The phenyl group represented by this.
  • R 1 is particularly preferably 1) Partial structural formula:
  • R 6 is (i) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl); (ii) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl); or (iii) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl); And R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom), m and n are each 0 or 1. ] The phenyl group represented by this.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • substituents include the above-mentioned substituent group A.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)), more preferably a hydrogen atom.
  • R 3 or R 4 is a hydrocarbon ring group that may be substituted, an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group that may be substituted, or a condensed non-aromatic heterocyclic group that may be substituted,
  • the other represents a hydrogen atom or a substituent.
  • Examples of the “hydrocarbon ring group” of the “optionally substituted hydrocarbon ring group” represented by R 3 or R 4 include a monocyclic hydrocarbon ring group and a condensed hydrocarbon ring group.
  • the “monocyclic hydrocarbon ring group” is preferably a 6-membered monocyclic hydrocarbon ring group.
  • phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, and cyclohexadienyl are preferable, and phenyl and cyclohexyl are more preferable.
  • As the “condensed hydrocarbon ring group” pentarenyl, indenyl, naphthyl and the like are preferable.
  • the “hydrocarbon ring group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position.
  • substituents include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • the “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” of the “optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” represented by R 3 or R 4 is a monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocyclic group, condensed aromatic A nitrogen-containing heterocyclic group is mentioned.
  • the “monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” is preferably a monocyclic 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group, for example, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl is preferable, and pyridyl is more preferable. .
  • the “condensed aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” indolyl, isoindolyl, indolizinyl and the like are preferable.
  • the “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • the “fused non-aromatic heterocyclic group” of the “optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group” represented by R 3 or R 4 includes a monocyclic non-aromatic heterocyclic group and C 6-10.
  • a condensed non-aromatic heterocyclic group in which aryl is condensed is preferable.
  • dihydrobenzofuranyl, dihydroindolyl, benzodioxonyl and the like are preferable, and dihydrobenzofuranyl is more preferable.
  • the “fused non-aromatic heterocyclic group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different. Examples of the “substituent” represented by R 3 or R 4 include the above substituent group A.
  • one is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted dihydrobenzofuranyl group, and the other is a hydrogen atom.
  • R 3 and R 4 is one of (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom); (ii) an optionally substituted C 1-12 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, methoxymethyl); (iii) an optionally substituted C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, cyclopropylmethoxy); (iv) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group (eg, methylsulfanyl); (v) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl); (vi) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl); (vii) an optionally substituted heterocyclic group (eg, morpholin
  • R 3 and R 4 is one of (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom); (ii) (a) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (b) C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy) A C 1-12 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (iii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) A C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (iv) a C 1-12 alkylsulfanyl group (eg, methylsulfanyl); (v) a C 1-12 alkylsul
  • R 3 and R 4 one is (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom); (ii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy) A C 1-12 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: and (iii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) A C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (iv) a C 1-12 alkylsulfanyl group (eg, methylsulfanyl); (v) a C 1-12 alkyls
  • R 3 and R 4 is one of (1) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); and (2) C 1-12 alkoxy group (preferably C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)) And phenyl which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: and the other is a hydrogen atom.
  • a C 1-12 alkyl group preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom
  • C 1-12 alkoxy group preferably C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • phenyl which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: and the other is a hydrogen atom.
  • one is phenyl optionally substituted with a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy), and the other is a hydrogen atom.
  • R 3 and R 4 preferably have the following configuration.
  • R 3 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group, or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group;
  • R 4 represents a hydrogen atom, and other symbols are as defined above.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • the “substituent” represented by R 5 include the above-mentioned Substituent group A.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-12 alkyl group.
  • Another preferred embodiment of R 5 is (1) a hydrogen atom; or (2) (i) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) and (ii) C optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a cyano group A 1-12 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl).
  • R 5 is more preferably (1) a hydrogen atom; or (2) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, propyl)) It is. Another more preferred embodiment of R 5 is (1) a hydrogen atom; or (2) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) It is. R 5 is more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • Suitable compounds (I) include the following compounds.
  • a 1 is CR A1 (R A1 is a hydrogen atom) or a nitrogen atom;
  • a 2 is CR A2 (R A2 is a hydrogen atom) or a nitrogen atom;
  • a 3 is CR A3 (R A3 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, chlorine atom));
  • R 9 is a hydrogen atom,
  • R 1 is 1) Partial structural formula:
  • R 6 is (1) a halogen atom; (2) a nitro group; (3) a cyano group; (4) a carboxy group; (5A) an optionally substituted chain C 1-3 alkyl group; (5B) an optionally substituted C 4-12 alkyl group; (5C) a substituted 1-methylethyl group; (6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group; (7) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group; (8) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group; (9) an optionally substituted C 6-14 aryl group; (10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group; (11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-6 alkenyl group; (12) an optionally substituted heterocyclic group; (13) hydroxy group; (14A) an optionally substituted C 2-12 alkoxy group; (14B) a substituted methoxy group; (15) an optionally substituted C 3-7 cycloalky
  • a 1 is CR A1 (R A1 is a hydrogen atom) or a nitrogen atom
  • a 2 is CR A2 (R A2 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).)
  • a 3 is CR A3 (R A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), or a C 1-12 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups.
  • R 6 is (1) a halogen atom; (2) a nitro group; (3) a cyano group; (4) a carboxy group; (5A) an optionally substituted chain C 1-3 alkyl group; (5B) an optionally substituted C 4-12 alkyl group; (5C) a substituted 1-methylethyl group; (6) an optionally substituted C 2-12 alkenyl group; (7) an optionally substituted C 2-12 alkynyl group; (8) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group; (9) an optionally substituted C 6-14 aryl group; (10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group; (11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group; (12) an optionally substituted heterocyclic group; (13) hydroxy group; (14A) an optionally substituted C 2-12 alkoxy group; (14B) a substituted methoxy group; (15) an optionally substituted C 3-12 cycloalky
  • More preferable compounds (I) include the following compounds.
  • a 1 is CR A1 (R A1 is a hydrogen atom) or a nitrogen atom;
  • a 2 is CR A2 (R A2 is a hydrogen atom) or a nitrogen atom;
  • a 3 is CR A3 (R A3 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, chlorine atom));
  • R 9 is a hydrogen atom,
  • R 1 is 1) Partial structural formula:
  • R 6 is (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom); (ii) a C 1-2 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 7 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group; (iii) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl); (iv) a C 3-7 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl); (v) a methoxy group substituted with 1 to 7 halogen atoms (eg, fluorine atom); (vi) a pentafluorosulfanyl group; (vii) a C 1-12 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl); (viii) a mono- or di-C 1-12 alkyl-amino group (eg, di
  • a 1 is CR A1 (R A1 is a hydrogen atom) or a nitrogen atom
  • a 2 is CR A2 (R A2 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).)
  • a 3 is CR A3 (R A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), or a C 1-12 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups.
  • R 9 is a hydrogen atom or a hydroxy group, and R 9 is a hydroxy group
  • a 1 , A 2 and A 3 are each CH;
  • R 1 is 1) (1) an optionally substituted 1-C 1-12 alkoxy-1-methylethyl group, (2) an optionally substituted C 4-12 alkyl group, (3) an optionally substituted C 4-12 cycloalkyl group, (4) a halogen atom, (5) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group, (6) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group, (7) an optionally substituted (C 3-12 atom
  • R A1 is a hydrogen atom
  • R A2 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
  • R A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups.
  • R A2 and R A3 may form a 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring (eg, benzene ring) together with the carbon atom to which they are bonded, R 9 is a hydrogen atom or a hydroxy group.
  • R 1 is 1) Partial structural formula:
  • R 6 is (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom); (ii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl)
  • iii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group,
  • a C 1-12 alkoxy group eg, methoxy, ethoxy
  • optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom
  • 1-7 selected from a cyano group
  • a C 4-12 alkyl group eg, tert-butyl, 1-ethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylprop
  • R A1 is a hydrogen atom
  • R A2 is a hydrogen atom
  • R A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups.
  • R 9 is a hydrogen atom or a hydroxy group.
  • R 1 is 1) Partial structural formula:
  • R 6 is (i) a chain C 1-3 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with a tri C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl); (ii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)) Ethoxy) A C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl, 1-ethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl) optionally substituted with 1 to 7 substituents selected from: (iii) 1 to 5 substitutions selected from (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) (1) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy), and (2) a cyano group C 1-12 alkoxy group optionally substituted by
  • R 2 is a hydrogen atom
  • One of R 3 and R 4 is (1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom); (ii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a C 1-12 alkyl group eg, methyl, ethyl, isopropyl
  • R 5 is (1) a hydrogen atom; or (2) (i) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) and (ii) C optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a cyano group 1-12 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl) Compound (I).
  • R A1 is a hydrogen atom
  • R A2 is a hydrogen atom
  • R A3 is (1) a hydrogen atom
  • R 9 is a hydrogen atom.
  • R 1 is 1) Partial structural formula:
  • R 6 is (i) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl); (ii) a 1-methylethyl group optionally substituted by 1 to 7 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group; (iii) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (preferably a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl)); or (iv) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (preferably, (C 6-14 aryl) di (C 1-6 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl) )
  • R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom), m and n are each 0 or 1.
  • a phenyl group represented by R 2 is a hydrogen atom
  • One of R 3 and R 4 is (1) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); and (2) C 1-12 alkoxy group (preferably C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)) Phenyl which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: and the other is a hydrogen atom
  • R 5 is (1) a hydrogen atom; or (2) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, propyl)) Compound (I) -A.
  • Another preferred embodiment of the compound (I) includes the following compound (I) -B. Of formula (I)
  • R A1 is a hydrogen atom
  • R A2 is a hydrogen atom
  • R A3 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, chlorine atom)
  • R 9 is a hydrogen atom.
  • R 1 is 1) Partial structural formula:
  • R 6 is (i) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl); (ii) a 1-methylethyl group optionally substituted by 1 to 7 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group; (iii) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (preferably a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl)); or (iv) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (preferably, (C 6-14 aryl) di (C 1-6 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl) ) And m and n are each 0.
  • a phenyl group represented by R 2 is a hydrogen atom
  • One of R 3 and R 4 is (1) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); and (2) C 1-12 alkoxy group (preferably C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)) Phenyl which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: and the other is a hydrogen atom
  • R 5 is (1) a hydrogen atom; or (2) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, propyl)) Compound (I) -B.
  • Another preferred embodiment of the compound (I) includes the following compound (I) -C. Of formula (I)
  • R A1 is a hydrogen atom
  • R A2 is a hydrogen atom
  • R A3 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, chlorine atom)
  • R 9 is a hydrogen atom.
  • R 1 is 1) Partial structural formula:
  • R 6 is a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl); m and n are each 0.
  • a phenyl group represented by R 2 is a hydrogen atom
  • One of R 3 and R 4 is (1) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); and (2) C 1-12 alkoxy group (preferably C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)) Phenyl which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: and the other is a hydrogen atom
  • R 5 is (1) a hydrogen atom; or (2) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) Compound (I) -C.
  • More preferable compounds (I) include the following compounds. Of formula (I)
  • R A3 represents a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups.
  • R 1 is 1) Partial structural formula:
  • R 6 is (i) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl); (ii) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl); or (iii) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl)
  • R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom), m and n each represents 0 or 1;
  • a phenyl group represented by R 2 is a hydrogen atom
  • One of R 3 and R 4 is phenyl optionally substituted with a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy), and the other is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) Compound (I).
  • Particularly preferred compounds (I) include the following compounds. Of formula (I)
  • R 1 is 1) Partial structural formula:
  • R 6 is (i) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl); (ii) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, ethyl (dimethyl) silyl); or (iii) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl)
  • R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom), m and n each represents 0 or 1;
  • a phenyl group represented by R 2 is a hydrogen atom
  • One of R 3 and R 4 is phenyl optionally substituted with a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy), and the other is a hydrogen atom
  • R 5 is a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) Compound (I).
  • Specific examples of the compound (I) include the compounds of Examples
  • the second aspect of the present invention is: [2] Formula (I):
  • a 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • a 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom
  • R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded
  • R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicy
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 or R 4 is a hydrocarbon ring group that may be substituted, an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group that may be substituted, or a condensed non-aromatic heterocyclic group that may be substituted
  • the other represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively.
  • examples of the salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene And salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt) or an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • salts with organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • each symbol of the compound in the schematic diagram in the following reaction formula has the same meaning as described above.
  • Each compound described in the reaction formula may form a salt as long as it does not inhibit the reaction. Examples of such a salt include the same salts as the salt of compound (I).
  • the intermediate produced in the following production method may be isolated and purified using a method such as column chromatography, recrystallization, or distillation, or may be used as it is in the next step without isolation.
  • Compound (I), (Ia), (Ib), (Ic) or a salt thereof of the present invention can be produced by Method A to Method F below. [Method A]
  • PG represents an amino-protecting group
  • L represents a leaving group
  • R 6 represents a hydrocarbon group which may have a substituent
  • other symbols are as defined above.
  • Examples of the protecting group for the amino group represented by PG include a t-butoxycarbonyl (Boc) group, a benzyl (Bn) group, a 4-methoxybenzyl (PMB) group, or a trifluoroacetyl (CF 3 CO) group.
  • Examples of the leaving group represented by L include a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), a substituted sulfonyloxy group (C 1-6 alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.); benzene C 6-14 arylsulfonyloxy group which may be substituted such as sulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy; C 7-16 aralkylsulfonyloxy group such as benzylsulfonyloxy group, etc., acyloxy group (acetoxy, benzoyloxy etc.) ), A heterocyclic group or an aryl group (such as imidazolyl succinate, benzotriazolyl, quinolyl, 4-nitrophenyl) substituted with an oxy group, a heterocyclic group (
  • hydrocarbon group which may have a substituent represented by R 6 examples include an “optionally substituted C 1-12 alkyl group” and an “ optionally substituted C 2-2- 12 alkenyl group ”,“ optionally substituted C 2-12 alkynyl group ”,“ optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group ”,“ optionally substituted C 6-14 aryl group ” , “ Optionally substituted C 7-16 aralkyl group”, “ optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group” and the like.
  • This step is a step for producing compound (III) or a salt thereof by subjecting compound (II) or a salt thereof to an amino group protection reaction.
  • Compound (II) or a salt thereof can be obtained as a commercial product, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • compound (II) or a salt thereof is reacted with di-t-butyl dicarbonate in a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence of a base.
  • a base examples include inorganic bases (alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate.
  • Alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide) or organic bases (trimethylamine, Amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine, etc.) are used, and sodium hydride and triethylamine are particularly preferable.
  • the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (II) or a salt thereof.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), sulfoxides ( Dimethyl sulfoxide and
  • the di-t-butyl dicarbonate used in this step is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof.
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 10 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (I) or a salt thereof, the reaction temperature, and the like. About 0.5 to 24 hours.
  • the compound (II) or a salt thereof is reacted with benzaldehyde in a solvent that does not adversely affect the reaction and then treated with a reducing agent, or the compound (II) or a salt thereof is reacted with In the presence of a base, it is reacted with benzyl bromide in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include hydrocarbons (heptane, hexane, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, etc.), Ethers (diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), esters (ethyl acetate, t-butyl acetate, etc.), alcohols (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.), nitriles (acetonitrile, butyronitrile, etc.), amides ( Dimethylformamide, dimethylacetamide and the like), sulfoxides (dimethylsulfoxide and the like), and a mixed solvent thereof.
  • hydrocarbons heptane, hexane, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons chloroform, dichlorome
  • Examples of the reducing agent used in this reaction include metal hydrides (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, cyanoborohydride).
  • metal hydrides eg, sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, cyanoborohydride.
  • Examples include lithium, diisobutylaluminum hydride, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, borane complex (borane-THF complex, catecholborane, etc.)
  • the amount of metal hydride used is 1 mol of compound (II) or a salt thereof. Is about 1 to about 50 moles.
  • the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst, if necessary.
  • Such catalysts include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) ), Lewis acids (aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular sieves (molecular sieves 3A, 4A, 5A, etc.), dehydration Agents (magnesium sulfate, etc.).
  • the amount of the catalyst to be used is generally about 0.01 to 50 molar equivalents, preferably about 0.1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof.
  • the amount of benzaldehyde to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 200 ° C., preferably about 20 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 hours to about 48 hours, preferably about 0.5 hours to About 24 hours.
  • examples of the base used in this reaction include inorganic bases (alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide).
  • Alkali metal hydrogen carbonates such as metal hydroxides, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide Etc.) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine, etc.) are used. Of these, potassium carbonate is preferred.
  • the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (II) or a salt thereof.
  • the amount of benzyl bromide to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), sulfoxides ( Dimethyl sulfoxide, etc.).
  • aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene, etc.
  • aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, etc.
  • halogenated hydrocarbons dichlor
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about 0 to 200 ° C., preferably about 25 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (II) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. It is about 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • the compound (II) or a salt thereof is reacted with 4-methoxybenzaldehyde in a solvent that does not adversely influence the reaction, and then treated with a reducing agent.
  • the solvent, reducing agent, reagent amount, additive, reaction temperature, and reaction time used in this step can be performed by the same method as described in the case of protecting the amino group with a Bn group.
  • compound (II) or a salt thereof is reacted with trifluoroacetic anhydride in a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence of a base.
  • the base, solvent, reagent amount, reaction temperature, and reaction time used in this step can be carried out by the same method as described in the case of protecting the amino group with a Boc group.
  • This step is a step for producing compound (VI) or a salt thereof by reacting compound (III) or a salt thereof with compound (XXI) or a salt thereof in the presence of a base.
  • Compound (XXI) or a salt thereof can be obtained commercially, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the base used in this step include inorganic bases (alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate.
  • Alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide) or organic bases (trimethylamine, Amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine, etc.) are used, and sodium hydride is particularly preferred.
  • the amount of base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (III) or a salt thereof.
  • the amount of compound (XXI) or a salt thereof to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (III) or a salt thereof. This step is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), sulfoxides ( Dimethyl sulfoxide, etc.).
  • aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene, etc.
  • aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, etc.
  • halogenated hydrocarbons dichlor
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about 0 to 200 ° C., preferably about 25 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the kind of the compound (XXI) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. About 100 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step for producing compound (IV) or a salt thereof by esterifying compound (II) or a salt thereof.
  • This reaction is carried out by reacting compound (II) or a salt thereof with the formula R 6 —OH (XXIV) [Wherein the symbols are as defined above.
  • a compound (IV) or a salt thereof by subjecting a compound represented by formula (hereinafter referred to as compound (XXIV)) or a salt thereof to a dehydration reaction in the presence of an acid catalyst, or Compound (II) or a salt thereof and the formula R 6 -L (XXV) [Wherein each symbol is as defined above.
  • the compound (IV) or a salt thereof is produced by subjecting a compound represented by formula (hereinafter referred to as the compound (XXV)) or a salt thereof to an alkylation reaction in the presence of a base.
  • a compound represented by formula (hereinafter referred to as the compound (XXV)) or a salt thereof is produced by subjecting a compound represented by formula (hereinafter referred to as the compound (XXV)) or a salt thereof to an alkylation reaction in the presence of a base.
  • Compound (XXIV) and compound (XXV) are commercially available, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Examples of the acid catalyst used in reacting compound (II) or a salt thereof with compound (XXIV) or a salt thereof include, for example, mineral acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), organic sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluene) Sulfonic acid etc.), Lewis acid (boron fluoride etherate etc.), thionyl chloride etc. are mentioned.
  • the amount of the acid catalyst used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.0001 to 10 molar equivalents, preferably about 0.01 to 0, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof. .About 1 molar equivalent.
  • the amount of compound (XXIV) or a salt thereof to be used is generally about 1 to 1000 molar equivalents, preferably about 10 to 100 molar equivalents, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof. This step is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Examples include ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.) and the like.
  • Compound (XXIV) may be used as a solvent.
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about 0 to 200 ° C., preferably about 25 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (II) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. It is about 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • Examples of the base used when reacting compound (II) or a salt thereof with compound (XXV) or a salt thereof include, for example, inorganic bases (alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, lithium hydroxide, Use alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate.
  • the amount of base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (II) or a salt thereof. is there.
  • the amount of compound (XXV) or a salt thereof to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof. This step is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), sulfoxides ( Dimethyl sulfoxide, etc.).
  • aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene, etc.
  • aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, etc.
  • halogenated hydrocarbons dichlor
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about 0 to 200 ° C., preferably about 25 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (II) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. It is about 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step of producing compound (V) or a salt thereof by subjecting compound (IV) or a salt thereof to an amino group protection reaction and then reacting compound (XXI) or a salt thereof in the presence of a base. .
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 and Step 2 of Method A.
  • This step is a step of converting the compound (VI) or a salt thereof by subjecting the compound (V) or a salt thereof to hydrolysis.
  • this reaction can be carried out by a method known per se, it is usually carried out in the presence of an acid or base in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary.
  • acids examples include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis Acids (aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) are used, and two or more kinds may be mixed as necessary.
  • the amount of the acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalent or more per 1 mol of compound (V) or a salt thereof, and can also be used as a solvent.
  • the base examples include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, etc. Alkali metal carbonates, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) Of these, sodium hydroxide is preferred.
  • inorganic bases alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, etc.
  • Alkali metal carbonates, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc
  • the amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 to 10 mole equivalents, preferably about 1 to 5 moles per mole of Compound (V) or a salt thereof. It is about equivalent.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, etc.) ), Halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), carboxylic acids (acetic acid,
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (V) or a salt thereof, the reaction temperature, and the like. It is about 5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • Step 6 This step is a step for producing compound (VII) or a salt thereof by reacting compound (VI) or a salt thereof with compound (XXII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • Compound (XXII) can be obtained as a commercially available product, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • condensing agent used in this step examples include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N′-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride, benzotriazol-1-yl-tris (dimethylamino) phosphonium hexa Fluorophosphate, diphenylphosphoryl azide, 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate, and the like.
  • the amount of the condensing agent to be used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI) or a salt thereof.
  • the amount of the additive to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI) or a salt thereof.
  • the amount of compound (XXII) to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI) or a salt thereof.
  • the above reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a base may be added to promote the reaction.
  • the solvent include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), amides, etc. (N, N-dimethylformamide etc.) etc.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), and acetic acid.
  • Examples thereof include salts (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, and N-methylmorpholine), and aromatic amines (such as pyridine, picoline, and N, N-dimethylaniline).
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI) or a salt thereof.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 150 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 60 hours.
  • Step 7 is a step for producing compound (VIII) or a salt thereof by subjecting compound (VII) or a salt thereof to a deprotection reaction.
  • a deprotection reaction is carried out according to a known method (for example, according to Theory W. Greene, Peter G. Wuts) published by Wiley-Interscience, 1999, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.”. I can do it.
  • PG is a Boc group
  • the deprotection reaction can be carried out in the presence of an acid in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • acids examples include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis Acids (aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) are used, and if necessary, two or more kinds may be mixed and used.
  • the amount of the acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalent or more with respect to 1 mol of compound (VII) or a salt thereof, and can also be used as a solvent.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), Aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (Such as acetonitrile), esters (such as ethyl acetate), carboxylic acids (such as acetic acid), amides (such as N, N-dimethylformamide), sulfoxides (such as dimethyl sulfoxide), water
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (VII) or a salt thereof, the reaction temperature, and the like. The time is 5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
  • the deprotection reaction can be performed by a catalytic hydrogenation reaction or an oxidation reaction.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • the catalyst include palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon and palladium oxide; nickel such as developed nickel catalyst; platinum such as platinum oxide and platinum carbon; rhodium such as rhodium carbon and the like.
  • the amount thereof to be used is generally about 0.001 to about 1 mol, preferably about 0.01 to about 0.5 mol, per 1 mol of compound (VII) or a salt thereof.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran. Ethers such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to about 50 atmospheres, preferably about 1 to about 10 atmospheres.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 hours to about 40 ° C. It's time.
  • the oxidizing agent used in the oxidation reaction include cerium (IV) ammonium nitrate.
  • the amount thereof to be used is about 1 to about 50 mol per 1 mol of compound (VII) or a salt thereof.
  • the oxidation reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • solvents examples include nitriles (eg, acetonitrile), hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene), halogenated hydrocarbons; (eg, dichloromethane, chloroform), ethers (eg, diethyl) Ether, dioxane, tetrahydrofuran), amides (eg, N, N-dimethylformamide), water or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 150 ° C., preferably about 20 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 hours to about 40 ° C. It's time.
  • the deprotection reaction can be carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a base include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkalis such as sodium carbonate and potassium carbonate, etc. Metal carbonates, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.).
  • the amount of the base to be used is about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-20 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII) or a salt thereof.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t -Butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.), sulfoxides (dimethyl sulfoxide, etc.), water, etc.
  • hydrocarbons benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, etc.
  • halogenated hydrocarbons dichloromethane, chloroform, etc.
  • ethers die
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (VII) or a salt thereof, the reaction temperature, and the like. 5 to 24 hours, preferably about 0.5 to 2 hours.
  • Step 8 This step is a step for producing compound (I) or a salt thereof by reacting compound (VIII) or a salt thereof with compound (XXIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • Compound (XXIII) can be obtained as a commercially available product, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
  • Step 9 is a step for producing compound (XII) or a salt thereof by reacting compound (III) or a salt thereof with compound (XXII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
  • This step is a step for producing compound (VII) or a salt thereof by reacting compound (XXI) or a salt thereof with compound (XXI) or a salt thereof in the presence of a base.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 2 of Method A.
  • This step is a step of producing compound (V) or a salt thereof by esterifying compound (VI) or a salt thereof. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 3 of Method A.
  • This step is a step for producing compound (IX) or a salt thereof by subjecting compound (V) or a salt thereof to a deprotection reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 7 of Method A.
  • This step is a step of producing compound (X) or a salt thereof by reacting compound (IX) or a salt thereof with compound (XXIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
  • This step is a step of converting the compound (XI) or a salt thereof by subjecting the compound (X) or a salt thereof to hydrolysis. This reaction can be carried out by the same method as described in Step 5 of Method A.
  • This step is a step for producing compound (I) or a salt thereof by reacting compound (XI) or a salt thereof with compound (XXII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
  • This step is a step for producing compound (XII) or a salt thereof by reacting compound (III) or a salt thereof with compound (XXII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
  • This step is a step for producing compound (XIII) or a salt thereof by subjecting compound (XII) or a salt thereof to a deprotection reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 7 of Method A.
  • This step is a step for producing compound (XIV) or a salt thereof by reacting compound (XIII) or a salt thereof with compound (XXI) or a salt thereof in the presence of a base. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 2 of Method A.
  • This step is a step for producing compound (I) or a salt thereof by reacting compound (XIV) or a salt thereof with compound (XXIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
  • This step is a step for producing compound (Ia) or a salt thereof by reacting compound (XIII) or a salt thereof with compound (XXIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
  • This step is a step of producing compound (XVIII) or a salt thereof by reacting compound (XV) or a salt thereof, compound (XVI) or a salt thereof, and compound (XVII) or a salt thereof.
  • the compound used in this reaction can be obtained as a commercial product, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (XVI) or a salt thereof to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (XV) or a salt thereof or a salt thereof.
  • the amount of compound (XVII) to be used is generally about 1-10 molar equivalents, preferably about 1-2 molar equivalents, per 1 mol of compound (XV) or a salt thereof.
  • the above reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the solvent include nitriles (such as acetonitrile), hydrocarbons (such as benzene and toluene), ethers (such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran), esters (such as ethyl acetate), and halogenated hydrocarbons (chloroform).
  • amides (N, N-dimethylformamide and the like) and the like may be mixed as appropriate.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to 150 ° C., preferably about 0 to 10 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 60 hours.
  • This step is a step for producing compound (XIX) or a salt thereof by reacting compound (XVIII) or a salt thereof with compound (XXII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
  • This step is a step of producing compound (XX) or a salt thereof by subjecting compound (XIX) or a salt thereof to a deallylation reaction.
  • the deallylation reaction is performed by reacting with thiosalicylic acid in a solvent that does not adversely affect in the presence of Pd 2 (dba) 3 and 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, or in the presence of Pd (PPh 3 ) 4 , React with 1,3-dimethylbarbituric acid in a solvent that does not adversely affect it.
  • the amount of Pd 2 (dba) 3 to be used is generally about 0.01-1 molar equivalent, preferably about 0.05-0.2 molar equivalent, relative to 1 mol of compound (XIX) or a salt thereof.
  • the amount of 1,4-bis (diphenylphosphino) butane used is about 1 to 2 molar equivalents relative to 1 mole of Pd 2 (dba) 3 .
  • the amount of Pd (PPh 3 ) 4 to be used is generally about 0.01-1 molar equivalent, preferably about 0.05-0.2 molar equivalent, relative to 1 mol of compound (XIX) or a salt thereof.
  • the amount of thiosalicylic acid or 1,3-dimethylbarbituric acid to be used is generally about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 1.5 molar equivalents, per 1 mol of compound (XIX) or a salt thereof.
  • solvents that do not adversely affect include ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated carbonization, etc.
  • Examples include hydrogens (chloroform, dichloromethane, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), etc., and they may be mixed as appropriate.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C., preferably about 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 60 hours.
  • This step is a step for producing compound (Ib) or a salt thereof by reacting compound (XX) or a salt thereof with compound (XXIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
  • This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
  • This step is a step for producing compound (XXVI) or a salt thereof by subjecting compound (XVIII) or a salt thereof to methyl esterification in the presence of (trimethylsilyl) diazomethane (TMSCHN 2 ).
  • the amount of (trimethylsilyl) diazomethane to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (XVIII) or a salt thereof.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons ( Hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (Such as ethyl acetate), amides (such as dimethylformamide), sulfoxides (such as dimethylsulfoxide), and the like.
  • alcohols methanol, ethanol, propanol, butanol, pen
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 78 to 50 ° C., preferably about ⁇ 10 to 30 ° C., and the reaction time varies depending on the kind of compound (XVIII) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. .5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 48 hours.
  • This step is a step of producing compound (XXVII) or a salt thereof by subjecting compound (XXVI) or a salt thereof to a deallylation reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 3 of Method D.
  • This step is a step of producing compound (XXVIII) or a salt thereof by reacting compound (XXVII) or a salt thereof with compound (XXIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
  • This step is a step of converting compound (XXVIII) or a salt thereof by subjecting compound (XXVIII) or a salt thereof to hydrolysis. This reaction can be carried out by the same method as described in Step 5 of Method A.
  • This step is a step for producing compound (I) or a salt thereof by reacting compound (XXIX) or a salt thereof with compound (XXII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
  • This step is a step of producing compound (XXXI) or a salt thereof by reacting compound (XIV) or a salt thereof with compound (XXX) or a salt thereof in the presence of a condensing agent. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
  • This step is a step for producing compound (Ic) or a salt thereof by subjecting compound (XXXI) or a salt thereof to a deallylation reaction. This step can be performed by a method similar to the method described in Step 3 of Method D.
  • the target compound In each reaction of the target compound and raw material synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. May be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • protecting groups are described in, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.” (Published by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), published by Wiley-Interscience, 1999. .
  • amino-protecting groups include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (acetyl, propionyl etc.), phenylcarbonyl group, C 1-6 alkyl-oxycarbonyl group (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl etc.), Examples include aryloxycarbonyl groups (phenyloxycarbonyl, etc.), C 7-10 aralkyl-carbonyl groups (benzyloxycarbonyl, etc.), benzyl groups, benzhydryl groups, trityl groups, phthaloyl groups, and the like. You may have.
  • substituents examples include halogen atoms (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), C 1-6 alkyl-carbonyl groups (acetyl, propionyl, butylcarbonyl, etc.), nitro groups and the like.
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, etc.), a phenyl group, a trityl group, a silyl group, and the like. These protecting groups may have a substituent.
  • substituents examples include halogen atoms (fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, iodine atoms, etc.), formyl groups, C 1-6 alkyl-carbonyl groups (acetyl, propionyl, butylcarbonyl, etc.), nitro groups, etc.
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • protecting groups for hydroxyl groups include C 1-6 alkyl groups (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, etc.), phenyl groups, C 7-10 aralkyl groups (benzyl, etc.) , Formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (acetyl, propionyl etc.), aryloxycarbonyl group (phenyloxycarbonyl etc.), C 7-10 aralkyl-carbonyl group (benzyloxycarbonyl etc.), pyranyl group, furanyl group , A silyl group, and the like, and these protective groups may have a substituent.
  • substituents examples include halogen atoms (fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, iodine atoms, etc.), C 1-6 alkyl groups, phenyl groups, C 7-10 aralkyl groups, nitro groups, and the like.
  • the number of substituents is about 1 to 4.
  • the removal of the protecting group is publicly known or described by Wiley-Interscience, 1999, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.” (The method described by Theodora W. Greene, Peter G. W., etc.). It can be done by a method. For example, a method of treating with an acid, a base, a reducing agent, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like can be used.
  • the desired product When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • compound (I) has an isomer such as a tautomer, an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is included in the compound of the present invention. Is included.
  • compound (I) when compound (I) has an optical isomer, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I).
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are encompassed in compound (I).
  • a compound labeled or substituted with an isotope eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc.
  • Compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
  • PET tracer positron emission tomography
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, it is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • a compound in which the amino of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated eg, the amino of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation or tert-butylated compounds
  • compounds ( A compound wherein the hydroxy of I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated eg, the hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated or Dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.
  • Compound (I) and prodrugs thereof exhibit excellent ROR ⁇ t inhibitory activity and are therefore useful as safe pharmaceuticals based on this action.
  • the medicament of the present invention comprising the compound of the present invention is used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.), ROR ⁇ t related diseases, It can be used as a preventive or therapeutic agent for Th17 cell-related diseases and IL-17A and IL-17F-related diseases, more specifically, the diseases described in (1) to (4) below.
  • Inflammatory diseases eg, rheumatoid arthritis, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, bronchial asthma, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), inflammatory bone disease, inflammatory lung disease, inflammatory bowel Disease, celiac disease, hepatitis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), inflammation after surgery or trauma, pneumonia, nephritis, meningitis, cystitis, sore throat, gastric mucosal damage, spondylitis, arthritis, dermatitis, Chronic pneumonia, bronchitis, pulmonary infarction, silicosis, pulmonary sarcoidosis, etc.), (2) Autoimmune diseases (eg, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriasis, multiple sclerosis (MS), polymyositis, dermatomyositis (DM), nodular polyarteritis (PN),
  • the medicament of the present invention is preferably an autoimmune disease, inflammatory disease, bone / joint disease or neoplastic disease, particularly preferably rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis, ankylosing spondylitis, bronchial asthma, chronic It can be used as a preventive or therapeutic agent for obstructive lung disease, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, stomach cancer, head and neck cancer, prostate cancer or endometrial cancer.
  • prevention of the above-mentioned disease refers to, for example, a patient who has not developed the disease, which is expected to have a high risk of onset due to some factor related to the disease, or who has developed the subjective symptom. This means that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is not present, or that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is concerned about recurrence of the disease after treatment of the disease.
  • the medicament of the present invention has excellent pharmacokinetics (eg, blood drug half-life), low toxicity (eg, HERG inhibition, CYP inhibition, CYP induction), and reduction in drug interaction is observed.
  • the compound of the present invention is mixed with a pharmacologically acceptable carrier as it is or according to a method known per se generally used in the preparation of pharmaceutical preparations to form a pharmaceutical composition, which is used as the pharmaceutical of the present invention. be able to.
  • the medicament of the present invention is given orally or parenterally to mammals (eg, humans, monkeys, cows, horses, pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats, etc.). Safe to administer.
  • the medicament containing the compound of the present invention is pharmacologically acceptable with the compound of the present invention alone or with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier.
  • Examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules) ), Lozenges, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules), aerosols, film-forms (eg , Orally disintegrating film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), infusion, transdermal preparation, ointment, lotion As an agent, patch, suppository (eg, anal suppository, vaginal suppository), pellet, nasal agent, pulmonary agent (inhalant), eye drops, etc., orally or parenterally (eg, intravenously, Intramuscular, subcutaneous,
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention is about 0.01% to about 100% by weight of the whole medicament.
  • the dosage varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • the active ingredient (compound (I)) is administered as an oral agent per day.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients and lubricants in solid preparations Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents.
  • additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose
  • Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of preservatives include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the compound of the present invention can be used together with other drugs.
  • the pharmaceutical used when the compound of the present invention is used in combination with another drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
  • the combination agent of the present invention when the compound of the present invention is used as a ROR ⁇ t inhibitor, Th17 cell inhibitor, IL-17A or IL-17F inhibitor, it can be used in combination with the following drugs.
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (I) Classic NSAIDs Arcofenac, aceclofenac, sulindac, tolmetine, etodolac, fenoprofen, thiaprofenic acid, meclofenamic acid, meloxicam, teoxicam, lornoxicam, nabumetone, acetaminophen, phenacetin, ethenamide, sulpyrine, antipyrine, migrenin, aspirin, fefenamic acid, mefenamic acid Diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, fructaphenine, piroxicam, epilisol, thiaramide hydrochloride, zal
  • DMARDs Disease-modifying anti-rheumatic drugs
  • Aminosalicylic acid preparation Sulfasalazine, mesalamine, olsalazine, balsalazide.
  • Antimalarial drugs such as chloroquine.
  • V pyrimidine synthesis inhibitor leflunomide and the like.
  • Anti-cytokine drugs Protein preparations (i) TNF inhibitors Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Sertolizumab Pegor, Golimumab, PASTNF- ⁇ , soluble TNF- ⁇ receptor, TNF- ⁇ binding protein, anti-TNF- ⁇ antibody etc. (Ii) Interleukin-1 inhibitor Anakinra (interleukin-1 receptor antagonist), soluble interleukin-1 receptor and the like. (Iii) Interleukin-6 inhibitor Tocilizumab (anti-interleukin-6 receptor antibody), anti-interleukin-6 antibody and the like. (Iv) Interleukin-10 drug Interleukin-10 etc.
  • V Interleukin-12 / 23 inhibitor Ustekinumab, briakinumab (anti-interleukin-12 / 23 antibody) and the like.
  • Vi B cell activation inhibitors rituxan, benlista and the like.
  • Vii Costimulatory molecule-related protein preparations Avadacept and the like.
  • Non-protein preparation i) MAPK inhibitor BMS-582949 and the like.
  • Gene regulatory drugs Inhibitors of molecules related to signal transduction such as NF- ⁇ , NF- ⁇ B, IKK-1, IKK-2, AP-1.
  • Cytokine production inhibitor iguratimod Cytokine production inhibitor iguratimod, tetomilast and the like.
  • TNF- ⁇ converting enzyme inhibitor (v) interleukin-1 ⁇ converting enzyme inhibitor VX-765 and the like. (Vi) Interleukin-6 antagonist HMPL-004 and the like. (Vii) Interleukin-8 inhibitor IL-8 antagonist, CXCR1 & CXCR2 antagonist, reparexin and the like. (Viii) Chemokine antagonist CCR9 antagonist (CCX-282, CCX-025, MLN-3126), MCP-1 antagonist and the like. (Ix) Interleukin-2 receptor antagonist Denileukine, Diftitox, etc. (X) Therapeutic vaccines TNF- ⁇ vaccine etc.
  • JAK inhibitor Tofacitinib and the like Steroid drugs Dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, beclomethasone propionate, etc.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril, captopril, ramipril, lisinopril, cilazapril, perindopril and the like.
  • Angiotensin II receptor antagonist candesartan, cilexetil (TCV-116), valsartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan and the like.
  • Diuretics Hydrochlorothiazide, spironolactone, furosemide, indapamide, bendrofluazide, cyclopenthiazide and the like.
  • T cell inhibitor Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitor Mycophenolate mofetil and the like.
  • IMPDH Inosine monophosphate dehydrogenase
  • thalidomide v) cathepsin inhibitor
  • MMPs matrix metalloprotease
  • Glucose-6-phosphate dehydrogenase inhibitor (viii) Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitor (ix) Phosphodiesterase IV (PDE IV) inhibitor Roflumilast, apremilast, CG-1088 and the like.
  • Phospholipase A 2 inhibitor (xi) iNOS inhibitor VAS-203 and the like.
  • Xii Microtuble stimulant paclitaxel and the like.
  • MHC class II antagonist (xv) Prostacyclin agonist Iloprost.
  • CD4 antagonist zanolimumab and the like.
  • CD23 antagonist (xviii) LTB4 receptor antagonist DW-1305 and the like.
  • Xix 5-lipoxygenase inhibitor zileuton and the like.
  • Xx Cholinesterase inhibitor galantamine and the like.
  • Xxi tyrosine kinase inhibitor Tyk2 inhibitor (WO2010142752) and the like.
  • Xxii Calepsin B inhibitor
  • xxiii Adenosine deaminase inhibitor Pentostatin and the like.
  • concomitant drugs other than the above include, for example, antibacterial drugs, antifungal drugs, antiprotozoal drugs, antibiotics, antitussives and expectorants, sedatives, anesthetics, antiulcer drugs, antiarrhythmic drugs, antihypertensive diuretics, anticoagulants Drugs, tranquilizers, antipsychotics, antitumor drugs, antihyperlipidemic drugs, muscle relaxants, antiepileptic drugs, antidepressants, antiallergic drugs, cardiotonic drugs, antiarrhythmic drugs, vasodilators, vasoconstriction Drugs, antidiabetic drugs, narcotic antagonists, vitamin drugs, vitamin derivatives, anti-asthma drugs, frequent urinary and urinary incontinence drugs, atopic dermatitis drugs, allergic rhinitis drugs, pressor drugs, endotoxin antagonists or antibodies, Examples thereof include a signal transduction inhibitor, an inflammatory mediator action inhibitor, an inflammatory mediator action inhibitory antibody, an anticoagul
  • Antibacterial drugs sulfa drugs sulfamethizole, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, sulfamethizole, salazosulfapyridine, silver sulfadiazine and the like.
  • Quinoline antibacterial agents Nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin and the like.
  • Antituberculosis drugs Isoniazid, ethambutol (ethambutol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine and the like.
  • Mycobacterial drugs Diaphenylsulfone, rifampicillin and the like.
  • Antiviral drugs idoxuridine, acyclovir, vitarabine, ganciclovir and the like.
  • Anti-HIV drugs zidovudine, didanosine, zalcitabine, indinavir sulfate ethanol adduct, ritonavir and the like.
  • Antispiro carte drugs (viii) Antibiotics Tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, cannendomycin, ribidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline, oxytetracycline, loritetracycline, doxycycline, ampicillin, piperacillin, ticacylin, ticaricin Cefapirin, cephaloridine, cefaclor, cephalexin, cefloxazine, cefadroxyl, cefamandol, cephalium, cefuroxime, cefothiam, cefotium hexetyl, cefuroxime acetyl,
  • Antifungal drugs Polyethylene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin) (ii) Griseofulvin, pyrrolnitrin, etc. (iii) cytosine antimetabolite (eg, flucytosine) (iv) Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole) (v) Triazole derivatives (eg, fluconazole, itraconazole) (vi) Thiocarbamic acid derivatives (eg, trinaphthol) and the like. (3) Antiprotozoal drugs Metronidazole, tinidazole, diethylcarbamazine citrate, quinine hydrochloride, quinine sulfate and the like.
  • Ephedrine hydrochloride noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, aloclamide, chlorfedianol, picoperidamine, cloperastine, protochlorol , Isoproterenol, salbutamol, tereptaline, oxypetebanol, morphine hydrochloride, dextropetrphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimorphan phosphate, tipipedin hibenzate, pentoxyberine citrate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenesin, Bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, acetylcysteine,
  • Anesthetic (6-1) Local anesthetic Cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxesazein and the like.
  • Anti-ulcer drugs Histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastrin, oxesasein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, cetraxate, gefarnate, aldioxa, tepregone, prostaglandin, etc.
  • Arrhythmia drug (i) sodium channel blockers (eg, quinidine, procainamide, disopyramide, azimarin, lidocaine, mexiletine, phenytoin), (ii) ⁇ -blockers (eg, propranolol, alprenolol, bufetrol, hydrochloride, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotinolol hydrochloride), (iii) potassium channel blockers (eg, amiodarone), (iv) Calcium channel blockers (eg, verapamil, diltiazem) and the like.
  • sodium channel blockers eg, quinidine, procainamide, disopyramide, azimarin, lidocaine, mexiletine, phenytoin
  • ⁇ -blockers eg, prop
  • Muscle relaxants Pridinol, tubocurarine, pancuronium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mephenesin, cloxoxazone, eperisone, tizanidine and the like.
  • Antiepileptic drugs Phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, tripetadione, carbamazepine, phenobarbital, primidone, sultiam, sodium valproate, clonazepam, diazepam, nitrazepam and the like.
  • Antiallergic drugs diphenhydramine, chlorpheniramine, tripelenamine, methodiramine, clemizole, diphenylpyraline, methoxyphenamine, cromoglycate sodium, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine hydrochloride, epinastine hydrochloride , Pranlukast hydrate, seratrodast, etc.
  • Vasodilators Oxyfedrine, diltiazem, tolazoline, hexobenzine, bamethane, clonidine, methyldopa, guanabenz and the like.
  • Vasoconstricting agents dopamine, dobutamine denopamine and the like.
  • Antihypertensive diuretics Hexamethonium bromide, pentolinium, mecamylamine, ecarazine, clonidine, diltiazem, nifedipine and the like.
  • Antidiabetic drugs Tolbutamide, chlorpropamide, acetohexamide, glibenclamide, tolazamide, acarbose, epalrestat, troglitazone, glucagon, grimidine, glipzide, phenformin, pformin, metformin, and the like.
  • Vitamin A Vitamin A 1 , Vitamin A 2 and retinol palmitate
  • Vitamin D class Vitamin D 1 , D 2 , D 3 , D 4 and D 5
  • Vitamin E ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol nicotinate
  • Vitamin K Vitamin K 1 , K 2 , K 3 and K 4
  • Folic acid vitamin M
  • Vitamin derivatives Various vitamin derivatives such as vitamin D 3 derivatives such as 5,6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1- ⁇ -hydroxycholecalciferol, calcipotriol, Vitamin D 2 derivatives such as 5,6-trans-ergocalciferol.
  • Anti-asthma drugs Isoprenaline hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxitropium bromide, bromide Flutropium, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanone, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone hydrocolicone , Beclomethasone prop
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the combination is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. . The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • the dose varies depending on the type of the compound of the present invention, administration route, symptoms, age of the patient, etc.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • body weight of about 60 kg body weight of about 60 kg
  • about 0.1 mg / kg body weight to about 30 mg / kg body weight preferably about 1 mg / kg body weight to 20 mg / kg body weight per kg body weight of compound (I) may be administered once to several times a day.
  • the dosage is the type and content of compound (I), the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (for example, mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit) Mammals such as cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.), depending on the purpose of administration, for example, when applied by parenteral administration, about 0.1 to about 0.1 per week 100 mg of compound (I) may be released from the administration preparation.
  • the animal to be administered for example, mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit
  • Mammals such as cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.
  • about 0.1 to about 0.1 per week 100 mg of compound (I) may be released from the administration preparation.
  • the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of the pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg per kg body weight of the mammal by oral administration, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg. This is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or may be administered with a time difference.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered.
  • a concomitant drug when administering a concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administration of the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day after administration of the compound of the present invention, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour. Is mentioned.
  • Example 1 N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (pentafluoro- ⁇ 6 -sulfanyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6- Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1) To a mixed solution of 2-amino-2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (1.812 g, 10 mmol) and TEA (2.79 mL, 20 mmol) in THF (10 mL) and water (10 mL) was added Boc 2 O (3.02 mL, 13 mmol) was added at room temperature and stirred for 2 hours.
  • Step 6 A solution of the compound obtained in Step 5 (316 mg, 0.96 mmol) and a 2N aqueous sodium hydroxide solution (13 mL) in methanol (2 mL) was stirred at 50 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated and 1N hydrochloric acid was added. The precipitate was collected by filtration and washed with water to give 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (206 mg,. 651 mmol, 68%) was obtained as white crystals.
  • Step 7 The compound obtained in Step 6 (100 mg, 0.32 mmol), 4- (pentafluoro- ⁇ 6 -sulfanyl) aniline (83 mg, 0.38 mmol), HATU (156 mg, 0.41 mmol) and A solution of TEA (0.088 mL, 0.63 mmol) in DMF (1.5 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 2 N- (2-((4- (difluoromethoxy) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide 2 Described in Step 7 of Example 1 using-(4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamido) acetic acid and 4- (difluoromethoxy) aniline The title compound was obtained as a white powder by reaction and purification in the same manner as in the method.
  • Example 3 N- (2- (2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 -Carboxamide 2- (4-Methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (25 mg, 0.08 mmol) in DMF (0.5 mL) To the solution was added 5-aminoindane (0.24 mmol) in DMF (0.25 mL) followed by HATU (61.0 mg, 0.16 mmol) in DMF (0.25 mL) and DIEA ( 27 ⁇ L, 0.16 mmol) was added at room temperature.
  • the compounds described in Examples 4 to 15 are 1- (4-aminophenyl) ethanone, 3-ethylaniline, benzo [d] thiazol-2-amine, N 1 , N 1 -dimethylbenzene-1,4-diamine. 3-fluoroaniline, 4-methoxyaniline, 3-chloroaniline, p-toluidine, 4- (trifluoromethyl) aniline, 4-tert-butylaniline, 4-cyclopropylaniline, 2- (4-aminophenyl) It was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 3 using -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol.
  • Example 16 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (optical Active, low retention time)
  • Example 17 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (optical Active, long retention time)
  • N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide is a chiral column.
  • Example 16 Optically resolved by chromatography.
  • the title compound of Example 16 (60 mg) was concentrated by concentrating the fraction with a short retention time, and the title compound (49 mg) of Example 17 was concentrated by concentrating the fraction with a long retention time. Obtained as white crystals.
  • Example 18 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-oxo-N-propyl-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (step 1) 2-((tert-Butoxycarbonyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (1000 mg, 3.55 mmol), 4- (tert-butyl) aniline (1061 mg, 7.11 mmol) and TEA HATU (2703 mg, 7.11 mmol) was added to a DMF (20 mL) solution of (0.992 mL, 7.11 mmol) at room temperature and stirred for 14 hours.
  • step 1 2-((tert-Butoxycarbonyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (1000 mg, 3.55 mmol), 4- (tert-butyl) aniline (1061 mg, 7.11 m
  • the reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated.
  • the organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 10 ⁇ 20% ethyl acetate / hexane) to give (2-((4- (tert-butyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl)- Tert-butyl 2-oxoethyl) carbamate (1300 mg, 3.15 mmol, 89%) was obtained as a white powder.
  • the reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 ⁇ 15% methanol / ethyl acetate) and crystallized from ethyl acetate to give 2- (5-chloro-6-hydroxy-N-methylnicotinamide) -2 Methyl-(4-methoxyphenyl) acetate (910 mg, 2.495 mmol, 74.1%) was obtained as white crystals.
  • Example 20 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -5-chloro-6-hydroxy-N-methylnicotinamide (optically active, retained) Large time)
  • the preparative fraction with a long retention time obtained in Step 4 of Example 19 was concentrated to give the titled compound (0.318 g) as a white powder.
  • Purification conditions by chiral column chromatography Same as step 4 of Example 19 Analysis conditions by chiral column chromatography Same as step 4 of Example 19 Retention time: 13.503 minutes Optical purity: 99.2% ee MS (API): 480 (M ⁇ H)
  • Example 22 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-fluorophenyl) -2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylnicotinamide (Step 1) 2-((tert-Butoxycarbonyl) amino) -2- is obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Step 1 of Example 1 using 2-amino-2- (4-fluorophenyl) acetic acid. (4-Fluorophenyl) acetic acid (0.539 g, 2.002 mmol, 33.9%) was obtained as white crystals.
  • Example 23 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1-cyclohexyl-2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylnicotinamide (Step 1) 2-((tert-Butoxycarbonyl) amino) -2-cyclohexylacetic acid was used for the reaction and purification in the same manner as described in Step 2 of Example 1 to give 2-((tert-butoxycarbonyl) (methyl ) Amino) -2-cyclohexylacetic acid (0.790 g, 2.91 mmol, 74.9%) was obtained.
  • Example 24 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylpyridazine-3-carboxamide (Step 1) 2-((tert-Butoxycarbonyl) (methyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (1.92 g, 6.50 mmol) and 4- (tert-butyl) aniline (1.243 mL, (2-((4- (tert-butyl) phenyl) amino) -1- (4- (80,80 mmol)) was reacted and purified in the same manner as described in Step 7 of Example 1.
  • Example 25 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -5-hydroxy-N-methylpyrazine-2-carboxamide N- (4- (tert Reaction and purification in the same manner as described in Example 21 using -butyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) acetamide and 5-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid This gave the title compound (38.9 mg, 0.087 mmol, 56.6%) as white crystals.
  • Example 26 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (6-methoxypyridin-3-yl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3
  • Carboxamide (step 1) (6-Methoxypyridin-3-yl) boronic acid (500 mg, 3.27 mmol), glyoxylic acid monohydrate (301 mg, 3.27 mmol) and N-methylallylamine (0.314 mL, 3. A solution of 27 mmol) in acetonitrile (6.538 mL) was stirred at 60 ° C. for 2.5 hours.
  • step 2 The compound obtained in step 1 (370 mg, 1.57 mmol), 4-tert-butylaniline (0.324 mL, 2.04 mmol), HATU (774 mg, 2.04 mmol) and DIEA (0.356 (mL, 2.04 mmol) in DMF (7 mL) was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 27 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxy-2-methylphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 -Carboxamide (4-Methoxy-2-methylphenyl) boronic acid was used and reacted and purified in the same manner as described in Steps 1 to 4 of Example 26 to obtain the title compound as white crystals.
  • Example 28 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (3-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylnicotinamide (Step 1)
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water and ethyl acetate were added to the residue. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N- (2-((4- (tert-butyl) phenyl) amino) -1 was prepared by reacting and purifying the compound obtained in Step 1 in the same manner as described in Step 2 of Example 26.
  • -(3-Methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -2,2,2-trifluoroacetamide 264 mg, 0.646 mmol, 58.7% was obtained as white crystals.
  • Example 29 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylnicotinamide (Step 1)
  • a solution of 2-amino-2- (4-chlorophenyl) acetic acid (2 g, 10.78 mmol) and thionyl chloride (1.573 mL) in ethanol (20 mL) was stirred at 80 ° C. for 16 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 1N aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude ethyl 2-amino-2- (4-chlorophenyl) acetate (1.9 g) as an oil.
  • Step 2 Of the compound obtained in Step 1 (1.9 g, 8.89 mmol), benzyl bromide (1.109 mL, 9.34 mmol) and K 2 CO 3 (1.844 g, 13.34 mmol).
  • the CH 3 CN (20 mL) solution was stirred at room temperature for 16 hours. Saturated brine and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the organic layer was dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • DMF (20 mL) was added to the residue, methyl iodide (0.554 mL, 8.89 mmol) and K 2 CO 3 (1.229 g, 8.89 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Step 6 The title compound (34 mg, 0.075 mmol, 5.47%) was obtained as white crystals by reacting and purifying the compound obtained in Step 5 in the same manner as described in Step 4 of Example 26.
  • Example 30 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (2-chlorophenyl) -2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylnicotinamide 2-amino-2- (2-chlorophenyl)
  • the title compound (8.00 mg, 0.018 mmol, 6.81%) was obtained as white crystals by reacting and purifying in the same manner as described in Steps 2 to 6 of Example 29 using ethyl acetate. Obtained.
  • Example 31 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (2-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-hydroxynicotinamide (Step 1) By reacting and purifying 2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2-methoxyphenyl) acetic acid in the same manner as described in Step 1 of Example 18, (2-(( 4- (tert-butyl) phenyl) amino) -1- (2-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) carbamate tert-butyl (117.7 mg, 0.285 mmol, 40.1%) as white crystals Obtained.
  • Example 32 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -2-oxo-1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -6-hydroxynicotinamide (Step 1) By reaction and purification using 2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) acetic acid in the same manner as described in Step 1 of Example 18, ( 2-((4- (tert-butyl) phenyl) amino) -2-oxo-1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) carbamate tert-butyl (104.6 mg, 0.232 mmol, 37.1%) was obtained as white crystals.
  • Example 33 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (3-chlorophenyl) -2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylnicotinamide 2-amino-2- (3-chlorophenyl)
  • the title compound 160 mg, 0.354 mmol, 22.52%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as in Example 29 using acetic acid.
  • Example 35 N- (2-((6-tert-butyl-1,3-benzothiazol-2-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1 , 6-Dihydropyridine-3-carboxamide 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid and 6- (tert-butyl) benzo [d The title compound (9.6 mg, 0.019 mmol, 12.04%) was purified by reaction and purification using thiazol-2-amine in the same manner as described in Step 7 of Example 1. Obtained as crystals.
  • Example 36 N- (2-((4-tert-butyl-3-chlorophenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide
  • 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid and 4- (tert-butyl) -3-chloroaniline The title compound (111 mg, 0.230 mmol, 55.6%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as in the method described in Step 1 of 1.
  • Example 37 N- (2-((1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6- Oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid and 1,1-dimethyl-2 , 3-dihydro-1H-indene-5-amine was reacted and purified in the same manner as described in Step 7 of Example 1 to give the title compound (137 mg, 0.298 mmol, 72.0 %) As white crystals.
  • Example 38 N- (2-((1-Isopropyl-1H-indol-5-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide Performed with 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid and 1-isopropyl-1H-indole-5-amine The title compound (27.3 mg, 0.058 mmol, 36.5%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described in Step 7 of Example 1.
  • Example 39 N- (2-((4-cyclohexylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide 2- (4 -Methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamido) acetic acid and 4-cyclohexylaniline in the same manner as described in Step 7 of Example 1 And purification gave the title compound (12.3 mg, 0.026 mmol, 16.43%) as white crystals.
  • Example 40 N- (2-((1,1-dimethyl-1H-inden-5-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6- Dihydropyridine-3-carboxamide 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid and 1,1-dimethyl-1H-indene-5-amine
  • the title compound 120 mg, 0.262 mmol, 75%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described in Step 7 of Example 1.
  • Example 42 N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide 2 -(4-Methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (200 mg, 0.63 mmol), 4- (trimethylsilyl) aniline (209 mg, 1.26 mmol), HATU (481 mg, 1.26 mmol) and TEA (0.176 mL, 1.26 mmol) in DMF (3 mL) were stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example 43 N- (2-((4- (tert-butyl) phenyl) (methyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide Using 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid and 4- (tert-butyl) -N-methylaniline The title compound (16.9 mg, 0.037 mmol, 23.16%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as in the method described in Step 7 of Example 1.
  • Example 1 to 43 The compounds described in Examples 1 to 43 are as follows (Table 1-1 to Table 1-3).
  • the free shown in Table 1-1 to Table 1-3 indicates a free body.
  • Example 44 N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((5- (trimethylsilyl) pyridin-2-yl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide (Step 1) 5-chloro-2-nitropyridine (5.15 g, 32.48 mmol), hexamethyldisilane (7.98 mL, 38.98 mmol), Pd 2 (dba) 3 (0.446 g, 0.49) mmol), 2 ′-(di-tert-butylphosphino) -N, N-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -2-amine (0.998 g, 2.92 mmol), water (1.
  • Step 2 A solution of the compound obtained in Step 1 (578 mg, 2.94 mmol), 10% palladium on carbon (289 mg, 2.72 mmol) in ethanol (30 mL) was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen gas atmosphere. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate / hexane to give 5- (trimethylsilyl) pyridin-2-amine (279 mg, 1.678 mmol, 57.0%) as white crystals.
  • reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by Diol-SiO 2 column chromatography (solvent gradient; 0 ⁇ 30% methanol / ethyl acetate) to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4 -(Trifluoromethoxy) phenyl) acetic acid (0.721 g, 2.493 mmol, quantitative) was obtained as a white powder.
  • the obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 ⁇ 40% ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -N- (4- (tert-butyl ) Phenyl) -2- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) acetamide (730 mg, 1.74 mmol, 69.7%) was obtained as a white powder.
  • Example 46 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4- (methylsulfanyl) phenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide (Step 1) (4- (Methylthio) phenyl) boronic acid (1 g, 5.95 mmol), glyoxylic acid monohydrate (0.548 g, 5.95 mmol), N-methylallylamine (0.571 mL, 5.95) mmol) in acetonitrile (10 mL) was stirred at 80 ° C. for 8 hours.
  • reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by Diol-SiO 2 column chromatography (solvent gradient; 1 ⁇ 30% methanol / ethyl acetate) and crystallized from hexane to give 2- (allyl (methyl) amino ) -2- (4- (Methylthio) phenyl) acetic acid (1.5 g, 5.97 mmol, 100%) was obtained as a white powder.
  • the obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 ⁇ 35% ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -N- (4- (tert-butyl ) Phenyl) -2- (4- (methylthio) phenyl) acetamide (0.97 g, 2.54 mmol, 63.7%) was obtained as a white powder.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 70 ⁇ 100% ethyl acetate / hexane, 0 ⁇ 20% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (370 mg, 0.798 mmol, 76%) Was obtained as a white powder.
  • Example 48 N- (2-((4- (tert-butyl (ethyl) amino) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine -3-Carboxamide (Step 1) By reacting and purifying N- (tert-butyl) -4-nitroaniline and ethyl iodide in the same manner as described in Step 2 of Example 47, N- (tert-butyl) -N-ethyl -4-Nitroaniline (207.2 mg, 0.932 mmol, 36.2%) was obtained as a pale yellow powder.
  • Step 223 The compound obtained in Step 1 was reacted and purified in the same manner as described in Step 3 of Example 47 to give N 1- (tert-butyl) -N 1 -ethylbenzene-1,4-diamine ( 163.2 mg, 0.849 mmol, 94%) was obtained as a brown oil.
  • Example 49 N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (triethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Process 1) 4-iodoaniline (2.5 g, 11.41 mmol), triethylsilane (3.65 mL, 22.83 mmol), bis (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate ( A solution of 0.232 g, 0.57 mmol) and potassium phosphate (7.27 g, 34.24 mmol) in NMP (22.83 mL) was stirred at room temperature for 36 hours.
  • Step 2 The mixture obtained in Step 1 (164 mg, 0.51 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (80 mg, 0.25 mmol), HATU (192 mg, 0.51 mmol), TEA (0.071 mL, 0.51 mmol) in DMF (1.5 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 51 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-4-oxo-3,4-dihydrophthalazine-1-carboxamide Performed with 4-oxo-3,4-dihydrophthalazine-1-carboxylic acid and N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) acetamide The title compound (90 mg, 0.181 mmol, 71.0%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described in Example 21. MS (API): 499 (M + H)
  • Example 52 N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (piperidin-1-yl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide (Step 1) 2- (Allyl (methyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid was reacted and purified in the same manner as described in Step 1 of Example 26 using (4-methoxyphenyl) boronic acid. (21.26 g, 90 mmol, 92%) was obtained as white crystals.
  • Example 54 N- (2-((4- (tert-butyl (dimethyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine -3-Carboxamide (Step 1) 4-iodoaniline (2.5 g, 11.41 mmol), tert-butyldimethylsilane (3.79 mL, 22.83 mmol), bis (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroboro A solution of acid salt (0.232 g, 0.57 mmol) and potassium phosphate (7.27 g, 34.24 mmol) in NMP (22.83 mL) was stirred at room temperature for 24 hours.
  • Example 56 N- (2-((4- (isopropyl (dimethyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3
  • Carboxamide (step 1) 4-iodoaniline (1.25 g, 5.71 mmol), dimethylisopropylsilane (1.612 mL, 11.41 mmol), bis (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate (0.116 g, 0.29 mmol), NMP (11.41 mL) solution of potassium phosphate (3.63 g, 17.12 mmol) was stirred at room temperature for 24 hours.
  • Step 2 The mixture obtained in Step 1 (112 mg, 0.46 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (72 .6 mg, 0.23 mmol), HATU (175 mg, 0.46 mmol), TEA (0.064 mL, 0.46 mmol) in DMF (1.5 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 The mixture obtained in Step 1 (122 mg, 0.46 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (72 .6 mg, 0.23 mmol), HATU (175 mg, 0.46 mmol) and TEA (0.064 mL, 0.46 mmol) in DMF (1.5 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 58 N- (2-((4- (ethyl (dimethyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3
  • Carboxamide step 1
  • 4-iodoaniline (1.25 g, 5.71 mmol
  • dimethylethylsilane (6.03 mL, 45.66 mmol)
  • bis (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate A solution of NMP (11.41 mL) in (0.116 g, 0.29 mmol) and potassium phosphate (3.63 g, 17.12 mmol) was stirred at room temperature for 24 hours.
  • Step 2 The mixture obtained in Step 1 (118 mg, 0.46 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (72 .6 mg, 0.23 mmol), HATU (175 mg, 0.46 mmol) and TEA (0.064 mL, 0.46 mmol) in DMF (1.5 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 60 N-((1R) -2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide N- (2-((4- (tert-butyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide was chiral column (100 mg) Optically resolved by chromatography.
  • Example 62 N- (2-((4- (dimethyl (phenyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3
  • Carboxamide (step 1) 4-iodoaniline (1.36 g, 6.21 mmol), dimethylphenylsilane (1.904 mL, 12.42 mmol), bis (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate (0.126 g, 0.31 mmol), a solution of potassium phosphate (3.95 g, 18.63 mmol) in NMP (12.42 mL) was stirred at room temperature for 24 hours.
  • Step 2 The compound obtained in Step 1 (104 mg, 0.46 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (72 .6 mg, 0.23 mmol), HATU (175 mg, 0.46 mmol) and DIEA (0.080 mL, 0.46 mmol) in DMF (1.5 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 The compound obtained in Step 1 (59.9 mg, 0.33 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid
  • a solution of (70 mg, 0.22 mmol), HATU (126 mg, 0.33 mmol) and DIEA (0.077 mL, 0.44 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 65 N- (2-((4- (7-azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6 -Oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1) 4-Fluoro-4-nitrobenzene (396 mg, 2.81 mmol), 7-azabicyclo [2,2,1] heptane hydrochloride (200 mg, 1.50 mmol), potassium carbonate (827 mg, 5.99 mmol) ) In DMSO (3 mL) was stirred at 80 ° C. for 24 hours.
  • Example 66 N- (2-((4- (1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo- 1,6-Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1) Sodium hydride (60% oily, 0.344 g, 14.34 mmol) was added to a solution of ethyl 2- (4-nitrophenyl) acetate (1.0 g, 4.78 mmol) in THF at room temperature for 15 minutes. Stir. Then methyl iodide (0.897 mL, 14.34 mmol) was added at room temperature and stirred for 5 hours.
  • Step 3 The compound obtained in Step 2 was used for the reaction and purification in the same manner as described in Step 3 of Example 47 to give 2- (4-aminophenyl) -2-methylpropan-1-ol (294. (4 mg, 1.782 mmol, quantitative) was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 67 N- (2-((4- (1- (hydroxymethyl) cyclohexyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine -3-Carboxamide (Step 1)
  • 1- (4-Nitrophenyl) cyclohexane was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Step 1 of Example 66 using ethyl 2- (4-nitrophenyl) acetate and 1,5-diiodopentane.
  • Ethyl carboxylate 254.8 mg, 0.919 mmol, 19.22%) was obtained as a pale yellow oil.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained powder was washed with a mixed solvent of DMF-ethyl acetate-hexane, and 1,3-diethyl-6-nitroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (664 mg, 2.52 mmol, 69.7). %) As a pale yellow powder.
  • Example 70 N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1, 6-Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1) N-Butyllithium (1.6 M hexane solution, 2.52 mL, 3.94 mmol) was added to a solution of tert-butyl (4-bromophenyl) carbamate (510 mg, 1.87 mmol) in THF (10 mL). The mixture was added at 78 ° C and stirred at -78 ° C for 1 hour.
  • Example 71 N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-((4- (2-methoxypropan-2-yl) phenyl) amino) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6- Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1) To a solution of ethyl 4-bromobenzoate (5 g, 21.83 mmol) in THF (21.83 mL) was added methylmagnesium bromide (1M-THF solution, 48.0 mL, 48.02 mmol) at room temperature. For 14 hours.
  • Step 3 The compound obtained in Step 2 (357 mg, 1.56 mmol), benzophenone imine (339 mg, 1.87 mmol), Pd 2 (dba) 3 (5.5 mg, 0.00601 mmol), BINAP (11. A solution of 35 mg, 0.02 mmol) and sodium tert-butoxide (210 mg, 2.18 mmol) in toluene (5 mL) was stirred at 80 ° C. for 14 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was poured into ethyl acetate and filtered through celite.
  • Example 72 N- (2-((2-tert-butyl-1,3-benzothiazol-6-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1 , 6-Dihydropyridine-3-carboxamide 2- (tert-butyl) benzo [d] thiazol-6-amine and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine
  • the title compound (33.9 mg, 0.067 mmol, 21.25%) was obtained as white crystals by reacting and purifying in the same manner as described in Step 7 of Example 1 using -3-carboxamido) acetic acid.
  • Example 73 N-((1S) -2-((4- (dimethyl (phenyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6 -Dihydropyridine-3-carboxamide
  • Example 74 N-((1R) -2-((4- (dimethyl (phenyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6 -Dihydropyridine-3-carboxamide N- (2-((4- (Dimethyl (phenyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1 , 6-Dihydropyridine-3-carboxamide (25.1 g
  • Example 73 The title compound of Example 73 (12.2134 g) was concentrated by concentrating the fraction with a short retention time, and the title compound of Example 74 (12.2443 g) by concentrating the fraction with a long retention time. Were obtained as white crystals.
  • Example 75 N-((1S) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide
  • Example 76 N-((1R) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-carboxamide N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 Carboxamide (0.7719 g) was optically resolved by chiral column chromatography.
  • Example 75 The title compound of Example 75 (0.2765 g) was concentrated by concentrating the fraction with a short retention time, and the title compound (0.2983 g) of Example 76 by concentrating the fraction with a long retention time. Were obtained as white crystals.
  • Example 77 N- (2-((4-((chloromethyl) (dimethyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6- Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1) Chloro (chloromethyl) dimethylsilane (2.174 mL, 16.50 mmol) in (4- (bis (trimethylsilyl) amino) phenyl) magnesium bromide (1M-THF solution, 30 mL, 15.00 mmol) at room temperature was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added.
  • Example 78 N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylgermyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide (Step 1) (4- (Bis (trimethylsilyl) amino) phenyl) magnesium bromide (0.5 M in THF, 10 mL, 10.00 mmol) and trimethylgermanium bromide (0.706 mL, 5.50 mmol) at room temperature After mixing and stirring for 30 minutes, 1N hydrochloric acid was added. After stirring for 10 minutes, 2N aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added.
  • Example 80 N- (1- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide (Step 1) (4-((tert-Butyldimethylsilyl) oxy) phenyl) boronic acid (6 g, 23.79 mmol), glyoxylic acid monohydrate (2.190 g, 23.79 mmol) and N-methylallylamine ( A solution of 2.284 mL, 23.79 mmol) in acetonitrile (47.6 mL) was stirred at 60 ° C.
  • Step 2 To a mixed solution of the compound obtained in Step 1 (4.91 g, 14.63 mmol) in methanol (24.39 mL) and toluene (48.8 mL), (trimethylsilyl) diazomethane (0.6 M-hexane solution, 30 mL, 18.00 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • (trimethylsilyl) diazomethane 0.6 M-hexane solution, 30 mL, 18.00 mmol
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 20 ⁇ 67% ethyl acetate / hexane) to give 2- (4-hydroxyphenyl) -2- (6-methoxy-N-methyl). Nicotinamide) methyl acetate (0.666 g, 2.016 mmol, 82%) was obtained as a brown powder.
  • Step 7 A solution of the compound obtained in step 6 (128 mg, 0.33 mmol), trimethylsilyl chloride (0.213 mL, 1.66 mmol), sodium iodide (100 mg, 0.67 mmol) in acetonitrile (2 mL) was stirred at 65 ° C. for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 8 A solution of the compound obtained in Step 7 (107 mg, 0.29 mmol) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (10.15 mL) in methanol (20 mL) was stirred at 50 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and 1N hydrochloric acid was added. The precipitate was collected by filtration and washed with water to give 2- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (90 mg, 0.254 mmol, 88%) was obtained as white crystals.
  • Step 9 The compound obtained in Step 8 (90.4 mg, 0.25 mmol), 4- (trimethylsilyl) aniline (46.1 mg, 0.28 mmol), HATU (125 mg, 0.33 mmol), DIEA ( 0.089 mL, 0.51 mmol) in DMF (1.5 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 82 N- (2-((4-cycloheptylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1) ) Tert-Butyl (4-bromophenyl) carbamate (300 mg, 1.10 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (127 mg, 0.11 mmol), cyclohepten-1-ylboronic acid (154 mg, 1.10 mmol) ), Potassium carbonate (381 mg, 2.76 mmol) in dimethoxyethane (4 mL) and water (4.00 mL) were stirred at 80 ° C.
  • Step 2 The compound obtained in Step 1 (80 mg, 0.27 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (70 mg, 0.22 mmol), HATU (101 mg, 0.27 mmol) and TEA (0.037 mL, 0.27 mmol) in DMF (2 mL) were stirred at room temperature for 48 hours. A 0.1N sodium hydroxide aqueous solution and water were added to the reaction mixture and stirred for 5 minutes, and then 1N hydrochloric acid was added to acidify the reaction mixture.
  • Example 85 N- (2-((4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-methoxypropan-2-yl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2- Oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1) To a solution of 2- (4-aminophenyl) -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (300 mg, 1.16 mmol) in DMF (3 mL) was added sodium hydride (60 % Oily, 46.3 mg, 1.16 mmol) was added at room temperature and stirred for 30 minutes.
  • Example 86 N- (2-((4-((methoxymethyl) (dimethyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6- Dihydropyridine-3-carboxamide N- (2-((4-((chloromethyl) (dimethyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo A mixture of -1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (150 mg, 0.30 mmol) and 28% sodium methoxide / methanol solution (2324 mg, 12.05 mmol) was stirred at 70 ° C.
  • the reaction mixture was cooled and basified with 1N aqueous sodium hydroxide solution. After extracting with ethyl acetate and drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; 50% ethyl acetate / hexane) to give 5-bromo-1,1-dimethyl-1,3-dihydroisobenzofuran (344 mg, 1.515 mmol, 83%) was obtained as a yellow oil.
  • Example 88 N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (piperidin-1-ylsulfonyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine -3-Carboxamide (Step 1) Piperidine (0.223 mL, 2.25 mmol) and TEA (0.314 mL, 2.26 mmol) in a solution of 4-nitrobenzene-1-sulfonyl chloride (500 mg, 2.26 mmol) in THF (10 mL) was added at room temperature.
  • Example 90 5-Fluoro-N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-carboxamide 2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) -N- (4- (trimethylsilyl) phenyl) acetamide (30.3 mg, 80 ⁇ mol), 5-fluoro-6-hydroxynicotinic acid ( A solution of 25.1 mg, 160 ⁇ mol), HATU (60.8 mg, 160 ⁇ mol) and DIEA (27.9 ⁇ l, 160 ⁇ mol) in DMF (0.5 mL) was stirred at 60 ° C.
  • Example 92 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-ethylphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (step 1) (4-Ethylphenyl) boronic acid (0.450 g, 3.00 mmol), N-methylprop-2-en-1-amine (0.213 g, 3.00 mmol) and glyoxylic acid monohydrate ( A solution of 0.276 g (3.00 mmol) in acetonitrile (6 mL) was stirred at 80 ° C. for 3 hours and concentrated under reduced pressure.
  • Example 93 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-ethoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (step 1) (4-Ethoxyphenyl) boronic acid (0.498 g, 3.00 mmol), N-methylprop-2-en-1-amine (0.213 g, 3.00 mmol) and glyoxylic acid monohydrate ( A solution of 0.276 g (3.00 mmol) in acetonitrile (6 mL) was stirred at 80 ° C. for 3 hours and concentrated under reduced pressure.
  • Example 94 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-isopropylphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (step 1) (4-Isopropylphenyl) boronic acid (0.492 g, 3.00 mmol), N-methylprop-2-en-1-amine (0.213 g, 3.00 mmol) and glyoxylic acid monohydrate ( 0.276 g, 3.00 mmol) in acetonitrile (6 mL) was stirred at 80 ° C. for 3 hours and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 2 ⁇ 5% methanol / ethyl acetate) to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4-isopropylphenyl) acetic acid. (0.564 g, 2.280 mmol, 76%) was obtained as a white powder.
  • reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 20 ⁇ 100% ethyl acetate / hexane) to give N- (4- (tert-butyl) Phenyl) -2- (4-isopropylphenyl) -2- (methylamino) acetamide (0.527 g, 1.557 mmol, 88%) was obtained as a white powder.

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Abstract

Provided is a heterocyclic compound having RORγt-inhibiting activity. A compound represented by formula (1) (in the formula, each substituent is as stated in the specification) or a salt thereof.

Description

複素環化合物Heterocyclic compounds
　本発明は、ＲＯＲγｔ阻害作用を有する複素環化合物および当該化合物を含む医薬等に関する。 The present invention relates to a heterocyclic compound having a RORγt inhibitory action, a pharmaceutical containing the compound, and the like.
［発明の背景］
　Ｔｈ１７細胞およびそれが産生する炎症性サイトカイン（ＩＬ－１７ＡやＩＬ－１７Ｆなど）は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬をはじめとする各種自己免疫疾患において、全身性の新たな免疫反応の亢進に伴う深刻な病因細胞および因子としてＱＯＬ低下を引き起こす。しかしながら、既存の治療薬では効果が限定的であるため、一日も早い新規治療薬の開発が切望されている。
　これら免疫疾患の病態には、Ｔ細胞、なかでも近年Ｔｈ１７細胞とそれが産生する炎症性サイトカイン（ＩＬ－１７ＡやＩＬ－１７Ｆなど）の関与が注目されている。
　また最近、Ｔｈ１７細胞の分化やＩＬ－１７Ａ／ＩＬ－１７Ｆの産生には、ｏｒｐｈａｎ核内受容体の一つであるＲｅｔｉｎｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ　Ｏｒｐｈａｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＲＯＲ）γｔが重要な役割を担っていることが明らかにされた。すなわち、ＲＯＲγｔは主にＴｈ１７細胞に発現し、ＩＬ－１７ＡやＩＬ－１７Ｆの転写因子ならびにＴｈ１７細胞分化のマスターレギュレータとして働くことが報告されている（非特許文献１および２参照）。
　従って、ＲＯＲγｔの作用を阻害する薬剤は、Ｔｈ１７細胞の分化ならびに活性化を抑制することにより、各種自己免疫疾患において治療効果を発揮することが期待される。
　ＲＯＲγ活性を調節する化合物としては、特許文献１に式： [Background of the invention]
Th17 cells and the inflammatory cytokines they produce (such as IL-17A and IL-17F) are found in various autoimmune diseases including inflammatory bowel disease (IBD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis. It causes a decrease in QOL as a serious etiological cell and factor associated with the enhancement of a new systemic immune response. However, since existing therapeutic drugs have limited effects, development of new therapeutic drugs as early as possible is eagerly desired.
In the pathology of these immune diseases, attention has been paid to the involvement of T cells, especially Th17 cells and inflammatory cytokines (IL-17A, IL-17F, etc.) produced by them.
Recently, Retinoid-related Orphan Receptor (ROR) γt, one of the orphan nuclear receptors, plays an important role in Th17 cell differentiation and IL-17A / IL-17F production. It was made. That is, it has been reported that RORγt is mainly expressed in Th17 cells and acts as a transcription factor of IL-17A and IL-17F and a master regulator of Th17 cell differentiation (see Non-Patent Documents 1 and 2).
Therefore, a drug that inhibits the action of RORγt is expected to exert a therapeutic effect in various autoimmune diseases by suppressing the differentiation and activation of Th17 cells.
Examples of compounds that modulate RORγ activity include the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
で表わされる化合物が記載されている。
　ＲＯＲαおよびＲＯＲγ逆作動活性を有する化合物としては、非特許文献３に式： The compounds represented by are described.
Non-patent literature 3 describes a compound having RORα and RORγ reverse agonist activity:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（ＳＲ１００１）
で表わされる化合物が、非特許文献４に式： (SR1001)
Is represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（ＴＯ９０１３１７）
で表わされる化合物が記載されている。
　ＲＯＲγｔ活性に拮抗する化合物としては、非特許文献５に式： (TO901317)
The compounds represented by are described.
Compounds that antagonize RORγt activity are represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（Ｄｉｇｏｘｉｎ）
で表わされる化合物が記載されている。
　ＲＯＲαおよびＲＯＲγ作動活性を有する化合物としては、非特許文献６に式： (Digoxin)
The compounds represented by are described.
Non-patent literature 6 describes compounds having RORα and RORγ agonist activity as shown in
（ＳＲ１０７８）
で表わされる化合物が記載されている。
　ＲＯＲαおよびＲＯＲγ活性を調節する化合物としては、非特許文献７に式： (SR1078)
The compounds represented by are described.
Compounds that modulate RORα and RORγ activity include compounds of the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（Ｕｒｓｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）
で表わされる化合物が記載されている。
　ＲＯＲαおよびＲＯＲγ活性を調節する化合物としては、非特許文献８に式： (Ursolic acid)
The compounds represented by are described.
Compounds that modulate RORα and RORγ activity can be represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（７α－ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ） (7α-hydroxycholesterol)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（７β－ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ） (7β-hydroxycholesterol)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（２４－ｋｅｔｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）
で表わされる化合物が、非特許文献９に式： (24-ketocholesterol)
Is represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（２４Ｓ－ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）
で表わされる化合物が記載されている。
　ＲＯＲγのリガンドとしては、非特許文献１０に式： (24S-hydroxycholesterol)
The compounds represented by are described.
As a ligand of RORγ, the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で表わされる化合物が記載されている。
　ＲＯＲγ活性を調節する化合物としては、特許文献４８に式： The compounds represented by are described.
Compounds that modulate RORγ activity are described in US Pat.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で表わされる化合物が、特許文献４９に式： A compound represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で表わされる化合物が記載されている。
　ＲＯＲγ選択的逆作動活性を有する化合物としては、特許文献５０に式： The compounds represented by are described.
As a compound having RORγ selective reverse action activity, a compound represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で表わされる化合物が記載されている。
　ＲＯＲγｔ活性を調節する化合物としては、特許文献５１に式： The compounds represented by are described.
Compounds that modulate RORγt activity are described in US Pat.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で表わされる化合物が記載されている。
　複素環化合物として、特許文献２に式： The compounds represented by are described.
As a heterocyclic compound, the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で表される化合物が記載されている。
　複素環化合物として、下記式：  The compound represented by these is described.
As a heterocyclic compound, the following formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で表される化合物が知られている。
　カテプシンＳ阻害作用を有する複素環化合物として、特許文献３に式：  A compound represented by the formula is known.
As a heterocyclic compound having cathepsin S inhibitory action, a compound represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で表される化合物等が記載されている。
　セリンプロテアーゼ阻害作用を有する複素環化合物として、特許文献４に式：  And the like are described.
As a heterocyclic compound having a serine protease inhibitory action, the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
より具体的には、式： More specifically, the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で表される化合物等が記載されている。
　抗菌活性を有する複素環化合物として、下記化合物が知られている。
・非特許文献１１ And the like are described.
The following compounds are known as heterocyclic compounds having antibacterial activity.
・ Non-patent document 11
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
・特許文献５ ・ Patent Document 5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
・特許文献６ ・ Patent Document 6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
・非特許文献１２ ・ Non-patent document 12
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
・非特許文献１３ ・ Non-patent document 13
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
・非特許文献１４ ・ Non-patent document 14
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
・非特許文献１５ ・ Non-patent document 15
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
・非特許文献１６ ・ Non-patent document 16
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
・特許文献７ ・ Patent Document 7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
・特許文献８ ・ Patent Document 8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
・特許文献９ ・ Patent Document 9
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
・特許文献１０ ・ Patent Document 10
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
・非特許文献１７ ・ Non-patent document 17
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
・特許文献１１ ・ Patent Document 11
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
・特許文献１２ ・ Patent Document 12
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
・特許文献１３ ・ Patent Document 13
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
・特許文献１４ ・ Patent Document 14
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
・特許文献１５ ・ Patent Document 15
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
・特許文献１６ ・ Patent Document 16
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
・特許文献１７ ・ Patent Document 17
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
・非特許文献１８ ・ Non-patent document 18
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
・特許文献１８ ・ Patent Document 18
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
・特許文献１９ ・ Patent Document 19
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
・特許文献２０ ・ Patent Document 20
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
・特許文献２１ ・ Patent Document 21
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
・特許文献２２ ・ Patent Document 22
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
・非特許文献１９ ・ Non-patent document 19
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
・特許文献２３ ・ Patent Document 23
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
・特許文献２４ ・ Patent Document 24
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
・特許文献２５ ・ Patent Document 25
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
・特許文献２６ ・ Patent Document 26
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
・特許文献２７ ・ Patent Document 27
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
・特許文献２８ ・ Patent Document 28
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
・特許文献２９ ・ Patent Document 29
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
・特許文献３０ ・ Patent Document 30
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
・特許文献３１ ・ Patent Document 31
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
・特許文献３２ ・ Patent Document 32
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
・特許文献３３ ・ Patent Document 33
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
・特許文献３４ ・ Patent Document 34
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
・特許文献３５ ・ Patent Document 35
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
・特許文献３６ ・ Patent Document 36
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
・特許文献３７ ・ Patent Document 37
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
・特許文献３８ ・ Patent Document 38
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
・特許文献３９ ・ Patent Document 39
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
・特許文献４０ ・ Patent Document 40
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
・特許文献４１ ・ Patent Document 41
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
・特許文献４２ ・ Patent Document 42
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
・特許文献４３ ・ Patent Document 43
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
・特許文献４４ ・ Patent Document 44
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
・特許文献４５ ・ Patent Document 45
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
・特許文献４６ ・ Patent Document 46
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
・特許文献４７ ・ Patent Document 47
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　また、複素環化合物として、以下の化合物等が知られている。 The following compounds are known as heterocyclic compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
ＷＯ２０１０／０４９１４４WO2010 / 049144 ＵＳ２００９／０１６３５４５US2009 / 0163545 ＷＯ２００６／０６４２８６WO2006 / 064286 ＷＯ９９／５０２３０WO99 / 50230 ＥＰ３６７１２４EP367124 ＤＤ２４８３６３DD248363 特開昭５４－０１４９９５号公報Japanese Patent Laid-Open No. 54-014995 特開昭５４－０２２３９０号公報JP 54-022390 A 特開昭５３－０７３５９３号公報JP-A-53-073593 ＤＥ２７４５０５７DE2745057 ＵＳ４００５０７５US4005075 特開昭５０－０２５５８６号公報Japanese Patent Laid-Open No. 50-025586 特開昭５０－０６４２９４号公報Japanese Patent Laid-Open No. 50-064294 特開昭４９－１２５３８７号公報JP-A-49-125387 ＵＳ４０１５００US401500 ＵＳ４００８２２０US40008220 ＵＳ３９５３４２９US3953429 特開昭５０－１５４２８６号公報JP 50-154286 A ＣＨ６０６００６CH606006 ＵＳ４２５６７３９US42556739 ＤＥ２５２０５６１DE2520561 ＥＰ１２７９９２EP1279992 特開昭５６－１５２４９１号公報JP-A-56-152491 特開昭５４－１２２２９４号公報JP 54-122294 A ＵＳ４１２５６１１US4125611 ＵＳ４０４１１６１US4041161 ＣＨ６０６０１６CH606016 ＣＨ６０６００８CH606008 ＤＥ２７４４１７０DE2744170 特開昭５２－１５６８９３号公報JP 52-156893 A 特開昭５２－１５６８９５号公報JP 52-156895 A 特開昭５２－１０６８８６号公報JP 52-106886 A 特開昭５２－１０６８８７号公報Japanese Patent Laid-Open No. 52-106887 特開昭５２－１０６８８５号公報JP 52-106885 A 特開昭５２－０９３７９０号公報JP 52-093790 A 特開昭５２－０６８１９３号公報JP 52-068193 A 特開昭５１－０８６４９３号公報Japanese Patent Laid-Open No. 51-086493 特開昭５１－０４８６８６号公報Japanese Patent Laid-Open No. 51-048686 特開昭５１－０３２５７６号公報Japanese Patent Laid-Open No. 51-032576 特開昭５０－１３１９８４号公報Japanese Patent Laid-Open No. 50-131984 特開昭５０－１３１９８１号公報Japanese Patent Laid-Open No. 50-131981 ＤＥ２５２０５６１DE2520561 ＤＥ２５１４３２２DE2514322 特開昭４９－０８２６８７号公報Japanese Patent Laid-Open No. 49-082687 ＵＳ４２０２９００US4202900 ＵＳ４７８２１４７US4782147 ＥＰ０２１６７８EP021678 ＷＯ２０１１／１０７２４８WO2011 / 107248 ＥＰ２３６８８８６EP2368886 ＷＯ２０１１／１１２２６３WO2011 / 112263 ＷＯ２０１１／１１２２６４WO2011 / 112264
　本発明は、優れたＲＯＲγｔの阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬などの予防・治療剤として有用な化合物を提供することを目的とする。 The present invention has an excellent RORγt inhibitory action, and can be used for the prevention and prevention of inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis. An object is to provide a compound useful as a therapeutic agent.
　本発明者らは、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて優れたＲＯＲγｔの阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬などの予防・治療剤として優れた薬効を有することを見出した。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、
［１］式（Ｉ）： The present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof has an excellent RORγt inhibitory action on the basis of its specific chemical structure, causing inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative It has been found that it has an excellent medicinal effect as a preventive / therapeutic agent for colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis. Based on this knowledge, the present inventors have conducted intensive studies and completed the present invention.
