JP6734391B2 - 心臓悪化イベントを検出するためのシステム - Google Patents

Description

本明細書は、概して医療デバイスに関し、より具体的には、鬱血性心不全の悪化を示すイベントを検出し、監視するためのシステム、デバイスおよび方法に関する。

鬱血性心不全（ＣＨＦ：Ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ Ｈｅａｒｔ ＦａｉｌｕｒｅまたはＨＦ：Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ）は、重大な健康問題であり、米国だけでも多くの人々が罹患している。ＣＨＦ患者は、心臓が肥大して心筋が弱った結果、心臓血液拍出量が乏しくなっている場合がある。ＣＨＦは通常は慢性的な状態であるが、突然起こる場合もある。ＣＨＦは、左心側、右心側または心臓の両側を冒す場合がある。左心室にＣＨＦを罹患すると、左心室の収縮を制御する信号が遅延し、左心室および右心室が同時に収縮しなくなる。左心室および右心室が同時に収縮しないと、心臓のポンプ効率がさらに低下する。

ＣＨＦ患者の多くは、肺血管の圧力が上昇することにより、時間が経つにつれて肺に流体が蓄積される場合がある。流体の蓄積は、ＨＦ代償不全症状の発現といったような、ＨＦの悪化の前に起こる場合もあれば、同時に起こる場合もある。ＨＦ代償不全は、肺浮腫または末梢性の浮腫、心臓血液拍出量の減少、および疲労、息切れなどのような症状を特徴とする場合がある。

携行型医療デバイスは、ＨＦ患者の監視、および心不全悪化（ＷＨＦ：Ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ）イベントなどの心臓状態の悪化の検出に使用することができる。このような携行型医療デバイスの例としては、埋め込み型医療デバイス（ＩＭＤ：Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ）、皮下医療デバイス、着用型医療デバイスまたはその他の外部医療デバイスを挙げることができる。携行型医療デバイスは、心臓の電気的活動および機械的機能を感知するように構成することができる、生理学的センサを含むことができる。携行型医療デバイスは、標的組織または器官に電気刺激などの治療を送達して、心機能を回復または改善させることなどができるようになっている。これらのデバイスには、経胸腔インピーダンスまたはその他のセンサ信号を用いて疾病または疾病状態を検出するような、診断特徴が提供可能なものもある。例えば、肺に流体が蓄積されていると、肺内の流体の抵抗力が空気よりも低いため、経胸腔インピーダンスが減少する。

心臓状態の悪化の検出は、参照信号からの、（胸部インピーダンス信号のような）センサ信号の検出された変化に基づくことができる。ＷＨＦイベントなどの心臓状態の悪化の理想的な検出器は、高い感度、高い特異性、低い偽陽性率（ＦＰＲ：Ｆａｌｓｅ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｒａｔｅ）、または高い陽性的中率（ＰＰＶ：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｖａｌｕｅ）のうちの１つまたは複数を有することができる。感度は、代表的なものとして、検出法によって正しく認められた実際のＷＨＦイベントの割合とすることができる。特異性は、代表的なものとして、検出法によって非ＷＨＦイベントであると正しく認められた実際の非ＷＨＦイベントの割合とすることができる。ＦＰＲは、代表的なものとして、所定の期間内（例えば一年）の患者１人当たりのＷＨＦイベントの偽陽性検出の頻度とすることができる。ＰＰＶは、代表的なものとして、検出法によって申告された通りに検出されたＷＨＦイベント、すなわち実際のＷＨＦイベントの割合とすることができる。高い感度は、切迫したＷＨＦ症状の患者に適時の介入を確実に行うのに役立てることができ、一方、高い特異性および高いＰＰＶは、不必要な介入を回避し、誤警報を減らすことができる。

ＣＨＦ患者を頻繁に監視すること、および適時の、かつ正確なＷＨＦイベントの検出により、ＨＦ入院に関連したコストを減らすことができる。しかしながら、ＣＨＦ患者がさらされている将来ＷＨＦイベントを発症するリスクの程度は、様々である。したがって、相対的にリスクが高い患者を識別することにより、より効果的、かつタイムリーな処置を確実に行うことができ、予後および患者の転帰が改善し、不要な医学的介入を回避し、医療費を低減することができる。