That is, the present invention
[1] Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
［式中、Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２－オキソ－３－アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基、置換されていてもよい８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基、および置換されていてもよい８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示し、
Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３である。］
で表される化合物
（但し、１，６－ジヒドロ－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）アミノ］－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）アミノ］－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
Ｎ－［２－［（２，６－ジメチルフェニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－１，６－ジヒドロ－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－フェニル－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－（４－メトキシフェニル）－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－（４－メトキシフェニル）－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－（４－メチルフェニル）－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、および
Ｎ－［２－［（２，６－ジメチルフェニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－１，６－ジヒドロ－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミドを除く。）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）；
［１’］Ｒ１が、
１）部分構造式： [Wherein, A 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom,
A 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
A 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
When A 2 is CR A2 (R A2 is a substituent) and A 3 is CR A3 (R A3 is a substituent), R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded,
R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, An optionally substituted 8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group, and an optionally substituted 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4. 2.0] excluding the octa-2-en-7-yl group), or 4) an optionally substituted spiro ring group,
R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
One of R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group. The other represents a hydrogen atom or a substituent,
R 5 represents a hydrogen atom or a substituent,
R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively. ]
(Wherein 1,6-dihydro-N- [2-[(4-methoxyphenyl) amino] -1- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo is represented by -3-pyridinecarboxamide,
1,6-dihydro-N- [2-[(4-methoxyphenyl) amino] -1- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-dihydro-N- [2-[(4-methoxyphenyl) amino] -2-oxo-1-phenylethyl] -6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
N- [2-[(2,6-dimethylphenyl) amino] -2-oxo-1-phenylethyl] -1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-dihydro-N- [1-phenyl-2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-dihydro-N- [1- (4-methoxyphenyl) -2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-Dihydro-N- [1- (4-methoxyphenyl) -2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3- Pyridinecarboxamide,
1,6-Dihydro-N- [1- (4-methylphenyl) -2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3- Pyridinecarboxamide and N- [2-[(2,6-dimethylphenyl) amino] -2-oxo-1-phenylethyl] -1,6-dihydro-N-methyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide except. ) Or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound (I));
[1 ′] R 1 is
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
［式中、Ｒ６は、
(1) ハロゲン原子；
(2) ニトロ基；
(3) シアノ基；
(4) カルボキシ基；
(5A) 置換されていてもよい鎖状Ｃ１－３アルキル基；
(5B) 置換されていてもよいＣ４－１２アルキル基；
(5C) 置換された１－メチルエチル基；
(6) 置換されていてもよいＣ２－１２アルケニル基；
(7) 置換されていてもよいＣ２－１２アルキニル基；
(8) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基；
(9) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
(10) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
(11) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－１２アルケニル基；
(12) 置換されていてもよい複素環基；
(13) ヒドロキシ基；
(14A) 置換されていてもよいＣ２－１２アルコキシ基；
(14B) 置換されたメトキシ基；
(15) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルオキシ基；
(16) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
(17) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
(18) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基；
(19) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基；
(20) 置換されていてもよいモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(21) 置換されていてもよいジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(22) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
(23) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基;
(24) 置換されていてもよい複素環－オキシ基；
(25) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基；
(26) ペンタフルオロスルファニル基；
(27) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基；
(28) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルファニル基；
(29) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
(30) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
(31) 置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
(32) ホルミル基；
(33) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニル基；
(34) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル－カルボニル基；
(35) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
(36) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(37) 置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
(38) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基；
(39) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルホニル基；
(40) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
(41) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルホニル基；
(42) 置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
(43) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基；
(44) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルフィニル基；
(45) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
(46) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルフィニル基；
(47) 置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
(48) スルホ基；
(49) 置換されていてもよいスルファモイル基；
(50) 置換されていてもよいスルフィナモイル基；
(51) 置換されていてもよいスルフェナモイル基；
(52) 置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(53) 置換されていてもよいカルバモイル基；
(54) 置換されていてもよいアミノ基：
(55) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基；
(56) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(57) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(58) 置換されていてもよい複素環オキシ－カルボニル基；
(59) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基；
(60) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(61) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(62) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）シリル基；
(63) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基；
(64) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；
(65) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；または
(66) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）ゲルミル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、
(1) ハロゲン原子;
(2) ニトロ基; 
(3) シアノ基;
(4) カルボキシ基;
(5a) 置換されていてもよいＣ２－１２アルキル基；
(5b) 置換されたメチル基；
(6) 置換されていてもよいＣ２－１２アルケニル基；
(7) 置換されていてもよいＣ２－１２アルキニル基；
(8) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基；
(9) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
(10) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
(11) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－１２アルケニル基；
(12) 置換されていてもよい複素環基；
(13) ヒドロキシ基；
(14) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基；
(15) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルオキシ基；
(16) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
(17) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
(18) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基；
(19) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基；
(20) 置換されていてもよいモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(21) 置換されていてもよいジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(22) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
(23) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基;
(24) 置換されていてもよい複素環－オキシ基；
(25) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基；
(26) ペンタフルオロスルファニル基；
(27) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基；
(28) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルファニル基；
(29) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
(30) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
(31) 置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
(32) ホルミル基；
(33) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニル基；
(34) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル－カルボニル基；
(35) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
(36) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(37) 置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
(38) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基；
(39) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルホニル基；
(40) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
(41) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルホニル基；
(42) 置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
(43) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基；
(44) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルフィニル基；
(45) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
(46) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルフィニル基；
(47) 置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
(48) スルホ基；
(49) 置換されていてもよいスルファモイル基；
(50) 置換されていてもよいスルフィナモイル基；
(51) 置換されていてもよいスルフェナモイル基；
(52) 置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(53) 置換されていてもよいカルバモイル基；
(54) 置換されていてもよいアミノ基：
(55) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基；
(56) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(57) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(58) 置換されていてもよい複素環オキシ－カルボニル基；
(59) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基；
(60) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(61) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(62) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）シリル基；
(63) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基；
(64) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；
(65) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；または
(66) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）ゲルミル基であり、
ｍおよびｎは、それぞれ０または１を示す。］
で表される６員単環式炭化水素環基、
２）置換されていてもよい縮合炭化水素環基、
３）置換されていてもよい単環式芳香族複素環基、
４）置換されていてもよい縮合芳香族複素環基、
５）ピラニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニルおよびジオキサニルから選ばれる単環式非芳香族複素環基(当該単環式非芳香族複素環基は置換されていてもよい)であり、
６）
(1) ハロゲン原子；
(2) ニトロ基；
(3) シアノ基；
(4) カルボキシ基；
(5) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基；
(6) 置換されていてもよいＣ２－１２アルケニル基；
(7) 置換されていてもよいＣ２－１２アルキニル基；
(8) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基；
(9) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
(10) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
(11) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－１２アルケニル基；
(12) 置換されていてもよい複素環基；
(13) ヒドロキシ基；
(14) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基；
(15) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルオキシ基；
(16) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
(17) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
(18) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基；
(19) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基；
(20) 置換されていてもよいモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(21) 置換されていてもよいジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(22) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
(23) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基;
(24) 置換されていてもよい複素環－オキシ基；
(25) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基；
(26) ペンタフルオロスルファニル基；
(27) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基；
(28) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルファニル基；
(29) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
(30) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
(31) 置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
(32) ホルミル基；
(33) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニル基；
(34) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル－カルボニル基；
(35) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
(36) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(37) 置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
(38) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基；
(39) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルホニル基；
(40) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
(41) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルホニル基；
(42) 置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
(43) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基；
(44) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルフィニル基；
(45) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
(46) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルフィニル基；
(47) 置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
(48) スルホ基；
(49) 置換されていてもよいスルファモイル基；
(50) 置換されていてもよいスルフィナモイル基；
(51) 置換されていてもよいスルフェナモイル基；
(52) 置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(53) 置換されていてもよいカルバモイル基；
(54) 置換されていてもよいアミノ基：
(55) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基；
(56) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(57) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(58) 置換されていてもよい複素環オキシ－カルボニル基；
(59) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基；
(60) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(61) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(62) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）シリル基；
(63) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基；
(64) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；
(65) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；および
(66) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）ゲルミル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよい３－アゼチジニル基、
７）ベンゾジオキシニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、およびテトラヒドロキナゾリニルから選ばれる縮合非芳香族複素環基であり、当該縮合非芳香族複素環基は置換されていてもよい、または
８）置換されていてもよいスピロ環
である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［２］Ｒ５が、水素原子または置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基である上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］Ｒ３またはＲ４のうち、一方が置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基であり、かつ、もう一方が水素原子である上記［１］記載の化合物またはその塩；
［４］Ｒ１が、１）（１）置換されていてもよい１－Ｃ１－６アルコキシ－１－メチルエチル基、（２）置換されていてもよいＣ４－１２アルキル基、（３）置換されていてもよいＣ４－１２シクロアルキル基、（４）ハロゲン原子、（５）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基、（６）置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基、（７）置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基、（８）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基、（９）置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基、（１０）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基で置換されたＣ１－１２アルキル基、および（１１）シアノ基、から選択される１ないし３個の置換基で置換されたフェニル基、
２）置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基で置換されていてもよいインダニル基、
３）置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基で置換されていてもよいインデニル基、または
４）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリルで置換されたピリジル基である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［５］Ｎ－（（１Ｒ）－２－（（４－（ジメチル（フェニル）シリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩（実施例７４）；
［６］Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩（実施例７６）；
［７］Ｎ－（２－（（２－フルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩（実施例１１５）；
［８］Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－５－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩（実施例１３４）；
［９］式（Ｉ）： [Wherein R 6 is
(1) a halogen atom;
(2) a nitro group;
(3) a cyano group;
(4) a carboxy group;
(5A) an optionally substituted chain C 1-3 alkyl group;
(5B) an optionally substituted C 4-12 alkyl group;
(5C) a substituted 1-methylethyl group;
(6) an optionally substituted C 2-12 alkenyl group;
(7) an optionally substituted C 2-12 alkynyl group;
(8) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group;
(9) an optionally substituted C 6-14 aryl group;
(10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group;
(11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group;
(12) an optionally substituted heterocyclic group;
(13) hydroxy group;
(14A) an optionally substituted C 2-12 alkoxy group;
(14B) a substituted methoxy group;
(15) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyloxy group;
(16) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group;
(17) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group;
(18) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group;
(19) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group;
(20) an optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(21) an optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(22) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group;
(23) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group;
(24) optionally substituted heterocyclic-oxy group;
(25) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group;
(26) pentafluorosulfanyl group;
(27) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group;
(28) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfanyl group;
(29) an optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group;
(30) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group;
(31) optionally substituted heterocycle-sulfanyl group;
(32) formyl group;
(33) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyl group;
(34) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group;
(35) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group;
(36) an optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(37) optionally substituted heterocycle-carbonyl group;
(38) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group;
(39) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfonyl group;
(40) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group;
(41) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfonyl group;
(42) an optionally substituted heterocyclic-sulfonyl group;
(43) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group;
(44) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfinyl group;
(45) an optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group;
(46) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfinyl group;
(47) optionally substituted heterocycle-sulfinyl group;
(48) a sulfo group;
(49) an optionally substituted sulfamoyl group;
(50) an optionally substituted sulfinamoyl group;
(51) an optionally substituted sulfenamoyl group;
(52) an optionally substituted thiocarbamoyl group;
(53) an optionally substituted carbamoyl group;
(54) An optionally substituted amino group:
(55) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyl group;
(56) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(57) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group;
(58) an optionally substituted heterocyclic oxy-carbonyl group;
(59) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group;
(60) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(61) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(62) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) silyl group;
(63) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylgermyl group;
(64) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group;
(65) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) germyl group; or
(66) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) germyl group,
R 7 and R 8 are each independently
(1) a halogen atom;
(2) a nitro group;
(3) a cyano group;
(4) a carboxy group;
(5a) an optionally substituted C 2-12 alkyl group;
(5b) a substituted methyl group;
(6) an optionally substituted C 2-12 alkenyl group;
(7) an optionally substituted C 2-12 alkynyl group;
(8) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group;
(9) an optionally substituted C 6-14 aryl group;
(10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group;
(11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group;
(12) an optionally substituted heterocyclic group;
(13) hydroxy group;
(14) an optionally substituted C 1-12 alkoxy group;
(15) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyloxy group;
(16) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group;
(17) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group;
(18) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group;
(19) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group;
(20) an optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(21) an optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(22) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group;
(23) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group;
(24) optionally substituted heterocyclic-oxy group;
(25) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group;
(26) pentafluorosulfanyl group;
(27) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group;
(28) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfanyl group;
(29) an optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group;
(30) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group;
(31) optionally substituted heterocycle-sulfanyl group;
(32) formyl group;
(33) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyl group;
(34) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group;
(35) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group;
(36) an optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(37) optionally substituted heterocycle-carbonyl group;
(38) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group;
(39) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfonyl group;
(40) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group;
(41) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfonyl group;
(42) an optionally substituted heterocyclic-sulfonyl group;
(43) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group;
(44) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfinyl group;
(45) an optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group;
(46) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfinyl group;
(47) optionally substituted heterocycle-sulfinyl group;
(48) a sulfo group;
(49) an optionally substituted sulfamoyl group;
(50) an optionally substituted sulfinamoyl group;
(51) an optionally substituted sulfenamoyl group;
(52) an optionally substituted thiocarbamoyl group;
(53) an optionally substituted carbamoyl group;
(54) An optionally substituted amino group:
(55) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyl group;
(56) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(57) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group;
(58) an optionally substituted heterocyclic oxy-carbonyl group;
(59) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group;
(60) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(61) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(62) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) silyl group;
(63) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylgermyl group;
(64) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group;
(65) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) germyl group; or
(66) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) germyl group,
m and n each represents 0 or 1; ]
A 6-membered monocyclic hydrocarbon ring group represented by:
2) a condensed hydrocarbon ring group which may be substituted,
3) an optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group,
4) an optionally substituted fused aromatic heterocyclic group,
5) Pyranyl, tetrahydrofuranyl, oxiranyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, thianyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepanyl, azozepanyl, azozepanyl, thiazoxane A monocyclic non-aromatic heterocyclic group selected from oxazocanyl, thiazocanyl and dioxanyl (the monocyclic non-aromatic heterocyclic group may be substituted),
6)
(1) a halogen atom;
(2) a nitro group;
(3) a cyano group;
(4) a carboxy group;
(5) an optionally substituted C 1-12 alkyl group;
(6) an optionally substituted C 2-12 alkenyl group;
(7) an optionally substituted C 2-12 alkynyl group;
(8) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group;
(9) an optionally substituted C 6-14 aryl group;
(10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group;
(11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group;
(12) an optionally substituted heterocyclic group;
(13) hydroxy group;
(14) an optionally substituted C 1-12 alkoxy group;
(15) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyloxy group;
(16) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group;
(17) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group;
(18) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group;
(19) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group;
(20) an optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(21) an optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(22) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group;
(23) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group;
(24) optionally substituted heterocyclic-oxy group;
(25) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group;
(26) pentafluorosulfanyl group;
(27) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group;
(28) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfanyl group;
(29) an optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group;
(30) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group;
(31) optionally substituted heterocycle-sulfanyl group;
(32) formyl group;
(33) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyl group;
(34) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group;
(35) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group;
(36) an optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(37) optionally substituted heterocycle-carbonyl group;
(38) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group;
(39) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfonyl group;
(40) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group;
(41) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfonyl group;
(42) an optionally substituted heterocyclic-sulfonyl group;
(43) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group;
(44) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfinyl group;
(45) an optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group;
(46) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfinyl group;
(47) optionally substituted heterocycle-sulfinyl group;
(48) a sulfo group;
(49) an optionally substituted sulfamoyl group;
(50) an optionally substituted sulfinamoyl group;
(51) an optionally substituted sulfenamoyl group;
(52) an optionally substituted thiocarbamoyl group;
(53) an optionally substituted carbamoyl group;
(54) An optionally substituted amino group:
(55) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyl group;
(56) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(57) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group;
(58) an optionally substituted heterocyclic oxy-carbonyl group;
(59) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group;
(60) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(61) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(62) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) silyl group;
(63) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylgermyl group;
(64) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group;
(65) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) germyl group; and
(66) a 3-azetidinyl group optionally substituted with a substituent selected from an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) germyl group,
7) A condensed non-aromatic heterocyclic group selected from benzodioxinyl, isoindolinyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydroindolyl, dihydrobenzofuranyl, and tetrahydroquinazolinyl, and the condensed non-aromatic heterocyclic group is 8) The compound or its salt according to the above [1], which may be substituted, or 8) is an optionally substituted spiro ring;
[2] The compound or salt thereof according to [1] above, wherein R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-12 alkyl group;
[3] The above-mentioned [1], wherein one of R 3 and R 4 is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted dihydrobenzofuranyl group, and the other is a hydrogen atom. Or a salt thereof;
[4] R 1 is 1) (1) an optionally substituted 1-C 1-6 alkoxy-1-methylethyl group, (2) an optionally substituted C 4-12 alkyl group, (3 ) An optionally substituted C 4-12 cycloalkyl group, (4) a halogen atom, (5) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group, (6) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group, (7) optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group, (8) substituted good tri C 1-12 alkyl germyl group optionally, (9) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group may be (10) substituted Substituted with tri-C 1-12 alkylsilyl group A phenyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-12 alkyl group, and (11) a cyano group,
2) an indanyl group optionally substituted by an optionally substituted C 1-12 alkyl group,
3) an indenyl group optionally substituted with an optionally substituted C 1-12 alkyl group, or 4) a pyridyl group substituted with an optionally substituted tri C 1-12 alkylsilyl, [1] The compound or salt thereof according to [1]
[5] N-((1R) -2-((4- (dimethyl (phenyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridine-3-carboxamide or a salt thereof (Example 74);
[6] N-((1R) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6 -Dihydropyridine-3-carboxamide or a salt thereof (Example 76);
[7] N- (2-((2-fluoro-4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6- Dihydropyridine-3-carboxamide or a salt thereof (Example 115);
[8] N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -5- (hydroxymethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine -3-carboxamide or a salt thereof (Example 134);
[9] Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
［式中、Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２－オキソ－３－アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基、置換されていてもよい８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基、および置換されていてもよい８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示し、
Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、かつ、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３である。］で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［１０］ＲＯＲγｔの阻害薬である上記［９］記載の医薬；
［１１］炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防又は治療薬である、上記［９］記載の医薬；
［１２］哺乳動物に対して、式（Ｉ）： [Wherein, A 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom,
A 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
A 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
When A 2 is CR A2 (R A2 is a substituent) and A 3 is CR A3 (R A3 is a substituent), R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded,
R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, An optionally substituted 8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group, and an optionally substituted 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4. 2.0] excluding the octa-2-en-7-yl group), or 4) an optionally substituted spiro ring group,
R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
One of R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group. And the other represents a hydrogen atom or a substituent,
R 5 represents a hydrogen atom or a substituent,
R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively. ] The pharmaceutical containing the compound or its salt represented by these;
[10] The medicament of the above-mentioned [9], which is an inhibitor of RORγt;
[11] The medicament according to [9] above, which is a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis ;
[12] For mammals, formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
［式中、Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２－オキソ－３－アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基、置換されていてもよい８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基、および置換されていてもよい８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示し、
Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、かつ、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３である。］で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とするＲＯＲγｔの阻害方法；
［１３］哺乳動物に対して、式（Ｉ）： [Wherein, A 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom,
A 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
A 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
When A 2 is CR A2 (R A2 is a substituent) and A 3 is CR A3 (R A3 is a substituent), R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded,
R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, An optionally substituted 8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group, and an optionally substituted 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4. 2.0] excluding the octa-2-en-7-yl group), or 4) an optionally substituted spiro ring group,
R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
One of R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group. And the other represents a hydrogen atom or a substituent,
R 5 represents a hydrogen atom or a substituent,
R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively. A method for inhibiting RORγt, comprising administering an effective amount of a compound represented by the formula:
[13] For mammals, the formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
［式中、Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２－オキソ－３－アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基、置換されていてもよい８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基、および置換されていてもよい８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示し、
Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、かつ、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３である。］で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療方法；
［１４］炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療剤を製造するための、式（Ｉ）： [Wherein, A 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom,
A 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
A 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
When A 2 is CR A2 (R A2 is a substituent) and A 3 is CR A3 (R A3 is a substituent), R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded,
R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, An optionally substituted 8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group, and an optionally substituted 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4. 2.0] excluding the octa-2-en-7-yl group), or 4) an optionally substituted spiro ring group,
R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
One of R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group. And the other represents a hydrogen atom or a substituent,
R 5 represents a hydrogen atom or a substituent,
R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively. An inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis Or prevention and treatment of psoriasis;
[14] Formula (I) for producing a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis :
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
［式中、Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２－オキソ－３－アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基、置換されていてもよい８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基、および置換されていてもよい８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示し、
Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、かつ、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３である。］で表される化合物またはその塩の使用；
［１５］炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療に使用するための、式（Ｉ）： [Wherein, A 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom,
A 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
A 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
When A 2 is CR A2 (R A2 is a substituent) and A 3 is CR A3 (R A3 is a substituent), R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded,
R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, An optionally substituted 8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group, and an optionally substituted 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4. 2.0] excluding the octa-2-en-7-yl group), or 4) an optionally substituted spiro ring group,
R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
One of R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group. And the other represents a hydrogen atom or a substituent,
R 5 represents a hydrogen atom or a substituent,
R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively. Or a salt thereof;
[15] Formula (I) for use in the prevention and treatment of inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
［式中、Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２－オキソ－３－アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基、置換されていてもよい８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基、および置換されていてもよい８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示し、
Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、かつ、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３である。］で表される化合物またはその塩；
等に関する。 [Wherein, A 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom,
A 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
A 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
When A 2 is CR A2 (R A2 is a substituent) and A 3 is CR A3 (R A3 is a substituent), R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded,
R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, An optionally substituted 8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group, and an optionally substituted 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4. 2.0] excluding the octa-2-en-7-yl group), or 4) an optionally substituted spiro ring group,
R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
One of R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group. And the other represents a hydrogen atom or a substituent,
R 5 represents a hydrogen atom or a substituent,
R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively. Or a salt thereof;
Etc.
　本発明の化合物は、優れたＲＯＲγｔの阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬などの予防・治療剤として有用である。 The compound of the present invention has an excellent RORγt inhibitory action, such as inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis. It is useful as a preventive / therapeutic agent.
［発明の詳細な説明］
　以下に本発明について詳細に説明する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。 Detailed Description of the Invention
The present invention is described in detail below.
In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
　本明細書中、「Ｃ１－１２アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられ、「Ｃ１－６アルキル基」としては、上記「Ｃ１－１２アルキル基」のうち炭素数が１～６のものが挙げられ、「鎖状Ｃ１－３アルキル基」としては、上記「Ｃ１－１２アルキル基」のうち、メチル、エチル、ｎ－プロピルが挙げられ、「Ｃ４－１２アルキル基」としては、上記「Ｃ１－１２アルキル基」のうち炭素数が４～１２のものが挙げられ、「Ｃ２－１２アルキル基」としては、上記「Ｃ１－１２アルキル基」のうち炭素数が２～１２のものが挙げられる。 In this specification, as the “C 1-12 alkyl group”, unless otherwise specified, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, Neohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl and the like can be mentioned. Examples of the “C 1-6 alkyl group” include those having 1 to 6 carbon atoms among the above “C 1-12 alkyl group”. Examples of the “chain C 1-3 alkyl group” include methyl, ethyl and n-propyl among the above “C 1-12 alkyl group”, and the “C 4-12 alkyl group” includes the above the number of carbon atoms of the "C 1-12 alkyl group" can be mentioned those of 4 to 12, as the "C 2-12 alkyl group", the "C 1-12 alkyl group The number of carbon atoms of the like those of 2 to 12.
　本明細書中、「Ｃ２－１２アルケニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２－ブテン－１－イル、４－ペンテン－１－イル、５－へキセン－１－イルなどが挙げられ、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、上記「Ｃ２－１２アルケニル基」のうち炭素数が２～６のものが挙げられる。 In the present specification, as the “C 2-12 alkenyl group”, unless otherwise specified, for example, vinyl, propenyl, isopropenyl, 2-buten-1-yl, 4-penten-1-yl, 5-het Xen-1-yl and the like, and examples of the “C 2-6 alkenyl group” include those having 2 to 6 carbon atoms in the above “C 2-12 alkenyl group”.
　本明細書中、「Ｃ２－１２アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、２－ブチン－１－イル、４－ペンチン－１－イル、５－へキシン－１－イルなどが挙げられ、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、上記「Ｃ２－１２アルキニル基」のうち炭素数が２～６のものが挙げられる。 In the present specification, as the “C 2-12 alkynyl group”, unless otherwise specified, for example, 2-butyn-1-yl, 4-pentyn-1-yl, 5-hexyn-1-yl and the like are exemplified. Examples of the “C 2-6 alkynyl group” include those having 2 to 6 carbon atoms in the above “C 2-12 alkynyl group”.
　本明細書中、「Ｃ３－１２シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 3-12 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like, unless otherwise specified.
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、２－ビフェニリル、３－ビフェニリル、４－ビフェニリル、２－アンスリルなどが挙げられ、「Ｃ６－１０アリール基」としては、上記「Ｃ６－１４アリール基」のうち炭素数が６～１０のものが挙げられ、「Ｃ１０－１４アリール基」としては、上記「Ｃ６－１４アリール基」のうち炭素数が１０～１４のものが挙げられる。 In this specification, as the “C 6-14 aryl group”, unless otherwise specified, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl and the like Examples of the “C 6-10 aryl group” include those having 6 to 10 carbon atoms among the above “C 6-14 aryl group”, and examples of the “C 10-14 aryl group” include those described above Examples of the “C 6-14 aryl group” include those having 10 to 14 carbon atoms.
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、２，２－ジフェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル、５－フェニルペンチル、２－ビフェニリルメチル、３－ビフェニリルメチル、４－ビフェニリルメチルなどが挙げられる。 In the present specification, as the “C 7-16 aralkyl group”, unless otherwise specified, for example, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3- Examples include phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-biphenylylmethyl, 3-biphenylylmethyl, 4-biphenylylmethyl and the like.
　本明細書中、「炭化水素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、単環式炭化水素環基、縮合炭化水素環基などが挙げられる。
　上記「単環式炭化水素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、単環式芳香族炭化水素環基、単環式非芳香族炭化水素環基などが挙げられる。
　「単環式芳香族炭化水素環基」としては、特に断りのない限り、フェニルなどの６員の単環式芳香族炭化水素環基などが挙げられる。
　「単環式非芳香族炭化水素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、上記で定義した「Ｃ３－１２シクロアルキル基」、Ｃ３－１２シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、Ｃ４－１２シクロアルカジエニル基（例、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニル）などが挙げられる。
　「６員単環式炭化水素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “hydrocarbon ring group” include a monocyclic hydrocarbon ring group and a condensed hydrocarbon ring group.
Examples of the “monocyclic hydrocarbon ring group” include a monocyclic aromatic hydrocarbon ring group and a monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring group, unless otherwise specified.
Unless otherwise specified, examples of the “monocyclic aromatic hydrocarbon ring group” include 6-membered monocyclic aromatic hydrocarbon ring groups such as phenyl.
As the “monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring group”, unless otherwise specified, for example, the “C 3-12 cycloalkyl group” and the C 3-12 cycloalkenyl group defined above (eg, cyclopropenyl, Cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl), C 4-12 cycloalkadienyl groups (eg, cyclobutadienyl, cyclopentadienyl, cyclohexadienyl, cycloheptadienyl, cyclooctadienyl, cyclooctenyl) Clononadienyl, cyclodecadienyl) and the like.
Examples of the “6-membered monocyclic hydrocarbon ring group” include phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl and the like, unless otherwise specified.
　上記「縮合炭化水素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、縮合芳香族炭化水素環基、縮合非芳香族炭化水素環基などが挙げられる。
　「縮合芳香族炭化水素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、上記で定義した「Ｃ１０－１４アリール基」などが挙げられる。
　「縮合非芳香族炭化水素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、上記で定義した「単環式非芳香族炭化水素環基」とベンゼン環とが縮合した縮合環基（例、インダニル（例、１－インダニル、５－インダニル）、インデニル（例、１－インデニル、５－インデニル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）、フルオレニル（例、９－フルオレニル））、架橋炭化水素環基（例、アダマンチル）などが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「炭化水素環」としては、上記「炭化水素環基」に対応する環が挙げられる。 Examples of the “condensed hydrocarbon ring group” include a condensed aromatic hydrocarbon ring group and a condensed non-aromatic hydrocarbon ring group, unless otherwise specified.
Examples of the “condensed aromatic hydrocarbon ring group” include “C 10-14 aryl group” defined above, and the like, unless otherwise specified.
As the “fused non-aromatic hydrocarbon ring group”, unless otherwise specified, for example, a condensed ring group in which the “monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring group” defined above and a benzene ring are condensed (eg, Indanyl (eg, 1-indanyl, 5-indanyl), indenyl (eg, 1-indenyl, 5-indenyl), tetrahydronaphthyl (eg, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl), fluorenyl (eg, , 9-fluorenyl)), bridged hydrocarbon ring groups (eg, adamantyl), and the like.
In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “hydrocarbon ring” include rings corresponding to the above “hydrocarbon ring group”.
　本明細書中、「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含有する、３ないし１４員の複素環基（例、単環式複素環基、縮合複素環基）などが挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, the “heterocyclic group” includes, for example, an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized) and a nitrogen atom as a ring constituent atom in addition to a carbon atom. Examples thereof include 3 to 14-membered heterocyclic groups (eg, monocyclic heterocyclic groups and condensed heterocyclic groups) containing 1 to 4 selected heteroatoms.
　上記「単環式複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、単環式芳香族複素環基、単環式非芳香族複素環基などが挙げられる。
　上記「単環式芳香族複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし１０員（好ましくは、５ないし７員）の単環式芳香族複素環基など、具体的には、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，３，５－トリアジン－２－イル）などが挙げられる。 Examples of the “monocyclic heterocyclic group” include a monocyclic aromatic heterocyclic group and a monocyclic non-aromatic heterocyclic group, unless otherwise specified.
As the above “monocyclic aromatic heterocyclic group”, unless otherwise specified, for example, as a ring constituent atom, in addition to a carbon atom, an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized), and a nitrogen atom Specific examples include a 5- to 10-membered (preferably 5- to 7-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from , 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4- Pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl) 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl) 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), isothiazolyl (eg 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), oxazolyl (eg 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg 3- Isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (eg, 1, 3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl ( 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, , 2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl), triazinyl (eg, 1,3,5-triazin-2-yl) and the like.
　上記「単環式非芳香族複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含有する、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の単環式非芳香族複素環基など、具体的には、ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、アジリジニル（例、１－アジリジニル、２－アジリジニル）、オキシラニル（例、２－オキシラニル）、アゼチジニル（例、２－アゼチジニル）、オキセタニル（例、２－オキセタニル）、チエタニル（例、２－チエタニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル）、テトラヒドロフリル（例、２－テトラヒドロフリル、３－テトラヒドロフリル）、チオラニル（例、２－チオラニル）、ピペリジル（例、１－ピペリジル、２－ピペリジル、３－ピペリジル、４－ピペリジル）、テトラヒドロピラニル（例、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニル）、チオピラニル、チアニル（例、２－チアニル）、モルホリニル（例、２－モルホリニル、３－モルホリニル、４－モルホリニル）、チオモルホリニル（例、２－チオモルホリニル、３－チオモルホリニル、４－チオモルホリニル）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル）、アゼパニル（例、２－アゼパニル）、ジアゼパニル（例、１，４－ジアゼパン－１－イル）、オキセパニル（例、２－オキセパニル）、チエパニル（例、２－チエパニル）、オキサゼパニル（例、１，４－オキサゼパン－４－イル、１，４－オキサゼパン－５－イル）、チアゼパニル（例、１，４－チアゼパン－５－イル）、アゾカニル（例、２－アゾカニル）、オキソカニル（例、２－オキソカニル）、チオカニル（例、２－チオカニル）、オキサゾカニル（例、１，４－オキサゾカン－５－イル）、チアゾカニル（例、１，４－チアゾカン－５－イル）、ジオキサニル（例、２－ジオキサニル）などが挙げられる。 As the above-mentioned “monocyclic non-aromatic heterocyclic group”, unless otherwise specified, for example, as a ring-constituting atom, in addition to a carbon atom, an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom may be oxidized), and nitrogen 3 to 8 membered (preferably 5 or 6 membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) monocyclic non-aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms Groups such as pyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl, aziridinyl (eg, 1-aziridinyl, 2-aziridinyl), oxiranyl (eg, 2-oxiranyl), azetidinyl (eg, 2-azetidinyl), oxetanyl (Eg, 2-oxetanyl), thietanyl (eg, 2-thietanyl), pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pi Lysinyl), tetrahydrofuryl (eg, 2-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrofuryl), thiolanyl (eg, 2-thiolanyl), piperidyl (eg, 1-piperidyl, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl), tetrahydro Pyranyl (eg, 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl), thiopyranyl, thianyl (eg, 2-thianyl), morpholinyl (eg, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, 4-morpholinyl) ), Thiomorpholinyl (eg, 2-thiomorpholinyl, 3-thiomorpholinyl, 4-thiomorpholinyl), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl), azepanyl (eg, 2-azepanyl), diazepanyl (eg, 1,4-diazepane) -1-yl), Oxepa (Eg, 2-oxepanyl), thiepanyl (eg, 2-thiepanyl), oxazepanyl (eg, 1,4-oxazepan-4-yl, 1,4-oxazepan-5-yl), thiazepanyl (eg, 1,4 -Thiazepan-5-yl), azocanyl (eg, 2-azocanyl), oxocanyl (eg, 2-oxocanyl), thiocanyl (eg, 2-thiocanyl), oxazocanyl (eg, 1,4-oxazocan-5-yl), Thiazocanyl (eg, 1,4-thiazocan-5-yl), dioxanyl (eg, 2-dioxanyl) and the like can be mentioned.
　上記「縮合複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、縮合芳香族複素環基、縮合非芳香族複素環基などが挙げられる。
　上記「縮合芳香族複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、上記「単環式芳香族複素環基」と上記「Ｃ６－１０アリール基」とが縮合した縮合芳香族複素環基、上記「単環式芳香族複素環基」同士が縮合した縮合芳香族複素環基など、具体的には、キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル）、イソキノリル（例、１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２－ベンゾフリル、３－ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル、５－ベンゾチアゾリル、６－ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル、ベンズイミダゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－３－イル、インドール－４－イル、インドール－５－イル、インドール－６－イル）、インダゾリル（例、１Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ベンズイソオキサゾリル（例、３－ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン－２－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）などが挙げられる。 Examples of the “fused heterocyclic group” include a condensed aromatic heterocyclic group and a condensed non-aromatic heterocyclic group, unless otherwise specified.
As the above-mentioned “fused aromatic heterocyclic group”, unless otherwise specified, for example, a condensed aromatic heterocyclic ring obtained by condensing the above “monocyclic aromatic heterocyclic group” and the above “C 6-10 aryl group” A condensed aromatic heterocyclic group in which the above-mentioned “monocyclic aromatic heterocyclic groups” are condensed, specifically, quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl), isoquinolyl (eg, , 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl), benzofuryl (eg, 2-benzofuryl, 3-benzofuryl), benzo Thienyl (eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl), benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl, 5 -Benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-5-yl), indolyl (eg, indol-1-yl, indol-3-yl) , Indol-4-yl, indol-5-yl, indol-6-yl), indazolyl (eg, 1H-indazol-3-yl), pyrrolopyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2 -Yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-6-yl), imidazopyridyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-c ] Pyridin-2-yl), imidazopyrazinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl), benzisoxazo (Eg, 3-benzisoxazolyl), benzotriazolyl (eg, 1H-1,2,3-benzotriazol-5-yl), pyrazolopyridyl (eg, 1H-pyrazolo [4,3- c] pyridin-3-yl), pyrazolothienyl (eg, 2H-pyrazolo [3,4-b] thiophen-2-yl), pyrazolotriazinyl (eg, pyrazolo [5,1-c] [1,2 , 4] triazin-3-yl).
　上記「縮合非芳香族複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、上記「単環式非芳香族複素環基」と上記「Ｃ６－１０アリール」とが縮合した縮合非芳香族複素環基、上記「単環式非芳香族複素環基」と上記「単環式芳香族複素環基」とが縮合した縮合非芳香族複素環基、上記「単環式非芳香族複素環基」と上記「縮合芳香族複素環基」とが縮合した縮合非芳香族複素環基、上記「単環式非芳香族複素環基」同士が縮合した縮合非芳香族複素環基など、具体的には、ベンゾジオキシニル（例、１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）、イソインドリニル（例、イソインドリン－１－イル）、テトラヒドロイソキノリル（例、テトラヒドロイソキノリン－１－イル）、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキナゾリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリニル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、１，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル）、ジヒドロイソベンゾフラニル（例、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル）、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが挙げられる。 As the above “fused non-aromatic heterocyclic group”, unless otherwise specified, for example, a condensed non-aromatic group obtained by condensing the above “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” and the above “C 6-10 aryl” A heterocyclic group, a condensed non-aromatic heterocyclic group obtained by condensing the “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” with the “monocyclic aromatic heterocyclic group”, and the “monocyclic non-aromatic heterocyclic ring” Group "and the above" fused aromatic heterocyclic group "are condensed, non-aromatic heterocyclic group, and the above" monocyclic non-aromatic heterocyclic group "is condensed with each other, such as Specifically, benzodioxinyl (eg, 1,4-benzodioxin-6-yl), isoindolinyl (eg, isoindolin-1-yl), tetrahydroisoquinolyl (eg, tetrahydroisoquinolin-1-yl), Dihydroindolyl, tetrahydroquinazolinyl (eg, 1,2,3 , 4-tetrahydroquinazolinyl), dihydrobenzofuranyl (eg, 1,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl), dihydroisobenzofuranyl (eg, 1,3-dihydroisobenzo) Furanyl), azabicyclo [2.2.1] heptyl and the like.
　上記「スピロ環基」としては、特に断りのない限り、例えば、上記「単環式非芳香族炭化水素環基」同士がスピロ結合したスピロ環基、上記「単環式非芳香族複素環基」同士がスピロ結合したスピロ環基、上記「単環式非芳香族炭化水素環基」と上記「単環式非芳香族複素環基」がスピロ結合したスピロ環基など、具体的には、スピロ［３．４］オクタ－７－イル、スピロ［３．５］ノナ－８－イル、スピロ［４．５］デカ－９－イル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタ－７－イル、２－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナ－８－イル、１－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカ－９－イルなど挙げられる。 As the above-mentioned “spirocyclic group”, unless otherwise specified, for example, the above-mentioned “monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring group” spiro-bonded to each other, and the above “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” Spiro ring group in which the two are spiro-bonded, spiro ring group in which the above “monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring group” and the above “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” are spiro-bonded, Spiro [3.4] oct-7-yl, spiro [3.5] non-8-yl, spiro [4.5] dec-9-yl, 2-oxa-7-azaspiro [3.4] octa- 7-yl, 2-oxa-8-azaspiro [3.5] non-8-yl, 1-oxa-9-azaspiro [4.5] dec-9-yl and the like.
　本明細書中、「芳香族含窒素複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、「単環式芳香族含窒素複素環基」、「縮合芳香族含窒素複素環基」などが挙げられる。
　「単環式芳香族含窒素複素環基」としては、上記「単環式芳香族複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個の窒素原子が含まれるものが挙げられ、具体的には、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，３，５－トリアジン－２－イル）などが挙げられる。
　「縮合芳香族含窒素複素環基」としては、上記「縮合芳香族複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個の窒素原子が含まれるものが挙げられ、具体的には、キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル）、イソキノリル（例、１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル）、ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル、５－ベンゾチアゾリル、６－ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル、ベンズイミダゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－３－イル、インドール－４－イル、インドール－５－イル、インドール－６－イル）、インダゾリル（例、１Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ベンズイソオキサゾリル（例、３－ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン－２－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）などが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環」としては、上記「複素環基」に対応する環が挙げられる。 In the present specification, as "aromatic nitrogen-containing heterocyclic group", unless otherwise specified, for example, "monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocyclic group", "condensed aromatic nitrogen-containing heterocyclic group" and the like Can be mentioned.
Examples of the “monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the above “monocyclic aromatic heterocyclic group”. Is pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridinyl) Pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), Pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thia Lyl), isothiazolyl (eg, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5 -Isoxazolyl), oxadiazolyl (eg 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (eg 1,3,4-thiadiazole-2) -Yl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3- Triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, teto 5-yl), triazinyl (e.g., 1,3,5-triazin-2-yl), and the like.
Examples of the “condensed aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the above “condensed aromatic heterocyclic group”. Specifically, quinolyl ( Examples, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl), isoquinolyl (eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2 -Quinoxalyl), benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazole) -2-yl, benzimidazol-5-yl), indolyl (eg, indol-1-yl, Dol-3-yl, indol-4-yl, indol-5-yl, indol-6-yl), indazolyl (eg, 1H-indazol-3-yl), pyrrolopyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3- b] pyrazin-2-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-6-yl), imidazopyridyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [ 4,5-c] pyridin-2-yl), imidazopyrazinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl), benzisoxazolyl (eg, 3-benzisoxa Zolyl), benzotriazolyl (eg, 1H-1,2,3-benzotriazol-5-yl), pyrazolopyridyl (eg, 1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-yl), Pyrazolothieni (Eg, 2H-pyrazolo [3,4-b] thiophen-2-yl), pyrazolotriazinyl (eg, pyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazin-3-yl), etc. Is mentioned.
In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “heterocycle” include a ring corresponding to the above “heterocyclic group”.
　本明細書中、「Ｃ１－１２アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、「Ｃ２－１２アルコキシ基」としては、上記「Ｃ１－１２アルコキシ基」のうち炭素数が２～１２のものが挙げられ、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、上記「Ｃ１－１２アルコキシ基」のうち炭素数が１～６のものが挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 1-12 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. The “C 2-12 alkoxy group” includes those having 2 to 12 carbon atoms among the above “C 1-12 alkoxy group”, and the “C 1-6 alkoxy group” includes the above “C 1 12 Among the “ -12 alkoxy groups” are those having 1 to 6 carbon atoms.
　本明細書中、「Ｃ３－１２シクロアルキルオキシ基」としては、特に断りのない限り、Ｃ３－１２シクロアルキル部分が上記で定義した「Ｃ３－１２シクロアルキル基」であるＣ３－１２シクロアルキルオキシ基が挙げられ、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなどが挙げられる。 In the present specification, the "C 3-12 cycloalkyl group" is unless otherwise specified, C 3-12 cycloalkyl moiety as defined above "C 3-12 cycloalkyl group" C 3- 12 cycloalkyloxy groups are exemplified, and examples thereof include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy and the like.
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールオキシ基」としては、特に断りのない限り、Ｃ６－１４アリール部分が上記で定義した「Ｃ６－１４アリール基」であるＣ６－１４アリールオキシ基が挙げられ、例えば、フェノキシ、１－ナフチルオキシ、２－ナフチルオキシなどが挙げられる。 In the present specification, the "C 6-14 aryloxy group" in the present specification, C 6-14 aryloxy C 6-14 aryl moiety is as defined above "C 6-14 aryl group" Groups such as phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキルオキシ基」としては、特に断りのない限り、Ｃ７－１６アラルキル部分が上記で定義した「Ｃ７－１６アラルキル基」であるＣ７－１６アラルキルオキシ基が挙げられ、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。 In the present specification, the "C 7-16 aralkyloxy group" in the present specification, C 7-16 aralkyloxy C 7-16 aralkyl moiety is as defined above "C 7-16 aralkyl group" Group, for example, benzyloxy, phenethyloxy and the like.
　本明細書中、「複素環－オキシ基」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」である複素環－オキシ基が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “heterocycle-oxy group” include a heterocycle-oxy group in which the heterocycle portion is the “heterocycle group” defined above.
　本明細書中、「Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ１－１２アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１－１２アルキル基」であるＣ１－１２アルキル－カルボニル基が挙げられ、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられ、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、上記「Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基」のうちアルキル部分の炭素数が１～６のものが挙げられる。 Herein - As the "C 1-12 alkyl group" in the present specification, C 1-12 alkyl C 1-12 alkyl moiety is as defined above "C 1-12 alkyl group" -Carbonyl group, for example, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoyl, etc. Examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include those having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion of the above “C 1-12 alkyl-carbonyl group”.
　本明細書中、「Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ３－１２シクロアルキル部分が上記で定義した「Ｃ３－１２シクロアルキル基」であるＣ３－１２シクロアルキル－カルボニル基が挙げられ、例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどが挙げられる。 Herein, - as the "C 3-12 cycloalkylcarbonyl group", unless otherwise specified, C 3 C 3-12 cycloalkyl moiety is as defined above "C 3-12 cycloalkyl group" -12 cycloalkyl-carbonyl group, for example, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ６－１４アリール部分が上記で定義した「Ｃ６－１４アリール基」であるＣ６－１４アリール－カルボニル基が挙げられ、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルなどが挙げられる。 Herein - As the "C 6-14 aryl-carbonyl group" in the present specification, C 6-14 aryl C 6-14 aryl moiety is as defined above "C 6-14 aryl group" -Carbonyl group, for example, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ７－１６アラルキル部分が上記で定義した「Ｃ７－１６アラルキル基」であるＣ７－１６アラルキル－カルボニル基が挙げられ、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイルなどが挙げられる。 Herein - As the "C 7-16 aralkylcarbonyl group" in the present specification, C 7-16 aralkyl C 7-16 aralkyl moiety is as defined above "C 7-16 aralkyl group" -Carbonyl group, for example, phenylacetyl, phenylpropanoyl, phenylbutanoyl, naphthylacetyl, naphthylpropanoyl and the like.
　本明細書中、「複素環－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」である複素環－カルボニル基が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “heterocycle-carbonyl group” include a heterocycle-carbonyl group in which the heterocycle portion is the “heterocycle group” defined above.
　本明細書中の「Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ１－１２アルコキシ部分が上記で定義した「Ｃ１－１２アルコキシ基」であるＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基が挙げられ、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどが挙げられ、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、上記「Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル基」のうちアルコキシ部分の炭素数が１～６のものが挙げられる。 Herein - as the "C 1-12 alkoxy-carbonyl group" in the present specification, C 1-12 alkoxy C 1-12 alkoxy moiety is as defined above "C 1-12 alkoxy group" - it includes a carbonyl group, e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert- butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, etc. hexyloxycarbonyl and the like, "C 1- Examples of the “ 6 alkoxy-carbonyl group” include those in which the alkoxy moiety has 1 to 6 carbon atoms in the above “C 1-12 alkoxy-carbonyl group”.
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ６－１４アリールオキシ部分が上記で定義した「Ｃ６－１４アリールオキシ基」であるＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基が挙げられ、例えば、フェノキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニルなどが挙げられる。 C 6 as - "group C 6-14 aryloxy" is unless otherwise specified, C 6-14 aryloxy moiety as defined above "C 6-14 aryloxy group" herein, -14 aryloxy-carbonyl group, for example, phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ７－１６アラルキルオキシ部分が上記で定義した「Ｃ７－１６アラルキルオキシ基」であるＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基が挙げられ、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどが挙げられる。 C 7 as - "group C 7-16 aralkyloxy" is unless otherwise specified, C 7-16 aralkyloxy moiety defined above "C 7-16 aralkyloxy group" herein, -16 aralkyloxy-carbonyl group, for example, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like.
　本明細書中、「複素環オキシ－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」である複素環オキシ－カルボニル基が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “heterocyclic oxy-carbonyl group” include a heterocyclic oxy-carbonyl group in which the heterocyclic moiety is the “heterocyclic group” defined above.
　本明細書中、「Ｃ１－１２アルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ１－１２アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１－１２アルキル基」であるＣ１－１２アルキルスルホニル基が挙げられ、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ-ブチルスルホニルなどが挙げられ、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、上記「Ｃ１－１２アルキルスルホニル基」のうちアルキル部分の炭素数が１～６のものが挙げられる。 In the present specification, the "C 1-12 alkylsulfonyl group" in the present specification, C 1-12 alkylsulfonyl C 1-12 alkyl moiety is as defined above "C 1-12 alkyl group" Groups such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert-butylsulfonyl and the like. Examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include the above “C 1 Examples of the “ -12 alkylsulfonyl group” include those having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety.
　本明細書中、「Ｃ３－１２シクロアルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ３－１２シクロアルキル部分が上記で定義した「Ｃ３－１２シクロアルキル基」であるＣ３－１２シクロアルキルスルホニル基が挙げられ、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニルなどが挙げられる。 In the present specification, the "C 3-12 cycloalkyl sulfonyl group" is unless otherwise specified, C 3-12 cycloalkyl moiety as defined above "C 3-12 cycloalkyl group" C 3- 12 cycloalkylsulfonyl group, for example, cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, cycloheptylsulfonyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ６－１４アリール部分が上記で定義した「Ｃ６－１４アリール基」であるＣ６－１４アリールスルホニル基が挙げられ、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルなどが挙げられる。 In the present specification, the "C 6-14 arylsulfonyl group" in the present specification, C 6-14 arylsulfonyl C 6-14 aryl moiety is as defined above "C 6-14 aryl group" Groups such as phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ７－１６アラルキル部分が上記で定義した「Ｃ７－１６アラルキル基」であるＣ７－１６アラルキルスルホニル基が挙げられ、例えば、ベンジルスルホニル、フェネチルスルホニルなどが挙げられる。 In the present specification, the "C 7-16 aralkyl sulfonyl group" in the present specification, C 7-16 aralkyl sulphonyl C 7-16 aralkyl moiety is as defined above "C 7-16 aralkyl group" Group, for example, benzylsulfonyl, phenethylsulfonyl and the like.
　本明細書中、「複素環－スルホニル基」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」である複素環－スルホニル基が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “heterocycle-sulfonyl group” include a heterocycle-sulfonyl group in which the heterocyclic moiety is the “heterocycle group” defined above.
　本明細書中、「Ｃ１－１２アルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ１－１２アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１－１２アルキル基」であるＣ１－１２アルキルスルフィニル基が挙げられ、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルなどが挙げられ、「Ｃ１－６アルキルスルフィニル基」としては、上記「Ｃ１－１２アルキルスルフィニル基」のうちアルキル部分の炭素数が１～６のものが挙げられる。 In the present specification, the "C 1-12 alkylsulfinyl group" in the present specification, C 1-12 alkylsulfinyl C 1-12 alkyl moiety is as defined above "C 1-12 alkyl group" Groups such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, tert-butylsulfinyl and the like. Examples of the “C 1-6 alkylsulfinyl group” include the above “C 1 Examples of the “ -12 alkylsulfinyl group” include those having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety.
　本明細書中、「Ｃ３－１２シクロアルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ３－１２シクロアルキル部分が上記で定義した「Ｃ３－１２シクロアルキル基」であるＣ３－１２シクロアルキルスルフィニル基が挙げられ、例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘプチルスルフィニルなどが挙げられる。 In the present specification, the "C 3-12 cycloalkyl alkylsulfinyl group" is unless otherwise specified, C 3-12 cycloalkyl moiety as defined above "C 3-12 cycloalkyl group" C 3- 12 cycloalkylsulfinyl group is exemplified, and examples thereof include cyclopropylsulfinyl, cyclobutylsulfinyl, cyclopentylsulfinyl, cyclohexylsulfinyl, cycloheptylsulfinyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ６－１４アリール部分が上記で定義した「Ｃ６－１４アリール基」であるＣ６－１４アリールスルフィニル基が挙げられ、例えば、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。 In the present specification, the "C 6-14 arylsulfinyl group" in the present specification, C 6-14 arylsulfinyl C 6-14 aryl moiety is as defined above "C 6-14 aryl group" Groups, for example, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ７－１６アラルキル部分が上記で定義した「Ｃ７－１６アラルキル基」であるＣ７－１６アラルキルスルフィニル基が挙げられ、例えば、ベンジルスルフィニル、フェネチルスルフィニルなどが挙げられる。 In the present specification, the "C 7-16 aralkyl sulfinyl group", unless otherwise specified, C 7-16 aralkyl sulfinyl C 7-16 aralkyl moiety is as defined above "C 7-16 aralkyl group" Group, for example, benzylsulfinyl, phenethylsulfinyl and the like.
　本明細書中、「複素環－スルフィニル基」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」である複素環－スルフィニル基が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “heterocycle-sulfinyl group” include a heterocycle-sulfinyl group in which the heterocyclic moiety is the “heterocyclic group” defined above.
　本明細書中、「Ｃ１－１２アルキルスルファニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ１－１２アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１－１２アルキル基」であるＣ１－１２アルキルスルファニル基が挙げられ、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルファニルなどが挙げられる。 In the present specification, the "C 1-12 alkylsulfanyl group" in the present specification, C 1-12 alkylsulfanyl C 1-12 alkyl moiety is as defined above "C 1-12 alkyl group" Examples thereof include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, butylsulfanyl, isobutylsulfanyl, tert-butylsulfanyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ３－１２シクロアルキルスルファニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ３－１２シクロアルキル部分が上記で定義した「Ｃ３－１２シクロアルキル基」であるＣ３－１２シクロアルキルスルファニル基が挙げられ、例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘプチルスルファニルなどが挙げられる。 In the present specification, the "C 3-12 cycloalkyl alkylsulfanyl group" is an unless otherwise specified, C 3-12 cycloalkyl moiety as defined above "C 3-12 cycloalkyl group" C 3- 12 cycloalkylsulfanyl group is exemplified, and examples thereof include cyclopropylsulfanyl, cyclobutylsulfanyl, cyclopentylsulfanyl, cyclohexylsulfanyl, cycloheptylsulfanyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルファニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ６－１４アリール部分が上記で定義した「Ｃ６－１４アリール基」であるＣ６－１４アリールスルファニル基が挙げられ、例えば、フェニルスルファニル、１－ナフチルスルファニル、２－ナフチルスルファニルなどが挙げられる。 In the present specification, the "C 6-14 arylsulfanyl group" in the present specification, C 6-14 arylsulfanyl C 6-14 aryl moiety is as defined above "C 6-14 aryl group" Groups such as phenylsulfanyl, 1-naphthylsulfanyl, 2-naphthylsulfanyl and the like.
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキルスルファニル基」としては、特に断りのない限り、Ｃ７－１６アラルキル部分が上記で定義した「Ｃ７－１６アラルキル基」であるＣ７－１６アラルキルスルファニル基が挙げられ、例えば、ベンジルスルファニル、フェネチルスルファニルなどが挙げられる。 In the present specification, the "C 7-16 aralkyl sulfanyl group", unless otherwise specified, C 7-16 aralkyl sulfanyl C 7-16 aralkyl moiety is as defined above "C 7-16 aralkyl group" Group, for example, benzylsulfanyl, phenethylsulfanyl and the like.
　本明細書中、「複素環－スルファニル基」としては、特に断りのない限り、複素環部分が上記で定義した「複素環基」である複素環－スルファニル基が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “heterocycle-sulfanyl group” include a heterocycle-sulfanyl group in which the heterocyclic moiety is the “heterocyclic group” defined above.
　本明細書中、「Ｃ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基」としては、特に断りのない限り、Ｃ１－１２アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１－１２アルキル基」であるＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基が挙げられ、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシなどが挙げられる。 Herein, - C 1-12 As the "C 1-12 alkylcarbonyloxy group", a Unless otherwise noted, C 1-12 alkyl moiety is as defined above "C 1-12 alkyl group" Examples include alkyl-carbonyloxy groups such as methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy and the like.
　本明細書中、「Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基」としては、特に断りのない限り、Ｃ１－１２アルコキシ部分が上記で定義した「Ｃ１－１２アルコキシ基」であるＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基が挙げられ、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシなどが挙げられ、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基」としては、上記「Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基」のうちアルコキシ部分の炭素数が１～６のものが挙げられる。 Herein, - C 1-12 As the "C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group", an Unless otherwise specified, C 1-12 alkoxy moiety defined above "C 1-12 alkoxy group" And alkoxy-carbonyloxy groups such as methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, isopropoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, hexyloxy Examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group” include those having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety in the above “C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group”.
　本明細書中、「モノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基」としては、特に断りのない限り、Ｃ１－１２アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１－１２アルキル基」であるモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基が挙げられ、例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、プロピルカルバモイルオキシ、イソプロピルカルバモイルオキシ、ブチルカルバモイルオキシ、イソブチルカルバモイルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイルオキシなどが挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, the “mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group” is a mono- wherein the C 1-12 alkyl moiety is the “C 1-12 alkyl group” as defined above. Examples thereof include C 1-12 alkyl-carbamoyloxy groups such as methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, propylcarbamoyloxy, isopropylcarbamoyloxy, butylcarbamoyloxy, isobutylcarbamoyloxy, tert-butylcarbamoyloxy and the like.
　本明細書中、「ジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基」としては、特に断りのない限り、Ｃ１－１２アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１－１２アルキル基」であるジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基が挙げられ、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、ジプロピルカルバモイルオキシ、ジイソプロピルカルバモイルオキシ、ジブチルカルバモイルオキシ、ジイソブチルカルバモイルオキシ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイルオキシ、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルカルバモイルオキシ、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルカルバモイルオキシ、Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピルカルバモイルオキシ、Ｎ－メチル－Ｎ－ブチルカルバモイルオキシ、Ｎ－メチル－Ｎ－イソブチルカルバモイルオキシ、Ｎ－メチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイルオキシなどが挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, the “di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group” is a di-C wherein the C 1-12 alkyl moiety is the “C 1-12 alkyl group” as defined above. C 1-12 alkyl-carbamoyloxy groups include, for example, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, dipropylcarbamoyloxy, diisopropylcarbamoyloxy, dibutylcarbamoyloxy, diisobutylcarbamoyloxy, di-tert-butylcarbamoyloxy, N- Methyl-N-ethylcarbamoyloxy, N-methyl-N-propylcarbamoyloxy, N-methyl-N-isopropylcarbamoyloxy, N-methyl-N-butylcarbamoyloxy, N-methyl-N-isobutylcarbamoyloxy, N-methyl-N-tert-butylcarbamoyloxy and the like can be mentioned.
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基」としては、特に断りのない限り、Ｃ６－１４アリール部分が上記で定義した「Ｃ６－１４アリール基」であるＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基が挙げられ、例えば、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシなどが挙げられる。 Herein, - C 6-14 As the "C 6-14 aryl-carbonyl group", an Unless otherwise specified, C 6-14 aryl moiety as defined above "C 6-14 aryl group" An aryl-carbonyloxy group is exemplified, and examples thereof include benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy and the like.
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基」としては、特に断りのない限り、Ｃ６－１４アリール部分が上記で定義した「Ｃ６－１４アリール基」であるモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基が挙げられ、例えば、フェニルカルバモイルオキシ、１－ナフチルカルバモイルオキシ、２－ナフチルカルバモイルオキシ、ジフェニルカルバモイルオキシなどが挙げられる。 Herein, in Examples, unless otherwise noted, "C 6-14 aryl group" for C 6-14 aryl moiety as defined above "mono - carbamoyloxy group - or di -C 6-14 aryl" Certain mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy groups may be mentioned, for example, phenylcarbamoyloxy, 1-naphthylcarbamoyloxy, 2-naphthylcarbamoyloxy, diphenylcarbamoyloxy and the like.
　本明細書中、「Ｃ１－１２アルキルスルホニルオキシ基」としては、特に断りのない限り、Ｃ１－１２アルキル部分が上記で定義した「Ｃ１－１２アルキル基」であるＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基が挙げられ、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ-ブチルスルホニルオキシなどが挙げられ、「Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基」としては、上記「Ｃ１－１２アルキルスルホニルオキシ基」のうちアルキル部分の炭素数が１～６のものが挙げられる。 In the present specification, the "C 1-12 alkylsulfonyloxy group" in the present specification, C 1-12 alkyl C 1-12 alkyl moiety is as defined above "C 1-12 alkyl group" Sulfonyloxy groups, for example, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy, butylsulfonyloxy, isobutylsulfonyloxy, tert-butylsulfonyloxy, etc., and “C 1-6 alkylsulfonyl” Examples of the “oxy group” include those having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety in the above “C 1-12 alkylsulfonyloxy group”.
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、特に断りのない限り、例えば、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ３－１２シクロアルキル－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－複素環－カルバモイル基などが挙げられる。 In the present specification, as the “optionally substituted carbamoyl group”, unless otherwise specified, for example, a carbamoyl group, an optionally substituted mono- or di-C 1-12 alkyl-carbamoyl group, An optionally substituted mono-, or di-C 3-12 cycloalkyl-carbamoyl group, an optionally substituted mono-, or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group, an optionally substituted mono- -Or a di-heterocyclic-carbamoyl group and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基；ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基などが挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “mono- or di-C 1-12 alkyl-carbamoyl group” include mono-C 1-12 alkyl-carbamoyl groups such as methylcarbamoyl and ethylcarbamoyl; And di-C 1-12 alkyl-carbamoyl groups such as dimethylcarbamoyl and diethylcarbamoyl.
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－Ｃ３－１２シクロアルキル－カルバモイル基」としては、例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル等が挙げられる。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “mono- or di-C 3-12 cycloalkyl-carbamoyl group” include cyclopropylcarbamoyl, cyclobutylcarbamoyl, cyclopentylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl and the like. .
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基」としては、例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group” include phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl and the like.
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－カルバモイル基」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環－カルバモイル基」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－カルバモイル基等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the heterocyclic moiety of the “heterocyclic-carbamoyl group” include those similar to the above-mentioned “heterocyclic group”. Specific examples of the “heterocycle-carbamoyl group” include a 3- to 14-membered heterocycle-carbamoyl group having 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. .
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、特に断りのない限り、例えば、アミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ３－１２シクロアルキル－アミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－複素環－アミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基、ホルミルアミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－１２アルキル－カルボニル）アミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル）アミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－カルボニル）アミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル）アミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－１２シクロアルコキシ－カルボニル）アミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－オキシカルボニル）アミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－１２アルキルスルホニル）アミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－１２シクロアルキルスルホニル）アミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ６－１４アリールスルホニル）アミノ基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－スルホニルアミノ）基などが挙げられる。 In the present specification, as the “optionally substituted amino group”, unless otherwise specified, for example, an amino group, an optionally substituted mono- or di-C 1-12 alkyl-amino group, Optionally substituted mono- or di-C 3-12 cycloalkyl-amino group, optionally substituted mono-, or di-C 6-14 aryl-amino group, optionally substituted mono- -, Or di-C 7-16 aralkyl-amino group, optionally substituted mono-, or di-heterocyclic-amino group, optionally substituted mono-, or di- (C 6-14 aryl) -Carbonyl) amino group, formylamino group, optionally substituted mono-, or di- (C 1-12 alkyl-carbonyl) amino group, optionally substituted mono-, or di- (C 3- 12 cycloalkyl-ca Sulfonyl) amino group, optionally substituted mono- or di- (heterocycle-carbonyl) amino group, optionally substituted mono- or di- (C 1-12 alkoxy-carbonyl) amino group, Optionally substituted mono- or di- (C 3-12 cycloalkoxy-carbonyl) amino group, optionally substituted mono- or di- (heterocyclic-oxycarbonyl) amino group, substituted Mono- or di- (C 1-12 alkylsulfonyl) amino group, which may be substituted mono- or di- (C 3-12 cycloalkylsulfonyl) amino group, which may be substituted Examples thereof include a mono- or di- (C 6-14 arylsulfonyl) amino group, an optionally substituted mono- or di- (heterocycle-sulfonylamino) group, and the like.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のモノ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基などが挙げられる。 In the present specification, the “mono- or di-C 1-12 alkyl-amino group” is, for example, mono-C 1-12 alkyl-group such as methylamino, ethylamino, propylamino and the like, unless otherwise specified. Amino group; di-C 1-12 alkyl-amino group such as dimethylamino, diethylamino and the like.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－Ｃ３－１２シクロアルキル－アミノ基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられる。 In the present specification, examples of the “mono- or di-C 3-12 cycloalkyl-amino group” include cyclopropylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and the like, unless otherwise specified.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ等が挙げられる。 In the present specification, examples of the “mono- or di-C 6-14 aryl-amino group” include phenylamino, diphenylamino and the like, unless otherwise specified.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルアミノ等が挙げられる。 In the present specification, examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group” include benzylamino and the like, unless otherwise specified.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－複素環－アミノ基」の複素環部分としては、特に断りのない限り、例えば、上記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。具体的には、「モノ－、又はジ－窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－アミノ基」が挙げられ、より具体的には、例えば、（ピリジル－２－イル）アミノ等が挙げられる。 In this specification, examples of the heterocyclic moiety of the “mono- or di-heterocyclic-amino group” include those similar to the above-mentioned “heterocyclic group” unless otherwise specified. Specific examples include “a 3 to 14-membered heterocyclic-amino group having 1 to 5 heteroatoms selected from a mono- or di-nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom”. Examples include (pyridyl-2-yl) amino and the like.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－（Ｃ１－１２アルキル－カルボニル）アミノ基」としては、特に断りのない限り、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等が挙げられる。 In the present specification, examples of the “mono- or di- (C 1-12 alkyl-carbonyl) amino group” include acetylamino, propionylamino, pivaloylamino and the like, unless otherwise specified.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－（Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル）アミノ基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。 In the present specification, the “mono- or di- (C 3-12 cycloalkyl-carbonyl) amino group” includes, for example, cyclopropylcarbonylamino, cyclopentylcarbonylamino, cyclohexylcarbonylamino and the like, unless otherwise specified. Can be mentioned.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等が挙げられる。 In the present specification, examples of the “mono- or di- (C 6-14 aryl-carbonyl) amino group” include benzoylamino, naphthoylamino and the like, unless otherwise specified.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－（複素環－カルボニル）アミノ基」の複素環部分としては、特に断りのない限り、例えば、上記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。具体的には、「モノ－、又はジ－（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－カルボニル）アミノ基」が挙げられ、より具体的には、例えば、（ピリジル－２－イルカルボニル）アミノ等が挙げられる。 In the present specification, examples of the heterocyclic moiety of the “mono- or di- (heterocyclic-carbonyl) amino group” include those similar to the above-mentioned “heterocyclic group” unless otherwise specified. . Specific examples include “mono- or di- (3- to 14-membered heterocycle-carbonyl having 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom, and oxygen atom) amino group”, More specifically, for example, (pyridyl-2-ylcarbonyl) amino and the like can be mentioned.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－（Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル）アミノ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。 In the present specification, the “mono- or di- (C 1-12 alkoxy-carbonyl) amino group” is, for example, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino unless otherwise specified. Etc.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－（Ｃ３－１２シクロアルコキシ－カルボニル）アミノ基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロポキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。 In this specification, the “mono- or di- (C 3-12 cycloalkoxy-carbonyl) amino group” is, for example, cyclopropoxycarbonylamino, cyclopentyloxycarbonylamino, cyclohexyloxycarbonylamino unless otherwise specified. Etc.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－（複素環－オキシカルボニル）アミノ基」の複素環部分としては、特に断りのない限り、例えば、上記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。具体的には、「モノ－、又はジ－（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－オキシカルボニル）アミノ基」が挙げられ、より具体的には、例えば、（ピリジル－２－イルオキシカルボニル）アミノ等が挙げられる。 In the present specification, examples of the heterocyclic moiety of the “mono- or di- (heterocyclic-oxycarbonyl) amino group” include those similar to the above-mentioned “heterocyclic group” unless otherwise specified. It is done. Specifically, “mono- or di- (3- to 14-membered heterocycle-oxycarbonyl) amino group having 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom” can be mentioned. More specifically, examples include (pyridyl-2-yloxycarbonyl) amino and the like.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－（Ｃ１－１２アルキルスルホニル）アミノ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げられる。 In the present specification, examples of the “mono- or di- (C 1-12 alkylsulfonyl) amino group” include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino and the like, unless otherwise specified.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－（Ｃ３－１２シクロアルキルスルホニル）アミノ基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルスルホニルアミノ等が挙げられる。 In the present specification, examples of the “mono- or di- (C 3-12 cycloalkylsulfonyl) amino group” include cyclopropylsulfonylamino, cyclopentylsulfonylamino, cyclohexylsulfonylamino and the like, unless otherwise specified. It is done.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－（Ｃ６－１４アリールスルホニル）アミノ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルホニルアミノ、２－ナフチルスルホニルアミノ、１－ナフチルスルホニルアミノ等が挙げられる。 In the present specification, the “mono- or di- (C 6-14 arylsulfonyl) amino group” is, for example, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino and the like, unless otherwise specified. Is mentioned.
　本明細書中、「モノ－、又はジ－（複素環－スルホニル）アミノ基」の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、上記した「複素環基」と同様のものが挙げられる。具体的には、「モノ－、又はジ－（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－スルホニル）アミノ基」が挙げられ、より具体的には、例えば、（ピリジル－２－イルスルホニル）アミノ等が挙げられる。 In the present specification, the “heterocyclic group” of the “mono- or di- (heterocyclic-sulfonyl) amino group” is, for example, the same as the above-mentioned “heterocyclic group” unless otherwise specified. Can be mentioned. Specific examples include “mono- or di- (3- to 14-membered heterocycle-sulfonyl) amino group having 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom”, More specifically, for example, (pyridyl-2-ylsulfonyl) amino and the like can be mentioned.
　本明細書中、「置換基」、「置換されていてもよい～」および「置換された～」の「置換基」としては、例えば、下記から選ばれる置換基Ａ群が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
［置換基Ａ群]
(1) ハロゲン原子；
(2) ニトロ基；
(3) シアノ基；
(4) カルボキシ基；
(5) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基；
(6) 置換されていてもよいＣ２－１２アルケニル基；
(7) 置換されていてもよいＣ２－１２アルキニル基；
(8) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基；
(9) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
(10) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
(11) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－１２アルケニル基；
(12) 置換されていてもよい複素環基；
(13) ヒドロキシ基；
(14) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基；
(15) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルオキシ基；
(16) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
(17) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
(18) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基；
(19) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基；
(20) 置換されていてもよいモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(21) 置換されていてもよいジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(22) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
(23) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基;
(24) 置換されていてもよい複素環－オキシ基；
(25) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基；
(26) ペンタフルオロスルファニル基；
(27) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基；
(28) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルファニル基；
(29) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
(30) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
(31) 置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
(32) ホルミル基；
(33) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニル基；
(34) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル－カルボニル基；
(35) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
(36) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(37) 置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
(38) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基；
(39) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルホニル基；
(40) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
(41) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルホニル基；
(42) 置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
(43) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基；
(44) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルフィニル基；
(45) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
(46) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルフィニル基；
(47) 置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
(48) スルホ基；
(49) 置換されていてもよいスルファモイル基；
(50) 置換されていてもよいスルフィナモイル基；
(51) 置換されていてもよいスルフェナモイル基；
(52) 置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(53) 置換されていてもよいカルバモイル基
［例、
カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ３－１２シクロアルキル－カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－複素環－カルバモイル基など］；
(54) 置換されていてもよいアミノ基
［例、
アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ３－１２シクロアルキル－アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－複素環－アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、
ホルミルアミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－１２アルキル－カルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－カルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－１２シクロアルコキシ－カルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－オキシカルボニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－１２アルキルスルホニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－１２シクロアルキルスルホニル）アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ６－１４アリールスルホニル）アミノ基、
置換されていてもよい複素環－スルホニルアミノ基など］；
(55) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基；
(56) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(57) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(58) 置換されていてもよい複素環オキシ－カルボニル基；
(59) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基；
(60) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(61) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(62) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）シリル基；
(63) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基；
(64) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；
(65) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；
(66) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）ゲルミル基；
(67) オキソ基等。 In the present specification, examples of the “substituent” of “substituent”, “optionally substituted” and “substituted” include the substituent group A selected from the following: Is not particularly limited as long as it is a replaceable number, but it is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
[Substituent group A]
(1) a halogen atom;
(2) a nitro group;
(3) a cyano group;
(4) a carboxy group;
(5) an optionally substituted C 1-12 alkyl group;
(6) an optionally substituted C 2-12 alkenyl group;
(7) an optionally substituted C 2-12 alkynyl group;
(8) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group;
(9) an optionally substituted C 6-14 aryl group;
(10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group;
(11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group;
(12) an optionally substituted heterocyclic group;
(13) hydroxy group;
(14) an optionally substituted C 1-12 alkoxy group;
(15) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyloxy group;
(16) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group;
(17) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group;
(18) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group;
(19) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group;
(20) an optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(21) an optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(22) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group;
(23) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group;
(24) optionally substituted heterocyclic-oxy group;
(25) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group;
(26) pentafluorosulfanyl group;
(27) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group;
(28) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfanyl group;
(29) an optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group;
(30) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group;
(31) optionally substituted heterocycle-sulfanyl group;
(32) formyl group;
(33) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyl group;
(34) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group;
(35) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group;
(36) an optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(37) optionally substituted heterocycle-carbonyl group;
(38) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group;
(39) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfonyl group;
(40) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group;
(41) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfonyl group;
(42) an optionally substituted heterocyclic-sulfonyl group;
(43) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group;
(44) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfinyl group;
(45) an optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group;
(46) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfinyl group;
(47) optionally substituted heterocycle-sulfinyl group;
(48) a sulfo group;
(49) an optionally substituted sulfamoyl group;
(50) an optionally substituted sulfinamoyl group;
(51) an optionally substituted sulfenamoyl group;
(52) an optionally substituted thiocarbamoyl group;
(53) an optionally substituted carbamoyl group [eg,
A carbamoyl group,
An optionally substituted mono- or di-C 1-12 alkyl-carbamoyl group,
An optionally substituted mono- or di-C 3-12 cycloalkyl-carbamoyl group,
An optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group,
An optionally substituted mono- or di-heterocyclic-carbamoyl group and the like];
(54) an optionally substituted amino group [eg,
An amino group,
An optionally substituted mono- or di-C 1-12 alkyl-amino group,
An optionally substituted mono- or di-C 3-12 cycloalkyl-amino group,
An optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-amino group,
An optionally substituted mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group,
An optionally substituted mono- or di-heterocyclic-amino group,
An optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbonylamino group,
Formylamino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 1-12 alkyl-carbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 3-12 cycloalkyl-carbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (heterocycle-carbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 1-12 alkoxy-carbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 3-12 cycloalkoxy-carbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (heterocyclic-oxycarbonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 1-12 alkylsulfonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 3-12 cycloalkylsulfonyl) amino group,
An optionally substituted mono- or di- (C 6-14 arylsulfonyl) amino group,
Optionally substituted heterocycle-sulfonylamino group and the like];
(55) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyl group;
(56) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(57) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group;
(58) an optionally substituted heterocyclic oxy-carbonyl group;
(59) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group;
(60) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(61) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(62) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) silyl group;
(63) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylgermyl group;
(64) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group;
(65) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) germyl group;
(66) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) germyl group;
(67) Oxo group and the like.
　置換基Ａ群中の
「置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基」、
「置換されていてもよいＣ２－１２アルケニル基」、
「置換されていてもよいＣ２－１２アルキニル基」、
「置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基」、
「置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいスルファモイル基」、
「置換されていてもよいスルフィナモイル基」、
「置換されていてもよいスルフェナモイル基」、
「置換されていてもよいチオカルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－１２アルキル－カルボニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ１－１２アルキルスルホニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基」、
「置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基」、及び
「置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基」の置換基としては、例えば、下記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個～置換可能な最大数、好ましくは１～７個、より好ましくは１～３個である。 “Optionally substituted C 1-12 alkyl group” in the substituent group A,
“Optionally substituted C 2-12 alkenyl group”,
“Optionally substituted C 2-12 alkynyl group”,
“Optionally substituted C 1-12 alkoxy group”,
“Optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group”,
“Optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 1-12 alkyl-carbamoyl group”,
“Optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group”,
“Optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group”,
“Optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group”,
“Optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group”,
“C 1-12 alkyl-carbonyl group which may be substituted”,
“Optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group”,
“Optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group”,
“Optionally substituted sulfamoyl group”,
“Optionally substituted sulfinamoyl group”,
"Optionally substituted sulfenamoyl group",
"Optionally substituted thiocarbamoyl group",
“Optionally substituted mono- or di-C 1-12 alkyl-carbamoyl group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 1-12 alkyl-amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (C 1-12 alkyl-carbonyl) amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (C 1-12 alkoxy-carbonyl) amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (C 1-12 alkylsulfonyl) amino group”,
“Optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyl group”,
Examples of the substituent of the “ optionally substituted tri C 1-12 alkylsilyl group” and the “optionally substituted tri C 1-12 alkylgermyl group” include, for example, the following substituent group B: Examples include selected substituents. The number of the substituents is 1 to the maximum number that can be substituted, preferably 1 to 7, and more preferably 1 to 3.
　また、置換基Ａ群中の
「置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリール基」、
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－１２アルケニル基」、
「置換されていてもよい複素環基」、
「置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基」、
「置換されていてもよい複素環－オキシ基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ３－１２シクロアルキル－カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－複素環－カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよい複素環－スルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル－カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基」、
「置換されていてもよい複素環－カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基」、
「置換されていてもよい複素環－スルホニル基」、
「置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基」、
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよい複素環－スルフィニル基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ３－１２シクロアルキル－アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－複素環－アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－カルボニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－１２シクロアルコキシ－カルボニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（複素環－オキシカルボニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ３－１２シクロアルキルスルホニル）アミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－（Ｃ６－１４アリールスルホニル）アミノ基」、
「置換されていてもよい複素環－スルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基」、
「置換されていてもよい複素環オキシ－カルボニル基」、
「置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基」、
「置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基」、
「置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）シリル」、
「置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基」、
「置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基」、及び
「置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）ゲルミル基」の置換基としては、例えば、下記の置換基Ｂ群、及び下記の置換基Ｂ’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個～置換可能な最大数、より好ましくは１～３個、更に好ましくは１個である。 Further, “optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group” in substituent group A,
“Optionally substituted C 6-14 aryl group”,
“Optionally substituted C 7-16 aralkyl group”,
“Optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group”,
"Optionally substituted heterocyclic group",
“Optionally substituted C 3-12 cycloalkyloxy group”,
“Optionally substituted C 6-14 aryloxy group”,
“Optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group”,
“Optionally substituted heterocycle-oxy group”,
“Optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 3-12 cycloalkyl-carbamoyl group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group”,
“Optionally substituted mono- or di-heterocyclic-carbamoyl group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group”,
“Optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfanyl group”,
“Optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group”,
“Optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group”,
“Optionally substituted heterocycle-sulfanyl group”,
“Optionally substituted C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group”,
“Optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group”,
“Optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group”,
“Optionally substituted heterocycle-carbonyl group”,
“Optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfonyl group”,
“Optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group”,
"Optionally substituted heterocycle-sulfonyl group",
“Optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfinyl group”,
“Optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group”,
“Optionally substituted C 7-16 aralkylsulfinyl group”,
“Optionally substituted heterocycle-sulfinyl group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 3-12 cycloalkyl-amino group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-amino group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group”,
“Optionally substituted mono- or di-heterocyclic-amino group”,
“Optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbonylamino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (C 3-12 cycloalkyl-carbonyl) amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (heterocycle-carbonyl) amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (C 3-12 cycloalkoxy-carbonyl) amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (heterocyclic-oxycarbonyl) amino”,
“Optionally substituted mono- or di- (C 3-12 cycloalkylsulfonyl) amino group”,
“Optionally substituted mono- or di- (C 6-14 arylsulfonyl) amino group”,
“Optionally substituted heterocycle-sulfonylamino group”,
“Optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group”,
“Optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group”,
“Optionally substituted heterocyclic oxy-carbonyl group”,
“Optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group”,
“Optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group”,
“Optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) silyl”,
“Optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group”,
“Optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) germyl group” and “optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) germyl group” Examples of the substituent of “group” include a substituent selected from the following substituent group B and the following substituent group B ′. The number of the substituents is 1 to the maximum number that can be substituted, more preferably 1 to 3, and still more preferably 1.
　本明細書中、置換基Ｂ群は、
(a) ハロゲン原子；
(b) ヒドロキシ基；
(c) ニトロ基；
(d) シアノ基；
(e) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（該Ｃ６－１４アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ１－１２アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－１２アルキルスルファニル基、Ｃ１－１２アルキルスルフィニル基、Ｃ１－１２アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(f) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（該Ｃ６－１４アリールオキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ１－１２アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－１２アルキルスルファニル基、Ｃ１－１２アルキルスルフィニル基、Ｃ１－１２アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(g) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基（該Ｃ７－１６アラルキルオキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ１－１２アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－１２アルキルスルファニル基、Ｃ１－１２アルキルスルフィニル基、Ｃ１－１２アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(h) 置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ１－１２アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－１２アルキルスルファニル基、Ｃ１－１２アルキルスルフィニル基、Ｃ１－１２アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(i) 置換されていてもよいアミノ基｛例えば、Ｃ１－１２アルキル基、Ｃ２－１２アルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、複素環基、及び複素環－Ｃ１－１２アルキル基からなる群から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基［該Ｃ１－１２アルキル基、Ｃ２－１２アルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、複素環基、及び複素環－Ｃ１－１２アルキル基は、それぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（但し、該「１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基」は、Ｃ１－１２アルキル基、及びＣ２－１２アルケニル基の置換基ではない）、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ１－１２アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル基、Ｃ３－１２シクロアルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－１２アルキルスルファニル基、Ｃ３－１２シクロアルキルスルファニル基、Ｃ１－１２アルキルスルフィニル基、Ｃ３－１２シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ１－１２アルキルスルホニル基、Ｃ３－１２シクロアルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい］｝；
(j) Ｃ３－１２シクロアルキル基；
(k) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基（該Ｃ１－１２アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ１－１２アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－１２アルキルスルファニル基、Ｃ１－１２アルキルスルフィニル基、Ｃ１－１２アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基、トリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(l) ホルミル基；
(m) Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
(n) Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル基；
(o) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基；
(p) Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(q) Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル基；
(r) Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(s) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(t) Ｃ１－１２アルキルスルファニル基；
(u) Ｃ１－１２アルキルスルフィニル基；
(v) Ｃ１－１２アルキルスルホニル基；
(w) カルバモイル基；
(x) チオカルバモイル基；
(y) モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）；
(z) モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１－ナフチルカルバモイル、２－ナフチルカルバモイルなど）；
(aa) モノ－、又はジ－（窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する５～７員複素環）－カルバモイル基（例、２－ピリジルカルバモイル、３－ピリジルカルバモイル、４－ピリジルカルバモイル、２－チエニルカルバモイル、３－チエニルカルバモイルなど）；
(ab) トリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）； 
(ac) （Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(ad) （Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(ae) （Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）シリル基；
(af) トリＣ１－１２アルキルゲルミル基；
(ag) （Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；
(ah) （Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；及び
(ai) （Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）ゲルミル基
からなる。 In the present specification, the substituent group B is:
(a) a halogen atom;
(b) a hydroxy group;
(c) a nitro group;
(d) a cyano group;
(e) an optionally substituted C 6-14 aryl group (the C 6-14 aryl group, a halogen atom, hydroxy group, cyano group, amino group, optionally substituted with one to three halogen atoms Good C 1-12 alkyl group, mono-, or di-C 1-12 alkyl-amino group, mono-, or di-C 6-14 aryl-amino group, mono-, or di-C 7-16 aralkyl- Amino group, C 3-12 cycloalkyl group, C 1-12 alkoxy group, formyl group, C 1-12 alkyl-carbonyl group, C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl - carbonyl group, C 1-12 alkoxy - carbonyl group, C 6-14 aryloxy - carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl group, C 1 12 alkylsulfanyl group, C 1-12 alkylsulfinyl group, C 1-12 alkylsulfonyl group, a carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono - or di -C 1-12 alkyl - carbamoyl group, mono- - or di -C 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from 6-14 aryl-carbamoyl groups and the like;
(f) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group (the C 6-14 aryloxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, or 1 to 3 halogen atoms; C 1-12 alkyl group, mono-, or di-C 1-12 alkyl-amino group, mono-, or di-C 6-14 aryl-amino group, mono-, or di-C 7-16 Aralkyl-amino group, C 3-12 cycloalkyl group, C 1-12 alkoxy group, formyl group, C 1-12 alkyl-carbonyl group, C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 1-12 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl Group, C 1-12 alkylsulfanyl group, C 1-12 alkylsulfinyl group, C 1-12 alkylsulfonyl group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-12 alkyl-carbamoyl group, mono -Or 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from di-C 6-14 aryl-carbamoyl group and the like;
(g) An optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group (the C 7-16 aralkyloxy group is substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, or 1 to 3 halogen atoms). C 1-12 alkyl group, mono-, or di-C 1-12 alkyl-amino group, mono-, or di-C 6-14 aryl-amino group, mono-, or di-C 7-16 Aralkyl-amino group, C 3-12 cycloalkyl group, C 1-12 alkoxy group, formyl group, C 1-12 alkyl-carbonyl group, C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 1-12 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy-cal Bonyl group, C 1-12 alkylsulfanyl group, C 1-12 alkylsulfinyl group, C 1-12 alkylsulfonyl group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-12 alkyl-carbamoyl group, mono -Or 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from di-C 6-14 aryl-carbamoyl group and the like;
(h) an optionally substituted 3- to 14-membered heterocyclic group having 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom (the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxy group) , A cyano group, an amino group, a C 1-12 alkyl group, mono-, or di-C 1-12 alkyl-amino group, mono-, or di-C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms 6-14 aryl-amino group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group, C 3-12 cycloalkyl group, C 1-12 alkoxy group, formyl group, C 1-12 alkyl-carbonyl group, C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 1-12 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-cal Boniru group, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl group, C 1-12 alkylsulfanyl group, C 1-12 alkylsulfinyl group, C 1-12 alkylsulfonyl group, a carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono - or di - 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from a C 1-12 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group, etc. Optionally substituted);
(i) an optionally substituted amino group {for example, a C 1-12 alkyl group, a C 2-12 alkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-16 aralkyl group, a heterocyclic group, and a heterocyclic ring- An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from the group consisting of a C 1-12 alkyl group [the C 1-12 alkyl group, a C 2-12 alkenyl group, a C 6-14 aryl group, The C 7-16 aralkyl group, heterocyclic group, and heterocyclic-C 1-12 alkyl group may each be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, or 1 to 3 halogen atoms. C 1-12 alkyl group (provided that the "one to three optionally C 1-12 alkyl group optionally substituted with a halogen atom", C 1-12 alkyl group, and substituted C 2-12 alkenyl group Not the base) Mono - or di -C 1-12 alkyl - amino, mono - or di -C 6-14 aryl - amino, mono - or di -C 7-16 aralkyl - amino group, C 3-12 cycloalkyl An alkyl group, a C 1-12 alkoxy group, a formyl group, a C 1-12 alkyl-carbonyl group, a C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group, a C 6-14 aryl-carbonyl group, a C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 1-12 alkoxy-carbonyl group, C 3-12 cycloalkyloxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, C 1-12 alkylsulfanyl group, C 3 -12 cycloalkylsulfanyl group, C 1-12 alkylsulfinyl group, C 3-12 cycloalkylsulfinyl group Group, C 1-12 alkylsulfonyl group, C 3-12 cycloalkylsulfonyl group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono-, or di-C 1-12 alkyl-carbamoyl group, mono-, or di-C 6 -14 may be substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from aryl-carbamoyl group and the like]};
(j) a C 3-12 cycloalkyl group;
(k) an optionally substituted C 1-12 alkoxy group (the C 1-12 alkoxy group is a halogen atom, hydroxy group, amino group, mono-, or di-C 1-12 alkyl-amino group, mono group) -Or di-C 6-14 aryl-amino group, C 3-12 cycloalkyl group, C 1-12 alkoxy group, formyl group, C 1-12 alkyl-carbonyl group, C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 1-12 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, C 1 -12 alkylsulfanyl group, C 1-12 alkylsulfinyl group, C 1-12 alkylsulfonyl group, a carbamoyl group, Chiokaru Moil group, mono - or di -C 1-12 alkyl - carbamoyl group, mono- - or di -C 6-14 aryl - carbamoyl group, tri C 1-12 alkyl silyl group (eg, trimethylsilyl) is selected from such 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1) of the substituent (s) may be substituted);
(l) formyl group;
(m) a C 1-12 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl);
(n) a C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group;
(o) a C 6-14 aryl-carbonyl group;
(p) a C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(q) a C 1-12 alkoxy-carbonyl group;
(r) a C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(s) a C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group;
(t) a C 1-12 alkylsulfanyl group;
(u) a C 1-12 alkylsulfinyl group;
(v) a C 1-12 alkylsulfonyl group;
(w) a carbamoyl group;
(x) a thiocarbamoyl group;
(y) a mono- or di-C 1-12 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.);
(z) mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.);
(aa) mono- or di- (5- to 7-membered heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom) -carbamoyl group (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3 -Pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl, etc.);
(ab) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl);
(ac) (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(ad) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(ae) a (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) silyl group;
(af) Tri-C 1-12 alkylgermyl group;
(ag) (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group;
(ah) a (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) germyl group; and
(ai) Consists of a (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) germyl group.
　本明細書中、置換基Ｂ’群は、
(a) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（該Ｃ１－１２アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ１－１２アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－１２アルキルスルファニル基、Ｃ１－１２アルキルスルフィニル基、Ｃ１－１２アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；
(b) 置換されていてもよいＣ２－１２アルケニル基（該Ｃ２－１２アルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ１－１２アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－１２アルキルスルファニル基、Ｃ１－１２アルキルスルフィニル基、Ｃ１－１２アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）；及び
(c) 置換されていてもよいＣ２－１２アルキニル基（該Ｃ２－１２アルキニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ１－１２アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基、Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、Ｃ１－１２アルキルスルファニル基、Ｃ１－１２アルキルスルフィニル基、Ｃ１－１２アルキルスルホニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイル基、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基等から選択される１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい）
からなる。 In the present specification, the substituent group B ′ is
(a) an optionally substituted C 1-12 alkyl group (the C 1-12 alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-C 1-12 alkyl-amino group) Group, mono- or di-C 6-14 aryl-amino group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group, C 3-12 cycloalkyl group, C 1-12 alkoxy group, formyl group, C 1-12 alkyl-carbonyl group, C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 1-12 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy - carbonyl groups, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl groups, C 1-12 alkylsulfanyl groups, C 1-12 alkylsulfinyl groups, C -12 alkylsulfonyl group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono - or di -C 1-12 alkyl - carbamoyl group, mono- - or di -C 6-14 aryl - 1-5 is selected from a carbamoyl group, etc. (Optionally substituted with 1 to 3, more preferably 1 substituent);
(b) an optionally substituted C 2-12 alkenyl group (the C 2-12 alkenyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-C 1-12 alkyl-amino group) Group, mono- or di-C 6-14 aryl-amino group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group, C 3-12 cycloalkyl group, C 1-12 alkoxy group, formyl group, C 1-12 alkyl-carbonyl group, C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 1-12 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy - carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl group, C 1-12 alkylsulfanyl group, C 1-12 alkylsulfinyl group C 1-12 alkylsulfonyl group, a carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono - or di -C 1-12 alkyl - carbamoyl group, mono- - or di -C 6-14 aryl - 1 selected from carbamoyl group Up to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents); and
(c) an optionally substituted C 2-12 alkynyl group (the C 2-12 alkynyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-C 1-12 alkyl-amino group) Group, mono- or di-C 6-14 aryl-amino group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group, C 3-12 cycloalkyl group, C 1-12 alkoxy group, formyl group, C 1-12 alkyl-carbonyl group, C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, C 1-12 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy - carbonyl group, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl group, C 1-12 alkylsulfanyl group, C 1-12 alkylsulfinyl group C 1-12 alkylsulfonyl group, a carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono - or di -C 1-12 alkyl - carbamoyl group, mono- - or di -C 6-14 aryl - 1 selected from carbamoyl group May be substituted with up to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents)
Consists of.
　本発明の第一の態様は、
式（Ｉ）： The first aspect of the present invention is:
Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
［式中、
Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２－オキソ－３－アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基、置換されていてもよい８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基、および置換されていてもよい８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示し、
Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３である。］
で表される化合物
（但し、１，６－ジヒドロ－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）アミノ］－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）アミノ］－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
Ｎ－［２－［（２，６－ジメチルフェニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－１，６－ジヒドロ－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－フェニル－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－（４－メトキシフェニル）－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－（４－メトキシフェニル）－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－（４－メチルフェニル）－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、および
Ｎ－［２－［（２，６－ジメチルフェニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－１，６－ジヒドロ－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミドを除く。）またはその塩
に関するものである。 [Where:
A 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
A 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
A 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
When A 2 is CR A2 (R A2 is a substituent) and A 3 is CR A3 (R A3 is a substituent), R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded,
R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, An optionally substituted 8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group, and an optionally substituted 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4. 2.0] excluding the octa-2-en-7-yl group), or 4) an optionally substituted spiro ring group,
R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
One of R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group. The other represents a hydrogen atom or a substituent,
R 5 represents a hydrogen atom or a substituent,
R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively. ]
(Wherein 1,6-dihydro-N- [2-[(4-methoxyphenyl) amino] -1- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo is represented by -3-pyridinecarboxamide,
1,6-dihydro-N- [2-[(4-methoxyphenyl) amino] -1- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-dihydro-N- [2-[(4-methoxyphenyl) amino] -2-oxo-1-phenylethyl] -6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
N- [2-[(2,6-dimethylphenyl) amino] -2-oxo-1-phenylethyl] -1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-dihydro-N- [1-phenyl-2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-dihydro-N- [1- (4-methoxyphenyl) -2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-Dihydro-N- [1- (4-methoxyphenyl) -2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3- Pyridinecarboxamide,
1,6-Dihydro-N- [1- (4-methylphenyl) -2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3- Pyridinecarboxamide and N- [2-[(2,6-dimethylphenyl) amino] -2-oxo-1-phenylethyl] -1,6-dihydro-N-methyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide except. ) Or a salt thereof.
　上記式（Ｉ）のＲ９が水素原子であるときには、化合物（Ｉ）には、下記式で示されるように、互変異性が存在するが、これも化合物（Ｉ）に含まれる。 When R 9 in the above formula (I) is a hydrogen atom, the compound (I) has tautomerism as shown by the following formula, and this is also included in the compound (I).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　例えば、Ａ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれＣＨであるとき、６－オキソ－１，６－ジヒドロ－３－ピリジル基を有する化合物には、６－ヒドロキシ－３－ピリジル基を有する化合物が互変異性体として存在するが、共に化合物（Ｉ）に含まれる。 For example, when A 1 , A 2 and A 3 are each CH, a compound having a 6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridyl group includes a compound having a 6-hydroxy-3-pyridyl group. Although it exists as a mutant, both are included in Compound (I).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよい。
　ＲＡ１、ＲＡ２またはＲＡ３で示される「置換基」としては、上記置換基Ａ群が挙げられる。 Hereinafter, the definition of each symbol in formula (I) will be described in detail.
A 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
A 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
A 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
When A 2 is CR A2 (R A2 is a substituent) and A 3 is CR A3 (R A3 is a substituent), R A2 and R A3 are A hydrocarbon ring or a heterocyclic ring may be formed together with the carbon atoms to be bonded.
Examples of the “substituent” represented by R A1 , R A2 or R A3 include the above-mentioned substituent group A.
　Ａ１としては、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子である。）または窒素原子が好ましい。
　Ａ２としては、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子、または１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）である。）または窒素原子が好ましい。
　より好ましくは、Ａ２は、ＣＨまたは窒素原子である。
　Ａ３としては、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、または１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）である。）、または窒素原子が好ましい。
　あるいは、Ａ２がＣＲＡ２であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３あるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに６ないし１４員芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）を形成することが好ましい。
　より好ましくは、Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、または１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）である。）である。 A 1 is preferably CR A1 (R A1 is a hydrogen atom) or a nitrogen atom.
A 2 is CR A2 (R A2 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom). ) Or a nitrogen atom.
More preferably, A 2 is CH or a nitrogen atom.
As A 3 , CR A3 (R A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), or a C 1-12 alkyl optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups. Group (eg, methyl)) or a nitrogen atom.
Alternatively, when A 2 is CR A2 and A 3 is CR A3 , R A2 and R A3 together with the carbon atom to which they are attached together with a 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring (eg, a benzene ring) It is preferable to form.
More preferably, A 3 is CR A3 (R A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), or C 1 which may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups. A -12 alkyl group (eg methyl)).
　Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３を示す。
　Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれＣＨが好ましい。
　より好ましくは、Ｒ９は、水素原子である。 R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 represent CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively.
R 9 is a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are each preferably CH.
More preferably, R 9 is a hydrogen atom.
　式（Ｉ）の Formula (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
で示される部分構造式は、 The partial structural formula shown by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
［式中、
ＲＡ１は、水素原子であり、
ＲＡ２は、水素原子、または１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）であり、
ＲＡ３は、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、または１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）であるか、
あるいは、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに６ないし１４員芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）を形成していてもよく、
　Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基である。］
であることが好ましく、 [Where:
R A1 is a hydrogen atom;
R A2 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
R A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups. Or
Alternatively, R A2 and R A3 may form a 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring (eg, benzene ring) together with the carbon atom to which they are bonded,
R 9 is a hydrogen atom or a hydroxy group. ]
It is preferable that
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
［式中、
ＲＡ１は、水素原子であり、
ＲＡ２は、水素原子であり、
ＲＡ３は、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、または１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）であり、
Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基である。］
がより好ましい。 [Where:
R A1 is a hydrogen atom;
R A2 is a hydrogen atom,
R A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups. ,
R 9 is a hydrogen atom or a hydroxy group. ]
Is more preferable.
　式（Ｉ）の Formula (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
で示される部分構造式のさらに好ましい態様としては、 As a more preferred embodiment of the partial structural formula represented by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
［式中、
ＲＡ１は、水素原子であり、
ＲＡ２は、水素原子であり、
ＲＡ３は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、塩素原子）、または（３）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル））であり、
Ｒ９は、水素原子である。］
が挙げられる。 [Where:
R A1 is a hydrogen atom;
R A2 is a hydrogen atom,
R A3 represents (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom (eg, a chlorine atom), or (3) a C 1-12 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (preferably, C 1-6 alkyl group (eg, methyl)),
R 9 is a hydrogen atom. ]
Is mentioned.
　式（Ｉ）の Formula (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
で示される部分構造式のさらに好ましい別の態様としては、 As another more preferable embodiment of the partial structural formula represented by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
［式中、
ＲＡ１は、水素原子であり、
ＲＡ２は、水素原子であり、
ＲＡ３は、水素原子、またはハロゲン原子（例、塩素原子）であり、
Ｒ９は、水素原子である。］
が挙げられ、 [Where:
R A1 is a hydrogen atom;
R A2 is a hydrogen atom,
R A3 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a chlorine atom),
R 9 is a hydrogen atom. ]
Are mentioned,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
［式中、ＲＡ３は、水素原子、または１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）である。］
が特に好ましい。 [Wherein, R A3 represents a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups. ]
Is particularly preferred.
　Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２－オキソ－３－アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基、置換されていてもよい８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基、および置換されていてもよい８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示す。 R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, substituted) The optionally substituted 8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group, and the optionally substituted 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4. 2.0] excluding the octa-2-en-7-yl group), or 4) an optionally substituted spiro ring group.
　Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素環基」の「炭化水素環基」としては、単環式炭化水素環基、縮合炭化水素環基が挙げられる。
　当該「単環式炭化水素環基」としては、６員の単環式炭化水素環基が好ましく、例えば、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルが好ましく、フェニルがより好ましい。
　当該「縮合炭化水素環基」としては、縮合非芳香族炭化水素環基が好ましく、単環式非芳香族炭化水素環基とベンゼン環とが縮合した縮合環基（例、インダニル（例、１－インダニル、５－インダニル）、インデニル（例、１－インデニル、５－インデニル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）、フルオレニル（例、９－フルオレニル））などが好ましく、インダニル、インデニルなどがより好ましい。
　該「炭化水素環基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。 Examples of the “hydrocarbon ring group” of the “optionally substituted hydrocarbon ring group” represented by R 1 include a monocyclic hydrocarbon ring group and a condensed hydrocarbon ring group.
The “monocyclic hydrocarbon ring group” is preferably a 6-membered monocyclic hydrocarbon ring group. For example, phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, and cyclohexadienyl are preferable, and phenyl is more preferable.