本明細書は、特に、ＷＨＦイベントなどの心臓悪化イベントを検出するための患者管理システムであって、少なくとも患者が将来ＷＨＦイベントを発症する識別されたリスクに基づく患者管理システムについて説明する。本明細書で説明するシステムは、生理学的信号を感知するセンサ回路と、この生理学的信号から第１の信号メトリックおよび第２の信号メトリックを生成するプロセッサと、を含むことができる。システムは、心臓リスク指示を生成するリスク層別化（ｓｔｒａｔｉｆｉｅｒ）回路を含むことができる。システムは、少なくとも第１の信号メトリックを用いて、一次検出指示を生成し、少なくとも第２の信号メトリックおよびリスク指示を用いて、二次検出指示を生成することができる。リスク指示を用いて、第２の信号メトリックを調整することができる。検出器回路は、一次検出指示および二次検出指示を用いて心臓悪化イベントを検出することができる。

例１では、患者の心臓悪化イベントを検出するためのシステムが開示されている。システムは、第１の生理学的信号および第２の生理学的信号を感知するセンス増幅器回路と、第１の生理学的信号から第１の信号メトリックを、および第２の生理学的信号から第２の信号メトリックを生成するように構成された信号プロセッサ回路と、患者が将来心臓悪化イベントを発症するリスクを示すリスク指示を生成するように構成されたリスク層別化回路と、信号プロセッサ回路、およびリスク層別化回路に結合された検出器回路と、を含むセンサ回路を備えることができる。検出器回路は、少なくとも第１の信号メトリックを用いて一次検出指示を生成するとともに、少なくとも第２の信号メトリックおよびリスク指示を用いて二次検出指示を生成し、かつ、一次検出指示および二次検出指示を用いて心臓悪化イベントを検出するように構成することができる。

例２は、例１の主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、心臓悪化イベントの検出に応答して警報を発することができる出力回路を随意に含むようにすることができる。

例３は、例１もしくは例２のうちの１つの主題もしくは任意の組み合わせの主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、心音信号メトリックを含むことができる第１の信号メトリック、および呼吸信号メトリックを含む第２の信号メトリックを含むようにすることができる。心音信号メトリックは、第３の心音（Ｓ３）強度、または参照心音強度に対する第３の心音（Ｓ３）強度の比率を含むことができ、呼吸信号メトリックは、呼吸数測定値、１回換気量測定値、または１回換気量測定値に対する呼吸数測定値の比率を含むことができる。

例４は、例１〜３のうちの１つの主題もしくは任意の組み合わせの主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、一次検出指示および二次検出指示を含むデシジョンツリーを用いて、心臓悪化イベントを検出することができる検出器回路を含むようにすることができる。二次検出指示は、デシジョンツリーに含まれるサブデシジョンツリーに基づいて生成することができる。サブデシジョンツリーは、リスク指示、および少なくとも第２の信号メトリックに基づく検出を含むことができる。

例５は、例４の主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、第３の生理学的信号を感知する第３のセンス増幅器回路、および第３の生理学的信号に基づく検出をさらに含むことができるサブデシジョンツリーをさらに含むことができるセンサ回路を随意に含むようにすることができる。検出器回路は、第２の生理学的信号に基づく判定が、心臓悪化イベントの検出を示す場合には、リスク指示を用いて二次検出指示を生成するか、または第２の生理学的信号に基づく判定が、心臓悪化イベントの非検出を示す場合には、第３の生理学的信号に基づく検出を用いて二次検出指示を生成するように構成することができる。

例６は、例１〜５のうちの１つの主題もしくは任意の組み合わせの主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、２つ以上の信号メトリックのブール論理結合もしくはファジー論理結合を含むことができる一次検出指示または二次検出指示か、または２つ以上のリスク指示のブール論理結合もしくはファジー論理結合を含むことができるリスク指示を含むようにすることができる。

例７は、例１〜６のうちの１つの主題もしくは任意の組み合わせの主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、第１の信号メトリックと、リスク指示によって調整された第２の信号メトリックとの結合を用いて、複合信号傾向を生成し、かつ、所定の条件を満たす複合信号傾向に応答して心臓悪化イベントを検出することができる検出器回路を含むようにすることができる。

例８は、例７の主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、リスク指示によって重み付けされた第２の信号メトリックの時間的な変化を含むことができる、第２の信号メトリックの調整を随意に含むようにすることができる。