The “condensed hydrocarbon ring group” is preferably a condensed non-aromatic hydrocarbon ring group, and a condensed ring group obtained by condensation of a monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring group and a benzene ring (eg, indanyl (eg, 1 -Indanyl, 5-indanyl), indenyl (eg, 1-indenyl, 5-indenyl), tetrahydronaphthyl (eg, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl), fluorenyl (eg, 9-fluorenyl) ) And the like are preferable, and indanyl, indenyl and the like are more preferable.
The “hydrocarbon ring group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
　Ｒ１で示される「置換されていてもよい単環式複素環基」の「単環式複素環基」としては、単環式芳香族複素環基、単環式非芳香族環基が挙げられる。
　当該「単環式芳香族複素環基」としては、ピリジル、ピリダジニル、チアゾリルまたはピリミジニルが好ましい。
　当該「単環式非芳香族複素環基」からは、「２－オキソ－３－アゼチジル基」が除かれる。
　当該「２－オキソ－３－アゼチジル基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
　「単環式非芳香族複素環基」としては、ピラニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニルまたはジオキサニルが好ましい。
　該「単環式複素環基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。 Examples of the “monocyclic heterocyclic group” of the “optionally substituted monocyclic heterocyclic group” represented by R 1 include a monocyclic aromatic heterocyclic group and a monocyclic non-aromatic ring group. It is done.
The “monocyclic aromatic heterocyclic group” is preferably pyridyl, pyridazinyl, thiazolyl or pyrimidinyl.
From the “monocyclic non-aromatic heterocyclic group”, the “2-oxo-3-azetidyl group” is excluded.
The “2-oxo-3-azetidyl group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
As `` monocyclic non-aromatic heterocyclic group '', pyranyl, tetrahydrofuranyl, oxiranyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, thianyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, oxepanyl , Thiepanyl, oxazepanyl, thiazepanyl, azocanyl, oxocanyl, thiocanyl, oxazocanyl, thiazocanyl or dioxanyl are preferred.
The “monocyclic heterocyclic group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
　Ｒ１で示される「置換されていてもよい縮合複素環基」の「縮合複素環基」としては、縮合芳香族複素環基、縮合非芳香族複素環基が挙げられる。
　当該「縮合芳香族複素環基」としては、「単環式芳香族複素環基」と「Ｃ６－１０アリール基」とが縮合した縮合芳香族複素環基、例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリルが好ましく、ベンゾチアゾリル、インドリルがより好ましい。
　当該「縮合非芳香族複素環基」としては、「単環式非芳香族複素環基」と「Ｃ６－１０アリール基」とが縮合した縮合芳香族複素環基、例えば、ベンゾジオキシニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキナゾリル、ジヒドロイソベンゾフラニルが好ましく、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキナゾリル、ジヒドロイソベンゾフラニルがより好ましい。
　当該「縮合非芳香族複素環基」からは、「７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基」、「８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基」、および「８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基」が除かれる。
　当該「７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基」、「８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基」、および「８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
　該「縮合複素環基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。 Examples of the “fused heterocyclic group” of the “optionally substituted fused heterocyclic group” represented by R 1 include fused aromatic heterocyclic groups and fused non-aromatic heterocyclic groups.
As the “fused aromatic heterocyclic group”, a condensed aromatic heterocyclic group obtained by condensing a “monocyclic aromatic heterocyclic group” and a “C 6-10 aryl group”, for example, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, Quinoxalyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl and indolyl are preferred, and benzothiazolyl and indolyl are more preferred.
The “fused non-aromatic heterocyclic group” includes a condensed aromatic heterocyclic group obtained by condensing a “monocyclic non-aromatic heterocyclic group” and a “C 6-10 aryl group”, such as benzodioxinyl. , Isoindolinyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydroindolyl, tetrahydroquinazolyl and dihydroisobenzofuranyl are preferred, and dihydroindolyl, tetrahydroquinazolyl and dihydroisobenzofuranyl are more preferred.
The “fused non-aromatic heterocyclic group” includes “7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group”, “8-oxo-1-azabicyclo [4] .2.0] oct-2-en-7-yl group ”and“ 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group ” It is burned.
The “7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group”, “8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-7” The “-yl group” and the “8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group” are preferably one or more (preferably May have 1 to 3, more preferably 1) substituents. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
The “fused heterocyclic group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいスピロ環基」の「スピロ環基」としては、スピロ［３．４］オクタ－７－イル、スピロ［３．５］ノナ－８－イル、スピロ［４．５］デカ－９－イル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタ－７－イル、２－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナ－８－イル、１－オキサ－９－アザスピロ［４．５］デカ－９－イルが好ましい。
　該「スピロ環基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。 Examples of the “spiro ring group” of the “optionally substituted spiro ring group” represented by R 1 include spiro [3.4] oct-7-yl, spiro [3.5] non-8-yl, spiro [4.5] Deca-9-yl, 2-oxa-7-azaspiro [3.4] oct-7-yl, 2-oxa-8-azaspiro [3.5] non-8-yl, 1-oxa -9-azaspiro [4.5] dec-9-yl is preferred.
The “spirocyclic group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
　Ｒ１は好ましくは、
１）部分構造式： R 1 is preferably
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
［式中、Ｒ６は、
(1) ハロゲン原子；
(2) ニトロ基；
(3) シアノ基；
(4) カルボキシ基；
(5A) 置換されていてもよい鎖状Ｃ１－３アルキル基；
(5B) 置換されていてもよいＣ４－１２アルキル基；
(5C) 置換された１－メチルエチル基；
(6) 置換されていてもよいＣ２－１２アルケニル基；
(7) 置換されていてもよいＣ２－１２アルキニル基；
(8) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基；
(9) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
(10) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
(11) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－１２アルケニル基；
(12) 置換されていてもよい複素環基；
(13) ヒドロキシ基；
(14A) 置換されていてもよいＣ２－１２アルコキシ基；
(14B) 置換されたメトキシ基；
(15) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルオキシ基；
(16) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
(17) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
(18) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基；
(19) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基；
(20) 置換されていてもよいモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(21) 置換されていてもよいジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(22) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
(23) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基;
(24) 置換されていてもよい複素環－オキシ基；
(25) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基；
(26) ペンタフルオロスルファニル基；
(27) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基；
(28) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルファニル基；
(29) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
(30) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
(31) 置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
(32) ホルミル基；
(33) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニル基；
(34) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル－カルボニル基；
(35) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
(36) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(37) 置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
(38) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基；
(39) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルホニル基；
(40) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
(41) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルホニル基；
(42) 置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
(43) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基；
(44) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルフィニル基；
(45) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
(46) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルフィニル基；
(47) 置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
(48) スルホ基；
(49) 置換されていてもよいスルファモイル基；
(50) 置換されていてもよいスルフィナモイル基；
(51) 置換されていてもよいスルフェナモイル基；
(52) 置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(53) 置換されていてもよいカルバモイル基；
(54) 置換されていてもよいアミノ基：
(55) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基；
(56) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(57) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(58) 置換されていてもよい複素環オキシ－カルボニル基；
(59) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基；
(60) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(61) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(62) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）シリル基；
(63) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基；
(64) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；
(65) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；または
(66) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）ゲルミル基
であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、
(1) ハロゲン原子;
(2) ニトロ基; 
(3) シアノ基;
(4) カルボキシ基;
(5a) 置換されていてもよいＣ２－１２アルキル基；
(5b) 置換されたメチル基；
(6) 置換されていてもよいＣ２－１２アルケニル基；
(7) 置換されていてもよいＣ２－１２アルキニル基；
(8) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基；
(9) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
(10) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
(11) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－１２アルケニル基；
(12) 置換されていてもよい複素環基；
(13) ヒドロキシ基；
(14) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基；
(15) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルオキシ基；
(16) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
(17) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
(18) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基；
(19) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基；
(20) 置換されていてもよいモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(21) 置換されていてもよいジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(22) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
(23) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基;
(24) 置換されていてもよい複素環－オキシ基；
(25) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基；
(26) ペンタフルオロスルファニル基；
(27) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基；
(28) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルファニル基；
(29) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
(30) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
(31) 置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
(32) ホルミル基；
(33) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニル基；
(34) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル－カルボニル基；
(35) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
(36) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(37) 置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
(38) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基；
(39) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルホニル基；
(40) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
(41) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルホニル基；
(42) 置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
(43) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基；
(44) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルフィニル基；
(45) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
(46) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルフィニル基；
(47) 置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
(48) スルホ基；
(49) 置換されていてもよいスルファモイル基；
(50) 置換されていてもよいスルフィナモイル基；
(51) 置換されていてもよいスルフェナモイル基；
(52) 置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(53) 置換されていてもよいカルバモイル基；
(54) 置換されていてもよいアミノ基：
(55) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基；
(56) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(57) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(58) 置換されていてもよい複素環オキシ－カルボニル基；
(59) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基；
(60) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(61) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(62) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）シリル基；
(63) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基；
(64) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；
(65) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；または
(66) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）ゲルミル基であり、
ｍおよびｎは、それぞれ０または１を示す。］
で表される６員単環式炭化水素環基、
２）置換されていてもよい縮合炭化水素環基、
３）置換されていてもよい単環式芳香族複素環基、
４）置換されていてもよい縮合芳香族複素環基、
５）ピラニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニルおよびジオキサニルから選ばれる単環式非芳香族複素環基(当該単環式非芳香族複素環基は置換されていてもよい)であり、
６）
(1) ハロゲン原子；
(2) ニトロ基；
(3) シアノ基；
(4) カルボキシ基；
(5) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基；
(6) 置換されていてもよいＣ２－１２アルケニル基；
(7) 置換されていてもよいＣ２－１２アルキニル基；
(8) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基；
(9) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
(10) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
(11) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－１２アルケニル基；
(12) 置換されていてもよい複素環基；
(13) ヒドロキシ基；
(14) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基；
(15) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルオキシ基；
(16) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
(17) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
(18) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基；
(19) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基；
(20) 置換されていてもよいモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(21) 置換されていてもよいジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(22) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
(23) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基;
(24) 置換されていてもよい複素環－オキシ基；
(25) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基；
(26) ペンタフルオロスルファニル基；
(27) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基；
(28) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルファニル基；
(29) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
(30) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
(31) 置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
(32) ホルミル基；
(33) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニル基；
(34) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル－カルボニル基；
(35) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
(36) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(37) 置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
(38) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基；
(39) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルホニル基；
(40) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
(41) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルホニル基；
(42) 置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
(43) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基；
(44) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルフィニル基；
(45) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
(46) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルフィニル基；
(47) 置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
(48) スルホ基；
(49) 置換されていてもよいスルファモイル基；
(50) 置換されていてもよいスルフィナモイル基；
(51) 置換されていてもよいスルフェナモイル基；
(52) 置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(53) 置換されていてもよいカルバモイル基；
(54) 置換されていてもよいアミノ基：
(55) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基；
(56) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(57) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(58) 置換されていてもよい複素環オキシ－カルボニル基；
(59) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基；
(60) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(61) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(62) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）シリル基；
(63) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基；
(64) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；
(65) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；および
(66) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）ゲルミル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよい３－アゼチジニル基、
７）ベンゾジオキシニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキナゾリル、およびジヒドロベンゾフラニルから選ばれる縮合非芳香族複素環基（当該縮合非芳香族複素環基は置換されていてもよい）、または
８）置換されていてもよいスピロ環基
である。 [Wherein R 6 is
(1) a halogen atom;
(2) a nitro group;
(3) a cyano group;
(4) a carboxy group;
(5A) an optionally substituted chain C 1-3 alkyl group;
(5B) an optionally substituted C 4-12 alkyl group;
(5C) a substituted 1-methylethyl group;
(6) an optionally substituted C 2-12 alkenyl group;
(7) an optionally substituted C 2-12 alkynyl group;
(8) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group;
(9) an optionally substituted C 6-14 aryl group;
(10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group;
(11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group;
(12) an optionally substituted heterocyclic group;
(13) hydroxy group;
(14A) an optionally substituted C 2-12 alkoxy group;
(14B) a substituted methoxy group;
(15) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyloxy group;
(16) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group;
(17) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group;
(18) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group;
(19) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group;
(20) an optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(21) an optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(22) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group;
(23) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group;
(24) optionally substituted heterocyclic-oxy group;
(25) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group;
(26) pentafluorosulfanyl group;
(27) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group;
(28) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfanyl group;
(29) an optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group;
(30) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group;
(31) optionally substituted heterocycle-sulfanyl group;
(32) formyl group;
(33) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyl group;
(34) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group;
(35) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group;
(36) an optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(37) optionally substituted heterocycle-carbonyl group;
(38) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group;
(39) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfonyl group;
(40) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group;
(41) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfonyl group;
(42) an optionally substituted heterocyclic-sulfonyl group;
(43) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group;
(44) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfinyl group;
(45) an optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group;
(46) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfinyl group;
(47) optionally substituted heterocycle-sulfinyl group;
(48) a sulfo group;
(49) an optionally substituted sulfamoyl group;
(50) an optionally substituted sulfinamoyl group;
(51) an optionally substituted sulfenamoyl group;
(52) an optionally substituted thiocarbamoyl group;
(53) an optionally substituted carbamoyl group;
(54) An optionally substituted amino group:
(55) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyl group;
(56) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(57) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group;
(58) an optionally substituted heterocyclic oxy-carbonyl group;
(59) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group;
(60) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(61) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(62) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) silyl group;
(63) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylgermyl group;
(64) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group;
(65) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) germyl group; or
(66) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) germyl group,
R 7 and R 8 are each independently
(1) a halogen atom;
(2) a nitro group;
(3) a cyano group;
(4) a carboxy group;
(5a) an optionally substituted C 2-12 alkyl group;
(5b) a substituted methyl group;
(6) an optionally substituted C 2-12 alkenyl group;
(7) an optionally substituted C 2-12 alkynyl group;
(8) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group;
(9) an optionally substituted C 6-14 aryl group;
(10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group;
(11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group;
(12) an optionally substituted heterocyclic group;
(13) hydroxy group;
(14) an optionally substituted C 1-12 alkoxy group;
(15) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyloxy group;
(16) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group;
(17) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group;
(18) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group;
(19) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group;
(20) an optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(21) an optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(22) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group;
(23) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group;
(24) optionally substituted heterocyclic-oxy group;
(25) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group;
(26) pentafluorosulfanyl group;
(27) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group;
(28) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfanyl group;
(29) an optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group;
(30) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group;
(31) optionally substituted heterocycle-sulfanyl group;
(32) formyl group;
(33) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyl group;
(34) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group;
(35) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group;
(36) an optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(37) optionally substituted heterocycle-carbonyl group;
(38) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group;
(39) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfonyl group;
(40) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group;
(41) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfonyl group;
(42) an optionally substituted heterocyclic-sulfonyl group;
(43) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group;
(44) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfinyl group;
(45) an optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group;
(46) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfinyl group;
(47) optionally substituted heterocycle-sulfinyl group;
(48) a sulfo group;
(49) an optionally substituted sulfamoyl group;
(50) an optionally substituted sulfinamoyl group;
(51) an optionally substituted sulfenamoyl group;
(52) an optionally substituted thiocarbamoyl group;
(53) an optionally substituted carbamoyl group;
(54) An optionally substituted amino group:
(55) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyl group;
(56) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(57) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group;
(58) an optionally substituted heterocyclic oxy-carbonyl group;
(59) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group;
(60) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(61) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(62) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) silyl group;
(63) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylgermyl group;
(64) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group;
(65) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) germyl group; or
(66) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) germyl group,
m and n each represents 0 or 1; ]
A 6-membered monocyclic hydrocarbon ring group represented by:
2) a condensed hydrocarbon ring group which may be substituted,
3) an optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group,
4) an optionally substituted fused aromatic heterocyclic group,
5) Pyranyl, tetrahydrofuranyl, oxiranyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, thianyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepanyl, azozepanyl, azozepanyl, thiazoxane A monocyclic non-aromatic heterocyclic group selected from oxazocanyl, thiazocanyl and dioxanyl (the monocyclic non-aromatic heterocyclic group may be substituted),
6)
(1) a halogen atom;
(2) a nitro group;
(3) a cyano group;
(4) a carboxy group;
(5) an optionally substituted C 1-12 alkyl group;
(6) an optionally substituted C 2-12 alkenyl group;
(7) an optionally substituted C 2-12 alkynyl group;
(8) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group;
(9) an optionally substituted C 6-14 aryl group;
(10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group;
(11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group;
(12) an optionally substituted heterocyclic group;
(13) hydroxy group;
(14) an optionally substituted C 1-12 alkoxy group;
(15) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyloxy group;
(16) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group;
(17) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group;
(18) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group;
(19) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group;
(20) an optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(21) an optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(22) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group;
(23) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group;
(24) optionally substituted heterocyclic-oxy group;
(25) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group;
(26) pentafluorosulfanyl group;
(27) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group;
(28) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfanyl group;
(29) an optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group;
(30) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group;
(31) optionally substituted heterocycle-sulfanyl group;
(32) formyl group;
(33) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyl group;
(34) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group;
(35) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group;
(36) an optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(37) optionally substituted heterocycle-carbonyl group;
(38) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group;
(39) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfonyl group;
(40) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group;
(41) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfonyl group;
(42) an optionally substituted heterocyclic-sulfonyl group;
(43) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group;
(44) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfinyl group;
(45) an optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group;
(46) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfinyl group;
(47) optionally substituted heterocycle-sulfinyl group;
(48) a sulfo group;
(49) an optionally substituted sulfamoyl group;
(50) an optionally substituted sulfinamoyl group;
(51) an optionally substituted sulfenamoyl group;
(52) an optionally substituted thiocarbamoyl group;
(53) an optionally substituted carbamoyl group;
(54) An optionally substituted amino group:
(55) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyl group;
(56) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(57) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group;
(58) an optionally substituted heterocyclic oxy-carbonyl group;
(59) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group;
(60) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(61) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(62) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) silyl group;
(63) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylgermyl group;
(64) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group;
(65) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) germyl group; and
(66) a 3-azetidinyl group optionally substituted with a substituent selected from an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) germyl group,
7) A condensed non-aromatic heterocyclic group selected from benzodioxinyl, isoindolinyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydroindolyl, tetrahydroquinazolyl, and dihydrobenzofuranyl (the condensed non-aromatic heterocyclic group is substituted) Or 8) an optionally substituted spiro ring group.
　前記部分構造式における、式 The formula in the partial structural formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
で表される６員単環式炭化水素基としては、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルが好ましく、フェニルがより好ましい。 As the 6-membered monocyclic hydrocarbon group represented by the formula, phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl and cyclohexadienyl are preferable, and phenyl is more preferable.
　Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８または前記３－アゼチジニル基の置換基として示される「置換されていてもよいＣ２－１２アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２－１２アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－１２アルケニル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルオキシ基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基」、「置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基」、「置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基」、「置換されていてもよいモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基」、「置換されていてもよいジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基」、「置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環－オキシ基」、「置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基」、「置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基」、「置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルファニル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基」、「置換されていてもよい複素環－スルファニル基」、「置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニル基」、「置換されていてもよい、Ｃ３－１２シクロアルキル－カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基」、「置換されていてもよい複素環－カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルホニル基」、「置換されていてもよい複素環－スルホニル基」、「置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基」、「置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルフィニル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルフィニル基」、「置換されていてもよい複素環－スルフィニル基」、「置換されていてもよいスルファモイル基」、「置換されていてもよいスルフィナモイル」、「置換されていてもよいスルフェナモイル基」、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基」、「置換されていてもよい複素環オキシ－カルボニル基」、「置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基」、「置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基」、「置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）基」、「置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基」、「置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）シリル基」、「置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基」、「置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基」、「置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基」および「置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）ゲルミル基」の置換基としては、置換基Ｂ群および／または置換基Ｂ’群で挙げられたものと同様のものが挙げられる。 R 6 , R 7 , R 8 or “optionally substituted C 2-12 alkenyl group”, “optionally substituted C 2-12 alkynyl group” shown as a substituent of the 3-azetidinyl group, “Optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group”, “ optionally substituted C 6-14 aryl group”, “ optionally substituted C 7-16 aralkyl group”, “substituted Optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group ”,“ optionally substituted heterocyclic group ”,“ optionally substituted C 3-12 cycloalkyloxy group ”,“ substituted Optionally substituted C 6-14 aryloxy group ”,“ optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group ”,“ optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group ”,“ substituted ” Even Good C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group ”,“ optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group ”,“ optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group ” , “Optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group”, “optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group”, “optionally substituted” “Heterocyclic-oxy group”, “ optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group”, “optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group”, “optionally substituted C 3- 12 cycloalkylsulfanyl group ”,“ optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group ”,“ optionally substituted C 7-16 aralkyl ” Rusulfanyl group ”,“ optionally substituted heterocycle-sulfanyl group ”,“ optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyl group ”,“ optionally substituted C 3-12 cycloalkyl ” -Carbonyl group "," optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group "," optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group "," optionally substituted heterocyclic-carbonyl " Group ”,“ optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group ”,“ optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfonyl group ”,“ optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group ” "," optionally substituted C 7-16 aralkyl sulfonyl group "," optionally substituted heterocyclic - sulfonyl group "," optionally substituted C 1 12 alkylsulfinyl group "," optionally substituted C 3-12 cycloalkyl alkylsulfinyl group "," optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group "," optionally substituted C 7-16 “Aralkylsulfinyl group”, “optionally substituted heterocyclic-sulfinyl group”, “optionally substituted sulfamoyl group”, “optionally substituted sulfinamoyl”, “optionally substituted sulfamoyl group” , “Optionally substituted thiocarbamoyl group”, “optionally substituted carbamoyl group”, “optionally substituted amino group”, “optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyl group” "," optionally substituted C 6-14 aryloxy - carbonyl group "," optionally substituted C 7-1 Aralkyloxy - carbonyl group "," optionally substituted heterocyclic oxy - carbonyl group "," optionally substituted tri C 1-12 alkyl silyl group "," optionally substituted tri C 1- 12 alkylsilyl group ”,“ optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) group ”,“ optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1 “-12 alkyl) silyl group”, “optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) silyl group”, “optionally substituted tri C 1-12 alkylgermyl group” , “Optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group”, “optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl)” )gel The substituent of the Le group "and" optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) germyl group "includes substituents B group and / or substituents B 'group The same thing is mentioned.
　Ｒ６で示される「置換されていてもよい鎖状Ｃ１－３アルキル基」、「置換されていてもよいＣ４－１２アルキル基」、「置換された１－メチルエチル基」、「置換されていてもよいＣ２－１２アルコキシ基」、および「置換されたメトキシ基」の置換基としては、例えば、上記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個～置換可能な最大数、好ましくは１～７個、より好ましくは１～３個である。 “Optionally substituted chain C 1-3 alkyl group” represented by R 6 , “ optionally substituted C 4-12 alkyl group”, “substituted 1-methylethyl group”, “substituted” Examples of the substituent of “optionally substituted C 2-12 alkoxy group” and “substituted methoxy group” include substituents selected from the above-mentioned substituent group B. The number of the substituents is 1 to the maximum number that can be substituted, preferably 1 to 7, and more preferably 1 to 3.
　Ｒ７またはＲ８で示される「置換されていてもよいＣ２－１２アルキル基」および「置換されたメチル基」の置換基としては、例えば、上記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個～置換可能な最大数、好ましくは１～７個、より好ましくは１～３個である。 Examples of the substituent of the “optionally substituted C 2-12 alkyl group” and the “substituted methyl group” represented by R 7 or R 8 include a substituent selected from the above-mentioned substituent group B Is mentioned. The number of the substituents is 1 to the maximum number that can be substituted, preferably 1 to 7, and more preferably 1 to 3.
　Ｒ７、Ｒ８または前記３－アゼチジニル基の置換基として示される「置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基」としては、置換基Ｂ群で挙げられたものと同様のものが挙げられる。
　３－アゼチジニル基の置換基として示される「置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基」としては、置換基Ｂ群で挙げられたものと同様のものが挙げられる。 Examples of the “optionally substituted C 1-12 alkoxy group” shown as a substituent for R 7 , R 8 or the 3-azetidinyl group include the same as those mentioned in the substituent group B. .
As the “optionally substituted C 1-12 alkyl group” shown as a substituent for the 3-azetidinyl group, the same groups as those described for the substituent group B can be mentioned.
　好ましいＲ１で示される「置換されていてもよい縮合炭化水素環基」の「縮合炭化水素環基」、「置換されていてもよい単環式芳香族複素環基」の「単環式芳香族複素環基」、「置換されていてもよい縮合芳香族複素環基」の「縮合芳香族複素環基」および「置換されていてもよいスピロ環基」の「スピロ環基」は上記で定義したとおりである。
　当該「縮合炭化水素環基」、「単環式芳香族複素環基」、「縮合芳香族複素環基」および「スピロ環基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。 “Condensed hydrocarbon ring group” of “optionally substituted condensed hydrocarbon ring group” represented by R 1 , “monocyclic aromatic group” of “optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group” The “spirocyclic group” of the “aromatic heterocyclic group”, the “fused aromatic heterocyclic group” of the “optionally substituted condensed aromatic heterocyclic group”, and the “spirocyclic group” of the “optionally substituted spirocyclic group” are as described above. As defined.
The “fused hydrocarbon ring group”, “monocyclic aromatic heterocyclic group”, “fused aromatic heterocyclic group” and “spiro ring group” are one or more at any substitutable position (preferably, 1 to 3, more preferably 1) may have a substituent. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
　好ましいＲ１で示される「ピラニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニルおよびジオキサニルから選ばれる単環式非芳香族複素環基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。 Preferred R 1 is represented by “pyranyl, tetrahydrofuranyl, oxiranyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, thianyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepanyl, The monocyclic non-aromatic heterocyclic group selected from azocanyl, oxocanyl, thiocanyl, oxazocanyl, thiazocanyl and dioxanyl ”is one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) at any substitutable position. ) May have a substituent. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
　好ましいＲ１で示される「ベンゾジオキシニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、およびテトラヒドロキナゾリニルから選ばれる縮合非芳香族複素環基」は置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。 Preferred “a condensed non-aromatic heterocyclic group selected from benzodioxinyl, isoindolinyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydroindolyl, dihydrobenzofuranyl, and tetrahydroquinazolinyl” represented by R 1 is any substitutable one. One or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents may be present at the position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
　Ｒ１は、より好ましくは、
１）（１）置換されていてもよい１－Ｃ１－１２アルコキシ－１－メチルエチル基、
　　（２）置換されていてもよいＣ４－１２アルキル基、
　　（３）置換されていてもよいＣ４－１２シクロアルキル基、
　　（４）ハロゲン原子、
　　（５）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基、
　　（６）置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基、
　　（７）置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基、
　　（８）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基、
　　（９）置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基、
　　（１０）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基で置換されたＣ１－１２アルキル基、および
　　（１１）シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されたフェニル基、
２）置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基で置換されていてもよいインダニル基、
３）置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基で置換されていてもよいインデニル基、または
４）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリルで置換されたピリジル基である。 R 1 is more preferably
1) (1) an optionally substituted 1-C 1-12 alkoxy-1-methylethyl group,
(2) an optionally substituted C 4-12 alkyl group,
(3) an optionally substituted C 4-12 cycloalkyl group,
(4) a halogen atom,
(5) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group,
(6) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group,
(7) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group,
(8) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylgermyl group,
(9) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group,
(10) a C 1-12 alkyl group substituted with an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group, and (11) phenyl substituted with 1 to 3 substituents selected from a cyano group Group,
2) an indanyl group optionally substituted by an optionally substituted C 1-12 alkyl group,
3) an indenyl group which may be substituted with an optionally substituted C 1-12 alkyl group, or 4) a pyridyl group substituted with an optionally substituted tri C 1-12 alkylsilyl.
　Ｒ１のより好ましい別の態様は、
１）部分構造式： Another more preferred embodiment of R 1 is
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
［式中、Ｒ６は、
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
(ii) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　 (b)トリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）
から選ばれる１～７個の置換基で置換されていてもよい鎖状Ｃ１－３アルキル基（例、メチル、エチル）；
(iii) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(b)ヒドロキシ基、
　　　(c)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、および
　　　(d)シアノ基
から選ばれる１～７個の置換基で置換されていてもよいＣ４－１２アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル、１－エチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル）；
(iv) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　 (b)ヒドロキシ基、および
　　 (c)(1)Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）、
　　　　(2)複素環（例、ピロリジニル）、および
　　　　(3)シアノ基
から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１～７個の置換基で置換された１－メチルエチル基；
(v) (a)シアノ基、および
　　(b) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）；
(vi) 複素環基（例、ピペリジル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、テトラヒドロピラニル）；
(vii) １～７個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたメトキシ基（例、ジフルオロメトキシ）；
(viii) ペンタフルオロスルファニル基；
(ix) Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
(x) 複素環－スルホニル基（例、ピペリジルスルホニル）；
(xi) モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基（例、ジメチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ－ブチル（エチル）アミノ）； 
(xii) (a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　　　(b)Ｃ１－１２アルコキシ（例、メトキシ）、および
　　　(c)シアノ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、エチル（ジメチル）シリル、イソプロピル（ジメチル）シリル、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル、ジエチル（メチル）シリル、プロピル（ジメチル）シリル）；
(xiii) （Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基（例、ジメチル（フェニル）シリル）；
(xiv) （Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基（例、シクロプロピル（ジメチル）シリル）；
(xv) トリＣ１－１２アルキルゲルミル基（例、トリメチルゲルミル）；または
(xvi) （Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基（例、シクロプロピル（ジメチル）ゲルミル）
であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）またはシアノ基であり、
ｍおよびｎは、それぞれ０または１を示す。］で表される６員単環式炭化水素環基（例、フェニル）、
２）１～３個のＣ１－１２アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい縮合炭化水素環基（例、インダニル、インデニル）、
３）１～３個のＣ１－１２アルキル基（例、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）で置換されていてもよい縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル、インドリル）、
４）(a)トリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、エチル（ジメチル）シリル）、および
　　(b)Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル）、または
５）(a)Ｃ１－１２アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、および
　　(b)オキソ基
から選ばれる１～７個の置換基で置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキナゾリル、ジヒドロベンゾフラニル）である。 [Wherein R 6 is
(i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
(ii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl)
A chain C 1-3 alkyl group optionally substituted with 1 to 7 substituents selected from (eg, methyl, ethyl);
(iii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (d) 1-7 selected from a cyano group A C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl, 1-ethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylpropyl) optionally substituted with a substituent of
(iv) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a hydroxy group, and (c) (1) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy),
(2) a heterocyclic ring (eg, pyrrolidinyl), and (3) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from a cyano group )
A 1-methylethyl group substituted with 1 to 7 substituents selected from:
(v) (a) a cyano group, and (b) a C 1-12 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, methyl)
A C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from:
(vi) a heterocyclic group (eg, piperidyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptyl, tetrahydropyranyl);
(vii) a methoxy group (eg, difluoromethoxy) substituted with 1 to 7 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(viii) a pentafluorosulfanyl group;
(ix) a C 1-12 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl);
(x) heterocycle-sulfonyl group (eg, piperidylsulfonyl);
(xi) mono- or di-C 1-12 alkyl-amino group (eg, dimethylamino, tert-butyl (methyl) amino, tert-butyl (ethyl) amino);
(xii) (a) a halogen atom (eg, chlorine atom),
(b) C 1-12 alkoxy (eg, methoxy), and (c) a tri C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from a cyano group Triethylsilyl, ethyl (dimethyl) silyl, isopropyl (dimethyl) silyl, tert-butyl (dimethyl) silyl, diethyl (methyl) silyl, propyl (dimethyl) silyl);
(xiii) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl);
(xiv) (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, cyclopropyl (dimethyl) silyl);
(xv) a tri-C 1-12 alkylgermyl group (eg, trimethylgermyl); or
(xvi) (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group (eg, cyclopropyl (dimethyl) germyl)
And
R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom) or a cyano group;
m and n each represents 0 or 1; A 6-membered monocyclic hydrocarbon ring group represented by
2) a condensed hydrocarbon ring group (eg, indanyl, indenyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-12 alkyl groups (eg, methyl),
3) a condensed aromatic heterocyclic group (eg, benzothiazolyl, indolyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-12 alkyl groups (eg, isopropyl, tert-butyl),
4) (a) tri C 1-12 alkyl silyl group (eg, trimethylsilyl, ethyl (dimethyl) silyl), and (b) C 1-12 alkoxy group (e.g., optionally substituted with methoxy) C 1- 12 alkyl groups (eg, isopropyl, tert-butyl)
A monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, pyrimidinyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (a) a C 1-12 alkyl group (eg, Methyl, ethyl, tert-butyl), and (b) a fused non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydroindolyl, tetrahydroquinazolyl) optionally substituted with 1 to 7 substituents selected from oxo groups Dihydrobenzofuranyl).
　Ｒ１は、さらに好ましくは、
１）部分構造式： R 1 is more preferably
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
［式中、Ｒ６は、
(i)トリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよい鎖状Ｃ１－３アルキル基（例、メチル）；
(ii) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　 (b)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
から選ばれる１～７個の置換基で置換されていてもよいＣ４－１２アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル、１－エチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル）；
(iii) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(b)(1)Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　　　　 (2)シアノ基
から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１～７個の置換基で置換された１－メチルエチル基；
(iv) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ４－１２シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）；
(v) (a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　　(b)Ｃ１－１２アルコキシ（例、メトキシ）、および
　　(c)シアノ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、エチル（ジメチル）シリル、イソプロピル（ジメチル）シリル、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル、ジエチル（メチル）シリル、プロピル（ジメチル）シリル）；
(vi) （Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基（例、ジメチル（フェニル）シリル）；
(vii) （Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基（例、シクロプロピル（ジメチル）シリル）；
(viii) トリＣ１－１２アルキルゲルミル基（例、トリメチルゲルミル）；または
(ix) （Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基（例、シクロプロピル（ジメチル）ゲルミル）
であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）またはシアノ基であり、
ｍおよびｎは、それぞれ０または１である。］で表されるフェニル基、
２）１～３個のＣ１－１２アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい９員縮合炭化水素環基（例、インダニル、インデニル）、または
３）トリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、エチル（ジメチル）シリル）で置換されていてもよい単環式６員芳香族複素環基（例、ピリジル）
である。 [Wherein R 6 is
(i) a chain C 1-3 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with a tri C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl);
(ii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)) Ethoxy)
A C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl, 1-ethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl) optionally substituted with 1 to 7 substituents selected from:
(iii) 1 to 5 substitutions selected from (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) (1) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy), and (2) a cyano group C 1-12 alkoxy group optionally substituted by a group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy)
A 1-methylethyl group substituted with 1 to 7 substituents selected from:
(iv) a C 4-12 cycloalkyl group (eg, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl) optionally substituted by 1 to 3 cyano groups;
(v) (a) a halogen atom (eg, a chlorine atom),
(b) C 1-12 alkoxy (eg, methoxy), and (c) a tri C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from a cyano group Triethylsilyl, ethyl (dimethyl) silyl, isopropyl (dimethyl) silyl, tert-butyl (dimethyl) silyl, diethyl (methyl) silyl, propyl (dimethyl) silyl);
(vi) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl);
(vii) (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, cyclopropyl (dimethyl) silyl);
(viii) a tri-C 1-12 alkylgermyl group (eg, trimethylgermyl); or
(ix) (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group (eg, cyclopropyl (dimethyl) germyl)
And
R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom) or a cyano group;
m and n are each 0 or 1. A phenyl group represented by
2) 9-membered condensed hydrocarbon ring group (eg, indanyl, indenyl) optionally substituted with 1 to 3 C 1-12 alkyl groups (eg, methyl), or 3) Tri-C 1-12 alkylsilyl Monocyclic 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl) optionally substituted by a group (eg, trimethylsilyl, ethyl (dimethyl) silyl)
It is.
　Ｒ１のさらに好ましい別の態様は、
１）部分構造式： Another more preferred embodiment of R 1 is
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
［式中、Ｒ６は、
(i) Ｃ４－１２アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル）；
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～７個の置換基で置換されていてもよい１－メチルエチル基；
(iii) トリＣ１－１２アルキルシリル基（好ましくは、トリＣ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル））；または
(iv) （Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基（好ましくは、（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－６アルキル）シリル基（例、ジメチル（フェニル）シリル））
であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり、
ｍおよびｎは、それぞれ０または１である。］で表されるフェニル基
である。 [Wherein R 6 is
(i) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl);
(ii) a 1-methylethyl group optionally substituted by 1 to 7 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group;
(iii) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (preferably a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl)); or
(iv) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (preferably, (C 6-14 aryl) di (C 1-6 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl) )
And
R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom),
m and n are each 0 or 1. ] The phenyl group represented by this.
　Ｒ１のさらに好ましい別の態様は、
１）部分構造式： Another more preferred embodiment of R 1 is
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
［式中、Ｒ６は、Ｃ４－１２アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル）であり、
ｍおよびｎは、それぞれ０である。］で表されるフェニル基
である。 [Wherein R 6 is a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl);
m and n are each 0. ] The phenyl group represented by this.
　Ｒ１のさらに好ましい別の態様は、
１）部分構造式： Another more preferred embodiment of R 1 is
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
［式中、Ｒ６は、
(i) Ｃ４－１２アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル）；
(ii) トリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、エチル（ジメチル）シリル）；または
(iii) （Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基（例、ジメチル（フェニル）シリル）；
であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり、
ｍおよびｎは、それぞれ０または１である。］で表されるフェニル基
である。 [Wherein R 6 is
(i) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl);
(ii) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, ethyl (dimethyl) silyl); or
(iii) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl);
And
R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom),
m and n are each 0 or 1. ] The phenyl group represented by this.
　Ｒ１は、特に好ましくは、
１）部分構造式： R 1 is particularly preferably
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
［式中、Ｒ６は、
(i) Ｃ４－１２アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル）；
(ii) トリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）；または
(iii) （Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基（例、ジメチル（フェニル）シリル）；
であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり、
ｍおよびｎは、それぞれ０または１である。］で表されるフェニル基
である。 [Wherein R 6 is
(i) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl);
(ii) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl); or
(iii) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl);
And
R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom),
m and n are each 0 or 1. ] The phenyl group represented by this.
　Ｒ２は、水素原子または置換基を示す。
　Ｒ２で示される「置換基」としては、上記置換基Ａ群が挙げられる。
　Ｒ２は、好ましくは、水素原子またはＣ１－１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル））であり、より好ましくは、水素原子である。 R 2 represents a hydrogen atom or a substituent.
Examples of the “substituent” represented by R 2 include the above-mentioned substituent group A.
R 2 is preferably a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)), more preferably a hydrogen atom.
　Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を、もう一方が、水素原子または置換基を示す。 R 3 or R 4 is a hydrocarbon ring group that may be substituted, an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group that may be substituted, or a condensed non-aromatic heterocyclic group that may be substituted, The other represents a hydrogen atom or a substituent.
　Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい炭化水素環基」の「炭化水素環基」としては、単環式炭化水素環基、縮合炭化水素環基が挙げられる。
　当該「単環式炭化水素環基」としては、６員の単環式炭化水素環基が好ましく、例えば、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルが好ましく、フェニル、シクロヘキシルがより好ましい。
　当該「縮合炭化水素環基」としては、ペンタレニル、インデニル、ナフチルなどが好ましい。
　該「炭化水素環基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。 Examples of the “hydrocarbon ring group” of the “optionally substituted hydrocarbon ring group” represented by R 3 or R 4 include a monocyclic hydrocarbon ring group and a condensed hydrocarbon ring group.
The “monocyclic hydrocarbon ring group” is preferably a 6-membered monocyclic hydrocarbon ring group. For example, phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, and cyclohexadienyl are preferable, and phenyl and cyclohexyl are more preferable.
As the “condensed hydrocarbon ring group”, pentarenyl, indenyl, naphthyl and the like are preferable.
The “hydrocarbon ring group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
　Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基」の「芳香族含窒素複素環基」としては、単環式芳香族含窒素複素環基、縮合芳香族含窒素複素環基が挙げられる。
　当該「単環式芳香族含窒素複素環基」としては、６員芳香族含窒素複素環基の単環式が好ましく、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルが好ましく、ピリジルがより好ましい。
　当該「縮合芳香族含窒素複素環基」としては、インドリル、イソインドリル、インドリジニルなどが好ましい。
　該「芳香族含窒素複素環基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基」の「縮合非芳香族複素環基」としては、単環式非芳香族複素環基とＣ６－１０アリールが縮合した縮合非芳香族複素環基が好ましく、例えば、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ベンゾジオキソニルなどが好ましく、ジヒドロベンゾフラニルがより好ましい。
　該「縮合非芳香族複素環基」は、置換可能な任意の位置に１個以上（好ましくは、１～３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数が２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ３またはＲ４で示される「置換基」としては、上記置換基Ａ群が挙げられる。 The “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” of the “optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” represented by R 3 or R 4 is a monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocyclic group, condensed aromatic A nitrogen-containing heterocyclic group is mentioned.
The “monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” is preferably a monocyclic 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group, for example, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl is preferable, and pyridyl is more preferable. .
As the “condensed aromatic nitrogen-containing heterocyclic group”, indolyl, isoindolyl, indolizinyl and the like are preferable.
The “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
The “fused non-aromatic heterocyclic group” of the “optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group” represented by R 3 or R 4 includes a monocyclic non-aromatic heterocyclic group and C 6-10. A condensed non-aromatic heterocyclic group in which aryl is condensed is preferable. For example, dihydrobenzofuranyl, dihydroindolyl, benzodioxonyl and the like are preferable, and dihydrobenzofuranyl is more preferable.
The “fused non-aromatic heterocyclic group” may have one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents at any substitutable position. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. When the number of the substituents is 2 or more, these substituents may be the same or different.
Examples of the “substituent” represented by R 3 or R 4 include the above substituent group A.
　Ｒ３およびＲ４として好ましくは、一方が、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基であり、かつ、もう一方が水素原子である。 Preferably, as R 3 and R 4 , one is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted dihydrobenzofuranyl group, and the other is a hydrogen atom.
　Ｒ３およびＲ４の好ましい別の態様は、一方が、
（１）(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
　　　(ii) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシメチル）；
　　　(iii)置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ）；
　　　(iv) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）；
　　　(v) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
　　　(vi) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
　　　(vii) 置換されていてもよい複素環基（例、モルホリニル）；および
　　　(viii) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；または
（２）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基であり、かつ、もう一方が水素原子である。 Another preferred embodiment of R 3 and R 4 is one of
(1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom);
(ii) an optionally substituted C 1-12 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, methoxymethyl);
(iii) an optionally substituted C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, cyclopropylmethoxy);
(iv) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group (eg, methylsulfanyl);
(v) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl);
(vi) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl);
(vii) an optionally substituted heterocyclic group (eg, morpholinyl); and (viii) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
A phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) an optionally substituted dihydrobenzofuranyl group, and the other is a hydrogen atom.
　Ｒ３およびＲ４の好ましい別の態様は、一方が、
（１）(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
　　　(ii) (a)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　　　 (b)Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）；
　　　(iii) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　　　　(b)Ｃ３－１２シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
　　　(iv) Ｃ１－１２アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）；
　　　(v) Ｃ１－１２アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
　　　(vi) Ｃ１－１２アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
　　　(vii) 複素環基（例、モルホリニル）；
　　　(viii) Ｃ３－１２シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；および
　　　(ix) オキソ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい単環式炭化水素環基（例、フェニル、シクロヘキシル）、
（２）１～３個のＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよい単環式芳香族含窒素複素環基（例、ピリジル）、または
（３）縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフラニル）
であり、かつ、もう一方が、水素原子である。 Another preferred embodiment of R 3 and R 4 is one of
(1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom);
(ii) (a) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (b) C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 1-12 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(iii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
A C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(iv) a C 1-12 alkylsulfanyl group (eg, methylsulfanyl);
(v) a C 1-12 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl);
(vi) a C 1-12 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl);
(vii) a heterocyclic group (eg, morpholinyl);
(viii) a C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl); and (ix) a monocyclic hydrocarbon ring group (eg, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group) Phenyl, cyclohexyl),
(2) a monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl) optionally substituted with 1 to 3 C 1-12 alkoxy groups (eg, methoxy), or (3) fused non-aromatic Heterocyclic groups (eg, dihydrobenzofuranyl)
And the other is a hydrogen atom.
　Ｒ３およびＲ４としてより好ましくは、一方が、
（１）(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
　　　(ii) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　　　 (b)Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）；および
　　　(iii) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　　　　(b)Ｃ３－１２シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
　　　(iv) Ｃ１－１２アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）；
　　　(v) Ｃ１－１２アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；および
　　　(vi) Ｃ３－１２シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または
（２）ジヒドロベンゾフラニル
であり、かつ、もう一方が、水素原子である。 More preferably as R 3 and R 4 one is
(1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom);
(ii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 1-12 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: and (iii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
A C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(iv) a C 1-12 alkylsulfanyl group (eg, methylsulfanyl);
(v) a C 1-12 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl); and (vi) a C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl);
And phenyl which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) dihydrobenzofuranyl, and the other is a hydrogen atom.
Ｒ３およびＲ４のより好ましい別の態様は、一方が、
（１）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル））；および
（２）Ｃ１－１２アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、かつ、もう一方が、水素原子である。 Another more preferred embodiment of R 3 and R 4 is one of
(1) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); and (2) C 1-12 alkoxy group (preferably C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy))
And phenyl which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: and the other is a hydrogen atom.
　Ｒ３およびＲ４としてさらに好ましくは、一方が、Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニルであり、かつ、もう一方が、水素原子である。 More preferably, as R 3 and R 4 , one is phenyl optionally substituted with a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy), and the other is a hydrogen atom.
　Ｒ３およびＲ４は、以下の立体配置をとることが好ましい。 R 3 and R 4 preferably have the following configuration.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　［式中、Ｒ３は、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基、または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、Ｒ４は、水素原子を示し、その他の各記号は前記と同義である。］ [Wherein R 3 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group, or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group; R 4 represents a hydrogen atom, and other symbols are as defined above. ]
　Ｒ５は、水素原子または置換基を示す。
　Ｒ５で示される「置換基」としては、上記置換基Ａ群が挙げられる。
　Ｒ５は、好ましくは、水素原子または置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基である。
　Ｒ５の好ましい別の態様は、
（１）水素原子；または
（２）(i) Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）および
　　　(ii) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ－プロピル）である。
　Ｒ５は、より好ましくは、
（１）水素原子；または
（２）Ｃ１－１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、プロピル））
である。
　Ｒ５のより好ましい別の態様は、
（１）水素原子；または
（２）Ｃ１－１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル））
である。
　Ｒ５は、さらに好ましくは、水素原子またはメチル基であり、特に好ましくは、メチル基である。 R 5 represents a hydrogen atom or a substituent.
Examples of the “substituent” represented by R 5 include the above-mentioned Substituent group A.
R 5 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-12 alkyl group.
Another preferred embodiment of R 5 is
(1) a hydrogen atom; or (2) (i) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) and (ii) C optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a cyano group A 1-12 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl).
R 5 is more preferably
(1) a hydrogen atom; or (2) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, propyl))
It is.
Another more preferred embodiment of R 5 is
(1) a hydrogen atom; or (2) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl))
It is.
R 5 is more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a methyl group.
　本明細書中で説明される環、基、置換基などの好ましい例は、より好ましくは、組み合わせて用いられる。 Preferred examples such as rings, groups, and substituents described in this specification are more preferably used in combination.
　本発明の第一の態様における化合物（Ｉ）では、以下の化合物は除かれる。
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）アミノ］－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）アミノ］－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
Ｎ－［２－［（２，６－ジメチルフェニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－１，６－ジヒドロ－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－フェニル－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－（４－メトキシフェニル）－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－（４－メトキシフェニル）－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－（４－メチルフェニル）－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、および
Ｎ－［２－［（２，６－ジメチルフェニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－１，６－ジヒドロ－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド。 In the compound (I) in the first aspect of the present invention, the following compounds are excluded.
1,6-dihydro-N- [2-[(4-methoxyphenyl) amino] -1- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-dihydro-N- [2-[(4-methoxyphenyl) amino] -1- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-dihydro-N- [2-[(4-methoxyphenyl) amino] -2-oxo-1-phenylethyl] -6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
N- [2-[(2,6-dimethylphenyl) amino] -2-oxo-1-phenylethyl] -1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-dihydro-N- [1-phenyl-2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-dihydro-N- [1- (4-methoxyphenyl) -2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-Dihydro-N- [1- (4-methoxyphenyl) -2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3- Pyridinecarboxamide,
1,6-Dihydro-N- [1- (4-methylphenyl) -2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3- Pyridinecarboxamide and N- [2-[(2,6-dimethylphenyl) amino] -2-oxo-1-phenylethyl] -1,6-dihydro-N-methyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide.
　好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
　Ａ１が、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子である。）または窒素原子であり、
Ａ２が、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子である。）または窒素原子であり、
Ａ３が、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子またはハロゲン原子（例、塩素原子）である。）であり、
Ｒ９が、水素原子であり、
Ｒ１が、
１）部分構造式： Suitable compounds (I) include the following compounds.
A 1 is CR A1 (R A1 is a hydrogen atom) or a nitrogen atom;
A 2 is CR A2 (R A2 is a hydrogen atom) or a nitrogen atom;
A 3 is CR A3 (R A3 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, chlorine atom));
R 9 is a hydrogen atom,
R 1 is
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
［式中、Ｒ６は、
(1) ハロゲン原子；
(2) ニトロ基；
(3) シアノ基；
(4) カルボキシ基；
(5A) 置換されていてもよい鎖状Ｃ１－３アルキル基；
(5B) 置換されていてもよいＣ４－１２アルキル基；
(5C) 置換された１－メチルエチル基；
(6) 置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基；
(7) 置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基；
(8) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基；
(9) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
(10) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
(11) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－６アルケニル基；
(12) 置換されていてもよい複素環基；
(13) ヒドロキシ基；
(14A) 置換されていてもよいＣ２－１２アルコキシ基；
(14B) 置換されたメトキシ基；
(15) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基；
(16) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
(17) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
(18) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基；
(19) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基；
(20) 置換されていてもよいモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(21) 置換されていてもよいジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(22) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
(23) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基;
(24) 置換されていてもよい複素環－オキシ基；
(25) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基；
(26) ペンタフルオロスルファニル基；
(27) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基；
(28) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルファニル基；
(29) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
(30) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
(31) 置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
(32) ホルミル基；
(33) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニル基；
(34) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル－カルボニル基；
(35) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
(36) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(37) 置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
(38) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基；
(39) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルホニル基；
(40) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
(41) 置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
(42) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基；
(43) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルフィニル基；
(44) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
(45) 置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
(46) スルホ基；
(47) スルファモイル基；
(48) スルフィナモイル基；
(49) スルフェナモイル基；
(50) チオカルバモイル基；
(51) 置換されていてもよいカルバモイル基；
(52) 置換されていてもよいアミノ基：
(53) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基；
(54) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(55) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(56) トリメチルシリル基；
(57) トリエチルシリル基；
(58) トリ－ｎ－プロピルシリル基；
(59) トリ－イソプロピルシリル基；
(60) エチルジメチルシリル基；
(61) ジメチル－ｎ－プロピルシリル基；
(62) ジメチル－イソプロピルシリル基；
(63) ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基；
(64) ジメチルフェニルシリル基；
(65) ジエチルメチルシリル基；または
(66) メチルジフェニルシリル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、
(1) ハロゲン原子;
(2) ニトロ基; 
(3) シアノ基;
(4) カルボキシ基;
(5a) 置換されていてもよいＣ２－１２アルキル基；
(5b) 置換されたメチル基；
(6) 置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基；
(7) 置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基；
(8) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基；
(9) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
(10) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
(11) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－６アルケニル基；
(12) 置換されていてもよい複素環基；
(13) ヒドロキシ基；
(14) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基；
(15) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基；
(16) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
(17) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
(18) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基；
(19) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基；
(20) 置換されていてもよいモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(21) 置換されていてもよいジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(22) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
(23) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基;
(24) 置換されていてもよい複素環－オキシ基；
(25) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基；
(26) ペンタフルオロスルファニル基；
(27) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基；
(28) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルファニル基；
(29) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
(30) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
(31) 置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
(32) ホルミル基；
(33) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニル基；
(34) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル－カルボニル基；
(35) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
(36) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(37) 置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
(38) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基；
(39) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルホニル基；
(40) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
(41) 置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
(42) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基；
(43) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルフィニル基；
(44) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
(45) 置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
(46) スルホ基；
(47) スルファモイル基；
(48) スルフィナモイル基；
(49) スルフェナモイル基；
(50) チオカルバモイル基；
(51) 置換されていてもよいカルバモイル基；
(52) 置換されていてもよいアミノ基：
(53) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基；
(54) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(55) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(56) トリメチルシリル基；
(57) トリエチルシリル基；
(58) トリ－ｎ－プロピルシリル基；
(59) トリ－イソプロピルシリル基；
(60) エチルジメチルシリル基；
(61) ジメチル－ｎ－プロピルシリル基；
(62) ジメチル－イソプロピルシリル基；
(63) ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基；
(64) ジメチルフェニルシリル基；
(65) ジエチルメチルシリル基；または
(66) メチルジフェニルシリル基であり、
ｍおよびｎは、それぞれ０または１を示す。］で表される６員単環式炭化水素環基、
２）置換されていてもよい縮合炭化水素環基、
３）置換されていてもよい単環式芳香族複素環基、
４）置換されていてもよい縮合芳香族複素環基、
５）ピラニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニルおよびジオキサニルから選ばれる単環式非芳香族複素環基であり、当該単環式非芳香族複素環基は置換されていてもよい、
６）
(1) ハロゲン原子；
(2) ニトロ基；
(3) シアノ基；
(4) カルボキシ基；
(5) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基；
(6) 置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基；
(7) 置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基；
(8) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基；
(9) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
(10) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
(11) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－６アルケニル基；
(12) 置換されていてもよい複素環基；
(13) ヒドロキシ基；
(14) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基；
(15) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基；
(16) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
(17) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
(18) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基；
(19) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基；
(20) 置換されていてもよいモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(21) 置換されていてもよいジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(22) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
(23) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基;
(24) 置換されていてもよい複素環－オキシ基；
(25) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基；
(26) ペンタフルオロスルファニル基；
(27) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基；
(28) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルファニル基；
(29) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
(30) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
(31) 置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
(32) ホルミル基；
(33) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニル基；
(34) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル－カルボニル基；
(35) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
(36) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(37) 置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
(38) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基；
(39) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルホニル基；
(40) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
(41) 置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
(42) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基；
(43) 置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルフィニル基；
(44) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
(45) 置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
(46) スルホ基；
(47) スルファモイル基；
(48) スルフィナモイル基；
(49) スルフェナモイル基；
(50) チオカルバモイル基；
(51) 置換されていてもよいカルバモイル基；
(52) 置換されていてもよいアミノ基：
(53) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基；
(54) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(55) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(56) トリメチルシリル基；
(57) トリエチルシリル基；
(58) トリ－ｎ－プロピルシリル基；
(59) トリ－イソプロピルシリル基；
(60) エチルジメチルシリル基；
(61) ジメチル－ｎ－プロピルシリル基；
(62) ジメチル－イソプロピルシリル基；
(63) ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基；
(64) ジメチルフェニルシリル基；
(65) ジエチルメチルシリル基；および
(66) メチルジフェニルシリル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよい３－アゼチジニル基、
７）ベンゾジオキシニル、イソインドリニル、およびテトラヒドロイソキノリルから選ばれる、縮合非芳香族複素環基であり、当該縮合非芳香族複素環基は置換されていてもよい、または
８）置換されていてもよいスピロ環基
であり、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－１２アルキル基（例、メチル）であり、
Ｒ３またはＲ４が、一方が、
（１）(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
　　　(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）；および
　　　(iii) Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい単環式炭化水素環基（例、フェニル、シクロヘキシル）、または
（２）１～３個のＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよい単環式芳香族含窒素複素環基（例、ピリジル）であり、
もう一方が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子またはＣ１－１２アルキル基（例、メチル、ｎ－プロピル）である、化合物（Ｉ）。 [Wherein R 6 is
(1) a halogen atom;
(2) a nitro group;
(3) a cyano group;
(4) a carboxy group;
(5A) an optionally substituted chain C 1-3 alkyl group;
(5B) an optionally substituted C 4-12 alkyl group;
(5C) a substituted 1-methylethyl group;
(6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group;
(7) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group;
(8) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group;
(9) an optionally substituted C 6-14 aryl group;
(10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group;
(11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-6 alkenyl group;
(12) an optionally substituted heterocyclic group;
(13) hydroxy group;
(14A) an optionally substituted C 2-12 alkoxy group;
(14B) a substituted methoxy group;
(15) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyloxy group;
(16) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group;
(17) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group;
(18) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group;
(19) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group;
(20) an optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(21) an optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(22) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group;
(23) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group;
(24) optionally substituted heterocyclic-oxy group;
(25) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group;
(26) pentafluorosulfanyl group;
(27) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group;
(28) an optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfanyl group;
(29) an optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group;
(30) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group;
(31) optionally substituted heterocycle-sulfanyl group;
(32) formyl group;
(33) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyl group;
(34) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group;
(35) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group;
(36) an optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(37) optionally substituted heterocycle-carbonyl group;
(38) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group;
(39) an optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfonyl group;
(40) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group;
(41) optionally substituted heterocycle-sulfonyl group;
(42) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group;
(43) an optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfinyl group;
(44) an optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group;
(45) optionally substituted heterocycle-sulfinyl group;
(46) a sulfo group;
(47) Sulfamoyl group;
(48) Sulfinamoyl group;
(49) Sulphenamoyl group;
(50) thiocarbamoyl group;
(51) an optionally substituted carbamoyl group;
(52) An optionally substituted amino group:
(53) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyl group;
(54) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(55) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group;
(56) trimethylsilyl group;
(57) Triethylsilyl group;
(58) Tri-n-propylsilyl group;
(59) tri-isopropylsilyl group;
(60) ethyldimethylsilyl group;
(61) Dimethyl-n-propylsilyl group;
(62) Dimethyl-isopropylsilyl group;
(63) tert-butyldimethylsilyl group;
(64) dimethylphenylsilyl group;
(65) diethylmethylsilyl group; or
(66) a methyldiphenylsilyl group,
R 7 and R 8 are each independently
(1) a halogen atom;
(2) a nitro group;
(3) a cyano group;
(4) a carboxy group;
(5a) an optionally substituted C 2-12 alkyl group;
(5b) a substituted methyl group;
(6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group;
(7) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group;
(8) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group;
(9) an optionally substituted C 6-14 aryl group;
(10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group;
(11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-6 alkenyl group;
(12) an optionally substituted heterocyclic group;
(13) hydroxy group;
(14) an optionally substituted C 1-12 alkoxy group;
(15) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyloxy group;
(16) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group;
(17) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group;
(18) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group;
(19) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group;
(20) an optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(21) an optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(22) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group;
(23) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group;
(24) optionally substituted heterocyclic-oxy group;
(25) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group;
(26) pentafluorosulfanyl group;
(27) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group;
(28) an optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfanyl group;
(29) an optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group;
(30) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group;
(31) optionally substituted heterocycle-sulfanyl group;
(32) formyl group;
(33) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyl group;
(34) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group;
(35) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group;
(36) an optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(37) optionally substituted heterocycle-carbonyl group;
(38) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group;
(39) an optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfonyl group;
(40) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group;
(41) optionally substituted heterocycle-sulfonyl group;
(42) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group;
(43) an optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfinyl group;
(44) an optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group;
(45) optionally substituted heterocycle-sulfinyl group;
(46) a sulfo group;
(47) Sulfamoyl group;
(48) Sulfinamoyl group;
(49) Sulphenamoyl group;
(50) thiocarbamoyl group;
(51) an optionally substituted carbamoyl group;
(52) An optionally substituted amino group:
(53) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyl group;
(54) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(55) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group;
(56) trimethylsilyl group;
(57) Triethylsilyl group;
(58) Tri-n-propylsilyl group;
(59) tri-isopropylsilyl group;
(60) ethyldimethylsilyl group;
(61) Dimethyl-n-propylsilyl group;
(62) Dimethyl-isopropylsilyl group;
(63) tert-butyldimethylsilyl group;
(64) dimethylphenylsilyl group;
(65) diethylmethylsilyl group; or
(66) a methyldiphenylsilyl group,
m and n each represents 0 or 1; A 6-membered monocyclic hydrocarbon ring group represented by
2) a condensed hydrocarbon ring group which may be substituted,
3) an optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group,
4) an optionally substituted fused aromatic heterocyclic group,
5) Pyranyl, tetrahydrofuranyl, oxiranyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, thianyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepanyl, azozepanyl, azozepanyl, thiazoxane A monocyclic non-aromatic heterocyclic group selected from oxazocanyl, thiazocanyl and dioxanyl, and the monocyclic non-aromatic heterocyclic group may be substituted,
6)
(1) a halogen atom;
(2) a nitro group;
(3) a cyano group;
(4) a carboxy group;
(5) an optionally substituted C 1-12 alkyl group;
(6) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group;
(7) an optionally substituted C 2-6 alkynyl group;
(8) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group;
(9) an optionally substituted C 6-14 aryl group;
(10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group;
(11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-6 alkenyl group;
(12) an optionally substituted heterocyclic group;
(13) hydroxy group;
(14) an optionally substituted C 1-12 alkoxy group;
(15) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyloxy group;
(16) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group;
(17) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group;
(18) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group;
(19) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group;
(20) an optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(21) an optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(22) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group;
(23) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group;
(24) optionally substituted heterocyclic-oxy group;
(25) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group;
(26) pentafluorosulfanyl group;
(27) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group;
(28) an optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfanyl group;
(29) an optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group;
(30) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group;
(31) optionally substituted heterocycle-sulfanyl group;
(32) formyl group;
(33) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyl group;
(34) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group;
(35) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group;
(36) an optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(37) optionally substituted heterocycle-carbonyl group;
(38) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group;
(39) an optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfonyl group;
(40) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group;
(41) optionally substituted heterocycle-sulfonyl group;
(42) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group;
(43) an optionally substituted C 3-7 cycloalkylsulfinyl group;
(44) an optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group;
(45) optionally substituted heterocycle-sulfinyl group;
(46) a sulfo group;
(47) Sulfamoyl group;
(48) Sulfinamoyl group;
(49) Sulphenamoyl group;
(50) thiocarbamoyl group;
(51) an optionally substituted carbamoyl group;
(52) An optionally substituted amino group:
(53) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyl group;
(54) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(55) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group;
(56) trimethylsilyl group;
(57) Triethylsilyl group;
(58) Tri-n-propylsilyl group;
(59) tri-isopropylsilyl group;
(60) ethyldimethylsilyl group;
(61) Dimethyl-n-propylsilyl group;
(62) Dimethyl-isopropylsilyl group;
(63) tert-butyldimethylsilyl group;
(64) dimethylphenylsilyl group;
(65) a diethylmethylsilyl group; and
(66) a 3-azetidinyl group optionally substituted with a substituent selected from a methyldiphenylsilyl group,
7) A condensed non-aromatic heterocyclic group selected from benzodioxinyl, isoindolinyl, and tetrahydroisoquinolyl, and the condensed non-aromatic heterocyclic group may be substituted, or 8) substituted A spiro ring group that may be
R 2 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl),
One of R 3 or R 4 is
(1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom);
(ii) a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); and (iii) a C 1-12 alkoxy group (eg, from methoxy) A monocyclic hydrocarbon ring group (eg, phenyl, cyclohexyl) optionally substituted with 1 to 3 selected substituents, or (2) 1 to 3 C 1-12 alkoxy groups (eg, methoxy) ) A monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocyclic group (e.g., pyridyl) optionally substituted with
The other is a hydrogen atom,
Compound (I), wherein R 5 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl, n-propyl).
　好適な化合物（Ｉ）の別の態様としては、以下の化合物が挙げられる。
　Ａ１が、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子である。）または窒素原子であり、
　Ａ２が、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子、または１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）である。）または窒素原子であり、
　Ａ３が、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、または１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）である。）、または窒素原子であるか、
　あるいは、Ａ２がＣＲＡ２であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３あるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに６ないし１４員芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）を形成していてもよく、
　Ｒ９が、水素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれＣＨであり、
Ｒ１が、
１）部分構造式： The following compounds are mentioned as another aspect of suitable compound (I).
A 1 is CR A1 (R A1 is a hydrogen atom) or a nitrogen atom;
A 2 is CR A2 (R A2 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).) Or a nitrogen atom,
A 3 is CR A3 (R A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), or a C 1-12 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups. (E.g., methyl)), or a nitrogen atom,
Alternatively, when A 2 is CR A2 and A 3 is CR A3 , R A2 and R A3 together with the carbon atom to which they are attached together with a 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring (eg, a benzene ring) May be formed,
When R 9 is a hydrogen atom or a hydroxy group, and R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are each CH;
R 1 is
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
［式中、Ｒ６は、
(1) ハロゲン原子；
(2) ニトロ基；
(3) シアノ基；
(4) カルボキシ基；
(5A) 置換されていてもよい鎖状Ｃ１－３アルキル基；
(5B) 置換されていてもよいＣ４－１２アルキル基；
(5C) 置換された１－メチルエチル基；
(6) 置換されていてもよいＣ２－１２アルケニル基；
(7) 置換されていてもよいＣ２－１２アルキニル基；
(8) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基；
(9) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
(10) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
(11) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－１２アルケニル基；
(12) 置換されていてもよい複素環基；
(13) ヒドロキシ基；
(14A) 置換されていてもよいＣ２－１２アルコキシ基；
(14B) 置換されたメトキシ基；
(15) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルオキシ基；
(16) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
(17) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
(18) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基；
(19) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基；
(20) 置換されていてもよいモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(21) 置換されていてもよいジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(22) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
(23) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基;
(24) 置換されていてもよい複素環－オキシ基；
(25) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基；
(26) ペンタフルオロスルファニル基；
(27) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基；
(28) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルファニル基；
(29) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
(30) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
(31) 置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
(32) ホルミル基；
(33) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニル基；
(34) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル－カルボニル基；
(35) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
(36) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(37) 置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
(38) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基；
(39) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルホニル基；
(40) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
(41) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルホニル基；
(42) 置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
(43) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基；
(44) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルフィニル基；
(45) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
(46) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルフィニル基；
(47) 置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
(48) スルホ基；
(49) 置換されていてもよいスルファモイル基；
(50) 置換されていてもよいスルフィナモイル基；
(51) 置換されていてもよいスルフェナモイル基；
(52) 置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(53) 置換されていてもよいカルバモイル基；
(54) 置換されていてもよいアミノ基：
(55) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基；
(56) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(57) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(58) 置換されていてもよい複素環オキシ－カルボニル基；
(59) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基；
(60) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(61) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(62) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）シリル基；
(63) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基；
(64) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；
(65) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；または
(66) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）ゲルミル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、
(1) ハロゲン原子;
(2) ニトロ基; 
(3) シアノ基;
(4) カルボキシ基;
(5a) 置換されていてもよいＣ２－１２アルキル基；
(5b) 置換されたメチル基；
(6) 置換されていてもよいＣ２－１２アルケニル基；
(7) 置換されていてもよいＣ２－１２アルキニル基；
(8) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基；
(9) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
(10) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
(11) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－１２アルケニル基；
(12) 置換されていてもよい複素環基；
(13) ヒドロキシ基；
(14) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基；
(15) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルオキシ基；
(16) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
(17) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
(18) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基；
(19) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基；
(20) 置換されていてもよいモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(21) 置換されていてもよいジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(22) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
(23) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基;
(24) 置換されていてもよい複素環－オキシ基；
(25) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基；
(26) ペンタフルオロスルファニル基；
(27) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基；
(28) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルファニル基；
(29) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
(30) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
(31) 置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
(32) ホルミル基；
(33) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニル基；
(34) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル－カルボニル基；
(35) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
(36) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(37) 置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
(38) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基；
(39) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルホニル基；
(40) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
(41) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルホニル基；
(42) 置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
(43) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基；
(44) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルフィニル基；
(45) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
(46) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルフィニル基；
(47) 置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
(48) スルホ基；
(49) 置換されていてもよいスルファモイル基；
(50) 置換されていてもよいスルフィナモイル基；
(51) 置換されていてもよいスルフェナモイル基；
(52) 置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(53) 置換されていてもよいカルバモイル基；
(54) 置換されていてもよいアミノ基：
(55) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基；
(56) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(57) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(58) 置換されていてもよい複素環オキシ－カルボニル基；
(59) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基；
(60) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(61) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(62) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）シリル基；
(63) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基；
(64) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；
(65) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；または
(66) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）ゲルミル基であり、
ｍおよびｎは、それぞれ０または１である。］で表される６員単環式炭化水素環基、
２）置換されていてもよい縮合炭化水素環基、
３）置換されていてもよい単環式芳香族複素環基、
４）置換されていてもよい縮合芳香族複素環基、
５）ピラニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニルおよびジオキサニルから選ばれる単環式非芳香族複素環基(当該単環式非芳香族複素環基は置換されていてもよい)であり、
６）
(1) ハロゲン原子；
(2) ニトロ基；
(3) シアノ基；
(4) カルボキシ基；
(5) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基；
(6) 置換されていてもよいＣ２－１２アルケニル基；
(7) 置換されていてもよいＣ２－１２アルキニル基；
(8) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基；
(9) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
(10) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
(11) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－１２アルケニル基；
(12) 置換されていてもよい複素環基；
(13) ヒドロキシ基；
(14) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基；
(15) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルオキシ基；
(16) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
(17) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
(18) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニルオキシ基；
(19) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニルオキシ基；
(20) 置換されていてもよいモノ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(21) 置換されていてもよいジ－Ｃ１－１２アルキル－カルバモイルオキシ基；
(22) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
(23) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基;
(24) 置換されていてもよい複素環－オキシ基；
(25) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニルオキシ基；
(26) ペンタフルオロスルファニル基；
(27) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルファニル基；
(28) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルファニル基；
(29) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
(30) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
(31) 置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
(32) ホルミル基；
(33) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキル－カルボニル基；
(34) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル－カルボニル基；
(35) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
(36) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(37) 置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
(38) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルホニル基；
(39) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルホニル基；
(40) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
(41) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルホニル基；
(42) 置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
(43) 置換されていてもよいＣ１－１２アルキルスルフィニル基；
(44) 置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキルスルフィニル基；
(45) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
(46) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルフィニル基；
(47) 置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
(48) スルホ基；
(49) 置換されていてもよいスルファモイル基；
(50) 置換されていてもよいスルフィナモイル基；
(51) 置換されていてもよいスルフェナモイル基；
(52) 置換されていてもよいチオカルバモイル基；
(53) 置換されていてもよいカルバモイル基；
(54) 置換されていてもよいアミノ基：
(55) 置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ－カルボニル基；
(56) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(57) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(58) 置換されていてもよい複素環オキシ－カルボニル基；
(59) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基；
(60) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(61) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基；
(62) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）シリル基；
(63) 置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基；
(64) 置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；
(65) 置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基；および
(66) 置換されていてもよい（Ｃ１－１２アルキル）ジ（Ｃ６－１４アリール）ゲルミル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよい３－アゼチジニル基、
７）ベンゾジオキシニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキナゾリル、およびジヒドロベンゾフラニルから選ばれる縮合非芳香族複素環基（当該縮合非芳香族複素環基は置換されていてもよい）、または
８）置換されていてもよいスピロ環基
であり、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル））であり、
Ｒ３またはＲ４が、一方が、
（１）(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
　　　(ii) (a)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　　　 (b)Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）；および
　　　(iii) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　　　　(b)Ｃ３－１２シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
　　　(iv) Ｃ１－１２アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）；
　　　(v) Ｃ１－１２アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
　　　(vi) Ｃ１－１２アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
　　　(vii) 複素環基（例、モルホリニル）；
　　　(viii) Ｃ３－１２シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；および
　　　(ix) オキソ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい単環式炭化水素環基（例、フェニル、シクロヘキシル）、
（２）１～３個のＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよい単環式芳香族含窒素複素環基（例、ピリジル）、または
（３）縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフラニル）
であり、かつ、もう一方が、水素原子であり、
Ｒ５が、
（１）水素原子；または
（２）(i) Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）または
　　　(ii) シアノ基
で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ－プロピル）である、化合物（Ｉ）。 [Wherein R 6 is
(1) a halogen atom;
(2) a nitro group;
(3) a cyano group;
(4) a carboxy group;
(5A) an optionally substituted chain C 1-3 alkyl group;
(5B) an optionally substituted C 4-12 alkyl group;
(5C) a substituted 1-methylethyl group;
(6) an optionally substituted C 2-12 alkenyl group;
(7) an optionally substituted C 2-12 alkynyl group;
(8) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group;
(9) an optionally substituted C 6-14 aryl group;
(10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group;
(11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group;
(12) an optionally substituted heterocyclic group;
(13) hydroxy group;
(14A) an optionally substituted C 2-12 alkoxy group;
(14B) a substituted methoxy group;
(15) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyloxy group;
(16) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group;
(17) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group;
(18) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group;
(19) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group;
(20) an optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(21) an optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(22) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group;
(23) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group;
(24) optionally substituted heterocyclic-oxy group;
(25) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group;
(26) pentafluorosulfanyl group;
(27) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group;
(28) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfanyl group;
(29) an optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group;
(30) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group;
(31) optionally substituted heterocycle-sulfanyl group;
(32) formyl group;
(33) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyl group;
(34) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group;
(35) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group;
(36) an optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(37) optionally substituted heterocycle-carbonyl group;
(38) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group;
(39) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfonyl group;
(40) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group;
(41) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfonyl group;
(42) an optionally substituted heterocyclic-sulfonyl group;
(43) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group;
(44) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfinyl group;
(45) an optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group;
(46) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfinyl group;
(47) optionally substituted heterocycle-sulfinyl group;
(48) a sulfo group;
(49) an optionally substituted sulfamoyl group;
(50) an optionally substituted sulfinamoyl group;
(51) an optionally substituted sulfenamoyl group;
(52) an optionally substituted thiocarbamoyl group;
(53) an optionally substituted carbamoyl group;
(54) An optionally substituted amino group:
(55) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyl group;
(56) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(57) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group;
(58) an optionally substituted heterocyclic oxy-carbonyl group;
(59) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group;
(60) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(61) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(62) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) silyl group;
(63) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylgermyl group;
(64) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group;
(65) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) germyl group; or
(66) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) germyl group,
R 7 and R 8 are each independently
(1) a halogen atom;
(2) a nitro group;
(3) a cyano group;
(4) a carboxy group;
(5a) an optionally substituted C 2-12 alkyl group;
(5b) a substituted methyl group;
(6) an optionally substituted C 2-12 alkenyl group;
(7) an optionally substituted C 2-12 alkynyl group;
(8) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group;
(9) an optionally substituted C 6-14 aryl group;
(10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group;
(11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group;
(12) an optionally substituted heterocyclic group;
(13) hydroxy group;
(14) an optionally substituted C 1-12 alkoxy group;
(15) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyloxy group;
(16) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group;
(17) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group;
(18) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group;
(19) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group;
(20) an optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(21) an optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(22) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group;
(23) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group;
(24) optionally substituted heterocyclic-oxy group;
(25) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group;
(26) pentafluorosulfanyl group;
(27) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group;
(28) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfanyl group;
(29) an optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group;
(30) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group;
(31) optionally substituted heterocycle-sulfanyl group;
(32) formyl group;
(33) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyl group;
(34) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group;
(35) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group;
(36) an optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(37) optionally substituted heterocycle-carbonyl group;
(38) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group;
(39) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfonyl group;
(40) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group;
(41) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfonyl group;
(42) an optionally substituted heterocyclic-sulfonyl group;
(43) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group;
(44) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfinyl group;
(45) an optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group;
(46) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfinyl group;
(47) optionally substituted heterocycle-sulfinyl group;
(48) a sulfo group;
(49) an optionally substituted sulfamoyl group;
(50) an optionally substituted sulfinamoyl group;
(51) an optionally substituted sulfenamoyl group;
(52) an optionally substituted thiocarbamoyl group;
(53) an optionally substituted carbamoyl group;
(54) An optionally substituted amino group:
(55) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyl group;
(56) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(57) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group;
(58) an optionally substituted heterocyclic oxy-carbonyl group;
(59) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group;
(60) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(61) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(62) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) silyl group;
(63) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylgermyl group;
(64) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group;
(65) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) germyl group; or
(66) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) germyl group,
m and n are each 0 or 1. A 6-membered monocyclic hydrocarbon ring group represented by
2) a condensed hydrocarbon ring group which may be substituted,
3) an optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group,
4) an optionally substituted fused aromatic heterocyclic group,
5) Pyranyl, tetrahydrofuranyl, oxiranyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, thianyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepanyl, azozepanyl, azozepanyl, thiazoxane A monocyclic non-aromatic heterocyclic group selected from oxazocanyl, thiazocanyl and dioxanyl (the monocyclic non-aromatic heterocyclic group may be substituted),
6)
(1) a halogen atom;
(2) a nitro group;
(3) a cyano group;
(4) a carboxy group;
(5) an optionally substituted C 1-12 alkyl group;
(6) an optionally substituted C 2-12 alkenyl group;
(7) an optionally substituted C 2-12 alkynyl group;
(8) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group;
(9) an optionally substituted C 6-14 aryl group;
(10) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group;
(11) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group;
(12) an optionally substituted heterocyclic group;
(13) hydroxy group;
(14) an optionally substituted C 1-12 alkoxy group;
(15) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyloxy group;
(16) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group;
(17) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group;
(18) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyloxy group;
(19) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyloxy group;
(20) an optionally substituted mono-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(21) an optionally substituted di-C 1-12 alkyl-carbamoyloxy group;
(22) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyloxy group;
(23) an optionally substituted mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy group;
(24) optionally substituted heterocyclic-oxy group;
(25) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyloxy group;
(26) pentafluorosulfanyl group;
(27) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfanyl group;
(28) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfanyl group;
(29) an optionally substituted C 6-14 arylsulfanyl group;
(30) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfanyl group;
(31) optionally substituted heterocycle-sulfanyl group;
(32) formyl group;
(33) an optionally substituted C 1-12 alkyl-carbonyl group;
(34) an optionally substituted C 3-12 cycloalkyl-carbonyl group;
(35) an optionally substituted C 6-14 aryl-carbonyl group;
(36) an optionally substituted C 7-16 aralkyl-carbonyl group;
(37) optionally substituted heterocycle-carbonyl group;
(38) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfonyl group;
(39) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfonyl group;
(40) an optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl group;
(41) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfonyl group;
(42) an optionally substituted heterocyclic-sulfonyl group;
(43) an optionally substituted C 1-12 alkylsulfinyl group;
(44) an optionally substituted C 3-12 cycloalkylsulfinyl group;
(45) an optionally substituted C 6-14 arylsulfinyl group;
(46) an optionally substituted C 7-16 aralkylsulfinyl group;
(47) optionally substituted heterocycle-sulfinyl group;
(48) a sulfo group;
(49) an optionally substituted sulfamoyl group;
(50) an optionally substituted sulfinamoyl group;
(51) an optionally substituted sulfenamoyl group;
(52) an optionally substituted thiocarbamoyl group;
(53) an optionally substituted carbamoyl group;
(54) An optionally substituted amino group:
(55) an optionally substituted C 1-12 alkoxy-carbonyl group;
(56) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group;
(57) an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group;
(58) an optionally substituted heterocyclic oxy-carbonyl group;
(59) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group;
(60) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(61) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group;
(62) an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) silyl group;
(63) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylgermyl group;
(64) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group;
(65) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) germyl group; and
(66) a 3-azetidinyl group optionally substituted with a substituent selected from an optionally substituted (C 1-12 alkyl) di (C 6-14 aryl) germyl group,
7) A condensed non-aromatic heterocyclic group selected from benzodioxinyl, isoindolinyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydroindolyl, tetrahydroquinazolyl, and dihydrobenzofuranyl (the condensed non-aromatic heterocyclic group is substituted) Or 8) an optionally substituted spiro ring group,
R 2 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)),
One of R 3 or R 4 is
(1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom);
(ii) (a) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (b) C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 1-12 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: and (iii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
A C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(iv) a C 1-12 alkylsulfanyl group (eg, methylsulfanyl);
(v) a C 1-12 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl);
(vi) a C 1-12 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl);
(vii) a heterocyclic group (eg, morpholinyl);
(viii) a C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl); and (ix) a monocyclic hydrocarbon ring group (eg, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group) Phenyl, cyclohexyl),
(2) a monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl) optionally substituted with 1 to 3 C 1-12 alkoxy groups (eg, methoxy), or (3) fused non-aromatic Heterocyclic groups (eg, dihydrobenzofuranyl)
And the other is a hydrogen atom,
R 5 is
(1) a hydrogen atom; or (2) (i) C 1-12 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy), or (ii) cyano which may be C 1-12 alkyl group (e.g. substituted by groups, methyl, Compound (I), which is ethyl, n-propyl).
　より好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
　Ａ１が、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子である。）または窒素原子であり、
Ａ２が、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子である。）または窒素原子であり、
Ａ３が、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子またはハロゲン原子（例、塩素原子）である。）であり、
Ｒ９が、水素原子であり、
Ｒ１が、
１）部分構造式： More preferable compounds (I) include the following compounds.
A 1 is CR A1 (R A1 is a hydrogen atom) or a nitrogen atom;
A 2 is CR A2 (R A2 is a hydrogen atom) or a nitrogen atom;
A 3 is CR A3 (R A3 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, chlorine atom));
R 9 is a hydrogen atom,
R 1 is
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
［式中、Ｒ６は、
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～７個の置換基で置換されていてもよいＣ１－２アルキル基（例、メチル、エチル）；
(iii) Ｃ４－１２アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル）；
(iv) Ｃ３－７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
(v) １～７個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたメトキシ基；
(vi) ペンタフルオロスルファニル基；
(vii) Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
(viii) モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基（例、ジメチルアミノ）；または
(ix) トリメチルシリル基であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例、塩素原子）であり、
ｍおよびｎは、それぞれ０または１を示す。］で表される６員単環式炭化水素環基（例、フェニル）、
２）１～３個のＣ１－１２アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい縮合炭化水素環基（例、インダニル、インデニル）、または
３）１～３個のＣ１－１２アルキル基（例、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）で置換されていてもよい縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル、インドリル）であり、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－１２アルキル基（例、メチル）であり、
Ｒ３またはＲ４が、一方が、
（１）(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）；および
(iii) Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい単環式炭化水素環基（例、フェニル、シクロヘキシル）、または
（２）１～３個のＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよい単環式芳香族含窒素複素環基（例、ピリジル基）であり、
もう一方が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子またはＣ１－１２アルキル基（例、メチル、ｎ－プロピル）である、化合物（Ｉ）。 [Wherein R 6 is
(i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
(ii) a C 1-2 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 7 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group;
(iii) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl);
(iv) a C 3-7 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl);
(v) a methoxy group substituted with 1 to 7 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(vi) a pentafluorosulfanyl group;
(vii) a C 1-12 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl);
(viii) a mono- or di-C 1-12 alkyl-amino group (eg, dimethylamino); or
(ix) a trimethylsilyl group,
R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, chlorine atom),
m and n each represents 0 or 1; A 6-membered monocyclic hydrocarbon ring group represented by
2) a condensed hydrocarbon ring group (eg, indanyl, indenyl) optionally substituted with 1 to 3 C 1-12 alkyl groups (eg, methyl), or 3) 1 to 3 C 1-12 A condensed aromatic heterocyclic group (eg, benzothiazolyl, indolyl) optionally substituted with an alkyl group (eg, isopropyl, tert-butyl),
R 2 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl),
One of R 3 or R 4 is
(1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom);
(ii) a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); and
(iii) C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy)
A monocyclic hydrocarbon ring group (eg, phenyl, cyclohexyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) 1 to 3 C 1-12 alkoxy groups (eg, A monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl group) optionally substituted with methoxy),
The other is a hydrogen atom,
Compound (I), wherein R 5 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl, n-propyl).
　より好適な化合物（Ｉ）の別の態様としては、以下の化合物が挙げられる。
　Ａ１が、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子である。）または窒素原子であり、
Ａ２が、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子、または１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）である。）または窒素原子であり、
Ａ３が、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、または１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）である。）、または窒素原子であるか、
あるいは、Ａ２がＣＲＡ２であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３あるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに６ないし１４員芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）を形成していてもよく、
Ｒ９が、水素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれＣＨであり、
Ｒ１が、
１）（１）置換されていてもよい１－Ｃ１－１２アルコキシ－１－メチルエチル基、
　　（２）置換されていてもよいＣ４－１２アルキル基、
　　（３）置換されていてもよいＣ４－１２シクロアルキル基、
　　（４）ハロゲン原子、
　　（５）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基、
　　（６）置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基、
　　（７）置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基、
　　（８）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基、
　　（９）置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基、
　　（１０）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基で置換されたＣ１－１２アルキル基、および
　　（１１）シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されたフェニル基、
２）置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基で置換されていてもよいインダニル基、
３）置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基で置換されていてもよいインデニル基、または
４）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリルで置換されたピリジル基であり、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル））であり、
Ｒ３およびＲ４の一方が、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基であり、かつ、もう一方が水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子または置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基である、化合物（Ｉ）。 Other embodiments of the more preferred compound (I) include the following compounds.
A 1 is CR A1 (R A1 is a hydrogen atom) or a nitrogen atom;
A 2 is CR A2 (R A2 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).) Or a nitrogen atom,
A 3 is CR A3 (R A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), or a C 1-12 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups. (E.g., methyl)), or a nitrogen atom,
Alternatively, when A 2 is CR A2 and A 3 is CR A3 , R A2 and R A3 together with the carbon atom to which they are attached together with a 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring (eg, a benzene ring) May be formed,
When R 9 is a hydrogen atom or a hydroxy group, and R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are each CH;
R 1 is
1) (1) an optionally substituted 1-C 1-12 alkoxy-1-methylethyl group,
(2) an optionally substituted C 4-12 alkyl group,
(3) an optionally substituted C 4-12 cycloalkyl group,
(4) a halogen atom,
(5) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group,
(6) an optionally substituted (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group,
(7) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group,
(8) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylgermyl group,
(9) an optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group,
(10) a C 1-12 alkyl group substituted with an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group, and (11) phenyl substituted with 1 to 3 substituents selected from a cyano group Group,
2) an indanyl group optionally substituted by an optionally substituted C 1-12 alkyl group,
3) an indenyl group optionally substituted with an optionally substituted C 1-12 alkyl group, or 4) a pyridyl group substituted with an optionally substituted tri C 1-12 alkylsilyl,
R 2 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)),
One of R 3 and R 4 is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted dihydrobenzofuranyl group, and the other is a hydrogen atom,
Compound (I), wherein R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-12 alkyl group.
　より好適な化合物（Ｉ）の別の態様としては、以下の化合物が挙げられる。
　式（Ｉ）の Other embodiments of the more preferred compound (I) include the following compounds.
Of formula (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
で示される部分構造式が、 The partial structural formula shown by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
［式中、
ＲＡ１が、水素原子であり、
ＲＡ２が、水素原子、または１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）であり、
ＲＡ３が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、または１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）であるか、
あるいは、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに６ないし１４員芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環）を形成していてもよく、
　Ｒ９が、水素原子またはヒドロキシ基である。］
であり、
Ｒ１が、
１）部分構造式： [Where:
R A1 is a hydrogen atom,
R A2 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
R A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups. Or
Alternatively, R A2 and R A3 may form a 6 to 14 membered aromatic hydrocarbon ring (eg, benzene ring) together with the carbon atom to which they are bonded,
R 9 is a hydrogen atom or a hydroxy group. ]
And
R 1 is
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
［式中、Ｒ６が、
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
(ii) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　 (b)トリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）
から選ばれる１～７個の置換基で置換されていてもよい鎖状Ｃ１－３アルキル基（例、メチル、エチル）；
(iii) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(b)ヒドロキシ基、
　　　(c)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、および
　　　(d)シアノ基
から選ばれる１～７個の置換基で置換されていてもよいＣ４－１２アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル、１－エチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル）；
(iv) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　 (b)ヒドロキシ基、および
　　 (c)(1)Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）、
　　　　(2)複素環（例、ピロリジニル）、および
　　　　(3)シアノ基
から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１～７個の置換基で置換された１－メチルエチル基；
(v) (a)シアノ基、および
　　 (b) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）；
(vi) 複素環基（例、ピペリジル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、テトラヒドロピラニル）；
(vii) １～７個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたメトキシ基（例、ジフルオロメトキシ）；
(viii) ペンタフルオロスルファニル基；
(ix) Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
(x) 複素環－スルホニル基（例、ピペリジルスルホニル）；
(xi) モノ－、又はジ－Ｃ１－１２アルキル－アミノ基（例、ジメチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ－ブチル（エチル）アミノ）； 
(xii) (a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　　　 (b)Ｃ１－１２アルコキシ（例、メトキシ）、および
　　　 (c)シアノ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、エチル（ジメチル）シリル、イソプロピル（ジメチル）シリル、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル、ジエチル（メチル）シリル、プロピル（ジメチル）シリル）；
(xiii) （Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基（例、ジメチル（フェニル）シリル）；
(xiv) （Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基（例、シクロプロピル（ジメチル）シリル）；
(xv) トリＣ１－１２アルキルゲルミル基（例、トリメチルゲルミル）；または
(xi) （Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基（例、シクロプロピル（ジメチル）ゲルミル）
であり、
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）またはシアノ基であり、
ｍおよびｎが、それぞれ０または１を示す。］で表される６員単環式炭化水素環基（例、フェニル）、
２）１～３個のＣ１－１２アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい縮合炭化水素環基（例、インダニル、インデニル）、
３）１～３個のＣ１－１２アルキル基（例、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）で置換されていてもよい縮合芳香族複素環基（例、ベンゾチアゾリル、インドリル）、
４）(a)トリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、エチル（ジメチル）シリル）、および
　　(b)Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル）、または
５）(a)Ｃ１－１２アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、および
　　(b)オキソ基
から選ばれる１～７個の置換基で置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキナゾリル、ジヒドロイソベンゾフラニル）であり、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１－１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル））であり、
Ｒ３またはＲ４が、一方が、
（１）(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
　　　(ii) (a)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　　　 (b)Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）；および
　　　(iii) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　　　　(b)Ｃ３－１２シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
　　　(iv) Ｃ１－１２アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）；
　　　(v) Ｃ１－１２アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
　　　(vi) Ｃ１－１２アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
　　　(vii) 複素環基（例、モルホリニル）；
　　　(viii) Ｃ３－１２シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；および
　　　(ix) オキソ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい単環式炭化水素環基（例、フェニル、シクロヘキシル）、
（２）１～３個のＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよい単環式芳香族含窒素複素環基（例、ピリジル）、または
（３）縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフラニル）
であり、かつ、もう一方が、水素原子であり、
Ｒ５が、
（１）水素原子；または
（２）(i) Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）および
　　　(ii) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ－プロピル）である、化合物（Ｉ）。 [Wherein R 6 is
(i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
(ii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl)
A chain C 1-3 alkyl group optionally substituted with 1 to 7 substituents selected from (eg, methyl, ethyl);
(iii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a hydroxy group,
(c) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (d) 1-7 selected from a cyano group A C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl, 1-ethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylpropyl) optionally substituted with a substituent of
(iv) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a hydroxy group, and (c) (1) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy),
(2) a heterocyclic ring (eg, pyrrolidinyl), and (3) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from a cyano group )
A 1-methylethyl group substituted with 1 to 7 substituents selected from:
(v) (a) a cyano group, and (b) a C 1-12 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, methyl)
A C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from:
(vi) a heterocyclic group (eg, piperidyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptyl, tetrahydropyranyl);
(vii) a methoxy group (eg, difluoromethoxy) substituted with 1 to 7 halogen atoms (eg, fluorine atom);
(viii) a pentafluorosulfanyl group;
(ix) a C 1-12 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl);
(x) heterocycle-sulfonyl group (eg, piperidylsulfonyl);
(xi) mono- or di-C 1-12 alkyl-amino group (eg, dimethylamino, tert-butyl (methyl) amino, tert-butyl (ethyl) amino);
(xii) (a) a halogen atom (eg, chlorine atom),
(b) C 1-12 alkoxy (eg, methoxy), and (c) a tri C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from a cyano group Triethylsilyl, ethyl (dimethyl) silyl, isopropyl (dimethyl) silyl, tert-butyl (dimethyl) silyl, diethyl (methyl) silyl, propyl (dimethyl) silyl);
(xiii) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl);
(xiv) (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, cyclopropyl (dimethyl) silyl);
(xv) a tri-C 1-12 alkylgermyl group (eg, trimethylgermyl); or
(xi) (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group (eg, cyclopropyl (dimethyl) germyl)
And
R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom) or a cyano group,
m and n each represents 0 or 1; A 6-membered monocyclic hydrocarbon ring group represented by
2) a condensed hydrocarbon ring group (eg, indanyl, indenyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-12 alkyl groups (eg, methyl),
3) a condensed aromatic heterocyclic group (eg, benzothiazolyl, indolyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-12 alkyl groups (eg, isopropyl, tert-butyl),
4) (a) tri C 1-12 alkyl silyl group (eg, trimethylsilyl, ethyl (dimethyl) silyl), and (b) C 1-12 alkoxy group (e.g., optionally substituted with methoxy) C 1- 12 alkyl groups (eg, isopropyl, tert-butyl)
A monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, pyrimidinyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (a) a C 1-12 alkyl group (eg, Methyl, ethyl, tert-butyl), and (b) a fused non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydroindolyl, tetrahydroquinazolyl) optionally substituted with 1 to 7 substituents selected from oxo groups Dihydroisobenzofuranyl),
R 2 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)),
One of R 3 or R 4 is
(1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom);
(ii) (a) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (b) C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 1-12 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: and (iii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
A C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(iv) a C 1-12 alkylsulfanyl group (eg, methylsulfanyl);
(v) a C 1-12 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl);
(vi) a C 1-12 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl);
(vii) a heterocyclic group (eg, morpholinyl);
(viii) a C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl); and (ix) a monocyclic hydrocarbon ring group (eg, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an oxo group) Phenyl, cyclohexyl),
(2) a monocyclic aromatic nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl) optionally substituted with 1 to 3 C 1-12 alkoxy groups (eg, methoxy), or (3) fused non-aromatic Heterocyclic groups (eg, dihydrobenzofuranyl)
And the other is a hydrogen atom,
R 5 is
(1) a hydrogen atom; or (2) (i) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) and (ii) C optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a cyano group Compound (I) which is a 1-12 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl).
　さらに好適な化合物（Ｉ）の別の態様としては、以下の化合物が挙げられる。
　式（Ｉ）の Further preferred examples of the compound (I) include the following compounds.
Of formula (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
で示される部分構造式が、 The partial structural formula shown by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
［式中、
ＲＡ１が、水素原子であり、
ＲＡ２が、水素原子であり、
ＲＡ３が、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、または１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）であり、
Ｒ９が、水素原子またはヒドロキシ基である。］
であり、
Ｒ１が、
１）部分構造式： [Where:
R A1 is a hydrogen atom,
R A2 is a hydrogen atom,
R A3 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups. ,
R 9 is a hydrogen atom or a hydroxy group. ]
And
R 1 is
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
［式中、Ｒ６が、
(i)トリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）で置換されていてもよい鎖状Ｃ１－３アルキル基（例、メチル）；
(ii) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　 (b)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
から選ばれる１～７個の置換基で置換されていてもよいＣ４－１２アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル、１－エチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル）；
(iii) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(b)(1)Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　　　　 (2)シアノ基
から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）
から選ばれる１～７個の置換基で置換された１－メチルエチル基；
(iv) １～３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ４－１２シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）；
(v) (a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　　(b)Ｃ１－１２アルコキシ（例、メトキシ）、および
　　(c)シアノ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、エチル（ジメチル）シリル、イソプロピル（ジメチル）シリル、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル、ジエチル（メチル）シリル、プロピル（ジメチル）シリル）；
(vi) （Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基（例、ジメチル（フェニル）シリル）；
(vii) （Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基（例、シクロプロピル（ジメチル）シリル）；
(viii) トリＣ１－１２アルキルゲルミル基（例、トリメチルゲルミル）；または
(ix) （Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基（例、シクロプロピル（ジメチル）ゲルミル）
であり、
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）またはシアノ基であり、
ｍおよびｎが、それぞれ０または１である。］で表されるフェニル基、
２）１～３個のＣ１－１２アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい９員縮合炭化水素環基（例、インダニル、インデニル）、または
３）トリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、エチル（ジメチル）シリル）で置換されていてもよい単環式６員芳香族複素環基（例、ピリジル）
であり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｒ３およびＲ４の一方が、
（１）(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
　　　(ii) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　　　 (b)Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）；および
　　　(iii) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　　　　(b)Ｃ３－１２シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
　　　(iv) Ｃ１－１２アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）；
　　　(v) Ｃ１－１２アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；および
　　　(vi) Ｃ３－１２シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または
（２）ジヒドロベンゾフラニル
であり、かつ、もう一方が、水素原子であり、
Ｒ５が、
（１）水素原子；または
（２）(i) Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）および
　　　(ii) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ－プロピル）
である、化合物（Ｉ）。 [Wherein R 6 is
(i) a chain C 1-3 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with a tri C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl);
(ii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)) Ethoxy)
A C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl, 1-ethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl) optionally substituted with 1 to 7 substituents selected from:
(iii) 1 to 5 substitutions selected from (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) (1) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy), and (2) a cyano group C 1-12 alkoxy group optionally substituted by a group (eg, methoxy, ethoxy, isopropoxy)
A 1-methylethyl group substituted with 1 to 7 substituents selected from:
(iv) a C 4-12 cycloalkyl group (eg, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl) optionally substituted by 1 to 3 cyano groups;
(v) (a) a halogen atom (eg, a chlorine atom),
(b) C 1-12 alkoxy (eg, methoxy), and (c) a tri C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from a cyano group Triethylsilyl, ethyl (dimethyl) silyl, isopropyl (dimethyl) silyl, tert-butyl (dimethyl) silyl, diethyl (methyl) silyl, propyl (dimethyl) silyl);
(vi) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl);
(vii) (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, cyclopropyl (dimethyl) silyl);
(viii) a tri-C 1-12 alkylgermyl group (eg, trimethylgermyl); or
(ix) (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group (eg, cyclopropyl (dimethyl) germyl)
And
R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom) or a cyano group,
m and n are each 0 or 1. A phenyl group represented by
2) 9-membered condensed hydrocarbon ring group (eg, indanyl, indenyl) optionally substituted with 1 to 3 C 1-12 alkyl groups (eg, methyl), or 3) Tri-C 1-12 alkylsilyl Monocyclic 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl) optionally substituted by a group (eg, trimethylsilyl, ethyl (dimethyl) silyl)
And
R 2 is a hydrogen atom,
One of R 3 and R 4 is
(1) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom);
(ii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 1-12 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: and (iii) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
A C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(iv) a C 1-12 alkylsulfanyl group (eg, methylsulfanyl);
(v) a C 1-12 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl); and (vi) a C 3-12 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
Phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: or (2) dihydrobenzofuranyl, and the other is a hydrogen atom,
R 5 is
(1) a hydrogen atom; or (2) (i) a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) and (ii) C optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a cyano group 1-12 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl)
Compound (I).
　さらに好適な化合物（Ｉ）の別の態様としては、以下の化合物（Ｉ）－Ａが挙げられる。
　式（Ｉ）の Further another preferred embodiment of compound (I) is the following compound (I) -A.
Of formula (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
で示される部分構造式が、 The partial structural formula shown by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
［式中、
ＲＡ１が、水素原子であり、
ＲＡ２が、水素原子であり、
ＲＡ３が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、塩素原子）、または（３）１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル））であり、
Ｒ９が、水素原子である。］
であり、
Ｒ１が、
１）部分構造式： [Where:
R A1 is a hydrogen atom,
R A2 is a hydrogen atom,
R A3 is (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom (eg, a chlorine atom), or (3) a C 1-12 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 hydroxy groups (preferably, C 1-6 alkyl group (eg, methyl)),
R 9 is a hydrogen atom. ]
And
R 1 is
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
［式中、Ｒ６が、
(i) Ｃ４－１２アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル）；
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～７個の置換基で置換されていてもよい１－メチルエチル基；
(iii) トリＣ１－１２アルキルシリル基（好ましくは、トリＣ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル））；または
(iv) （Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基（好ましくは、（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－６アルキル）シリル基（例、ジメチル（フェニル）シリル））
であり、
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり、
ｍおよびｎが、それぞれ０または１である。］で表されるフェニル基であり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｒ３およびＲ４の一方が、
（１）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル））；および
（２）Ｃ１－１２アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、かつ、もう一方が、水素原子であり、
Ｒ５が、
（１）水素原子；または
（２）Ｃ１－１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、プロピル））
である、化合物（Ｉ）－Ａ。 [Wherein R 6 is
(i) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl);
(ii) a 1-methylethyl group optionally substituted by 1 to 7 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group;
(iii) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (preferably a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl)); or
(iv) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (preferably, (C 6-14 aryl) di (C 1-6 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl) )
And
R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom),
m and n are each 0 or 1. A phenyl group represented by
R 2 is a hydrogen atom,
One of R 3 and R 4 is
(1) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); and (2) C 1-12 alkoxy group (preferably C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy))
Phenyl which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: and the other is a hydrogen atom,
R 5 is
(1) a hydrogen atom; or (2) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, propyl))
Compound (I) -A.
　さらに好適な化合物（Ｉ）の別の態様としては、以下の化合物（Ｉ）－Ｂが挙げられる。
　式（Ｉ）の Further, another preferred embodiment of the compound (I) includes the following compound (I) -B.
Of formula (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
で示される部分構造式が、 The partial structural formula shown by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
［式中、
ＲＡ１が、水素原子であり、
ＲＡ２が、水素原子であり、
ＲＡ３が、水素原子、またはハロゲン原子（例、塩素原子）であり、
Ｒ９が、水素原子である。］
であり、
Ｒ１が、
１）部分構造式： [Where:
R A1 is a hydrogen atom,
R A2 is a hydrogen atom,
R A3 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, chlorine atom),
R 9 is a hydrogen atom. ]
And
R 1 is
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
［式中、Ｒ６が、
(i) Ｃ４－１２アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル）;
(ii) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１～７個の置換基で置換されていてもよい１－メチルエチル基；
(iii) トリＣ１－１２アルキルシリル基（好ましくは、トリＣ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル））；または
(iv) （Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基（好ましくは、（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－６アルキル）シリル基（例、ジメチル（フェニル）シリル））
であり、
ｍおよびｎは、それぞれ０である。］で表されるフェニル基であり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｒ３およびＲ４の一方が、
（１）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル））；および
（２）Ｃ１－１２アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、かつ、もう一方が、水素原子であり、
Ｒ５が、
（１）水素原子；または
（２）Ｃ１－１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、プロピル））
である、化合物（Ｉ）－Ｂ。 [Wherein R 6 is
(i) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl);
(ii) a 1-methylethyl group optionally substituted by 1 to 7 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group;
(iii) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (preferably a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl)); or
(iv) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (preferably, (C 6-14 aryl) di (C 1-6 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl) )
And
m and n are each 0. A phenyl group represented by
R 2 is a hydrogen atom,
One of R 3 and R 4 is
(1) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); and (2) C 1-12 alkoxy group (preferably C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy))
Phenyl which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: and the other is a hydrogen atom,
R 5 is
(1) a hydrogen atom; or (2) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, propyl))
Compound (I) -B.
　さらに好適な化合物（Ｉ）の別の態様としては、以下の化合物（Ｉ）－Ｃが挙げられる。
　式（Ｉ）の Further, another preferred embodiment of the compound (I) includes the following compound (I) -C.
Of formula (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
で示される部分構造式が、 The partial structural formula shown by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
［式中、
ＲＡ１が、水素原子であり、
ＲＡ２が、水素原子であり、
ＲＡ３が、水素原子、またはハロゲン原子（例、塩素原子）であり、
Ｒ９が、水素原子である。］
であり、
Ｒ１が、
１）部分構造式： [Where:
R A1 is a hydrogen atom,
R A2 is a hydrogen atom,
R A3 is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, chlorine atom),
R 9 is a hydrogen atom. ]
And
R 1 is
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
［式中、Ｒ６が、Ｃ４－１２アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル）であり、
ｍおよびｎが、それぞれ０である。］で表されるフェニル基であり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｒ３およびＲ４の一方が、
（１）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル））；および（２）Ｃ１－１２アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、かつ、もう一方が、水素原子であり、
Ｒ５が、
（１）水素原子；または
（２）Ｃ１－１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル））
である、化合物（Ｉ）－Ｃ。 [Wherein R 6 is a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl);
m and n are each 0. A phenyl group represented by
R 2 is a hydrogen atom,
One of R 3 and R 4 is
(1) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom); and (2) C 1-12 alkoxy group (preferably C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy))
Phenyl which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: and the other is a hydrogen atom,
R 5 is
(1) a hydrogen atom; or (2) a C 1-12 alkyl group (preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl))
Compound (I) -C.
　さらに好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
　式（Ｉ）の More preferable compounds (I) include the following compounds.
Of formula (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
で示される部分構造式が、 The partial structural formula shown by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
［式中、ＲＡ３が、水素原子、または１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基（例、メチル）である。］
であり、
　Ｒ１が、
１）部分構造式： [Wherein, R A3 represents a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups. ]
And
R 1 is
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
［式中、Ｒ６が、
(i) Ｃ４－１２アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル）；
(ii) トリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル）；または
(iii) （Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基（例、ジメチル（フェニル）シリル）
であり、
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり、
ｍおよびｎが、それぞれ０または１を示す。］で表されるフェニル基
であり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｒ３およびＲ４の一方が、Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニルであり、かつ、もう一方が、水素原子であり、
Ｒ５が、水素原子またはＣ１－１２アルキル基（例、メチル）
である、化合物（Ｉ）。 [Wherein R 6 is
(i) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl);
(ii) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl); or
(iii) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl)
And
R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom),
m and n each represents 0 or 1; A phenyl group represented by
R 2 is a hydrogen atom,
One of R 3 and R 4 is phenyl optionally substituted with a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy), and the other is a hydrogen atom,
R 5 is a hydrogen atom or a C 1-12 alkyl group (eg, methyl)
Compound (I).
　特に好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
　式（Ｉ）の Particularly preferred compounds (I) include the following compounds.
Of formula (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
で示される部分構造式が、 The partial structural formula shown by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
であり、
　Ｒ１が、
１）部分構造式： And
R 1 is
1) Partial structural formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
［式中、Ｒ６が、
(i) Ｃ４－１２アルキル基（例、ｔｅｒｔ－ブチル）；
(ii) トリＣ１－１２アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、エチル（ジメチル）シリル）；または
(iii) （Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基（例、ジメチル（フェニル）シリル）
であり、
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり、
ｍおよびｎが、それぞれ０または１を示す。］で表されるフェニル基
であり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｒ３およびＲ４の一方が、Ｃ１－１２アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニルであり、かつ、もう一方が、水素原子であり、
Ｒ５が、Ｃ１－１２アルキル基（例、メチル）
である、化合物（Ｉ）。
　上記化合物（Ｉ）の具体例としては、実施例の化合物が挙げられる。 [Wherein R 6 is
(i) a C 4-12 alkyl group (eg, tert-butyl);
(ii) a tri-C 1-12 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, ethyl (dimethyl) silyl); or
(iii) (C 6-14 aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group (eg, dimethyl (phenyl) silyl)
And
R 7 and R 8 are each independently a halogen atom (eg, fluorine atom),
m and n each represents 0 or 1; A phenyl group represented by
R 2 is a hydrogen atom,
One of R 3 and R 4 is phenyl optionally substituted with a C 1-12 alkoxy group (eg, methoxy), and the other is a hydrogen atom,
R 5 is a C 1-12 alkyl group (eg, methyl)
Compound (I).
Specific examples of the compound (I) include the compounds of Examples.
　本発明の第二の態様は、
［２］式（Ｉ）： The second aspect of the present invention is:
[2] Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
［式中、Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２－オキソ－３－アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基、置換されていてもよい８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基、および置換されていてもよい８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示し、
Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３である。］で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬用途に関するものである。
　式（Ｉ）の化合物から、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）アミノ］－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）アミノ］－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
Ｎ－［２－［（２，６－ジメチルフェニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－１，６－ジヒドロ－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－フェニル－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－（４－メトキシフェニル）－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－（４－メトキシフェニル）－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
１，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－（４－メチルフェニル）－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、および
Ｎ－［２－［（２，６－ジメチルフェニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－１，６－ジヒドロ－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミドが除かれないこと以外は、置換基の好ましい態様は本発明の第一態様と同様である。 [Wherein, A 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom,
A 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
A 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
When A 2 is CR A2 (R A2 is a substituent) and A 3 is CR A3 (R A3 is a substituent), R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded,
R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, An optionally substituted 8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group, and an optionally substituted 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4. 2.0] excluding the octa-2-en-7-yl group), or 4) an optionally substituted spiro ring group,
R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
R 3 or R 4 is a hydrocarbon ring group that may be substituted, an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group that may be substituted, or a condensed non-aromatic heterocyclic group that may be substituted, The other represents a hydrogen atom or a substituent,
R 5 represents a hydrogen atom or a substituent,
R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively. ] Or a salt thereof is used for a pharmaceutical use.
From the compound of formula (I)
1,6-dihydro-N- [2-[(4-methoxyphenyl) amino] -1- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-dihydro-N- [2-[(4-methoxyphenyl) amino] -1- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-dihydro-N- [2-[(4-methoxyphenyl) amino] -2-oxo-1-phenylethyl] -6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
N- [2-[(2,6-dimethylphenyl) amino] -2-oxo-1-phenylethyl] -1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-dihydro-N- [1-phenyl-2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-dihydro-N- [1- (4-methoxyphenyl) -2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
1,6-Dihydro-N- [1- (4-methoxyphenyl) -2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3- Pyridinecarboxamide,
1,6-Dihydro-N- [1- (4-methylphenyl) -2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3- Pyridinecarboxamide and N- [2-[(2,6-dimethylphenyl) amino] -2-oxo-1-phenylethyl] -1,6-dihydro-N-methyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide Except for not being excluded, preferred embodiments of the substituent are the same as those of the first embodiment of the present invention.
　化合物（Ｉ）のうち、塩であるものとしては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。 Among the compounds (I), examples of the salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Can be mentioned. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl. Examples include salts with ethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene And salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned.
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt) or an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt), When the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid And salts with organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
　次に、本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩の製造法について説明する。
　以下の反応式における略図中の化合物の各記号は、特に記載のない限り、前記と同義を示す。反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様なものが挙げられる。
　以下の製造法において生成する中間体は、カラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留などの方法を用いて単離精製してもよく、また単離することなくそのまま次の工程に用いてもよい。
　本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくはそれらの塩は、下記Ａ法からＦ法によって製造することができる。
〔Ａ法〕 Next, a method for producing the compound (I) of the present invention or a salt thereof will be described.
Unless otherwise indicated, each symbol of the compound in the schematic diagram in the following reaction formula has the same meaning as described above. Each compound described in the reaction formula may form a salt as long as it does not inhibit the reaction. Examples of such a salt include the same salts as the salt of compound (I).
The intermediate produced in the following production method may be isolated and purified using a method such as column chromatography, recrystallization, or distillation, or may be used as it is in the next step without isolation.
Compound (I), (Ia), (Ib), (Ic) or a salt thereof of the present invention can be produced by Method A to Method F below.
[Method A]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
［式中、ＰＧはアミノ基の保護基を、Ｌは脱離基を、Ｒ６は置換基を有していてもよい炭化水素基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
　ＰＧで示されるアミノ基の保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジル（Ｂｎ）基、４－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基もしくはトリフルオロアセチル（ＣＦ３ＣＯ）基などを示す。
　Ｌで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシなどの置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシ基などのＣ７－１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ基（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）、ヘテロ環基あるいはアリール基（コハク酸イミジル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、４－ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基、ヘテロ環基（イミダゾリルなど）などを示す。
　Ｒ６で示される置換基を有していてもよい炭化水素基としては、置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２－１２アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２－１２アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－１２アルケニル基」等などが挙げられる。 [Wherein, PG represents an amino-protecting group, L represents a leaving group, R 6 represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and other symbols are as defined above.] ]
Examples of the protecting group for the amino group represented by PG include a t-butoxycarbonyl (Boc) group, a benzyl (Bn) group, a 4-methoxybenzyl (PMB) group, or a trifluoroacetyl (CF 3 CO) group.
Examples of the leaving group represented by L include a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), a substituted sulfonyloxy group (C 1-6 alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.); benzene C 6-14 arylsulfonyloxy group which may be substituted such as sulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy; C 7-16 aralkylsulfonyloxy group such as benzylsulfonyloxy group, etc., acyloxy group (acetoxy, benzoyloxy etc.) ), A heterocyclic group or an aryl group (such as imidazolyl succinate, benzotriazolyl, quinolyl, 4-nitrophenyl) substituted with an oxy group, a heterocyclic group (such as imidazolyl), and the like.
Examples of the hydrocarbon group which may have a substituent represented by R 6 include an “optionally substituted C 1-12 alkyl group” and an “ optionally substituted C 2-2- 12 alkenyl group ”,“ optionally substituted C 2-12 alkynyl group ”,“ optionally substituted C 3-12 cycloalkyl group ”,“ optionally substituted C 6-14 aryl group ” , “ Optionally substituted C 7-16 aralkyl group”, “ optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-12 alkenyl group” and the like.
（工程１）
　本工程は化合物（ＩＩ）もしくはその塩をアミノ基の保護反応によって化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＩＩ）もしくはその塩は市販品にて入手できるか、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。 (Process 1)
This step is a step for producing compound (III) or a salt thereof by subjecting compound (II) or a salt thereof to an amino group protection reaction.
Compound (II) or a salt thereof can be obtained as a commercial product, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
　アミノ基をＢｏｃ基で保護する場合、塩基存在下、化合物（ＩＩ）もしくはその塩を本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で二炭酸ジ-t-ブチルと反応させる。
　本工程で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、なかでも水素化ナトリウム、トリエチルアミンが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＩＩ）もしくはその塩１モルに対して約１～１０モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、および水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　本工程で用いる二炭酸ジ-t-ブチルは、化合物（ＩＩ）もしくはその塩１モルに対して約１～１０モル当量、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　反応温度は、例えば、約－１０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（Ｉ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 When the amino group is protected with the Boc group, compound (II) or a salt thereof is reacted with di-t-butyl dicarbonate in a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence of a base.
Examples of the base used in this step include inorganic bases (alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate. , Alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide) or organic bases (trimethylamine, Amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine, etc.) are used, and sodium hydride and triethylamine are particularly preferable. The amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (II) or a salt thereof.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), sulfoxides ( Dimethyl sulfoxide and the like), and water. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The di-t-butyl dicarbonate used in this step is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof.
The reaction temperature is, for example, in the range of about −10 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (I) or a salt thereof, the reaction temperature, and the like. About 0.5 to 24 hours.
　アミノ基をＢｎ基で保護する場合、化合物（ＩＩ）もしくはその塩を本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でベンズアルデヒドと反応させた後、還元剤で処理する、あるいは化合物（ＩＩ）もしくはその塩を塩基存在下、本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で臭化ベンジルと反応させる。
　ベンズアルデヒドと反応させる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（ヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ｔ－ブチルなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２－プロパノールなど）、ニトリル類（アセトニトリル、ブチロニトリルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）など、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　本反応で用いられる還元剤としては、例えば、金属水素化物（例：水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン－ＴＨＦ錯体、カテコールボラン等）等が挙げられる。金属水素化物の使用量は、化合物（ＩＩ）もしくはその塩１モルに対して、約１～約５０モルである。
　本反応では必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような触媒としては、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）、脱水剤（硫酸マグネシウムなど）などが挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）もしくはその塩１モルに対して、通常０．０１～５０モル当量程度であり、好ましくは約０．１～約１０モル当量程度である。
　ベンズアルデヒドの使用量は、化合物（ＩＩ）もしくはその塩１モルに対して、通常１～１０モル当量程度であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　反応温度は、通常、約０℃～約２００℃、好ましくは約２０℃～約１５０℃であり、反応時間は、通常、約０．５時間～約４８時間、好ましくは約０．５時間～約２４時間である。 When the amino group is protected with a Bn group, the compound (II) or a salt thereof is reacted with benzaldehyde in a solvent that does not adversely affect the reaction and then treated with a reducing agent, or the compound (II) or a salt thereof is reacted with In the presence of a base, it is reacted with benzyl bromide in a solvent that does not adversely influence the reaction.
When reacting with benzaldehyde, examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include hydrocarbons (heptane, hexane, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, etc.), Ethers (diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), esters (ethyl acetate, t-butyl acetate, etc.), alcohols (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.), nitriles (acetonitrile, butyronitrile, etc.), amides ( Dimethylformamide, dimethylacetamide and the like), sulfoxides (dimethylsulfoxide and the like), and a mixed solvent thereof.
Examples of the reducing agent used in this reaction include metal hydrides (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, cyanoborohydride). Examples include lithium, diisobutylaluminum hydride, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, borane complex (borane-THF complex, catecholborane, etc.) The amount of metal hydride used is 1 mol of compound (II) or a salt thereof. Is about 1 to about 50 moles.
In this reaction, the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst, if necessary. Such catalysts include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) ), Lewis acids (aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular sieves (molecular sieves 3A, 4A, 5A, etc.), dehydration Agents (magnesium sulfate, etc.). The amount of the catalyst to be used is generally about 0.01 to 50 molar equivalents, preferably about 0.1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof.
The amount of benzaldehyde to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof.
The reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 200 ° C., preferably about 20 ° C. to about 150 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 hours to about 48 hours, preferably about 0.5 hours to About 24 hours.
　臭化ベンジルと反応させる場合、本反応で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、なかでも炭酸カリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＩＩ）もしくはその塩１モルに対して約１～１０モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　臭化ベンジルの使用量は、化合物（ＩＩ）もしくはその塩１モルに対して、通常約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。なかでもアセトニトリルが好適である。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約０～２００℃、好ましくは約２５～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 When reacting with benzyl bromide, examples of the base used in this reaction include inorganic bases (alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide). Alkali metal hydrogen carbonates such as metal hydroxides, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide Etc.) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine and diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine, etc.) are used. Of these, potassium carbonate is preferred. The amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (II) or a salt thereof.
The amount of benzyl bromide to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), sulfoxides ( Dimethyl sulfoxide, etc.). Of these, acetonitrile is preferred. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is, for example, in the range of about 0 to 200 ° C., preferably about 25 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (II) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. It is about 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
　アミノ基をＰＭＢ基で保護する場合、化合物（ＩＩ）もしくはその塩を本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で４－メトキシベンズアルデヒドと反応させた後、還元剤で処理する。
　本工程で用いられる溶媒、還元剤、試薬量、添加剤、反応温度、反応時間は、上記アミノ基をＢｎ基で保護する場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 When the amino group is protected with a PMB group, the compound (II) or a salt thereof is reacted with 4-methoxybenzaldehyde in a solvent that does not adversely influence the reaction, and then treated with a reducing agent.
The solvent, reducing agent, reagent amount, additive, reaction temperature, and reaction time used in this step can be performed by the same method as described in the case of protecting the amino group with a Bn group.
　アミノ基をＣＦ３ＣＯ基で保護する場合、塩基存在下、化合物（ＩＩ）もしくはその塩を本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で無水トリフルオロ酢酸と反応させる。本工程で用いられる塩基、溶媒、試薬量、反応温度、反応時間は、上記アミノ基をＢｏｃ基で保護する場合に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 When the amino group is protected with a CF 3 CO group, compound (II) or a salt thereof is reacted with trifluoroacetic anhydride in a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence of a base. The base, solvent, reagent amount, reaction temperature, and reaction time used in this step can be carried out by the same method as described in the case of protecting the amino group with a Boc group.
（工程２）
　本工程は化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩と、塩基存在下、化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（ＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
　本工程で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、なかでも水素化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩１モルに対して約１～１０モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩の使用量は、化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩１モルに対して、通常約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～３モル当量程度である。
　本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。なかでもジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランが好適である。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約０～２００℃、好ましくは約２５～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 (Process 2)
This step is a step for producing compound (VI) or a salt thereof by reacting compound (III) or a salt thereof with compound (XXI) or a salt thereof in the presence of a base.
Compound (XXI) or a salt thereof can be obtained commercially, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
Examples of the base used in this step include inorganic bases (alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate. , Alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide) or organic bases (trimethylamine, Amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine, etc.) are used, and sodium hydride is particularly preferred. The amount of base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (III) or a salt thereof.
The amount of compound (XXI) or a salt thereof to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (III) or a salt thereof.
This step is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), sulfoxides ( Dimethyl sulfoxide, etc.). Of these, dimethylformamide and tetrahydrofuran are preferred. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is, for example, in the range of about 0 to 200 ° C., preferably about 25 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the kind of the compound (XXI) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. About 100 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
（工程３）
　本工程は化合物（ＩＩ）もしくはその塩をエステル化することにより化合物（ＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本反応は、化合物（ＩＩ）もしくはその塩と、式
　Ｒ６－ＯＨ　（ＸＸＩＶ）
〔式中、記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（ＸＸＩＶ）と称する）またはその塩とを、酸触媒存在下、脱水反応に付すことにより化合物（ＩＶ）もしくはその塩を製造する工程、もしくは、
化合物（ＩＩ）もしくはその塩と、式
　Ｒ６－Ｌ　（ＸＸＶ）
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（ＸＸＶ）と称する）またはその塩とを、塩基存在下、アルキル化反応に付すことにより化合物（ＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＩＶ）および化合物（ＸＸＶ）は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。 (Process 3)
This step is a step for producing compound (IV) or a salt thereof by esterifying compound (II) or a salt thereof.
This reaction is carried out by reacting compound (II) or a salt thereof with the formula R 6 —OH (XXIV)
[Wherein the symbols are as defined above. A compound (IV) or a salt thereof by subjecting a compound represented by formula (hereinafter referred to as compound (XXIV)) or a salt thereof to a dehydration reaction in the presence of an acid catalyst, or
Compound (II) or a salt thereof and the formula R 6 -L (XXV)
[Wherein each symbol is as defined above. The compound (IV) or a salt thereof is produced by subjecting a compound represented by formula (hereinafter referred to as the compound (XXV)) or a salt thereof to an alkylation reaction in the presence of a base.
Compound (XXIV) and compound (XXV) are commercially available, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
　化合物（ＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＩＶ）もしくはその塩とを反応させる際に用いられる酸触媒としては、例えば、鉱酸（塩酸、硫酸など）、有機スルホン酸（メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）、Ｌｅｗｉｓ酸（フッ化ホウ素エーテラートなど）、塩化チオニルなどが挙げられる。酸触媒の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＩＩ）もしくはその塩１モルに対して約０．０００１～１０モル当量、好ましくは約０．０１～０．１モル当量程度である。
　化合物（ＸＸＩＶ）もしくはその塩の使用量は、化合物（ＩＩ）もしくはその塩１モルに対して、通常約１～１０００モル当量であり、好ましくは約１０～１００モル当量程度である。
　本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）などが挙げられる。化合物（ＸＸＩＶ）を溶媒として用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約０～２００℃、好ましくは約２５～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 Examples of the acid catalyst used in reacting compound (II) or a salt thereof with compound (XXIV) or a salt thereof include, for example, mineral acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), organic sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluene) Sulfonic acid etc.), Lewis acid (boron fluoride etherate etc.), thionyl chloride etc. are mentioned. The amount of the acid catalyst used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.0001 to 10 molar equivalents, preferably about 0.01 to 0, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof. .About 1 molar equivalent.
The amount of compound (XXIV) or a salt thereof to be used is generally about 1 to 1000 molar equivalents, preferably about 10 to 100 molar equivalents, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof.
This step is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Examples include ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.) and the like. Compound (XXIV) may be used as a solvent.
The reaction temperature is, for example, in the range of about 0 to 200 ° C., preferably about 25 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (II) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. It is about 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
　化合物（ＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＶ）もしくはその塩とを反応させる際に用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＩＩ）もしくはその塩１モルに対して約１～１０モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　化合物（ＸＸＶ）もしくはその塩の使用量は、化合物（ＩＩ）もしくはその塩１モルに対して、通常約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～３モル当量程度である。
　本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約０～２００℃、好ましくは約２５～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 Examples of the base used when reacting compound (II) or a salt thereof with compound (XXV) or a salt thereof include, for example, inorganic bases (alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, lithium hydroxide, Use alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate. The amount of base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (II) or a salt thereof. is there.
The amount of compound (XXV) or a salt thereof to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof.
This step is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), Ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), sulfoxides ( Dimethyl sulfoxide, etc.). Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is, for example, in the range of about 0 to 200 ° C., preferably about 25 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (II) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. It is about 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
（工程４）
　本工程は化合物（ＩＶ）もしくはその塩をアミノ基の保護反応に付した後、塩基存在下、化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩を反応させることによって化合物（Ｖ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程１および工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 4)
This step is a step of producing compound (V) or a salt thereof by subjecting compound (IV) or a salt thereof to an amino group protection reaction and then reacting compound (XXI) or a salt thereof in the presence of a base. .
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 1 and Step 2 of Method A.
（工程５）
　本工程は化合物（Ｖ）もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＶＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。本反応はそれ自体公知の方法により行うことができるが、通常、酸あるいは塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種類以上を混合しても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｖ）もしくはその塩１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
　塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類など）などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（Ｖ）もしくはその塩１モルに対して約０．１～１０モル当量であり、好ましくは約１～５モル当量程度である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。なかでもエタノール、テトラヒドロフランもしくは水が好適である。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（Ｖ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 (Process 5)
This step is a step of converting the compound (VI) or a salt thereof by subjecting the compound (V) or a salt thereof to hydrolysis. Although this reaction can be carried out by a method known per se, it is usually carried out in the presence of an acid or base in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary.
Examples of acids include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis Acids (aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) are used, and two or more kinds may be mixed as necessary. The amount of the acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalent or more per 1 mol of compound (V) or a salt thereof, and can also be used as a solvent.
Examples of the base include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, etc. Alkali metal carbonates, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.) or organic bases (amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, cyclic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) Of these, sodium hydroxide is preferred. The amount of the base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 to 10 mole equivalents, preferably about 1 to 5 moles per mole of Compound (V) or a salt thereof. It is about equivalent.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, etc.) ), Halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), carboxylic acids (acetic acid, etc.) ), Amides (dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.), sulfoxides (dimethylsulfoxide, etc.), water and the like. Of these, ethanol, tetrahydrofuran or water is preferred. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is, for example, in the range of about −50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the type of compound (V) or a salt thereof, the reaction temperature, and the like. It is about 5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
（工程６）
　本工程は化合物（ＶＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＩＩ）は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
　本工程で用いられる縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－エチル－Ｎ’－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール－１－イル－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジフェニルホスホリルアジド、２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩などが挙げられる。これらは単独で、もしくは添加剤（例、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジンなど）と組み合わせて用いることもできる。縮合剤の使用量は、化合物（ＶＩ）もしくはその塩１モルに対して、約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。添加剤の使用量は、化合物（ＶＩ）もしくはその塩１モルに対して、通常約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　化合物（ＸＸＩＩ）の使用量は化合物（ＶＩ）もしくはその塩１モルに対して通常約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（ＶＩ）もしくはその塩１モルに対して、約１～１００モル当量、好ましくは約１～５モル当量程度である。反応温度は、通常、約－８０～１５０℃、好ましくは約０～５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５～１００時間、好ましくは０．５～６０時間程度である。 (Step 6)
This step is a step for producing compound (VII) or a salt thereof by reacting compound (VI) or a salt thereof with compound (XXII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
Compound (XXII) can be obtained as a commercially available product, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
Examples of the condensing agent used in this step include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N′-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride, benzotriazol-1-yl-tris (dimethylamino) phosphonium hexa Fluorophosphate, diphenylphosphoryl azide, 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate, and the like. These are used alone or in combination with an additive (eg, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine). You can also. The amount of the condensing agent to be used is about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI) or a salt thereof. The amount of the additive to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI) or a salt thereof.
The amount of compound (XXII) to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI) or a salt thereof.
The above reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a base may be added to promote the reaction. Examples of the solvent include hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (chloroform, dichloromethane, etc.), amides, etc. (N, N-dimethylformamide etc.) etc. can be illustrated and may be mixed as appropriate. Examples of the base include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), and acetic acid. Examples thereof include salts (such as sodium acetate), tertiary amines (such as trimethylamine, triethylamine, and N-methylmorpholine), and aromatic amines (such as pyridine, picoline, and N, N-dimethylaniline). The amount of the base to be used is generally about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VI) or a salt thereof. The reaction temperature is usually about −80 to 150 ° C., preferably about 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 60 hours.
（工程７）
　本工程は化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　このような脱保護反応は、公知の方法（例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　ｍ．　Ｗｕｔｓ著））に準じて行うことが出来る。
　ＰＧがＢｏｃ基の場合、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で脱保護反応を行うことができる。
　酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水など、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～２４時間程度である。 (Step 7)
This step is a step for producing compound (VIII) or a salt thereof by subjecting compound (VII) or a salt thereof to a deprotection reaction.
Such a deprotection reaction is carried out according to a known method (for example, according to Theory W. Greene, Peter G. Wuts) published by Wiley-Interscience, 1999, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.”. I can do it.
When PG is a Boc group, the deprotection reaction can be carried out in the presence of an acid in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of acids include mineral acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis Acids (aluminum chloride, tin chloride, zinc bromide, etc.) are used, and if necessary, two or more kinds may be mixed and used. The amount of the acid used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, but is usually about 0.1 molar equivalent or more with respect to 1 mol of compound (VII) or a salt thereof, and can also be used as a solvent.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), Aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (Such as acetonitrile), esters (such as ethyl acetate), carboxylic acids (such as acetic acid), amides (such as N, N-dimethylformamide), sulfoxides (such as dimethyl sulfoxide), water, etc., and mixed solutions thereof And the like.
The reaction temperature is, for example, in the range of about −50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the type of compound (VII) or a salt thereof, the reaction temperature, and the like. The time is 5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 24 hours.
　ＰＧがＢｎ基もしくはＰＭＢ基の場合、接触水素添加反応もしくは酸化反応により脱保護反応を行うことができる。
　接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウム等のパラジウム類；展開ニッケル触媒等のニッケル類；酸化白金、白金炭素等の白金類；ロジウム炭素等のロジウム類等が挙げられる。その使用量は、化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩１モルに対して、通常約０．００１～約１モル、好ましくは約０．０１～約０．５モルである。
　接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類；酢酸等のカルボン酸類；水またはそれらの混合物が挙げられる。
　反応が行われる水素圧は、通常、約１～約５０気圧であり、好ましくは約１～約１０気圧である。反応温度は、通常、約０℃～約１５０℃、好ましくは約２０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間～約７２時間、好ましくは約０．５時間～約４０時間である。
　酸化反応に用いられる酸化剤としては、例えば、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムが挙げられる。その使用量は、化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩１モルに対して、約１～約５０モルである。
　酸化反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、ニトリル類（例：アセトニトリル）、炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化炭化水素類；（例：ジクロロメタン、クロロホルム）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、アミド類（例：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、水またはそれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は、通常、約０℃～約１５０℃、好ましくは約２０℃～約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間～約７２時間、好ましくは約０．５時間～約４０時間である。 When PG is a Bn group or a PMB group, the deprotection reaction can be performed by a catalytic hydrogenation reaction or an oxidation reaction.
The catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst. Examples of the catalyst include palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide carbon and palladium oxide; nickel such as developed nickel catalyst; platinum such as platinum oxide and platinum carbon; rhodium such as rhodium carbon and the like. The amount thereof to be used is generally about 0.001 to about 1 mol, preferably about 0.01 to about 0.5 mol, per 1 mol of compound (VII) or a salt thereof.
The catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran. Ethers such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof.
The hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to about 50 atmospheres, preferably about 1 to about 10 atmospheres. The reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 150 ° C., preferably about 20 ° C. to about 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 hours to about 40 ° C. It's time.
Examples of the oxidizing agent used in the oxidation reaction include cerium (IV) ammonium nitrate. The amount thereof to be used is about 1 to about 50 mol per 1 mol of compound (VII) or a salt thereof.
The oxidation reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of such solvents include nitriles (eg, acetonitrile), hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene), halogenated hydrocarbons; (eg, dichloromethane, chloroform), ethers (eg, diethyl) Ether, dioxane, tetrahydrofuran), amides (eg, N, N-dimethylformamide), water or a mixture thereof.
The reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 150 ° C., preferably about 20 ° C. to about 100 ° C., and the reaction time is usually about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 hours to about 40 ° C. It's time.
　ＰＧがＣＦ３ＣＯ基の場合、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で脱保護反応を行うことができる。
　塩基としては例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）などが用いられる。塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩１モルに対して約１～１００モル当量であり、好ましくは約１～２０モル当量程度である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約－５０～２００℃、好ましくは約０～１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～２４時間、好ましくは約０．５～２時間程度である。 When PG is a CF 3 CO group, the deprotection reaction can be carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include inorganic bases (alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkalis such as sodium carbonate and potassium carbonate, etc. Metal carbonates, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.). The amount of the base to be used is about 1-100 molar equivalents, preferably about 1-20 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII) or a salt thereof.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t -Butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.), sulfoxides (dimethyl sulfoxide, etc.), water, etc. Is mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is, for example, in the range of about −50 to 200 ° C., preferably about 0 to 100 ° C., and the reaction time varies depending on the type of compound (VII) or a salt thereof, the reaction temperature, and the like. 5 to 24 hours, preferably about 0.5 to 2 hours.
（工程８）
　本工程は化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉ）もしくはその塩を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＩＩＩ）は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
　本工程はＡ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Step 8)
This step is a step for producing compound (I) or a salt thereof by reacting compound (VIII) or a salt thereof with compound (XXIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
Compound (XXIII) can be obtained as a commercially available product, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
（工程９）
　本工程は化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Step 9)
This step is a step for producing compound (XII) or a salt thereof by reacting compound (III) or a salt thereof with compound (XXII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
（工程１０）
　本工程は化合物（ＸＩＩ）もしくはその塩と、塩基存在下、化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（ＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 10)
This step is a step for producing compound (VII) or a salt thereof by reacting compound (XXI) or a salt thereof with compound (XXI) or a salt thereof in the presence of a base.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 2 of Method A.
〔Ｂ法〕 [Method B]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
　本工程は化合物（ＶＩ）もしくはその塩をエステル化することにより化合物（Ｖ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程２）
　本工程は化合物（Ｖ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程７に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
　本工程は化合物（ＩＸ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｘ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
　本工程は化合物（Ｘ）もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＸＩ）もしくはその塩へ変換する工程である。
　本反応はＡ法の工程５に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
　本工程は化合物（ＸＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 [Wherein each symbol is as defined above. ]
(Process 1)
This step is a step of producing compound (V) or a salt thereof by esterifying compound (VI) or a salt thereof.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 3 of Method A.
(Process 2)
This step is a step for producing compound (IX) or a salt thereof by subjecting compound (V) or a salt thereof to a deprotection reaction.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 7 of Method A.
(Process 3)
This step is a step of producing compound (X) or a salt thereof by reacting compound (IX) or a salt thereof with compound (XXIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
(Process 4)
This step is a step of converting the compound (XI) or a salt thereof by subjecting the compound (X) or a salt thereof to hydrolysis.
This reaction can be carried out by the same method as described in Step 5 of Method A.
(Process 5)
This step is a step for producing compound (I) or a salt thereof by reacting compound (XI) or a salt thereof with compound (XXII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
〔Ｃ法〕 [Method C]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
　本工程は化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程２）
　本工程は化合物（ＸＩＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程７に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
　本工程は化合物（ＸＩＩＩ）もしくはその塩と、塩基存在下、化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（ＸＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
　本工程は化合物（ＸＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
　本工程は化合物（ＸＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉａ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 [Wherein each symbol is as defined above. ]
(Process 1)
This step is a step for producing compound (XII) or a salt thereof by reacting compound (III) or a salt thereof with compound (XXII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
(Process 2)
This step is a step for producing compound (XIII) or a salt thereof by subjecting compound (XII) or a salt thereof to a deprotection reaction.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 7 of Method A.
(Process 3)
This step is a step for producing compound (XIV) or a salt thereof by reacting compound (XIII) or a salt thereof with compound (XXI) or a salt thereof in the presence of a base.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 2 of Method A.
(Process 4)
This step is a step for producing compound (I) or a salt thereof by reacting compound (XIV) or a salt thereof with compound (XXIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
(Process 5)
This step is a step for producing compound (Ia) or a salt thereof by reacting compound (XIII) or a salt thereof with compound (XXIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
〔Ｄ法〕 [Method D]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
　本工程は化合物（ＸＶ）もしくはその塩、化合物（ＸＶＩ）もしくはその塩、ならびに化合物（ＸＶＩＩ）もしくはその塩を反応させることにより化合物（ＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本反応で用いられる化合物は市販品にて入手できるか、または自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
　化合物（ＸＶＩ）もしくはその塩の使用量は化合物（ＸＶ）もしくはその塩１モルもしくはその塩に対して通常約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　化合物（ＸＶＩＩ）の使用量は化合物（ＸＶ）もしくはその塩１モルに対して通常約１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ニトリル類（アセトニトリルなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）などが例示でき、適宜混合しても良い。反応温度は、通常、約－８０～１５０℃、好ましくは約０～１０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５～１００時間、好ましくは０．５～６０時間程度である。 [Wherein each symbol is as defined above. ]
(Process 1)
This step is a step of producing compound (XVIII) or a salt thereof by reacting compound (XV) or a salt thereof, compound (XVI) or a salt thereof, and compound (XVII) or a salt thereof.
The compound used in this reaction can be obtained as a commercial product, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
The amount of compound (XVI) or a salt thereof to be used is generally about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (XV) or a salt thereof or a salt thereof.
The amount of compound (XVII) to be used is generally about 1-10 molar equivalents, preferably about 1-2 molar equivalents, per 1 mol of compound (XV) or a salt thereof.
The above reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent include nitriles (such as acetonitrile), hydrocarbons (such as benzene and toluene), ethers (such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran), esters (such as ethyl acetate), and halogenated hydrocarbons (chloroform). And amides (N, N-dimethylformamide and the like) and the like may be mixed as appropriate. The reaction temperature is usually about −80 to 150 ° C., preferably about 0 to 10 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 60 hours.
（工程２）
　本工程は化合物（ＸＶＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 2)
This step is a step for producing compound (XIX) or a salt thereof by reacting compound (XVIII) or a salt thereof with compound (XXII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
（工程３）
　本工程は化合物（ＸＩＸ）もしくはその塩を脱アリル化反応に付すことにより化合物（ＸＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
　脱アリル化反応はＰｄ２（ｄｂａ）３および１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン存在下、悪影響を及ぼさない溶媒中でチオサリチル酸と反応させるか、もしくはＰｄ（ＰＰｈ３）４存在下、悪影響を及ぼさない溶媒中で１，３－ジメチルバルビツール酸と反応させる。
　Ｐｄ２（ｄｂａ）３の使用量は化合物（ＸＩＸ）もしくはその塩１モルに対して通常約０．０１～１モル当量であり、好ましくは約０．０５～０．２モル当量程度である。
　１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンの使用量はＰｄ２（ｄｂａ）３１モルに対して約１～２モル当量である。
　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の使用量は化合物（ＸＩＸ）もしくはその塩１モルに対して通常約０．０１～１モル当量であり、好ましくは約０．０５～０．２モル当量程度である。
　チオサリチル酸もしくは１，３－ジメチルバルビツール酸の使用量は化合物（ＸＩＸ）もしくはその塩１モルに対して通常約１～５モル当量であり、好ましくは約１～１．５モル当量程度である。
　悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）などが例示でき、適宜混合しても良い。反応温度は、通常、約０～１５０℃、好ましくは約１０～３０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５～１００時間、好ましくは０．５～６０時間程度である。 (Process 3)
This step is a step of producing compound (XX) or a salt thereof by subjecting compound (XIX) or a salt thereof to a deallylation reaction.
The deallylation reaction is performed by reacting with thiosalicylic acid in a solvent that does not adversely affect in the presence of Pd 2 (dba) 3 and 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, or in the presence of Pd (PPh 3 ) 4 , React with 1,3-dimethylbarbituric acid in a solvent that does not adversely affect it.
The amount of Pd 2 (dba) 3 to be used is generally about 0.01-1 molar equivalent, preferably about 0.05-0.2 molar equivalent, relative to 1 mol of compound (XIX) or a salt thereof.
The amount of 1,4-bis (diphenylphosphino) butane used is about 1 to 2 molar equivalents relative to 1 mole of Pd 2 (dba) 3 .
The amount of Pd (PPh 3 ) 4 to be used is generally about 0.01-1 molar equivalent, preferably about 0.05-0.2 molar equivalent, relative to 1 mol of compound (XIX) or a salt thereof.
The amount of thiosalicylic acid or 1,3-dimethylbarbituric acid to be used is generally about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 1.5 molar equivalents, per 1 mol of compound (XIX) or a salt thereof. .
Examples of solvents that do not adversely affect include ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), hydrocarbons (benzene, toluene, etc.), esters (ethyl acetate, etc.), halogenated carbonization, etc. Examples include hydrogens (chloroform, dichloromethane, etc.), amides (N, N-dimethylformamide, etc.), etc., and they may be mixed as appropriate. The reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C., preferably about 10 to 30 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 60 hours.
（工程４）
　本工程は化合物（ＸＸ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉｂ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 4)
This step is a step for producing compound (Ib) or a salt thereof by reacting compound (XX) or a salt thereof with compound (XXIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
〔Ｅ法〕 [Method E]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
　本工程は化合物（ＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２）存在下、メチルエステル化することにより化合物（ＸＸＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　（トリメチルシリル）ジアゾメタンの使用量は化合物（ＸＶＩＩＩ）もしくはその塩１モルに対して通常１～１０モル当量であり、好ましくは約１～２モル当量程度である。
　反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。なかでもアセトニトリル、メタノール、トルエンが好適である。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、例えば、約－７８～５０℃、好ましくは約－１０～３０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＶＩＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５～１００時間、好ましくは約０．５～４８時間程度である。 [Wherein each symbol is as defined above. ]
(Process 1)
This step is a step for producing compound (XXVI) or a salt thereof by subjecting compound (XVIII) or a salt thereof to methyl esterification in the presence of (trimethylsilyl) diazomethane (TMSCHN 2 ).
The amount of (trimethylsilyl) diazomethane to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (XVIII) or a salt thereof.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), aliphatic hydrocarbons ( Hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), esters (Such as ethyl acetate), amides (such as dimethylformamide), sulfoxides (such as dimethylsulfoxide), and the like. Of these, acetonitrile, methanol, and toluene are preferable. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is, for example, in the range of about −78 to 50 ° C., preferably about −10 to 30 ° C., and the reaction time varies depending on the kind of compound (XVIII) or a salt thereof, the reaction temperature, etc. .5 to 100 hours, preferably about 0.5 to 48 hours.
（工程２）
　本工程は化合物（ＸＸＶＩ）もしくはその塩を脱アリル化反応に付すことにより化合物（ＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＤ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程３）
　本工程は化合物（ＸＸＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程４）
　本工程は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＸＸＩＸ）もしくはその塩へ変換する工程である。
　本反応はＡ法の工程５に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程５）
　本工程は化合物（ＸＸＩＸ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 (Process 2)
This step is a step of producing compound (XXVII) or a salt thereof by subjecting compound (XXVI) or a salt thereof to a deallylation reaction.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 3 of Method D.
(Process 3)
This step is a step of producing compound (XXVIII) or a salt thereof by reacting compound (XXVII) or a salt thereof with compound (XXIII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
(Process 4)
This step is a step of converting compound (XXVIII) or a salt thereof by subjecting compound (XXVIII) or a salt thereof to hydrolysis.
This reaction can be carried out by the same method as described in Step 5 of Method A.
(Process 5)
This step is a step for producing compound (I) or a salt thereof by reacting compound (XXIX) or a salt thereof with compound (XXII) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
〔Ｆ法〕 [F method]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
　本工程は化合物（ＸＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＡ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
（工程２）
　本工程は化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩を脱アリル化反応に付すことにより化合物（Ｉｃ）もしくはその塩を製造する工程である。
　本工程はＤ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。 [Wherein each symbol is as defined above. ]
(Process 1)
This step is a step of producing compound (XXXI) or a salt thereof by reacting compound (XIV) or a salt thereof with compound (XXX) or a salt thereof in the presence of a condensing agent.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 6 of Method A.
(Process 2)
This step is a step for producing compound (Ic) or a salt thereof by subjecting compound (XXXI) or a salt thereof to a deallylation reaction.
This step can be performed by a method similar to the method described in Step 3 of Method D.
　目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　このような保護基としては、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）に記載されているものが挙げられる。 In each reaction of the target compound and raw material synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, these groups are protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. May be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
Such protecting groups are described in, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.” (Published by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), published by Wiley-Interscience, 1999. .
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル基、Ｃ１－６アルキル－オキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル等）、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（ベンジルオキシカルボニル等）、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１～３個程度である。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、フェニル基、トリチル基、シリル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１～３個程度である。
　ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、フェニル基、Ｃ７－１０アラルキル基（ベンジル等）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（アセチル、プロピオニル等）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル等）、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（ベンジルオキシカルボニル等）、ピラニル基、フラニル基、シリル基等が挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、Ｃ７－１０アラルキル基、ニトロ基等が挙げられ、置換基の数は１～４個程度である。 Examples of amino-protecting groups include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (acetyl, propionyl etc.), phenylcarbonyl group, C 1-6 alkyl-oxycarbonyl group (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl etc.), Examples include aryloxycarbonyl groups (phenyloxycarbonyl, etc.), C 7-10 aralkyl-carbonyl groups (benzyloxycarbonyl, etc.), benzyl groups, benzhydryl groups, trityl groups, phthaloyl groups, and the like. You may have. Examples of these substituents include halogen atoms (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), C 1-6 alkyl-carbonyl groups (acetyl, propionyl, butylcarbonyl, etc.), nitro groups and the like. The number of substituents is about 1 to 3.
Examples of the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, etc.), a phenyl group, a trityl group, a silyl group, and the like. These protecting groups may have a substituent. Examples of these substituents include halogen atoms (fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, iodine atoms, etc.), formyl groups, C 1-6 alkyl-carbonyl groups (acetyl, propionyl, butylcarbonyl, etc.), nitro groups, etc. The number of substituents is about 1 to 3.
Examples of protecting groups for hydroxyl groups include C 1-6 alkyl groups (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, etc.), phenyl groups, C 7-10 aralkyl groups (benzyl, etc.) , Formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (acetyl, propionyl etc.), aryloxycarbonyl group (phenyloxycarbonyl etc.), C 7-10 aralkyl-carbonyl group (benzyloxycarbonyl etc.), pyranyl group, furanyl group , A silyl group, and the like, and these protective groups may have a substituent. Examples of these substituents include halogen atoms (fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, iodine atoms, etc.), C 1-6 alkyl groups, phenyl groups, C 7-10 aralkyl groups, nitro groups, and the like. The number of substituents is about 1 to 4.
　保護基の除去は、公知またはＷｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）等に記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、酸、塩基、還元剤、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が利用できる。 The removal of the protecting group is publicly known or described by Wiley-Interscience, 1999, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.” (The method described by Theodora W. Greene, Peter G. W., etc.). It can be done by a method. For example, a method of treating with an acid, a base, a reducing agent, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like can be used.
　前記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
　化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
　同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
　同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。 When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also. The compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
When compound (I) has an isomer such as a tautomer, an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is included in the compound of the present invention. Is included. Furthermore, when compound (I) has an optical isomer, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I).
Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms.
Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt. Here, co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid. The cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
Compound (I) may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are encompassed in compound (I).
A compound labeled or substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc.) is also encompassed in compound (I).
Compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。 A prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, it is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) by hydrolysis or the like due to gastric acid or the like. As a prodrug of the compound (I), a compound in which the amino of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation or tert-butylated compounds); compounds ( A compound wherein the hydroxy of I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (eg, the hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated or Dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.); carboxylates of compound (I) Is esterified or amidated (eg, carboxy of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl Esterified, phthalidyl esterified, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterified, cyclohexyloxycarbonylethyl esterified or methylamidated compound, etc.); . These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
The prodrug of compound (I) is changed to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
　化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ〔以下、本発明化合物と略記することもある〕は、優れたＲＯＲγｔ阻害活性を示すことから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
　例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＲＯＲγｔ関連疾患、Ｔｈ１７細胞関連疾患ならびにＩＬ－１７ＡやＩＬ－１７Ｆ関連疾患、より具体的には、以下（１）～（４）に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
（１）炎症性疾患（例、関節リウマチ、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、気管支喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス等）、
（２）自己免疫性疾患（例、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、多発性硬化症（ＭＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、シェーグレン症候群腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌など）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、子宮体癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌〕。 Compound (I) and prodrugs thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compounds of the present invention) exhibit excellent RORγt inhibitory activity and are therefore useful as safe pharmaceuticals based on this action.
For example, the medicament of the present invention comprising the compound of the present invention is used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.), RORγt related diseases, It can be used as a preventive or therapeutic agent for Th17 cell-related diseases and IL-17A and IL-17F-related diseases, more specifically, the diseases described in (1) to (4) below.
(1) Inflammatory diseases (eg, rheumatoid arthritis, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, bronchial asthma, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), inflammatory bone disease, inflammatory lung disease, inflammatory bowel Disease, celiac disease, hepatitis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), inflammation after surgery or trauma, pneumonia, nephritis, meningitis, cystitis, sore throat, gastric mucosal damage, spondylitis, arthritis, dermatitis, Chronic pneumonia, bronchitis, pulmonary infarction, silicosis, pulmonary sarcoidosis, etc.),
(2) Autoimmune diseases (eg, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriasis, multiple sclerosis (MS), polymyositis, dermatomyositis (DM), nodular polyarteritis (PN), mixed) Connective histology (MCTD), Sjogren's syndrome nephritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, deep lupus erythematosus, chronic thyroiditis, Graves' disease, autoimmune gastritis, type I and type II diabetes, autoimmune hemolysis Anemia, autoimmune neutropenia, thrombocytopenia, atopic dermatitis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease, Graft-versus-host disease, Addison's disease, abnormal immune response, arthritis, dermatitis, radiation dermatitis, etc.),
(3) Bone and joint degenerative diseases (eg, rheumatoid arthritis, osteoporosis, osteoarthritis, etc.),
(4) Neoplastic disease [eg, malignant tumor, neovascular glaucoma, infantile hemangioma, multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, multiple myeloma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, Cancer (eg, colon cancer (eg, familial colorectal cancer, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor, etc.)), lung cancer (eg, non-small) Cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma, etc.), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer, etc.), stomach cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma, etc.), breast cancer (eg, , Invasive breast cancer, non-invasive breast cancer, inflammatory breast cancer, etc.), ovarian cancer (eg epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian low grade tumor, etc.), Prostate cancer (eg, hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer, etc.), liver cancer (eg, primary liver cancer, extrahepatic bile duct) ), Thyroid cancer (eg, medullary thyroid cancer), kidney cancer (eg, renal cell carcinoma, transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter), uterine cancer, endometrial cancer, brain tumor (eg, pineal gland star) Pituitary adenomas such as cell tumors, pilocytic astrocytoma, diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytoma), melanoma, sarcoma, bladder cancer, hematological cancer including multiple myeloma Glioma, acoustic schwannoma, retinal sarcoma, head and neck cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, tongue cancer, thymoma, esophageal cancer, duodenal cancer, colon cancer, rectal cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic endocrine tumor, bile duct cancer Gallbladder cancer, penile cancer, ureteral cancer, testicular cancer, vulvar cancer, cervical cancer, uterine body cancer, uterine sarcoma, choriocarcinoma, vaginal cancer, skin cancer, mycosis fungoides, basal cell tumor, soft tissue sarcoma , Malignant lymphoma, Hodgkin's disease, myelodysplastic syndrome, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, adult T-cell leukemia, chronic bone Proliferative disease, pancreatic endocrine tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, unknown primary cancer].
　本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨・関節疾患または腫瘍性疾患、特に好ましくは、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、強直性脊椎炎、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、卵巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌または子宮体癌の予防または治療剤として用いることができる。
　ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明化合物を含む医薬を投与することを意味する。 The medicament of the present invention is preferably an autoimmune disease, inflammatory disease, bone / joint disease or neoplastic disease, particularly preferably rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis, ankylosing spondylitis, bronchial asthma, chronic It can be used as a preventive or therapeutic agent for obstructive lung disease, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, stomach cancer, head and neck cancer, prostate cancer or endometrial cancer.
Here, “prevention” of the above-mentioned disease refers to, for example, a patient who has not developed the disease, which is expected to have a high risk of onset due to some factor related to the disease, or who has developed the subjective symptom. This means that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is not present, or that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is concerned about recurrence of the disease after treatment of the disease.
　本発明の医薬は、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、毒性が低く（例、ＨＥＲＧ阻害、ＣＹＰ阻害、ＣＹＰ誘導）、薬物相互作用の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
　本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
　本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％～約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回～数回、好ましくは１日１回または２～３回に分けて投与すればよい。
　本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。 The medicament of the present invention has excellent pharmacokinetics (eg, blood drug half-life), low toxicity (eg, HERG inhibition, CYP inhibition, CYP induction), and reduction in drug interaction is observed. The compound of the present invention is mixed with a pharmacologically acceptable carrier as it is or according to a method known per se generally used in the preparation of pharmaceutical preparations to form a pharmaceutical composition, which is used as the pharmaceutical of the present invention. be able to. The medicament of the present invention is given orally or parenterally to mammals (eg, humans, monkeys, cows, horses, pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats, etc.). Safe to administer.
The medicament containing the compound of the present invention is pharmacologically acceptable with the compound of the present invention alone or with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier. Examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules) ), Lozenges, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules), aerosols, film-forms (eg , Orally disintegrating film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), infusion, transdermal preparation, ointment, lotion As an agent, patch, suppository (eg, anal suppository, vaginal suppository), pellet, nasal agent, pulmonary agent (inhalant), eye drops, etc., orally or parenterally (eg, intravenously, Intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, eye drop, brain , Rectally, intravaginally, intraperitoneally, tumor interior, proximal tumors, can be safely administered into a lesion, etc.).
The content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention is about 0.01% to about 100% by weight of the whole medicament. The dosage varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like. For example, for an inflammatory bowel disease (IBD) patient (body weight: about 60 kg), the active ingredient (compound (I)) is administered as an oral agent per day. ) About 0.1 mg / kg body weight to about 30 mg / kg body weight, preferably about 1 mg / kg body weight to 20 mg / kg body weight once to several times a day, preferably once a day or 2 to 3 times a day It may be administered separately.
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials. For example, excipients and lubricants in solid preparations , Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents. If necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。 Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。 Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of preservatives include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
　各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
　例えば、本発明化合物がＲＯＲγｔ阻害剤、Ｔｈ１７細胞阻害剤、ＩＬ－１７Ａ又はＩＬ－１７Ｆ阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（i）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ　ＮＳＡＩＤｓ
　アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ii）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ－１選択的阻害薬、ＣＯＸ－２選択的阻害薬等）
　サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（iii）Ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ遊離型　ＮＳＡＩＤｓ In the prevention and treatment of various diseases, the compound of the present invention can be used together with other drugs. Hereinafter, the pharmaceutical used when the compound of the present invention is used in combination with another drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
For example, when the compound of the present invention is used as a RORγt inhibitor, Th17 cell inhibitor, IL-17A or IL-17F inhibitor, it can be used in combination with the following drugs.
(1) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
(I) Classic NSAIDs
Arcofenac, aceclofenac, sulindac, tolmetine, etodolac, fenoprofen, thiaprofenic acid, meclofenamic acid, meloxicam, teoxicam, lornoxicam, nabumetone, acetaminophen, phenacetin, ethenamide, sulpyrine, antipyrine, migrenin, aspirin, fefenamic acid, mefenamic acid Diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, fructaphenine, piroxicam, epilisol, thiaramide hydrochloride, zaltoprofen, gabexate mesilate, camostat mesylate, Urinastatin, colchicine, Robeneshido, sulfinpyrazone, benzbromarone, allopurinol, sodium gold thiomalate, sodium hyaluronate, sodium salicylate, morphine hydrochloride, salicylic acid, atropine, scopolamine, morphine, pethidine, levorphanol, oxymorphone or a salt thereof.
(Ii) cyclooxygenase inhibitors (COX-1 selective inhibitors, COX-2 selective inhibitors, etc.)
Salicylic acid derivatives (eg, celecoxib, aspirin), etoroxib, valdecoxib, diclofenac, indomethacin, loxoprofen, etc.
(Iii) Nitric oxide free NSAIDs
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（i）金製剤
　Ａｕｒａｎｏｆｉｎ等。
（ii）ペニシラミン
　Ｄ－ペニシラミン。
（iii）アミノサリチル酸製剤
　スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド。
（iv）抗マラリア薬
　クロロキン等。
（v）ピリミジン合成阻害薬
　レフルノミド等。
（vi）タクロリムス (2) Disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)
(I) Gold formulation Auranofin et al.
(Ii) Penicillamine D-penicillamine.
(Iii) Aminosalicylic acid preparation Sulfasalazine, mesalamine, olsalazine, balsalazide.
(Iv) Antimalarial drugs such as chloroquine.
(V) pyrimidine synthesis inhibitor leflunomide and the like.
(Vi) Tacrolimus
（３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
　エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ　ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン－１阻害薬
　アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
（iii）インターロイキン－６阻害薬
　トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
（iv）インターロイキン－１０薬
　インターロイキン-１０等。
（v）インターロイキン－１２/２３阻害薬
　ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン-12/23抗体）等。
（ｖi）Ｂ細胞活性化阻害薬
リツキサン、ベンリスタ等。
（ｖii）共刺激分子関連タンパク質製剤
　アバダセプト等。
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
　BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
　NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
　イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ－α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
　VX-765等。
（vi）インターロイキン－６拮抗薬
　HMPL-004等。
（vii）インターロイキン－８阻害薬
　IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
　CCR9拮抗薬（CCX-282, CCX-025、ＭＬＮ-3126）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン－２受容体拮抗薬
　デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｖａｃｃｉｎｅｓ
　TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
　インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
　ISIS-104838等。 (3) Anti-cytokine drugs (I) Protein preparations (i) TNF inhibitors Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Sertolizumab Pegor, Golimumab, PASTNF-α, soluble TNF-α receptor, TNF-α binding protein, anti-TNF-α antibody etc.
(Ii) Interleukin-1 inhibitor Anakinra (interleukin-1 receptor antagonist), soluble interleukin-1 receptor and the like.
(Iii) Interleukin-6 inhibitor Tocilizumab (anti-interleukin-6 receptor antibody), anti-interleukin-6 antibody and the like.
(Iv) Interleukin-10 drug Interleukin-10 etc.
(V) Interleukin-12 / 23 inhibitor Ustekinumab, briakinumab (anti-interleukin-12 / 23 antibody) and the like.
(Vi) B cell activation inhibitors rituxan, benlista and the like.
(Vii) Costimulatory molecule-related protein preparations Avadacept and the like.
(II) Non-protein preparation (i) MAPK inhibitor BMS-582949 and the like.
(Ii) Gene regulatory drugs Inhibitors of molecules related to signal transduction such as NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1.
(Iii) Cytokine production inhibitor iguratimod, tetomilast and the like.
(Iv) TNF-α converting enzyme inhibitor (v) interleukin-1β converting enzyme inhibitor VX-765 and the like.
(Vi) Interleukin-6 antagonist HMPL-004 and the like.
(Vii) Interleukin-8 inhibitor IL-8 antagonist, CXCR1 & CXCR2 antagonist, reparexin and the like.
(Viii) Chemokine antagonist CCR9 antagonist (CCX-282, CCX-025, MLN-3126), MCP-1 antagonist and the like.
(Ix) Interleukin-2 receptor antagonist Denileukine, Diftitox, etc.
(X) Therapeutic vaccines
TNF-α vaccine etc.
(Xi) Gene therapy drug Gene therapy drug for the purpose of enhancing the expression of anti-inflammatory genes such as interleukin-4, interleukin-10, soluble interleukin-1 receptor, soluble TNF-α receptor .
(Xii) antisense compounds ISIS-104838 and the like.
（４）インテグリン阻害薬
　ナタリズマブ、ベドリズマブ、 AJM300、TRK-170、E-6007等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
　メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
（６）プロテアソーム阻害薬
　ベルケード等。
（７）ＪＡＫ阻害薬
　トファシチニブ等。
（８）ステロイド薬
　デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
（９）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
　エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。 (4) Integrin inhibitors Natalizumab, vedolizumab, AJM300, TRK-170, E-6007, etc.
(5) Immunomodulatory drugs (immunosuppressive drugs)
Methotrexate, cyclophosphamide, MX-68, atiprimmod dihydrochloride, BMS-188667, CKD-461, limexolone, cyclosporine, tacrolimus, gusperimus, azathioprine, anti-lymphocera, dry sulfonated immunoglobulin, erythropoietin, colony stimulation Factors, interleukins, interferons, etc.
(6) Proteasome inhibitor Velcade and the like.
(7) JAK inhibitor Tofacitinib and the like.
(8) Steroid drugs Dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, beclomethasone propionate, etc.
(9) Angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril, captopril, ramipril, lisinopril, cilazapril, perindopril and the like.
（１０）アンジオテンシンII受容体拮抗薬
　カンデサルタン、シレキセチル（ＴＣＶ－１１６）、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（１１）利尿薬
　ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
（１２）強心薬
　ジゴキシン、ドブタミン等。
（１３）β受容体拮抗薬
　カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１４）Ｃａ感受性増強薬
　ＭＣＣ－１３５等。
（１５）Ｃａチャネル拮抗薬
　ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
（１６）抗血小板薬、抗凝固薬
　ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
（１７）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬
　アトルバスタチン、シンバスタチン等。 (10) Angiotensin II receptor antagonist candesartan, cilexetil (TCV-116), valsartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan and the like.
(11) Diuretics Hydrochlorothiazide, spironolactone, furosemide, indapamide, bendrofluazide, cyclopenthiazide and the like.
(12) Cardiotonic drugs Digoxin, dobutamine and the like.
(13) β receptor antagonist carvedilol, metoprolol, atenolol and the like.
(14) Ca sensitivity enhancer MCC-135 and the like.
(15) Ca channel antagonist nifedipine, diltiazem, verapamil and the like.
(16) Antiplatelet drugs, anticoagulants heparin, aspirin, warfarin and the like.
(17) HMG-CoA reductase inhibitor Atorvastatin, simvastatin and the like.
（１８）避妊薬
（i）性ホルモンまたはその誘導体
　黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ii）抗卵胞ホルモン薬
　オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
（iii）殺精子薬
　ウシェルセル等。 (18) Contraceptive (i) Sex hormone or derivative thereof Progesterone or derivative thereof (progesterone, 17α-hydroxyprogesterone, medroxyprogesterone, medroxyprogesterone acetate, norethisterone, norethisterone enanthate, norethindrone, norethindrone acetate, norethinodrel, levonorgestrel , Norgestrel, etinodiol diacetate, desogestrel, norgestimate, guestden, progestin, etonogestrel, drospirenone, dienogest, trimegestone, nestron, chromadianone acetate, mifepristone, nomegestrol acetate, Org-30659, TX-525, EMM-310525) or Progesterone or its derivative and follicular hormone or its derivative (estradiol, estradiol benzoate) Estradiol cypionate, estradiol dipropionate, estradiol enanthate, estradiol-hexahydrobenzo art, estradiol phenylpropionate Honor DOO, estradiol undecanoate, estradiol valerate, estrone, a fixed combination or the like of the ethinyl estradiol, mestranol).
(Ii) Anti-follicular hormone drugs ormeloxifene, mifepristone, Org-33628 and the like.
(Iii) Spermicide Uchel cell and the like.
（１９）その他
（i）Ｔ細胞阻害薬
（ii）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
　マイコフェノレート モフェチル等。
（iii）接着分子阻害薬
　ISIS-2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
（iv）サリドマイド
（v）カテプシン阻害薬
（vi）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
　V-85546等。
（vii）グルコース－６－リン酸脱水素酵素阻害薬
（viii）Dihydroorotate脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ix）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥ IV）阻害薬
　ロフルミラスト、アプレミラスト、CG-1088等。
（x）ホスホリパーゼＡ2阻害薬
（xi）ｉＮＯＳ阻害薬
　VAS-203等。
（xii）Microtuble刺激薬
　パクリタキセル等。
（xiii）Microtuble阻害薬
　リューマコン等。
（xiv）ＭＨＣクラスII拮抗薬
（xv）Prostacyclin作働薬
　イロプロスト等。
（xvi）ＣＤ４拮抗薬
　ザノリムマブ等。
（xvii）ＣＤ２３拮抗薬
（xviii）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
　DW-1305等。
（xix）５－リポキシゲナーゼ阻害薬
　ジリュートン等。
（xx）コリンエステラーゼ阻害薬
　ガランタミン等。
（xxi）チロシンキナーゼ阻害薬
　Tyk2阻害薬（WO2010142752）等。
（xxii）カレプシンＢ阻害薬
（xxiii）Adenosine deaminase阻害薬
　ペントスタチン等。
（xxiv）骨形成刺激薬
（xxv）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（xxvi）コラーゲン作働薬
（xxvii）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（xxviii）ヒアルロン酸誘導体
　シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
（xxix）硫酸グルコサミン
（xxx）アミプリローゼ
（xxxi）CD-20阻害薬
　リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（xxxii）BAFF阻害薬
　ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
（xxxiii）CD52阻害薬
　アレムツズマブ等。 (19) Others (i) T cell inhibitor (ii) Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitor Mycophenolate mofetil and the like.
(Iii) Adhesion molecule inhibitor ISIS-2302, selectin inhibitor, ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1, etc.
(Iv) thalidomide (v) cathepsin inhibitor (vi) matrix metalloprotease (MMPs) inhibitor V-85546 and the like.
(Vii) Glucose-6-phosphate dehydrogenase inhibitor (viii) Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitor (ix) Phosphodiesterase IV (PDE IV) inhibitor Roflumilast, apremilast, CG-1088 and the like.
(X) Phospholipase A 2 inhibitor (xi) iNOS inhibitor VAS-203 and the like.
(Xii) Microtuble stimulant paclitaxel and the like.
(Xiii) Microtuble inhibitor Rheumacon and the like.
(Xiv) MHC class II antagonist (xv) Prostacyclin agonist Iloprost.
(Xvi) CD4 antagonist zanolimumab and the like.
(Xvii) CD23 antagonist (xviii) LTB4 receptor antagonist DW-1305 and the like.
(Xix) 5-lipoxygenase inhibitor zileuton and the like.
(Xx) Cholinesterase inhibitor galantamine and the like.
(Xxi) tyrosine kinase inhibitor Tyk2 inhibitor (WO2010142752) and the like.
(Xxii) Calepsin B inhibitor (xxiii) Adenosine deaminase inhibitor Pentostatin and the like.
(Xxiv) Osteogenic stimulant (xxv) Dipeptidyl peptidase inhibitor (xxvi) Collagen agonist (xxvii) Capsaicin cream (xxviii) Hyaluronic acid derivative Synbisc (hylan GF 20), Orthobisque and the like.
(Xxix) Glucosamine sulfate (xxx) Amiprirose (xxxi) CD-20 inhibitor Rituximab, ibritumomab, tositumomab, ofatumumab, etc.
(Xxxii) BAFF inhibitor belimumab, tabalumab, atacicept, A-623 and the like.
(Xxxiii) CD52 inhibitor alemtuzumab and the like.
　上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。 Examples of concomitant drugs other than the above include, for example, antibacterial drugs, antifungal drugs, antiprotozoal drugs, antibiotics, antitussives and expectorants, sedatives, anesthetics, antiulcer drugs, antiarrhythmic drugs, antihypertensive diuretics, anticoagulants Drugs, tranquilizers, antipsychotics, antitumor drugs, antihyperlipidemic drugs, muscle relaxants, antiepileptic drugs, antidepressants, antiallergic drugs, cardiotonic drugs, antiarrhythmic drugs, vasodilators, vasoconstriction Drugs, antidiabetic drugs, narcotic antagonists, vitamin drugs, vitamin derivatives, anti-asthma drugs, frequent urinary and urinary incontinence drugs, atopic dermatitis drugs, allergic rhinitis drugs, pressor drugs, endotoxin antagonists or antibodies, Examples thereof include a signal transduction inhibitor, an inflammatory mediator action inhibitor, an inflammatory mediator action inhibitory antibody, an anti-inflammatory mediator action inhibitor, an anti-inflammatory mediator action inhibitory antibody, and the like. Specific examples include the following.
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
　スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
　ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
　イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
　ジアフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
　イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。 (1) Antibacterial drugs
(i) sulfa drugs sulfamethizole, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, sulfamethizole, salazosulfapyridine, silver sulfadiazine and the like.
(ii) Quinoline antibacterial agents Nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin and the like.
(iii) Antituberculosis drugs Isoniazid, ethambutol (ethambutol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine and the like.
(iv) Mycobacterial drugs Diaphenylsulfone, rifampicillin and the like.
(v) Antiviral drugs idoxuridine, acyclovir, vitarabine, ganciclovir and the like.
(vi)抗ＨＩＶ薬
　ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
　塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７－８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２－〔（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル〕－４－〔４－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕－３－（２Ｈ，４Ｈ）－１，２，４－トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。 (vi) Anti-HIV drugs zidovudine, didanosine, zalcitabine, indinavir sulfate ethanol adduct, ritonavir and the like.
(vii) Antispirocheta drugs
(viii) Antibiotics Tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, cannendomycin, ribidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline, oxytetracycline, loritetracycline, doxycycline, ampicillin, piperacillin, ticacylin, ticaricin Cefapirin, cephaloridine, cefaclor, cephalexin, cefloxazine, cefadroxyl, cefamandol, cephalium, cefuroxime, cefothiam, cefotium hexetyl, cefuroxime acetyl, cefdinir, cefditoren pivoxil, ceftazidime, cefpiramide, cefpododine, Simproxetil, Cefpyrom, Cefazo Plan, cefepime, cefthrosin, cefmenoxime, cefmetazole, cefminox, cefoxitin, cefbuperazone, latamoquinacef, flomoxef, cefazolin, cefotaxime, cefoperazone, ceftizoxime, moxalactam, thienomycin, sulfazenam Biotics (J. Antibiotics), 38,877-885 (1985)], azole compounds [2-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl- 3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] -3- (2H, 4H) -1 , 2 4-triazolone, fluconazole, itraconazole, etc.] and the like.
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
　メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。 (2) Antifungal drugs
(i) Polyethylene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin)
(ii) Griseofulvin, pyrrolnitrin, etc.
(iii) cytosine antimetabolite (eg, flucytosine)
(iv) Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole)
(v) Triazole derivatives (eg, fluconazole, itraconazole)
(vi) Thiocarbamic acid derivatives (eg, trinaphthol) and the like.
(3) Antiprotozoal drugs Metronidazole, tinidazole, diethylcarbamazine citrate, quinine hydrochloride, quinine sulfate and the like.
（４）鎮咳・去たん薬
　塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
　塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。 (4) Antitussive / Antidepressant Ephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, aloclamide, chlorfedianol, picoperidamine, cloperastine, protochlorol , Isoproterenol, salbutamol, tereptaline, oxypetebanol, morphine hydrochloride, dextropetrphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimorphan phosphate, tipipedin hibenzate, pentoxyberine citrate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenesin, Bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, acetylcysteine, ethylcysteine hydrochloride, carbocysteine, etc.
(5) Sedatives Chlorpromazine hydrochloride, atropine sulfate, phenobarbital, barbital, amobarbital, pentobarbital, thiopental sodium, thiamylal sodium, nitrazepam, estazolam, flurazapam, haloxazolam, triazolam, flunitrazepam, bromvaleryl urea, chlorphos chloral trihydrate Sodium etc.
（６）麻酔薬
（６－１）局所麻酔薬
　塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６－２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
　塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
（８）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）等。 (6) Anesthetic (6-1) Local anesthetic Cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxesazein and the like.
(6-2) General anesthetic
(i) inhalation anesthetics (eg, ether, halothane, nitrous oxide, influrane, enflurane),
(ii) intravenous anesthetics (eg, ketamine hydrochloride, droperidol, thiopental sodium, thiamylal sodium, pentobarbital) and the like.
(7) Anti-ulcer drugs Histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastrin, oxesasein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, cetraxate, gefarnate, aldioxa, tepregone, prostaglandin, etc.
(8) Arrhythmia drug
(i) sodium channel blockers (eg, quinidine, procainamide, disopyramide, azimarin, lidocaine, mexiletine, phenytoin),
(ii) β-blockers (eg, propranolol, alprenolol, bufetrol, hydrochloride, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotinolol hydrochloride),
(iii) potassium channel blockers (eg, amiodarone),
(iv) Calcium channel blockers (eg, verapamil, diltiazem) and the like.
（９）降圧利尿薬
　ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ－マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
（１０）抗凝血薬
　ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
（１１）精神安定薬
　ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
（１２）抗精神病薬
　塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。 (9) Antihypertensive diuretic hexamethonium bromide, clonidine hydrochloride, hydrochlorothiazide, trichloromethiazide, furosemide, ethacrynic acid, bumetanide, mefluside, azosemide, spironolactone, potassium canrenoate, triamterene, amiloride, acetazolamide, D-mannitol, isosorbide, aminosorbide etc.
(10) Anticoagulant heparin sodium, sodium citrate, activated protein C, tissue factor pathway inhibitor, antithrombin III, dalteparin sodium, warfarin potassium, argatroban, gabexate, sodium citrate, ozagrel sodium, icosapentarate, Beraprost sodium, alprostadil, ticlopidine hydrochloride, pentoxifylline, dipyridamole, tisokinase, urokinase, streptokinase and the like.
(11) Tranquilizers Diazepam, lorazepam, oxazepam, chlordiazepoxide, medazepam, oxazolam, cloxazolam, clothiazepam, bromazepam, etizolam, fludiazepam, hydroxyzine and the like.
(12) Antipsychotics Chlorpromazine hydrochloride, prochlorperazine, trifluoroperazine, thioridazine hydrochloride, perphenazine maleate, fluphenazine enanthate, prochlorperazine maleate, levomepromazine maleate, promethazine hydrochloride, haloperidol, bromperidol , Spiperone, reserpine, clocapramine hydrochloride, sulpiride, zotepine and the like.
（１３）抗腫瘍薬
　６－Ｏ－（Ｎ－クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル－５－フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
（１４）抗高脂血症薬
　クロフィブラート、２－クロロ－３－〔４－（２－メチル－２－フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull），３８，２７９２－２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
（１５）筋弛緩薬
　プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
　フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。 (13) Antitumor drugs 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol, bleomycin, methotrexate, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin, adriamycin, neocartinostatin, cytosine arabinoside, fluorouracil, tetrahydrofuryl-5 -Fluorouracil, picibanil, lentinan, levamisole, bestatin, azimexone, glycyrrhizin, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, bleomycin hydrochloride, hepromycin sulfate, vincristine sulfate, vinblastine sulfate, irinotecan, cyclophosphamide, melphalan, dusulfan hydrochloride, thiotepa, procarbazine hydrochloride , Cisplatin, azathioprine, mercaptopurine, tegafur, carmofur, cytarabine Methyl testosterone, testosterone propionate, testosterone enanthate, mepithiostan, phosfestol, chlormadinone acetate, leuprorelin acetate, buserelin acetate, etc.
(14) Antihyperlipidemic drug clofibrate, ethyl 2-chloro-3- [4- (2-methyl-2-phenylpropoxy) phenyl] propionate [Chem. Pharm. Bull), 38, 2792-2796 (1990)], pravastatin, simvastatin, probucol, bezafibrate, clinofibrate, nicomol, cholestyramine, dextran sulfate sodium and the like.
(15) Muscle relaxants Pridinol, tubocurarine, pancuronium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mephenesin, cloxoxazone, eperisone, tizanidine and the like.
(16) Antiepileptic drugs Phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, tripetadione, carbamazepine, phenobarbital, primidone, sultiam, sodium valproate, clonazepam, diazepam, nitrazepam and the like.
（１７）抗うつ薬
　イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
（１８）抗アレルギー薬
　ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
　トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ－ストロファンチン等。
（２０）血管拡張薬
　オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
（２１）血管収縮薬
　ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
　ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
　トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、プフォルミン、メトフォルミン等。 (17) Antidepressant imipramine, clomipramine, noxiptylline, phenelzine, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, amoxapine, mianserin hydrochloride, maprotiline hydrochloride, sulpiride, fluvoxamine maleate, trazodone hydrochloride, and the like.
(18) Antiallergic drugs diphenhydramine, chlorpheniramine, tripelenamine, methodiramine, clemizole, diphenylpyraline, methoxyphenamine, cromoglycate sodium, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine hydrochloride, epinastine hydrochloride , Pranlukast hydrate, seratrodast, etc.
(19) Cardiotonic drugs Transbioxocamphor, telephilol, aminophylline, ethylephrine, dopamine, dobutamine, denopamine, aminophylline, vesinaline, amrinone, pimobendan, ubidecarenone, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, G-strophanthin and the like.
(20) Vasodilators Oxyfedrine, diltiazem, tolazoline, hexobenzine, bamethane, clonidine, methyldopa, guanabenz and the like.
(21) Vasoconstricting agents dopamine, dobutamine denopamine and the like.
(22) Antihypertensive diuretics Hexamethonium bromide, pentolinium, mecamylamine, ecarazine, clonidine, diltiazem, nifedipine and the like.
(23) Antidiabetic drugs Tolbutamide, chlorpropamide, acetohexamide, glibenclamide, tolazamide, acarbose, epalrestat, troglitazone, glucagon, grimidine, glipzide, phenformin, pformin, metformin, and the like.
（２４）麻薬拮抗薬
　レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２５）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
(iii)ビタミンＥ類：α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、ニコチン酸dl－α－トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
(v)葉酸（ビタミンＭ）等。
（２６）ビタミン誘導体
　ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６－トランス－コレカルシフェロール、２，５－ヒドロキシコレカルシフェロール、１－α－ヒドロキシコレカルシフェロール、カルシポトリオール等のビタミンＤ3誘導体、５，６－トランス－エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体等。
（２７）抗喘息薬
　塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド等。
（２８）頻尿・尿失禁治療薬
　塩酸フラボキサート等。
（２９）アトピー性皮膚炎治療薬
　クロモグリク酸ナトリウム等。 (24) narcotic antagonists levalorphan, nalolphine, naloxone or a salt thereof.
(25) Fat-soluble vitamin drugs
(i) Vitamin A: Vitamin A 1 , Vitamin A 2 and retinol palmitate
(ii) Vitamin D class: Vitamin D 1 , D 2 , D 3 , D 4 and D 5
(iii) Vitamin E: α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, dl-α-tocopherol nicotinate
(iv) Vitamin K: Vitamin K 1 , K 2 , K 3 and K 4
(v) Folic acid (vitamin M) and the like.
(26) Vitamin derivatives Various vitamin derivatives such as vitamin D 3 derivatives such as 5,6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1-α-hydroxycholecalciferol, calcipotriol, Vitamin D 2 derivatives such as 5,6-trans-ergocalciferol.
(27) Anti-asthma drugs Isoprenaline hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxitropium bromide, bromide Flutropium, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanone, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone hydrocolicone , Beclomethasone propionate, ciclesonide, etc.
(28) Frequent urine and urinary incontinence treatment flavoxate hydrochloride and the like.
(29) Atopic dermatitis therapeutic agent sodium cromoglycate and the like.
（３０）アレルギー性鼻炎治療薬
　クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、アゼラスチン、エバスチン、塩酸エピナスチン、ロラタジン等。
（３１）昇圧薬
　ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ－ストロファンチン等。
（３２）その他
　ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。 (30) Allergic rhinitis treatment sodium cromoglycate, chlorpheniramine maleate, alimemazine tartrate, clemastine fumarate, homochlorcyclidine hydrochloride, fexofenadine, mequitazine, ketotifen fumarate, cetirizine hydrochloride, oxatomide, azelastine, ebastine, Epinastine hydrochloride, loratadine, etc.
(31) Pressor drugs Dopamine, dobutamine, denopamine, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, G-strophantin and the like.
(32) Others Hydroxycam, diatherin, megestrolacetic acid, falselogolin, prostaglandins and the like.
　併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
　本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。 In the combined use, the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
The administration form of the combination is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug. Simultaneous administration of the two preparations by the same administration route, (3) administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different time intervals by the same administration route, (4) Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, (5) Differences between two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug Administration with a time difference in the administration route (for example, administration of a concomitant drug after administration of the compound of the present invention, or administration in the reverse order) and the like.
The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
For example, the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％、好ましくは約１０～９０重量％程度である。
　また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回～数回に分けて投与すればよい。
　本発明の医薬が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。 The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
The content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
The dose varies depending on the type of the compound of the present invention, administration route, symptoms, age of the patient, etc. For example, when administered orally to a patient with inflammatory bowel disease (IBD) (body weight of about 60 kg) per day About 0.1 mg / kg body weight to about 30 mg / kg body weight, preferably about 1 mg / kg body weight to 20 mg / kg body weight per kg body weight of compound (I) may be administered once to several times a day. .
When the medicament of the present invention is a sustained-release preparation, the dosage is the type and content of compound (I), the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (for example, mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit) Mammals such as cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.), depending on the purpose of administration, for example, when applied by parenteral administration, about 0.1 to about 0.1 per week 100 mg of compound (I) may be released from the administration preparation.
　併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１～２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１～５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１～１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１～４回に分けて投与する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分～１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。 The amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem. The daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of the pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Although not limited, the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg per kg body weight of the mammal by oral administration, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg. This is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
When administering the concomitant drug of the present invention, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or may be administered with a time difference. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered. For example, when administering a concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administration of the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour. When the compound of the present invention is administered first, the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day after administration of the compound of the present invention, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour. Is mentioned.
　以下に、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０－２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on Examples, Formulation Examples, and Test Examples. However, the present invention is not limited to the Examples, and may be changed without departing from the scope of the present invention. Also good.
Elution in column chromatography in the examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography) unless otherwise specified. In the TLC observation, Merck 60F254 was used as a TLC plate, and the solvent used as an elution solvent in column chromatography was used as a developing solvent. A UV detector was used for detection. Silica gel 60 (70-230 mesh) manufactured by Merck was used as the silica gel for column chromatography. Room temperature usually means a temperature of about 10 ° C to 35 ° C. Further, sodium sulfate or magnesium sulfate was used for drying the extract.
　実施例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＡＰＩ：大気圧イオン化法
Ｍ：化合物の分子量
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基
Ｎ：規定濃度
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＯＢｔ：１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール　水和物
ＷＳＣ：Ｎ１－（（エチルイミノ）メチレン）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン　塩酸塩
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ－ｔ－ブチル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ｍＣＰＢＡ：ｍ－クロロ過安息香酸
ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
Ｔ３Ｐ：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン　２，４，６－トリオキシド The meanings of the abbreviations in the examples are as follows.
LC: liquid chromatography MS: mass spectrometry spectrum API: atmospheric pressure ionization method M: molecular weight of compound NMR: nuclear magnetic resonance spectrum Hz: Hertz J: coupling constant m: multiplet q: quartet t: triplet d: doublet s: Singlet br: Broad dt: Double triplet ddd: Double double doublet brs: Broad singlet
t Bu: tert-butyl group Boc: tert-butyloxycarbonyl group N: normal concentration THF: tetrahydrofuran IPE: diisopropyl ether TFA: trifluoroacetic acid HOBt: 1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-1- All hydrate WSC: N 1 -((ethylimino) methylene) -N 3 , N 3 -dimethylpropane-1,3-diamine hydrochloride DMF: N, N-dimethylformamide TEA: triethylamine DIEA: diisopropylethylamine HATU: 2 -(1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate Boc 2 O: di-t-butyl dicarbonate Pd 2 (dba) 3 : Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium DMAP: Dime Tylaminopyridine mCPBA: m-chloroperbenzoic acid TFAA: trifluoroacetic anhydride Pd (PPh 3 ) 4 : tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
NMP: N-methylpyrrolidone DIBAL-H: diisobutylaluminum hydride BINAP: 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl TBAF: tetra-n-butylammonium fluoride T3P: 2,4 6-Tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide
　実施例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
　　機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
　　カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ　２
　　溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
　　グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）
　　流速：２５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ Purification by preparative HPLC in the examples was performed under the following conditions.
Equipment: Gilson high-throughput purification system Column: L-column 2
Solvent: Solution A; 0.1% trifluoroacetic acid-containing water, Solution B; 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile Gradient cycle: 0.00 minutes (A solution / B solution = 98/2), 1.00 Minutes (A liquid / B liquid = 98/2), 5.20 minutes (A liquid / B liquid = 0/100), 6.40 minutes (A liquid / B liquid = 0/100), 6.50 minutes ( A liquid / B liquid = 98/2), 6.60 minutes (A liquid / B liquid = 98/2)
Flow rate: 25 mL / min, detection method: UV 220 nm
実施例１
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－アミノ－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（１．８１２　ｇ，１０　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．７９　ｍＬ，２０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）および水（１０　ｍＬ）混合溶液にＢｏｃ２Ｏ（３．０２　ｍＬ，１３　ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３３→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（２．４６　ｇ，８．７４　ｍｍｏｌ，８７％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２６－１．４８（９Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２．６５（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 1
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (pentafluoro-λ 6 -sulfanyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6- Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
To a mixed solution of 2-amino-2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (1.812 g, 10 mmol) and TEA (2.79 mL, 20 mmol) in THF (10 mL) and water (10 mL) was added Boc 2 O (3.02 mL, 13 mmol) was added at room temperature and stirred for 2 hours. 1N hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 33 → 80% ethyl acetate / hexane) to give 2- (tert-butoxycarbonylamino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (2.46). g, 8.74 mmol, 87%) was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.26-1.48 (9H, m), 3.74 (3H, s), 5.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 12.65 (1H , Brs)
（工程２）
　工程１で得られた化合物（２．４１　ｇ，８．５７　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０　ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，０．７２０　ｇ，１７．９９　ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（１．３３９　ｍＬ，２１．４２　ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製することにより２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（１．３８　ｇ，４．６７　ｍｍｏｌ，５５％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．４２－５．７５（１Ｈ，ｍ），６．９２－６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１５－７．２２（２Ｈ，ｍ），１２．９２（１Ｈ，ｂｒｓ） (Process 2)
Sodium hydride (60% oily, 0.720 g, 17.99 mmol) was added to a solution of the compound obtained in step 1 (2.41 g, 8.57 mmol) in THF (50 mL) at room temperature. Stir for hours. Methyl iodide (1.339 mL, 21.42 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was stirred for 16 hours. 1N hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate) to give 2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (1.38 g, 4. 67 mmol, 55%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.42 (9H, s), 2.54 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.42-5.75 (1H, m), 6.92-6.99 (2H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 12.92 (1H, brs)
（工程３）
　工程２で得られた化合物（１．１０　ｇ，３．７２　ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７７２　ｇ，５．５９　ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．４６６　ｍＬ，７．４５　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸メチル（１．０３０　ｇ，３．３３　ｍｍｏｌ，８９％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．３２－１．５１（９Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．３９－５．８４（１Ｈ，ｍ），６．９０－７．００（２Ｈ，ｍ），７．１２－７．２４（２Ｈ，ｍ） (Process 3)
Compound (1.10 g, 3.72 mmol) obtained in Step 2, potassium carbonate (0.772 g, 5.59 mmol) and methyl iodide (0.466 mL, 7.45 mmol) in DMF ( 14 mL) The solution was stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give methyl 2-((tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) acetate (1.030 g, 3.33 mmol, 89%) as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.32-1.51 (9H, m), 2.57 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.39-5.84 (1H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.12-7.24 (2H, m)
（工程４）
　工程３で得られた化合物（１．８３　ｇ，５．９２　ｍｍｏｌ）および４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（２．９６ｍＬ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えることにより２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）酢酸メチル一塩酸塩（０．９３０　ｇ，３．７９　ｍｍｏｌ，６４％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．４１（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｓ），７．００－７．０８（２Ｈ，ｍ），７．４０－７．４６（２Ｈ，ｍ），９．８３（２Ｈ，ｂｒｓ） (Process 4)
A mixture of the compound obtained in Step 3 (1.83 g, 5.92 mmol) and 4N hydrogen chloride / ethyl acetate (2.96 mL) was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and ethyl acetate was added to the residue to give methyl 2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) acetate monohydrochloride (0.930 g, 3.79 mmol, 64%) on white. Obtained as a powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.41 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.20 (1H, s), 7 .00-7.08 (2H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 9.83 (2H, brs)
（工程５）
　工程４で得られた化合物（３１１　ｍｇ，１．２７　ｍｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２１１　ｍｇ，１．５２　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２６　ｍｇ，１．６５　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５２９　ｍＬ，３．８０　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸メチル（３１６　ｍｇ，０．９５７　ｍｍｏｌ，７６％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．７５（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），６．９２－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１９－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．６２－７．６７（１Ｈ，ｍ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ） (Process 5)
The compound obtained in Step 4 (311 mg, 1.27 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (211 mg, 1.52 mmol), HATU (626 mg, 1.65 mmol) ) And TEA (0.529 mL, 3.80 mmol) in DMF (6 mL) were stirred at room temperature for 16 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% methanol / ethyl acetate) to give 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6 -Dihydropyridine-3-carboxamide) methyl acetate (316 mg, 0.957 mmol, 76%) was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.75 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.85 (1H, s), 6 .35 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.92-7.03 (2H, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 7.62-7.67 (1H, m), 11.91 (1H, brs)
（工程６）
　工程５で得られた化合物（３１６　ｍｇ，０．９６　ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍＬ）のメタノール（２　ｍＬ）溶液を５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄することにより２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（２０６　ｍｇ，０．６５１　ｍｍｏｌ，６８％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．７３（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９２－７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４６－７．６６（２Ｈ，ｍ），１１．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．９８（１Ｈ，ｂｒｓ） (Step 6)
A solution of the compound obtained in Step 5 (316 mg, 0.96 mmol) and a 2N aqueous sodium hydroxide solution (13 mL) in methanol (2 mL) was stirred at 50 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated and 1N hydrochloric acid was added. The precipitate was collected by filtration and washed with water to give 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (206 mg,. 651 mmol, 68%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.81 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.92-7.04 (2H, m), 7.18-7.31 (2H, m), 7.46-7.66 (2H, m), 11.90 (1H, brs), 12.98 (1H, brs)
（工程７）
　工程６で得られた化合物（１００　ｍｇ，０．３２　ｍｍｏｌ）、４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）アニリン（８３　ｍｇ，０．３８　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６　ｍｇ，０．４１　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８８　ｍＬ，０．６３　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（３０．６　ｍｇ，０．０５９　ｍｍｏｌ，１８．７％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９４－７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２２－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４９－７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７８－７．９１（４Ｈ，ｍ），１０．７１（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５１８（Ｍ＋Ｈ） (Step 7)
The compound obtained in Step 6 (100 mg, 0.32 mmol), 4- (pentafluoro-λ 6 -sulfanyl) aniline (83 mg, 0.38 mmol), HATU (156 mg, 0.41 mmol) and A solution of TEA (0.088 mL, 0.63 mmol) in DMF (1.5 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (30.6 mg, 0.059 mmol, 18.7%) as a white powder. It was.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.97 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.94-7.05 (2H, m), 7.22-7.32 (2H, m), 7.49-7.68 (2H, m), 7.78-7. 91 (4H, m), 10.71 (1H, s), 11.89 (1H, brs)
MS (API): 518 (M + H)
実施例２
Ｎ－（２－（（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸および４－（ジフルオロメトキシ）アニリンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．８７－７．４１（７Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ），７．６０－７．６８（３Ｈ，ｍ），１０．３４（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 2
N- (2-((4- (difluoromethoxy) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide 2 Described in Step 7 of Example 1 using-(4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamido) acetic acid and 4- (difluoromethoxy) aniline The title compound was obtained as a white powder by reaction and purification in the same manner as in the method.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.96 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.87-7.41 (7 H, m), 7.55 (1 H, dd, J = 9.5, 2.7 Hz), 7.60-7.68 (3 H, m), 10.34 (1H, s), 11.88 (1H, brs)
実施例３
Ｎ－（２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イルアミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（２５　ｍｇ，０．０８　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５　ｍＬ）溶液に５－アミノインダン（０．２４　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５　ｍＬ）溶液を加え、その後、ＨＡＴＵ（６１．０　ｍｇ，０．１６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５　ｍＬ）溶液およびＤＩＥＡ（２７　μＬ，０．１６　ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、酢酸エチル（３　ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１　ｍＬ）および水（１　ｍＬ）を加えた。有機層を層分離キット（ｐｈａｓｅ　ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｋｉｔ）を用いて分離した後、有機溶媒を６０℃で風乾（ｂｌｏｗｉｎｇ　ａｗａｙ）した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションをＰＬ－ＨＣＯ３　ＭＰ　ＳＰＥ（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅ　ＳＰＥ）で処理し、ろ液を６０℃で風乾することにより標題化合物（１６．９　ｍｇ）を得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４３２（Ｍ＋Ｈ） Example 3
N- (2- (2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 -Carboxamide 2- (4-Methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (25 mg, 0.08 mmol) in DMF (0.5 mL) To the solution was added 5-aminoindane (0.24 mmol) in DMF (0.25 mL) followed by HATU (61.0 mg, 0.16 mmol) in DMF (0.25 mL) and DIEA ( 27 μL, 0.16 mmol) was added at room temperature. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours, ethyl acetate (3 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 mL) and water (1 mL) were added. The organic layer was separated using a phase separation kit, and then the organic solvent was blown away at 60 ° C. The residue was purified by preparative HPLC. The desired fraction was treated with PL-HCO3 MP SPE (StratoSphere SPE), and the filtrate was air-dried at 60 ° C. to give the title compound (16.9 mg).