例９は、例７の主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、リスク指示が所定の条件を満たすとサンプリングされる第２の信号メトリックの時間的な変化を含むことができる、第２の信号メトリックの調整を随意に含むようにすることができる。

例１０は、例１〜９のうちの１つの主題もしくは任意の組み合わせの主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、第１の信号メトリックよりも心臓悪化イベントに対する感度が高く、かつ、特異度が低い第２の信号メトリックを含むようにすることができる。

例１１では、患者が将来心臓病悪化を発症するリスクを識別するためのシステムが開示されている。システムは、センサ回路と、信号プロセッサ回路と、信号プロセッサ回路に結合されたリスク層別化回路と、出力回路と、を備えることができる。センサ回路は、第１の生理学的信号、第２の生理学的信号、および第３の生理学的信号を感知するセンス増幅器回路を含むことができる。信号プロセッサ回路は、第１の生理学的信号から第１の信号メトリックを、第２の生理学的信号から第２の信号メトリックを、および第２の生理学的信号から第３の信号メトリックを生成することができる。リスク層別化回路は、少なくとも第１の信号メトリックを用いて一次心臓リスク指示を生成し、少なくとも第２の信号メトリックおよび第３の信号メトリックを用いて二次心臓リスク指示を生成し、かつ、一次心臓リスク指示および二次心臓リスク指示の両方を用いて複合心臓リスク指示を生成する。出力回路は、臨床医またはプロセスに複合心臓リスク指示を提供することができる。

例１２は、例１１の主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、第３の信号メトリックが所定の条件を満たしている期間中に、第２の信号メトリックの複数の測定値を用いて二次心臓リスク指示を生成することができる、リスク層別化回路を随意に含むようにすることができる。

例１３は、例１１もしくは１２のうちの１つの主題もしくは任意の組み合わせの主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、第１の信号メトリックの第１の複数の測定値、および第２の信号メトリックの第２の複数の測定値を生成することができる信号プロセッサ回路を含むようにすることができる。リスク層別化回路は、第１の信号メトリックの第１の複数の測定値の第１の統計値を含む一次心臓リスク指示、および第２の信号メトリックの第２の複数の測定値の第２の統計値を含む二次心臓リスク指示を生成することができる。リスク層別化回路は、第１の信号メトリックの第１の統計値と、第２の信号メトリックの第２の統計値との結合を用いて、複合心臓リスク指示を生成することができる。

例１４は、例１１〜１３のうちの１つの主題もしくは任意の組み合わせの主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、第１の生理学的信号、第２の生理学的信号および第３の生理学的信号の信号品質に基づいて、複数の候補融合モデルから融合モデルを選択することができる融合モデル選択子回路を含むようにすることができる。リスク層別化回路は、選択された融合モデルに従って一次心臓リスク指示および二次心臓リスク指示の両方を用いて、複合心臓リスク指示を生成することができる。

例１５は、例１１〜１４のうちの１つの主題もしくは任意の組み合わせの主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、シグモイド関数を用いて複合心臓リスク指示を変換することができる、リスク層別化回路を含むようにすることができる。

例１６では、患者の心臓悪化イベントを検出するための方法が開示されている。方法は、センサ回路を介して、第１の生理学的信号および第２の生理学的信号を感知するステップと、第１の生理学的信号から第１の信号メトリックを生成し、かつ、第２の生理学的信号から第２の信号メトリックを生成するステップと、患者が将来心臓悪化イベントを発症するリスクを示すリスク指示を生成するステップと、少なくとも第１の信号メトリックを用いて一次検出指示を生成し、かつ、少なくとも第２の信号メトリックおよびリスク指示を用いて二次検出指示を生成するステップと、一次検出指示および二次検出指示を用いて心臓悪化イベントを検出するステップと、を含むことができる。

例１７は、例１６の主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、一次検出指示および二次検出指示に基づくデシジョンツリーを用いるステップを含む心臓悪化イベントを検出する方法を随意に含むようにすることができる。デシジョンツリーは、リスク指示、および少なくとも第２の信号メトリックに基づく検出に基づくサブデシジョンツリーを含むことができる。

例１８は、例１６の主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、２つ以上の信号メトリックのブール論理結合もしくはファジー論理結合を含むことができる一次検出指示もしくは二次検出指示か、または２つ以上のリスク指示のブール論理結合もしくはファジー論理結合を含むリスク指示を随意に含むようにすることができる。

例１９は、例１６の主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、第１の信号メトリックと、リスク指示によって調整された第２の信号メトリックとの結合を用いて、複合信号傾向を生成するステップを随意に含むとともに、所定の条件を満たす複合信号傾向に応答して心臓悪化イベントが検出されるようにすることができる。

例２０は、例１９の主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、リスク指示によって重み付けされた第２の信号メトリックのスケーリングされた時間的な変化か、または、リスク指示が所定の条件を満たすと第２の信号メトリックのサンプリングされる時間的な変化を含むことができる、第２の信号メトリックの調整を随意に含むようにすることができる。

例２１は、例１６の主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、少なくとも心臓リスク評価のための第１の信号メトリックを用いて、一次心臓リスク指示を生成し、少なくとも心臓リスク評価のための第２の信号メトリックおよび第３の信号メトリックを用いて、二次心臓リスク指示を生成するステップと、一次心臓リスク指示および二次心臓リスク指示の両方を用いて、複合心臓リスク指示を生成するステップと、を含むことができるリスク指示を生成する方法を随意に含むようにすることができる。

例２２は、例２１の主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、第３の信号メトリックが所定の条件を満たしている期間中に、第２の信号メトリックの複数の測定値を得るステップを含むことができる二次心臓リスク指示を生成する方法を随意に含むようにすることができる。

例２３は、例２１の主題を含むか、または随意に主題と組み合わせて、シグモイド関数を用いて、複合心臓リスク指示を変換するステップを含むことができるリスク指示を生成する方法を随意に含むようにすることができる。

この概要は、本願の教示の一部を概説するものであり、本発明の主題を排他的、または網羅的に取り扱うことを意図するものではない。本発明の主題についてのさらなる詳細は、詳細な説明および添付の特許請求の範囲に見出される。本発明の他の態様は、以下の詳細な説明を読んで理解し、その一部を形成する図面を検討すれば当業者には明らかであろうが、説明および図面はそれぞれ限定する意味で解釈されるべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれらの法的な均等物によって規定される。

様々な実施形態が、実施例として添付の図面の各図に示されている。このような実施形態は、例示的なものであり、本発明の主題の網羅的または排他的な実施形態であることを意図するものではない。

患者管理システム、およびこの患者管理システムが動作し得る環境の一部の例を大まかに図示する。 心臓悪化イベントを検出するための心臓イベント検出システムの例を大まかに図示する。 少なくとも第２の信号メトリックおよびリスク指示に基づく、二次検出指示を生成するための二次検出器の例を大まかに図示する。 少なくとも第２の信号メトリックおよびリスク指示に基づく、二次検出指示を生成するための二次検出器の例を大まかに図示する。 少なくとも第２の信号メトリックおよびリスク指示に基づく、二次検出指示を生成するための二次検出器の例を大まかに図示する。 少なくとも第２の信号メトリックおよびリスク指示に基づく、二次検出指示を生成するための二次検出器の例を大まかに図示する。 患者が将来心臓悪化イベントを発症するリスクを評価するためのリスク層別化回路の例を大まかに図示する。 信号メトリックの条件付きサンプリングに基づく、心臓リスク指示を生成するための二次リスク生成器の例を大まかに図示する。 心臓悪化イベントを検出するための方法の例を大まかに図示する。 心臓悪化イベントを検出するためのデシジョンツリーの例を大まかに図示する。 心臓悪化イベントを検出するためのデシジョンツリーの例を大まかに図示する。 少なくとも第１の信号メトリックおよび第２の信号メトリックに基づく、心臓悪化イベントを検出するための方法の一部の例を大まかに図示する。 心臓リスク評価のための方法の例を大まかに図示する。

本明細書に開示されているのは、心不全の悪化を示すイベントを含む、心臓状態の悪化を検出するためのシステム、デバイスおよび方法である。ＷＨＦイベントは、ＨＦの悪化の系統的な発現の前に起こる場合がある。本明細書に記載のシステム、デバイス、および方法は、患者の心臓の状態の判定だけでなく、ＨＦイベントの悪化など、心臓状態の進行の追跡にもまた用いることができる。このシステムは、特に、ＨＦ併発症の状況、および肺の鬱血、肺炎または腎臓病などの慢性病が悪化している状況で用いてもまたよい。