MS (API): 432 (M + H)
　実施例４～１５に記載する化合物は、１－（４－アミノフェニル）エタノン、３－エチルアニリン、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン、Ｎ１，Ｎ１－ジメチルベンゼン－１，４－ジアミン、３－フルオロアニリン、４－メトキシアニリン、３－クロロアニリン、ｐ－トルイジン、４－（トリフルオロメチル）アニリン、４－ｔｅｒｔ－ブチルアニリン、４－シクロプロピルアニリン、２－（４－アミノフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オールを用い、実施例３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより得た。 The compounds described in Examples 4 to 15 are 1- (4-aminophenyl) ethanone, 3-ethylaniline, benzo [d] thiazol-2-amine, N 1 , N 1 -dimethylbenzene-1,4-diamine. 3-fluoroaniline, 4-methoxyaniline, 3-chloroaniline, p-toluidine, 4- (trifluoromethyl) aniline, 4-tert-butylaniline, 4-cyclopropylaniline, 2- (4-aminophenyl) It was obtained by reaction and purification in the same manner as described in Example 3 using -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol.
実施例４
Ｎ－（２－（（４－アセチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４３４（Ｍ＋Ｈ） Example 4
N- (2-((4-acetylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide MS (API) : 434 (M + H)
実施例５
Ｎ－（２－（（３－エチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４２０（Ｍ＋Ｈ） Example 5
N- (2-((3-ethylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide MS (API) : 420 (M + H)
実施例６
Ｎ－（２－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルアミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４４９（Ｍ＋Ｈ） Example 6
N- (2- (1,3-benzothiazol-2-ylamino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide MS (API): 449 (M + H)
実施例７
Ｎ－（２－（（４－（ジメチルアミノ）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４３５（Ｍ＋Ｈ） Example 7
N- (2-((4- (dimethylamino) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide MS (API): 435 (M + H)
実施例８
Ｎ－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４１０（Ｍ＋Ｈ） Example 8
N- (2-((3-Fluorophenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide MS (API) : 410 (M + H)
実施例９
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－（（４－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４２２（Ｍ＋Ｈ） Example 9
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-((4-methoxyphenyl) amino) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide MS (API) : 422 (M + H)
実施例１０
Ｎ－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４２６（Ｍ＋Ｈ） Example 10
N- (2-((3-chlorophenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide MS (API): 426 (M + H)
実施例１１
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－（（４－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４０６（Ｍ＋Ｈ） Example 11
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-((4-methylphenyl) amino) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide MS (API) : 406 (M + H)
実施例１２
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６０（Ｍ＋Ｈ） Example 12
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trifluoromethyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide MS (API): 460 (M + H)
実施例１３
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４４８（Ｍ＋Ｈ） Example 13
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide MS ( API): 448 (M + H)
実施例１４
Ｎ－（２－（（４－シクロプロピルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４３２（Ｍ＋Ｈ） Example 14
N- (2-((4-cyclopropylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide MS (API ): 432 (M + H)
実施例１５
Ｎ－（２－（（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５５８（Ｍ＋Ｈ） Example 15
N- (2-((4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2- Oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide MS (API): 558 (M + H)
実施例１６
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（光学活性体、保持時間小）
実施例１７
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（光学活性体、保持時間大）
　Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドをキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより実施例１６の標題化合物（６０　ｍｇ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより実施例１７の標題化合物（４９　ｍｇ）をそれぞれ白色結晶として得た。
　キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　２０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
　　溶媒：ＣＯ２／メタノール＝６６０／３４０（ｖ／ｖ）
　　圧力：１００ｂａｒ
　　流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ
　　温度：３５℃
　　検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
　キラルカラムクロマトグラフィーによる分析条件
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
　　溶媒：ヘキサン／エタノール＝３００／７００（ｖ／ｖ）
　　流速：０．５　ｍＬ／ｍｉｎ
　　温度：３０℃
　　検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
　　濃度：０．５　ｍｇ／ｍL
　　注入量：０．０１０　ｍL Example 16
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (optical Active, low retention time)
Example 17
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (optical Active, long retention time)
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide is a chiral column. Optically resolved by chromatography. The title compound of Example 16 (60 mg) was concentrated by concentrating the fraction with a short retention time, and the title compound (49 mg) of Example 17 was concentrated by concentrating the fraction with a long retention time. Obtained as white crystals.
Purification conditions by chiral column chromatography Column: CHIRALPAK IC 20mmID × 250mmL
Solvent: CO 2 / methanol = 660/340 (v / v)
Pressure: 100bar
Flow rate: 50 mL / min
Temperature: 35 ° C
Detection method: UV 220 nm
Analytical conditions by chiral column chromatography Column: CHIRALPAK IC 4.6 mm ID × 250 mm L
Solvent: hexane / ethanol = 300/700 (v / v)
Flow rate: 0.5 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 220 nm
Concentration: 0.5 mg / mL
Injection volume: 0.010 mL
　実施例１６の標題化合物
　　保持時間：１０．３０８分
　　光学純度：＞９９．９％ｅｅ、化学純度：＞９９．９％
　　ＭＳ（ＡＰＩ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）
　実施例１７の標題化合物
　　保持時間：２４．２３７分
　　光学純度：＞９９．９％ｅｅ、化学純度：＞９９．９％
　　ＭＳ（ＡＰＩ）：４４６（Ｍ＋Ｈ） Title compound of Example 16 Retention time: 10.308 minutes Optical purity:> 99.9% ee, Chemical purity:> 99.9%
MS (API): 446 (M + H)
Title compound of Example 17 Retention time: 24.237 minutes Optical purity:> 99.9% ee, chemical purity:> 99.9%
MS (API): 446 (M + H)
実施例１８
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－６－オキソ－Ｎ－プロピル－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（１０００　ｍｇ，３．５５　ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）アニリン（１０６１　ｍｇ，７．１１　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９９２　ｍＬ，７．１１　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０　ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２７０３　ｍｇ，７．１１　ｍｍｏｌ）を室温で加え、１４時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１３００　ｍｇ，３．１５　ｍｍｏｌ，８９％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．０７－５．３４（１Ｈ，ｍ），５．６１－５．８８（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７－７．４１（６Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ） Example 18
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-oxo-N-propyl-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (step 1)
2-((tert-Butoxycarbonyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (1000 mg, 3.55 mmol), 4- (tert-butyl) aniline (1061 mg, 7.11 mmol) and TEA HATU (2703 mg, 7.11 mmol) was added to a DMF (20 mL) solution of (0.992 mL, 7.11 mmol) at room temperature and stirred for 14 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 10 → 20% ethyl acetate / hexane) to give (2-((4- (tert-butyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl)- Tert-butyl 2-oxoethyl) carbamate (1300 mg, 3.15 mmol, 89%) was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.28 (9H, s), 1.43 (9H, s), 3.79 (3H, s), 5.07-5.34 (1H, m) , 5.61-5.88 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.41 (6H, m), 7.48 (1H, s)
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１３００　ｍｇ，３．１５　ｍｍｏｌ）および４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（２０　ｍＬ，８０．００　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより２－アミノ－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミド（９５０　ｍｇ，３．０４　ｍｍｏｌ，９６％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（９Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．３０－５．２９（２Ｈ，ｍ），５．３１－５．４６（１Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．５７－９．６９（１Ｈ，ｍ） (Process 2)
A solution of the compound obtained in Step 1 (1300 mg, 3.15 mmol) and 4N hydrogen chloride / ethyl acetate (20 mL, 80.00 mmol) in ethyl acetate (20 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was basified with 8N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried, and the solvent is evaporated under reduced pressure to give 2-amino-N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl). Acetamide (950 mg, 3.04 mmol, 96%) was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.24 (9H, s), 3.65 (3H, s), 4.30-5.29 (2H, m), 5.31-5.46 ( 1H, m), 6.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (4H, d, J = 8.3 Hz), 9.57-9.69 (1H, m)
（工程３）
　工程２で得られた化合物（２００　ｍｇ，０．６４　ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（０．０５５　ｍＬ，０．７７　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３９　ｍｇ，１．６０　ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）－２－（プロピルアミノ）アセトアミド（１８８　ｍｇ，０．５３０　ｍｍｏｌ，８３％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（３Ｈ，ｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ），１．４７－１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６４－１．７３（１Ｈ，ｍ），２．５１－２．８３（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｓ），６．７９－６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．３９（４Ｈ，ｍ），７．４６－７．６１（２Ｈ，ｍ），９．４１（１Ｈ，ｓ） (Process 3)
A solution of the compound obtained in Step 2 (200 mg, 0.64 mmol) and propionaldehyde (0.055 mL, 0.77 mmol) in THF (10 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added sodium triacetoxyborohydride (339 mg, 1.60 mmol) at room temperature and the reaction mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture was poured into aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane) to give N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -2- (propyl Amino) acetamide (188 mg, 0.530 mmol, 83%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.98 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.47-1.65 (2H, m), 1.64-1.73 ( 1H, m), 2.51-2.83 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.17 (1H, s), 6.79-6.96 (2H, m), 7 .28-7.39 (4H, m), 7.46-7.61 (2H, m), 9.41 (1H, s)
（工程４）
　工程３で得られた化合物（１８８　ｍｇ，０．５３　ｍｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１４８　ｍｇ，１．０６　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０３　ｍｇ，１．０６　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０７　ｍｇ，１．０６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５　ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；９０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチルおよびＩＰＥから結晶化させることにより標題化合物（６７．０　ｍｇ，０．１４１　ｍｍｏｌ，２６．６％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．６３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（９Ｈ，ｓ），１．３５－１．５５（２Ｈ，ｍ），３．２７－３．４７（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），６．５２－６．６４（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９－７．４６（６Ｈ，ｍ），７．５５－７．７３（２Ｈ，ｍ），８．１５－８．２８（１Ｈ，ｍ），１２．２３（１Ｈ，ｂｒｓ） (Process 4)
Compound obtained in Step 3 (188 mg, 0.53 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (148 mg, 1.06 mmol), HATU (403 mg, 1.06 mmol) ) And TEA (107 mg, 1.06 mmol) in DMF (5 mL) were stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 90 → 100% ethyl acetate / hexane) and crystallized from ethyl acetate and IPE to give the title compound (67.0 mg, 0.141 mmol, 26.6% ) Was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.63 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29 (9H, s), 1.35 to 1.55 (2H, m), 3. 27-3.47 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.76 (1H, s), 6.52-6.64 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.29-7.46 (6H, m), 7.55-7.73 (2H, m), 8.15-8.28 (1H, m), 12.23 ( 1H, brs)
実施例１９
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（光学活性体、保持時間小）
（工程１）
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）酢酸メチル一塩酸塩（８２７　ｍｇ，３．３７　ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－ヒドロキシニコチン酸（７０１　ｍｇ，４．０４　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６６４　ｍｇ，４．３８　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４０７　ｍＬ，１０．１０　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、酢酸エチルから結晶化させることにより２－（５－クロロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸メチル（９１０　ｍｇ，２．４９５　ｍｍｏｌ，７４．１％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．７７（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｓ），６．９３－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．４９（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 19
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -5-chloro-6-hydroxy-N-methylnicotinamide (optically active form, retention Small time)
(Process 1)
2- (4-Methoxyphenyl) -2- (methylamino) acetic acid methyl monohydrochloride (827 mg, 3.37 mmol), 5-chloro-6-hydroxynicotinic acid (701 mg, 4.04 mmol), HATU A solution of (1664 mg, 4.38 mmol) and TEA (1.407 mL, 10.10 mmol) in DMF (17 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% methanol / ethyl acetate) and crystallized from ethyl acetate to give 2- (5-chloro-6-hydroxy-N-methylnicotinamide) -2 Methyl-(4-methoxyphenyl) acetate (910 mg, 2.495 mmol, 74.1%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.77 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.85 (1H, s), 6 .93-7.03 (2H, m), 7.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.68 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 12.49 (1H, brs)
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．９１　ｇ，２．４９　ｍｍｏｌ）の２Ｎ水酸化ナトリウム（１３　ｍＬ）およびメタノール（５．５　ｍＬ）混合溶液を５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に１Ｎ塩酸及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより２－（５－クロロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（０．７６７　ｇ，２．１８７　ｍｍｏｌ，８８％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．７４（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０１（１Ｈ，ｂｒｓ） (Process 2)
A mixed solution of the compound obtained in Step 1 (0.91 g, 2.49 mmol) in 2N sodium hydroxide (13 mL) and methanol (5.5 mL) was stirred at 50 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 1N hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue. The organic layer was separated and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 2- (5-chloro-6-hydroxy-N-methylnicotinamide) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (0.767 g, 2.187 mmol, 88 %) As white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.74 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.81 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, brs), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.47 (1H, brs), 13.01 (1H, brs)
（工程３）
　工程２で得られた化合物（７６７　ｍｇ，２．１７　ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチルアニリン（０．４１６　ｍＬ，２．６１　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０７５　ｍｇ，２．８３　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３９４　ｍＬ，２．８３　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することによりＮ－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（８２１　ｍｇ，１．６９５　ｍｍｏｌ，７８％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２６（９Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．２８－３．３５（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２－７．３８（４Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．１７（１Ｈ，ｓ），１２．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４８０（Ｍ－Ｈ） (Process 3)
The compound obtained in step 2 (767 mg, 2.17 mmol), 4-tert-butylaniline (0.416 mL, 2.61 mmol), HATU (1075 mg, 2.83 mmol) and TEA (0. (394 mL, 2.83 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% methanol / ethyl acetate) to give N- (2-((4- (tert-butyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) ) -2-Oxoethyl) -5-chloro-6-hydroxy-N-methyl-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (821 mg, 1.695 mmol, 78%) was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.26 (9H, s), 2.81 (3H, s), 3.28-3.35 (1H, m), 3.76 (3H, s), 5.95 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22-7.38 (4H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65 (1 H, brs), 7.83 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 10.17 (1 H, s), 12.46 (1 H, brs)
MS (API): 480 (M−H)
（工程４）
　工程３で得られた化合物（０．７５ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより標題化合物（０．３２６　ｇ）を白色粉末として得た。
　キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ　５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
　　溶媒：ヘキサン／エタノール＝５００／５００（ｖ／ｖ）
　　流速：６０　ｍＬ／ｍｉｎ
　　温度：３０℃
　　検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
　キラルカラムクロマトグラフィーによる分析条件
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ　４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
　　溶媒：ヘキサン／エタノール＝５００／５００（ｖ／ｖ）
　　流速：０．５　ｍＬ／ｍｉｎ
　　温度：３０℃
　　検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
　　濃度：０．５　ｍｇ／ｍＬ
　　注入量：０．０１０　ｍＬ
　保持時間：８．１４８分
　光学純度：９９．５％ｅｅ
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４８０（Ｍ－Ｈ） (Process 4)
The compound obtained in Step 3 (0.75 g) was optically resolved by chiral column chromatography. The preparative fraction with a short retention time was concentrated to give the titled compound (0.326 g) as a white powder.
Purification conditions by chiral column chromatography Column: CHIRALCEL OD 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / ethanol = 500/500 (v / v)
Flow rate: 60 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 220 nm
Analytical conditions by chiral column chromatography Column: CHIRALCEL OD 4.6 mmID × 250 mmL
Solvent: hexane / ethanol = 500/500 (v / v)
Flow rate: 0.5 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 220 nm
Concentration: 0.5 mg / mL
Injection volume: 0.010 mL
Retention time: 8.148 minutes Optical purity: 99.5% ee
MS (API): 480 (M−H)
実施例２０
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（光学活性体、保持時間大）
　実施例１９の工程４で得られる保持時間大の分取画分を濃縮することにより標題化合物（０．３１８　ｇ）を白色粉末として得た。
　キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
　　実施例１９の工程４と同様
　キラルカラムクロマトグラフィーによる分析条件
　　実施例１９の工程４と同様
　保持時間：１３．５０３分
　光学純度：９９．２％ｅｅ
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４８０（Ｍ－Ｈ） Example 20
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -5-chloro-6-hydroxy-N-methylnicotinamide (optically active, retained) Large time)
The preparative fraction with a long retention time obtained in Step 4 of Example 19 was concentrated to give the titled compound (0.318 g) as a white powder.
Purification conditions by chiral column chromatography Same as step 4 of Example 19 Analysis conditions by chiral column chromatography Same as step 4 of Example 19 Retention time: 13.503 minutes Optical purity: 99.2% ee
MS (API): 480 (M−H)
実施例２１
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－アミノ－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミド（１３９　ｍｇ，１．００　ｍｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１３９　ｍｇ，１．００　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９２　ｍｇ，０．７７　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３９μＬ，１．００　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；８０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１８０　ｍｇ，０．４１５　ｍｍｏｌ，８１％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２４（９Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．２４－６．６１（１Ｈ，ｍ），６．８５－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２２－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３８－７．５８（４Ｈ，ｍ），７．６２－８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．５３－８．９３（１Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈ，ｓ），１１．７６－１２．１７（１Ｈ，ｍ） Example 21
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide 2-amino-N- (4- (tert-Butyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide (139 mg, 1.00 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (139 mg, 1. 00 mmol), HATU (292 mg, 0.77 mmol) and TEA (139 μL, 1.00 mmol) in DMF (20 mL) were stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 80 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (180 mg, 0.415 mmol, 81%) as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.24 (9H, s), 3.74 (3H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.24- 6.61 (1H, m), 6.85-7.02 (2H, m), 7.22-7.36 (2H, m), 7.38-7.58 (4H, m), 7. 62-8.06 (1H, m), 8.17 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.53-8.93 (1 H, m), 10.18 (1 H, s), 11. 76-12.17 (1H, m)
実施例２２
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド
（工程１）
　２－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）酢酸を用い、実施例１の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－フルオロフェニル）酢酸（０．５３９　ｇ，２．００２　ｍｍｏｌ，３３．９％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．３８（９Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４７（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２．８０（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 22
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-fluorophenyl) -2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylnicotinamide (Step 1)
2-((tert-Butoxycarbonyl) amino) -2- is obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Step 1 of Example 1 using 2-amino-2- (4-fluorophenyl) acetic acid. (4-Fluorophenyl) acetic acid (0.539 g, 2.002 mmol, 33.9%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.38 (9H, s), 5.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11-7.22 (2H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 12.80 (1H, brs)
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－２－（４－フルオロフェニル）酢酸（４５４　ｍｇ，１．６０３　ｍｍｏｌ，８０％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．４１（９Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），５．３７－５．８４（１Ｈ，ｍ），７．１４－７．４１（４Ｈ，ｍ），１３．０２（１Ｈ，ｂｒｓ） (Process 2)
2-((tert-Butoxycarbonyl) (methyl) amino) -2- (4-) was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Step 1 in the same manner as described in Step 2 of Example 1. Fluorophenyl) acetic acid (454 mg, 1.603 mmol, 80%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.41 (9H, s), 2.60 (3H, s), 5.37-5.84 (1H, m), 7.14-7. 41 (4H, m), 13.02 (1H, brs)
（工程３）
　工程２で得られた化合物および４－（ｔｅｒｔ－ブチル）アニリンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（３３４　ｍｇ，０．８０６　ｍｍｏｌ，５０．３％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２２－１．２９（９Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），５．６２－６．０３（１Ｈ，ｍ），７．１８－７．３８（６Ｈ，ｍ），７．４７－７．５７（２Ｈ，ｍ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒｓ） (Process 3)
(2-((4- (tert-butyl) aniline) was reacted and purified in the same manner as described in Step 7 of Example 1 using the compound obtained in Step 2 and 4- (tert-butyl) aniline. ) Phenyl) amino) -1- (4-fluorophenyl) -2-oxoethyl) (methyl) carbamate tert-butyl (334 mg, 0.806 mmol, 50.3%) was obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.22-1.29 (9H, m), 1.41 (9H, s), 2.61 (3H, s), 5.62-6. 03 (1H, m), 7.18-7.38 (6H, m), 7.47-7.57 (2H, m), 10.15 (1H, brs)
（工程４）
　工程３で得られた化合物（３３４　ｍｇ，０．８１　ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１　ｍＬ）溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去することによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（２３２　ｍｇ，０．７３８　ｍｍｏｌ，９２％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２４（９Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２１（１Ｈ，ｓ），７．０９－７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４２－７．５７（４Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｂｒｓ） (Process 4)
A solution of the compound obtained in step 3 (334 mg, 0.81 mmol) in TFA (1 mL) was stirred at room temperature for 15 minutes and concentrated under reduced pressure. A 1N aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added to the residue, and the organic layer was separated. After the organic layer was dried, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (4-fluorophenyl) -2- (methylamino) acetamide (232 mg, 0 738 mmol, 92%).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.24 (9H, s), 2.26 (3H, s), 2.68 (1H, brs), 4.21 (1H, s), 7 .09-7.21 (2H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.42-7.57 (4H, m), 9.99 (1H, brs)
（工程５）
　工程４で得られた化合物を用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（３４．９　ｍｇ，０．０８０　ｍｍｏｌ，３２．１％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２６（９Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．１５－７．７４（１０Ｈ，ｍ），１０．２４（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ） (Process 5)
The title compound (34.9 mg, 0.080 mmol, 32.1%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as in Example 21 using the compound obtained in Step 4. It was.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.26 (9H, s), 2.82 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.15-7.74 (10 H, m), 10.24 (1 H, s), 11.89 (1 H, brs)
実施例２３
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド
（工程１）
　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シクロヘキシル酢酸を用い、実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－２－シクロヘキシル酢酸（０．７９０　ｇ，２．９１　ｍｍｏｌ，７４．９％）を得た。
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例１８の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アミノ）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）（メチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１８１　ｍｇ，０．４５０　ｍｍｏｌ，２８．１％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７８－１．９４（２９Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），４．０４－４．５７（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．５８－１０．１４（１Ｈ，ｍ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（１８１　ｍｇ，０．４５　ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１　ｍＬ）溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣に水を加えることによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－シクロヘキシル－２－（メチルアミノ）アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩（１５９　ｍｇ，０．３８２　ｍｍｏｌ，８５％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９６－１．３１（１４Ｈ，ｍ），１．５４－１．９５（６Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｂｒｓ），３．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．５３（１Ｈ，ｓ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物を用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（３５．０　ｍｇ，０．０８３　ｍｍｏｌ，３３．１％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．７８－２．０６（２０Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３－７．６６（４Ｈ，ｍ），１０．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８３（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 23
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1-cyclohexyl-2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylnicotinamide (Step 1)
2-((tert-Butoxycarbonyl) amino) -2-cyclohexylacetic acid was used for the reaction and purification in the same manner as described in Step 2 of Example 1 to give 2-((tert-butoxycarbonyl) (methyl ) Amino) -2-cyclohexylacetic acid (0.790 g, 2.91 mmol, 74.9%) was obtained.
(Process 2)
(2-((4- (tert-Butyl) phenyl) amino) -1-cyclohexyl was reacted and purified in the same manner as described in Step 1 of Example 18 using the compound obtained in Step 1. -2-Oxoethyl) (methyl) carbamate tert-butyl (181 mg, 0.450 mmol, 28.1%) was obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.78-1.94 (29H, m), 2.86 (3H, s), 4.04-4.57 (1H, m), 7. 30 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.58-10.14 (1H, m)
(Process 3)
A solution of the compound obtained in Step 2 (181 mg, 0.45 mmol) and TFA (1 mL) was stirred at room temperature for 15 minutes and concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue to give N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2-cyclohexyl-2- (methylamino) acetamide trifluoroacetate (159 mg, 0.382 mmol, 85%) as white crystals. Got as.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.96-1.31 (14H, m), 1.54-1.95 (6H, m), 2.55 (3H, brs), 3. 73 (1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.87 (2H, brs), 10.53 ( 1H, s)
(Process 4)
The title compound (35.0 mg, 0.083 mmol, 33.1%) was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Step 3 in the same manner as in the method described in Example 21.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.78-2.06 (20H, m), 3.11 (3H, s), 4.64 (1H, brs), 6.34 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43-7.66 (4H, m), 10.03 (1H, brs), 11.83 ( 1H, brs)
実施例２４
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピリダジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（１．９２　ｇ，６．５０　ｍｍｏｌ）および４－（ｔｅｒｔ－ブチル）アニリン（１．２４３　ｍＬ，７．８０　ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）（メチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（０．２８１　ｇ，０．６５９　ｍｍｏｌ，１０．１３％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２５（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｂｒｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．９３－７．００（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．９８－１０．１３（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例２２の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（２０５　ｍｇ，０．６２８　ｍｍｏｌ，９５％）を得た。
（工程３）
　工程２で得られた化合物および６－ヒドロキシピリダジン－３－カルボン酸を用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（４３．９　ｍｇ，０．０９８　ｍｍｏｌ，６３．９％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１２－１．３９（９Ｈ，ｍ），２．７８－２．９１（３Ｈ，ｍ），３．７０－３．８１（３Ｈ，ｍ），５．７９－６．２７（１Ｈ，ｍ），６．８７－７．７２（１０Ｈ，ｍ），９．８８－１０．３２（１Ｈ，ｍ），１３．２４（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 24
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylpyridazine-3-carboxamide (Step 1)
2-((tert-Butoxycarbonyl) (methyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (1.92 g, 6.50 mmol) and 4- (tert-butyl) aniline (1.243 mL, (2-((4- (tert-butyl) phenyl) amino) -1- (4- (80,80 mmol)) was reacted and purified in the same manner as described in Step 7 of Example 1. Methoxyphenyl) -2-oxoethyl) (methyl) carbamate tert-butyl (0.281 g, 0.659 mmol, 10.13%) was obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.25 (9H, s), 1.41 (9H, s), 2.58 (3H, brs), 3.75 (3H, s), 6 .93-7.00 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.35 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.98-10.13 (1 H, m)
(Process 2)
N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) was prepared by reacting and purifying the compound obtained in Step 1 in the same manner as described in Step 4 of Example 22. ) -2- (methylamino) acetamide (205 mg, 0.628 mmol, 95%) was obtained.
(Process 3)
The title compound (43.9 mg, 0.098 mmol) was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Step 2 and 6-hydroxypyridazine-3-carboxylic acid in the same manner as described in Example 21. 63.9%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.12-1.39 (9H, m), 2.78-2.91 (3H, m), 3.70-3.81 (3H, m ), 5.79-6.27 (1H, m), 6.87-7.72 (10H, m), 9.88-10.32 (1H, m), 13.24 (1H, brs)
実施例２５
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピラジン－２－カルボキサミド
　Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドおよび５－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸を用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（３８．９　ｍｇ，０．０８７　ｍｍｏｌ，５６．６％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２６（９Ｈ，ｓ），２．７８－２．９６（３Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９３－６．２３（１Ｈ，ｍ），６．９３－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１７－７．３７（４Ｈ，ｍ），７．４４－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．８２－７．９８（２Ｈ，ｍ），９．６８－１０．４１（１Ｈ，ｍ），１２．６８（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 25
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -5-hydroxy-N-methylpyrazine-2-carboxamide N- (4- (tert Reaction and purification in the same manner as described in Example 21 using -butyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) acetamide and 5-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid This gave the title compound (38.9 mg, 0.087 mmol, 56.6%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.26 (9H, s), 2.78-2.96 (3H, m), 3.76 (3H, s), 5.93-6. 23 (1H, m), 6.93-7.03 (2H, m), 7.17-7.37 (4H, m), 7.44-7.59 (2H, m), 7.82- 7.98 (2H, m), 9.68-10.41 (1H, m), 12.68 (1H, brs)
実施例２６
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（５００　ｍｇ，３．２７　ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸一水和物（３０１　ｍｇ，３．２７　ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルアリルアミン（０．３１４　ｍＬ，３．２７　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．５３８　ｍＬ）溶液を６０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）酢酸（７４０　ｍｇ，３．１３　ｍｍｏｌ，９６％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５７－２．６９（３Ｈ，ｍ），３．４２－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓ），５．３４－５．５２（２Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．０，７．１Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ） Example 26
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (6-methoxypyridin-3-yl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 Carboxamide (step 1)
(6-Methoxypyridin-3-yl) boronic acid (500 mg, 3.27 mmol), glyoxylic acid monohydrate (301 mg, 3.27 mmol) and N-methylallylamine (0.314 mL, 3. A solution of 27 mmol) in acetonitrile (6.538 mL) was stirred at 60 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by Diol-SiO 2 column chromatography (solvent gradient; 0 → 20% methanol / ethyl acetate) to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (6 -Methoxypyridin-3-yl) acetic acid (740 mg, 3.13 mmol, 96%) was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ2.57-2.69 (3H, m), 3.42-3.56 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J = 13.3) , 6.8 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.56 (1 H, s), 5.34-5.52 (2 H, m), 5.98 (1 H, ddt, J = 17.0) , 10.0, 7.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz)
（工程２）
　工程１で得られた化合物（３７０ｍｇ，１．５７　ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチルアニリン（０．３２４　ｍＬ，２．０４　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７４　ｍｇ，２．０４　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５６　ｍＬ，２．０４　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７　ｍＬ）溶液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド（０．５４８　ｇ，１．４９１　ｍｍｏｌ，９５％）を淡黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（９Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．９１－３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０５－３．１９（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｓ），５．１６－５．３５（２Ｈ，ｍ），５．７９－５．９７（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４６－７．５６（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｓ） (Process 2)
The compound obtained in step 1 (370 mg, 1.57 mmol), 4-tert-butylaniline (0.324 mL, 2.04 mmol), HATU (774 mg, 2.04 mmol) and DIEA (0.356 (mL, 2.04 mmol) in DMF (7 mL) was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 50% ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- ( 6-Methoxypyridin-3-yl) acetamide (0.548 g, 1.491 mmol, 95%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.31 (9H, s), 2.21 (3H, s), 2.91-3.04 (1H, m), 3.05-3.19 ( 1H, m), 3.94 (3H, s), 4.24 (1H, s), 5.16-5.35 (2H, m), 5.79-5.97 (1H, m), 6 .74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.26 (1 H, s)
（工程３）
　工程２で得られた化合物（２５０　ｍｇ，０．６８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４　ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（６２．３　ｍｇ，０．０７　ｍｍｏｌ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（２９．０　ｍｇ，０．０７　ｍｍｏｌ）およびチオサリチル酸（１２６　ｍｇ，０．８２　ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、１時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＮＨ－ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（２１０　ｍｇ，０．６４１　ｍｍｏｌ，９４％）を黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（９Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｂｒｓ） (Process 3)
Pd 2 (dba) 3 (62.3 mg, 0.07 mmol), 1,4-bis (diphenylphosphine) was added to a THF (4 mL) solution of the compound obtained in Step 2 (250 mg, 0.68 mmol). Fino) butane (29.0 mg, 0.07 mmol) and thiosalicylic acid (126 mg, 0.82 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred under an argon atmosphere for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by NH-SiO 2 column chromatography (solvent gradient; 3 → 40% ethyl acetate / hexane) to give N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (6-methoxypyridine-3- Yl) -2- (methylamino) acetamide (210 mg, 0.641 mmol, 94%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.30 (9H, s), 2.53 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.11 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.39 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.19 (1H, brs)
（工程４）
　工程３で得られた化合物（２１０　ｍｇ，０．６４　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１７　ｍｇ，０．８３　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１４６　ｍＬ，０．８３　ｍｍｏｌ）および６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリジン－３－カルボン酸（１１６　ｍｇ，０．８３　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（１４３　ｍｇ，０．３１９　ｍｍｏｌ，４９．７％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（９Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．３Ｈｚ），７．６９－７．８２（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．９０（１Ｈ，ｓ）
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４４９（Ｍ＋Ｈ） (Process 4)
The compound obtained in Step 3 (210 mg, 0.64 mmol), HATU (317 mg, 0.83 mmol), DIEA (0.146 mL, 0.83 mmol) and 6-oxo-1,6-dihydro A solution of -pyridine-3-carboxylic acid (116 mg, 0.83 mmol) in DMF (4 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid and ethyl acetate, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by Diol-SiO 2 column chromatography (solvent gradient; 0 → 5% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (143 mg, 0.319 mmol, 49.7%) as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.30 (9H, s), 3.01 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.20 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.39 (2H, m), 7.41-7.48 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 7.69-7.82 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.90 (1H, s)
MS (API): 449 (M + H)
実施例２７
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシ－２－メチルフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　（４－メトキシ－２－メチルフェニル）ボロン酸を用い、実施例２６の工程１～４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（９Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｂｒｓ），２．７６－２．９７（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．１７－６．４１（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．２７－７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４０－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０２－８．１２（１Ｈ，ｍ）
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６２（Ｍ＋Ｈ） Example 27
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxy-2-methylphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 -Carboxamide (4-Methoxy-2-methylphenyl) boronic acid was used and reacted and purified in the same manner as described in Steps 1 to 4 of Example 26 to obtain the title compound as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.28 (9H, s), 2.26 (3H, brs), 2.76-2.97 (4H, m), 3.80 (3H, s) 6.17-6.41 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.77 (2H, d, J = 11.0 Hz), 7.27-7. 38 (3H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2) .3 Hz), 8.02-8.12 (1 H, m)
MS (API): 462 (M + H)
実施例２８
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（３－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド
（工程１）
　２－アミノ－２－（３－メトキシフェニル）酢酸（５００　ｍｇ，２．７６　ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（０．４６８　ｍＬ，３．３１　ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５．５　ｍＬ）溶液を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加えた。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製することにより２－（３－メトキシフェニル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）酢酸（３８３　ｍｇ，１．３８２　ｍｍｏｌ，５０．１％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．７６（３Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８６－７．０６（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１３．２４（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 28
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (3-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylnicotinamide (Step 1)
A solution of 2-amino-2- (3-methoxyphenyl) acetic acid (500 mg, 2.76 mmol) and TFAA (0.468 mL, 3.31 mmol) in TFA (5.5 mL) at 80 ° C. for 8 hours. Stir. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water and ethyl acetate were added to the residue. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by SiO 2 column chromatography (solvent; ethyl acetate) to give 2- (3-methoxyphenyl) -2- (2,2,2-trifluoroacetamido) acetic acid (383 mg, 1.382 mmol, 50.1%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.76 (3H, s), 5.44 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 6.86-7.06 (3H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 10.17 (1H, d, J = 7.5 Hz), 13.24 (1H, brs)
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例２６の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することによりＮ－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アミノ）－１－（３－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２６４　ｍｇ，０．６４６　ｍｍｏｌ，５８．７％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２４（９Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８７－６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０４－７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４２－７．５２（２Ｈ，ｍ），１０．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１０．３２（１Ｈ，ｓ） (Process 2)
N- (2-((4- (tert-butyl) phenyl) amino) -1 was prepared by reacting and purifying the compound obtained in Step 1 in the same manner as described in Step 2 of Example 26. -(3-Methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -2,2,2-trifluoroacetamide (264 mg, 0.646 mmol, 58.7%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.24 (9H, s), 3.75 (3H, s), 5.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.87- 6.98 (1H, m), 7.04-7.14 (2H, m), 7.26-7.38 (3H, m), 7.42-7.52 (2H, m), 10. 15 (1H, d, J = 6.8 Hz), 10.32 (1H, s)
（工程３）
　工程２で得られた化合物（１３２　ｍｇ，０．３２　ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８９　ｍｇ，０．６５　ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（８１　μＬ，１．２９　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（３－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（４１．２　ｍｇ，０．１２６　ｍｍｏｌ，３９．１％）を得た。 (Process 3)
DMF (2.5 mL) of the compound obtained in Step 2 (132 mg, 0.32 mmol), K 2 CO 3 (89 mg, 0.65 mmol) and methyl iodide (81 μL, 1.29 mmol). ) The solution was stirred at room temperature for 16 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by SiO 2 column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% ethyl acetate / hexane) to give N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (3-methoxyphenyl) -2- (Methylamino) acetamide (41.2 mg, 0.126 mmol, 39.1%) was obtained.
（工程４）
　工程３で得られた化合物を用い、実施例２６の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（９．１０　ｍｇ，０．０２０　ｍｍｏｌ，１６．１１％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４４６（Ｍ－Ｈ） (Process 4)
The title compound (9.10 mg, 0.020 mmol, 16.11%) was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Step 3 in the same manner as described in Step 4 of Example 26. Obtained as white crystals.
MS (API): 446 (MH)
実施例２９
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－クロロフェニル）－２－オキソエチル）－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド
（工程１）
　２－アミノ－２－（４－クロロフェニル）酢酸（２　ｇ，１０．７８　ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．５７３　ｍＬ）のエタノール（２０　ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗２－アミノ－２－（４－クロロフェニル）酢酸エチル（１．９　ｇ）を油状物として得た。 Example 29
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylnicotinamide (Step 1)
A solution of 2-amino-2- (4-chlorophenyl) acetic acid (2 g, 10.78 mmol) and thionyl chloride (1.573 mL) in ethanol (20 mL) was stirred at 80 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 1N aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude ethyl 2-amino-2- (4-chlorophenyl) acetate (1.9 g) as an oil.
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１．９　ｇ，８．８９　ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．１０９　ｍＬ，９．３４　ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８４４　ｇ，１３．３４　ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水および酢酸エチルを加え、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣にＤＭＦ（２０　ｍＬ）を加え、ヨウ化メチル（０．５５４　ｍＬ，８．８９　ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２２９　ｇ，８．８９　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水および酢酸エチルを加え、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、２－（ベンジル（メチル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）酢酸エチル（２．１７０　ｇ，６．８３　ｍｍｏｌ，７７％）を淡黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０８－１．４２（３Ｈ，ｍ），２．１４－２．２７（３Ｈ，ｍ），３．４１－３．８１（２Ｈ，ｍ），４．０２－４．３７（３Ｈ，ｍ），７．２８－７．５９（９Ｈ，ｍ） (Process 2)
Of the compound obtained in Step 1 (1.9 g, 8.89 mmol), benzyl bromide (1.109 mL, 9.34 mmol) and K 2 CO 3 (1.844 g, 13.34 mmol). The CH 3 CN (20 mL) solution was stirred at room temperature for 16 hours. Saturated brine and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the organic layer was dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. DMF (20 mL) was added to the residue, methyl iodide (0.554 mL, 8.89 mmol) and K 2 CO 3 (1.229 g, 8.89 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Saturated brine and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the organic layer was dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by SiO 2 column chromatography (solvent gradient; 5 → 20% ethyl acetate / hexane) to give ethyl 2- (benzyl (methyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) acetate (2.170 g , 6.83 mmol, 77%) as a pale yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.08-1.42 (3H, m), 2.14-2.27 (3H, m), 3.41-3.81 (2H, m), 4.02-4.37 (3H, m), 7.28-7.59 (9H, m)
（工程３）
　工程２で得られた化合物（２．１７　ｇ，６．８３　ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１．４　ｇ，３３．３６　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５　ｍＬ）溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に塩酸（４．４４　ｍＬ，２６．６３　ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮することにより粗２－（ベンジル（メチル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）酢酸（１．９７９　ｇ）を得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２９０（Ｍ＋Ｈ） (Process 3)
A solution of the compound obtained in Step 2 (2.17 g, 6.83 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (1.4 g, 33.36 mmol) in THF (5 mL) at 50 ° C. for 16 hours. Stir. Hydrochloric acid (4.44 mL, 26.63 mmol) was added to the reaction mixture, and concentrated under reduced pressure to obtain crude 2- (benzyl (methyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) acetic acid (1.979 g). It was.
MS (API): 290 (M + H)
（工程４）
　工程３で得られた化合物を用い、実施例２６の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－（ベンジル（メチル）アミノ）－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（２－クロロフェニル）アセトアミド（１．０００　ｇ，２．３７５　ｍｍｏｌ，７９％）を無色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４２１（Ｍ＋Ｈ） (Process 4)
2- (Benzyl (methyl) amino) -N- (4- (tert-butyl) was prepared by reacting and purifying the compound obtained in Step 3 in the same manner as described in Step 2 of Example 26. Phenyl) -2- (2-chlorophenyl) acetamide (1.000 g, 2.375 mmol, 79%) was obtained as a colorless oil.
MS (API): 421 (M + H)
（工程５）
　工程４で得られた化合物（２００　ｍｇ，０．４８　ｍｍｏｌ）およびセリウム硝酸アンモニウム（５２１　ｍｇ，０．９５　ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３　ｍＬ）および水（３　ｍＬ）混合溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水および酢酸エチルを加え、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（５７．０　ｍｇ，０．１７２　ｍｍｏｌ，３６．３％）を褐色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３３１（Ｍ＋Ｈ） (Process 5)
A mixed solution of the compound obtained in step 4 (200 mg, 0.48 mmol) and ammonium cerium nitrate (521 mg, 0.95 mmol) in CH 3 CN (3 mL) and water (3 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. did. Saturated brine and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the organic layer was dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by SiO 2 column chromatography (solvent gradient; 10 → 100% ethyl acetate / hexane) to give N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (2-chlorophenyl) -2- ( Methylamino) acetamide (57.0 mg, 0.172 mmol, 36.3%) was obtained as a brown oil.
MS (API): 331 (M + H)
（工程６）
　工程５で得られた化合物を用い、実施例２６の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（３４　ｍｇ，０．０７５　ｍｍｏｌ，５．４７％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３－１．３８（９Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．２８－７．４９（９Ｈ，ｍ），７．５５－７．８７（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ） (Step 6)
The title compound (34 mg, 0.075 mmol, 5.47%) was obtained as white crystals by reacting and purifying the compound obtained in Step 5 in the same manner as described in Step 4 of Example 26. Got as.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.23-1.38 (9H, m), 2.99 (3H, s), 6.23 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.28-7.49 (9H, m), 7.55-7.87 (2H, m), 8.29 (1H, s)
実施例３０
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソエチル）－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド
　２－アミノ－２－（２－クロロフェニル）酢酸エチルを用い、実施例２９の工程２～６に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（８．００　ｍｇ，０．０１８　ｍｍｏｌ，６．８１％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００－１．５７（９Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），６．０１－６．７３（１Ｈ，ｍ），７．１２－７．４６（６Ｈ，ｍ），７．４５－７．８０（５Ｈ，ｍ） Example 30
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (2-chlorophenyl) -2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylnicotinamide 2-amino-2- (2-chlorophenyl) The title compound (8.00 mg, 0.018 mmol, 6.81%) was obtained as white crystals by reacting and purifying in the same manner as described in Steps 2 to 6 of Example 29 using ethyl acetate. Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.00-1.57 (9H, m), 2.87 (3H, s), 6.01-6.73 (1H, m), 7.12- 7.46 (6H, m), 7.45-7.80 (5H, m)
実施例３１
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（２－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－６－ヒドロキシニコチンアミド
（工程１）
　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２－メトキシフェニル）酢酸を用い、実施例１８の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アミノ）－１－（２－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１１７．７　ｍｇ，０．２８５　ｍｍｏｌ，４０．１％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３１３（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例２２の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、２－アミノ－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（２－メトキシフェニル）アセトアミド（５８．５　ｍｇ，０．１８７　ｍｍｏｌ，６７．２％）を淡黄色油状物として得た。
（工程３）
　工程２で得られた化合物を用い、、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（３６．２　ｍｇ，０．０８４　ｍｍｏｌ，４４．６％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２４（９Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２６－６．３９（１Ｈ，ｍ），６．８７－７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２３－７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８７－８．００（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１１．９６（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 31
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (2-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-hydroxynicotinamide (Step 1)
By reacting and purifying 2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (2-methoxyphenyl) acetic acid in the same manner as described in Step 1 of Example 18, (2-(( 4- (tert-butyl) phenyl) amino) -1- (2-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) carbamate tert-butyl (117.7 mg, 0.285 mmol, 40.1%) as white crystals Obtained.
MS (API): 313 (M-Boc + H)
(Process 2)
2-amino-N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- is reacted and purified in the same manner as in the method described in Step 4 of Example 22 using the compound obtained in Step 1. (2-Methoxyphenyl) acetamide (58.5 mg, 0.187 mmol, 67.2%) was obtained as a pale yellow oil.
(Process 3)
The title compound (36.2 mg, 0.084 mmol, 44.6%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as in Example 21 using the compound obtained in Step 2. Got as.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.24 (9H, s), 3.82 (3H, s), 5.96 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.26- 6.39 (1H, m), 6.87-7.10 (2H, m), 7.23-7.40 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.87-8.00 (1H, m), 8.15 (1H, brs), 8.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.98 (1H, s), 11.96 ( 1H, brs)
実施例３２
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－２－オキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－ヒドロキシニコチンアミド
（工程１）
　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸を用い、実施例１８の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アミノ）－２－オキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１０４．６　ｍｇ，０．２３２　ｍｍｏｌ，３７．１％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３５１（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例２２の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、２－アミノ－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（７８．３　ｍｇ，０．２２３　ｍｍｏｌ，９９％）を淡黄色油状物として得た。
（工程３）
　工程２で得られた化合物を用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（２４．３　ｍｇ，０．０５２　ｍｍｏｌ，２３．０６％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２４（９Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２３－７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４２－７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６９－７．８０（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．３６（１Ｈ，ｓ），１２．００（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 32
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -2-oxo-1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -6-hydroxynicotinamide (Step 1)
By reaction and purification using 2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) acetic acid in the same manner as described in Step 1 of Example 18, ( 2-((4- (tert-butyl) phenyl) amino) -2-oxo-1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) carbamate tert-butyl (104.6 mg, 0.232 mmol, 37.1%) was obtained as white crystals.
MS (API): 351 (M-Boc + H)
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 was used for reaction and purification in the same manner as described in Step 4 of Example 22 to give 2-amino-N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) acetamide (78.3 mg, 0.223 mmol, 99%) was obtained as a pale yellow oil.
(Process 3)
The title compound (24.3 mg, 0.052 mmol, 23.06%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as in Example 21 using the compound obtained in Step 2. Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.24 (9 H, s), 5.88 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.34 (1 H, d, J = 9.8 Hz) ), 7.23-7.38 (2H, m), 7.42-7.58 (2H, m), 7.69-7.80 (4H, m), 7.91 (1H, dd, J = 9.8, 2.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.36 (1H, s), 12 .00 (1H, brs)
実施例３３
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル）－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド
　２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）酢酸を用い、実施例２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（１６０　ｍｇ，０．３５４　ｍｍｏｌ，２２．５２％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２６（９Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．１９－７．８６（１１Ｈ，ｍ），１０．２７（１Ｈ，ｓ） Example 33
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (3-chlorophenyl) -2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylnicotinamide 2-amino-2- (3-chlorophenyl) The title compound (160 mg, 0.354 mmol, 22.52%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as in Example 29 using acetic acid.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.26 (9H, s), 2.85 (3H, s), 6.02 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.19-7.86 (11 H, m), 10.27 (1 H, s)
実施例３４
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－２－オキソ－１－フェニルエチル）－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド
　Ｎ－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アミノ）－１－（４－クロロフェニル）－２－オキソエチル）－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（５０　ｍｇ，０．１１　ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１１．７７　ｍｇ，０．１１　ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５　ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（１６．００　ｍｇ，０．０３８　ｍｍｏｌ，３４．６％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３１（９Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４８－６．６２（１Ｈ，ｍ），７．２９－７．５８（９Ｈ，ｍ），７．６９－７．８３（２Ｈ，ｍ） Example 34
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -2-oxo-1-phenylethyl) -6-hydroxy-N-methylnicotinamide N- (2-((4- (tert-butyl) Phenyl) amino) -1- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylnicotinamide (50 mg, 0.11 mmol) and 10% palladium on carbon (11.77 mg, 0.11) mmol) in EtOH (5 mL) was stirred at room temperature for 3 hours under 1 atmosphere of hydrogen. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by SiO 2 column chromatography (solvent gradient; 10 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (16.00 mg, 0.038 mmol, 34.6%) as white crystals. .
1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ1.31 (9H, s), 2.90 (3H, s), 6.16 (1H, brs), 6.48-6.62 (1H, m ), 7.29-7.58 (9H, m), 7.69-7.83 (2H, m)
実施例３５
Ｎ－（２－（（６－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸および６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（９．６　ｍｇ，０．０１９　ｍｍｏｌ，１２．０４％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．３４（９Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４３－７．７６（４Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 35
N- (2-((6-tert-butyl-1,3-benzothiazol-2-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1 , 6-Dihydropyridine-3-carboxamide 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid and 6- (tert-butyl) benzo [d The title compound (9.6 mg, 0.019 mmol, 12.04%) was purified by reaction and purification using thiazol-2-amine in the same manner as described in Step 7 of Example 1. Obtained as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.34 (9H, s), 2.83 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.01 (1H, s), 6 .36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.43-7. 76 (4H, m), 7.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 11.91 (1H, brs), 12.57 (1H, brs)
実施例３６
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチル－３－クロロフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸および４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－クロロアニリンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（１１１　ｍｇ，０．２３０　ｍｍｏｌ，５５．６％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１－７．４５（４Ｈ，ｍ），７．４８－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ），１１．２１－１２．６４（１Ｈ，ｍ） Example 36
N- (2-((4-tert-butyl-3-chlorophenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide Examples using 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid and 4- (tert-butyl) -3-chloroaniline The title compound (111 mg, 0.230 mmol, 55.6%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as in the method described in Step 1 of 1.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.42 (9H, s), 2.79 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.94 (1H, s), 6 .34 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.45 (4H, m), 7.48-7.58 ( 1H, m), 7.64 (1H, brs), 7.83 (1H, s), 10.38 (1H, s), 11.21-12.64 (1H, m)
実施例３７
Ｎ－（２－（（１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸および１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（１３７　ｍｇ，０．２９８　ｍｍｏｌ，７２．０％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３２（６Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９－７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４６－７．６６（３Ｈ，ｍ），１０．０７－１０．１７（１Ｈ，ｍ），１１．７６－１１．９６（１Ｈ，ｍ） Example 37
N- (2-((1,1-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6- Oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid and 1,1-dimethyl-2 , 3-dihydro-1H-indene-5-amine was reacted and purified in the same manner as described in Step 7 of Example 1 to give the title compound (137 mg, 0.298 mmol, 72.0 %) As white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.86 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.79 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 7.2 Hz) ), 3.32 (6H, s), 3.76 (3H, s), 5.96 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19-7.37 (3H, m), 7.46-7.66 (3H, m), 10.07-10.17 (1H, m), 11.76-11.96 (1H, m)
実施例３８
Ｎ－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－イル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸および１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－５－アミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（２７．３　ｍｇ，０．０５８　ｍｍｏｌ，３６．５％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．６３－４．７７（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３１－６．４３（２Ｈ，ｍ），６．９４－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３９－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｓ），１１．８７（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 38
N- (2-((1-Isopropyl-1H-indol-5-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide Performed with 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid and 1-isopropyl-1H-indole-5-amine The title compound (27.3 mg, 0.058 mmol, 36.5%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described in Step 7 of Example 1.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.43 (3H, d, J = 1.1 Hz), 1.45 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.82 (3H, s ), 3.76 (3H, s), 4.63-4.77 (1H, m), 6.01 (1H, brs), 6.31-6.43 (2H, m), 6.94- 7.03 (2H, m), 7.18-7.33 (3H, m), 7.39-7.48 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 9.4, 2 .6 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 10.05 (1 H, s), 11.87 (1 H, brs)
実施例３９
Ｎ－（２－（（４－シクロヘキシルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸および４－シクロヘキシルアニリンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（１２．３　ｍｇ，０．０２６　ｍｍｏｌ，１６．４３％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１７－１．４５（５Ｈ，ｍ），１．６３－１．８９（５Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５－７．６８（４Ｈ，ｍ），１０．１５（１Ｈ，ｓ），１１．８６（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 39
N- (2-((4-cyclohexylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide 2- (4 -Methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamido) acetic acid and 4-cyclohexylaniline in the same manner as described in Step 7 of Example 1 And purification gave the title compound (12.3 mg, 0.026 mmol, 16.43%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.17-1.45 (5H, m), 1.63-1.89 (5H, m), 2.44 (1H, brs), 2. 79 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.96 (1H, brs), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45-7.68 (4H, m), 10. 15 (1H, s), 11.86 (1H, brs)
実施例４０
Ｎ－（２－（（１，１－ジメチル－１Ｈ－インデン－５－イル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸および１，１－ジメチル－１Ｈ－インデン－５－アミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（１２０　ｍｇ，０．２６２　ｍｍｏｌ，７５％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．８０（３Ｈ，ｓ），３．３１（６Ｈ，ｓ），３．７２－３．８１（３Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２－７．３５（４Ｈ，ｍ），７．５０－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５９－７．６９（２Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ），１１．８７（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 40
N- (2-((1,1-dimethyl-1H-inden-5-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6- Dihydropyridine-3-carboxamide 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid and 1,1-dimethyl-1H-indene-5-amine The title compound (120 mg, 0.262 mmol, 75%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described in Step 7 of Example 1.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.80 (3H, s), 3.31 (6H, s), 3.72-3.81 (3H, m), 5.98 (1H, brs), 6.36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6. 99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22-7.35 (4H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.59-7.69 (2H, m ), 10.17 (1H, s), 11.87 (1H, brs)
実施例４１
Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）－２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド
　２－アミノ－２－（４－ブロモフェニル）酢酸を用い、実施例２９に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（１８．００　ｍｇ，０．０３６　ｍｍｏｌ，２９．２％）を淡黄色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（９Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２７－７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３８－７．６３（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ） Example 41
N- (1- (4-Bromophenyl) -2-((4-tert-butylphenyl) amino) -2-oxoethyl) -6-hydroxy-N-methylnicotinamide 2-amino-2- (4-bromo The title compound (18.00 mg, 0.036 mmol, 29.2%) was obtained as pale yellow crystals by reaction and purification in the same manner as described in Example 29 using (phenyl) acetic acid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.28 (9H, s), 2.97 (3H, s), 6.23 (1H, brs), 6.51 (1H, d, J = 9. 8Hz), 7.27-7.35 (4H, m), 7.38-7.63 (5H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.61 (1H, s)
実施例４２
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（２００　ｍｇ，０．６３　ｍｍｏｌ）、４－（トリメチルシリル）アニリン（２０９　ｍｇ，１．２６　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８１　ｍｇ，１．２６　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７６　ｍＬ，１．２６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（３２．４　ｍｇ，０．０７０　ｍｍｏｌ，１１．０５％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１８－０．２６（９Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９４－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ），７．４１－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．５８－７．６５（３Ｈ，ｍ），１０．２５（１Ｈ，ｓ），１１．８７（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 42
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide 2 -(4-Methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (200 mg, 0.63 mmol), 4- (trimethylsilyl) aniline (209 mg, 1.26 mmol), HATU (481 mg, 1.26 mmol) and TEA (0.176 mL, 1.26 mmol) in DMF (3 mL) were stirred at room temperature for 16 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (32.4 mg, 0.070 mmol, 11.05%) as a white powder. It was.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.18-0.26 (9H, m), 2.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.94-7.02 (2H, m), 7.26 (2H, d), 7.41-7.49 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 7.58-7.65 (3H, m), 10.25 (1H, s), 11.87 (1H, brs)
実施例４３
Ｎ－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）（メチル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸および４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－メチルアニリンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、標題化合物（１６．９　ｍｇ，０．０３７　ｍｍｏｌ，２３．１６％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２２（９Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．８２－７．０７（６Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ） Example 43
N- (2-((4- (tert-butyl) phenyl) (methyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide Using 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid and 4- (tert-butyl) -N-methylaniline The title compound (16.9 mg, 0.037 mmol, 23.16%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as in the method described in Step 7 of Example 1.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.22 (9H, s), 2.74 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5 .72 (1H, brs), 6.28 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.82-7.07 (6H, m), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz) 7.40 (1H, brs), 7.51 (1H, brs), 11.81 (1H, brs)
　実施例１～４３に記載される化合物は以下の通りである（表１－１～表１－３）。表１－１～表１－３に示されたｆｒｅｅはフリー体を示す。 The compounds described in Examples 1 to 43 are as follows (Table 1-1 to Table 1-3). The free shown in Table 1-1 to Table 1-3 indicates a free body.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
実施例４４
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（５－（トリメチルシリル）ピリジン－２－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　５－クロロ－２－ニトロピリジン（５．１５　ｇ，３２．４８　ｍｍｏｌ），ヘキサメチルジシラン（７．９８　ｍＬ，３８．９８　ｍｍｏｌ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４４６　ｇ，０．４９　ｍｍｏｌ），２’－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－２－アミン（０．９９８　ｇ，２．９２　ｍｍｏｌ），水（１．１７０　ｇ，６４．９７　ｍｍｏｌ），酢酸リチウム（１０．７２　ｇ，１６２．４２　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０　ｍＬ）溶液をアルゴンガス雰囲気下、１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－ニトロ－５－（トリメチルシリル）ピリジン（０．５７８　ｇ，２．９４　ｍｍｏｌ，９．０７％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３２－０．３９（９Ｈ，ｍ），８．２２－８．２８（１Ｈ，ｍ），８．３３－８．３９（１Ｈ，ｍ），８．７４－８．７９（１Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（５７８　ｍｇ，２．９４　ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２８９　ｍｇ，２．７２　ｍｍｏｌ）のエタノール（３０　ｍＬ）溶液を水素ガス雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させることにより５－（トリメチルシリル）ピリジン－２－アミン（２７９　ｍｇ，１．６７８　ｍｍｏｌ，５７．０％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：１６７．２（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（１３６　ｍｇ，０．４３　ｍｍｏｌ）、工程２で得られた化合物（１０７　ｍｇ，０．６４　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２７　ｍｇ，０．８６　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．１５０　ｍＬ，０．８６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（４０．４　ｍｇ，０．０８７　ｍｍｏｌ，２０．２２％）白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１８－０．３４（９Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４６－７．６９（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３１－８．３９（１Ｈ，ｍ），１０．７６（１Ｈ，ｓ），１１．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６３．２（Ｍ－Ｈ） Example 44
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((5- (trimethylsilyl) pyridin-2-yl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide (Step 1)
5-chloro-2-nitropyridine (5.15 g, 32.48 mmol), hexamethyldisilane (7.98 mL, 38.98 mmol), Pd 2 (dba) 3 (0.446 g, 0.49) mmol), 2 ′-(di-tert-butylphosphino) -N, N-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -2-amine (0.998 g, 2.92 mmol), water (1. 170 g, 64.97 mmol), a solution of lithium acetate (10.72 g, 162.42 mmol) in DMF (90 mL) was stirred at 100 ° C. for 24 hours under an argon gas atmosphere. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% ethyl acetate / hexane) to give 2-nitro-5- (trimethylsilyl) pyridine (0.578 g, 2.94 mmol, 9. 07%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.32-0.39 (9H, m), 8.22-8.28 (1H, m), 8.33-8.39 (1H, m ), 8.74-8.79 (1H, m).
(Process 2)
A solution of the compound obtained in Step 1 (578 mg, 2.94 mmol), 10% palladium on carbon (289 mg, 2.72 mmol) in ethanol (30 mL) was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen gas atmosphere. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate / hexane to give 5- (trimethylsilyl) pyridin-2-amine (279 mg, 1.678 mmol, 57.0%) as white crystals.
MS (API): 167.2 (M + H)
(Process 3)
2- (4-Methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (136 mg, 0.43 mmol), the compound obtained in Step 2 (107 mg, 0.64 mmol), HATU (327 mg, 0.86 mmol), and DIEA (0.150 mL, 0.86 mmol) in DMF (2 mL) were stirred at room temperature for 16 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (40.4 mg, 0.087 mmol, 20.22%) as white crystals. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.18-0.34 (9H, m), 2.78 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7. 46-7.69 (2H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31-8 .39 (1H, m), 10.76 (1H, s), 11.86 (1H, brs).
MS (API): 463.2 (MH)
実施例４５
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－２－オキソ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（０．５ｇ，２．４３　ｍｍｏｌ），グリオキシル酸一水和物（０．２２４　ｇ，２．４３　ｍｍｏｌ），Ｎ－メチルアリルアミン（０．２３３　ｍＬ，２．４３　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（０．７２１ｇ，２．４９３　ｍｍｏｌ，定量的）を白色粉末として得た。
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．７２ｇ，２．４９　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１．４２０　ｇ，３．７３　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．５２０　ｍＬ，３．７３　ｍｍｏｌ），４－（ｔｅｒｔ－ブチル）アニリン（０．５９５　ｍＬ，３．７３　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（７３０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ，６９．７％）を白色粉末として得た。
（工程３）
　工程２で得られた化合物（８８７　ｍｇ，２．１１　ｍｍｏｌ），１，３－ジメチルバルビツール酸（３６２　ｍｇ，２．３２　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２２　ｍｇ，０．１１　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（メチルアミノ）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（５８６　ｍｇ，１．５４０　ｍｍｏｌ，７３．０％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（５８６　ｍｇ，１．５４　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（８７９　ｍｇ，２．３１　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．３２２　ｍＬ，２．３１　ｍｍｏｌ），６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（３２１　ｍｇ，２．３１　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（５３０　ｍｇ，１．０５７　ｍｍｏｌ，６８．６％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（９Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．２３－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０－７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５００（Ｍ－Ｈ） Example 45
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -2-oxo-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide (Step 1)
(4- (trifluoromethoxy) phenyl) boronic acid (0.5 g, 2.43 mmol), glyoxylic acid monohydrate (0.224 g, 2.43 mmol), N-methylallylamine (0.233 mL) , 2.43 mmol) in acetonitrile (10 mL) was stirred at 80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by Diol-SiO 2 column chromatography (solvent gradient; 0 → 30% methanol / ethyl acetate) to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4 -(Trifluoromethoxy) phenyl) acetic acid (0.721 g, 2.493 mmol, quantitative) was obtained as a white powder.
(Process 2)
Compound obtained in Step 1 (0.72 g, 2.49 mmol), HATU (1.420 g, 3.73 mmol), TEA (0.520 mL, 3.73 mmol), 4- (tert-butyl) ) A solution of aniline (0.595 mL, 3.73 mmol) in DMF (4 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 40% ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -N- (4- (tert-butyl ) Phenyl) -2- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) acetamide (730 mg, 1.74 mmol, 69.7%) was obtained as a white powder.
(Process 3)
Compound obtained in step 2 (887 mg, 2.11 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (362 mg, 2.32 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (122 mg, 0.11 mmol) Of THF (10 mL) was stirred at room temperature for 3 hours under nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 30% ethyl acetate / hexane) to give N- (4- (tert-butyl) Phenyl) -2- (methylamino) -2- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) acetamide (586 mg, 1.540 mmol, 73.0%) was obtained as a white powder.
MS (API): 381 (M + H)
(Process 4)
Compound obtained in Step 3 (586 mg, 1.54 mmol), HATU (879 mg, 2.31 mmol), TEA (0.322 mL, 2.31 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine A solution of -3-carboxylic acid (321 mg, 2.31 mmol) in DMF (4 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate) to give the title compound (530 mg, 1.057 mmol, 68.6%) as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.29 (9H, s), 3.00 (3H, s), 6.26 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 9. 4Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.66 (1H, m), 7.75 (1H, s), 8.12 (1H, brs), 12.10 (1H, brs).
MS (API): 500 (MH)
実施例４６
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－（メチルスルファニル）フェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（４－（メチルチオ）フェニル）ボロン酸（１ｇ，５．９５　ｍｍｏｌ），グリオキシル酸一水和物（０．５４８　ｇ，５．９５　ｍｍｏｌ），Ｎ－メチルアリルアミン（０．５７１　ｍＬ，５．９５　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→３０％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、ヘキサンで結晶化させることにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－（メチルチオ）フェニル）酢酸（１．５　ｇ，５．９７　ｍｍｏｌ，１００％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１ｇ，３．９８　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（２．２６９　ｇ，５．９７　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．８３２　ｍＬ，５．９７　ｍｍｏｌ），４－（ｔｅｒｔ－ブチル）アニリン（０．９５０　ｍＬ，５．９７　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－（メチルチオ）フェニル）アセトアミド（０．９７ｇ，２．５４　ｍｍｏｌ，６３．７％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（４２０　ｍｇ，１．１０　ｍｍｏｌ），１，３－ジメチルバルビツール酸（１８９　ｍｇ，１．２１　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２７　ｍｇ，０．１１　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（メチルアミノ）－２－（４－（メチルチオ）フェニル）アセトアミド（０．３６ｇ，１．０５１　ｍｍｏｌ，９６％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（９Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｓ），７．１７－７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），７．４７－７．５６（２Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｓ）．
（工程４）
　工程３で得られた化合物（０．３６ｇ，１．０５　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（０．５９９　ｇ，１．５８　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．２２０　ｍＬ，１．５８　ｍｍｏｌ），６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（０．２１９　ｇ，１．５８　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；７０→１００％酢酸エチル／ヘキサン、０→２０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（３７０　ｍｇ，０．７９８　ｍｍｏｌ，７６％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２６（９Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．１４－７．４１（６Ｈ，ｍ），７．４６－７．５８（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６２（Ｍ－Ｈ） Example 46
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4- (methylsulfanyl) phenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide (Step 1)
(4- (Methylthio) phenyl) boronic acid (1 g, 5.95 mmol), glyoxylic acid monohydrate (0.548 g, 5.95 mmol), N-methylallylamine (0.571 mL, 5.95) mmol) in acetonitrile (10 mL) was stirred at 80 ° C. for 8 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by Diol-SiO 2 column chromatography (solvent gradient; 1 → 30% methanol / ethyl acetate) and crystallized from hexane to give 2- (allyl (methyl) amino ) -2- (4- (Methylthio) phenyl) acetic acid (1.5 g, 5.97 mmol, 100%) was obtained as a white powder.
MS (API): 252 (M + H)
(Process 2)
Compound obtained in Step 1 (1 g, 3.98 mmol), HATU (2.269 g, 5.97 mmol), TEA (0.832 mL, 5.97 mmol), 4- (tert-butyl) aniline A solution of (0.950 mL, 5.97 mmol) in DMF (4 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 35% ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -N- (4- (tert-butyl ) Phenyl) -2- (4- (methylthio) phenyl) acetamide (0.97 g, 2.54 mmol, 63.7%) was obtained as a white powder.
MS (API): 383 (M + H)
(Process 3)
Compound obtained in Step 2 (420 mg, 1.10 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (189 mg, 1.21 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (127 mg, 0.11 mmol) Of THF (10 mL) was stirred at room temperature for 3 hours under nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 30% ethyl acetate / hexane) to give N- (4- (tert-butyl) Phenyl) -2- (methylamino) -2- (4- (methylthio) phenyl) acetamide (0.36 g, 1.051 mmol, 96%) was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.30 (9H, s), 2.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.10 (1H, s), 7.17 -7.25 (3H, m), 7.34 (4H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 9.18 (1H, s) .
(Process 4)
Compound obtained in Step 3 (0.36 g, 1.05 mmol), HATU (0.599 g, 1.58 mmol), TEA (0.220 mL, 1.58 mmol), 6-oxo-1, A solution of 6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (0.219 g, 1.58 mmol) in DMF (4 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 70 → 100% ethyl acetate / hexane, 0 → 20% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (370 mg, 0.798 mmol, 76%) Was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.26 (9H, s), 2.47 (3H, s), 2.81 (3H, s), 5.99 (1H, brs), 6 .36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.14-7.41 (6H, m), 7.46-7.58 (3H, m), 7.63 (1H, brs), 10 20 (1H, s), 11.88 (1H, brs).
MS (API): 462 (MH)
実施例４７
Ｎ－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（１０　ｇ，７０．８７　ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ－ブチルアミン（２２．３４　ｍＬ，２１２．６２　ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０　ｍＬ）溶液を７５℃で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ニトロアニリン（１０．８　ｇ，５５．６　ｍｍｏｌ，７８％）を黄色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５５－６．６２（２Ｈ，ｍ），８．０１－８．０８（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（５００　ｍｇ，２．５７　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０　ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性，１５４　ｍｇ，３．８６　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。次いでヨウ化メチル（０．２４１　ｍＬ，３．８６　ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することによりＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－メチル－４－ニトロアニリンを粗生成物として得た。これ以上精製することなく、次の工程に用いた。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２０９（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（５３６　ｍｇ，２．５７　ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２７４　ｍｇ，２．５７　ｍｍｏｌ）のメタノール（１０　ｍＬ）およびＴＨＦ（１０　ｍＬ）混合溶液を水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧濃縮することによりＮ１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ１－メチルベンゼン－１，４－ジアミン（４６９．９　ｍｇ，２．６４　ｍｍｏｌ，定量的）を褐色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：１７９．２（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（３０．５　ｍｇ，０．０６４　ｍｍｏｌ，４０．５％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４７７（Ｍ＋Ｈ） Example 47
N- (2-((4- (tert-butyl (methyl) amino) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine -3-Carboxamide (Step 1)
A solution of 1-fluoro-4-nitrobenzene (10 g, 70.87 mmol) and tert-butylamine (22.34 mL, 212.62 mmol) in DMSO (50 mL) was stirred at 75 ° C. for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 5% ethyl acetate / hexane) to give N- (tert-butyl) -4-nitroaniline (10.8 g, 55.6 mmol, 78%) was obtained as yellow crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.44 (9H, s), 4.51 (1H, brs), 6.55-6.62 (2H, m), 8.01-8.08 ( 2H, m).
(Process 2)
Sodium hydride (60% oily, 154 mg, 3.86 mmol) was added to a DMF (50 mL) solution of the compound obtained in Step 1 (500 mg, 2.57 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Then methyl iodide (0.241 mL, 3.86 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain N- (tert-butyl) -N-methyl-4-nitroaniline as a crude product. Used in the next step without further purification.
MS (API): 209 (M + H)
(Process 3)
A mixed solution of the compound obtained in step 2 (536 mg, 2.57 mmol), 10% palladium on carbon (274 mg, 2.57 mmol) in methanol (10 mL) and THF (10 mL) was added at room temperature under a hydrogen atmosphere. For 14 hours. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain N 1- (tert-butyl) -N 1 -methylbenzene-1,4-diamine (469.9 mg, 2.64 mmol, quantitative). Obtained as a brown oil.
MS (API): 179.2 (M + H)
(Process 4)
As described in Step 7 of Example 1, using the compound obtained in Step 3 and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid The title compound (30.5 mg, 0.064 mmol, 40.5%) was obtained as a white powder by reaction and purification in the same manner as described above.
MS (API): 477 (M + H)
実施例４８
Ｎ－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル（エチル）アミノ）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ニトロアニリンおよびヨウ化エチルを用い、実施例４７の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することによりＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－エチル－４－ニトロアニリン（２０７．２　ｍｇ，０．９３２　ｍｍｏｌ，３６．２％）を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２２３（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例４７の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することによりＮ１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ１－エチルベンゼン－１，４－ジアミン（１６３．２　ｍｇ，０．８４９　ｍｍｏｌ，９４％）を褐色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：１９３（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（２２．７　ｍｇ，０．０４６　ｍｍｏｌ，２９．３％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４９１（Ｍ＋Ｈ） Example 48
N- (2-((4- (tert-butyl (ethyl) amino) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine -3-Carboxamide (Step 1)
By reacting and purifying N- (tert-butyl) -4-nitroaniline and ethyl iodide in the same manner as described in Step 2 of Example 47, N- (tert-butyl) -N-ethyl -4-Nitroaniline (207.2 mg, 0.932 mmol, 36.2%) was obtained as a pale yellow powder.
MS (API): 223 (M + H)
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 was reacted and purified in the same manner as described in Step 3 of Example 47 to give N 1- (tert-butyl) -N 1 -ethylbenzene-1,4-diamine ( 163.2 mg, 0.849 mmol, 94%) was obtained as a brown oil.
MS (API): 193 (M + H)
(Process 3)
As described in Step 7 of Example 1, using the compound obtained in Step 2 and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid The title compound (22.7 mg, 0.046 mmol, 29.3%) was obtained as a white powder by reaction and purification in the same manner as described above.
MS (API): 491 (M + H)
実施例４９
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリエチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　４－ヨードアニリン（２．５　ｇ，１１．４１　ｍｍｏｌ），トリエチルシラン（３．６５　ｍＬ，２２．８３　ｍｍｏｌ），ビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸塩（０．２３２　ｇ，０．５７　ｍｍｏｌ），リン酸カリウム（７．２７　ｇ，３４．２４　ｍｍｏｌ）の　ＮＭＰ（２２．８３　ｍＬ）溶液を室温で３６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→３３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（トリエチルシリル）アニリン（１．４７２　ｇ，７．１０　ｍｍｏｌ，６２．２％）（６４％ｗｔ）とトリエチルシラン（３６％ｗｔ）の混合物を得た。これ以上精製することなく、次の工程に用いた。
（工程２）
　工程１で得られた混合物（１６４　ｍｇ，０．５１　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（８０　ｍｇ，０．２５　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９２　ｍｇ，０．５１　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．０７１　ｍＬ，０．５１　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（４４．８　ｍｇ，０．０８９　ｍｍｏｌ，３５．０％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．６７－０．８０（６Ｈ，ｍ），０．８５－０．９７（９Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９－７．６８（４Ｈ，ｍ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５０４（Ｍ－Ｈ） Example 49
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (triethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Process 1)
4-iodoaniline (2.5 g, 11.41 mmol), triethylsilane (3.65 mL, 22.83 mmol), bis (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate ( A solution of 0.232 g, 0.57 mmol) and potassium phosphate (7.27 g, 34.24 mmol) in NMP (22.83 mL) was stirred at room temperature for 36 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 33% ethyl acetate / hexane) to give 4- (triethylsilyl) aniline (1.472 g, 7.10 mmol, 62.2%) A mixture of (64% wt) and triethylsilane (36% wt) was obtained. Used in the next step without further purification.
(Process 2)
The mixture obtained in Step 1 (164 mg, 0.51 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (80 mg, 0.25 mmol), HATU (192 mg, 0.51 mmol), TEA (0.071 mL, 0.51 mmol) in DMF (1.5 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (44.8 mg, 0.089 mmol, 35.0%) as a white powder. It was.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.67-0.80 (6H, m), 0.85-0.97 (9H, m), 2.80 (3H, s), 3. 76 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.68 (4H, m), 10.27 (1H, s), 11. 88 (1H, brs).
MS (API): 504 (MH)
実施例５０
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　６－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸およびＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドを用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１０８　ｍｇ，０．２０９　ｍｍｏｌ，７２．８％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５１４（Ｍ－Ｈ） Example 50
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-4- (trifluoromethyl) -1,6 -Dihydropyridine-3-carboxamide 6-hydroxy-4- (trifluoromethyl) nicotinic acid and N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) acetamide The title compound (108 mg, 0.209 mmol, 72.8%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as in Example 21.
MS (API): 514 (MH)
実施例５１
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－カルボキサミド
　４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－カルボン酸およびＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドを用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（９０ｍｇ，０．１８１　ｍｍｏｌ，７１．０％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４９９（Ｍ＋Ｈ） Example 51
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-4-oxo-3,4-dihydrophthalazine-1-carboxamide Performed with 4-oxo-3,4-dihydrophthalazine-1-carboxylic acid and N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) acetamide The title compound (90 mg, 0.181 mmol, 71.0%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described in Example 21.
MS (API): 499 (M + H)
実施例５２
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（４－メトキシフェニル）ボロン酸を用い、実施例２６の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（２１．２６　ｇ，９０　ｍｍｏｌ，９２％）を白色結晶として得た。
（工程２）
　工程１で得られた化合物および４－（ピペリジン－１－イル）アニリンを用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アセトアミド（１４０　ｍｇ，０．３５６　ｍｍｏｌ，８４％）を白色結晶として得た。
（工程３）
　工程２で得られた化合物を用い、実施例４５の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アセトアミド（１２３　ｍｇ，０．３４８　ｍｍｏｌ，９８％）を白色粉末として得た。
（工程４）
　工程３で得られた化合物を用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（５　ｍｇ，０．０１０　ｍｍｏｌ，３％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４７５（Ｍ＋Ｈ） Example 52
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (piperidin-1-yl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide (Step 1)
2- (Allyl (methyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid was reacted and purified in the same manner as described in Step 1 of Example 26 using (4-methoxyphenyl) boronic acid. (21.26 g, 90 mmol, 92%) was obtained as white crystals.
(Process 2)
Using the compound obtained in Step 1 and 4- (piperidin-1-yl) aniline, the reaction and purification were conducted in the same manner as described in Example 21 to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4-Methoxyphenyl) -N- (4- (piperidin-1-yl) phenyl) acetamide (140 mg, 0.356 mmol, 84%) was obtained as white crystals.
(Process 3)
2- (4-Methoxyphenyl) -2- (methylamino) -N- (4) was prepared by reacting and purifying the compound obtained in Step 2 in the same manner as described in Step 3 of Example 45. -(Piperidin-1-yl) phenyl) acetamide (123 mg, 0.348 mmol, 98%) was obtained as a white powder.
(Process 4)
The title compound (5 mg, 0.010 mmol, 3%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as in Example 21 using the compound obtained in Step 3.
MS (API): 475 (M + H)
実施例５３
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－（モルホリン－４－イル）フェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　４－モルホリン－４－イル－フェニルボロン酸を用い、実施例２６の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－モルホリノフェニル）酢酸（４２２　ｍｇ，１．４５３　ｍｍｏｌ，１００％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２８９（Ｍ－Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物および４－（ｔｅｒｔ－ブチル）アニリンを用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－モルホリノフェニル）アセトアミド（１３３　ｍｇ，０．３１５　ｍｍｏｌ，９２％）を無色油状物として得た。
（工程３）
　工程２で得られた化合物を用い、実施例４５の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（メチルアミノ）－２－（４－モルホリノフェニル）アセトアミド（１２０　ｍｇ，０．３１５　ｍｍｏｌ，１００％）を無色油状物として得た。
（工程４）
　工程３で得られた化合物を用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１０７　ｍｇ，０．２１３　ｍｍｏｌ，６７．７％）を淡黄色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５０１（Ｍ－Ｈ） Example 53
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4- (morpholin-4-yl) phenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine -3-Carboxamide (Step 1)
2- (Allyl (methyl) amino) -2- (4-morpholino) was prepared by reacting and purifying 4-morpholin-4-yl-phenylboronic acid in the same manner as described in Step 1 of Example 26. Phenyl) acetic acid (422 mg, 1.453 mmol, 100%) was obtained as white crystals.
MS (API): 289 (MH)
(Process 2)
2- (Allyl (methyl) amino) -N- (4) was prepared by reacting and purifying the compound obtained in Step 1 and 4- (tert-butyl) aniline in the same manner as described in Example 21. -(Tert-Butyl) phenyl) -2- (4-morpholinophenyl) acetamide (133 mg, 0.315 mmol, 92%) was obtained as a colorless oil.
(Process 3)
N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (methylamino)-was reacted and purified in the same manner as described in Step 3 of Example 45 using the compound obtained in Step 2. 2- (4-morpholinophenyl) acetamide (120 mg, 0.315 mmol, 100%) was obtained as a colorless oil.
(Process 4)
The title compound (107 mg, 0.213 mmol, 67.7%) was obtained as pale yellow crystals by reaction and purification in the same manner as in Example 21 using the compound obtained in Step 3. .
MS (API): 501 (MH)
実施例５４
Ｎ－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　４－ヨードアニリン（２．５　ｇ，１１．４１　ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（３．７９　ｍＬ，２２．８３　ｍｍｏｌ），ビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸塩（０．２３２　ｇ，０．５７　ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７．２７　ｇ，３４．２４　ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２２．８３　ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）アニリン（０．８２０　ｇ，３．９５　ｍｍｏｌ，３４．６％）を褐色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１５（６Ｈ，ｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（工程２）
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（７２．６　ｍｇ，０．２３　ｍｍｏｌ），工程１で得られた化合物（１４９　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１７５　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．０６４　ｍＬ，０．４６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（６１．４　ｍｇ，０．１２１　ｍｍｏｌ，５２．９％）を粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２３（６Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３８－７．６９（６Ｈ，ｍ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５０４（Ｍ－Ｈ） Example 54
N- (2-((4- (tert-butyl (dimethyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine -3-Carboxamide (Step 1)
4-iodoaniline (2.5 g, 11.41 mmol), tert-butyldimethylsilane (3.79 mL, 22.83 mmol), bis (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroboro A solution of acid salt (0.232 g, 0.57 mmol) and potassium phosphate (7.27 g, 34.24 mmol) in NMP (22.83 mL) was stirred at room temperature for 24 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% ethyl acetate / hexane) to give 4- (tert-butyldimethylsilyl) aniline (0.820 g, 3.95 mmol, 34. 6%) was obtained as a brown oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.15 (6H, s), 0.81 (9H, s), 5.14 (2H, s), 6.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz).
(Process 2)
2- (4-Methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (72.6 mg, 0.23 mmol), compound obtained in step 1 (149 mg, 0.46 mmol), HATU (175 mg, 0.46 mmol), TEA (0.064 mL, 0.46 mmol) in DMF (1.5 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (61.4 mg, 0.121 mmol, 52.9%) as a powder. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.23 (6H, s), 0.83 (9H, s), 2.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5 .98 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8. 7Hz), 7.38-7.69 (6H, m), 10.27 (1H, s), 11.88 (1H, brs).
MS (API): 504 (MH)
実施例５５
Ｎ－（２－（（１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－インドール－５－イル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ニトロアニリン（３．０　ｇ，１５．４５　ｍｍｏｌ）の酢酸（５０　ｍＬ）溶液に臭素（０．８３１　ｍＬ，１６．２２　ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、炭酸ナトリウムで中和した。酢酸エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ニトロアニリン（２．９０　ｇ，１０．６２　ｍｍｏｌ，６８．７％）を黄色結晶として得た。
（工程２）
　工程１で得られた化合物（２．９　ｇ，１０．６２　ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（４８　ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（０．１０１　ｇ，０．５３　ｍｍｏｌ），ｔｒａｎｓ－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３７３　ｇ，０．５３　ｍｍｏｌ），およびトリメチルシリルアセチレン（２．１９９　ｍＬ，１５．９３　ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ニトロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（２．４１　ｇ，８．３０　ｍｍｏｌ，７８％）を黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２９１（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（２．４　ｇ，８．２６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に（４８　ｍＬ）ヨウ化銅（Ｉ）（３．１５　ｇ，１６．５３　ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、溶液をろ過した。ろ液を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ニトロ－１Ｈ－インドール（７９０．６　ｍｇ，３．６２　ｍｍｏｌ，４３．８％）を黄色油状物として得た。
（工程４）
　工程３で得られた化合物を用い、実施例４７の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－インドール－５－アミン（１４０．２　ｍｇ，０．７４５　ｍｍｏｌ，８１％）を淡褐色油状物として得た。
（工程５）
　工程４で得られた化合物および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１３５．８　ｍｇ，０．２７９　ｍｍｏｌ，５５．２％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４８５（Ｍ－Ｈ） Example 55
N- (2-((1-tert-butyl-1H-indol-5-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6- Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
Bromine (0.831 mL, 16.22 mmol) was added to a solution of N- (tert-butyl) -4-nitroaniline (3.0 g, 15.45 mmol) in acetic acid (50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Stir. Water was added to the reaction mixture and neutralized with sodium carbonate. After extraction with ethyl acetate and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 5% ethyl acetate / hexane) to give 2-bromo-N- (tert-butyl) -4-nitroaniline (2.90 g, 10 .62 mmol, 68.7%) was obtained as yellow crystals.
(Process 2)
To a TEA (48 mL) solution of the compound obtained in Step 1 (2.9 g, 10.62 mmol), copper (I) iodide (0.101 g, 0.53 mmol), trans-dichlorobis (triphenyl) Phosphine) palladium (II) (0.373 g, 0.53 mmol) and trimethylsilylacetylene (2.199 mL, 15.93 mmol) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 14 hours in a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and then dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% ethyl acetate / hexane) to give N- (tert-butyl) -4-nitro-2-((trimethylsilyl) ethynyl) aniline (2 .41 g, 8.30 mmol, 78%) as a yellow oil.
MS (API): 291 (M + H)
(Process 3)
To a DMF solution of the compound obtained in step 2 (2.4 g, 8.26 mmol), (48 mL) copper iodide (I) (3.15 g, 16.53 mmol) was added, and a nitrogen gas atmosphere was added. And stirred at 100 ° C. for 14 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture and the solution was filtered. The filtrate was washed with water and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% ethyl acetate / hexane) to give 1- (tert-butyl) -5-nitro-1H-indole (790.6 mg, 3. 62 mmol, 43.8%) was obtained as a yellow oil.
(Process 4)
1- (tert-Butyl) -1H-indole-5-amine (140.2 mg) was prepared by reacting and purifying the compound obtained in Step 3 in the same manner as described in Step 3 of Example 47. , 0.745 mmol, 81%) as a light brown oil.
(Process 5)
As described in Step 7 of Example 1, using the compound obtained in Step 4 and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid The title compound (135.8 mg, 0.279 mmol, 55.2%) was obtained as a white powder by reaction and purification in the same manner as described above.
MS (API): 485 (MH)
実施例５６
Ｎ－（２－（（４－（イソプロピル（ジメチル）シリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　４－ヨードアニリン（１．２５　ｇ，５．７１　ｍｍｏｌ），ジメチルイソプロピルシラン（１．６１２　ｍＬ，１１．４１　ｍｍｏｌ），ビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸塩（０．１１６　ｇ，０．２９　ｍｍｏｌ），リン酸カリウム（３．６３　ｇ，１７．１２　ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１１．４１　ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（イソプロピルジメチルシリル）アニリン（０．３１６　ｇ，１．６３４　ｍｍｏｌ，２８．６％）（７９％ｗｔ）およびジメチルイソプロピルシランの混合物を褐色油状物として得た。この混合物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程２）
　工程１で得られた混合物（１１２　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（７２．６　ｍｇ，０．２３　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１７５　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．０６４　ｍＬ，０．４６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（６５．５　ｍｇ，０．１３３　ｍｍｏｌ，５８．０％）を粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１２－０．２７（６Ｈ，ｍ），０．８０－０．９９（７Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０－７．６８（４Ｈ，ｍ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４９０（Ｍ－Ｈ） Example 56
N- (2-((4- (isopropyl (dimethyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 Carboxamide (step 1)
4-iodoaniline (1.25 g, 5.71 mmol), dimethylisopropylsilane (1.612 mL, 11.41 mmol), bis (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate (0.116 g, 0.29 mmol), NMP (11.41 mL) solution of potassium phosphate (3.63 g, 17.12 mmol) was stirred at room temperature for 24 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 10% ethyl acetate / hexane) to give 4- (isopropyldimethylsilyl) aniline (0.316 g, 1.634 mmol, 28.6%). ) (79% wt) and a mixture of dimethylisopropylsilane as a brown oil. This mixture was used in the next step without further purification.
(Process 2)
The mixture obtained in Step 1 (112 mg, 0.46 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (72 .6 mg, 0.23 mmol), HATU (175 mg, 0.46 mmol), TEA (0.064 mL, 0.46 mmol) in DMF (1.5 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (65.5 mg, 0.133 mmol, 58.0%) as a powder. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.12-0.27 (6H, m), 0.80-0.99 (7H, m), 2.80 (3H, s), 3. 76 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.26 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.68 (4H, m), 10.27 (1H, s), 11. 90 (1H, brs).
MS (API): 490 (MH)
実施例５７
Ｎ－（２－（（４－（ジエチル（メチル）シリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　４－ヨードアニリン（１．２５　ｇ，５．７１　ｍｍｏｌ），ジエチルメチルシラン（３．３１　ｍＬ，２２．８３　ｍｍｏｌ），ビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸塩（０．１１６　ｇ，０．２９　ｍｍｏｌ），リン酸カリウム（３．６３　ｇ，１７．１２　ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１１．４１　ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（ジエチル（メチル）シリル）アニリン（０．３３９　ｇ，１．７５２　ｍｍｏｌ，３０．７％）（７３％ｗｔ）およびジエチルメチルシランの混合物を褐色油状物として得た。この混合物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程２）
　工程１で得られた混合物（１２２　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（７２．６　ｍｇ，０．２３　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１７５　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６４　ｍＬ，０．４６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（６９．６　ｍｇ，０．１４２　ｍｍｏｌ，６１．７％）を粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１４－０．２４（３Ｈ，ｍ），０．６２－０．７６（４Ｈ，ｍ），０．８２－０．９５（６Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０－７．６７（４Ｈ，ｍ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４９０（Ｍ－Ｈ） Example 57
N- (2-((4- (diethyl (methyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 Carboxamide (step 1)
4-iodoaniline (1.25 g, 5.71 mmol), diethylmethylsilane (3.31 mL, 22.83 mmol), bis (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate (0.116 g, 0.29 mmol), NMP (11.41 mL) solution of potassium phosphate (3.63 g, 17.12 mmol) was stirred at room temperature for 24 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% ethyl acetate / hexane) to give 4- (diethyl (methyl) silyl) aniline (0.339 g, 1.752 mmol, 30. A mixture of 7%) (73% wt) and diethylmethylsilane was obtained as a brown oil. This mixture was used in the next step without further purification.
(Process 2)
The mixture obtained in Step 1 (122 mg, 0.46 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (72 .6 mg, 0.23 mmol), HATU (175 mg, 0.46 mmol) and TEA (0.064 mL, 0.46 mmol) in DMF (1.5 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (69.6 mg, 0.142 mmol, 61.7%) as a powder. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.14-0.24 (3H, m), 0.62-0.76 (4H, m), 0.82-0.95 (6H, m ), 2.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.67 (4H, m ), 10.27 (1H, s), 11.90 (1H, brs).
MS (API): 490 (MH)
実施例５８
Ｎ－（２－（（４－（エチル（ジメチル）シリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　４－ヨードアニリン（１．２５　ｇ，５．７１　ｍｍｏｌ），ジメチルエチルシラン（６．０３　ｍＬ，４５．６６　ｍｍｏｌ），ビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸塩（０．１１６　ｇ，０．２９　ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３．６３　ｇ，１７．１２　ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１１．４１　ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（エチルジメチルシリル）アニリン（０．１１３　ｇ，０．６３２　ｍｍｏｌ，１１．０８％）（７０％ｗｔ）およびジメチルエチルシランの混合物を褐色油状物として得た。この混合物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程２）
　工程１で得られた混合物（１１８　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（７２．６　ｍｇ，０．２３　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６４　ｍＬ，０．４６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（７２．９　ｍｇ，０．１５３　ｍｍｏｌ，６６．５％）を粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１５－０．２６（６Ｈ，ｍ），０．６１－０．７３（２Ｈ，ｍ），０．８３－０．９４（３Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１－７．６７（４Ｈ，ｍ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４７６（Ｍ－Ｈ） Example 58
N- (2-((4- (ethyl (dimethyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 Carboxamide (step 1)
4-iodoaniline (1.25 g, 5.71 mmol), dimethylethylsilane (6.03 mL, 45.66 mmol), bis (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate A solution of NMP (11.41 mL) in (0.116 g, 0.29 mmol) and potassium phosphate (3.63 g, 17.12 mmol) was stirred at room temperature for 24 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% ethyl acetate / hexane) to give 4- (ethyldimethylsilyl) aniline (0.113 g, 0.632 mmol, 11.08% ) (70% wt) and a mixture of dimethylethylsilane was obtained as a brown oil. This mixture was used in the next step without further purification.
(Process 2)
The mixture obtained in Step 1 (118 mg, 0.46 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (72 .6 mg, 0.23 mmol), HATU (175 mg, 0.46 mmol) and TEA (0.064 mL, 0.46 mmol) in DMF (1.5 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (72.9 mg, 0.153 mmol, 66.5%) as a powder. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.15-0.26 (6H, m), 0.61-0.73 (2H, m), 0.83-0.94 (3H, m ), 2.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.67 (4H, m ), 10.27 (1H, s), 11.91 (1H, brs).
MS (API): 476 (MH)
実施例５９
Ｎ－（２－（（１－ｔｅｒｔ－ブチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　Ｎ－（２－（（１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－インドール－５－イル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１２０　ｍｇ，０．２５　ｍｍｏｌ）の酢酸（２．０　ｍＬ）溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（４６．５　ｍｇ，０．７４　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９～１０に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（２４．９　ｍｇ，０．０５１　ｍｍｏｌ，２０．６６％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４８７（Ｍ－Ｈ） Example 59
N- (2-((1-tert-butyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6- Oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide N- (2-((1-tert-butyl-1H-indol-5-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N NaBH 3 CN (46.5 mg, 0.74 mmol) was added to a solution of -methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (120 mg, 0.25 mmol) in acetic acid (2.0 mL). In addition, the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 9-10 with 8N aqueous sodium hydroxide solution. After extracting with ethyl acetate and drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (24.9 mg, 0.051 mmol, 20.66%) as a white powder. It was.
MS (API): 487 (MH)
実施例６０
Ｎ－（（１Ｒ）－２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　Ｎ－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドをキラルカラム（１００　ｍｇ）クロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間大の分取画分を濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶することにより標題化合物（２８．２　ｍｇ）を白色結晶として得た。
　キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　２０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
　　溶媒：ＣＯ２／メタノール＝６００／４００（ｖ／ｖ）
　　圧力：１００ｂａｒ
　　流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ
　　温度：３５℃
　　検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
　光学純度：＞９９％ｅｅ
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４３４（Ｍ＋Ｈ） Example 60
N-((1R) -2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide N- (2-((4- (tert-butyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide was chiral column (100 mg) Optically resolved by chromatography. The fraction with a longer retention time was concentrated and recrystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (28.2 mg) as white crystals.
Purification conditions by chiral column chromatography Column: CHIRALPAK IC 20mmID × 250mmL
Solvent: CO 2 / methanol = 600/400 (v / v)
Pressure: 100bar
Flow rate: 50 mL / min
Temperature: 35 ° C
Detection method: UV 220 nm
Optical purity:> 99% ee
MS (API): 434 (M + H)
実施例６１
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルピリミジン－５－カルボキサミド
　２－ヒドロキシ－ピリミジン－５－カルボン酸およびＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（２０　ｍｇ，０．０４５　ｍｍｏｌ，１８．２％）を淡黄色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４４９（Ｍ＋Ｈ） Example 61
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -2-hydroxy-N-methylpyrimidine-5-carboxamide 2-hydroxy-pyrimidine-5 -Carboxylic acid and N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) acetamide in the same manner as described in Step 7 of Example 1. Reaction and purification gave the title compound (20 mg, 0.045 mmol, 18.2%) as a pale yellow powder.
MS (API): 449 (M + H)
実施例６２
Ｎ－（２－（（４－（ジメチル（フェニル）シリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　４－ヨードアニリン（１．３６　ｇ，６．２１　ｍｍｏｌ），ジメチルフェニルシラン（１．９０４　ｍＬ，１２．４２　ｍｍｏｌ），ビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸塩（０．１２６　ｇ，０．３１　ｍｍｏｌ），リン酸カリウム（３．９５　ｇ，１８．６３　ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２．４２　ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（ジメチル（フェニル）シリル）アニリン（０．６２７　ｇ，２．７６　ｍｍｏｌ，４４．４％）を褐色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３９－０．４６（６Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．５２－６．５８（２Ｈ，ｍ），７．１０－７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４２－７．４９（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１０４　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（７２．６　ｍｇ，０．２３　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１７５　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８０　ｍＬ，０．４６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（１９．２０　ｍｇ，０．０３７　ｍｍｏｌ，１５．９１％）を粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．５１（６Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１９－７．７１（１３Ｈ，ｍ），１０．３０（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５２４（Ｍ－Ｈ） Example 62
N- (2-((4- (dimethyl (phenyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 Carboxamide (step 1)
4-iodoaniline (1.36 g, 6.21 mmol), dimethylphenylsilane (1.904 mL, 12.42 mmol), bis (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate (0.126 g, 0.31 mmol), a solution of potassium phosphate (3.95 g, 18.63 mmol) in NMP (12.42 mL) was stirred at room temperature for 24 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% ethyl acetate / hexane) to give 4- (dimethyl (phenyl) silyl) aniline (0.627 g, 2.76 mmol, 44. 4%) was obtained as a brown oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.39-0.46 (6H, m), 5.21 (2H, s), 6.52-6.58 (2H, m), 7. 10-7.19 (2H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 7.42-7.49 (2H, m).
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (104 mg, 0.46 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (72 .6 mg, 0.23 mmol), HATU (175 mg, 0.46 mmol) and DIEA (0.080 mL, 0.46 mmol) in DMF (1.5 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (19.20 mg, 0.037 mmol, 15.91%) as a powder. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.51 (6H, s), 2.79 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.98 (1H, brs), 6 .35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.19-7.71 (13H, m), 10.30 (1H, s) , 11.88 (1H, brs).
MS (API): 524 (MH)
実施例６３
Ｎ－（２－（（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－チアゾール－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸および５－（ｔｅｒｔ－ブチル）チアゾール－２－アミンを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（７．２　ｍｇ，０．０１６　ｍｍｏｌ，１０．０２％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４５３（Ｍ－Ｈ） Example 63
N- (2-((5-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1, 6-Dihydropyridine-3-carboxamide 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid and 5- (tert-butyl) thiazole-2- The title compound (7.2 mg, 0.016 mmol, 10.02%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described in Step 7 of Example 1 using amine.
MS (API): 453 (MH)
実施例６４
Ｎ－（２－（（５－（エチル（ジメチル）シリル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　５－ヨードピリジン－２－アミン（５　ｇ，２２．７３　ｍｍｏｌ），ジメチルエチルシラン（１２．０１　ｍＬ，９０．９０　ｍｍｏｌ），カルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）塩化物（０．７８５　ｇ，１．１４　ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１４．４７　ｇ，６８．１８　ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４５．５ｍＬ）溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＳｉＯ２－ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５－（エチルジメチルシリル）ピリジン－２－アミン（０．３３８　ｇ，１．８７４　ｍｍｏｌ，８．２５％）を褐色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．０８－０．２４（６Ｈ，ｍ），０．５６－０．６８（２Ｈ，ｍ），０．８２－０．９４（３Ｈ，ｍ），５．９７（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（５９．９　ｍｇ，０．３３　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（７０　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１２６　ｍｇ，０．３３　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７７　ｍＬ，０．４４　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（４．１０　ｍｇ，０．００８６ｍｍｏｌ，３．８７％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２５（６Ｈ，ｓ），０．６４－０．７７（２Ｈ，ｍ），０．８３－０．９５（３Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４６－７．６７（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１０．７７（１Ｈ，ｓ），１１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４７７（Ｍ－Ｈ） Example 64
N- (2-((5- (ethyl (dimethyl) silyl) pyridin-2-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6 -Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
5-iodopyridin-2-amine (5 g, 22.73 mmol), dimethylethylsilane (12.01 mL, 90.90 mmol), carbonylbis (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride (0.785 g, 1.14 mmol) and potassium phosphate (14.47 g, 68.18 mmol) in NMP (45.5 mL) were stirred at room temperature for 48 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by SiO 2 —NH silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 50% ethyl acetate / hexane) to give 5- (ethyldimethylsilyl) pyridin-2-amine (0.338 g, 1 874 mmol, 8.25%) as a brown oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.08-0.24 (6H, m), 0.56-0.68 (2H, m), 0.82-0.94 (3H, m ), 5.97 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7 .94 (1H, dd, J = 1.9, 0.8 Hz).
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (59.9 mg, 0.33 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid A solution of (70 mg, 0.22 mmol), HATU (126 mg, 0.33 mmol) and DIEA (0.077 mL, 0.44 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (4.10 mg, 0.0086 mmol, 3.87%) as white crystals. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.25 (6H, s), 0.64-0.77 (2H, m), 0.83-0.95 (3H, m), 2. 78 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.67 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz) ), 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.34 (1H, s), 10.77 (1H, s), 11.82 (1H, brs).
MS (API): 477 (MH)
実施例６５
Ｎ－（２－（（４－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－７－イル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　４－フルオロ－４－ニトロベンゼン（３９６　ｍｇ，２．８１　ｍｍｏｌ），７－アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン塩酸塩（２００　ｍｇ，１．５０　ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（８２７　ｍｇ，５．９９　ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３　ｍＬ）溶液を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（１Ｓ，４Ｓ）－７－（４－ニトロフェニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２８９　ｍｇ，１．３２４　ｍｍｏｌ，８８％）を黄色結晶として得た。
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例４７の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより４－（（１Ｓ，４Ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）アニリン（２２６　ｍｇ，１．２００　ｍｍｏｌ，９１％）を淡褐色結晶として得た。
（工程３）
　工程２で得られた化合物および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（７３．９　ｍｇ，０．１５２　ｍｍｏｌ，４８．０％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４８７（Ｍ＋Ｈ） Example 65
N- (2-((4- (7-azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6 -Oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
4-Fluoro-4-nitrobenzene (396 mg, 2.81 mmol), 7-azabicyclo [2,2,1] heptane hydrochloride (200 mg, 1.50 mmol), potassium carbonate (827 mg, 5.99 mmol) ) In DMSO (3 mL) was stirred at 80 ° C. for 24 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% ethyl acetate / hexane) to give (1S, 4S) -7- (4-nitrophenyl) -7-azabicyclo [2.2. 1] Heptane (289 mg, 1.324 mmol, 88%) was obtained as yellow crystals.
(Process 2)
4-((1S, 4S) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane was prepared by reacting and purifying the compound obtained in Step 1 in the same manner as described in Step 3 of Example 47. -7-yl) aniline (226 mg, 1.200 mmol, 91%) was obtained as light brown crystals.
(Process 3)
As described in Step 7 of Example 1, using the compound obtained in Step 2 and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid The title compound (73.9 mg, 0.152 mmol, 48.0%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described above.
MS (API): 487 (M + H)
実施例６６
Ｎ－（２－（（４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（４－ニトロフェニル）酢酸エチル（１．０　ｇ，４．７８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、０．３４４　ｇ，１４．３４　ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５分間撹拌した。次いでヨウ化メチル（０．８９７　ｍＬ，１４．３４　ｍｍｏｌ）を室温で加え、５時間撹拌した。反応混合物に氷水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－メチル－２－（４－ニトロフェニル）プロパン酸エチル（６５３．２　ｍｇ，２．７５　ｍｍｏｌ，５７．６％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５５（６Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５４－７．６５（２Ｈ，ｍ），８．１５－８．２５（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（６５０　ｍｇ，２．７４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２　ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍトルエン溶液、８．２２　ｍＬ，８．２２　ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物にロッシェル塩を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－メチル－２－（４－ニトロフェニル）プロパン－１－オール（３４３．５　ｍｇ，１．７６０　ｍｍｏｌ，６４．２％）を淡黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（６Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），７．５１－７．６２（２Ｈ，ｍ），８．１３－８．２３（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物を用い、実施例４７の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－（４－アミノフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール（２９４．４　ｍｇ，１．７８２　ｍｍｏｌ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：１６６（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（４５．８　ｍｇ，０．０９９　ｍｍｏｌ，３９．１％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６４（Ｍ＋Ｈ） Example 66
N- (2-((4- (1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo- 1,6-Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
Sodium hydride (60% oily, 0.344 g, 14.34 mmol) was added to a solution of ethyl 2- (4-nitrophenyl) acetate (1.0 g, 4.78 mmol) in THF at room temperature for 15 minutes. Stir. Then methyl iodide (0.897 mL, 14.34 mmol) was added at room temperature and stirred for 5 hours. Ice water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give ethyl 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propanoate (653.2 mg, 2.75 mmol, 57. 6%) as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.55 (6H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz) ), 7.54-7.65 (2H, m), 8.15-8.25 (2H, m).
(Process 2)
To a solution of the compound obtained in step 1 (650 mg, 2.74 mmol) in THF (12 mL) was added DIBAL-H (1 M toluene solution, 8.22 mL, 8.22 mmol) at 0 ° C., and at room temperature. Stir for 14 hours. Rochelle salt was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propan-1-ol (343.5 mg, 1.760 mmol, (64.2%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.38 (6H, s), 3.69 (2H, s), 7.51-7.62 (2H, m), 8.13-8.23 ( 2H, m).
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 was used for the reaction and purification in the same manner as described in Step 3 of Example 47 to give 2- (4-aminophenyl) -2-methylpropan-1-ol (294. (4 mg, 1.782 mmol, quantitative) was obtained as a pale yellow oil.
MS (API): 166 (M + H)
(Process 4)
As described in Step 7 of Example 1, using the compound obtained in Step 3 and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid The title compound (45.8 mg, 0.099 mmol, 39.1%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described above.
MS (API): 464 (M + H)
実施例６７
Ｎ－（２－（（４－（１－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（４－ニトロフェニル）酢酸エチルおよび１，５－ジヨードペンタンを用い、実施例６６の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１－（４－ニトロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２５４．８　ｍｇ，０．９１９　ｍｍｏｌ，１９．２２％）を淡黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１４－１．２２（３Ｈ，ｍ），１．２４－１．４０（１Ｈ，ｍ），１．４２－１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６１－１．８１（５Ｈ，ｍ），２．４３－２．５９（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５３－７．６２（２Ｈ，ｍ），８．１３－８．２４（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例６６の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより（１－（４－ニトロフェニル）シクロヘキシル）メタノール（１４３．２　ｍｇ，０．６０９　ｍｍｏｌ，６７．５％）を淡黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１．２２－１．４７（３Ｈ，ｍ），１．４９－１．７５（５Ｈ，ｍ），２．０９－２．２５（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．４９－７．６４（２Ｈ，ｍ），８．１３－８．３０（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物を用い、実施例６６の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより（１－（４－アミノフェニル）シクロヘキシル）メタノール（１２２．４　ｍｇ，０．５９６　ｍｍｏｌ，１００％）を淡黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（２５．２　ｍｇ，０．０５０　ｍｍｏｌ，２６．４％）を白色結晶として得た。　
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５０４（Ｍ＋Ｈ） Example 67
N- (2-((4- (1- (hydroxymethyl) cyclohexyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine -3-Carboxamide (Step 1)
1- (4-Nitrophenyl) cyclohexane was obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Step 1 of Example 66 using ethyl 2- (4-nitrophenyl) acetate and 1,5-diiodopentane. Ethyl carboxylate (254.8 mg, 0.919 mmol, 19.22%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.14-1.22 (3H, m), 1.24-1.40 (1H, m), 1.42-1.60 (2H, m), 1.61-1.81 (5H, m), 2.43-2.59 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.53-7.62 (2H) M), 8.13-8.24 (2H, m).
(Process 2)
(1- (4-Nitrophenyl) cyclohexyl) methanol (143.2 mg, 0. 2) was prepared by reacting and purifying the compound obtained in Step 1 in the same manner as described in Step 2 of Example 66. 609 mmol, 67.5%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.13 (1H, brs), 1.22-1.47 (3H, m), 1.49-1.75 (5H, m), 2.09- 2.25 (2H, m), 3.57 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.49-7.64 (2H, m), 8.13-8.30 (2H, m).
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 was used for the reaction and purification in the same manner as described in Step 3 of Example 66 to obtain (1- (4-aminophenyl) cyclohexyl) methanol (122.4 mg, 0. 2). 596 mmol, 100%) was obtained as a pale yellow oil.
MS (API): 206 (M + H)
(Process 4)
As described in Step 7 of Example 1, using the compound obtained in Step 3 and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid The title compound (25.2 mg, 0.050 mmol, 26.4%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described above.
MS (API): 504 (M + H)
実施例６８
Ｎ－（２－（（１，３－ジエチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－アミノ－５－ニトロ－安息香酸（３０　ｇ，１６４．７１　ｍｍｏｌ）および尿素（９９　ｇ，１６４７．１４　ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で終夜攪拌した。反応混合物を１００℃に冷却し、水（３００　ｍＬ）を加えた。生成した沈殿物を水、酢酸（５０　ｍＬ）およびメタノール（１００　ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥後、６－ニトロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３３．８　ｇ，１６３　ｍｍｏｌ，９９％）を黄色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１１．６５（２Ｈ，ｂｒｓ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（７５０　ｍｇ，３．６２　ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１．４４８　ｍＬ，１８．１０　ｍｍＬ）のＤＭＦ（１５　ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．５０２　ｇ，１８．１０　ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた粉末をＤＭＦ－酢酸エチル－ヘキサン混合溶媒で洗浄し、１，３－ジエチル－６－ニトロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６６４　ｍｇ，２．５２　ｍｍｏｌ，６９．７％）を淡黄色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（６５５　ｍｇ，２．４９　ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水、５０　ｍｇ，０．４７　ｍｍｏｌ）のメタノール（１５　ｍＬ）／酢酸エチル（１５　ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮することにより６－アミノ－１，３－ジエチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５７２　ｍｇ，２．４５２　ｍｍｏｌ，９９％）を灰色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０１－１．３２（６Ｈ，ｍ），３．８４－４．１６（４Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．１５－７．３２（２Ｈ，ｍ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（３５．６　ｍｇ，０．０６７　ｍｍｏｌ，２１．１８％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５３０（Ｍ－Ｈ） Example 68
N- (2-((1,3-diethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
A mixture of 2-amino-5-nitro-benzoic acid (30 g, 164.71 mmol) and urea (99 g, 1647.14 mmol) was stirred at 160 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to 100 ° C. and water (300 mL) was added. The resulting precipitate was washed successively with water, acetic acid (50 mL) and methanol (100 mL), dried, and then 6-nitroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (33.8 g, 163 mmol, 99%) as a yellow powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.65 (2H, brs)
(Process 2)
To a solution of the compound obtained in step 1 (750 mg, 3.62 mmol) and iodoethane (1.448 mL, 18.10 mmL) in DMF (15 mL) was added potassium carbonate (2.502 g, 18.10 mmol). And stirred at 70 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained powder was washed with a mixed solvent of DMF-ethyl acetate-hexane, and 1,3-diethyl-6-nitroquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (664 mg, 2.52 mmol, 69.7). %) As a pale yellow powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.99 (2H, q , J = 6.9 Hz), 4.20 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 9. 3, 2.8 Hz), 8.72 (1H, d, J = 3.0 Hz)
(Process 3)
A solution of the compound obtained in step 2 (655 mg, 2.49 mmol) and 10% palladium on carbon (50% water content, 50 mg, 0.47 mmol) in methanol (15 mL) / ethyl acetate (15 mL) is 1 The mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 6-amino-1,3-diethylquinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (572 mg, 2.452 mmol, 99%). Was obtained as a gray powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.01-1.32 (6H, m), 3.84-4.16 (4H, m), 5.28 (2H, s), 7. 04 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.15-7.32 (2H, m)
(Process 4)
As described in Step 7 of Example 1, using the compound obtained in Step 3 and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid The title compound (35.6 mg, 0.067 mmol, 21.18%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described above.
MS (API): 530 (MH)
実施例６９
Ｎ－（２－（（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－インドール－５－イル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－インドール－５－アミンおよび２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（８６．３　ｍｇ，０．１７７　ｍｍｏｌ，５６．１％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４８５（Ｍ－Ｈ） Example 69
N- (2-((2-tert-butyl-1H-indol-5-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6- Dihydropyridine-3-carboxamide 2- (tert-butyl) -1H-indole-5-amine and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide The title compound (86.3 mg, 0.177 mmol, 56.1%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described in Step 7 of Example 1 using acetic acid.
MS (API): 485 (MH)
実施例７０
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（４－ブロモフェニル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（５１０　ｍｇ，１．８７　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、２．５２　ｍＬ，３．９４　ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、－７８℃で１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（０．１７３　ｍＬ，１．８７　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（４－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（７７　ｍｇ，０．２６２　ｍｍｏｌ，１４．０１％）を淡黄色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５４（９Ｈ，ｓ），１．６２－１．７４（２Ｈ，ｍ），２．０７－２．２２（２Ｈ，ｍ），３．８１－３．９９（４Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１－７．４５（４Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例１の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより４－（４－アミノフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール塩酸塩（５０　ｍｇ，０．２１８　ｍｍｏｌ，８３％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．３６－２．４６（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することによりＮ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ヒドロキシ－４－イル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを粉末として得た。
　得られた粉末のＴＨＦ（５　ｍＬ）およびエタノール（５　ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１０　ｍｇ，０．０９　ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させることにより標題化合物（５　ｍｇ，０．０１１　ｍｍｏｌ，５．２０％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４７４（Ｍ－Ｈ） Example 70
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1, 6-Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
N-Butyllithium (1.6 M hexane solution, 2.52 mL, 3.94 mmol) was added to a solution of tert-butyl (4-bromophenyl) carbamate (510 mg, 1.87 mmol) in THF (10 mL). The mixture was added at 78 ° C and stirred at -78 ° C for 1 hour. Then, tetrahydro-4H-pyran-4-one (0.173 mL, 1.87 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 20% ethyl acetate / hexane) to give (4- (4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) carbamic acid tert- Butyl (77 mg, 0.262 mmol, 14.01%) was obtained as pale yellow crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.54 (9H, s), 1.62-1.74 (2H, m), 2.07-2.22 (2H, m), 3.81- 3.99 (4H, m), 6.46 (1H, brs), 7.31-7.45 (4H, m).
(Process 2)
4- (4-Aminophenyl) tetrahydro-2H-pyran-4-ol hydrochloride (reacted and purified in the same manner as described in Step 4 of Example 1 using the compound obtained in Step 1) 50 mg, 0.218 mmol, 83%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.36-2.46 (4H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.22 (2H, q, J = 2.9 Hz), 6.27 (1 H, brs), 7.23 (2 H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (2 H, d, J = 8.7 Hz).
(Process 3)
As described in Step 7 of Example 1, using the compound obtained in Step 2 and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid The N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (tetrahydro-2H-pyran-4-hydroxy-4-yl) phenyl) was reacted and purified in the same manner as described above. ) Amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide was obtained as a powder.
To a solution of the obtained powder in THF (5 mL) and ethanol (5 mL), 10% palladium carbon (10 mg, 0.09 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours in a hydrogen gas atmosphere. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (5 mg, 0.011 mmol, 5.20%) as white crystals.
MS (API): 474 (MH)
実施例７１
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－（（４－（２－メトキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　４－ブロモ安息香酸エチル（５ｇ，２１．８３　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１．８３　ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（１Ｍ－ＴＨＦ溶液、４８．０　ｍＬ，４８．０２　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を１時間加熱還流した後、室温で臭化メチルマグネシウム（１Ｍ－ＴＨＦ溶液、１０ｍＬ，１０　ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２時間加熱還流した後、室温で１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オール（４．５ｇ，２０．９２　ｍｍｏｌ，９６％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５６（６Ｈ，ｓ），１．７０（１Ｈ，ｓ），７．３２－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．４９（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（３２０ｍｇ，１．４９　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、８９　ｍｇ，２．２３　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した。次いでヨウ化メチル（０．２７９　ｍＬ，４．４６　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを注ぎ、有機層を分離した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１－ブロモ－４－（２－メトキシプロパン－２－イル）ベンゼン（３５７ｍｇ，１．５５８　ｍｍｏｌ，定量的）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（６Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），７．２６－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４２－７．５０（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（３５７ｍｇ，１．５６　ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３３９　ｍｇ，１．８７　ｍｍｏｌ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．５　ｍｇ，０．００６０１　ｍｍｏｌ），ＢＩＮＡＰ（１１．３５　ｍｇ，０．０２　ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２１０　ｍｇ，２．１８　ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（ジフェニルメチレン）－４－（２－メトキシプロパン－２－イル）アニリン（４７０　ｍｇ，１．４２７　ｍｍｏｌ，９２％）を黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（６Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），６．６５－６．７２（２Ｈ，ｍ），７．０８－７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１４－７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３５－７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７０－７．７８（２Ｈ，ｍ）．
（工程４）
　工程３で得られた化合物（４７０　ｍｇ，１．４３　ｍｍｏｌ）のメタノール（１４．３　ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１７８　ｍｇ，２．５７　ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２８１　ｍｇ，３．４２　ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（２－メトキシプロパン－２－イル）アニリン（２００　ｍｇ，１．２１　ｍｍｏｌ，８５％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（６Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６２－６．７１（２Ｈ，ｍ）７．１５－７．２３（２Ｈ，ｍ）．
（工程５）
　工程４で得られた化合物および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１０　ｍｇ，０．０２２　ｍｍｏｌ，９．７５％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６２（Ｍ－Ｈ） Example 71
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-((4- (2-methoxypropan-2-yl) phenyl) amino) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6- Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
To a solution of ethyl 4-bromobenzoate (5 g, 21.83 mmol) in THF (21.83 mL) was added methylmagnesium bromide (1M-THF solution, 48.0 mL, 48.02 mmol) at room temperature. For 14 hours. After the reaction mixture was heated to reflux for 1 hour, methylmagnesium bromide (1M-THF solution, 10 mL, 10 mmol) was added at room temperature at room temperature. The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours, 1N hydrochloric acid was added at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 50% ethyl acetate / hexane) to give 2- (4-bromophenyl) propan-2-ol (4.5 g, 20 .92 mmol, 96%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.56 (6H, s), 1.70 (1H, s), 7.32-7.40 (2H, m), 7.41-7.49 ( 2H, m).
(Process 2)
Sodium hydride (60% oily, 89 mg, 2.23 mmol) was added to a DMF (2 mL) solution of the compound obtained in Step 1 (320 mg, 1.49 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. . Then methyl iodide (0.279 mL, 4.46 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. Water and ethyl acetate were poured into the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with an aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; 25% ethyl acetate / hexane) to give 1-bromo-4- (2-methoxypropan-2-yl) benzene (357 mg, 1.558 mmol, quantitative). Obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.50 (6H, s), 3.06 (3H, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.42-7.50 ( 2H, m).
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (357 mg, 1.56 mmol), benzophenone imine (339 mg, 1.87 mmol), Pd 2 (dba) 3 (5.5 mg, 0.00601 mmol), BINAP (11. A solution of 35 mg, 0.02 mmol) and sodium tert-butoxide (210 mg, 2.18 mmol) in toluene (5 mL) was stirred at 80 ° C. for 14 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was poured into ethyl acetate and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 20% ethyl acetate / hexane) to give N- (diphenylmethylene) -4- (2-methoxypropane-2- Il) aniline (470 mg, 1.427 mmol, 92%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.46 (6H, s), 2.96 (3H, s), 6.65-6.72 (2H, m), 7.08-7.14 ( 2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.20-7.29 (3H, m), 7.35-7.52 (3H, m), 7.70-7. 78 (2H, m).
(Process 4)
Hydroxylamine hydrochloride (178 mg, 2.57 mmol) and sodium acetate (281 mg, 3.42 mmol) were added to a solution of the compound obtained in step 3 (470 mg, 1.43 mmol) in methanol (14.3 mL). ) Was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 20% ethyl acetate / hexane) to give 4- (2-methoxypropan-2-yl) aniline (200 mg, 1.21 mmol, 85%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.49 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.63 (2H, brs), 6.62-6.71 (2H, m) 7.15-7.23 (2H, m).
(Process 5)
As described in Step 7 of Example 1, using the compound obtained in Step 4 and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid The title compound (10 mg, 0.022 mmol, 9.75%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described above.
MS (API): 462 (MH)
実施例７２
Ｎ－（２－（（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンおよび２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（３３．９　ｍｇ，０．０６７　ｍｍｏｌ，２１．２５％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５０５（Ｍ＋Ｈ） Example 72
N- (2-((2-tert-butyl-1,3-benzothiazol-6-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1 , 6-Dihydropyridine-3-carboxamide 2- (tert-butyl) benzo [d] thiazol-6-amine and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine The title compound (33.9 mg, 0.067 mmol, 21.25%) was obtained as white crystals by reacting and purifying in the same manner as described in Step 7 of Example 1 using -3-carboxamido) acetic acid. Got as.
MS (API): 505 (M + H)
実施例７３
Ｎ－（（１Ｓ）－２－（（４－（ジメチル（フェニル）シリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
実施例７４
Ｎ－（（１Ｒ）－２－（（４－（ジメチル（フェニル）シリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　Ｎ－（２－（（４－（ジメチル（フェニル）シリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（２５．１ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより実施例７３の標題化合物（１２．２１３４ｇ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより実施例７４の標題化合物（１２．２４４３ｇ）をそれぞれ白色結晶として得た。
　キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
　　溶媒：ヘキサン／メタノール＝５００／５００（ｖ／ｖ）
　　流速：６０　ｍＬ／ｍｉｎ
　　温度：３０℃
　　検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
　キラルカラムクロマトグラフィーによる分析条件
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
　　溶媒：ヘキサン／メタノール＝５００／５００（ｖ／ｖ）
　　流速：０．５　ｍＬ／ｍｉｎ
　　温度：３０℃
　　検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
　　濃度：０．２５　ｍｇ／ｍL
　　注入量：０．０１０　ｍL
　実施例７３の標題化合物
　　保持時間：１２．４００分
　　光学純度：９９．５％ｅｅ
　　ＭＳ（ＡＰＩ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）
　実施例７４の標題化合物
　　保持時間：２０．４４９分
　　光学純度：９９．２％ｅｅ
　　ＭＳ（ＡＰＩ）：５２６（Ｍ＋Ｈ） Example 73
N-((1S) -2-((4- (dimethyl (phenyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6 -Dihydropyridine-3-carboxamide Example 74
N-((1R) -2-((4- (dimethyl (phenyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6 -Dihydropyridine-3-carboxamide N- (2-((4- (Dimethyl (phenyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1 , 6-Dihydropyridine-3-carboxamide (25.1 g) was optically resolved by chiral column chromatography. The title compound of Example 73 (12.2134 g) was concentrated by concentrating the fraction with a short retention time, and the title compound of Example 74 (12.2443 g) by concentrating the fraction with a long retention time. Were obtained as white crystals.
Purification conditions by chiral column chromatography Column: CHIRALPAK IC 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / methanol = 500/500 (v / v)
Flow rate: 60 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 220 nm
Analytical conditions by chiral column chromatography Column: CHIRALPAK IC 4.6 mm ID × 250 mm L
Solvent: hexane / methanol = 500/500 (v / v)
Flow rate: 0.5 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 220 nm
Concentration: 0.25 mg / mL
Injection volume: 0.010 mL
Title compound of Example 73 Retention time: 12.400 minutes Optical purity: 99.5% ee
MS (API): 526 (M + H)
Title compound of Example 74 Retention time: 20.449 minutes Optical purity: 99.2% ee
MS (API): 526 (M + H)
実施例７５
Ｎ－（（１Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
実施例７６
Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（０．７７１９ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより実施例７５の標題化合物（０．２７６５ｇ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより実施例７６の標題化合物（０．２９８３ｇ）をそれぞれ白色結晶として得た。
　キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
　　溶媒：ヘキサン／メタノール＝２００／８００（ｖ／ｖ）
　　流速：６０　ｍＬ／ｍｉｎ
　　温度：３０℃
　　検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
　キラルカラムクロマトグラフィーによる分析条件
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
　　溶媒：ヘキサン／メタノール＝２００／８００（ｖ／ｖ）
　　流速：０．５　ｍＬ／ｍｉｎ
　　温度：３０℃
　　検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
　　濃度：０．２５　ｍｇ／ｍＬ
　　注入量：０．０１０　ｍＬ
　実施例７５の標題化合物
　　保持時間：９．０３４分
　　光学純度：＞９９．９％ｅｅ
　　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）
　実施例７６の標題化合物
　　保持時間：１６．７２１分
　　光学純度：９９．９％ｅｅ
　　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６４（Ｍ＋Ｈ） Example 75
N-((1S) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide Example 76
N-((1R) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-carboxamide N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 Carboxamide (0.7719 g) was optically resolved by chiral column chromatography. The title compound of Example 75 (0.2765 g) was concentrated by concentrating the fraction with a short retention time, and the title compound (0.2983 g) of Example 76 by concentrating the fraction with a long retention time. Were obtained as white crystals.
Purification conditions by chiral column chromatography Column: CHIRALPAK IC 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / methanol = 200/800 (v / v)
Flow rate: 60 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 220 nm
Analytical conditions by chiral column chromatography Column: CHIRALPAK IC 4.6 mm ID × 250 mm L
Solvent: hexane / methanol = 200/800 (v / v)
Flow rate: 0.5 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 220 nm
Concentration: 0.25 mg / mL
Injection volume: 0.010 mL
Title compound of Example 75 Retention time: 9.034 minutes Optical purity:> 99.9% ee
MS (API): 464 (M + H)
Title compound of Example 76 Retention time: 16.721 minutes Optical purity: 99.9% ee
MS (API): 464 (M + H)
実施例７７
Ｎ－（２－（（４－（（クロロメチル）（ジメチル）シリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　臭化（４－（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウム（１Ｍ－ＴＨＦ溶液、３０　ｍＬ，１５．００　ｍｍｏｌ）に室温でクロロ（クロロメチル）ジメチルシラン（２．１７４　ｍＬ，１６．５０　ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（４－（（クロロメチル）ジメチルシリル）フェニル）－１，１，１－トリメチル－Ｎ－（トリメチルシリル）シランアミン（３．９７　ｇ，１１．５４　ｍｍｏｌ，７７％）を無色油状物として得た。
　得られた化合物の酢酸エチル（６　ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（３　ｍＬ，３．００　ｍｍｏｌ）を室温で加え、５分撹拌した。有機層を分離し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（（クロロメチル）ジメチルシリル）アニリン（２８４　ｍｇ，１．４２２　ｍｍｏｌ，７１．７％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１９－０．３４（６Ｈ，ｍ），２．９１－３．０７（２Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．４６－６．６５（２Ｈ，ｍ），７．０９－７．２７（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（２８４　ｍｇ，１．４２　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（４０９　ｍｇ，１．２９　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（６３９　ｍｇ，１．６８　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４５１　ｍＬ，２．５９　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（３８３　ｍｇ，０．７６９　ｍｍｏｌ，５９．５％）を粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２９－０．３９（６Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４８－７．６９（６Ｈ，ｍ），１０．３２（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４９６（Ｍ－Ｈ） Example 77
N- (2-((4-((chloromethyl) (dimethyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6- Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
Chloro (chloromethyl) dimethylsilane (2.174 mL, 16.50 mmol) in (4- (bis (trimethylsilyl) amino) phenyl) magnesium bromide (1M-THF solution, 30 mL, 15.00 mmol) at room temperature Was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 20% ethyl acetate / hexane) to give N- (4-((chloromethyl) dimethylsilyl) phenyl) -1,1,1- Trimethyl-N- (trimethylsilyl) silaneamine (3.97 g, 11.54 mmol, 77%) was obtained as a colorless oil.
To a solution of the obtained compound in ethyl acetate (6 mL) was added 1N hydrochloric acid (3 mL, 3.00 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred for 5 minutes. The organic layer was separated and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 30% ethyl acetate / hexane) to give 4-((chloromethyl) dimethylsilyl) aniline (284 mg, 1.422 mmol, 71.7%). Obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.19-0.34 (6H, m), 2.91-3.07 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6. 46-6.65 (2H, m), 7.09-7.27 (2H, m).
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (284 mg, 1.42 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (409 mg, 1.29 mmol), HATU (639 mg, 1.68 mmol), DIEA (0.451 mL, 2.59 mmol) in DMF (6 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (383 mg, 0.769 mmol, 59.5%) as a powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.29-0.39 (6H, m), 2.80 (3H, s), 3.09 (2H, s), 3.76 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48-7.69 (6H, m), 10.32 (1 H, s), 11.89 (1 H, brs).
MS (API): 496 (MH)
実施例７８
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルゲルミル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　臭化（４－（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウム（０．５Ｍ－ＴＨＦ溶液、１０　ｍＬ，１０．００　ｍｍｏｌ）と臭化トリメチルゲルマニウム（０．７０６　ｍＬ，５．５０　ｍｍｏｌ）を室温で混合し、３０分間撹拌後、１Ｎ塩酸を加えた。１０分間撹拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（トリメチルゲルミル）アニリン（５６１　ｍｇ，２．６７　ｍｍｏｌ，５３．５％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２１２（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（７３．０　ｍｇ，０．３５　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（１００　ｍｇ，０．３２　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１５６　ｍｇ，０．４１　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．１１０　ｍＬ，０．６３　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（７２．３　ｍｇ，０．１４２　ｍｍｏｌ，４５．０％）を粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３４（９Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１－７．６８（４Ｈ，ｍ），１０．２５（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５０８（Ｍ－Ｈ） Example 78
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylgermyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide (Step 1)
(4- (Bis (trimethylsilyl) amino) phenyl) magnesium bromide (0.5 M in THF, 10 mL, 10.00 mmol) and trimethylgermanium bromide (0.706 mL, 5.50 mmol) at room temperature After mixing and stirring for 30 minutes, 1N hydrochloric acid was added. After stirring for 10 minutes, 2N aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 30% ethyl acetate / hexane) to give 4- (trimethylgermyl) aniline (561 mg, 2.67 mmol, 53.5%) as white crystals. Obtained.
MS (API): 212 (M + H)
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (73.0 mg, 0.35 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid A solution of (100 mg, 0.32 mmol), HATU (156 mg, 0.41 mmol), DIEA (0.110 mL, 0.63 mmol) in DMF (1.5 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (72.3 mg, 0.142 mmol, 45.0%) as a powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.34 (9H, s), 2.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.98 (1H, brs), 6 .35 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.68 (4H, m), 10.25 (1H, s), 11.90 (1H, brs).
MS (API): 508 (MH)
実施例７９
Ｎ－（２－（（４－（３－メトキシペンタン－３－イル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　４－ブロモ安息香酸メチル（２ｇ，９．３０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に臭化エチルマグネシウム（１Ｍ－ＴＨＦ溶液、２０．４６　ｍＬ，２０．４６　ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１４時間撹拌した。さらに臭化エチルマグネシウム（１Ｍ－ＴＨＦ溶液、１０　ｍＬ，１０　ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で６時間撹拌した。室温で反応混合物に１Ｎ塩酸および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３－（４－ブロモフェニル）ペンタン－３－オール（２．１ｇ，８．６４　ｍｍｏｌ，９３％）を淡黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｓ），１．７０－１．９１（４Ｈ，ｍ），７．２１－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．４８（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（４００ｍｇ，１．６５　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３　ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、９９　ｍｇ，２．４７　ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。次いでヨウ化メチル（０．３０９　ｍＬ，４．９４　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１－ブロモ－４－（３－メトキシペンタン－３－イル）ベンゼン（３８１　ｍｇ，１．４８２　ｍｍｏｌ，９０％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．６８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８１（４Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），７．２０－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．４９（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（３８１　ｍｇ，１．４８　ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３２２　ｍｇ，１．７８　ｍｍｏｌ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ，０．０１０９２　ｍｍｏｌ），ＢＩＮＡＰ（２０．３０　ｍｇ，０．０３　ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９９　ｍｇ，２．０７　ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより油状物を得た。
　得られた油状物のメタノール（１０　ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１８５　ｍｇ，２．６７　ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２９２　ｍｇ，３．５６　ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（３－メトキシペンタン－３－イル）アニリン（２１１　ｍｇ，１．０９２　ｍｍｏｌ，７３．７％）を淡黄色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６０－６．７１（２Ｈ，ｍ），７．０７－７．１９（２Ｈ，ｍ）．
（工程４）
　工程３で得られた化合物（６３．６　ｍｇ，０．３３　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（８０　ｍｇ，０．２５　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１２５　ｍｇ，０．３３　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．０４６　ｍＬ，０．３３　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（１００　ｍｇ，０．２０３　ｍｍｏｌ，８０％）を粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．６９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７２－１．８９（４Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０－７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）． Example 79
N- (2-((4- (3-methoxypentan-3-yl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6- Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
To a solution of methyl 4-bromobenzoate (2 g, 9.30 mmol) in THF (10 mL) was added ethylmagnesium bromide (1M-THF solution, 20.46 mL, 20.46 mmol) at room temperature, and 14 ° C. at 14 ° C. Stir for hours. Further, ethylmagnesium bromide (1M-THF solution, 10 mL, 10 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours. 1N Hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 15% ethyl acetate / hexane) to give 3- (4-bromophenyl) pentan-3-ol (2.1 g, 8.64 mmol). , 93%) as a pale yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.75 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.57 (1H, s), 1.70-1.91 (4H, m), 7. 21-7.29 (2H, m), 7.41-7.48 (2H, m).
(Process 2)
Sodium hydride (60% oily, 99 mg, 2.47 mmol) was added to a DMF (3 mL) solution of the compound obtained in step 1 (400 mg, 1.65 mmol), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. Next, methyl iodide (0.309 mL, 4.94 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 15% ethyl acetate / hexane) to give 1-bromo-4- (3-methoxypentan-3-yl) benzene (381 mg, 1 482 mmol, 90%) as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.68 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.81 (4H, qd, J = 14.5, 7.2 Hz), 3.06 (3H , S), 7.20-7.26 (2H, m), 7.41-7.49 (2H, m).
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (381 mg, 1.48 mmol), benzophenone imine (322 mg, 1.78 mmol), Pd 2 (dba) 3 (10 mg, 0.01092 mmol), BINAP (20.30 mg) , 0.03 mmol) and sodium tert-butoxide (199 mg, 2.07 mmol) in toluene (5 mL) were stirred at 80 ° C. for 14 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was poured into ethyl acetate and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 20% ethyl acetate / hexane) to give an oil.
Hydroxylamine hydrochloride (185 mg, 2.67 mmol) and sodium acetate (292 mg, 3.56 mmol) were added to a solution of the obtained oil in methanol (10 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% ethyl acetate / hexane) to give 4- (3-methoxypentan-3-yl) aniline (211 mg, 1.092 mmol, 73.7%) was obtained as pale yellow crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.71 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.80 (4H, q, J = 7.3 Hz), 3.01 (3H, s), 3.61 (2H, brs), 6.60-6.71 (2H, m), 7.07-7.19 (2H, m).
(Process 4)
The compound obtained in Step 3 (63.6 mg, 0.33 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid A solution of (80 mg, 0.25 mmol), HATU (125 mg, 0.33 mmol), TEA (0.046 mL, 0.33 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (100 mg, 0.203 mmol, 80%) as a powder.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.69 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.72-1.89 (4H, m), 2.98 (3H, s), 3. 04 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.19 (1H, brs), 6.57 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60-7.68 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.85 (1H, brs), 11.89 (1H, brs).
実施例８０
Ｎ－（１－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）ボロン酸（６　ｇ，２３．７９　ｍｍｏｌ），グリオキシル酸一水和物（２．１９０　ｇ，２３．７９　ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルアリルアミン（２．２８４　ｍＬ，２３．７９　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４７．６　ｍＬ）溶液を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）酢酸（４．９１　ｇ，１４．６３　ｍｍｏｌ，６１．５％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１３－０．２３（６Ｈ，ｍ），０．９０－１．００（９Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．０２－３．２２（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｓ），５．１１－５．２７（２Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．４，６．６Ｈｚ），６．７６－６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２２－７．３３（２Ｈ，ｍ），１０．６０－１２．７１（１Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（４．９１　ｇ，１４．６３　ｍｍｏｌ）のメタノール（２４．３９　ｍＬ）およびトルエン（４８．８　ｍＬ）混合溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．６Ｍ－ヘキサン溶液、３０　ｍＬ，１８．００　ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＮＨ－ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）酢酸メチル（４．０８　ｇ，１１．６７　ｍｍｏｌ，８０％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１２－０．２４（６Ｈ，ｍ），０．８９－１．００（９Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．８６－３．１０（２Ｈ，ｍ），３．５３－３．６７（３Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｓ），５．０３－５．１９（２Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．３，６．４Ｈｚ），６．７６－６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１５－７．３０（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（４．０８　ｇ，１１．６７　ｍｍｏｌ），１，３－ジメチルバルビツール酸（２．００５　ｇ，１２．８４　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２７０　ｇ，０．２３　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５８．４　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－２－（メチルアミノ）酢酸メチル（３．１４　ｇ，１０．１５　ｍｍｏｌ，８７％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１４－０．２０（６Ｈ，ｍ），０．８８－０．９９（９Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．３５－２．４６（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７４－６．８６（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．２８（２Ｈ，ｍ）．
（工程４）
　工程３で得られた化合物（１．１４　ｇ，３．６８　ｍｍｏｌ），６－メトキシニコチン酸（０．６２１　ｇ，４．０５　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１．８２１　ｇ，４．７９　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（１．２８７　ｍＬ，７．３７　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－２－（６－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド）酢酸メチル（１．０９０　ｇ，２．４５２　ｍｍｏｌ，６６．６％）を淡黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１６－０．２５（６Ｈ，ｍ），０．９１－０．９９（９Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．６９－３．７９（３Ｈ，ｍ），３．８６－３．９３（３Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８１－６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１４－７．３０（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０－７．９０（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程５）
　工程４で得られた化合物（１．０９　ｇ，２．４５　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ－ＴＨＦ溶液、３．６８　ｍＬ，３．６８　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→６７％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（４－ヒドロキシフェニル）－２－（６－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド）酢酸メチル（０．６６６　ｇ，２．０１６　ｍｍｏｌ，８２％）を褐色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．７１（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３－６．９６（３Ｈ，ｍ），７．０３－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．７０－７．８８（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程６）
　工程５で得られた化合物（２００　ｍｇ，０．６１　ｍｍｏｌ），（ブロモメチル）シクロプロパン（０．１１７　ｍＬ，１．２１　ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１６７　ｍｇ，１．２１　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）－２－（６－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド）酢酸メチル（１２８　ｍｇ，０．３３３　ｍｍｏｌ，５５．０％）を黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２８－０．３７（２Ｈ，ｍ），０．５２－０．６２（２Ｈ，ｍ），１．２０－１．３０（１Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３－７．０２（３Ｈ，ｍ），７．１５－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．７１－７．８９（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程７）
　工程６で得られた化合物（１２８　ｍｇ，０．３３　ｍｍｏｌ），トリメチルシリルクロリド（０．２１３　ｍＬ，１．６６　ｍｍｏｌ），ヨウ化ナトリウム（１００　ｍｇ，０．６７　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２　ｍＬ）溶液を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸メチル（１０７　ｍｇ，０．２８９　ｍｍｏｌ，８７％）を黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２６－０．３９（２Ｈ，ｍ），０．５１－０．６２（２Ｈ，ｍ），１．２０－１．２９（１Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．８９－７．００（２Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程８）
　工程７で得られた化合物（１０７　ｍｇ，０．２９　ｍｍｏｌ），２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．１５　ｍＬ）のメタノール（２０　ｍＬ）溶液を５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、１Ｎ塩酸を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄することにより２－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（９０　ｍｇ，０．２５４　ｍｍｏｌ，８８％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２６－０．３８（２Ｈ，ｍ），０．５０－０．６２（２Ｈ，ｍ），１．２１－１．２９（１Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４６－７．６５（２Ｈ，ｍ），１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程９）
　工程８で得られた化合物（９０．４　ｍｇ，０．２５　ｍｍｏｌ），４－（トリメチルシリル）アニリン（４６．１　ｍｇ，０．２８　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１２５　ｍｇ，０．３３　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．０８９　ｍＬ，０．５１　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（８２　ｍｇ，０．１６３　ｍｍｏｌ，６４．１％）を粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２２（９Ｈ，ｓ），０．２８－０．３５（２Ｈ，ｍ），０．５１－０．６１（２Ｈ，ｍ），１．１３－１．２７（１Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３９－７．７０（６Ｈ，ｍ），１０．２６（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５０２（Ｍ－Ｈ） Example 80
N- (1- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide (Step 1)
(4-((tert-Butyldimethylsilyl) oxy) phenyl) boronic acid (6 g, 23.79 mmol), glyoxylic acid monohydrate (2.190 g, 23.79 mmol) and N-methylallylamine ( A solution of 2.284 mL, 23.79 mmol) in acetonitrile (47.6 mL) was stirred at 60 ° C. for 5 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by Diol-SiO 2 column chromatography to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) phenyl) Acetic acid (4.91 g, 14.63 mmol, 61.5%) was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.13-0.23 (6H, m), 0.90-1.00 (9H, m), 2.20 (3H, s), 3. 02-3.22 (2H, m), 4.11 (1H, s), 5.11-5.27 (2H, m), 5.83 (1H, ddt, J = 16.8, 10.4) , 6.6 Hz), 6.76-6.90 (2H, m), 7.22-7.33 (2H, m), 10.60-12.71 (1H, m).
(Process 2)
To a mixed solution of the compound obtained in Step 1 (4.91 g, 14.63 mmol) in methanol (24.39 mL) and toluene (48.8 mL), (trimethylsilyl) diazomethane (0.6 M-hexane solution, 30 mL, 18.00 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH—SiO 2 column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4-((tert- Methyl butyldimethylsilyl) oxy) phenyl) acetate (4.08 g, 11.67 mmol, 80%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.12-0.24 (6H, m), 0.89-1.00 (9H, m), 2.11 (3H, s), 2. 86-3.10 (2H, m), 3.53-3.67 (3H, m), 4.22 (1H, s), 5.03-5.19 (2H, m), 5.77 ( 1H, ddt, J = 16.9, 10.3, 6.4 Hz), 6.76-6.89 (2H, m), 7.15-7.30 (2H, m).
(Process 3)
Compound obtained in step 2 (4.08 g, 11.67 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (2.005 g, 12.84 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (0.270 g , 0.23 mmol) in THF (58.4 mL) was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 25% ethyl acetate / hexane) to give 2- (4-((tert-butyl Methyl (dimethylsilyl) oxy) phenyl) -2- (methylamino) acetate (3.14 g, 10.15 mmol, 87%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.14-0.20 (6H, m), 0.88-0.99 (9H, m), 2.18 (3H, d, J = 5) .7 Hz), 2.35-2.46 (1 H, m), 3.59 (3 H, s), 4.18 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 6.74-6.86 (2 H) M), 7.18-7.28 (2H, m).
(Process 4)
Compound obtained in Step 3 (1.14 g, 3.68 mmol), 6-methoxynicotinic acid (0.621 g, 4.05 mmol), HATU (1.821 g, 4.79 mmol), DIEA A solution of (1.287 mL, 7.37 mmol) in DMF (15 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 40% ethyl acetate / hexane) to give 2- (4-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) phenyl) -2- (6- Methoxy-N-methylnicotinamide) methyl acetate (1.090 g, 2.452 mmol, 66.6%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.16-0.25 (6H, m), 0.91-0.99 (9H, m), 2.72 (3H, s), 3. 69-3.79 (3H, m), 3.86-3.93 (3H, m), 5.96 (1H, brs), 6.81-6.95 (3H, m), 7.14- 7.30 (2H, m, J = 7.6 Hz), 7.70-7.90 (1H, m), 8.30 (1H, brs).
(Process 5)
TBAF (1M-THF solution, 3.68 mL, 3.68 mmol) was added to a THF (10 mL) solution of the compound obtained in Step 4 (1.09 g, 2.45 mmol) at room temperature, and at room temperature. Stir for 10 minutes. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 20 → 67% ethyl acetate / hexane) to give 2- (4-hydroxyphenyl) -2- (6-methoxy-N-methyl). Nicotinamide) methyl acetate (0.666 g, 2.016 mmol, 82%) was obtained as a brown powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ2.71 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.93 (1H, brs), 6 .73-6.96 (3H, m), 7.03-7.25 (2H, m), 7.70-7.88 (1H, m), 8.29 (1H, brs), 9.69 (1H, brs).
(Step 6)
DMF (2 mL) of the compound obtained in Step 5 (200 mg, 0.61 mmol), (bromomethyl) cyclopropane (0.117 mL, 1.21 mmol), potassium carbonate (167 mg, 1.21 mmol) ) The solution was stirred at room temperature for 16 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 40% ethyl acetate / hexane) to give 2- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -2- (6-methoxy-N-methyl) Nicotinamide) methyl acetate (128 mg, 0.333 mmol, 55.0%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.28-0.37 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 1.20-1.30 (1 H, m ), 2.73 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.90 (3H, s), 5.96 (1H, brs), 6.83-7.02 (3H, m), 7.15-7.33 (2H, m), 7.71-7.89 (1H, m), 8.30 (1H, brs) .
(Step 7)
A solution of the compound obtained in step 6 (128 mg, 0.33 mmol), trimethylsilyl chloride (0.213 mL, 1.66 mmol), sodium iodide (100 mg, 0.67 mmol) in acetonitrile (2 mL) Was stirred at 65 ° C. for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% methanol / ethyl acetate) to give 2- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -2- (N-methyl-6-oxo Methyl -1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetate (107 mg, 0.289 mmol, 87%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.26-0.39 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.20-1.29 (1H, m ), 2.75 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.83 (1H, s), 6.34 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.89-7.00 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.4) , 2.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.93 (1H, brs).
(Step 8)
A solution of the compound obtained in Step 7 (107 mg, 0.29 mmol) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (10.15 mL) in methanol (20 mL) was stirred at 50 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and 1N hydrochloric acid was added. The precipitate was collected by filtration and washed with water to give 2- (4- (cyclopropylmethoxy) phenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (90 mg, 0.254 mmol, 88%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.26-0.38 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.21-1.29 (1H, m ), 2.72 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.79 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.65 (2H, m), 11.89 (1H, brs) ), 12.98 (1H, brs).
(Step 9)
The compound obtained in Step 8 (90.4 mg, 0.25 mmol), 4- (trimethylsilyl) aniline (46.1 mg, 0.28 mmol), HATU (125 mg, 0.33 mmol), DIEA ( 0.089 mL, 0.51 mmol) in DMF (1.5 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (82 mg, 0.163 mmol, 64.1%) as a powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.22 (9H, s), 0.28-0.35 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1. 13-1.27 (1H, m), 2.79 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.97 (1H, brs), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39-7.70 (6H, m) ), 10.26 (1H, s), 11.89 (1H, brs).
MS (API): 502 (MH)
実施例８１
Ｎ－（２－（（４－（２－（２－メトキシエトキシ）プロパン－２－イル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（４－ブロモフェニル）プロパン－２－オール（２７０ｍｇ，１．２６　ｍｍｏｌ），塩化鉄（ＩＩＩ）（２０．３６　ｍｇ，０．１３　ｍｍｏｌ），２－メトキシエタノール（０．２９７　ｍＬ，３．７７　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１－ブロモ－４－（２－（２－メトキシエトキシ）プロパン－２－イル）ベンゼン（２７０　ｍｇ，０．９８８　ｍｍｏｌ，７９％）を無色油状物として得た。
（工程２）
　工程１で得られた化合物（２７０ｍｇ，０．９９　ｍｍｏｌ），ベンゾフェノンイミン（２１５　ｍｇ，１．１９　ｍｍｏｌ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．２６３　ｍｇ，０．００２４７　ｍｍｏｌ），ＢＩＮＡＰ（４．６２　ｍｇ，０．００７４１　ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３３　ｍｇ，１．３８　ｍｍｏｌ）のトルエン（４　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し油状物を得た。
　得られた油状物のメタノール（１０　ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１２４　ｍｇ，１．７８　ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１９５　ｍｇ，２．３７　ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（２－（２－メトキシエトキシ）プロパン－２－イル）アニリン（１６８　ｍｇ，０．８０３　ｍｍｏｌ，８１％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５１（６Ｈ，ｓ），３．２４－３．３１（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４３－３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６１－６．６９（２Ｈ，ｍ），７．１９－７．２４（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（５１．６　ｍｇ，０．２５　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（６０　ｍｇ，０．１９　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（９４　ｍｇ，０．２５　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．０３４　ｍＬ，０．２５　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物に水および０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、５分間撹拌した。１Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、さらにＤｉｏｌ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（９６　ｍｇ，０．１８９　ｍｍｏｌ，９９％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．４４（６Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．２５（５Ｈ，ｂｒｓ），３．３６－３．４４（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９－７．６０（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２４（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５０６（Ｍ－Ｈ） Example 81
N- (2-((4- (2- (2-methoxyethoxy) propan-2-yl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo -1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
2- (4-Bromophenyl) propan-2-ol (270 mg, 1.26 mmol), iron (III) chloride (20.36 mg, 0.13 mmol), 2-methoxyethanol (0.297 mL, 3 .77 mmol) in acetonitrile (6 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 20% ethyl acetate / hexane) to give 1-bromo-4- (2- ( 2-Methoxyethoxy) propan-2-yl) benzene (270 mg, 0.988 mmol, 79%) was obtained as a colorless oil.
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (270 mg, 0.99 mmol), benzophenone imine (215 mg, 1.19 mmol), Pd 2 (dba) 3 (2.263 mg, 0.00247 mmol), BINAP (4. A solution of 62 mg, 0.00741 mmol) and sodium tert-butoxide (133 mg, 1.38 mmol) in toluene (4 mL) was stirred at 80 ° C. for 20 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was poured into ethyl acetate and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give an oil.
Hydroxylamine hydrochloride (124 mg, 1.78 mmol) and sodium acetate (195 mg, 2.37 mmol) were added to a solution of the obtained oil in methanol (10 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% ethyl acetate / hexane) to give 4- (2- (2-methoxyethoxy) propan-2-yl) aniline (168 mg, 0.803 mmol, 81%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.51 (6H, s), 3.24-3.31 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.43-3.50 ( 2H, m), 3.63 (2H, brs), 6.61-6.69 (2H, m), 7.19-7.24 (2H, m).
(Process 3)
Compound obtained in Step 2 (51.6 mg, 0.25 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (60 mg, 0.19 mmol), HATU (94 mg, 0.25 mmol), TEA (0.034 mL, 0.25 mmol) in DMF (2 mL) were stirred at room temperature for 48 hours. Water and 0.1N aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 5 minutes. After acidifying with 1N hydrochloric acid, ethyl acetate was added and the organic layer was separated. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 20% methanol / ethyl acetate), and further purified by Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 15% methanol / ethyl acetate). This gave the title compound (96 mg, 0.189 mmol, 99%) as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.44 (6H, s), 2.80 (3H, s), 3.25 (5H, brs), 3.36-3.44 (2H, m), 3.76 (3H, s), 5.97 (1H, brs), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz) 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49-7.60 (3H, m), 7.62 (1H, brs), 10.24 (1H, s), 11.88 (1H, brs).
MS (API): 506 (MH)
実施例８２
Ｎ－（２－（（４－シクロヘプチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（４－ブロモフェニル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ，１．１０　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２７　ｍｇ，０．１１　ｍｍｏｌ），シクロヘプテン－１－イルボロン酸（１５４　ｍｇ，１．１０　ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（３８１　ｍｇ，２．７６　ｍｍｏｌ）のジメトシキエタン（４　ｍＬ）および水（４．００　ｍＬ）の混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより（４－（シクロヘプタ－１－エン－１－イル）フェニル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１７０　ｍｇ，０．５９２　ｍｍｏｌ，５３．７％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４８－１．５６（１１Ｈ，ｍ），１．５７－１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７６－１．８８（２Ｈ，ｍ），２．２０－２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４９－２．６３（２Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１－７．３０（４Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．１７　ｇ，０．５９１　ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（０．０３　ｇ）のメタノール（２０　ｍＬ）溶液を１～１．８ＭＰａの水素雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣のメタノール（２０　ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（０．０５　ｇ）を加え、１～１．８ＭＰａの水素雰囲気下、５０℃で６時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧濃縮することにより（４－シクロヘプチルフェニル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（０．１４　ｇ，０．４８　ｍｍｏｌ，８１．２％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５１（９Ｈ，ｓ），１．５７－１．９５（１２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．１，３．６Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５－７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．３４（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（０．１４ｇ，０．４８　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４　ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３　ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮することにより４－シクロヘプチルアニリン塩酸塩（７８　ｍｇ，０．３４６　ｍｍｏｌ，７１．４％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７－１．７１（８Ｈ，ｍ），１．７２－１．９１（４Ｈ，ｍ），２．５１－２．７３（１Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．４４（３Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程４）
　工程３で得られた化合物（４２．８　ｍｇ，０．１９　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（５０　ｍｇ，０．１６　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２．１　ｍｇ，０．１９　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５３　ｍＬ，０．３８　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（５０　ｍｇ，０．１０３　ｍｍｏｌ，６４．９％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．４２－１．８８（１２Ｈ，ｍ），２．５８－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４８６（Ｍ－Ｈ） Example 82
N- (2-((4-cycloheptylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1) )
Tert-Butyl (4-bromophenyl) carbamate (300 mg, 1.10 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (127 mg, 0.11 mmol), cyclohepten-1-ylboronic acid (154 mg, 1.10 mmol) ), Potassium carbonate (381 mg, 2.76 mmol) in dimethoxyethane (4 mL) and water (4.00 mL) were stirred at 80 ° C. for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% methanol / ethyl acetate) to give (tert-butyl 4- (cyclohept-1-en-1-yl) phenyl) carbamate (170 mg, 0.592 mmol, 53.7%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.48-1.56 (11H, m), 1.57-1.68 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 2.49-2.63 (2H, m), 6.04 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.41 (1H, brs), 7.21-7.30 (4H, m).
(Process 2)
A solution of the compound obtained in Step 1 (0.17 g, 0.591 mmol), 10% palladium on carbon (0.03 g) in methanol (20 mL) at 50 ° C. in a hydrogen atmosphere of 1 to 1.8 MPa. Stir for 5 hours. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. To a solution of the residue in methanol (20 mL) was added 10% palladium carbon (0.05 g), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 6 hours under a hydrogen atmosphere of 1 to 1.8 MPa. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain tert-butyl (4-cycloheptylphenyl) carbamate (0.14 g, 0.48 mmol, 81.2%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.51 (9H, s), 1.57-1.95 (12H, m), 2.60 (1H, td, J = 10.1, 3.6 Hz) ), 6.37 (1H, brs), 7.05-7.14 (2H, m), 7.20-7.34 (2H, m).
(Process 3)
To a solution of the compound obtained in step 2 (0.14 g, 0.48 mmol) in ethyl acetate (4 mL) was added 4N hydrogen chloride / ethyl acetate (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 4-cycloheptylaniline hydrochloride (78 mg, 0.346 mmol, 71.4%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.47-1.71 (8H, m), 1.72-1.91 (4H, m), 2.51-2.73 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 10.44 (3H, brs).
(Process 4)
The compound obtained in Step 3 (42.8 mg, 0.19 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid A solution of (50 mg, 0.16 mmol), HATU (72.1 mg, 0.19 mmol) and TEA (0.053 mL, 0.38 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 15% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (50 mg, 0.103 mmol, 64.9%) as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.42-1.88 (12H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 2.79 (3H, s), 3. 76 (3H, s), 5.96 (1H, brs), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 ( 2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.6, 2.5 Hz), 7.62 (1H, brs), 10.15 (1H, s), 11.88 (1H, brs).
MS (API): 486 (MH)
実施例８３
Ｎ－（２－（（４－（２，２－ジメチルプロピル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　硝酸（１．０　ｍＬ，２１．９５　ｍｍｏｌ，１．３８３　ｇ／ｍＬ）を硫酸（１．２　ｍＬ，２２．５１　ｍｍｏｌ，１．８４　ｇ／ｍＬ）に０℃で滴下した。この混合物を４－ネオペンチルベンゼン（１．５ｇ，１０．１２　ｍｍｏｌ）のニトロメタン（８　ｍＬ）溶液に０℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のエタノール（３０　ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（１　ｇ，１．４２　ｍｍｏｌ）を加え、１気圧の水素ガス雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－ネオペンチルアニリン（１．１ｇ，６．７４　ｍｍｏｌ，６６．６％）を橙色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（９Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５７－６．６５（２Ｈ，ｍ），６．８６－６．９７（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（４２．７　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（６９　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３６　ｍＬ，０．２６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（７０　ｍｇ，０．１５２　ｍｍｏｌ，６９．５％）を淡橙色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８６（９Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１８（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６０（Ｍ－Ｈ） Example 83
N- (2-((4- (2,2-dimethylpropyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide (Step 1)
Nitric acid (1.0 mL, 21.95 mmol, 1.383 g / mL) was added dropwise to sulfuric acid (1.2 mL, 22.51 mmol, 1.84 g / mL) at 0 ° C. This mixture was added to a solution of 4-neopentylbenzene (1.5 g, 10.12 mmol) in nitromethane (8 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. To a solution of the obtained residue in ethanol (30 mL) was added palladium hydroxide (1 g, 1.42 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours under a hydrogen gas atmosphere of 1 atm. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% ethyl acetate / hexane) to give 4-neopentylaniline (1.1 g, 6.74 mmol, 66.6%) as an orange oil Obtained as a thing.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.87 (9H, s), 2.38 (2H, s), 3.55 (2H, brs), 6.57-6.65 (2H, m) 6.86-6.97 (2H, m).
(Process 2)
Compound obtained in Step 1 (42.7 mg, 0.26 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (69 mg, 0.22 mmol), HATU (100 mg, 0.26 mmol) and TEA (0.036 mL, 0.26 mmol) in DMF (2 mL) were stirred at room temperature for 16 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 15% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (70 mg, 0.152 mmol, 69.5%) as pale orange crystals. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.86 (9H, s), 2.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.97 (1H, s), 6 .35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53-7.58 (1H, m), 7.62 (1H, brs), 10.18 ( 1H, s), 11.88 (1H, brs).
MS (API): 460 (MH)
実施例８４
Ｎ－（２－（（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－イソプロポキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（４－アミノフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（４８０　ｍｇ，１．８５　ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（４２６　ｍｇ，１．６２　ｍｍｏｌ）および２－プロパノール（０．０８３　ｍＬ，１．０８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０　ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（０．６４２　ｍＬ，１．６２　ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）ならびにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－イソプロポキシプロパン－２－イル）アニリン（９０　ｍｇ，０．２９９　ｍｍｏｌ，１６．５７％）を橙色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．０Ｈｚ），６．６２－６．７３（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（８０　ｍｇ，０．２７　ｍｍｏｌ），２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（７０　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０１　ｍｇ，０．２７　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３７　ｍＬ，０．２７　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および水を加え５分間撹拌した後、１Ｎ塩酸を加え反応混合物を酸性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％メタノール／酢酸エチル）ならびにＤｉｏｌ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（８４　ｍｇ，０．１４０　ｍｍｏｌ，６３．３％）を淡橙色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．０Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５０－７．６８（４Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１０．５７（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５９８（Ｍ－Ｈ） Example 84
N- (2-((4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-isopropoxypropan-2-yl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2 -Oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
2- (4-aminophenyl) -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (480 mg, 1.85 mmol), triphenylphosphine (426 mg, 1.62 mmol) And 2-propanol (0.083 mL, 1.08 mmol) in THF (20 mL) were added diethyl azodicarboxylate (0.642 mL, 1.62 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 14 hours. . The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% ethyl acetate / hexane) and silica gel column chromatography (solvent; 10% ethyl acetate / hexane). 4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-isopropoxypropan-2-yl) aniline (90 mg, 0.299 mmol, 16.57%) as an orange oil Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.24 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.85 (2H, brs), 4.02 (1H, dt, J = 12.1, 6) .0Hz), 6.62-6.73 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz).
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (80 mg, 0.27 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (70 mg, 0.22 mmol), HATU (101 mg, 0.27 mmol) and TEA (0.037 mL, 0.27 mmol) in DMF (2 mL) were stirred at room temperature for 48 hours. A 0.1N sodium hydroxide aqueous solution and water were added to the reaction mixture and stirred for 5 minutes, and then 1N hydrochloric acid was added to acidify the reaction mixture. After extracting with ethyl acetate and drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 20% methanol / ethyl acetate) and Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 15% methanol / ethyl acetate). The compound (84 mg, 0.140 mmol, 63.3%) was obtained as a pale orange powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.22 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.93 ( 1H, dt, J = 12.1, 6.0 Hz), 5.98 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8) .7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50-7.68 (4H, m), 7.80 (2H, d, J = 9.1 Hz), 10.57 (1H, s), 11.89 (1H, brs).
MS (API): 598 (MH)
実施例８５
Ｎ－（２－（（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－メトキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（４－アミノフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（３００　ｍｇ，１．１６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３　ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、４６．３　ｍｇ，１．１６　ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。次いでヨウ化メチル（０．０８７　ｍＬ，１．３９　ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－メトキシプロパン－２－イル）アニリン（２２９　ｍｇ，０．８３８　ｍｍｏｌ，７２．４％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．４１－３．４８（３Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６８－６．７８（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（６２．２　ｍｇ，０．２３　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（６０　ｍｇ，０．１９　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７　ｍｇ，０．２３　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３２　ｍＬ，０．２３　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および水を加え５分間撹拌した後、１Ｎ塩酸を加え反応混合物を酸性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％メタノール／酢酸エチル）ならびにＤｉｏｌ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（４６　ｍｇ，０．０８０　ｍｍｏｌ，４２．４％）を淡橙色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．８０（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９２－７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４７－７．６０（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１０．５７（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５７２（Ｍ＋Ｈ） Example 85
N- (2-((4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-methoxypropan-2-yl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2- Oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
To a solution of 2- (4-aminophenyl) -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (300 mg, 1.16 mmol) in DMF (3 mL) was added sodium hydride (60 % Oily, 46.3 mg, 1.16 mmol) was added at room temperature and stirred for 30 minutes. Subsequently, methyl iodide (0.087 mL, 1.39 mmol) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% ethyl acetate / hexane) to give 4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2 -Methoxypropan-2-yl) aniline (229 mg, 0.838 mmol, 72.4%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 3.41-3.48 (3H, m), 3.87 (2H, brs), 6.68-6.78 (2H, m), 7.32 ( 2H, d, J = 8.7 Hz).
(Process 2)
Compound obtained in Step 1 (62.2 mg, 0.23 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid A solution of (60 mg, 0.19 mmol), HATU (87 mg, 0.23 mmol) and TEA (0.032 mL, 0.23 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 48 hours. A 0.1N sodium hydroxide aqueous solution and water were added to the reaction mixture and stirred for 5 minutes, and then 1N hydrochloric acid was added to acidify the reaction mixture. After extracting with ethyl acetate and drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 20% methanol / ethyl acetate) and Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 15% methanol / ethyl acetate). The compound (46 mg, 0.080 mmol, 42.4%) was obtained as a pale orange powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.80 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6 .36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.92-7.05 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47-7.60 ( 3H, m), 7.64 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 10.57 (1H, s), 11.89 (1H, brs).
MS (API): 572 (M + H)
実施例８６
Ｎ－（２－（（４－（（メトキシメチル）（ジメチル）シリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　Ｎ－（２－（（４－（（クロロメチル）（ジメチル）シリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１５０　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ）および２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２３２４　ｍｇ，１２．０５　ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１０％メタノール／酢酸エチル）および分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（６．６０　ｍｇ，０．０１３　ｍｍｏｌ，４．４４％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２４（６Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３－７．６９（６Ｈ，ｍ），１０．２９（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４９２（Ｍ－Ｈ） Example 86
N- (2-((4-((methoxymethyl) (dimethyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6- Dihydropyridine-3-carboxamide N- (2-((4-((chloromethyl) (dimethyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo A mixture of -1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (150 mg, 0.30 mmol) and 28% sodium methoxide / methanol solution (2324 mg, 12.05 mmol) was stirred at 70 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and a saturated aqueous sodium chloride solution and ethyl acetate were added to the residue. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 10% methanol / ethyl acetate) and preparative HPLC to give the title compound (6.60 mg, 0.013 mmol, 4.44%). Obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.24 (6H, s), 2.79 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.25 (3H, s), 3 .76 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43-7.69 (6H, m), 10.29 (1H, s), 11.89 (1H, s).
MS (API): 492 (MH)
実施例８７
Ｎ－（２－（（１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－５－イル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　４－ブロモ－２－メチル安息香酸（３．１４　ｇ，１４．６０　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２８　ｍＬ）溶液に臭素酸ナトリウム（６．６１　ｇ，４３．８０　ｍｍｏｌ）の水（２０　ｍＬ）溶液を室温で加え、次いで重亜硫酸ナトリウム（４．５６　ｇ，４３．８０　ｍｍｏｌ）の水（２０　ｍＬ）溶液を室温で滴下した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５－ブロモイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（１．６ｇ，７．５１　ｍｍｏｌ，５１．４％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．３０（２Ｈ，ｓ），７．６４－７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７５－７．８３（１Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（４００　ｍｇ，１．８８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９　ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（１Ｍ－ＴＨＦ溶液、５．６３　ｍＬ，５．６３　ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷却後、析出が起こるまで飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。硫酸マグネシウムを加えた後、セライトでろ過した。ろ液を減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（４－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン－２－オール（４５０　ｍｇ，１．８３６　ｍｍｏｌ，９８％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６７（６Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（４５０　ｍｇ，１．８４　ｍｍｏｌ）とリン酸（３．３８７　ｇ，２９．３８　ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５－ブロモ－１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（３４４　ｍｇ，１．５１５　ｍｍｏｌ，８３％）を黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（６Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．３５－７．４２（１Ｈ，ｍ）．
（工程４）
　工程３で得られた化合物（３４４　ｍｇ，１．５１　ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３２９　ｍｇ，１．８２　ｍｍｏｌ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．９ｍｇ，０．００６４４　ｍｍｏｌ），ＢＩＮＡＰ（１２．２６　ｍｇ，０．０２　ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０４　ｍｇ，２．１２　ｍｍｏｌ）のトルエン（４　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた油状物のメタノール（１０　ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１８９　ｍｇ，２．７３　ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２９８　ｍｇ，３．６４　ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１，１－ジメチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－アミン（２２１　ｍｇ，１．３５４　ｍｍｏｌ，８９％）を白色結晶として得た。
（工程５）
　工程４で得られた化合物および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（４３　ｍｇ，０．０９３　ｍｍｏｌ，４９．１％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６２（Ｍ＋Ｈ） Example 87
N- (2-((1,1-dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6- Oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
A solution of 4-bromo-2-methylbenzoic acid (3.14 g, 14.60 mmol) in ethyl acetate (28 mL) in sodium bromate (6.61 g, 43.80 mmol) in water (20 mL) At room temperature and then a solution of sodium bisulfite (4.56 g, 43.80 mmol) in water (20 mL) was added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours and extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% ethyl acetate / hexane) to give 5-bromoisobenzofuran-1 (3H) -one (1.6 g, 7.51 mmol, 51 .4%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 5.30 (2H, s), 7.64-7.72 (2H, m), 7.75-7.83 (1H, m).
(Process 2)
To a solution of the compound obtained in step 1 (400 mg, 1.88 mmol) in THF (19 mL) was added methylmagnesium bromide (1M-THF solution, 5.63 mL, 5.63 mmol) at room temperature. Stir at 14 ° C. for 14 hours. After cooling the reaction mixture, saturated aqueous ammonium chloride was added until precipitation occurred. After adding magnesium sulfate, the mixture was filtered through celite. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 3 → 55% ethyl acetate / hexane) to give 2- (4-bromo-2- (hydroxymethyl) phenyl) propane. -2-ol (450 mg, 1.836 mmol, 98%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.67 (6H, s), 2.76 (1H, brs), 3.32 (1H, brs), 4.80 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz).
(Process 3)
A mixture of the compound obtained in Step 2 (450 mg, 1.84 mmol) and phosphoric acid (3.387 g, 29.38 mmol) was stirred at 80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was cooled and basified with 1N aqueous sodium hydroxide solution. After extracting with ethyl acetate and drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; 50% ethyl acetate / hexane) to give 5-bromo-1,1-dimethyl-1,3-dihydroisobenzofuran (344 mg, 1.515 mmol, 83%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.48 (6H, s), 5.03 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.35-7.42 (1H, m).
(Process 4)
The compound obtained in Step 3 (344 mg, 1.51 mmol), benzophenone imine (329 mg, 1.82 mmol), Pd 2 (dba) 3 (5.9 mg, 0.00644 mmol), BINAP (12. 26 mg, 0.02 mmol) and sodium tert-butoxide (204 mg, 2.12 mmol) in toluene (4 mL) were stirred at 80 ° C. for 20 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was poured into ethyl acetate, filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Hydroxylamine hydrochloride (189 mg, 2.73 mmol) and sodium acetate (298 mg, 3.64 mmol) were added to a solution of the obtained oil in methanol (10 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue NH-SiO 2 silica gel column chromatography; purified by (solvent gradient 2 → 35% ethyl acetate / hexanes) 1,1-dimethyl-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-amine (221 mg, 1 354 mmol, 89%) as white crystals.
(Process 5)
As described in Step 7 of Example 1, using the compound obtained in Step 4 and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid The title compound (43 mg, 0.093 mmol, 49.1%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described above.
MS (API): 462 (M + H)
実施例８８
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（ピペリジン－１－イルスルホニル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　塩化　４－ニトロベンゼン－１－スルホニル（５００　ｍｇ，２．２６　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）溶液にピペリジン（０．２２３　ｍＬ，２．２５　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３１４　ｍＬ，２．２６　ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより１－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）ピペリジン（５３０　ｍｇ，１．９６１　ｍｍｏｌ，８７％）を淡黄色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３５－１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９４－３．０８（４Ｈ，ｍ），７．８５－８．００（２Ｈ，ｍ），８．３１－８．４７（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．５３ｇ，１．９６　ｍｍｏｌ）のエタノール（１０　ｍＬ）およびＴＨＦ（２０　ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（０．２０９　ｇ，１．９６　ｍｍｏｌ）を加え、１気圧の水素ガス雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮することにより４－（ピペリジン－１－イルスルホニル）アニリン（４５０　ｍｇ，１．８７２　ｍｍｏｌ，９５％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５８－１．６９（４Ｈ，ｍ），２．８９－３．００（４Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６３－６．７４（２Ｈ，ｍ），７．４８－７．５７（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（５０　ｍｇ，０．０９３　ｍｍｏｌ，４８．９％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５３９（Ｍ＋Ｈ） Example 88
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (piperidin-1-ylsulfonyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine -3-Carboxamide (Step 1)
Piperidine (0.223 mL, 2.25 mmol) and TEA (0.314 mL, 2.26 mmol) in a solution of 4-nitrobenzene-1-sulfonyl chloride (500 mg, 2.26 mmol) in THF (10 mL) Was added at room temperature. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 1-((4-nitrophenyl) sulfonyl) piperidine (530 mg, 1.961 mmol, 87%) as pale yellow crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.35-1.52 (2H, m), 1.66 (4H, quintet, J = 5.7 Hz), 2.94-3.08 (4H, m ), 7.85-8.00 (2H, m), 8.31-8.47 (2H, m).
(Process 2)
To a solution of the compound obtained in step 1 (0.53 g, 1.96 mmol) in ethanol (10 mL) and THF (20 mL) was added 10% palladium carbon (0.209 g, 1.96 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 14 hours under an atmosphere of hydrogen gas at atmospheric pressure. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 4- (piperidin-1-ylsulfonyl) aniline (450 mg, 1.872 mmol, 95%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.41 (2H, q, J = 6.3 Hz), 1.58-1.69 (4H, m), 2.89-3.00 (4H, m ), 4.09 (2H, brs), 6.63-6.74 (2H, m), 7.48-7.57 (2H, m).
(Process 3)
As described in Step 7 of Example 1, using the compound obtained in Step 2 and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid The title compound (50 mg, 0.093 mmol, 48.9%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described above.
MS (API): 539 (M + H)
実施例８９
５－ブロモ－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（３０．３　ｍｇ，８０　μｍｏｌ）、５－ブロモ－６－ヒドロキシニコチン酸（３４．９　ｍｇ，１６０　μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０．８　ｍｇ，１６０　μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７．９　μｌ，１６０　μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５　ｍＬ）溶液を６０℃で１４時間撹拌した。反応混合物へ水および酢酸エチルを注ぎ、５分間撹拌した後、有機層を層分離キット（Ｔｏｐ－Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｆｉｌｔｅｒ　Ｔｕｂｅ）を用いて分離した。有機溶媒を６０℃で風乾（ｂｌｏｗｉｎｇ　ａｗａｙ）した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより標題化合物（２５　ｍｇ、０．０４６１　ｍｍｏｌ）を得た。 Example 89
5-Bromo-N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-carboxamide 2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) -N- (4- (trimethylsilyl) phenyl) acetamide (30.3 mg, 80 μmol), 5-bromo-6-hydroxynicotinic acid ( A solution of 34.9 mg, 160 μmol), HATU (60.8 mg, 160 μmol) and DIEA (27.9 μl, 160 μmol) in DMF (0.5 mL) was stirred at 60 ° C. for 14 hours. Water and ethyl acetate were poured into the reaction mixture and stirred for 5 minutes, and then the organic layer was separated using a layer separation kit (Top-Phase Separation Filter Tube). The organic solvent was blown away at 60 ° C. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (25 mg, 0.0461 mmol).
実施例９０
５－フルオロ－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（３０．３　ｍｇ，８０　μｍｏｌ）、５－フルオロ－６－ヒドロキシニコチン酸（２５．１　ｍｇ，１６０　μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０．８　ｍｇ，１６０　μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７．９　μｌ，１６０　μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５　ｍＬ）溶液を６０℃で１４時間撹拌した。反応混合物へ水および酢酸エチルを注ぎ、５分間撹拌した後、有機層を層分離キット（Ｔｏｐ－Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｆｉｌｔｅｒ　Ｔｕｂｅ）を用いて分離した。有機溶媒を６０℃で風乾（ｂｌｏｗｉｎｇ　ａｗａｙ）した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより標題化合物（１９．７　ｍｇ，０．０４０９　ｍｍｏｌ）を得た。 Example 90
5-Fluoro-N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-carboxamide 2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) -N- (4- (trimethylsilyl) phenyl) acetamide (30.3 mg, 80 μmol), 5-fluoro-6-hydroxynicotinic acid ( A solution of 25.1 mg, 160 μmol), HATU (60.8 mg, 160 μmol) and DIEA (27.9 μl, 160 μmol) in DMF (0.5 mL) was stirred at 60 ° C. for 14 hours. Water and ethyl acetate were poured into the reaction mixture and stirred for 5 minutes, and then the organic layer was separated using a layer separation kit (Top-Phase Separation Filter Tube). The organic solvent was blown away at 60 ° C. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (19.7 mg, 0.0409 mmol).
実施例９１
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（４－メトキシフェニル）ボロン酸（７．５３　ｇ，４９．５４　ｍｍｏｌ），ジアリルアミン（４．８１　ｇ，４９．５４　ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（４．５６　ｇ，４９．５４　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６　ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。析出物を酢酸エチルでろ取することにより２－（ジアリルアミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（１０．３２　ｇ，３９．５　ｍｍｏｌ，８０％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（４．３　ｇ，１６．４６　ｍｍｏｌ），４－（トリメチルシリル）アニリン（２．９９　ｇ，１８．１０　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（５．７５　ｍＬ，３２．９１　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．５１　ｇ，１９．７５　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（ジアリルアミノ）－２－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（５．６６　ｇ，１３．８５　ｍｍｏｌ，８４％）を淡黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（５．６６　ｇ，１３．８５　ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルバルビツール酸（４．７６　ｇ，３０．４７　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６４０　ｇ，０．５５　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で３時間、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより粗２－（４－メトキシフェニル）－２－（アミノ）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（８６２．２　ｍｇ，２．６２　ｍｍｏｌ，１８．９５％）を淡黄色油状物として得た。得られた化合物はこれ以上精製せずに次の工程に用いた。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３２７（Ｍ－Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（４３８　ｍｇ，１．３３　ｍｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２２３　ｍｇ，１．６０　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（６０８　ｍｇ，１．６０　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４６６　ｍＬ，２．６７　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（８．０　ｍｇ，０．０１８　ｍｍｏｌ，１．３３５％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２０（９Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３５－７．５０（４Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８８－７．９６（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ） Example 91
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
(4-Methoxyphenyl) boronic acid (7.53 g, 49.54 mmol), diallylamine (4.81 g, 49.54 mmol) and glyoxylic acid monohydrate (4.56 g, 49.54 mmol) Acetonitrile (6 mL) solution was stirred at 80 ° C. for 3 h and concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration with ethyl acetate to give 2- (diallylamino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (10.32 g, 39.5 mmol, 80%) as white crystals.
MS (API): 262 (M + H)
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (4.3 g, 16.46 mmol), 4- (trimethylsilyl) aniline (2.99 g, 18.10 mmol), DIEA (5.75 mL, 32.91 mmol) and A solution of HATU (7.51 g, 19.75 mmol) in DMF (80 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 20% ethyl acetate / hexane) to give 2- (diallylamino) -2- (4-methoxyphenyl) -N- (4- (trimethylsilyl) ) Phenyl) acetamide (5.66 g, 13.85 mmol, 84%) was obtained as a pale yellow oil.
MS (API): 409 (M + H)
(Process 3)
Compound obtained in step 2 (5.66 g, 13.85 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (4.76 g, 30.47 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (0.640 g , 0.55 mmol) in THF (100 mL) was stirred under a nitrogen gas atmosphere at room temperature for 3 hours and at 40 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 50% ethyl acetate / hexane) to give crude 2- (4-methoxyphenyl)- 2- (Amino) -N- (4- (trimethylsilyl) phenyl) acetamide (862.2 mg, 2.62 mmol, 18.95%) was obtained as a pale yellow oil. The obtained compound was used in the next step without further purification.
MS (API): 327 (MH)
(Process 4)
Compound obtained in Step 3 (438 mg, 1.33 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (223 mg, 1.60 mmol), HATU (608 mg, 1.60 mmol) ) And DIEA (0.466 mL, 2.67 mmol) in DMF (8 mL) were stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate) to give the title compound (8.0 mg, 0.018 mmol, 1.335%) as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.20 (9H, s), 3.73 (3H, s), 5.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.33 ( 1H, d, J = 9.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.35-7.50 (4H, m), 7.58 (2H, d, J = 8) .7 Hz), 7.88-7.96 (1 H, m), 8.16 (1 H, brs), 8.73 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 10.27 (1 H, s), 11.98 (1H, brs).
MS (API): 450 (M + H)
実施例９２
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－エチルフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（４－エチルフェニル）ボロン酸（０．４５０　ｇ，３．００　ｍｍｏｌ），Ｎ－メチルプロパ－２－エン－１－アミン（０．２１３　ｇ，３．００　ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（０．２７６　ｇ，３．００　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６　ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－エチルフェニル）酢酸（０．６２１　ｇ，２．６６　ｍｍｏｌ，８９％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．６０　ｇ，２．５７　ｍｍｏｌ），４－（ｔｅｒｔ－ブチル）アニリン（０．４８５　ｍＬ，３．０９　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．３５９　ｍＬ，２．５７　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４６７　ｇ，３．８６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６　ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－エチルフェニル）アセトアミド（０．４９０　ｇ，１．３４４　ｍｍｏｌ，５２．３％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３６３（Ｍ－Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（０．４８０　ｇ，１．３２　ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルバルビツール酸（０．２２６　ｇ，１．４５　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３０　ｇ，０．０３　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－エチルフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（０．３７０　ｇ，１．１４０　ｍｍｏｌ，８７％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（１００　ｍｇ，０．３１　ｍｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４７．２　ｍｇ，０．３４　ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４７　ｍＬ，０．３４　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７６　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→１００％酢酸エチル／ヘキサン→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（６１．０　ｍｇ，０．１３７　ｍｍｏｌ，４４．４％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１８（３Ｈ，ｔ，＝７．６Ｈｚ），１．２６（９Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），５．９４－６．０９（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．１２－７．４０（６Ｈ，ｍ），７．４４－７．７２（４Ｈ，ｍ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒｓ．），１１．７６－１２．０３（１Ｈ，ｍ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４４４（Ｍ－Ｈ） Example 92
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-ethylphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (step 1)
(4-Ethylphenyl) boronic acid (0.450 g, 3.00 mmol), N-methylprop-2-en-1-amine (0.213 g, 3.00 mmol) and glyoxylic acid monohydrate ( A solution of 0.276 g (3.00 mmol) in acetonitrile (6 mL) was stirred at 80 ° C. for 3 hours and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 2 → 5% methanol / ethyl acetate) to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4-ethylphenyl) acetic acid. (0.621 g, 2.66 mmol, 89%) was obtained as a white powder.
MS (API): 234 (M + H)
(Process 2)
Compound obtained in Step 1 (0.60 g, 2.57 mmol), 4- (tert-butyl) aniline (0.485 mL, 3.09 mmol), TEA (0.359 mL, 2.57 mmol) ) And HATU (1.467 g, 3.86 mmol) in DMF (6 mL) were stirred at room temperature for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 2 → 10% ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -N- (4- (tert-butyl) phenyl)- 2- (4-Ethylphenyl) acetamide (0.490 g, 1.344 mmol, 52.3%) was obtained as white crystals.
MS (API): 363 (MH)
(Process 3)
Compound (0.480 g, 1.32 mmol) obtained in Step 2, 1,3-dimethylbarbituric acid (0.226 g, 1.45 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (0.030 g , 0.03 mmol) in THF (10 mL) was stirred at 40 ° C. for 3 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 40 → 100% ethyl acetate / hexane) to give N- (4- (tert-butyl) Phenyl) -2- (4-ethylphenyl) -2- (methylamino) acetamide (0.370 g, 1.140 mmol, 87%) was obtained as a white powder.
MS (API): 325 (M + H)
(Process 4)
The compound obtained in Step 3 (100 mg, 0.31 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (47.2 mg, 0.34 mmol), TEA (0.047 mL, 0.34 mmol) and HATU (176 mg, 0.46 mmol) in DMF (5 mL) were stirred at room temperature for 14 h. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 40 → 100% ethyl acetate / hexane → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (61.0 mg, 0.137 mmol, 44.4). %) As white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.18 (3H, t, = 7.6 Hz), 1.26 (9 H, s), 2.61 (2H, d, J = 7.6 Hz) 3.33 (3H, s), 5.94-6.09 (1 H, m), 6.36 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 7.12-7.40 (6H, m) , 7.44-7.72 (4H, m), 10.20 (1H, brs.), 11.76-12.03 (1H, m).
MS (API): 444 (MH)
実施例９３
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－エトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（４－エトキシフェニル）ボロン酸（０．４９８　ｇ，３．００　ｍｍｏｌ），Ｎ－メチルプロパ－２－エン－１－アミン（０．２１３　ｇ，３．００　ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（０．２７６　ｇ，３．００　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６　ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－エトキシフェニル）酢酸（０．７０５　ｇ，２．８３　ｍｍｏｌ，９４％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．６５　ｇ，２．６１　ｍｍｏｌ），４－（ｔｅｒｔ－ブチル）アニリン（０．４９１　ｍＬ，３．１３　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．３６４　ｍＬ，２．６１　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４８７　ｇ，３．９１　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６　ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－エトキシフェニル）アセトアミド（０．９９０　ｇ，２．６０　ｍｍｏｌ，定量的）を黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３７９（Ｍ－Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（０．９８　ｇ，２．５８　ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルバルビツール酸（０．４４２　ｇ，２．８３　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６０　ｇ，０．０５　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－エトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（０．８７９　ｇ，２．５８　ｍｍｏｌ，定量的）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（１００　ｍｇ，０．２９　ｍｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４４．９　ｍｇ，０．３２　ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４５　ｍＬ，０．３２　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６８　ｍｇ，０．４４　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５　ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→１００％酢酸エチル／ヘキサン→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（４５．０　ｍｇ，０．０９７　ｍｍｏｌ，３３．２％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２１－１．４０（１２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．９０－６．０２（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８－７．４１（４Ｈ，ｍ），７．４６－７．６８（４Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈ，ｓ），１１．６６－１２．０７（１Ｈ，ｍ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６０（Ｍ－Ｈ） Example 93
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-ethoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (step 1)
(4-Ethoxyphenyl) boronic acid (0.498 g, 3.00 mmol), N-methylprop-2-en-1-amine (0.213 g, 3.00 mmol) and glyoxylic acid monohydrate ( A solution of 0.276 g (3.00 mmol) in acetonitrile (6 mL) was stirred at 80 ° C. for 3 hours and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 2 → 5% methanol / ethyl acetate) to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4-ethoxyphenyl) acetic acid. (0.705 g, 2.83 mmol, 94%) was obtained as a white powder.
MS (API): 250 (M + H)
(Process 2)
Compound obtained in Step 1 (0.65 g, 2.61 mmol), 4- (tert-butyl) aniline (0.491 mL, 3.13 mmol), TEA (0.364 mL, 2.61 mmol) ) And HATU (1.487 g, 3.91 mmol) in DMF (6 mL) were stirred at room temperature for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 2 → 5% ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -N- (4- (tert-butyl) phenyl)- 2- (4-Ethoxyphenyl) acetamide (0.990 g, 2.60 mmol, quantitative) was obtained as a yellow oil.
MS (API): 379 (MH)
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (0.98 g, 2.58 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (0.442 g, 2.83 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (0.060 g , 0.05 mmol) in THF (20 mL) was stirred at 40 ° C. for 3 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 40 → 100% ethyl acetate / hexane) to give N- (4- (tert-butyl) Phenyl) -2- (4-ethoxyphenyl) -2- (methylamino) acetamide (0.879 g, 2.58 mmol, quantitative) was obtained as a white powder.
MS (API): 341 (M + H)
(Process 4)
Compound obtained in Step 3 (100 mg, 0.29 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (44.9 mg, 0.32 mmol), TEA (0.045 mL, 0.32 mmol) and HATU (168 mg, 0.44 mmol) in DMF (5 mL) were stirred at room temperature for 1 h. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 40 → 100% ethyl acetate / hexane → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (45.0 mg, 0.097 mmol, 33.2). %) As white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.21-1.40 (12H, m), 3.32 (3H, s), 4.02 (2H, q, J = 6.5 Hz), 5.90-6.02 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.18-7.41 (4H, m), 7.46-7.68 (4H, m), 10.18 (1H, s), 11.166-12.07 (1H, m).
MS (API): 460 (MH)
実施例９４
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－イソプロピルフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸（０．４９２　ｇ，３．００　ｍｍｏｌ），Ｎ－メチルプロパ－２－エン－１－アミン（０．２１３　ｇ，３．００　ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（０．２７６　ｇ，３．００　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６　ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－イソプロピルフェニル）酢酸（０．５６４　ｇ，２．２８０　ｍｍｏｌ，７６％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．５３　ｇ，２．１４　ｍｍｏｌ），４－（ｔｅｒｔ－ブチル）アニリン（０．４０４　ｍＬ，２．５７　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．２９９　ｍＬ，２．１４　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２２２　ｇ，３．２１　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６　ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２→５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－イソプロピルフェニル）アセトアミド（０．６８４　ｇ，１．８０７　ｍｍｏｌ，８４％）を黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３７７（Ｍ－Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（０．６７０　ｇ，１．７７　ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルバルビツール酸（０．３０４　ｇ，１．９５　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４１　ｇ，０．０４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－イソプロピルフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（０．５２７　ｇ，１．５５７　ｍｍｏｌ，８８％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（１００　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ），６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４５．２　ｍｇ，０．３２　ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４５　ｍＬ，０．３２　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６８　ｍｇ，０．４４　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５　ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→１００％酢酸エチル／ヘキサン→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（８０　ｍｇ，０．１７４　ｍｍｏｌ，５８．９％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１４－１．３６（１５Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），５．９２－６．０８（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．３０（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．１Ｈｚ），７．５４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．２０（１Ｈ，ｓ），１１．７８－１２．０３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＩ）：４５８（Ｍ－Ｈ） Example 94
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-isopropylphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (step 1)
(4-Isopropylphenyl) boronic acid (0.492 g, 3.00 mmol), N-methylprop-2-en-1-amine (0.213 g, 3.00 mmol) and glyoxylic acid monohydrate ( 0.276 g, 3.00 mmol) in acetonitrile (6 mL) was stirred at 80 ° C. for 3 hours and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 2 → 5% methanol / ethyl acetate) to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4-isopropylphenyl) acetic acid. (0.564 g, 2.280 mmol, 76%) was obtained as a white powder.
MS (API): 248 (M + H)
(Process 2)
Compound obtained in Step 1 (0.53 g, 2.14 mmol), 4- (tert-butyl) aniline (0.404 mL, 2.57 mmol), TEA (0.299 mL, 2.14 mmol) ) And HATU (1.222 g, 3.21 mmol) in DMF (6 mL) were stirred at room temperature for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 2 → 5% ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -N- (4- (tert-butyl) phenyl)- 2- (4-Isopropylphenyl) acetamide (0.684 g, 1.807 mmol, 84%) was obtained as a yellow oil.
MS (API): 377 (MH)
(Process 3)
Compound obtained in Step 2 (0.670 g, 1.77 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (0.304 g, 1.95 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (0.041 g , 0.04 mmol) in THF (10 mL) was stirred at 40 ° C. for 3 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 20 → 100% ethyl acetate / hexane) to give N- (4- (tert-butyl) Phenyl) -2- (4-isopropylphenyl) -2- (methylamino) acetamide (0.527 g, 1.557 mmol, 88%) was obtained as a white powder.
MS (API): 339 (M + H)
(Process 4)
Compound obtained in step 3 (100 mg, 0.30 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (45.2 mg, 0.32 mmol), TEA (0.045 mL, 0.32 mmol) and HATU (168 mg, 0.44 mmol) in DMF (5 mL) were stirred at room temperature for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 40 → 100% ethyl acetate / hexane → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (80 mg, 0.174 mmol, 58.9%) Was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.14-1.36 (15H, m), 2.89 (1H, s), 3.33 (3H, s), 5.92-6. 08 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.30 (6H, dd, J = 15.7, 8.1 Hz), 7.54 (4H, d, J = 8.7 Hz), 10.20 (1H, s), 11.78-12.03 (1H, m).
MS (API): 458 (MH)
実施例９５
Ｎ－（２－（（２－ｔｅｒｔ－ブチルピリミジン－５－イル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－５－アミン、Ｔ３Ｐおよび２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（４８　ｍｇ，０．１０７　ｍｍｏｌ，６７．６％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ） Example 95
N- (2-((2-tert-butylpyrimidin-5-yl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 -Carboxamide Using 2- (tert-butyl) pyrimidin-5-amine, T3P and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid The title compound (48 mg, 0.107 mmol, 67.6%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as in the method described in Step 7 of Example 1.
MS (API): 450 (M + H)
実施例９６
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－アミノ－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミド（３６０　ｍｇ，１．１５　ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．１６２　ｍＬ，１．７３　ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５９　ｍｇ，１．１５　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０　ｍＬ）溶液を９０℃で３時間撹拌した。さらに１－ブロモ－２－メトキシエタン（１６０　ｍｇ，１．１５　ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２４時間撹拌した。さらに１－ブロモ－２－メトキシエタン（１６０　ｍｇ，１．１５　ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミド（３４５　ｍｇ，０．９３１　ｍｍｏｌ，８１％）を黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　６－メトキシニコチン酸（９５　ｍｇ，０．６２　ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１　ｍＬ，１３．９　ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（５　ｍＬ）に溶解し、その溶液を工程１で得られた化合物（０．１２８　ｍＬ，０．９２　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２８　ｍＬ，０．９２　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５　ｍＬ）溶液に０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－６－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ニコチンアミド（１２１　ｍｇ，０．２３９　ｍｍｏｌ，５２．２％）を淡黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５０４（Ｍ－Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（１２１　ｍｇ，０．２４　ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（０．１５３　ｍＬ，１．２０　ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７１．７　ｍｇ，０．４８　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３　ｍＬ）溶液を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（６６．０　ｍｇ，０．１３４　ｍｍｏｌ，５６．１％）を黄色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（９Ｈ，ｓ），３．３２（７Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６．５０－６．６０（１Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｓ），７．３２－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４７－７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６２－７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．９８－９．８６（１Ｈ，ｍ），１１．７６－１２．６１（１Ｈ，ｍ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４９０（Ｍ－Ｈ） Example 96
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N- (2-methoxyethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide (Step 1)
2-amino-N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide (360 mg, 1.15 mmol), 1-bromo-2-methoxyethane (0.162 mL, A solution of 1.73 mmol) and potassium carbonate (159 mg, 1.15 mmol) in acetonitrile (10 mL) was stirred at 90 ° C. for 3 hours. Further, 1-bromo-2-methoxyethane (160 mg, 1.15 mmol) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 24 hours. Further, 1-bromo-2-methoxyethane (160 mg, 1.15 mmol) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 72 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 60% ethyl acetate / hexane) to give N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2-((2-methoxyethyl) amino) -2 -(4-Methoxyphenyl) acetamide (345 mg, 0.931 mmol, 81%) was obtained as a yellow oil.
MS (API): 371 (M + H)
(Process 2)
A mixture of 6-methoxynicotinic acid (95 mg, 0.62 mmol) and thionyl chloride (1 mL, 13.9 mmol) was stirred at 90 ° C. for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF (5 mL), and the solution was dissolved in the compound obtained in Step 1 (0.128 mL, 0.92 mmol) and TEA (0.128 mL, 0.92 mmol) in THF. (5 mL) To the solution was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 20 → 50% ethyl acetate / hexane) to give N- (2-((4- (tert-butyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl). ) -2-Oxoethyl) -6-methoxy-N- (2-methoxyethyl) nicotinamide (121 mg, 0.239 mmol, 52.2%) was obtained as a pale yellow oil.
MS (API): 504 (MH)
(Process 3)
Compound obtained in step 2 (121 mg, 0.24 mmol), trimethylsilyl chloride (0.153 mL, 1.20 mmol) and sodium iodide (71.7 mg, 0.48 mmol) in acetonitrile (3 mL) ) The solution was stirred at 90 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 40 → 100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (66.0 mg, 0.134 mmol, 56.1%) as yellow crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.30 (9H, s), 3.32 (7H, s), 3.80 (3H, s), 5.78 (1H, s), 6.50 -6.60 (1H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (2H, s), 7.32-7.42 (2H, m), 7.47 -7.57 (2H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.84 (1H, s), 8.98-9.86 (1H, m), 11.76-12 .61 (1H, m).
MS (API): 490 (MH)
実施例９７
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－（（５－（２－メトキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　６－クロロニコチン酸メチルおよび臭化メチルマグネシウムを用い、実施例７９の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－２－オール（０．７５　ｇ，４．３７　ｍｍｏｌ，６９．４％）を黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（６Ｈ，ｓ），１．７８（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例７９の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－クロロ－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）ピリジン（４１６　ｍｇ，２．２４１　ｍｍｏｌ，９６％）を油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５４（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物を用い、実施例７９の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより５－（２－メトキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１２０　ｍｇ，０．７２２　ｍｍｏｌ，３２．２％）を橙色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（６Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４０－６．５７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（工程４）
　工程３で得られた化合物を用い、実施例７９の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（２５　ｍｇ，０．０５４　ｍｍｏｌ，２９．４％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６５（Ｍ＋Ｈ） Example 97
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-((5- (2-methoxypropan-2-yl) pyridin-2-yl) amino) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo- 1,6-Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
2- (6-Chloropyridin-3-yl) propan-2- is obtained by reacting and purifying in the same manner as described in Step 1 of Example 79 using methyl 6-chloronicotinate and methylmagnesium bromide. All (0.75 g, 4.37 mmol, 69.4%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.60 (6H, s), 1.78 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.6 Hz).
(Process 2)
2-Chloro-5- (2-methoxypropan-2-yl) pyridine (416 mg) was prepared by reacting and purifying the compound obtained in Step 1 in the same manner as described in Step 2 of Example 79. , 2.241 mmol, 96%) as an oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.54 (6H, s), 3.10 (3H, s), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 7. 71 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.6 Hz).
(Process 3)
5- (2-methoxypropan-2-yl) pyridin-2-amine (120 mg) was prepared by reacting and purifying the compound obtained in Step 2 in the same manner as described in Step 3 of Example 79. , 0.722 mmol, 32.2%) as orange crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.50 (6H, s), 3.04 (3H, s), 4.39 (2H, brs), 6.40-6.57 (1H, m) 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz).
(Process 4)
The title compound (25 mg, 0.054 mmol, 29.4%) was obtained as white crystals by reaction and purification using the compound obtained in Step 3 in the same manner as described in Step 4 of Example 79. Obtained.
MS (API): 465 (M + H)
実施例９８
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－シクロプロピルフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸（０．４８６　ｇ，３．００　ｍｍｏｌ），Ｎ－メチルプロパ－２－エン－１－アミン（０．２１３　ｇ，３．００　ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（０．２７６　ｇ，３．００　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６　ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－シクロプロピルフェニル）酢酸（０．８０５　ｇ，３．２８　ｍｍｏｌ，定量的）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．８０５　ｇ，３．２８　ｍｍｏｌ），４－（ｔｅｒｔ－ブチル）アニリン（０．６１９　ｍＬ，３．９４　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．４５８　ｍＬ，３．２８　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８７２　ｇ，４．９２　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６　ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－シクロプロピルフェニル）アセトアミド（０．６５０　ｇ，１．７２６　ｍｍｏｌ，５２．６％）を黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（０．６５０　ｇ，１．７３　ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルバルビツール酸（０．３５０　ｇ，２．２４　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４０　ｇ，０．０３　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－シクロプロピルフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（０．４６０　ｇ，１．３６７　ｍｍｏｌ，７９％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（２５０　ｍｇ，０．７４　ｍｍｏｌ），６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１１４　ｍｇ，０．８２　ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１４　ｍＬ，０．８２　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２４　ｍｇ，１．１１　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５　ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→１００％酢酸エチル／ヘキサン→５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（６６．０　ｍｇ，０．１４４　ｍｍｏｌ，１９．４１％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．６１－０．７４（２Ｈ，ｍ），０．８８－１．００（２Ｈ，ｍ），１．２６（９Ｈ，ｓ），１．８４－１．９７（１Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），５．９４－６．０３（１Ｈ，ｍ），６．３１－６．４０（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０－７．６５（１Ｈ，ｍ），１０．１３－１０．２４（１Ｈ，ｍ），１１．７５－１２．０１（１Ｈ，ｍ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４５８（Ｍ＋Ｈ） Example 98
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-cyclopropylphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide ( Step 1)
(4-Cyclopropylphenyl) boronic acid (0.486 g, 3.00 mmol), N-methylprop-2-en-1-amine (0.213 g, 3.00 mmol) and glyoxylic acid monohydrate A solution of (0.276 g, 3.00 mmol) in acetonitrile (6 mL) was stirred at 80 ° C. for 3 hours and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 2% methanol / ethyl acetate) to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4-cyclopropylphenyl) Acetic acid (0.805 g, 3.28 mmol, quantitative) was obtained as a white powder.
MS (API): 246 (M + H)
(Process 2)
Compound obtained in Step 1 (0.805 g, 3.28 mmol), 4- (tert-butyl) aniline (0.619 mL, 3.94 mmol), TEA (0.458 mL, 3.28 mmol) ) And HATU (1.872 g, 4.92 mmol) in DMF (6 mL) were stirred at room temperature for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 15% ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -N- (4- (tert-butyl) phenyl)- 2- (4-Cyclopropylphenyl) acetamide (0.650 g, 1.726 mmol, 52.6%) was obtained as a yellow oil.
MS (API): 377 (M + H)
(Process 3)
Compound obtained in Step 2 (0.650 g, 1.73 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (0.350 g, 2.24 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (0.040 g , 0.03 mmol) in THF (20 mL) was stirred at 40 ° C. for 1 hour under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 40 → 100% ethyl acetate / hexane) to give N- (4- (tert-butyl) Phenyl) -2- (4-cyclopropylphenyl) -2- (methylamino) acetamide (0.460 g, 1.367 mmol, 79%) was obtained as a white powder.
MS (API): 337 (M + H)
(Process 4)
The compound obtained in Step 3 (250 mg, 0.74 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (114 mg, 0.82 mmol), TEA (0.114 mL, 0. 82 mmol) and HATU (424 mg, 1.11 mmol) in DMF (5 mL) were stirred at room temperature for 1 h. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 40 → 100% ethyl acetate / hexane → 5% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (66.0 mg, 0.144 mmol, 19.41 %) As white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.61-0.74 (2H, m), 0.88-1.00 (2H, m), 1.26 (9H, s), 1. 84-1.97 (1H, m), 2.79 (3H, s), 5.94-6.03 (1H, m), 6.31-6.40 (1H, m), 7.13 ( 2H, s), 7.18 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (3H, d, J = 8.7 Hz), 7.60-7. 65 (1H, m), 10.13-10.24 (1H, m), 11.75-12.01 (1H, m).
MS (API): 458 (M + H)
実施例９９
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－（メトキシメチル）フェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（４－（メトキシメチル）フェニル）ボロン酸（０．４９８　ｇ，３．００　ｍｍｏｌ），Ｎ－メチルプロパ－２－エン－１－アミン（０．２１３　ｇ，３．００　ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（０．２７６　ｇ，３．００　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６　ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－（メトキシメチル）フェニル）酢酸（０．８１５　ｇ，３．２７　ｍｍｏｌ，１０９％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２５０（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．８１５　ｇ，３．２７　ｍｍｏｌ），４－（ｔｅｒｔ－ブチル）アニリン（０．６１６　ｍＬ，３．９２　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．４５６　ｍＬ，３．２７　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８６５　ｇ，４．９０　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６　ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－（メトキシメチル）フェニル）アセトアミド（０．６６０　ｇ，１．７３４　ｍｍｏｌ，５３．１％）を黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（０．６５０　ｇ，１．７１　ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルバルビツール酸（０．３４７　ｇ，２．２２　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３９　ｇ，０．０３　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－（メトキシメチル）フェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（０．４５０　ｇ，１．３２２　ｍｍｏｌ，７７％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（２５０　ｍｇ，０．７３　ｍｍｏｌ），６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１１２　ｍｇ，０．８１　ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１３　ｍＬ，０．８１　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１９　ｍｇ，１．１０　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５　ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→１００％酢酸エチル／ヘキサン→５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（１６０　ｍｇ，０．３４７　ｍｍｏｌ，４７．２％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２６（９Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．９７－６．１１（１Ｈ，ｍ），６．２８－６．４２（１Ｈ，ｍ），７．３４（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１－７．６７（１Ｈ，ｍ），１０．２０－１０．２８（１Ｈ，ｍ），１１．７９－１２．００（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６２（Ｍ＋Ｈ） Example 99
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4- (methoxymethyl) phenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide (Step 1)
(4- (methoxymethyl) phenyl) boronic acid (0.498 g, 3.00 mmol), N-methylprop-2-en-1-amine (0.213 g, 3.00 mmol) and glyoxylic acid monohydrate A solution of the Japanese product (0.276 g, 3.00 mmol) in acetonitrile (6 mL) was stirred at 80 ° C. for 3 hours and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 20% methanol / ethyl acetate) to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4- (methoxymethyl) Phenyl) acetic acid (0.815 g, 3.27 mmol, 109%) was obtained as a white powder.
MS (API): 250 (M + H)
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (0.815 g, 3.27 mmol), 4- (tert-butyl) aniline (0.616 mL, 3.92 mmol), TEA (0.456 mL, 3.27 mmol) ) And HATU (1.865 g, 4.90 mmol) in DMF (6 mL) were stirred at room temperature for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 15% ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -N- (4- (tert-butyl) phenyl)- 2- (4- (methoxymethyl) phenyl) acetamide (0.660 g, 1.734 mmol, 53.1%) was obtained as a yellow oil.
MS (API): 381 (M + H)
(Process 3)
Compound obtained in Step 2 (0.650 g, 1.71 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (0.347 g, 2.22 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (0.039 g , 0.03 mmol) in THF (20 mL) was stirred at 40 ° C. for 1 hour under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 40 → 100% ethyl acetate / hexane) to give N- (4- (tert-butyl) Phenyl) -2- (4- (methoxymethyl) phenyl) -2- (methylamino) acetamide (0.450 g, 1.322 mmol, 77%) was obtained as a white powder.
MS (API): 341 (M + H)
(Process 4)
The compound obtained in Step 3 (250 mg, 0.73 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (112 mg, 0.81 mmol), TEA (0.113 mL, 0. 81 mmol) and HATU (419 mg, 1.10 mmol) in DMF (5 mL) were stirred at room temperature for 1 h. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 40 → 100% ethyl acetate / hexane → 5% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (160 mg, 0.347 mmol, 47.2%) Was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.26 (9H, s), 2.81 (3H, s), 3.29 (3H, s), 4.42 (2H, s), 5 .97-6.11 (1H, m), 6.28-6.42 (1H, m), 7.34 (6H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 7.54 (3H, d, J = 8.3 Hz), 7.61-7.67 (1H, m), 10.20-10.28 (1H, m), 11.79-12.00 (1H, m).
MS (API): 462 (M + H)
実施例１００
Ｎ－（２－（（４－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　１－（４－ニトロフェニル）エタノン（１　ｇ，６．０６　ｍｍｏｌ），水酸化カリウム（３．４０　ｇ，６０．５５　ｍｍｏｌ），１８－クラウン－６（１．６００　ｍｇ，０．００６０６　ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．０３　ｍＬ，４８．４４　ｍｍｏｌ）のトルエン（６．０６　ｍＬ）溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、析出物をろ別した後、ろ液をチオ硫酸ナトリウム水溶液ならびに飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２，２－ジメチル－１－（４－ニトロフェニル）プロパン－１－オン（５４０ｍｇ，２．６１　ｍｍｏｌ，４３．０％）を黄色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（９Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（２００　ｍｇ，０．９７　ｍｍｏｌ）および［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］硫黄　トリフルオリド（２５６　ｍｇ，１．１６　ｍｍｏｌ）のトルエン（１　ｍＬ）溶液を１２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→３３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）－４－ニトロベンゼン（８９　ｍｇ，０．３８８　ｍｍｏｌ，４０．２％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０６（９Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（８９　ｍｇ，０．３９　ｍｍｏｌ）、鉄粉（１０８　ｍｇ，１．９４　ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（４．３１　ｍｇ，０．０４　ｍｍｏｌ）のエタノール（２　ｍＬ）および水（０．５００　ｍＬ）混合溶液を７０℃で４時間撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮することにより４－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）アニリン（７０　ｍｇ，０．３５１　ｍｍｏｌ，９０％）を橙色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（９Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６１－６．７０（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（工程４）
　工程３で得られた化合物（３７．８　ｍｇ，０．１９　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（５０　ｍｇ，０．１６　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２．１　ｍｇ，０．１９　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２６　ｍＬ，０．１９　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン、０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（２５．００　ｍｇ，０．０５０　ｍｍｏｌ，３１．８％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９９（９Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９４－７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９－７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．４５（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４９６（Ｍ－Ｈ） Example 100
N- (2-((4- (1,1-difluoro-2,2-dimethylpropyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo- 1,6-Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
1- (4-nitrophenyl) ethanone (1 g, 6.06 mmol), potassium hydroxide (3.40 g, 60.55 mmol), 18-crown-6 (1.600 mg, 0.00606 mmol) And a solution of methyl iodide (3.03 mL, 48.44 mmol) in toluene (6.06 mL) was stirred at 70 ° C. for 2 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the precipitate was filtered off. The filtrate was washed with an aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 40% ethyl acetate / hexane) to give 2,2-dimethyl-1- (4-nitrophenyl) propan-1-one (540 mg, 2 .61 mmol, 43.0%) as yellow crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.34 (9H, s), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (2H, d, J = 9.1 Hz).
(Process 2)
A solution of the compound obtained in Step 1 (200 mg, 0.97 mmol) and [bis (2-methoxyethyl) amino] sulfur trifluoride (256 mg, 1.16 mmol) in toluene (1 mL) at 120 ° C. Stir for 20 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 33% ethyl acetate / hexane) to give 1- (1,1-difluoro-2,2-dimethylpropyl) -4-nitrobenzene (89 mg , 0.388 mmol, 40.2%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.06 (9H, s), 7.62 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.26 (2H, d, J = 9.1 Hz).
(Process 3)
Compound (89 mg, 0.39 mmol) obtained in step 2, iron powder (108 mg, 1.94 mmol) and calcium chloride (4.31 mg, 0.04 mmol) in ethanol (2 mL) and water (0.500 mL) The mixed solution was stirred at 70 ° C. for 4 hours. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4- (1,1-difluoro-2,2-dimethylpropyl) aniline (70 mg, 0.351 mmol, 90%) as an orange oil. Obtained as a thing.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.02 (9H, s), 3.76 (2H, brs), 6.61-6.70 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.3 Hz).
(Process 4)
The compound obtained in Step 3 (37.8 mg, 0.19 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid A solution of (50 mg, 0.16 mmol), HATU (72.1 mg, 0.19 mmol) and TEA (0.026 mL, 0.19 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 24 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane, 0 → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (25.00 mg, 0.050 mmol, 31 .8%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.99 (9H, s), 2.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6 .35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.94-7.05 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49-7.59 (1H, m), 7.64 (1H, brs), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 10.45 (1H, s), 11.89 (1H, brs).
MS (API): 496 (MH)
実施例１０１
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－２－オキソ－１－（４－オキソシクロヘキシル）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　４，４，５，５－テトラメチル－２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを用い、実施例９２の工程１～３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－アミノ－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）アセトアミド（３９８　ｍｇ，１．１５５　ｍｍｏｌ，定量的）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（９Ｈ，ｓ），１．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１４－２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．３６－２．５４（１Ｈ，ｍ），３．９６－４．００（４Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２９－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４７－７．５３（２Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（３９８　ｍｇ，１．１６　ｍｍｏｌ）のメタノール（２０　ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（８０　ｍｇ，０．５７　ｍｍｏｌ）を加え、１気圧の水素ガス雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液に４Ｍ塩化水素／酢酸エチルを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水を加えた。水溶液を酢酸エチルで洗浄し、炭酸水素ナトリウムで塩基性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮することにより粗２－アミノ－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－オキソシクロヘキシル）アセトアミドを黄色結晶として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程３）
　工程２で得られた化合物を用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（２．８　ｍｇ，０．００６６１　ｍｍｏｌ，４．３５％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４２２（Ｍ－Ｈ） Example 101
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -2-oxo-1- (4-oxocyclohexyl) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
The process of Example 92 using 4,4,5,5-tetramethyl-2- (1,4-dioxaspiro [4.5] dec-7-en-8-yl) -1,3,2-dioxaborolane. 2-Amino-N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (1,4-dioxaspiro [4.5] dec-7 is obtained by reacting and purifying in the same manner as described in 1-3. -En-8-yl) acetamide (398 mg, 1.155 mmol, quantitative) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.30 (9H, s), 1.70 (2H, brs), 1.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.14-2. 28 (1H, m), 2.33 (2H, brs), 2.36-2.54 (1H, m), 3.96-4.00 (4H, m), 4.04 (1H, s) 5.76 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.29-7.39 (2H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.94 (1H, brs) .
(Process 2)
Palladium hydroxide (80 mg, 0.57 mmol) was added to a solution of the compound obtained in step 1 (398 mg, 1.16 mmol) in methanol (20 mL) and added at room temperature under 1 atmosphere of hydrogen gas atmosphere at room temperature. Stir for hours. After the catalyst was filtered off, 4M hydrogen chloride / ethyl acetate was added to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water was added to the residue. The aqueous solution was washed with ethyl acetate and made basic with sodium bicarbonate. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine, and concentrated under reduced pressure to give crude 2-amino-N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (4-oxocyclohexyl) acetamide. Was obtained as yellow crystals. The obtained compound was used in the next step without further purification.
(Process 3)
The title compound (2.8 mg, 0.00661 mmol, 4.35%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as in Example 21 using the compound obtained in Step 2. It was.
MS (API): 422 (MH)
実施例１０２
Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ボロン酸（１．０６　ｇ，６．４６　ｍｍｏｌ），Ｎ－メチルプロパ－２－エン－１－アミン（０．４６０　ｇ，６．４６　ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（０．５９５　ｇ，６．４６　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２．９３　ｍＬ）溶液を６０℃で５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）酢酸（１．５９０　ｇ，６．４３　ｍｍｏｌ，９９％）を得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２４６（Ｍ－Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（８０９　ｍｇ，３．２７　ｍｍｏｌ），４－（トリメチルシリル）アニリン（６４９　ｍｇ，３．９３　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（１．７１４　ｍＬ，９．８１　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８６６　ｍｇ，４．９１　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（７６５　ｍｇ，１．９３９　ｍｍｏｌ，５９．３％）を黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（７６５　ｍｇ，１．９４　ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルバルビツール酸（３３３　ｍｇ，２．１３　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４．８　ｍｇ，０．０４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）溶液をアルゴンガス雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（６５３　ｍｇ，１．８４２　ｍｍｏｌ，９５％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（４００　ｍｇ，１．１３　ｍｍｏｌ），６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１７３　ｍｇ，１．２４　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３９４　ｍＬ，２．２６　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５５８　ｍｇ，１．４７　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→６％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（４１３　ｍｇ，０．８６８　ｍｍｏｌ，７７％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１８－０．２６（９Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１－７．６５（４Ｈ，ｍ），１０．２５（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４７４（Ｍ－Ｈ） Example 102
N- (1- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1 , 6-Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl) boronic acid (1.06 g, 6.46 mmol), N-methylprop-2-en-1-amine (0.460 g, 6.46 mmol) and glyoxyl A solution of acid monohydrate (0.595 g, 6.46 mmol) in acetonitrile (12.93 mL) was stirred at 60 ° C. for 5 hours and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% methanol / ethyl acetate) to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (2,3-dihydrobenzofuran -5-yl) acetic acid (1.590 g, 6.43 mmol, 99%) was obtained.
MS (API): 246 (MH)
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (809 mg, 3.27 mmol), 4- (trimethylsilyl) aniline (649 mg, 3.93 mmol), DIEA (1.714 mL, 9.81 mmol) and HATU (1866 mg) , 4.91 mmol) in DMF (12 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -N- (4- (trimethylsilyl) phenyl) acetamide (765 mg, 1.939 mmol, 59.3%) was obtained as a yellow oil.
MS (API): 395 (M + H)
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (765 mg, 1.94 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (333 mg, 2.13 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (44.8 mg, 0.04) mmol) in THF (10 mL) was stirred at room temperature for 1 hour under an argon gas atmosphere. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography to give 2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -2- (methylamino) -N -(4- (Trimethylsilyl) phenyl) acetamide (653 mg, 1.842 mmol, 95%) was obtained as a white powder.
MS (API): 355 (M + H)
(Process 4)
Compound obtained in Step 3 (400 mg, 1.13 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (173 mg, 1.24 mmol), DIEA (0.394 mL, 2. 26 mmol) and HATU (558 mg, 1.47 mmol) in DMF (5 mL) were stirred at room temperature for 16 h. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 6% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (413 mg, 0.868 mmol, 77%) as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.18-0.26 (9H, m), 2.81 (3H, s), 3.19 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.54 (2H, t, J = 8.9 Hz), 5.95 (1H, brs), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8) .3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.65 (4H, m), 10.25 (1H, s), 11.88 (1H, brs).
MS (API): 474 (MH)
実施例１０３
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（（トリメチルシリル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　臭化（４－（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウム（０．５Ｍ－ＴＨＦ溶液、２５　ｍＬ，１２．５０　ｍｍｏｌ）をブロモメチルトリメチルシラン（２．０５３　ｍＬ，１４．３８　ｍｍｏｌ）と室温で混合し、そこへヨウ化銅（Ｉ）（０．０１２ｇ，０．０６　ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌し、反応混合物を冷却後、０．１Ｎ塩酸を加えた。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（（トリメチルシリル）メチル）アニリン（１．４４０　ｇ，８．０３　ｍｍｏｌ，６４．２％）を黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１５－０．０２（９Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（５００　ｍｇ，２．７９　ｍｍｏｌ）、２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（５４７　ｍｇ，２．３２　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１３２５　ｍｇ，３．４９　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（１．２１７　ｍＬ，６．９７　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（（トリメチルシリル）メチル）フェニル）アセトアミド（８００　ｍｇ，２．０１７　ｍｍｏｌ，８７％）を得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（８００　ｍｇ，２．０２　ｍｍｏｌ），１，３－ジメチルバルビツール酸（３４６　ｍｇ，２．２２　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６．６　ｍｇ，０．０４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（４－（（トリメチルシリル）メチル）フェニル）アセトアミド（４６２　ｍｇ，１．２９６　ｍｍｏｌ，６４．２％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（１５０　ｍｇ，０．４２　ｍｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（６４．４　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１４７　ｍＬ，０．８４　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０８　ｍｇ，０．５５　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（１１８　ｍｇ，０．２４７　ｍｍｏｌ，５８．７％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－０．０４（９Ｈ，ｓ），２．０３（２Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．８９－７．０４（４Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ），７．５９－７．６６（１Ｈ，ｍ），１０．１０（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４７６（Ｍ－Ｈ） Example 103
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4-((trimethylsilyl) methyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 Carboxamide (step 1)
(4- (Bis (trimethylsilyl) amino) phenyl) magnesium bromide (0.5 M in THF, 25 mL, 12.50 mmol) and bromomethyltrimethylsilane (2.053 mL, 14.38 mmol) at room temperature After mixing, copper (I) iodide (0.012 g, 0.06 mmol) was added thereto. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was cooled, and 0.1N hydrochloric acid was added. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 20% ethyl acetate / hexane) to give 4-((trimethylsilyl) methyl) aniline (1.440 g, 8.03 mmol, 64. 2%) as a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.15-0.02 (9H, m), 1.85 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.44 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.3 Hz).
(Process 2)
Compound obtained in step 1 (500 mg, 2.79 mmol), 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (547 mg, 2.32 mmol), HATU (1325 mg , 3.49 mmol), DIEA (1.217 mL, 6.97 mmol) in DMF (12 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) -N- (4-((trimethylsilyl ) Methyl) phenyl) acetamide (800 mg, 2.017 mmol, 87%) was obtained.
MS (API): 397 (M + H)
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (800 mg, 2.02 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (346 mg, 2.22 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (46.6 mg, 0.04) mmol) in THF (10 mL) was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 10 → 60% ethyl acetate / hexane) to give 2- (4-methoxyphenyl) -2. -(Methylamino) -N- (4-((trimethylsilyl) methyl) phenyl) acetamide (462 mg, 1.296 mmol, 64.2%) was obtained as white crystals.
MS (API): 357 (M + H)
(Process 4)
Compound obtained in Step 3 (150 mg, 0.42 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (64.4 mg, 0.46 mmol), DIEA (0.147 mL, 0.84 mmol) and HATU (208 mg, 0.55 mmol) in DMF (1.5 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (118 mg, 0.247 mmol, 58.7%) as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ-0.04 (9H, s), 2.03 (2H, s), 2.80 (3H, s), 3.76 (3H, s) , 5.96 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.89-7.04 (4H, m), 7.27 (2H, d, J = 8. 7 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1 H, dd, J = 9.6, 2.5 Hz), 7.59-7.66 (1 H, m), 10.10 (1H, s), 11.88 (1H, brs).
MS (API): 476 (MH)
実施例１０４
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルゲルミル）フェニル）アミノ）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸メチル（６　ｇ，２０．３２　ｍｍｏｌ）の濃塩酸（０．７４１　ｇ，２０．３２　ｍｍｏｌ）溶液を５０℃で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えることにより２－アミノ－２－（４－メトキシフェニル）酢酸メチル塩酸塩（３．９８　ｇ，１７．１８　ｍｍｏｌ，８５％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｓ），６．９５－７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４６（２Ｈ，ｍ），８．８９（３Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（２．５８　ｇ，１１．１４　ｍｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１．８５９　ｇ，１３．３６　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．０８　ｇ，１３．３６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．８３　ｍＬ，３３．４１　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０　ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２－（４－メトキシフェニル）－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸メチル（２．１４０　ｇ，６．７７　ｍｍｏｌ，６０．８％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．６３（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．９０－６．９９（２Ｈ，ｍ），７．３１－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１２．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（２．１４　ｇ，６．７７　ｍｍｏｌ）および２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１０．１５　ｍＬ）のメタノール（２０　ｍＬ）溶液を５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、１Ｎ塩酸で酸性とした。析出物をろ取し、水で洗浄することにより２－（４－メトキシフェニル）－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（１．８１０　ｇ，５．９９　ｍｍｏｌ，８９％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．７５（３Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．８８－７．００（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．４２（２Ｈ　ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１１．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程４）
　工程３で得られた化合物（１００　ｍｇ，０．３３　ｍｍｏｌ）、４－（トリメチルゲルミル）アニリン（１００　ｍｇ，０．４８　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５１　ｍｇ，０．４０　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１６　ｍＬ，０．６６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→６％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（１１．１０　ｍｇ，０．０２２　ｍｍｏｌ，６．７９％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３２（９Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．８９－６．９８（２Ｈ，ｍ），７．３４－７．４８（４Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１０．２４（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４９６（Ｍ＋Ｈ） Example 104
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylgermyl) phenyl) amino) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1) )
A solution of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) acetate (6 g, 20.32 mmol) in concentrated hydrochloric acid (0.741 g, 20.32 mmol) at 50 ° C. Stir for 1 hour and concentrate under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue to give methyl 2-amino-2- (4-methoxyphenyl) acetate hydrochloride (3.98 g, 17.18 mmol, 85%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.71 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.22 (1H, s), 6.95-7.08 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 8.89 (3H, brs).
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (2.58 g, 11.14 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (1.859 g, 13.36 mmol), HATU (5.08 g, 13.36 mmol) and DIEA (5.83 mL, 33.41 mmol) in DMF (50 mL) were stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 10% methanol / ethyl acetate) to give 2- (4-methoxyphenyl) -2- (6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) Methyl acetate (2.140 g, 6.77 mmol, 60.8%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.63 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.49 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.34 ( 1H, d, J = 9.8 Hz), 6.90-6.99 (2H, m), 7.31-7.41 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 9.8) , 2.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 12.00 (1H, brs).
(Process 3)
A solution of the compound obtained in Step 2 (2.14 g, 6.77 mmol) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (10.15 mL) in methanol (20 mL) was stirred at 50 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and acidified with 1N hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration and washed with water to give 2- (4-methoxyphenyl) -2- (6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (1.810 g, 5.99 mmol). , 89%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.75 (3H, s), 5.43 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.8 Hz) ), 6.88-7.00 (2H, m), 7.30-7.42 (2H m), 7.90 (1H, dd, J = 9.8, 2.6 Hz), 8.13 ( 1H, d, J = 2.3 Hz), 8.72 (1H, d, J = 7.2 Hz), 11.99 (1H, brs), 12.76 (1H, brs).
(Process 4)
The compound obtained in Step 3 (100 mg, 0.33 mmol), 4- (trimethylgermyl) aniline (100 mg, 0.48 mmol), HATU (151 mg, 0.40 mmol) and DIEA (0. 116 mL, 0.66 mmol) in DMF (1.5 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 6% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (11.10 mg, 0.022 mmol, 6.79%) as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.32 (9H, s), 3.74 (3H, s), 5.68 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.33 ( 1H, d, J = 9.4 Hz), 6.89-6.98 (2H, m), 7.34-7.48 (4H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz) ), 7.91 (1H, dd, J = 9.8, 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.72 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 10.24 (1H, s), 11.98 (1H, brs).
MS (API): 496 (M + H)
実施例１０５
Ｎ－（２－（（４－（（３－シアノプロピル）（ジメチル）シリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　臭化（４－（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウム（０．５Ｍ－ＴＨＦ溶液，１５　ｍＬ，７．５０　ｍｍｏｌ）と塩化　（３－シアノプロピル）ジメチルシリル（１．３４６　ｍＬ，８．２５　ｍｍｏｌ）を室温で混合し、１６時間撹拌後、０．１Ｎ塩酸を加えた。１０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（（４－アミノフェニル）ジメチルシリル）ブタンニトリル（６２６　ｍｇ，２．８７　ｍｍｏｌ，３８．２％）を黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１３－０．１９（６Ｈ，ｍ），０．６７－０．７９（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．５８（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．５１－６．６０（２Ｈ，ｍ），７．０９－７．１８（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１４０　ｍｇ，０．６４　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（１６１　ｍｇ，０．５３　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４４　ｍｇ，０．６４　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８７　ｍＬ，１．０７　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→６％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（９．０２　ｍｇ，０．０１８　ｍｍｏｌ，３．３６％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１５－０．３０（６Ｈ，ｍ），０．７３－０．８３（２Ｈ，ｍ），１．４２－１．５７（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３８－７．５０（４Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１０．２９（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５０３（Ｍ＋Ｈ） Example 105
N- (2-((4-((3-cyanopropyl) (dimethyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide (Step 1)
(4- (Bis (trimethylsilyl) amino) phenyl) magnesium bromide (0.5 M in THF, 15 mL, 7.50 mmol) and (3-cyanopropyl) dimethylsilyl chloride (1.346 mL, 8.25) mmol) were mixed at room temperature, stirred for 16 hours, and 0.1N hydrochloric acid was added. After stirring for 10 minutes, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 10 → 50% ethyl acetate / hexane) to give 4-((4-aminophenyl) dimethylsilyl) butanenitrile (626 mg, 2.87 mmol, 38.2). %) As a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.13-0.19 (6H, m), 0.67-0.79 (2H, m), 1.43-1.58 (2H, m) ), 2.45 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.17 (2H, s), 6.51-6.60 (2H, m), 7.09-7.18 (2H, m) ).
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (140 mg, 0.64 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (161 mg, 0. 53 mmol), HATU (244 mg, 0.64 mmol) and DIEA (0.187 mL, 1.07 mmol) in DMF (2 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 6% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (9.02 mg, 0.018 mmol, 3.36%) as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.15-0.30 (6H, m), 0.73-0.83 (2H, m), 1.42-1.57 (2H, m ), 2.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.73 (3H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.38-7.50 (4H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7 .91 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 10. 29 (1H, s), 11.98 (1H, brs).
MS (API): 503 (M + H)
実施例１０６
Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルゲルミル）フェニル）アミノ）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）ボロン酸（１　ｇ，６．１０　ｍｍｏｌ），グリオキシル酸一水和物（０．５６１　ｇ，６．１０　ｍｍｏｌ），ジアリルアミン（０．７５１　ｍＬ，６．１０　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２．２０　ｍＬ）溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２－（ジアリルアミノ）－２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）酢酸（１．５４０　ｇ，５．６３　ｍｍｏｌ，９２％）を結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２７４（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（３００　ｍｇ，１．１０　ｍｍｏｌ），４－（トリメチルゲルミル）アニリン（２５３　ｍｇ，１．２１　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０１　ｍｇ，１．３２　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．３８３　ｍＬ，２．２０　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４　ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（ジアリルアミノ）－２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－Ｎ－（４－（トリメチルゲルミル）フェニル）アセトアミド（３４１　ｍｇ，０．７３３　ｍｍｏｌ，６６．８％）を無色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（３４１　ｍｇ，０．７３　ｍｍｏｌ），１，３－ジメチルバルビツール酸（２５２　ｍｇ，１．６１　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３．９　ｍｇ，０．０３　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．３　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－アミノ－２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－Ｎ－（４－（トリメチルゲルミル）フェニル）アセトアミド（６７．１　ｍｇ，０．１７４　ｍｍｏｌ，２３．７７％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３８５（Ｍ－Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（６７．１　ｍｇ，０．１７　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（９９　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．０９１　ｍＬ，０．５２　ｍｍｏｌ），６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２９．１　ｍｇ，０．２１　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→６％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（３６．８　ｍｇ，０．０７３　ｍｍｏｌ，４１．７％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３２（９Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０－７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３４－７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．２２（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５０８（Ｍ＋Ｈ） Example 106
N- (1- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2-oxo-2-((4- (trimethylgermyl) phenyl) amino) ethyl) -6-oxo-1,6 -Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) boronic acid (1 g, 6.10 mmol), glyoxylic acid monohydrate (0.561 g, 6.10 mmol), diallylamine (0.751 mL, 6 .10 mmol) in acetonitrile (12.20 mL) was stirred at 60 ° C. for 16 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by Diol-SiO 2 column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% methanol / ethyl acetate) to give 2- (diallylamino) -2- (2,3- Dihydrobenzofuran-5-yl) acetic acid (1.540 g, 5.63 mmol, 92%) was obtained as crystals.
MS (API): 274 (M + H)
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (300 mg, 1.10 mmol), 4- (trimethylgermyl) aniline (253 mg, 1.21 mmol), HATU (501 mg, 1.32 mmol), DIEA (0. (383 mL, 2.20 mmol) in DMF (4 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 25% ethyl acetate / hexane) to give 2- (diallylamino) -2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -N -(4- (Trimethylgermyl) phenyl) acetamide (341 mg, 0.733 mmol, 66.8%) was obtained as a colorless oil.
MS (API): 467 (M + H)
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (341 mg, 0.73 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (252 mg, 1.61 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (33.9 mg, 0.03 mmol) in THF (7.3 mL) was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 10 → 75% ethyl acetate / hexane) to give 2-amino-2- (2,3 -Dihydrobenzofuran-5-yl) -N- (4- (trimethylgermyl) phenyl) acetamide (67.1 mg, 0.174 mmol, 23.77%) was obtained as a white powder.
MS (API): 385 (MH)
(Process 4)
Compound obtained in step 3 (67.1 mg, 0.17 mmol), HATU (99 mg, 0.26 mmol), DIEA (0.091 mL, 0.52 mmol), 6-oxo-1,6 -A solution of dihydropyridine-3-carboxylic acid (29.1 mg, 0.21 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 6% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (36.8 mg, 0.073 mmol, 41.7%) as crystals. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.32 (9H, s), 3.16 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.50 (2H, t, J = 8.7 Hz) ), 5.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.32 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 -7.27 (1H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9. 4, 2.6 Hz), 8.16 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.67 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 10.22 (1 H, s), 11.97 ( 1H, brs).
MS (API): 508 (M + H)
実施例１０７
Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（ジアリルアミノ）－２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）酢酸（３００　ｍｇ，１．１０　ｍｍｏｌ），４－（トリメチルシリル）アニリン（２００　ｍｇ，１．２１　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０１　ｍｇ，１．３２　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３８３　ｍＬ，２．２０　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１　ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（ジアリルアミノ）－２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（４０６　ｍｇ，０．９６５　ｍｍｏｌ，８８％）を油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（３４１　ｍｇ，０．８１　ｍｍｏｌ），１，３－ジメチルバルビツール酸（２７８　ｍｇ，１．７８　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７．５　ｍｇ，０．０３　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．３　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－アミノ－２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（１３６　ｍｇ，０．３９９　ｍｍｏｌ，４９．３％）を粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３３９（Ｍ－Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（１３６　ｍｇ，０．４０　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（２２８　ｍｇ，０．６０　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．２０９　ｍＬ，１．２０　ｍｍｏｌ），６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（６６．７　ｍｇ，０．４８　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→６％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、エタノールから結晶化させることにより標題化合物（１０７　ｍｇ，０．２３２　ｍｍｏｌ，５８．０％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１２－０．２８（９Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０－７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３６－７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１０．２４（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
 ＭＳ（ＡＰＩ）：４６２（Ｍ＋Ｈ） Example 107
N- (1- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine -3-Carboxamide (Step 1)
2- (diallylamino) -2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) acetic acid (300 mg, 1.10 mmol), 4- (trimethylsilyl) aniline (200 mg, 1.21 mmol), HATU ( A solution of 501 mg, 1.32 mmol) and DIEA (0.383 mL, 2.20 mmol) in DMF (1 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 25% ethyl acetate / hexane) to give 2- (diallylamino) -2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -N -(4- (Trimethylsilyl) phenyl) acetamide (406 mg, 0.965 mmol, 88%) was obtained as an oil.
MS (API): 421 (M + H)
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (341 mg, 0.81 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (278 mg, 1.78 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (37.5 mg, 0.03 mmol) in THF (7.3 mL) was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 10 → 75% ethyl acetate / hexane) to give 2-amino-2- (2,3 -Dihydrobenzofuran-5-yl) -N- (4- (trimethylsilyl) phenyl) acetamide (136 mg, 0.399 mmol, 49.3%) was obtained as a powder.
MS (API): 339 (MH)
(Process 3)
Compound obtained in Step 2 (136 mg, 0.40 mmol), HATU (228 mg, 0.60 mmol), DIEA (0.209 mL, 1.20 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine A solution of -3-carboxylic acid (66.7 mg, 0.48 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 6% methanol / ethyl acetate) and crystallized from ethanol to give the title compound (107 mg, 0.232 mmol, 58.0%). Obtained as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.12-0.28 (9H, m), 3.16 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.50 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.65 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.32 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 6.74 (1 H, d, J = 8.3 Hz) 7.20-7.27 (1H, m), 7.36-7.48 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.2 Hz), 10.24 (1H, s), 11.97 (1H, brs).
MS (API): 462 (M + H)
実施例１０８
Ｎ－（１－（４－エトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルゲルミル）フェニル）アミノ）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
（４－エトキシフェニル）ボロン酸（２５　ｇ，１５０．６２　ｍｍｏｌ），グリオキシル酸一水和物（１３．８６　ｇ，１５０．６２　ｍｍｏｌ），ジアリルアミン（１８．５４　ｍＬ，１５０．６２　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０１　ｍＬ）溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶媒；２０％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、ＩＰＥおよびヘキサンから結晶化することにより２－（ジアリルアミノ）－２－（４－エトキシフェニル）酢酸（３３．４　ｇ，１２１　ｍｍｏｌ，８１％）を結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（２５　ｇ，９０．８０　ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）およびトルエン（４０．０　ｍＬ）混合溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．６Ｍ－ヘキサン溶液、２００　ｍＬ，１２０．００　ｍｍｏｌ）を０℃で２時間かけて加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下に濃縮することにより２－（ジアリルアミノ）－２－（４－エトキシフェニル）酢酸メチル（２６　ｇ，９０　ｍｍｏｌ，９９％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０８－３．２９（４Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｓ），５．０３－５．２２（４Ｈ，ｍ），５．８２（２Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．４，６．３Ｈｚ），６．７９－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．３１（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（２６　ｇ，８９．８５　ｍｍｏｌ），１，３－ジメチルバルビツール酸（２９．５　ｇ，１８８．６９　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０７７　ｇ，１．８０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。得られた油状物を、４Ｎ塩酸で処理することにより２－アミノ－２－（４－エトキシフェニル）酢酸メチル塩酸塩（９．８　ｇ，３９．９　ｍｍｏｌ，４４．４％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．９６－４．１３（２Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｓ），６．９２－７．０７（２Ｈ，ｍ），７．３１－７．４５（２Ｈ，ｍ），８．７６（３Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程４）
　工程３で得られた化合物（８．０　ｇ，３２．５６　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１４．８６　ｇ，３９．０７　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（１４．２２　ｍＬ，８１．４０　ｍｍｏｌ），６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４．９８　ｇ，３５．８２　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０　ｍＬ）溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで結晶化させることにより２－（４－エトキシフェニル）－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸メチル（７．９６　ｇ，２４．１０　ｍｍｏｌ，７４．０％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
　工程４で得られた化合物（７．９０　ｇ，２３．９２　ｍｍｏｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．９２　ｍＬ，４７．８３　ｍｍｏｌ）のメタノール（８０　ｍＬ）およびＴＨＦ（８０　ｍＬ）混合溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水を加え、ｐＨが２～３になるまで１Ｎ塩酸を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄することにより２－（４－エトキシフェニル）－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（６．６０　ｇ，２０．８７　ｍｍｏｌ，８７％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．８７－６．９５（２Ｈ，ｍ），７．３１－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程６）
　工程５で得られた化合物（２００　ｍｇ，０．６３　ｍｍｏｌ），４－（トリメチルゲルミル）アニリン（１４６　ｍｇ，０．７０　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８９　ｍｇ，０．７６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２２１　ｍＬ，１．２６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→６％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（５９．５　ｍｇ，０．１１７　ｍｍｏｌ，１８．５２％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．３２（９Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．８７－６．９６（２Ｈ，ｍ），７．３４－７．４７（４Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１０．２４（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５１０（Ｍ＋Ｈ） Example 108
N- (1- (4-Ethoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylgermyl) phenyl) amino) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1) )
(4-Ethoxyphenyl) boronic acid (25 g, 150.62 mmol), glyoxylic acid monohydrate (13.86 g, 150.62 mmol), diallylamine (18.54 mL, 150.62 mmol) in acetonitrile The (301 mL) solution was stirred at 60 ° C. for 16 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by Diol-SiO 2 column chromatography (solvent; 20% methanol / ethyl acetate) and crystallized from IPE and hexane to give 2- (diallylamino) -2- (4-Ethoxyphenyl) acetic acid (33.4 g, 121 mmol, 81%) was obtained as crystals.
MS (API): 276 (M + H)
(Process 2)
To a mixed solution of the compound obtained in step 1 (25 g, 90.80 mmol) in methanol (20 mL) and toluene (40.0 mL), (trimethylsilyl) diazomethane (0.6 M-hexane solution, 200 mL, 120.00). mmol) was added at 0 ° C. over 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and hexane were added to the resulting residue, and the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give methyl 2- (diallylamino) -2- (4-ethoxyphenyl) acetate (26 g, 90 mmol, 99%) as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.08-3.29 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4. 02 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.52 (1H, s), 5.03-5.22 (4H, m), 5.82 (2H, ddt, J = 16.9, 10 .4, 6.3 Hz), 6.79-6.88 (2H, m), 7.25-7.31 (2H, m).
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (26 g, 89.85 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (29.5 g, 188.69 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (2.077 g, 1 .80 mmol) in THF (100 mL) was stirred at room temperature for 48 hours under nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH—SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 30 → 100% ethyl acetate / hexane). The obtained oil was treated with 4N hydrochloric acid to give methyl 2-amino-2- (4-ethoxyphenyl) acetate hydrochloride (9.8 g, 39.9 mmol, 44.4%) as white crystals. Obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.71 (3H, s), 3.96-4.13 (2H, m), 5.21 (1H, s), 6.92-7.07 (2H, m), 7.31-7.45 (2H, m), 8.76 (3H, brs).
(Process 4)
Compound obtained in Step 3 (8.0 g, 32.56 mmol), HATU (14.86 g, 39.07 mmol), DIEA (14.22 mL, 81.40 mmol), 6-oxo-1 , 6-Dihydropyridine-3-carboxylic acid (4.98 g, 35.82 mmol) in DMF (160 mL) was stirred at room temperature for 5 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate and hexane to give methyl 2- (4-ethoxyphenyl) -2- (6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetate (7.96 g, 24 .10 mmol, 74.0%) was obtained as white crystals.
MS (API): 331 (M + H)
(Process 5)
A mixture of the compound obtained in step 4 (7.90 g, 23.92 mmol), 2N aqueous sodium hydroxide solution (23.92 mL, 47.83 mmol) in methanol (80 mL) and THF (80 mL) was added. Stir at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and 1N hydrochloric acid was added until the pH reached 2-3. The precipitate was collected by filtration and washed with water to give 2- (4-ethoxyphenyl) -2- (6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (6.60 g, 20.87 mmol). , 87%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.42 (1H, d , J = 7.2 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.87-6.95 (2H, m), 7.31-7.39 (2H, m), 7 .90 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 11. 98 (1H, brs), 12.73 (1H, brs).
(Step 6)
The compound obtained in Step 5 (200 mg, 0.63 mmol), 4- (trimethylgermyl) aniline (146 mg, 0.70 mmol), HATU (289 mg, 0.76 mmol) and DIEA (0. (221 mL, 1.26 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 6% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (59.5 mg, 0.117 mmol, 18.52%) as crystals. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.32 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.00 (2H, q, J = 6.8 Hz) ), 5.68 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.87-6.96 (2H, m), 7.34-7 .47 (4H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 10.24 (1H, s), 11.97 (1H, brs).
MS (API): 510 (M + H)
実施例１０９
Ｎ－（１－（４－エトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　２－（４－エトキシフェニル）－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（２００　ｍｇ，０．６３　ｍｍｏｌ），４－（トリメチルシリル）アニリン（１１５　ｍｇ，０．７０　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８９　ｍｇ，０．７６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２２１　ｍＬ，１．２６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→６％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、エタノールおよび水から結晶化させることにより標題化合物（２３．９０　ｍｇ，０．０５２　ｍｍｏｌ，８．１５％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１７－０．２５（９Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３７－７．４８（４Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６４（Ｍ＋Ｈ） Example 109
N- (1- (4-Ethoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide 2- (4- Ethoxyphenyl) -2- (6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (200 mg, 0.63 mmol), 4- (trimethylsilyl) aniline (115 mg, 0.70 mmol), HATU ( 289 mg, 0.76 mmol) and DIEA (0.221 mL, 1.26 mmol) in DMF (3 mL) were stirred at room temperature for 16 h. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 6% methanol / ethyl acetate) and crystallized from ethanol and water to give the title compound (23.90 mg, 0.052 mmol, 8. 15%) as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.17-0.25 (9H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.1 Hz) 7.37-7.48 (4H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.8, 2.6 Hz), 8. 17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.27 (1H, s), 11.97 (1H, brs).
MS (API): 464 (M + H)
実施例１１０
Ｎ－（２－（（４－（シクロプロピル（ジメチル）シリル）フェニル）アミノ）－１－（４－エトキシフェニル）－２－オキソエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　ジクロロジメチルシラン（１．８１９　ｍＬ，１５．００　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）溶液に臭化（４－（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウム（０．５Ｍ－ＴＨＦ溶液、１５　ｍＬ，７．５０　ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。次いで、臭化シクロプロピルマグネシウム（３２．１　ｍＬ，２２．５０　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、０．１Ｎ塩酸を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（シクロプロピルジメチルシリル）アニリン（９２０　ｍｇ，４．８１　ｍｍｏｌ，６４．１％）を黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－０．３２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝９．６，６．８Ｈｚ），０．０３－０．１０（６Ｈ，ｍ），０．１０－０．１６（２Ｈ，ｍ），０．５０－０．５７（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．４７－６．６１（２Ｈ，ｍ），７．１１－７．２２（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　２－（４－エトキシフェニル）－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（２００　ｍｇ，０．６３　ｍｍｏｌ），工程１で得られた化合物（１３３　ｍｇ，０．７０　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８９　ｍｇ，０．７６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２２１　ｍＬ，１．２６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→６％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、エタノールおよびＩＰＥから結晶化させることにより標題化合物（２３．９０　ｍｇ，０．０４９　ｍｍｏｌ，７．７２％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－０．２７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝９．６，６．８Ｈｚ），０．０５－０．２３（８Ｈ，ｍ），０．５２－０．６０（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ），７．５４－７．６３（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４９０（Ｍ＋Ｈ） Example 110
N- (2-((4- (cyclopropyl (dimethyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-ethoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide ( Step 1)
A solution of dichlorodimethylsilane (1.819 mL, 15.00 mmol) in THF (10 mL) and (4- (bis (trimethylsilyl) amino) phenyl) magnesium bromide (0.5 M in THF, 15 mL, 7. 50 mmol) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 1 hour. Next, cyclopropylmagnesium bromide (32.1 mL, 22.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction mixture was cooled to 0 ° C., 0.1N hydrochloric acid was added. Saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate were added. The organic layer was separated and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% ethyl acetate / hexane) to give 4- (cyclopropyldimethylsilyl) aniline (920 mg, 4.81 mmol, 64.1%) as a yellow oil Obtained as a thing.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ-0.32 (1H, tt, J = 9.6, 6.8 Hz), 0.03-0.10 (6H, m), 0.10 -0.16 (2H, m), 0.50-0.57 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.47-6.61 (2H, m), 7.11-7 .22 (2H, m).
(Process 2)
2- (4-Ethoxyphenyl) -2- (6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (200 mg, 0.63 mmol), compound obtained in Step 1 (133 mg, 0. 70 mmol), HATU (289 mg, 0.76 mmol) and DIEA (0.221 mL, 1.26 mmol) in DMF (3 mL) were stirred at room temperature for 2 h. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 6% methanol / ethyl acetate) and crystallized from ethanol and IPE to give the title compound (23.90 mg, 0.049 mmol, 7. 72%) as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ-0.27 (1H, tt, J = 9.6, 6.8 Hz), 0.05-0.23 (8H, m), 0.52 −0.60 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.00 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.68 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.44 (4H, dd, J = 8.5, 7 .0Hz), 7.54-7.63 (2H, m), 7.91 (1H, dd, J = 9.8, 2.6Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6Hz) , 8.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.27 (1H, s), 11.97 (1H, brs).
MS (API): 490 (M + H)
実施例１１１
Ｎ－（２－（（４－（２－（シアノメトキシ）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）－１－（４－エトキシフェニル）－２－オキソエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（４－アミノフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（５００　ｍｇ，１．９３　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５　ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、８５　ｍｇ，２．１２　ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ブロモアセトニトリル（０．１３５　ｍＬ，１．９３　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（（２－（４－アミノフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）オキシ）アセトニトリル（４４０　ｍｇ，１．４７６　ｍｍｏｌ，７６％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．００（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），６．６９－６．７９（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
（工程２）
　２－（４－エトキシフェニル）－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（９０　ｍｇ，０．２８　ｍｍｏｌ）、工程１で得られた化合物（１０２　ｍｇ，０．３４　ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（０．３３５　ｍＬ，０．５７　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０２　ｍＬ，０．５７　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０％酢酸エチル／ヘキサン→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、アセトンおよび水から結晶化させることにより標題化合物（１０　ｍｇ，０．０１７　ｍｍｏｌ，５．８９％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１０．６２（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５９７（Ｍ＋Ｈ） Example 111
N- (2-((4- (2- (cyanomethoxy) -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl) phenyl) amino) -1- (4-ethoxyphenyl) -2-Oxoethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
To a solution of 2- (4-aminophenyl) -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (500 mg, 1.93 mmol) in DMF (5 mL) was added sodium hydride (60 % Oily, 85 mg, 2.12 mmol) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, bromoacetonitrile (0.135 mL, 1.93 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 3 → 40% ethyl acetate / hexane) to give 2-((2- (4-aminophenyl) -1,1,1, 3,3,3-Hexafluoropropan-2-yl) oxy) acetonitrile (440 mg, 1.476 mmol, 76%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 4.00 (2H, brs), 4.32 (2H, s), 6.69-6.79 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz).
(Process 2)
2- (4-Ethoxyphenyl) -2- (6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (90 mg, 0.28 mmol), the compound obtained in Step 1 (102 mg, 0. 34 mmol), T3P (0.335 mL, 0.57 mmol) and DIEA (0.102 mL, 0.57 mmol) in DMF (2 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 40% ethyl acetate / hexane → 15% methanol / ethyl acetate) and crystallized from acetone and water to give the title compound (10 mg, 0.017 mmol). , 5.89%) as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.01 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.69 (2H, s ), 5.66 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.6, 2.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.76 (1H, d, J = 6.8 Hz), 10.62 (1H, s), 11.98 (1H, brs).
MS (API): 597 (M + H)
実施例１１２
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（５００　ｍｇ，２．９４　ｍｍｏｌ），グリオキシル酸一水和物（２７１　ｍｇ，２．９４　ｍｍｏｌ），Ｎ－メチルアリルアミン（０．２８３　ｍＬ，２．９４　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０　ｍＬ）溶液を７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）酢酸（７００　ｍｇ，２．７６　ｍｍｏｌ，９４％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．２１（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｓ），５．１３－５．３０（２Ｈ，ｍ），５．６９－５．９４（１Ｈ，ｍ），７．１０－７．２８（３Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（２３０　ｍｇ，０．９１　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．１５２　ｍＬ，１．０９　ｍｍｏｌ），４－ｔｅｒｔ－ブチルアニリン（０．１７４　ｍＬ，１．０９　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１４　ｍｇ，１．０９　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセトアミド（３３０　ｍｇ，０．８５８　ｍｍｏｌ，９５％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（９Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．９５－３．１３（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｓ），５．０９－５．３６（２Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．５，６．３Ｈｚ），６．８５－６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０１－７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３２－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４４－７．５５（２Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（３３０　ｍｇ，０．８６　ｍｍｏｌ），１，３－ジメチルバルビツール酸（１４７　ｍｇ，０．９４　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．９２　ｍｇ，０．００８５８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（１５０　ｍｇ，０．４３６　ｍｍｏｌ，５０．７％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（９Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｓ），６．８４－６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０９－７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４８－７．５５（２Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．
（工程４）
　工程３で得られた化合物（１５０　ｍｇ，０．４４　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１９９　ｍｇ，０．５２　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．０９１　ｍＬ，０．６５　ｍｍｏｌ）および６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（７２．７　ｍｇ，０．５２　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をアセトンおよび水から結晶化させることにより標題化合物（１９０　ｍｇ，０．４０８　ｍｍｏｌ，９４％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２６（９Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．０２－７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１４－７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４５－７．５９（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２１（１Ｈ，ｓ），１１．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６６（Ｍ＋Ｈ） Example 112
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 Carboxamide (step 1)
(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) boronic acid (500 mg, 2.94 mmol), glyoxylic acid monohydrate (271 mg, 2.94 mmol), N-methylallylamine (0.283 mL, 2. 94 mmol) in acetonitrile (10 mL) was stirred at 70 ° C. for 14 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by Diol-SiO 2 column chromatography (solvent gradient; 0 → 15% methanol / ethyl acetate) to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (3 -Fluoro-4-methoxyphenyl) acetic acid (700 mg, 2.76 mmol, 94%) was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.21 (3H, s), 3.12 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.83 (3H, s), 4.13 ( 1H, s), 5.13-5.30 (2H, m), 5.69-5.94 (1H, m), 7.10-7.28 (3H, m).
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (230 mg, 0.91 mmol), TEA (0.152 mL, 1.09 mmol), 4-tert-butylaniline (0.174 mL, 1.09 mmol) and HATU ( (414 mg, 1.09 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 80% ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -N- (4- (tert-butyl) phenyl)- 2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) acetamide (330 mg, 0.858 mmol, 95%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.30 (9H, s), 2.21 (3H, s), 2.95-3.13 (2H, m), 3.88 (3H, s) , 4.09 (1H, s), 5.09-5.36 (2H, m), 5.88 (1H, ddt, J = 16.9, 10.5, 6.3 Hz), 6.85- 6.98 (1H, m), 7.01-7.12 (2H, m), 7.32-7.41 (2H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 9. 14 (1H, s).
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (330 mg, 0.86 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (147 mg, 0.94 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (9.92 mg, 0.00858) mmol) in THF (20 mL) was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 50% ethyl acetate / hexane) to give N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (3-fluoro-4- Methoxyphenyl) -2- (methylamino) acetamide (150 mg, 0.436 mmol, 50.7%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.30 (9H, s), 2.52 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.07 (1H, s), 6.84 -6.96 (1H, m), 7.09-7.18 (2H, m), 7.31-7.39 (2H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 9 .14 (1H, s).
(Process 4)
Compound obtained in Step 3 (150 mg, 0.44 mmol), HATU (199 mg, 0.52 mmol), TEA (0.091 mL, 0.65 mmol) and 6-oxo-1,6-dihydropyridine A solution of -3-carboxylic acid (72.7 mg, 0.52 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 48 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from acetone and water to give the title compound (190 mg, 0.408 mmol, 94%) as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.26 (9H, s), 2.82 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.94 (1H, s), 6 .35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.02-7.13 (1H, m), 7.14-7.27 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.45-7.59 (3 H, m), 7.66 (1 H, brs), 10.21 (1 H, s), 11.87 (1 H, brs).
MS (API): 466 (M + H)
実施例１１３
Ｎ－（２－（（４－（シクロプロピル（ジメチル）ゲルミル）フェニル）アミノ）－１－（４－エトキシフェニル）－２－オキソエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　ジメチルゲルマニウム　二塩化物（１．７３０　ｍＬ，１５．００　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）溶液に臭化（４－（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウム（０．５Ｍ－ＴＨＦ溶液、１５　ｍＬ，７．５０　ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、臭化シクロプロピルマグネシウム（３２．１　ｍＬ，２２．５０　ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、０．１Ｎ塩酸に０℃で注ぎ、炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４－（シクロプロピルジメチルゲルミル）アニリン（１．２１０　ｇ，５．１３　ｍｍｏｌ，６８．４％）を黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－０．０８－０．０２（１Ｈ，ｍ），０．０９－０．１６（２Ｈ，ｍ），０．１９（６Ｈ，ｓ），０．５０－０．５９（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．５０－６．６０（２Ｈ，ｍ），７．０１－７．１４（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１６４　ｍｇ，０．７０　ｍｍｏｌ）、２－（４－エトキシフェニル）－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（２００　ｍｇ，０．６３　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（２８９　ｍｇ，０．７６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２２１　ｍＬ，１．２６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→６％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、エタノールおよびＩＰＥから結晶化させることにより標題化合物（４８．１　ｍｇ，０．０９０　ｍｍｏｌ，１４．２４％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－０．０８－０．２９（９Ｈ，ｍ），０．５２－０．６３（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．８６－６．９７（２Ｈ，ｍ），７．３３－７．４７（４Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５３６（Ｍ＋Ｈ） Example 113
N- (2-((4- (cyclopropyl (dimethyl) germyl) phenyl) amino) -1- (4-ethoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide ( Step 1)
Dimethylgermanium dichloride (1.730 mL, 15.00 mmol) in THF (10 mL) was added to (4- (bis (trimethylsilyl) amino) phenyl) magnesium bromide (0.5 M THF solution, 15 mL, 7.50 mmol) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then cyclopropylmagnesium bromide (32.1 mL, 22.50 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, poured into 0.1N hydrochloric acid at 0 ° C., made alkaline with aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% ethyl acetate / hexane) to give 4- (cyclopropyldimethylgermyl) aniline (1.210 g, 5.13 mmol, 68. 4%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ-0.08-0.02 (1H, m), 0.09-0.16 (2H, m), 0.19 (6H, s), 0.50-0.59 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 7.01-7.14 (2H, m).
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (164 mg, 0.70 mmol), 2- (4-ethoxyphenyl) -2- (6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (200 mg, .0. 63 mmol), HATU (289 mg, 0.76 mmol) and DIEA (0.221 mL, 1.26 mmol) in DMF (3 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 6% methanol / ethyl acetate) and crystallized from ethanol and IPE to give the title compound (48.1 mg, 0.090 mmol, 14. 24%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ-0.08-0.29 (9H, m), 0.52-0.63 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.00 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.68 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.4 Hz) 6.86-6.97 (2H, m), 7.33-7.47 (4H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.6, 2.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.25 (1H, s), 11.98 (1H, brs).
MS (API): 536 (M + H)
実施例１１４
Ｎ－（１－（４－エトキシフェニル）－２－（（４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（４－アミノフェニル）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オールおよびＮ－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジンを用い、実施例８４の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）アニリン（４１２　ｍｇ，１．１５６　ｍｍｏｌ，５９．９％）を淡黄色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７７（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ），２．４６－２．６２（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６７－６．７５（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物および２－（４－エトキシフェニル）－２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１　ｍｇ，０．００１５２　ｍｍｏｌ，０．４０３％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：６５５（Ｍ＋Ｈ） Example 114
N- (1- (4-Ethoxyphenyl) -2-((4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) propane- 2-yl) phenyl) amino) -2-oxoethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
Described in Step 1 of Example 84 using 2- (4-aminophenyl) -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol and N- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine. (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) propan-2-yl) aniline (412) by reaction and purification in the same manner as in the method. mg, 1.156 mmol, 59.9%) was obtained as a pale yellow powder.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.77 (4H, dt, J = 6.8, 3.4 Hz), 2.46-2.62 (4H, m), 2.78 (2H, t , J = 6.4 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.85 (2H, brs), 6.67-6.75 (2H, m), 7.36 (2H) , D, J = 8.7 Hz).
(Process 2)
Using the compound obtained in Step 1 and 2- (4-ethoxyphenyl) -2- (6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid, the reaction was carried out in the same manner as described in Example 21. And purification gave the title compound (1 mg, 0.00152 mmol, 0.403%) as white crystals.
MS (API): 655 (M + H)
実施例１１５
Ｎ－（２－（（２－フルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　４－クロロ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（４．０　ｇ，２２．７９　ｍｍｏｌ），ヘキサメチルジシラン（１７．２６　ｍＬ，８４．３１　ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．７９０　ｇ，０．６８　ｍｍｏｌ）のキシレン（１０　ｍＬ）溶液をアルゴンガス雰囲気下、１４０℃で２日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）トリメチルシラン（２．５９　ｇ，１２．１４　ｍｍｏｌ，５３．３％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３２（９Ｈ，ｓ），７．３４－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．９６－８．０５（１Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（２．５９　ｇ，１２．１４　ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム－炭素（２６０　ｍｇ，２．４４　ｍｍｏｌ）のメタノール（２５　ｍＬ）およびＴＨＦ（２５　ｍＬ）混合溶液を１気圧の水素ガス雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－フルオロ－４－（トリメチルシリル）アニリン（１．３３　ｇ，７．２６　ｍｍｏｌ，５９．８％）を淡橙色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２２（９Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６９－６．８２（１Ｈ，ｍ），７．００－７．１５（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（４２８　ｍｇ，２．３４　ｍｍｏｌ）、２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（５００　ｍｇ，２．１３　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．７４２　ｍＬ，４．２５　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９７０　ｍｇ，２．５５　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０　ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミド（１１９．４　ｍｇ，０．２９８　ｍｍｏｌ，１４．０３％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２５（９Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．９５－３．１３（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｓ），５．１５－５．２８（２Ｈ，ｍ），５．７７－５．９９（１Ｈ，ｍ），６．８４－６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．２９（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（１１０　ｍｇ，０．２７　ｍｍｏｌ），１，３－ジメチルバルビツール酸（４７．２　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．３５　ｍｇ，０．００５４９　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（２－フルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（４６．６　ｍｇ，０．１２９　ｍｍｏｌ，４７．１％）を無色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
　工程４で得られた化合物（４５　ｍｇ，０．１２　ｍｍｏｌ），６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２０．８４　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．０４４　ｍＬ，０．２５　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５７．０　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより標題化合物（３１．４　ｍｇ，０．０６５　ｍｍｏｌ，５２．２％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２５（９Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２－７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４８－７．６６（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１０．０８（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４８０（Ｍ－Ｈ） Example 115
N- (2-((2-fluoro-4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 Carboxamide (step 1)
4-chloro-2-fluoro-1-nitrobenzene (4.0 g, 22.79 mmol), hexamethyldisilane (17.26 mL, 84.31 mmol) and Pd (Ph 3 P) 4 (0.790 g , 0.68 mmol) in xylene (10 mL) was stirred at 140 ° C. for 2 days under an argon gas atmosphere. The reaction mixture was cooled and then poured into water and ethyl acetate, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give (3-fluoro-4-nitrophenyl) trimethylsilane (2.59 g, 12.14 mmol, 53.3%) Got.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.32 (9H, s), 7.34-7.44 (2H, m), 7.96-8.05 (1H, m).
(Process 2)
A mixed solution of the compound obtained in Step 1 (2.59 g, 12.14 mmol) and 10% palladium-carbon (260 mg, 2.44 mmol) in methanol (25 mL) and THF (25 mL) was added at 1 atm. In a hydrogen gas atmosphere at room temperature for 14 hours. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give 2-fluoro-4- (trimethylsilyl) aniline (1.33 g, 7.26 mmol, 59.8%) Obtained as an orange oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.22 (9H, s), 3.75 (2H, brs), 6.69-6.82 (1H, m), 7.00-7.15 ( 2H, m).
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (428 mg, 2.34 mmol), 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (500 mg, 2.13 mmol), DIEA (0. 742 mL, 4.25 mmol) and HATU (970 mg, 2.55 mmol) in DMF (10 mL) were stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 5% ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -N- (2-fluoro-4- (trimethylsilyl) phenyl) -2 -(4-Methoxyphenyl) acetamide (119.4 mg, 0.298 mmol, 14.03%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.25 (9H, s), 2.20 (3H, s), 2.95-3.13 (2H, m), 3.80 (3H, s) , 4.13 (1H, s), 5.15-5.28 (2H, m), 5.77-5.99 (1H, m), 6.84-6.92 (2H, m), 7 .18-7.29 (4H, m), 8.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 9.64 (1H, brs).
MS (API): 401 (M + H)
(Process 4)
The compound obtained in Step 3 (110 mg, 0.27 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (47.2 mg, 0.30 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (6.35 mg, 0 .00549 mmol) in THF (3 mL) was stirred at room temperature for 3 hours under nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 25% ethyl acetate / hexane) to give N- (2-fluoro-4- ( Trimethylsilyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) acetamide (46.6 mg, 0.129 mmol, 47.1%) was obtained as a colorless oil.
MS (API): 361 (M + H)
(Process 5)
The compound obtained in Step 4 (45 mg, 0.12 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (20.84 mg, 0.15 mmol), DIEA (0.044 mL, 0.25 mmol) and HATU (57.0 mg, 0.15 mmol) in DMF (2.0 mL) were stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane) and crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (31.4 mg, 0.065 mmol, 52.2% ) Was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.25 (9H, s), 2.77 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.14 (1H, s), 6 .36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22-7.38 (4H, m), 7.48-7.66 ( 2H, m), 7.91 (1H, t, J = 7.7 Hz), 10.08 (1H, s), 11.88 (1H, brs).
MS (API): 480 (M−H)
実施例１１６
Ｎ－（２－（（３－フルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　１－クロロ－２－フルオロ－４－ニトロベンゼン（４．０　ｇ，２２．７９　ｍｍｏｌ），ヘキサメチルジシラン（１７．２６　ｍＬ，８４．３１　ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．６５８　ｇ，０．５７　ｍｍｏｌ）のキシレン（１０　ｍＬ）溶液をアルゴンガス雰囲気下、１４０℃で３日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）トリメチルシラン（６３６．２　ｍｇ，２．９８　ｍｍｏｌ，１３．０９％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３７（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．５２－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（６３０　ｍｇ，２．９５　ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム－炭素（６３　ｍｇ，０．５９　ｍｍｏｌ）のメタノール（６　ｍＬ）およびＴＨＦ（６　ｍＬ）混合溶液を１気圧の水素ガス雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより３－フルオロ－４－（トリメチルシリル）アニリン（３５０．５　ｍｇ，１．９１２　ｍｍｏｌ，６４．７％）を淡橙色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２３－０．２７（９Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．３Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．３Ｈｚ），７．１０－７．１７（１Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（２１４　ｍｇ，１．１７　ｍｍｏｌ）、２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（２５０　ｍｇ，１．０６　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．３７１　ｍＬ，２．１３　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８５　ｍｇ，１．２８　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより２－（アリル（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミド（１９１．５　ｍｇ，０．４７８　ｍｍｏｌ，４５．０％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２５（９Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．９５－３．１３（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｓ），５．１５－５．２８（２Ｈ，ｍ），５．７７－５．９９（１Ｈ，ｍ），６．８４－６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．２９（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程４）
　工程３で得られた化合物（１８５　ｍｇ，０．４６　ｍｍｏｌ），１，３－ジメチルバルビツール酸（７９　ｍｇ，０．５１　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．６７　ｍｇ，０．００９２４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（３－フルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（１１０．３　ｍｇ，０．３０６　ｍｍｏｌ，６６．２％）を無色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
　工程４で得られた化合物（１１０　ｍｇ，０．３１　ｍｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５０．９　ｍｇ，０．３７　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．１０７　ｍＬ，０．６１　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３９　ｍｇ，０．３７　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより標題化合物（１３．７　ｍｇ，０．０２８　ｍｍｏｌ，９．３２％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２７（９Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２０－７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３２－７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４８－７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４８０（Ｍ－Ｈ） Example 116
N- (2-((3-Fluoro-4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 Carboxamide (step 1)
1-chloro-2-fluoro-4-nitrobenzene (4.0 g, 22.79 mmol), hexamethyldisilane (17.26 mL, 84.31 mmol) and Pd (Ph 3 P) 4 (0.658 g , 0.57 mmol) in xylene (10 mL) was stirred at 140 ° C. for 3 days under an argon gas atmosphere. The reaction mixture was cooled and then poured into water and ethyl acetate, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give (2-fluoro-4-nitrophenyl) trimethylsilane (636.2 mg, 2.98 mmol, 13.09%) Got.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.37 (9H, d, J = 0.8 Hz), 7.52-7.61 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J = 8) .3, 1.9 Hz), 7.9 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz).
(Process 2)
A mixture of the compound obtained in Step 1 (630 mg, 2.95 mmol), 10% palladium-carbon (63 mg, 0.59 mmol) in methanol (6 mL) and THF (6 mL) was added at 1 atm of hydrogen. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours under a gas atmosphere. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give 3-fluoro-4- (trimethylsilyl) aniline (350.5 mg, 1.912 mmol, 64.7). %) As a pale orange oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.23-0.27 (9H, m), 3.79 (2H, brs), 6.30 (1H, dd, J = 10.6, 2. 3 Hz), 6.43 (1 H, dd, J = 7.7, 2.3 Hz), 7.10-7.17 (1 H, m).
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (214 mg, 1.17 mmol), 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (250 mg, 1.06 mmol), DIEA (0. 371 mL, 2.13 mmol) and HATU (485 mg, 1.28 mmol) in DMF (2 mL) were stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 50% ethyl acetate / hexane) and crystallized from ethyl acetate and hexane to give 2- (allyl (methyl) amino) -N- (3-fluoro- 4- (Trimethylsilyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide (191.5 mg, 0.478 mmol, 45.0%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.25 (9H, s), 2.20 (3H, s), 2.95-3.13 (2H, m), 3.80 (3H, s) , 4.13 (1H, s), 5.15-5.28 (2H, m), 5.77-5.99 (1H, m), 6.84-6.92 (2H, m), 7 .18-7.29 (4H, m), 8.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 9.64 (1H, brs).
(Process 4)
The compound obtained in Step 3 (185 mg, 0.46 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (79 mg, 0.51 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (10.67 mg, 0.00924) mmol) in THF (3 mL) was stirred at room temperature for 3 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 25% ethyl acetate / hexane) to give N- (3-fluoro-4- ( Trimethylsilyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) acetamide (110.3 mg, 0.306 mmol, 66.2%) was obtained as a colorless oil.
MS (API): 361 (M + H)
(Process 5)
The compound obtained in Step 4 (110 mg, 0.31 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (50.9 mg, 0.37 mmol), DIEA (0.107 mL, 0.61 mmol) and HATU (139 mg, 0.37 mmol) in DMF (2.0 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 50 → 100% ethyl acetate / hexane) and crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (13.7 mg, 0.028 mmol, 9.32%). ) Was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.27 (9H, s), 2.79 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.96 (1H, s), 6 .35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.20-7.32 (3H, m), 7.32-7.40 ( 1H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 7.63 (1H, brs), 10.49 (1H, s), 11.88 (1H, brs).
MS (API): 480 (M−H)
実施例１１７
５－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　５－ブロモ－２－メトキシニコチン酸（９．８６　ｇ，４２．４９　ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン（９．３４　ｍＬ，８４．９９　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５　ｍＬ）溶液にクロロギ酸イソブチル（８．２７　ｍＬ，６３．７４　ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（５．３１　ｇ，１４０．２３　ｍｍｏｌ）を加え、次いでメタノール（１５０　ｍＬ）を加えた。析出物をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール（２．０４０　ｇ，９．３６　ｍｍｏｌ，２２．０２％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．８６（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．７６－７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（２．０４　ｇ，９．３６　ｍｍｏｌ），ジシアノ亜鉛（２．１９７　ｇ，１８．７１　ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．０８１　ｇ，０．９４　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４６．８　ｍＬ）溶液をアルゴンガス雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、ジエチルエーテルを加え、不溶物をろ別した。ろ液に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシニコチノニトリル（１．３４０　ｇ，８．１６　ｍｍｏｌ，８７％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．９６－８．０６（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（１．３４　ｇ，８．１６　ｍｍｏｌ）および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．２０　ｍＬ，８１．６３　ｍｍｏｌ）のエタノール（１６．３３　ｍＬ）溶液を１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を冷却後、２Ｎ塩酸（４１　ｍＬ）を加えた。析出物をろ取することにより、５－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシニコチン酸（１．３６０　ｇ，７．４３　ｍｍｏｌ，９１％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．９５（３Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１６－８．２４（１Ｈ，ｍ），８．５７－８．６５（１Ｈ，ｍ），１２．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程４）
　２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（２．８　ｇ，１１．９０　ｍｍｏｌ），４－（トリメチルシリル）アニリン（２．０６６　ｇ，１２．５０　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（４．１６　ｍＬ，２３．８０　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．４３　ｇ，１４．２８　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２０　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（メチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（３．４９　ｇ，９．１２　ｍｍｏｌ，７７％）を白色粉末として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
　工程４で得られた化合物（３．４９　ｇ，９．１２　ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルバルビツール酸（１．５６７　ｇ，１０．０３　ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２１１　ｇ，０．１８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより油状物を得た。油状物に１当量の１Ｎ塩酸を加え、エタノールおよびＩＰＥで結晶化させることにより２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（３．１４　ｇ，８．２９　ｍｍｏｌ，９１％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３４３（Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ）
（工程６）
　工程５で得られた化合物（３３０　ｍｇ，０．８７　ｍｍｏｌ），工程３で得られた化合物（１７５　ｍｇ，０．９６　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（３９７　ｍｇ，１．０４　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．３０４　ｍＬ，１．７４　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシ－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（３４０　ｍｇ，０．６７０　ｍｍｏｌ，７７％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１９－０．２６（９Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７－７．８３（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程７）
　工程６で得られた化合物（２６２　ｍｇ，０．５２　ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（０．３３０　ｍＬ，２．５８　ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１５５　ｍｇ，１．０３　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３　ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→６％、メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（１６．９０　ｍｇ，０．０３４　ｍｍｏｌ，６．６３％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．１９－０．２６（９Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．２６（１Ｈ，ｓ），１１．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４９４（Ｍ＋Ｈ） Example 117
5- (hydroxymethyl) -N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6 -Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
To a solution of 5-bromo-2-methoxynicotinic acid (9.86 g, 42.49 mmol) and 4-methylmorpholine (9.34 mL, 84.99 mmol) in THF (75 mL) was added isobutyl chloroformate (8. 27 mL, 63.74 mmol) was added at -10 ° C. After stirring for 1 hour at 0 ° C., sodium borohydride (5.31 g, 140.23 mmol) was added followed by methanol (150 mL). After the precipitate was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and water were added to the obtained residue, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (solvent gradient; 1 → 20% ethyl acetate / hexane) (5-bromo-2-methoxypyridin-3-yl) methanol (2.040 g, 9.36 mmol, 22 .02%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.86 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.35 (1H, t, J = 5.7 Hz) ), 7.76-7.87 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz).
(Process 2)
Compound obtained in Step 1 (2.04 g, 9.36 mmol), dicyanozinc (2.197 g, 18.71 mmol) and Pd (Ph 3 P) 4 (1.081 g, 0.94 mmol) ) In DMF (46.8 mL) was stirred at 100 ° C. for 16 hours under an argon gas atmosphere. After cooling the reaction mixture, diethyl ether was added and insolubles were filtered off. Ethyl acetate was added to the filtrate, washed with water and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (solvent gradient; 10 → 25% ethyl acetate / hexane) to give 5- (hydroxymethyl) -6-methoxynicotinonitrile (1.340 g, 8.16 mmol, 87%) Was obtained as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 3.96 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.42 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.96-8.06 (1H, m), 8.59 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
(Process 3)
A solution of the compound obtained in Step 2 (1.34 g, 8.16 mmol) and 8N aqueous sodium hydroxide solution (10.20 mL, 81.63 mmol) in ethanol (16.33 mL) at 100 ° C for 8 hours. Stir. After cooling the reaction mixture, 2N hydrochloric acid (41 mL) was added. The precipitate was collected by filtration to give 5- (hydroxymethyl) -6-methoxynicotinic acid (1.360 g, 7.43 mmol, 91%) as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.95 (3H, s), 4.47 (2H, s), 5.35 (1H, brs), 8.16-8.24 (1H, m), 8.57-8.65 (1H, m), 12.98 (1H, brs).
(Process 4)
2- (allyl (methyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (2.8 g, 11.90 mmol), 4- (trimethylsilyl) aniline (2.066 g, 12.50 mmol), DIEA A solution of (4.16 mL, 23.80 mmol) and HATU (5.43 g, 14.28 mmol) in DMF (320 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (solvent gradient; 0 → 30% ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (methyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) -N- (4- (trimethylsilyl) Phenyl) acetamide (3.49 g, 9.12 mmol, 77%) was obtained as a white powder.
MS (API): 449 (M + H)
(Process 5)
The compound obtained in Step 4 (3.49 g, 9.12 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (1.567 g, 10.03 mmol) and Pd (PPh 3 ) 4 (0.211 g , 0.18 mmol) in THF (70 mL) was stirred at room temperature for 3 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 25% ethyl acetate / hexane) to give an oil. 2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) -N- (4- (trimethylsilyl) phenyl) acetamide hydrochloride (by adding 1 equivalent of 1N hydrochloric acid to the oil and crystallizing with ethanol and IPE ( 3.14 g, 8.29 mmol, 91%) was obtained as white crystals.
MS (API): 343 (M + H-HCl)
(Step 6)
The compound obtained in Step 5 (330 mg, 0.87 mmol), the compound obtained in Step 3 (175 mg, 0.96 mmol), HATU (397 mg, 1.04 mmol), DIEA (0.304) (mL, 1.74 mmol) in DMF (4 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (solvent gradient; 40 → 75% ethyl acetate / hexane) to give 5- (hydroxymethyl) -6-methoxy-N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo- 2-((4- (Trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methylnicotinamide (340 mg, 0.670 mmol, 77%) was obtained as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.19-0.26 (9H, m), 2.77 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.48 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.31 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.19 (1H, brs), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 (2H, brs), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.77- 7.83 (1H, m), 8.18 (1H, brs), 10.31 (1H, brs).
(Step 7)
A solution of the compound obtained in Step 6 (262 mg, 0.52 mmol), trimethylsilyl chloride (0.330 mL, 2.58 mmol) and sodium iodide (155 mg, 1.03 mmol) in acetonitrile (3 mL) Was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (solvent gradient; 1 → 6%, methanol / ethyl acetate) to give the title compound (16.90 mg, 0.034 mmol, 6.63%) as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.19-0.26 (9H, m), 2.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.12 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.02 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7. 26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.3 Hz) ), 10.26 (1H, s), 11.85 (1H, brs).
MS (API): 494 (M + H)
実施例１１８
Ｎ－（２－（（４－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（４－ブロモフェニル）酢酸エチル（３．３ｇ，１３．５７　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（１Ｍ－ＴＨＦ溶液、２９．９　ｍＬ，２９．８６　ｍｍｏｌ）を室温で加え、１４時間撹拌した。さらに臭化メチルマグネシウム（１Ｍ－ＴＨＦ溶液、５　ｍＬ，５　ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→５０％、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１－（４－ブロモフェニル）－２－メチルプロパン－２－オール（２．０６　ｇ，８．９９　ｍｍｏｌ，６６．２％）を黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（６Ｈ，ｓ），１．２８（１Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｓ），７．０４－７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４８（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（６００　ｍｇ，２．６２　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５　ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、１３６　ｍｇ，３．４０　ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１５分間撹拌した。次いでヨウ化メチル（０．２２９　ｍＬ，３．６７　ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３０％、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１－ブロモ－４－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）ベンゼン（４７０　ｍｇ，１．９３３　ｍｍｏｌ，７３．８％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（６Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），７．０３－７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３４－７．４２（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物を用い、実施例７９の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより４－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アニリン（３４０　ｍｇ，１．８９７　ｍｍｏｌ，９８％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（６Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５６－６．６５（２Ｈ，ｍ），６．９１－７．０３（２Ｈ，ｍ）．
（工程４）
　工程３で得られた化合物および２－（ジアリルアミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸を用い、実施例９２の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－（ジアリルアミノ）－Ｎ－（４－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミド（６６０　ｍｇ，１．５６２　ｍｍｏｌ，定量的）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（６Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｓ），２．８４－２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．２８－３．３８（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｓ），５．１２－５．３１（４Ｈ，ｍ），５．８６（２Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．０，７．０，５．７Ｈｚ），６．７８－６．９３（２Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４３－７．５４（２Ｈ，ｍ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．
（工程５）
　工程４で得られた化合物を用い、実施例９２の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－アミノ－Ｎ－（４－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミド（５１１　ｍｇ，１．４９２　ｍｍｏｌ，１００％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（６Ｈ，ｓ），１．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７３（２Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），６．８３－６．９３（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４６－７．５３（２Ｈ，ｍ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．
（工程６）
　工程５で得られた化合物を用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（５５　ｍｇ，０．１１９　ｍｍｏｌ，６７．７％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０２（６Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１０．１８（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６４（Ｍ＋Ｈ） Example 118
N- (2-((4- (2-methoxy-2-methylpropyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide (Step 1)
To a solution of ethyl 2- (4-bromophenyl) acetate (3.3 g, 13.57 mmol) in THF (10 mL) was added methylmagnesium bromide (1M-THF solution, 29.9 mL, 29.86 mmol) at room temperature. And stirred for 14 hours. Further, methylmagnesium bromide (1M-THF solution, 5 mL, 5 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into aqueous ammonium chloride and ethyl acetate, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (solvent gradient; 1 → 50%, ethyl acetate / hexane) to give 1- (4-bromophenyl) -2-methylpropan-2-ol (2.06 g, 8.99). mmol, 66.2%) as a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.22 (6H, s), 1.28 (1H, s), 2.72 (2H, s), 7.04-7.14 (2H, m) , 7.37-7.48 (2H, m).
(Process 2)
To a solution of the compound obtained in step 1 (600 mg, 2.62 mmol) in DMF (5 mL) was added sodium hydride (60% oily, 136 mg, 3.40 mmol) at room temperature, and then at 50 ° C. for 15 minutes. Stir. Then methyl iodide (0.229 mL, 3.67 mmol) was added at room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was poured into aqueous ammonium chloride and ethyl acetate, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (solvent gradient; 0 → 30%, ethyl acetate / hexane) to give 1-bromo-4- (2-methoxy-2-methylpropyl) benzene (470 mg, 1.933 mmol, 73.8%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.12 (6H, s), 2.71 (2H, s), 3.26 (3H, s), 7.03-7.10 (2H, m) , 7.34-7.42 (2H, m).
(Process 3)
4- (2-methoxy-2-methylpropyl) aniline (340 mg, 1.897) was prepared by reacting and purifying the compound obtained in Step 2 in the same manner as described in Step 3 of Example 79. mmol, 98%) as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.11 (6H, s), 2.66 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.56 (2H, brs), 6.56 -6.65 (2H, m), 6.91-7.03 (2H, m).
(Process 4)
The compound obtained in Step 3 and 2- (diallylamino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid were reacted and purified in the same manner as described in Step 2 of Example 92 to give 2- ( Diallylamino) -N- (4- (2-methoxy-2-methylpropyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide (660 mg, 1.562 mmol, quantitative) was obtained as a colorless oil. .
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.12 (6H, s), 2.80 (2H, s), 2.84-2.95 (2H, m), 3.27 (3H, s) 3.28-3.38 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.49 (1H, s), 5.12-5.31 (4H, m), 5.86 (2H) , Dddd, J = 17.4, 10.0, 7.0, 5.7 Hz), 6.78-6.93 (2H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.43-7.54 (2H, m), 9.38 (1H, s).
(Process 5)
2-amino-N- (4- (2-methoxy-2-methylpropyl) phenyl was reacted and purified in the same manner as described in Step 3 of Example 92 using the compound obtained in Step 4. ) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide (511 mg, 1.492 mmol, 100%) was obtained as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.11 (6H, s), 1.90 (2H, brs), 2.73 (2H, s), 3.26 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.60 (1H, s), 6.83-6.93 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.39 (2H, m), 7.46-7.53 (2H, m), 9.24 (1H, s).
(Step 6)
The title compound (55 mg, 0.119 mmol, 67.7%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as in Example 21 using the compound obtained in Step 5.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.02 (6H, s), 2.65 (2H, s), 3.14 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5 .67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (4H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 8.16 (1H, brs), 8.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 10.18 (1H, s), 11.97 (1H, brs).
MS (API): 464 (M + H)
実施例１１９
Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（６－（トリメチルシリル）ピリジン－３－イル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２，５－ジブロモピリジン（１．１　ｇ，４．６４　ｍｍｏｌ）のトルエン（８　ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ－ヘキサン溶液、３．０５　ｍＬ，４．８８　ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、－７８℃で４５分間撹拌した。次いでトリメチルシリルクロリド（０．６５３　ｍＬ，５．１１　ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５－ブロモ－２－（トリメチルシリル）ピリジン（５１４　ｍｇ，２．２３３　ｍｍｏｌ，４８．１％）を黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．３１（９Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例７９の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより６－（トリメチルシリル）ピリジン－３－アミン（１４０　ｍｇ，０．８４２　ｍｍｏｌ，６０．５％）を橙色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．２５－０．３１（９Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸を用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（３　ｍｇ，６．４６　μｍｏｌ，３．２５％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６５（Ｍ＋Ｈ） Example 119
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((6- (trimethylsilyl) pyridin-3-yl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide (Step 1)
To a solution of 2,5-dibromopyridine (1.1 g, 4.64 mmol) in toluene (8 mL) was added n-butyllithium (1.6 M hexane solution, 3.05 mL, 4.88 mmol) at −78. The mixture was added at ° C and stirred at -78 ° C for 45 minutes. Next, trimethylsilyl chloride (0.653 mL, 5.11 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 30% ethyl acetate / hexane) to give 5-bromo-2- (trimethylsilyl) pyridine (514 mg, 2.233 mmol, 48.1% ) Was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.31 (9H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.9, 2 .3 Hz), 8.83 (1H, d, J = 2.3 Hz).
(Process 2)
6- (Trimethylsilyl) pyridin-3-amine (140 mg, 0.842 mmol, 60) was prepared by reacting and purifying the compound obtained in Step 1 in the same manner as described in Step 3 of Example 79. .5%) was obtained as orange crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ0.25-0.31 (9H, m), 3.67 (2H, brs), 6.89 (1H, dd, J = 8.1, 2.8 Hz) ), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 3.0 Hz).
(Process 3)
As described in Step 7 of Example 1, using the compound obtained in Step 2 and 2- (4-methoxyphenyl) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid The title compound (3 mg, 6.46 μmol, 3.25%) was obtained as white crystals by reaction and purification in the same manner as described above.
MS (API): 465 (M + H)
実施例１２０
Ｎ－（２－（（４－（１－シアノシクロプロピル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　二臭化エチレンを用い、実施例１２１の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１－（４－ニトロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（４４４．４　ｍｇ，２．３６２　ｍｍｏｌ，１２．７６％）を黄色油状物として得た。
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例１２１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより１－（４－アミノフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（３１８．２　ｍｇ，２．０１１　ｍｍｏｌ，８６％）を淡黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６－１．３１（２Ｈ，ｍ），１．５６－１．６３（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６０－６．６７（２Ｈ，ｍ），７．０５－７．１２（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物を用い、実施例１２１の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（５６．０　ｍｇ，０．１２３　ｍｍｏｌ，３８．８％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４５７（Ｍ＋Ｈ） Example 120
N- (2-((4- (1-cyanocyclopropyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 Carboxamide (step 1)
1- (4-Nitrophenyl) cyclopropanecarbonitrile (444.4 mg, 2.362 mmol, by reaction and purification in the same manner as described in Step 1 of Example 121 using ethylene dibromide. 12.76%) was obtained as a yellow oil.
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 was used for reaction and purification in the same manner as described in Step 2 of Example 121 to give 1- (4-aminophenyl) cyclopropanecarbonitrile (318.2 mg, 2. 011 mmol, 86%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.26-1.31 (2H, m), 1.56-1.63 (2H, m), 3.71 (2H, brs), 6.60- 6.67 (2H, m), 7.05-7.12 (2H, m).
(Process 3)
The title compound (56.0 mg, 0.123 mmol, 38.8%) was obtained by reacting and purifying the compound obtained in Step 2 in the same manner as described in Step 3 of Example 121. Obtained as crystals.
MS (API): 457 (M + H)
実施例１２１
Ｎ－（２－（（４－（１－シアノシクロブチル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（４－ニトロフェニル）アセトニトリル（３．０　ｇ，１８．５０　ｍｍｏｌ），臭化テトラブチルアンモニウム（５．７４　ｍＬ，１８．５０　ｍｍｏｌ）および１，３－ジブロモプロパン（５．６５　ｍＬ，５５．５１　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０　ｍＬ）および水（６　ｍＬ）混合溶液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９．２５　ｍＬ，７４．０１　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１－（４－ニトロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（２．２２　ｇ，１０．９８　ｍｍｏｌ，５９．３％）を黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０３－２．２６（２Ｈ，ｍ），２．４５－２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８１－２．９７（２Ｈ，ｍ），７．５６－７．６６（２Ｈ，ｍ），８．２３－８．３４（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（５００　ｍｇ，２．４７　ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０　ｍｇ，０．４７　ｍｍｏｌ）のメタノール（１０　ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＮＨ－ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、１－（４－アミノフェニル）シクロブタンカルボニトリル（３１６．３　ｍｇ，１．８３７　ｍｍｏｌ，７４．３％）を無色油状物して得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９４－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．４６（１Ｈ，ｍ），２．４７－２．６４（２Ｈ，ｍ），２．７０－２．８２（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６３－６．７２（２Ｈ，ｍ），７．１３－７．２２（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（５９．９　ｍｇ，０．３５　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４　ｍｇ，０．３８　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１０　ｍＬ，０．６３　ｍｍｏｌ）および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（１００　ｍｇ，０．３２　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（３８．９　ｍｇ，０．０８３　ｍｍｏｌ，２６．２％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．８８－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１４－２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６６－２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．６１－７．７３（３Ｈ，ｍ），１０．３６（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４７１ Example 121
N- (2-((4- (1-cyanocyclobutyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 Carboxamide (step 1)
2- (4-Nitrophenyl) acetonitrile (3.0 g, 18.50 mmol), tetrabutylammonium bromide (5.74 mL, 18.50 mmol) and 1,3-dibromopropane (5.65 mL, To a mixed solution of 55.51 mmol) in acetonitrile (30 mL) and water (6 mL), 8N aqueous sodium hydroxide solution (9.25 mL, 74.01 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give 1- (4-nitrophenyl) cyclobutanecarbonitrile (2.22 g, 10.98 mmol, 59.3%). Obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 2.03-2.26 (2H, m), 2.45-2.71 (2H, m), 2.81-2.97 (2H, m), 7.56-7.66 (2H, m), 8.23-8.34 (2H, m).
(Process 2)
A solution of the compound obtained in Step 1 (500 mg, 2.47 mmol), 10% palladium on carbon (50 mg, 0.47 mmol) in methanol (10 mL) was stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen atmosphere of 1 atm. did. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH-SiO 2 column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give 1- (4-aminophenyl) cyclobutanecarbonitrile (316.3 mg, 1.837 mmol, 74.3%) Was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.94-2.13 (1H, m), 2.27-2.46 (1H, m), 2.47-2.64 (2H, m), 2.70-2.82 (2H, m), 3.73 (2H, brs), 6.63-6.72 (2H, m), 7.13-7.22 (2H, m).
(Process 3)
The compound obtained in step 2 (59.9 mg, 0.35 mmol), HATU (144 mg, 0.38 mmol), DIEA (0.110 mL, 0.63 mmol) and 2- (4-methoxyphenyl) ) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (100 mg, 0.32 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate) to give the title compound (38.9 mg, 0.083 mmol, 26.2%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.88-2.09 (1H, m), 2.14-2.37 (1H, m), 2.54-2.65 (2H, m) ), 2.66-2.77 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz) ), 7.55 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 7.61-7.73 (3H, m), 10.36 (1H, s), 11.88 (1H, brs) ).
MS (API): 471
実施例１２２
Ｎ－（２－（（４－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－メチル－２－（４－ニトロフェニル）プロパン－１－オール（３００　ｍｇ，１．５４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０　ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、１２３　ｍｇ，３．０７　ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５分間撹拌した。次いでヨウ化メチル（０．１９２　ｍＬ，３．０７　ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－４－ニトロベンゼン（２４０．３　ｍｇ，１．１４８　ｍｍｏｌ，７４．７％）を淡黄色油状物として得た。．
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（６Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），７．５０－７．５７（２Ｈ，ｍ），８．１１－８．１９（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（２４０　ｍｇ，１．１５　ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２４　ｍｇ，０．２３　ｍｍｏｌ）のメタノール（６　ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧濃縮することにより、４－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アニリン（１７７．１　ｍｇ，０．９８８　ｍｍｏｌ，８６％）を無色油状物として得た。
（工程３）
　工程２で得られた化合物（６２．３　ｍｇ，０．３５　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４　ｍｇ，０．３８　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１０　ｍＬ，０．６３　ｍｍｏｌ）および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（１００　ｍｇ，０．３２　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（４８．５　ｍｇ，０．１０２　ｍｍｏｌ，３２．１％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２３（６Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９２－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２１－７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４５－７．６８（４Ｈ，ｍ），１０．１７（１Ｈ，ｓ），１１．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４７８（Ｍ＋Ｈ） Example 122
N- (2-((4- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo- 1,6-Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
To a solution of 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propan-1-ol (300 mg, 1.54 mmol) in THF (6.0 mL) was added sodium hydride (60% oily, 123 mg, 3.07). mmol) was added at room temperature and stirred for 15 minutes. Subsequently, methyl iodide (0.192 mL, 3.07 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give 1- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -4-nitrobenzene (240.3 mg, 1.148 mmol, 74.7%) as a pale yellow oil. .
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.36 (6H, s), 3.30 (3H, s), 3.43 (2H, s), 7.50-7.57 (2H, m) , 8.11-8.19 (2H, m).
(Process 2)
A solution of the compound obtained in Step 1 (240 mg, 1.15 mmol), 10% palladium on carbon (24 mg, 0.23 mmol) in methanol (6 mL) was stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere of 1 atm. did. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) aniline (177.1 mg, 0.988 mmol, 86%) as a colorless oil. Obtained as a thing.
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (62.3 mg, 0.35 mmol), HATU (144 mg, 0.38 mmol), DIEA (0.110 mL, 0.63 mmol) and 2- (4-methoxyphenyl) ) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (100 mg, 0.32 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate) to give the title compound (48.5 mg, 0.102 mmol, 32.1%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.23 (6H, s), 2.79 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.32 (2H, s), 3 .76 (3H, s), 5.97 (1H, brs), 6.36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.92-7.03 (2H, m), 7.21-7 .36 (4H, m), 7.45-7.68 (4H, m), 10.17 (1H, s), 11.87 (1H, brs).
MS (API): 478 (M + H)
実施例１２３
Ｎ－（２－（（４－（１－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－メチル－２－（４－ニトロフェニル）プロパン－１－オール（３００　ｍｇ，１．５４　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０　ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、１２３　ｍｇ，３．０７　ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５分間撹拌した。次いでトリフルオロメタンスルホン酸　２，２－ジフルオロエチル（６５８　ｍｇ、３．０７　ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１－（１－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）－４－ニトロベンゼン（３２４．５　ｍｇ，１．２５２　ｍｍｏｌ，８１％）を淡黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（６Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），７．４９－７．５８（２Ｈ，ｍ），８．１１－８．２０（２Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（３２０　ｍｇ，１．２３　ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（３２　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ）のメタノール（６　ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧濃縮することにより、４－（１－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）アニリン（２５５．４　ｍｇ，１．１１４　ｍｍｏｌ，９０％）を橙色油状物として得た。
（工程３）
　工程２で得られた化合物（８０　ｍｇ，０．３５　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４　ｍｇ，０．３８　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１０　ｍＬ，０．６３　ｍｍｏｌ）および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（１００　ｍｇ，０．３２　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより標題化合物（１８．２　ｍｇ，０．０３４　ｍｍｏｌ，１０．９１％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２４（６Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１５．１，３．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．８９－６．３０（２Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．９４－７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．３７（４Ｈ，ｍ），７．４８－７．６６（４Ｈ，ｍ），１０．１９（１Ｈ，ｓ），１１．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５２８（Ｍ＋Ｈ） Example 123
N- (2-((4- (1- (2,2-difluoroethoxy) -2-methylpropan-2-yl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N -Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
To a solution of 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propan-1-ol (300 mg, 1.54 mmol) in THF (6.0 mL) was added sodium hydride (60% oily, 123 mg, 3.07). mmol) was added at room temperature and stirred for 15 minutes. Next, 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate (658 mg, 3.07 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give 1- (1- (2,2-difluoroethoxy) -2-methylpropan-2-yl) -4-nitrobenzene (324.5 mg, 1.252 mmol, 81%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.36 (6H, s), 3.30 (3H, s), 3.43 (2H, s), 7.49-7.58 (2H, m) , 8.11-8.20 (2H, m).
(Process 2)
A solution of the compound obtained in step 1 (320 mg, 1.23 mmol), 10% palladium on carbon (32 mg, 0.30 mmol) in methanol (6 mL) was stirred at room temperature for 14 hours under a hydrogen atmosphere of 1 atm. did. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4- (1- (2,2-difluoroethoxy) -2-methylpropan-2-yl) aniline (255.4 mg, 1.114 mmol). , 90%) as an orange oil.
(Process 3)
Compound obtained in step 2 (80 mg, 0.35 mmol), HATU (144 mg, 0.38 mmol), DIEA (0.110 mL, 0.63 mmol) and 2- (4-methoxyphenyl)- A solution of 2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (100 mg, 0.32 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate) and crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (18.2 mg, 0.034 mmol, 10.91%) as white crystals. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.24 (6H, s), 2.80 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.63 (2H, td, J = 15.1, 3.8 Hz), 3.76 (3 H, s), 5.89-6.30 (2 H, m), 6.36 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 6.94- 7.03 (2H, m), 7.20-7.37 (4H, m), 7.48-7.66 (4H, m), 10.19 (1H, s), 11.87 (1H, brs).
MS (API): 528 (M + H)
実施例１２４
Ｎ－（２－（（２－フルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（ジアリルアミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（１４２６　ｍｇ，５．４６　ｍｍｏｌ），２－フルオロ－４－（トリメチルシリル）アニリン（５００　ｍｇ，２．７３　ｍｍｏｌ），Ｔ３Ｐ（ＤＭＦ溶液、３．４１　ｍＬ，５．４６　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．３８２　ｍＬ，１３．６４　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（ジアリルアミノ）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミド（１７２．８　ｍｇ，０．４０５　ｍｍｏｌ，１４．８５％）を黄色油状物として得た。
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１７２　ｍｇ，０．４０　ｍｍｏｌ），１，３－ジメチルバルビツール酸（１３８　ｍｇ，０．８９　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．３０　ｍｇ，０．０２　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で１４時間、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－アミノ－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミド（４９．６　ｍｇ，０．１４３　ｍｍｏｌ，３５．５％）を黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（４９．６　ｍｇ，０．１４　ｍｍｏｌ），６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２３．９０　ｍｇ，０．１７　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．０５０　ｍＬ，０．２９　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５．３　ｍｇ，０．１７　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０　ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより標題化合物（１２．０　ｍｇ，０．０２６　ｍｍｏｌ，１７．９３％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２３（９Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８－７．９６（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６８（Ｍ＋Ｈ） Example 124
N- (2-((2-fluoro-4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (step 1)
2- (diallylamino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (1426 mg, 5.46 mmol), 2-fluoro-4- (trimethylsilyl) aniline (500 mg, 2.73 mmol), T3P (DMF solution A solution of 3.41 mL, 5.46 mmol) and DIEA (2.382 mL, 13.64 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 5% ethyl acetate / hexane) to give 2- (diallylamino) -N- (2-fluoro-4- (trimethylsilyl) phenyl) -2- (4 -Methoxyphenyl) acetamide (172.8 mg, 0.405 mmol, 14.85%) was obtained as a yellow oil.
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (172 mg, 0.40 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (138 mg, 0.89 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (23.30 mg, 0.02 mmol) in THF (3 mL) was stirred under a nitrogen gas atmosphere at room temperature for 14 hours and at 40 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 50% ethyl acetate / hexane) to give 2-amino-N- (2-fluoro -4- (Trimethylsilyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide (49.6 mg, 0.143 mmol, 35.5%) was obtained as a yellow oil.
MS (API): 347 (M + H)
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (49.6 mg, 0.14 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (23.90 mg, 0.17 mmol), DIEA (0.050 mL, 0.29 mmol) and HATU (65.3 mg, 0.17 mmol) in DMF (2.0 mL) were stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate), and crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (12.0 mg, 0.026 mmol, 17.93%) as white crystals. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.23 (9H, s), 3.75 (3H, s), 5.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.33 ( 1H, d, J = 9.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.22-7.35 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8) .3 Hz), 7.78-7.96 (2 H, m), 8.16 (1 H, brs), 8.71 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 10.05 (1 H, s), 11.97 (1H, brs).
MS (API): 468 (M + H)
実施例１２５
Ｎ－（１－（４－エトキシフェニル）－２－（（２－フルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（ジアリルアミノ）－２－（４－エトキシフェニル）酢酸（２００３　ｍｇ，７．２７　ｍｍｏｌ），２－フルオロ－４－（トリメチルシリル）アニリン（８００　ｍｇ，４．３６　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（３．１８　ｍＬ，１８．１９　ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＤＭＦ溶液、４．５５　ｍＬ，７．２７　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０　ｍＬ）溶液を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（ジアリルアミノ）－２－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（２５５．４　ｍｇ，０．５８０　ｍｍｏｌ，１５．９４％）を黄色油状物として得た。
（工程２）
　工程１で得られた化合物（２５０　ｍｇ，０．５７　ｍｍｏｌ），１，３－ジメチルバルビツール酸（１９５　ｍｇ，１．２５　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２．８　ｍｇ，０．０３　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で１４時間、４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－アミノ－２－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（７０．６　ｍｇ，０．１９６　ｍｍｏｌ，３４．５％）を黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（４９．６　ｍｇ，０．１４　ｍｍｏｌ），６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２３．９０　ｍｇ，０．１７　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．０５０　ｍＬ，０．２９　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（６５．３　ｍｇ，０．１７　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０　ｍＬ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製することによって標題化合物（１２．０　ｍｇ，０．０２６　ｍｍｏｌ，１７．９３％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２３（９Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２２－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８１－７．９５（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｓ），１１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６８（Ｍ＋Ｈ） Example 125
N- (1- (4-Ethoxyphenyl) -2-((2-fluoro-4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) -2-oxoethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (step 1)
2- (diallylamino) -2- (4-ethoxyphenyl) acetic acid (2003 mg, 7.27 mmol), 2-fluoro-4- (trimethylsilyl) aniline (800 mg, 4.36 mmol), DIEA (3. 18 mL, 18.19 mmol) and T3P (DMF solution, 4.55 mL, 7.27 mmol) in DMF (20 mL) were stirred at 50 ° C. for 5 h. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 5% ethyl acetate / hexane) to give 2- (diallylamino) -2- (4-ethoxyphenyl) -N- (2-fluoro-4- ( Trimethylsilyl) phenyl) acetamide (255.4 mg, 0.580 mmol, 15.94%) was obtained as a yellow oil.
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 (250 mg, 0.57 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (195 mg, 1.25 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (32.8 mg, 0.03 mmol) in THF (5 mL) was stirred under a nitrogen gas atmosphere at room temperature for 14 hours and at 40 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 50% ethyl acetate / hexane) to give 2-amino-2- (4-ethoxy Phenyl) -N- (2-fluoro-4- (trimethylsilyl) phenyl) acetamide (70.6 mg, 0.196 mmol, 34.5%) was obtained as a yellow oil.
MS (API): 347 (M + H)
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (49.6 mg, 0.14 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (23.90 mg, 0.17 mmol), DIEA (0.050 mL, 0.29 mmol), HATU (65.3 mg, 0.17 mmol) in DMF (2.0 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate) to give the title compound (12.0 mg, 0.026 mmol, 17.93%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.23 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.01 (2H, q, J = 6.9 Hz) ), 5.86 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.22. −7.36 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.81-7.95 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 2. 3 Hz), 8.71 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 10.05 (1 H, s), 11.97 (1 H, brs).
MS (API): 468 (M + H)
実施例１２６
Ｎ－（２－（（４－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　イソブチロニトリル（０．４２　ｇ，６．０８　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５　ｍＬ）溶液にリチウム　ビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ－ＴＨＦ溶液、６．０８　ｍＬ，６．０８　ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、３０分間撹拌した。次いで、３－フルオロ－４－ブロモベンジル（１．６２８　ｇ，６．０８　ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣にヘキサンを加え不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによって３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（８７０　ｍｇ，３．４０　ｍｍｏｌ，５５．９％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（６Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例７９の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより３－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－２，２－ジメチルプロパンニトリル（６４０　ｍｇ，３．３３　ｍｍｏｌ，９８％）を淡黄色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（６Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６３－６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．９８（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物および２－アミノ－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミドを用い、実施例１の工程７に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（１０１　ｍｇ，０．２０６　ｍｍｏｌ，７２．６％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４９１（Ｍ＋Ｈ） Example 126
N- (2-((4- (2-cyano-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo- 1,6-Dihydropyridine-3-carboxamide (Step 1)
To a solution of isobutyronitrile (0.42 g, 6.08 mmol) in THF (5 mL) was added lithium bis (trimethylsilyl) amide (1M-THF solution, 6.08 mL, 6.08 mmol) at −78 ° C. Added and stirred for 30 minutes. Subsequently, 3-fluoro-4-bromobenzyl (1.628 g, 6.08 mmol) was added at −78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid, water and ethyl acetate, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane was added to the residue and insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 30% ethyl acetate / hexane) to give 3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2,2-dimethylpropanenitrile (870 mg, 3. 40 mmol, 55.9%) as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.36 (6H, s), 2.78 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.4, 1.9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz).
(Process 2)
3- (4-Amino-3-fluorophenyl) -2,2-dimethylpropanenitrile was prepared by reacting and purifying the compound obtained in Step 1 in the same manner as described in Step 3 of Example 79. (640 mg, 3.33 mmol, 98%) was obtained as pale yellow crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.33 (6H, s), 2.69 (2H, s), 3.70 (2H, brs), 6.63-6.79 (1H, m) 6.80-6.98 (2H, m).
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 and 2-amino-N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide were used in the same manner as described in Step 7 of Example 1. The title compound (101 mg, 0.206 mmol, 72.6%) was obtained as white crystals by reaction and purification.
MS (API): 491 (M + H)
実施例１２７
６－ヒドロキシ－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）ピリダジン－３－カルボキサミド
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（４０　ｍｇ，０．１２　ｍｍｏｌ），６－ヒドロキシピリダジン－３－カルボン酸（２０．４７　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．０４３　ｍＬ，０．２４　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（５５．６　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０　ｍＬ）の溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることによって標題化合物（２１．９　ｍｇ，０．０４９　ｍｍｏｌ，３９．９％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２１（９Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８８－７．０２（３Ｈ，ｍ），７．３７－７．４９（４Ｈ，ｍ），７．５１－７．６１（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１０．４１（１Ｈ，ｓ），１３．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４５１（Ｍ＋Ｈ） Example 127
6-hydroxy-N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) pyridazine-3-carboxamide 2- (4-methoxyphenyl) -2 -(Methylamino) -N- (4- (trimethylsilyl) phenyl) acetamide (40 mg, 0.12 mmol), 6-hydroxypyridazine-3-carboxylic acid (20.47 mg, 0.15 mmol), DIEA ( 0.043 mL, 0.24 mmol), HATU (55.6 mg, 0.15 mmol) in DMF (2.0 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (21.9 mg, 0.049 mmol, 39.9%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.21 (9H, s), 3.73 (3H, s), 5.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.88- 7.02 (3H, m), 7.37-7.49 (4H, m), 7.51-7.61 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.41 (1H, s), 13.49 (1H, brs).
MS (API): 451 (M + H)
実施例１２８
５－ヒドロキシ－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）ピラジン－２－カルボキサミド
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（４０　ｍｇ，０．１２　ｍｍｏｌ），５－ヒドロキシピラジン－２－カルボン酸（２０．４７　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．０４３　ｍＬ，０．２４　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（５５．６　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０　ｍＬ）の溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることによって標題化合物（５．６　ｍｇ，０．０１２　ｍｍｏｌ，１０．２１％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．００（９Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１５－７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３１－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１０．２２（１Ｈ，ｓ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４５１（Ｍ＋Ｈ） Example 128
5-hydroxy-N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) pyrazine-2-carboxamide 2- (4-methoxyphenyl) -2 -(Methylamino) -N- (4- (trimethylsilyl) phenyl) acetamide (40 mg, 0.12 mmol), 5-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid (20.47 mg, 0.15 mmol), DIEA ( 0.043 mL, 0.24 mmol), HATU (55.6 mg, 0.15 mmol) in DMF (2.0 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate), and crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (5.6 mg, 0.012 mmol, 10.21%) as white crystals. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.00 (9H, s), 3.52 (3H, s), 5.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.73 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15-7.28 (4H, m), 7.31-7.40 (2H, m), 7.76 (1H, brs), 7.80 ( 1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.22 (1H, s), 12.57 (1H, brs).
MS (API): 451 (M + H)
実施例１２９
Ｎ－（２－シアノエチル）－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　アリルアルコール（３．４４　ｍＬ，５０．５８　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００　ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、２．０２３　ｇ，５０．５８　ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で１０分間撹拌した。次いで、６－クロロニコチン酸メチル（７．８９　ｇ，４５．９８　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→６％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６－（アリルオキシ）ニコチン酸アリル（１．７７０　ｇ，８．０７　ｍｍｏｌ，１７．５６％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ４．７３－４．９６（４Ｈ，ｍ），５．１８－５．４９（４Ｈ，ｍ），５．９２－６．１８（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），８．６９－８．８２（１Ｈ，ｍ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（１．７７　ｇ，８．０７　ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．１１　ｍＬ，２４．２２　ｍｍｏｌ）のメタノール（１６．１５　ｍＬ）溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、析出物をろ取することにより６－（アリルオキシ）ニコチン酸（１．３８０　ｇ，７．７０　ｍｍｏｌ，９５％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ４．８３－４．９３（２Ｈ，ｍ），５．２１－５．２９（１Ｈ，ｍ），５．３３－５．４４（１Ｈ，ｍ），５．９６－６．１８（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１３．０４（１Ｈ，ｓ）．
（工程３）
　（４－メトキシフェニル）ボロン酸（１．３７９　ｇ，９．０８　ｍｍｏｌ），３－（アリルアミノ）プロパンニトリル（１．０　ｇ，９．０８　ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（０．８３６　ｇ，９．０８　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０　ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→２０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２－（アリル（２－シアノエチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（２．４３　ｇ，８．８６　ｍｍｏｌ，９８％）を無色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２７３（Ｍ－Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（５６８　ｍｇ，２．０７　ｍｍｏｌ），４－（トリメチルシリル）アニリン（３７７　ｍｇ，２．２８　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．７２３　ｍＬ，４．１４　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（９４５　ｍｇ，２．４８　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０　ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（２－シアノエチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（６７１．８　ｍｇ，１．５９３　ｍｍｏｌ，７７％）を淡黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
　工程４で得られた化合物（６６０　ｍｇ，１．５７　ｍｍｏｌ），１，３－ジメチルバルビツール酸（２６９　ｍｇ，１．７２　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６．２　ｍｇ，０．０３　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（（２－シアノエチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（４６８．４　ｍｇ，１．２２８　ｍｍｏｌ，７８％）を無色油状物として得た。
（工程６）
　工程２で得られた化合物（４７．０　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１　滴）のＴＨＦ（２．０　ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（０．０４５　ｍＬ，０．５２　ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＴＨＦ（２．０　ｍＬ）に溶解させた。このＴＨＦ溶液を工程５で得られた化合物（１００　ｍｇ，０．２６　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７３　ｍＬ，０．５２　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０　ｍＬ）溶液に室温で加え、５時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６－（アリルオキシ）－Ｎ－（２－シアノエチル）－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）ニコチンアミド（８２．４　ｍｇ，０．１５２　ｍｍｏｌ，５７．９％）を油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）
（工程７）
　工程６で得られた化合物（８０　ｍｇ，０．１５　ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルバルビツール酸（２５．３　ｍｇ，０．１６　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．４１　ｍｇ，０．００２９５　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（１９．２　ｍｇ，０．０３８　ｍｍｏｌ，２５．９％）を淡黄色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２２（９Ｈ，ｓ），２．２３－２．６３（２Ｈ，ｍ），３．３５－３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４２－７．６２（６Ｈ，ｍ），１０．２４（１Ｈ，ｓ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５０３（Ｍ＋Ｈ） Example 129
N- (2-cyanoethyl) -N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-Carboxamide (Step 1)
Sodium hydride (60% oily, 2.023 g, 50.58 mmol) was added to a solution of allyl alcohol (3.44 mL, 50.58 mmol) in DMF (100 mL) under ice-cooling, and 10 minutes at room temperature. Stir. Next, methyl 6-chloronicotinate (7.89 g, 45.98 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 6% ethyl acetate / hexane) to give allyl 6- (allyloxy) nicotinate (1.770 g, 8.07 mmol, 17.56%). ) Was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.73-4.96 (4H, m), 5.18-5.49 (4H, m), 5.92-6.18 (2H, m ), 6.97 (1H, dd, J = 8.7, 0.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.69-8.82 (1H, m).
(Process 2)
A solution of the compound obtained in Step 1 (1.77 g, 8.07 mmol) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (12.11 mL, 24.22 mmol) in methanol (16.15 mL) at 50 ° C. for 1 hour. Stir. 2N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the precipitate was collected by filtration to give 6- (allyloxy) nicotinic acid (1.380 g, 7.70 mmol, 95%) as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.83-4.93 (2H, m), 5.21-5.29 (1 H, m), 5.33-5.44 (1 H, m ), 5.96-6.18 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8 .71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 13.04 (1H, s).
(Process 3)
(4-Methoxyphenyl) boronic acid (1.379 g, 9.08 mmol), 3- (allylamino) propanenitrile (1.0 g, 9.08 mmol) and glyoxylic acid monohydrate (0.836 g , 9.08 mmol) in acetonitrile (10 mL) was stirred at 80 ° C. for 3 hours and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 20% methanol / ethyl acetate) to give 2- (allyl (2-cyanoethyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl). ) Acetic acid (2.43 g, 8.86 mmol, 98%) was obtained as a colorless oil.
MS (API): 273 (MH)
(Process 4)
Compound obtained in step 3 (568 mg, 2.07 mmol), 4- (trimethylsilyl) aniline (377 mg, 2.28 mmol), DIEA (0.723 mL, 4.14 mmol), HATU (945 mg) , 2.48 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (2-cyanoethyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) -N- (4- (trimethylsilyl) phenyl) Acetamide (671.8 mg, 1.593 mmol, 77%) was obtained as a pale yellow oil.
MS (API): 422 (M + H)
(Process 5)
The compound obtained in Step 4 (660 mg, 1.57 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (269 mg, 1.72 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (36.2 mg, 0.03 mmol) in THF (12 mL) was stirred at room temperature under a nitrogen gas atmosphere for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 50% ethyl acetate / hexane) to give 2-((2-cyanoethyl) amino). -2- (4-Methoxyphenyl) -N- (4- (trimethylsilyl) phenyl) acetamide (468.4 mg, 1.228 mmol, 78%) was obtained as a colorless oil.
(Step 6)
To a solution of the compound obtained in step 2 (47.0 mg, 0.26 mmol) and DMF (1 drop) in THF (2.0 mL) was added oxalyl chloride (0.045 mL, 0.52 mmol) at 0 ° C. And stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (2.0 mL). This THF solution was added to a THF (2.0 mL) solution of the compound obtained in Step 5 (100 mg, 0.26 mmol) and TEA (0.073 mL, 0.52 mmol) at room temperature, and stirred for 5 hours. did. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 20% ethyl acetate / hexane) to give 6- (allyloxy) -N- (2-cyanoethyl) -N- (1- (4-methoxyphenyl)- 2-Oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) nicotinamide (82.4 mg, 0.152 mmol, 57.9%) was obtained as an oil.
MS (API): 504 (M + H)
(Step 7)
The compound obtained in Step 6 (80 mg, 0.15 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (25.3 mg, 0.16 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (3.41 mg, 0 .00295 mmol) in THF (2 mL) was stirred at room temperature for 14 hours under nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate) to give the title compound (19.2 mg, 0.038 mmol, 25.9%) as a pale yellow Obtained as a powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.22 (9H, s), 2.23-2.63 (2H, m), 3.35-3.64 (2H, m), 3. 77 (3H, s), 5.82 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42-7.62 (6H, m), 10.24 (1H, s), 11.91 (1H, brs).
MS (API): 503 (M + H)
実施例１３０
１－ヒドロキシ－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　６－クロロニコチン酸メチル（１　ｇ，５．８３　ｍｍｏｌ）および尿素過酸化水素（０．９９　ｇ，１０．５２　ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１１　ｍＬ）溶液にＴＦＡＡ（１．４８２　ｍＬ，１０．４９　ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に亜硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－クロロ－５－（メトキシカルボニル）ピリジン　１－酸化物（０．９３　ｇ，４．９６　ｍｍｏｌ，８５％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．３１（３Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．９３ｇ，４．９６　ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１１　ｍＬ）溶液にＴＦＡＡ（８．１　ｍＬ，５７．３５　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に炭酸水素ナトリウム（粉）およびメタノールを加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させることにより１－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（０．４８ｇ，２．８４　ｍｍｏｌ，５７．２％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．７５（３Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（２１２　ｍｇ，１．２５　ｍｍｏｌ），３－ブロモプロペン（０．３２５　ｍＬ，３．７６　ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５２０　ｍｇ，３．７６　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより１－（アリルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（２６２　ｍｇ，１．２５２　ｍｍｏｌ，１００％）を黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２１０（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
　工程３で得られた化合物（２６２　ｍｇ，１．２５　ｍｍｏｌ）のメタノール（４　ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５０５　ｍＬ，２．５０　ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に６Ｎ塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、１－（アリルオキシ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１９５　ｍｇ，０．９９９　ｍｍｏｌ，８０％）を淡黄色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２４－５．５０（２Ｈ，ｍ），５．９３－６．１８（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１３．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程５）
　工程４で得られた化合物（６５．４　ｍｇ，０．３３　ｍｍｏｌ）、２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（１００　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０５８　ｍＬ，０．３３　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１２７　ｍｇ，０．３３　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１－（アリルオキシ）－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１５４　ｍｇ，０．３０５　ｍｍｏｌ，１００％）を無色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．１７－０．２９（９Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２９－５．４１（２Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．９１－６．１５（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５－７．５３（８Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（工程６）
　工程５で得られた化合物（１５４　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ），１，３－ジメチルバルビツール酸（４７．６　ｍｇ，０．３０　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．０４　ｍｇ，０．００６０９　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物３７　ｍｇ，０．０７９　ｍｍｏｌ，２６．１％）を淡黄色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２０（９Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７－７．４９（４Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６６（Ｍ＋Ｈ） Example 130
1-hydroxy-N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide ( Step 1)
To a solution of methyl 6-chloronicotinate (1 g, 5.83 mmol) and urea hydrogen peroxide (0.99 g, 10.52 mmol) in CH 3 CN (11 mL) was added TFAA (1.482 mL, 10. 49 mmol) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and aqueous sodium sulfite solution and ethyl acetate were added to the residue. The organic layer was separated and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 3 → 100% ethyl acetate / hexane) to give 2-chloro-5- (methoxycarbonyl) pyridine 1-oxide (0.93 g, 4.96 mmol, 85%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.31 (3H, s), 7.75 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.9 Hz).
(Process 2)
To a solution of the compound obtained in step 1 (0.93 g, 4.96 mmol) in CH 3 CN (11 mL) was added TFAA (8.1 mL, 57.35 mmol) at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, sodium hydrogen carbonate (powder) and methanol were added to the residue, and insoluble materials were filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue for crystallization to give methyl 1-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate (0.48 g, 2.84 mmol, 57. 2%) was obtained as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.75 (3H, s), 6.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 9.3) , 2.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz).
(Process 3)
DMF (4 mL) of the compound obtained in step 2 (212 mg, 1.25 mmol), 3-bromopropene (0.325 mL, 3.76 mmol) and potassium carbonate (520 mg, 3.76 mmol) The solution was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the residue, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. After the organic layers were mixed and dried, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain methyl 1- (allyloxy) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate (262 mg, 1.252 mmol, 100 %) As a yellow oil.
MS (API): 210 (M + H)
(Process 4)
To a solution of the compound obtained in step 3 (262 mg, 1.25 mmol) in methanol (4 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.505 mL, 2.50 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. did. After the solvent was distilled off under reduced pressure, 6N hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue. The organic layer was separated and dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 1- (allyloxy) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (195 mg, 0.999 mmol, 80 %) As pale yellow crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.74 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.24-5.50 (2H, m), 5.93-6.18 (1H M), 6.57 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 9.6, 2.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2. 3 Hz), 13.01 (1H, brs).
(Process 5)
The compound obtained in Step 4 (65.4 mg, 0.33 mmol), 2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) -N- (4- (trimethylsilyl) phenyl) acetamide (100 mg, 0.30 mmol), DIEA (0.058 mL, 0.33 mmol), and HATU (127 mg, 0.33 mmol) in DMF (3 mL) were stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 20% ethyl acetate / hexane) to give 1- (allyloxy) -N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2 -((4- (Trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (154 mg, 0.305 mmol, 100%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 0.17-0.29 (9H, m), 3.79 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5. 29-5.41 (2H, m), 5.65 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.91-6.15 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 9) .4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35-7.53 (8H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.19. (1H, d, J = 2.3 Hz).
(Step 6)
The compound obtained in Step 5 (154 mg, 0.30 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (47.6 mg, 0.30 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (7.04 mg, 0 .006069 mmol) in THF (4 mL) was stirred at room temperature for 2 hours under nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound 37 mg, 0.079 mmol, 26.1% ) Was obtained as pale yellow crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.20 (9H, s), 3.74 (3H, s), 5.68 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.52 ( 1H, d, J = 9.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37-7.49 (4H, m), 7.58 (2H, d, J = 8) .3 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.78 (1H, d, J = 7. 2Hz), 10.27 (1H, s), 12.05 (1H, brs).
MS (API): 466 (M + H)
実施例１３１
Ｎ－（２－（（４－（１－シアノシクロペンチル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　水素化ナトリウム（６０％油性、１．７９１　ｇ，７４．６２　ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５　ｍＬ）およびＴＨＦ（１５　ｍＬ）混合溶液に２－（４－ニトロフェニル）アセトニトリル（５．５　ｇ，３３．９２　ｍｍｏｌ）を５℃で加え、５℃で５分間撹拌した。反応混合物に１－ブロモ－４－クロロブタン（５．８２　ｇ，３３．９２　ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５　ｍＬ）溶液を５℃で加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１－（４－ニトロフェニル）シクロペンタンカルボニトリル（４．２９　ｇ，１９．８４　ｍｍｏｌ，５８．５％）を淡黄色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９０－２．２４（６Ｈ，ｍ），２．４４－２．６８（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
（工程２）
　工程１で得られた化合物（４．２　ｇ，１９．４２　ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（０．４６０　ｇ，３．８８　ｍｍｏｌ）のエタノール（１００　ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧濃縮することにより１－（４－アミノフェニル）シクロペンタンカルボニトリル（３．４０　ｇ，１８．２５　ｍｍｏｌ，９４％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７８－２．１６（６Ｈ，ｍ），２．２８－２．５４（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｂｒｓ．），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（６４．８　ｍｇ，０．３５　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４　ｍｇ，０．３８　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１０　ｍＬ，０．６３　ｍｍｏｌ）および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（１００　ｍｇ，０．３２　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（４８．５　ｍｇ，０．１００　ｍｍｏｌ，３１．７％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．８０－１．９３（４Ｈ，ｍ），１．９８－２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２５－２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７０－２．８５（３Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５０－７．５９（１Ｈ，ｍ），７．５９－７．７０（３Ｈ，ｍ），１０．３５（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４８５（Ｍ＋Ｈ） Example 131
N- (2-((4- (1-cyanocyclopentyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide (Step 1)
To a mixed solution of sodium hydride (60% oily, 1.791 g, 74.62 mmol) in DMSO (15 mL) and THF (15 mL), 2- (4-nitrophenyl) acetonitrile (5.5 g, 33. 92 mmol) was added at 5 ° C and stirred at 5 ° C for 5 minutes. To the reaction mixture was added 1-bromo-4-chlorobutane (5.82 g, 33.92 mmol) in DMSO (15 mL) at 5 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 20% ethyl acetate / hexane) to give 1- (4-nitrophenyl) cyclopentanecarbonitrile (4.29 g, 19.84 mmol, 58.5%) was obtained as pale yellow crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.90-2.24 (6H, m), 2.44-2.68 (2H, m), 7.65 (2H, d, J = 9.1 Hz) ), 8.25 (2H, d, J = 8.7 Hz).
(Process 2)
A solution of the compound obtained in Step 1 (4.2 g, 19.42 mmol), 10% palladium carbon (0.460 g, 3.88 mmol) in ethanol (100 mL) at room temperature in a hydrogen atmosphere of 1 atm. For 5 hours. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1- (4-aminophenyl) cyclopentanecarbonitrile (3.40 g, 18.25 mmol, 94%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.78-2.16 (6H, m), 2.28-2.54 (2H, m), 3.69 (2H, brs.), 6.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz)
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (64.8 mg, 0.35 mmol), HATU (144 mg, 0.38 mmol), DIEA (0.110 mL, 0.63 mmol) and 2- (4-methoxyphenyl) ) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (100 mg, 0.32 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate) to give the title compound (48.5 mg, 0.100 mmol, 31.7%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.80-1.93 (4H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.25-2.45 (2H, m ), 2.70-2.85 (3H, m), 3.76 (3H, s), 5.98 (1H, brs), 6.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6. 99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50-7.59 (1H, m), 7.59-7.70 (3H, m), 10.35 (1H, s), 11.88 (1H, brs).
MS (API): 485 (M + H)
実施例１３２
Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１７８　ｍｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間大の分取画分を濃縮することにより標題化合物（９４．３　ｍｇ）を白色結晶として得た。
　キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
　　溶媒：ヘキサン／エタノール＝６００／４００（ｖ／ｖ）
　　流速：８０　ｍＬ／ｍｉｎ
　　温度：３０℃
　　検出法：ＵＶ２８０ｎｍ
キラルカラムクロマトグラフィーによる分析条件
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
　　溶媒：ヘキサン／エタノール＝６００／４００（ｖ／ｖ）
　　流速：１　ｍＬ／ｍｉｎ
　　温度：３０℃
　　検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
　　濃度：０．５　ｍｇ／ｍＬ
　　注入量：０．０１０　ｍＬ
　　保持時間：１３．２６５分
　光学純度：＞９９．９％ｅｅ
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４５０（Ｍ＋Ｈ） Example 132
N-((1R) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide ( Step 1)
N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (178 mg) Optical resolution was performed by chiral column chromatography. The fraction with a longer retention time was concentrated to give the titled compound (94.3 mg) as white crystals.
Purification conditions by chiral column chromatography Column: CHIRALPAK IC 50mmID × 500mmL
Solvent: hexane / ethanol = 600/400 (v / v)
Flow rate: 80 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV280nm
Analytical conditions by chiral column chromatography Column: CHIRALPAK IC 4.6 mm ID × 250 mm L
Solvent: hexane / ethanol = 600/400 (v / v)
Flow rate: 1 mL / min
Temperature: 30 ° C
Detection method: UV 220 nm
Concentration: 0.5 mg / mL
Injection volume: 0.010 mL
Retention time: 13.265 minutes Optical purity:> 99.9% ee
MS (API): 450 (M + H)
実施例１３３
Ｎ－（２－（（４－（１－シアノシクロヘキシル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　水素化ナトリウム（６０％油性、１．１８４　ｇ，２９．６０　ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０　ｍＬ）およびＴＨＦ（１０　　ｍＬ）混合溶液に２－（４－ニトロフェニル）アセトニトリル（２　ｇ，１２．３３　ｍｍｏｌ）を５℃で加え、５℃で５分間撹拌した。反応混合物に１，５－ジブロモペンタン（３．４０　ｇ，１４．８０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５　ｍＬ）溶液を５℃で加え、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより１－（４－ニトロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（２．１３　ｇ，９．２５　ｍｍｏｌ，７５．０％）を淡黄色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１－２．２９（１０Ｈｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（２．１０　ｇ，９．１２　ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（０．２１６　ｇ，１．８２　ｍｍｏｌ）のエタノール（１００　ｍＬ）溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧濃縮することにより１－（４－アミノフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１．６７　ｇ，８．３４　ｍｍｏｌ，９１％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０９－１．９４（８Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｂｒｓ．），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９－７．３２（２Ｈ，ｍ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（６９．６　ｍｇ，０．３５　ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４　ｍｇ，０．３８　ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１０　ｍＬ，０．６３　ｍｍｏｌ）および２－（４－メトキシフェニル）－２－（Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）酢酸（１００　ｍｇ，０．３２　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより標題化合物（６０．８　ｍｇ，０．１２２　ｍｍｏｌ，３８．６％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２２－１．３８（２Ｈ，ｍ），１．５７－１．８８（６Ｈ，ｍ），１．９８－２．１３（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６０－７．７１（３Ｈ，ｍ），１０．３５（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４９９（Ｍ＋Ｈ） Example 133
N- (2-((4- (1-cyanocyclohexyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide (Step 1)
2- (4-Nitrophenyl) acetonitrile (2 g, 12.33 mmol) in a mixed solution of sodium hydride (60% oily, 1.184 g, 29.60 mmol) in DMSO (10 mL) and THF (10 mL). ) Was added at 5 ° C and stirred at 5 ° C for 5 minutes. To the reaction mixture, a solution of 1,5-dibromopentane (3.40 g, 14.80 mmol) in THF (5 mL) was added at 5 ° C, and the mixture was stirred at 70 ° C for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 10% ethyl acetate / hexane) to give 1- (4-nitrophenyl) cyclohexanecarbonitrile (2.13 g, 9.25 mmol, 75 0.0%) was obtained as pale yellow crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.21-2.29 (10 Hm), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (2H, d, J = 9.1 Hz) )
(Process 2)
A solution of the compound obtained in Step 1 (2.10 g, 9.12 mmol), 10% palladium carbon (0.216 g, 1.82 mmol) in ethanol (100 mL) at room temperature in a hydrogen atmosphere of 1 atm. For 5 hours. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1- (4-aminophenyl) cyclohexanecarbonitrile (1.67 g, 8.34 mmol, 91%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.09-1.94 (8H, m), 2.12 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.69 (2H, brs.), 6 .68 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19-7.32 (2H, m).
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (69.6 mg, 0.35 mmol), HATU (144 mg, 0.38 mmol), DIEA (0.110 mL, 0.63 mmol) and 2- (4-methoxyphenyl) ) -2- (N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) acetic acid (100 mg, 0.32 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate), and crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (60.8 mg, 0.122 mmol, 38.6%) as white crystals. .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.22-1.38 (2H, m), 1.57-1.88 (6H, m), 1.98-2.13 (2H, m ), 2.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.97 (1H, brs), 6.36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52-7.58 (1H, m ), 7.60-7.71 (3H, m), 10.35 (1H, s), 11.88 (1H, brs).
MS (API): 499 (M + H)
実施例１３４
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－５－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（２５０　ｍｇ，０．８０　ｍｍｏｌ）、５－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシニコチン酸（１７６　ｍｇ，０．９６　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（３９６　ｍｇ，１．０４　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．２８０　ｍＬ，１．６０　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６　ｍＬ）溶液を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることによりＮ－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－５－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシニコチンアミドを結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（５９３　ｍｇ，１．２４　ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルクロリド（０．７９４　ｍＬ，６．２１　ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３７２　ｍｇ，２．４８　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６　ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→６％、メタノール／酢酸エチル）によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより標題化合物（２５．０８　ｍｇ，０．０５４　ｍｍｏｌ，４．３６％）を結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２４（９Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３３－５．２９（２Ｈ，ｍ），５．６２－５．７７（１Ｈ，ｍ），６．８８－７．００（２Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０－７．５４（４Ｈ，ｍ），８．１０－８．５４（２Ｈ，ｍ），８．６４－８．９２（１Ｈ，ｍ），１０．１３－１０．２８（１Ｈ，ｍ），１２．１３－１２．７３（１Ｈ，ｍ）． Example 134
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -5- (hydroxymethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide (Step 1)
N- (4- (tert-butyl) phenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) acetamide (250 mg, 0.80 mmol), 5- (hydroxymethyl) -6-methoxynicotine A solution of acid (176 mg, 0.96 mmol), HATU (396 mg, 1.04 mmol), DIEA (0.280 mL, 1.60 mmol) in DMF (6 mL) was stirred at room temperature for 10 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (solvent gradient; 50 → 90% ethyl acetate / hexane) and crystallized from ethyl acetate and hexane to give N- (2-((4- (tert-butyl) phenyl) amino) -1- (4-Methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -5- (hydroxymethyl) -6-methoxynicotinamide was obtained as crystals.
MS (API): 478 (M + H)
(Process 2)
A solution of the compound obtained in step 1 (593 mg, 1.24 mmol) in trimethylsilyl chloride (0.794 mL, 6.21 mmol) and sodium iodide (372 mg, 2.48 mmol) in acetonitrile (6 mL). Was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (solvent gradient; 1 → 6%, methanol / ethyl acetate) and crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (25.08 mg, 0.054 mmol, 4.36%). ) Was obtained as crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.24 (9H, s), 3.74 (3H, s), 4.33-5.29 (2H, m), 5.62-5. 77 (1H, m), 6.88-7.00 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40-7.54 (4H, m), 8. 10-8.54 (2H, m), 8.64-8.92 (1H, m), 10.13-10.28 (1H, m), 12.13-12.73 (1H, m).
実施例１３５
５－クロロ－Ｎ－（２－（（４－イソプロピルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸および４－イソプロピルアニリンを用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２－（４－イソプロピルフェニルアミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル（メチル）カルバミン酸（２９３　ｍｇ，０．７１０　ｍｍｏｌ，８０％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．５４－２．６３（３Ｈ，ｍ），２．７７－２．９０（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），５．４８－５．９８（１Ｈ，ｍ），６．９３－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１２－７．２６（４Ｈ，ｍ），７．４５－７．５４（２Ｈ，ｍ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒｓ．）
（工程２）
　工程１で得られた化合物を用い、実施例２２の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することによりＮ－（４－イソプロピルフェニル）－２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（２３７　ｍｇ，０．７５９　ｍｍｏｌ，１０７％）を淡黄色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．６４－２．９２（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｓ），６．８４－６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１０－７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４７－７．５６（２Ｈ，ｍ），９．９１（１Ｈ，ｂｒｓ．）
（工程３）
　工程２で得られた化合物および５－クロロ－６－ヒドロキシニコチン酸を用い、実施例２１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物（７９　ｍｇ，０．１６９　ｍｍｏｌ，４８．１％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４６６（Ｍ－Ｈ） Example 135
5-Chloro-N- (2-((4-isopropylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide (Process 1)
By reacting and purifying 2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid and 4-isopropylaniline in the same manner as described in Example 21, 4-Isopropylphenylamino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl (methyl) carbamic acid (293 mg, 0.710 mmol, 80%) was obtained.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.17 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.41 (9H, s), 2.54-2.63 (3H, m), 2.77-2.90 (1H, m), 3.75 (3H, s), 5.48-5.98 (1H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 7. 12-7.26 (4H, m), 7.45-7.54 (2H, m), 10.08 (1H, brs.)
(Process 2)
The compound obtained in Step 1 was used for reaction and purification in the same manner as described in Step 4 of Example 22 to give N- (4-isopropylphenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -2- (Methylamino) acetamide (237 mg, 0.759 mmol, 107%) was obtained as a pale yellow powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.16 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.26 (3H, s), 2.64-2.92 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.12 (1H, s), 6.84-6.92 (2H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.32-7. 40 (2H, m), 7.47-7.56 (2H, m), 9.91 (1H, brs.)
(Process 3)
Using the compound obtained in Step 2 and 5-chloro-6-hydroxynicotinic acid, the title compound (79 mg, 0.169 mmol, 48.48) was reacted and purified in the same manner as in the method described in Example 21. 1%) was obtained as white crystals.
MS (API): 466 (MH)
実施例１３６
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　２－（４－メトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）酢酸メチル一塩酸塩（８２７　ｍｇ，３．３７　ｍｍｏｌ），５－クロロ－６－ヒドロキシニコチン酸（７０１　ｍｇ，４．０４　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１６６４　ｍｇ，４．３８　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（１．４０７　ｍＬ，１０．１０　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７　ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、酢酸エチルから結晶化させることにより２－（５－クロロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸メチル（９１０　ｍｇ，２．４９５　ｍｍｏｌ，７４．１％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：３６３（Ｍ－Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（０．９１　ｇ，２．４９　ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３　ｍＬ）のメタノール（５．５　ｍＬ）溶液を５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に１Ｎ塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより２－（５－クロロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（０．７６７　ｇ，２．１８７　ｍｍｏｌ，８８％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．７４（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（７６７　ｍｇ，２．１７　ｍｍｏｌ），４－ｔｅｒｔ－ブチルアニリン（０．４１６　ｍＬ，２．６１　ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１０７５　ｍｇ，２．８３　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．３９４　ｍＬ，２．８３　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０　ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→１５％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより標題化合物（８２１　ｍｇ，１．６９５　ｍｍｏｌ，７８％）を白色粉末として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２６（９Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．２８－３．３５（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２－７．３８（４Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．１７（１Ｈ，ｓ），１２．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）． Example 136
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -5-chloro-N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 Carboxamide (step 1)
2- (4-methoxyphenyl) -2- (methylamino) acetic acid methyl monohydrochloride (827 mg, 3.37 mmol), 5-chloro-6-hydroxynicotinic acid (701 mg, 4.04 mmol), HATU A solution of (1664 mg, 4.38 mmol), TEA (1.407 mL, 10.10 mmol) in DMF (17 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% methanol / ethyl acetate) and crystallized from ethyl acetate to give 2- (5-chloro-6-hydroxy-N-methylnicotinamide). ) -2- (4-methoxyphenyl) methyl acetate (910 mg, 2.495 mmol, 74.1%) was obtained as white crystals.
MS (API): 363 (MH)
(Process 2)
A solution of the compound obtained in Step 1 (0.91 g, 2.49 mmol) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (13 mL) in methanol (5.5 mL) was stirred at 50 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 1N hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue. The organic layer was separated and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give 2- (5-chloro-6-hydroxy-N-methylnicotinamide) -2- (4-methoxyphenyl) acetic acid (0.767 g, 2.187). mmol, 88%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.74 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.81 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, brs), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.47 (1H, brs), 13.01 (1H, brs).
(Process 3)
The compound obtained in Step 2 (767 mg, 2.17 mmol), 4-tert-butylaniline (0.416 mL, 2.61 mmol), HATU (1075 mg, 2.83 mmol), TEA (0. (394 mL, 2.83 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 15% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (821 mg, 1.695 mmol, 78%) as a white powder.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.26 (9H, s), 2.81 (3H, s), 3.28-3.35 (1H, m), 3.76 (3H, s), 5.95 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22-7.38 (4H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65 (1 H, brs), 7.83 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 10.17 (1 H, s), 12.46 (1 H, brs).
実施例１３７
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－（メチルスルフィニル）フェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－（メチルスルファニル）フェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１００　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）の水（４　ｍＬ）、メタノール（４．００　ｍＬ）およびＴＨＦ（４．００　ｍＬ）溶液にオキソン（１３３　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（５０　ｍｇ，０．１０４　ｍｍｏｌ，４８．３％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４８０（Ｍ＋Ｈ） Example 137
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4- (methylsulfinyl) phenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4- (methylsulfanyl) phenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 -Oxone (133 mg, 0.22 mmol) was added to a solution of carboxamide (100 mg, 0.22 mmol) in water (4 mL), methanol (4.00 mL) and THF (4.00 mL) at 0 ° C. And stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 30% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (50 mg, 0.104 mmol, 48.3%) as white crystals Got as.
MS (API): 480 (M + H)
実施例１３８
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
　Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－（メチルスルファニル）フェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（１００　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）の水（４　ｍＬ）、メタノール（４．００　ｍＬ）およびＴＨＦ（４．００　ｍＬ）溶液にオキソン（１３３　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１２５　ｍｇ，０．２５２　ｍｍｏｌ，９７％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．２６（９Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５０－７．６５（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｓ），１１．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４９６（Ｍ＋Ｈ） Example 138
N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4- (methylsulfanyl) phenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 -Oxone (133 mg, 0.22 mmol) was added to a solution of carboxamide (100 mg, 0.22 mmol) in water (4 mL), methanol (4.00 mL) and THF (4.00 mL) at 0 ° C. And stirred at 0 ° C. for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 30% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (125 mg, 0.252 mmol, 97%) as white crystals. It was.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.26 (9H, s), 2.87 (3H, s), 3.24 (3H, s), 6.13 (1H, s), 6 .36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50-7.65 (5H, m), 7.69 (1H, brs) , 7.98 (2H, d, J = 8.3 Hz), 10.33 (1H, s), 11.92 (1H, brs).
MS (API): 496 (M + H)
実施例１３９
Ｎ－（２－エトキシエチル）－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（４－メトキシフェニル）ボロン酸（１．５２９　ｇ，１０．０６　ｍｍｏｌ），Ｎ－（２－エトキシエチル）プロパ－２－エン－１－アミン（１．３　ｇ，１０．０６　ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（０．９２６　ｇ，１０．０６　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０　ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１→２０％メタノール／酢酸エチル）によって精製することにより２－（アリル（２－エトキシエチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）酢酸（２．８３　ｇ，９．６５　ｍｍｏｌ，９６％）を無色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２９２（Ｍ－Ｈ）
（工程２）
　工程１で得られた化合物（５００　ｍｇ，１．７０　ｍｍｏｌ），４－（トリメチルシリル）アニリン（３１０　ｍｇ，１．８７　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（０．５９５　ｍＬ，３．４１　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７８　ｍｇ，　２．０５　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０　ｍＬ）溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（アリル（２－エトキシエチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（５６６．５　ｍｇ，１．２８６　ｍｍｏｌ，７５％）を淡黄色油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
　工程２で得られた化合物（５６０　ｍｇ，１．２７　ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルバルビツール酸（２１８　ｍｇ，１．４０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２　ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９．４　ｍｇ，０．０３　ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより粗２－（（２－エトキシエチル）アミノ）－２－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（トリメチルシリル）フェニル）アセトアミド（３３６．３　ｍｇ，０．８４０　ｍｍｏｌ，６６．１％）を無色油状物として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程４）
　６－（アリルオキシ）ニコチン酸（４４．７　ｍｇ，０．２５　ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１　滴）のＴＨＦ（２．０　ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（０．０４３　ｍＬ，０．５０　ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣をＴＨＦ（２．０　ｍＬ）に溶解させた。このＴＨＦ溶液を工程３で得られた化合物（１００　ｍｇ，０．２５　ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７０　ｍＬ，０．５０　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０　ｍＬ）溶液に室温で加え、５時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６－（アリルオキシ）－Ｎ－（２－エトキシエチル）－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）ニコチンアミド（６７．１　ｍｇ，０．１１９　ｍｍｏｌ，４７．８％）を油状物として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５６２（Ｍ＋Ｈ）
（工程５）
　工程４で得られた化合物（６５　ｍｇ，０．１２　ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルバルビツール酸（１９．８７　ｍｇ，０．１３　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．６７　ｍｇ，２．３１　μｍｏｌ）のＴＨＦ（２　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより標題化合物（４５．０　ｍｇ，０．０８６　ｍｍｏｌ，７４．５％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．２１（９Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８２－２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３５－３．５４（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３９－７．５９（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１２（１Ｈ，ｓ），１１．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：５２２（Ｍ＋Ｈ） Example 139
N- (2-ethoxyethyl) -N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine -3-Carboxamide (Step 1)
(4-Methoxyphenyl) boronic acid (1.529 g, 10.06 mmol), N- (2-ethoxyethyl) prop-2-en-1-amine (1.3 g, 10.06 mmol) and glyoxyl A solution of acid monohydrate (0.926 g, 10.06 mmol) in acetonitrile (10 mL) was stirred at 80 ° C. for 3 hours and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 1 → 20% methanol / ethyl acetate) to give 2- (allyl (2-ethoxyethyl) amino) -2- (4-methoxy Phenyl) acetic acid (2.83 g, 9.65 mmol, 96%) was obtained as a colorless oil.
MS (API): 292 (MH)
(Process 2)
The compound obtained in step 1 (500 mg, 1.70 mmol), 4- (trimethylsilyl) aniline (310 mg, 1.87 mmol), DIEA (0.595 mL, 3.41 mmol) and HATU (778 mg , 2.05 mmol) in DMF (2.0 mL) was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane) to give 2- (allyl (2-ethoxyethyl) amino) -2- (4-methoxyphenyl) -N- (4- (trimethylsilyl) phenyl ) Acetamide (566.5 mg, 1.286 mmol, 75%) was obtained as a pale yellow oil.
MS (API): 441 (M + H)
(Process 3)
To a solution of the compound obtained in Step 2 (560 mg, 1.27 mmol) and 1,3-dimethylbarbituric acid (218 mg, 1.40 mmol) in THF (12 mL), Pd (PPh 3 ) 4 (29 .4 mg, 0.03 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 50% ethyl acetate / hexane) to give crude 2-((2-ethoxyethyl) Amino) -2- (4-methoxyphenyl) -N- (4- (trimethylsilyl) phenyl) acetamide (336.3 mg, 0.840 mmol, 66.1%) was obtained as a colorless oil. The obtained compound was used in the next step without further purification.
(Process 4)
To a solution of 6- (allyloxy) nicotinic acid (44.7 mg, 0.25 mmol) and DMF (1 drop) in THF (2.0 mL) was added oxalyl chloride (0.043 mL, 0.50 mmol) at 0 ° C. And stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (2.0 mL). This THF solution was added to a THF (2.0 mL) solution of the compound obtained in Step 3 (100 mg, 0.25 mmol) and TEA (0.070 mL, 0.50 mmol) at room temperature, and stirred for 5 hours. did. The reaction mixture was poured into water and ethyl acetate and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 20% ethyl acetate / hexane) to give 6- (allyloxy) -N- (2-ethoxyethyl) -N- (1- (4-methoxyphenyl) -2-Oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) nicotinamide (67.1 mg, 0.119 mmol, 47.8%) was obtained as an oil.
MS (API): 562 (M + H)
(Process 5)
The compound obtained in Step 4 (65 mg, 0.12 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (19.87 mg, 0.13 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (2.67 mg, 2 .31 μmol) in THF (2 mL) was stirred at room temperature for 14 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate) and crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (45.0 mg, 0.086 mmol). 74.5%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.21 (9H, s), 0.97 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.82-2.98 (1H, m), 3.17 (3H, q, J = 7.0 Hz), 3.35-3.54 (2H, m), 3.76 (3H, s), 5.75 (1H, s), 6.36 ( 1H, d, J = 9.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39-7.59 (5H M), 7.62 (1H, brs), 10.12 (1H, s), 11.85 (1H, brs).
MS (API): 522 (M + H)
実施例１４０
Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチル－３－シアノフェニル）アミノ）－１－（４－（メトキシメチル）フェニル）－２－オキソエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
（工程１）
　（４－（メトキシメチル）フェニル）ボロン酸（９９９　ｍｇ，６．０２　ｍｍｏｌ）、ジアリルアミン（０．７４１　ｍＬ，６．０２　ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（５５４　ｍｇ，６．０２　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２　ｍＬ）溶液を６０℃で５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤｉｏｌ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製し、酢酸エチルによって結晶化させることにより２－（ジアリルアミノ）－２－（４－（メトキシメチル）フェニル）酢酸（２００　ｍｇ，０．７２６　ｍｍｏｌ，１２．０７％）を白色結晶として得た。
　ＭＳ（ＡＰＩ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
　１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ニトロベンゼン（１ｇ，５．５８　ｍｍｏｌ）の濃硫酸（５　ｍＬ）溶液に硫酸銀（０．２０４　ｍＬ，３．５７　ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、臭素（０．２８６　ｍＬ，５．５８　ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより２－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ニトロベンゼン（１．４　ｇ，５．４２　ｍｍｏｌ，９７％）を淡黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（９Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．０４－８．１１（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（工程３）
　工程２で得られた化合物（５．５ｇ，２１．３１　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２３１　ｇ，１．０７　ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（２．５０２　ｇ，２１．３１　ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４０　ｍＬ）溶液を１５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、セライトを使ってろ過した。ろ液を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ニトロベンゾニトリル（３．８１　ｇ，１８．６６　ｍｍｏｌ，８８％）を橙色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５７（９Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
（工程４）
　工程３で得られた化合物（３．８１　ｇ，１８．６６　ｍｍｏｌ），１０％パラジウム炭素（１．９８５　ｇ，１８．６６　ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３．５３　ｇ，５５．９７　ｍｍｏｌ）のエタノール（１００　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をＮＨ－ＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンゾニトリル（２．９　ｇ，１６．６４　ｍｍｏｌ，８９％）を無色油状物として得た。．
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（工程５）
　工程１で得られた化合物（１．７３８　ｇ，６．３１　ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（５．００　ｍＬ，２８．７０　ｍｍｏｌ），工程４で得られた化合物（１ｇ，５．７４　ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７３６　ｇ，６．０３　ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５　ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（５．３８　ｍＬ，８．６１　ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。さらにＴ３Ｐ（１　ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水および酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－シアノフェニル）－２－（ジアリルアミノ）－２－（４－（メトキシメチル）フェニル）アセトアミド（１．３３　ｇ，３．０８　ｍｍｏｌ，５３．７％）を得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．２Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．５Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｓ），５．１９－５．３２（４Ｈ，ｍ），５．７６－５．９５（２Ｈ，ｍ），７．２３－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．５０（１Ｈ，ｓ）．
（工程６）
　工程５で得られた化合物（１．３３　ｇ，３．０８　ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルバルビツール酸（１．０１０　ｇ，６．４７　ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４２　ｇ，０．１２　ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）溶液を窒素ガス雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより２－アミノ－Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－シアノフェニル）－２－（４－（メトキシメチル）フェニル）アセトアミド（０．９８　ｇ，２．７９　ｍｍｏｌ，９０％）を淡黄色油状物として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｓ），７．３０－７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４４（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．
（工程７）
　工程６で得られた化合物（７１　ｍｇ，０．２０　ｍｍｏｌ），６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（３３．７　ｍｇ，０．２４　ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．０３４　ｍＬ，０．２４　ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８４　ｍｇ，０．２２　ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより標題化合物（６７　ｍｇ，０．１４２　ｍｍｏｌ，７０．２％）を白色結晶として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．３５－１．４７（９Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１－７．５８（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１０．６０（１Ｈ，ｓ），１２．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　ＭＳ（ＡＰＩ）：４７３（Ｍ＋Ｈ） Example 140
N- (2-((4-tert-butyl-3-cyanophenyl) amino) -1- (4- (methoxymethyl) phenyl) -2-oxoethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide (Step 1)
Of (4- (methoxymethyl) phenyl) boronic acid (999 mg, 6.02 mmol), diallylamine (0.741 mL, 6.02 mmol) and glyoxylic acid monohydrate (554 mg, 6.02 mmol) The acetonitrile (12 mL) solution was stirred at 60 ° C. for 5 hours and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by Diol-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate) and crystallized from ethyl acetate to give 2- (diallylamino) -2- (4- (methoxymethyl) phenyl) acetic acid. (200 mg, 0.726 mmol, 12.07%) was obtained as white crystals.
MS (API): 276 (M + H)
(Process 2)
Silver sulfate (0.204 mL, 3.57 mmol) was added to a concentrated sulfuric acid (5 mL) solution of 1- (tert-butyl) -4-nitrobenzene (1 g, 5.58 mmol). Bromine (0.286 mL, 5.58 mmol) was then added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured onto ice and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2-bromo-1- (tert-butyl) -4-nitrobenzene (1.4 g, 5.42 mmol). , 97%) as a pale yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ1.55 (9H, s), 7.61 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.04-8.11 (1H, m), 8. 45 (1H, d, J = 2.6 Hz).
(Process 3)
Compound obtained in Step 2 (5.5 g, 21.31 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (1.231 g, 1.07 mmol) and zinc cyanide (2.502 g, 21.31 mmol) Of NMP (40 mL) was stirred at 150 ° C. for 16 h. The reaction mixture was poured into ethyl acetate and filtered using celite. The filtrate was washed with water and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 40% ethyl acetate / hexane) to give 2- (tert-butyl) -5-nitrobenzonitrile (3.81 g, 18.66 mmol, 88% ) Was obtained as an orange oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.57 (9H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.9, 2 .5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.6 Hz).
(Process 4)
Ethanol of the compound obtained in step 3 (3.81 g, 18.66 mmol), 10% palladium on carbon (1.985 g, 18.66 mmol) and ammonium formate (3.53 g, 55.97 mmol) The (100 mL) solution was stirred at 80 ° C. under a nitrogen gas atmosphere for 1.5 hours. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH-SiO 2 silica gel column chromatography (solvent gradient; 3 → 60% ethyl acetate / hexane) to give 5-amino-2- (tert-butyl) benzonitrile (2.9 g, 16.64). mmol, 89%) as a colorless oil. .
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.46 (9H, s), 3.72 (2H, brs), 6.78 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6. 95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(Process 5)
The compound obtained in Step 1 (1.738 g, 6.31 mmol), DIEA (5.00 mL, 28.70 mmol), the compound obtained in Step 4 (1 g, 5.74 mmol) and DMAP ( To a solution of 0.736 g, 6.03 mmol) in ethyl acetate (15 mL) was added T3P (5.38 mL, 8.61 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. Further, T3P (1 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into saturated brine and ethyl acetate, and the organic layer was separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 3 → 50% ethyl acetate / hexane) to give N- (4- (tert-butyl) -3-cyanophenyl) -2- (diallylamino) -2- (4- (Methoxymethyl) phenyl) acetamide (1.33 g, 3.08 mmol, 53.7%) was obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.50 (9H, s), 2.89 (2H, dd, J = 14.7, 7.2 Hz), 3.33 (2H, dd, J = 14 5, 5.5 Hz), 3.41 (3H, s), 4.46 (2H, s), 4.57 (1H, s), 5.19-5.32 (4H, m), 5. 76-5.95 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz) ), 7.77 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.50 (1H, s).
(Step 6)
The compound obtained in Step 5 (1.33 g, 3.08 mmol), 1,3-dimethylbarbituric acid (1.010 g, 6.47 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (0.142 g , 0.12 mmol) in THF (10 mL) was stirred at room temperature for 18 hours under a nitrogen gas atmosphere. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 5 → 100% ethyl acetate / hexane) to give 2-amino-N- (4- (tert-butyl) -3-Cyanophenyl) -2- (4- (methoxymethyl) phenyl) acetamide (0.98 g, 2.79 mmol, 90%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 1.49 (9H, s), 1.98 (2H, brs), 3.38 (3H, s), 4.44 (2H, s), 4.66 (1H, s), 7.30-7.37 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz) , 7.90 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.52 (1H, s).
(Step 7)
The compound obtained in step 6 (71 mg, 0.20 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (33.7 mg, 0.24 mmol), TEA (0.034 mL, 0.24 mmol) and HATU (84 mg, 0.22 mmol) in DMF (2 mL) were stirred at room temperature for 1 h. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were mixed and dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent gradient; 0 → 10% methanol / ethyl acetate) and crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (67 mg, 0.142 mmol, 70.2). %) As white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ1.35-1.47 (9H, m), 3.28 (3H, s), 4.40 (2H, s), 5.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.58 (3H, m ), 7.72 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.17 (1 H, brs), 8.84 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 10.60 (1 H, s), 12.00 (1 H, brs).
MS (API): 473 (M + H)
　実施例４４～１４０に記載される化合物は以下の通りである（表２－１～表２－７）。表２－１～表２－７に示されたｆｒｅｅはフリー体を示す。 The compounds described in Examples 44 to 140 are as follows (Tables 2-1 to 2-7). The free shown in Table 2-1 to Table 2-7 indicates a free body.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
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試験例１
ＲＯＲγｔ結合試験
　被検化合物のＲＯＲγｔへの結合活性は、ヒスチジンタグの付いたＲＯＲγｔ、蛍光標識コレステロール（ＢＯＤＩＰＹ－ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ、ＡＶＩＶＡ）、テルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体（インビトロジェン）を利用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移法（ＴＲ－ＦＲＥＴ）にて測定した。まず、アッセイバッファー（２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　ＤＴＴ、０．１％　ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに３μＬずつ添加した。次に、アッセイバッファーで２４０ｎＭに希釈したＲＯＲγｔを３μＬずつ添加し、その後、アッセイバッファーで１２μＭに希釈した蛍光標識コレステロールを３μＬずつ添加し、室温にて２０分間静置した。その後、アッセイバッファーで８ｎＭに希釈したテルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体を３μＬずつ添加した。室温で２０分間静置後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３２０ｎｍ、蛍光波長５２０ｎｍ、ｄｅｌａｙ　ｔｉｍｅ　１００μ秒）を測定した。
　上記の方法で測定した結果（被検化合物１μＭにおける蛍光標識コレステロールのＲＯＲγｔへの結合阻害率）を表３に示す。 Test example 1
RORγt binding test The binding activity of a test compound to RORγt was determined by time-resolved fluorescence resonance energy transfer using RORγt with a histidine tag, fluorescent labeled cholesterol (BODIPY-cholesterol, AVIVA), and terbium-labeled anti-histidine tag antibody (Invitrogen). (TR-FRET). First, a test compound diluted with an assay buffer (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.1% BSA) was added in an amount of 3 μL to a 384 well plate. Next, 3 μL each of RORγt diluted to 240 nM with assay buffer was added, and then 3 μL each of fluorescence-labeled cholesterol diluted to 12 μM with assay buffer was added and allowed to stand at room temperature for 20 minutes. Thereafter, 3 μL of terbium-labeled anti-histidine tag antibody diluted to 8 nM with assay buffer was added. After standing at room temperature for 20 minutes, fluorescence intensity (excitation wavelength: 320 nm, fluorescence wavelength: 520 nm, delay time: 100 μsec) was measured with Envision (Perkin Elmer).
Table 3 shows the results measured by the above method (binding inhibition rate of fluorescently labeled cholesterol to RORγt in 1 μM of the test compound).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
試験例２
コファクターリクルート試験
　コファクターリクルート試験はアルファスクリーン法（Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔ、パーキンエルマー）にて実施した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ　ＫＣｌ、１ｍＭ　ＤＴＴ、０．１％　ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに５μＬずつ添加した。次にアッセイバッファーで１２５ｎＭに希釈したＲＯＲγｔを１０μＬずつ添加し、その後、２５ｎＭビオチン化ＳＲＣ－１ペプチド（ｂｉｏｔｉｎ－ＣＬＴＡＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳＤ）、１２．５μｇ／ｍＬアクセプタービーズ、１２．５μｇ／ｍＬドナービーズとなるようにアッセイバッファーで調製した溶液を１０μＬずつ添加した。暗所で１時間静置後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）でシグナル値を測定した。
　上記の方法で測定した結果（被検化合物１μＭにおけるシグナル値の阻害率）を表４に示す。 Test example 2
Cofactor Recruitment Test The cofactor recruitment test was performed by the Alpha Screen method (Histidine Detection Kit, Perkin Elmer). First, 5 μL of a test compound diluted with assay buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 50 mM KCl, 1 mM DTT, 0.1% BSA) was added to each 384 well plate. Next, add 10 μL of RORγt diluted to 125 nM with assay buffer, and then add 25 nM biotinylated SRC-1 peptide (biotin-CLTAHKILHRLLQEGSPSD), 12.5 μg / mL acceptor beads, 12.5 μg / mL donor beads. 10 μL of the solution prepared in the assay buffer was added to each. After standing for 1 hour in the dark, the signal value was measured with Envision (Perkin Elmer).
Table 4 shows the results measured by the above method (inhibition rate of signal value at 1 μM of test compound).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
試験例３
Ｊｕｒｋａｔレポーター試験
　レポーター試験に用いるＪｕｒｋａｔ細胞は培養培地（ＲＰＭＩ（インビトロジェン）、１０％　ＦＣＳ（ＡｕｓＧｅｎｅＸ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）で培養した。試験当日、４×１０７個の細胞を遠心操作（１０００ｒｐｍ、５分間）により回収し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）（インビトロジェン）で懸濁した。その後、再び遠心操作により回収し、２ｍＬのＲバッファー（ＮＥＯＮトランスフェクションキット、インビトロジェン）で懸濁した。その後、ヒトＩＬ－１７のＲＯＲレスポンスエレメントをｐＧＬ４．２８（プロメガ）のルシフェラーゼ上流へ挿入したレポーターベクター５３μｇ、および、ＲＯＲγｔの配列をＣＭＶプロモーター下流へ挿入したベクター２７μｇを細胞懸濁液へ添加した。エレクトロポレーション装置（ＮＥＯＮ、インビトロジェン）にて、パルス電圧１３５０Ｖ、間隔１０ミリ秒、回数３回の条件で、遺伝子導入した。遺伝子導入後の細胞は、４０ｍＬの反応培地（ＲＰＭＩ、１０％　Ｌｉｐｉｄ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ＦＣＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５μＭロバスタチン）に懸濁し、９０μＬずつ９６ウェルプレートへ播種した。その後、反応培地で希釈した被検化合物を１０μＬずつ添加し、インキュベータにて一晩培養した。Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ（プロメガ）を１００μＬずつ添加し、室温で１０分間撹拌後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて発光量を測定した。
　上記の方法で測定した結果（被検化合物３μＭにおける発光量の阻害率）を表５に示す。 Test example 3
Jurkat reporter test Jurkat cells used for the reporter test were cultured in a culture medium (RPMI (Invitrogen), 10% FCS (AusGeneX), 100 U / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin). On the day of the test, 4 × 10 7 cells were collected by centrifugation (1000 rpm, 5 minutes) and suspended in PBS (phosphate buffered saline) (Invitrogen). Thereafter, the cells were recovered again by centrifugation and suspended in 2 mL of R buffer (NEON transfection kit, Invitrogen). Thereafter, 53 μg of a reporter vector in which the ROR response element of human IL-17 was inserted upstream of luciferase of pGL4.28 (Promega) and 27 μg of a vector in which the sequence of RORγt was inserted downstream of the CMV promoter were added to the cell suspension. The gene was introduced with an electroporation apparatus (NEON, Invitrogen) under the conditions of a pulse voltage of 1350 V, an interval of 10 milliseconds, and a frequency of 3 times. The cells after gene transfer are suspended in 40 mL of a reaction medium (RPMI, 10% Lipid reduced FCS (HyClone), 10 mM HEPES (pH 7.5), 100 U / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin, 5 μM lovastatin), and 90 μL each. Seeded into 96 well plates. Thereafter, 10 μL of a test compound diluted with a reaction medium was added and cultured overnight in an incubator. 100 μL of Bright-Glo (Promega) was added, stirred for 10 minutes at room temperature, and the amount of luminescence was measured with Envision (Perkin Elmer).
Table 5 shows the results (inhibition rate of luminescence amount at 3 μM of the test compound) measured by the above method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
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試験例４
マウスＴｈ１７細胞分化誘導試験
　Ｂａｌｂ／ｃマウス（♀　８－１１ｗ）の脾臓細胞よりＣＤ４＋ＣＤ６２Ｌ＋　Ｔ　Ｃｅｌｌ　アイソレーションキットＩＩ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ　Ｂｉｏｔｅｃ）を用いてＣＤ４陽性ｎａiｖｅ　Ｔ細胞を分取した。このＣＤ４陽性ｎａiｖｅ　Ｔ細胞を９６ウェルプレートに藩種（３×１０５　ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）し、抗ＩＦＮ－γ抗体、抗ＩＬ－４抗体、抗ＩＬ－２抗体、ＩＬ－６、ＴＧＦ－βおよびＩＬ－２３存在下に抗マウスＣＤ３ε抗体（１０　μｇ／ｍＬで固層化）と抗ＣＤ２８抗体（５　μｇ／ｍＬ）で４日間刺激（３７℃で培養）しＴｈ１７細胞へ分化させた。化合物はＤＭＳＯに溶解し添加した。この条件で４日間培養し、遠心して得られた培養上清中のＩＬ－１７Ａの濃度をＥＬＩＳＡにより測定してＴｈ１７細胞の分化を評価した。
　上記の方法で測定した結果（被検化合物１０μＭにおける阻害率）を表６に示す。 Test example 4
Mouse Th17 cell differentiation induction test CD4 positive naive T cells were collected from spleen cells of Balb / c mice (マ ウ ス 8-11w) using CD4 + CD62L + T Cell Isolation Kit II (Miltenyi Biotec). This CD4 positive naive T cell was seeded (3 × 10 5 cells / well) in a 96-well plate, and anti-IFN-γ antibody, anti-IL-4 antibody, anti-IL-2 antibody, IL-6, TGF-β and In the presence of IL-23, stimulation was carried out with anti-mouse CD3ε antibody (solidified at 10 μg / mL) and anti-CD28 antibody (5 μg / mL) for 4 days (cultured at 37 ° C.) to differentiate into Th17 cells. The compound was dissolved in DMSO and added. The concentration of IL-17A in the culture supernatant obtained by culturing under these conditions for 4 days and centrifuging was measured by ELISA to evaluate the differentiation of Th17 cells.
The results (inhibition rate at 10 μM of the test compound) measured by the above method are shown in Table 6.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
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試験例５
ヒトＴｈ１７細胞分化誘導試験
　ヒトの末梢血から密度勾配遠心法により分取したｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ　ｃｅｌｌｓ　（ＰＢＭＣ）を用いて、ＣＤ４陽性ｎａiｖｅ　Ｔ細胞を分取した。このＣＤ４陽性ｎａiｖｅ　Ｔ細胞を９６ウェルプレートに藩種（２×１０４　ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）し、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－２３、ＴＧＦβ、ａｎｔｉ－ＩＦＮγ　Ａｂ、ａｎｔｉ－ＩＬ－４　Ａｂ存在下にａｎｔｉ－ＣＤ３／２８Ａｂ　Ｄｙｎａｂｅａｄｓで６日間刺激（３７℃で培養）しＴｈ１７細胞へ分化させた。化合物はＤＭＳＯに溶解し添加した。６日間培養後に、遠心して得られた培養上清中のＩＬ－１７Ａの濃度をＥＬＩＳＡにより測定してＴｈ１７細胞の分化を評価した。
　上記の方法で測定した結果（被検化合物１０μＭにおける阻害率）を表７に示す。 Test Example 5
Human Th17 cell differentiation induction test CD4-positive naive T cells were collected using peripheral blood mononuclear cells (PBMC) separated from human peripheral blood by density gradient centrifugation. This CD4-positive naive T cell is seeded in a 96-well plate (2 × 10 4 cells / well), and IL-1β, IL-6, IL-23, TGFβ, anti-IFNγ Ab, anti-IL-4 Ab are present. The cells were stimulated with anti-CD3 / 28Ab Dynabeads for 6 days (cultured at 37 ° C.) and differentiated into Th17 cells. The compound was dissolved in DMSO and added. After culturing for 6 days, the concentration of IL-17A in the culture supernatant obtained by centrifugation was measured by ELISA to evaluate the differentiation of Th17 cells.
The results (inhibition rate at 10 μM of the test compound) measured by the above method are shown in Table 7.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
試験例６
ヒトＰＢＭＣ　ＩＬ１７産生試験
　ヒトの末梢血から密度勾配遠心法により分取したｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ　ｃｅｌｌｓ（ＰＢＭＣ）を、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標；抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体）で刺激し、３７℃で３日間培養した。化合物はＤＭＳＯに溶解し添加した。この条件で３日間培養後に、遠心して得られた培養上清中のＩＬ－１７Ａの濃度をＥＬＩＳＡにより測定し、ＩＬ－１７産生に対する化合物の作用を評価した。
　上記の方法で測定した結果（被検化合物１０μＭにおける阻害率）を表８に示す。 Test Example 6
Human PBMC IL17 Production Test Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) collected from human peripheral blood by density gradient centrifugation were stimulated with Dynabeads (registered trademark: anti-CD3 / CD28 antibody) and cultured at 37 ° C. for 3 days. The compound was dissolved in DMSO and added. After culturing under these conditions for 3 days, the concentration of IL-17A in the culture supernatant obtained by centrifugation was measured by ELISA to evaluate the effect of the compound on IL-17 production.
The results (inhibition rate at 10 μM of the test compound) measured by the above method are shown in Table 8.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
製剤例１
（１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　１０．０ｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．０ｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン　　　　　　　　　　　　　　７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　３．０ｇ
　実施例１の化合物（１０．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液（７０ｍＬ）（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖（７０．０ｇ）及びコーンスターチ（５０．０ｇ）と混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも第１４改正　日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。 Formulation Example 1
(1) Compound of Example 1 10.0 g
(2) Lactose 70.0g
(3) Corn starch 50.0g
(4) 7.0g of soluble starch
(5) Magnesium stearate 3.0 g
The compound of Example 1 (10.0 g) and magnesium stearate (3.0 g) were granulated with an aqueous solution of soluble starch (70 mL) (7.0 g as soluble starch), then dried and lactose (70.0 g) And corn starch (50.0 g) (lactose, corn starch, soluble starch, and magnesium stearate are all 14th revised Japanese Pharmacopoeia). The mixture is compressed to obtain tablets.
　本発明の化合物は、ＲＯＲγｔの阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬などの予防・治療剤として有用である。 The compound of the present invention has an inhibitory action on RORγt, and can be used to prevent inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis. It is useful as a therapeutic agent.
　本出願は、日本で出願された特願２０１１－２９０１４７を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。 This application is based on Japanese Patent Application No. 2011-290147 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims (15)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
    Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
    Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
    Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
    Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２－オキソ－３－アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基、置換されていてもよい８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基、および置換されていてもよい８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示し、
    Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３である。］
    で表される化合物
    （但し、１，６－ジヒドロ－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）アミノ］－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
    １，６－ジヒドロ－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）アミノ］－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
    １，６－ジヒドロ－Ｎ－［２－［（４－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ－［２－［（２，６－ジメチルフェニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－１，６－ジヒドロ－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
    １，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－フェニル－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
    １，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－（４－メトキシフェニル）－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
    １，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－（４－メトキシフェニル）－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、
    １，６－ジヒドロ－Ｎ－［１－（４－メチルフェニル）－２－［［４－（１－メチルエチル）フェニル］アミノ］－２－オキソエチル］－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミド、および
    Ｎ－［２－［（２，６－ジメチルフェニル）アミノ］－２－オキソ－１－フェニルエチル］－１，６－ジヒドロ－Ｎ－メチル－６－オキソ－３－ピリジンカルボキサミドを除く。）またはその塩。     Formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [Where:
    A 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
    A 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
    A 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
    When A 2 is CR A2 (R A2 is a substituent) and A 3 is CR A3 (R A3 is a substituent), R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded,
    R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, An optionally substituted 8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group, and an optionally substituted 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4. 2.0] excluding the octa-2-en-7-yl group), or 4) an optionally substituted spiro ring group,
    R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
    One of R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group. The other represents a hydrogen atom or a substituent,
    R 5 represents a hydrogen atom or a substituent,
    R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively. ]
    (Wherein 1,6-dihydro-N- [2-[(4-methoxyphenyl) amino] -1- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo is represented by -3-pyridinecarboxamide,
    1,6-dihydro-N- [2-[(4-methoxyphenyl) amino] -1- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
    1,6-dihydro-N- [2-[(4-methoxyphenyl) amino] -2-oxo-1-phenylethyl] -6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
    N- [2-[(2,6-dimethylphenyl) amino] -2-oxo-1-phenylethyl] -1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
    1,6-dihydro-N- [1-phenyl-2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
    1,6-dihydro-N- [1- (4-methoxyphenyl) -2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -6-oxo-3-pyridinecarboxamide;
    1,6-Dihydro-N- [1- (4-methoxyphenyl) -2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3- Pyridinecarboxamide,
    1,6-Dihydro-N- [1- (4-methylphenyl) -2-[[4- (1-methylethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] -N-methyl-6-oxo-3- Pyridinecarboxamide and N- [2-[(2,6-dimethylphenyl) amino] -2-oxo-1-phenylethyl] -1,6-dihydro-N-methyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide except. ) Or its salt.
  2. 　Ｒ５が、水素原子または置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基である請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-12 alkyl group.
  3. 　Ｒ３またはＲ４のうち、一方が置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基であり、かつ、もう一方が水素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound according to claim 1, wherein one of R 3 and R 4 is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted dihydrobenzofuranyl group, and the other is a hydrogen atom. salt.
  4. 　Ｒ１が、１）（１）置換されていてもよい１－Ｃ１－６アルコキシ－１－メチルエチル基、（２）置換されていてもよいＣ４－１２アルキル基、（３）置換されていてもよいＣ４－１２シクロアルキル基、（４）ハロゲン原子、（５）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基、（６）置換されていてもよい（Ｃ６－１４アリール）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基、（７）置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）シリル基、（８）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルゲルミル基、（９）置換されていてもよい（Ｃ３－１２シクロアルキル）ジ（Ｃ１－１２アルキル）ゲルミル基、（１０）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリル基で置換されたＣ１－１２アルキル基、および（１１）シアノ基、から選択される１ないし３個の置換基で置換されたフェニル基、
    ２）置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基で置換されていてもよいインダニル基、
    ３）置換されていてもよいＣ１－１２アルキル基で置換されていてもよいインデニル基、または
    ４）置換されていてもよいトリＣ１－１２アルキルシリルで置換されたピリジル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。     R 1 is 1) (1) an optionally substituted 1-C 1-6 alkoxy-1-methylethyl group, (2) an optionally substituted C 4-12 alkyl group, (3) a substituted An optionally substituted C 4-12 cycloalkyl group, (4) a halogen atom, (5) an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl group, (6) an optionally substituted (C 6-14 Aryl) di (C 1-12 alkyl) silyl group, (7) optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) silyl group, (8) optionally substituted Tri C 1-12 alkylgermyl group, (9) optionally substituted (C 3-12 cycloalkyl) di (C 1-12 alkyl) germyl group, (10) optionally substituted tri C 1 -12 C 1 substituted with an alkyl silyl group 12 alkyl group, and (11) a cyano group, 1 is selected from to three substituted with a substituent a phenyl group,
    2) an indanyl group optionally substituted by an optionally substituted C 1-12 alkyl group,
    3) an indenyl group optionally substituted with an optionally substituted C 1-12 alkyl group, or 4) a pyridyl group substituted with an optionally substituted tri-C 1-12 alkylsilyl. Item 1. The compound according to Item 1 or a salt thereof.
  5. 　Ｎ－（（１Ｒ）－２－（（４－（ジメチル（フェニル）シリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩。 N-((1R) -2-((4- (dimethyl (phenyl) silyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6 -Dihydropyridine-3-carboxamide or a salt thereof.
  6. 　Ｎ－（（１Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－２－（（４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）エチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩。 N-((1R) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-2-((4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) ethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine- 3-carboxamide or a salt thereof.
  7. 　Ｎ－（２－（（２－フルオロ－４－（トリメチルシリル）フェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩。 N- (2-((2-fluoro-4- (trimethylsilyl) phenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -N-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3 Carboxamide or a salt thereof.
  8. 　Ｎ－（２－（（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アミノ）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）－５－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドまたはその塩。 N- (2-((4-tert-butylphenyl) amino) -1- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl) -5- (hydroxymethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3- Carboxamide or a salt thereof.
  9. 　式（Ｉ）：
    ［式中、Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
    Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
    Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
    Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
    Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２－オキソ－３－アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基、置換されていてもよい８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基、および置換されていてもよい８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示し、
    Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３である。］で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬。     Formula (I):
    [Wherein, A 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom,
    A 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
    A 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
    When A 2 is CR A2 (R A2 is a substituent) and A 3 is CR A3 (R A3 is a substituent), R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded,
    R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, An optionally substituted 8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group, and an optionally substituted 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4. 2.0] excluding the octa-2-en-7-yl group), or 4) an optionally substituted spiro ring group,
    R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
    One of R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group. The other represents a hydrogen atom or a substituent,
    R 5 represents a hydrogen atom or a substituent,
    R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively. Or a salt thereof.
  10. 　ＲＯＲγｔの阻害薬である請求項９記載の医薬。 The medicament according to claim 9, which is an inhibitor of RORγt.
  11. 　炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防又は治療薬である、請求項９記載の医薬。 The medicament according to claim 9, which is a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis.
  12. 　哺乳動物に対して、式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
    Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
    Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
    Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
    Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２－オキソ－３－アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基、置換されていてもよい８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基、および置換されていてもよい８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示し、
    Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３である。］で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とするＲＯＲγｔの阻害方法。     For mammals, the formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     [Wherein, A 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom,
    A 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
    A 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
    When A 2 is CR A2 (R A2 is a substituent) and A 3 is CR A3 (R A3 is a substituent), R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded,
    R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, An optionally substituted 8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group, and an optionally substituted 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4. 2.0] excluding the octa-2-en-7-yl group), or 4) an optionally substituted spiro ring group,
    R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
    One of R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group. The other represents a hydrogen atom or a substituent,
    R 5 represents a hydrogen atom or a substituent,
    R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively. A method for inhibiting RORγt, comprising administering an effective amount of a compound represented by the formula:
  13. 　哺乳動物に対して、式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
    Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
    Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
    Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
    Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２－オキソ－３－アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基、置換されていてもよい８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基、および置換されていてもよい８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示し、
    Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３である。］で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療方法。     For mammals, the formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     [Wherein, A 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom,
    A 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
    A 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
    When A 2 is CR A2 (R A2 is a substituent) and A 3 is CR A3 (R A3 is a substituent), R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded,
    R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, An optionally substituted 8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group, and an optionally substituted 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4. 2.0] excluding the octa-2-en-7-yl group), or 4) an optionally substituted spiro ring group,
    R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
    One of R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group. The other represents a hydrogen atom or a substituent,
    R 5 represents a hydrogen atom or a substituent,
    R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively. Or a salt thereof is administered, an inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis Or how to prevent or treat psoriasis.
  14. 　炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療剤を製造するための、式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
    Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
    Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
    Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
    Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２－オキソ－３－アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基、置換されていてもよい８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基、および置換されていてもよい８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示し、
    Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３である。］で表される化合物またはその塩の使用。     Formula (I) for producing a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     [Wherein, A 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom,
    A 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
    A 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
    When A 2 is CR A2 (R A2 is a substituent) and A 3 is CR A3 (R A3 is a substituent), R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded,
    R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, An optionally substituted 8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group, and an optionally substituted 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4. 2.0] excluding the octa-2-en-7-yl group), or 4) an optionally substituted spiro ring group,
    R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
    One of R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group. The other represents a hydrogen atom or a substituent,
    R 5 represents a hydrogen atom or a substituent,
    R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively. Or a salt thereof.
  15. 　炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療に使用するための、式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ａ１は、ＣＲＡ１（ＲＡ１は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
    Ａ２は、ＣＲＡ２（ＲＡ２は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、
    Ａ３は、ＣＲＡ３（ＲＡ３は、水素原子または置換基を示す。）または窒素原子を示し、あるいは、
    Ａ２がＣＲＡ２（ＲＡ２が、置換基である。）であり、かつ、Ａ３がＣＲＡ３（ＲＡ３が、置換基である。）であるとき、ＲＡ２およびＲＡ３は、これらが結合する炭素原子とともに炭化水素環または複素環を形成していてもよく、
    Ｒ１は、１）置換されていてもよい炭化水素環基、２）置換されていてもよい単環式複素環基（但し、置換されていてもよい２－オキソ－３－アゼチジル基を除く）、３）置換されていてもよい縮合複素環基（但し、置換されていてもよい７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル基、置換されていてもよい８－オキソ－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基、および置換されていてもよい８－オキソ－５－チア－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタ－２－エン－７－イル基を除く）、または４）置換されていてもよいスピロ環基を示し、
    Ｒ２は、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ３またはＲ４は、一方が、置換されていてもよい炭化水素環基、置換されていてもよい芳香族含窒素複素環基または置換されていてもよい縮合非芳香族複素環基を示し、もう一方が、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ５は、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ９は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ９がヒドロキシ基であるとき、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、それぞれ、ＣＲＡ１、ＣＲＡ２、ＣＲＡ３である。］で表される化合物またはその塩。     Formula (I) for use in the prevention and treatment of inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD), rheumatoid arthritis, multiple sclerosis or psoriasis:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     [Wherein, A 1 represents CR A1 (R A1 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom,
    A 2 represents CR A2 (R A2 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom;
    A 3 represents CR A3 (R A3 represents a hydrogen atom or a substituent) or a nitrogen atom, or
    When A 2 is CR A2 (R A2 is a substituent) and A 3 is CR A3 (R A3 is a substituent), R A2 and R A3 are It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring with the carbon atom to which it is bonded,
    R 1 represents 1) an optionally substituted hydrocarbon ring group, 2) an optionally substituted monocyclic heterocyclic group (excluding an optionally substituted 2-oxo-3-azetidyl group) 3) an optionally substituted condensed heterocyclic group (however, an optionally substituted 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-6-yl group, An optionally substituted 8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-7-yl group, and an optionally substituted 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4. 2.0] excluding the octa-2-en-7-yl group), or 4) an optionally substituted spiro ring group,
    R 2 represents a hydrogen atom or a substituent,
    One of R 3 and R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon ring group, an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted fused non-aromatic heterocyclic group. The other represents a hydrogen atom or a substituent,
    R 5 represents a hydrogen atom or a substituent,
    R 9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and when R 9 is a hydroxy group, A 1 , A 2 and A 3 are CR A1 , CR A2 and CR A3 , respectively. Or a salt thereof.
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