図１は、患者管理システム１００、およびこの患者管理システム１００が動作し得る環境の一部の例を大まかに図示する。患者管理システム１００は、患者の身体１０２に関連付けされた携行型システム１０５と、外部システム１２５と、携行型システム１０５と外部システム１２５との間に通信を提供するための遠隔計測リンク１１５と、を含むことができる。

携行型システム１０５は、携行型医療デバイス（ＡＭＤ：Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ）１１０と、リードシステム１０８などの治療送達システムと、を含むことができる。ＡＭＤ１１０は、身体１０２内に埋め込み可能であり、かつ、リードシステム１０８を介して心臓１０１に結合可能な埋め込み型デバイスを含むことができる。埋め込み型デバイスの例としては、特に、ペースメーカ、ペースメーカ／除細動器、心臓再同期治療（ＣＲＴ：Ｃａｒｄｉａｃ Ｒｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ）デバイス、心臓リモデリング制御治療（ＲＣＴ：Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｔｈｅｒａｐｙ）デバイス、神経調節物質、薬剤送達デバイス、生物学的治療デバイス、診断デバイス、または患者モニタを挙げることができるが、これらに限定されない。ＡＭＤ１１０に変えて、またはこれに追加して、皮下ＩＣＤまたは皮下診断デバイスのような皮下に埋め込まれたデバイス、パッチをベースにした感知デバイスのような着用型医療デバイス、またはベッドサイドモニタのようなその他の外部の監視用もしくは治療用医療デバイスを含むことができる。

リードシステム１０８は、経静脈的に、皮下的に、または非侵襲的に配置された１つまたは複数のリードまたはカテーテルを含むことができる。リードまたはカテーテルはそれぞれ、治療タイプの中でも特に、ペース調整、電気的除細動、除細動、神経調節、薬物治療、または生物学的治療を送達するための１つまたは複数の電極を含むことができる。一実施例では、リードシステム１０８の電極は、右心房（ＲＡ）、右心室（ＲＶ）、左心房（ＬＡ）、左心室（ＬＶ）、または心臓部分間、もしくは心臓部分付近の任意の組織など、心臓の少なくとも一部の内部に、またはその表面上に配置することができる。リードシステム１０８および関連付けされた電極の配置、および使用は、患者の要望およびＡＭＤ１１０の性能に基づき決定することができる。いくつかの実施例では、ＡＭＤ１１０は、ＡＭＤ１１０の外側表面に関連付けされた、１つまたは複数のコードのない電極を含むことができ、ＡＭＤ１１０、および関連付されたコードのない電極は、標的心臓部位またはその他の組織部位に展開するように構成することができる。

ＡＭＤ１１０は、リードシステム１０８に関連付けされた生理学的センサまたは電極を用いるなどによって生理学的信号を感知するための、電子回路を収容することができる。生理学的信号の例としては、心電図、心内電位図、不整脈、心拍数、心拍変動性、胸郭内インピーダンス、心内インピーダンス、動脈圧、肺動脈圧、左心房圧力、ＲＶ圧力、ＬＶ冠状動脈圧、冠動脈血流温度、血液酸素飽和度、１つまたは複数の心音、心内または心内膜の加速、身体活動または労作レベル、活動に対する生理学的反応、姿勢、呼吸、体重または体温のうちの１つまたは複数を挙げることができる。ＡＭＤ１１０は、感知された生理学的信号に基づき治療を開始、または調節することができる。

患者管理システム１００は、少なくとも携行型システム１０５によって取得された診断データを用いた患者管理のために設けられた、心臓悪化イベント検出器回路１６０を含むことができる。心臓悪化イベント検出器回路１６０は、患者の監視、リスク層別化、および、ＷＨＦもしくは１つまたは複数のＨＦ併発症などのイベントの検出のための診断データを分析することができる。図１に図示したような一例では、心臓悪化イベント検出器回路１６０は、ＡＭＤ１１０に実質的に含まれていてもよい。あるいは、心臓悪化イベント検出器回路１６０は、外部システム１２５に実質的に含まれているか、または携行型システム１０５と外部システム１２５との間に分布していていてもよい。

外部システム１２５は、ＡＭＤ１１０をプログラミングするのに用いることができる。外部システム１２５は、遠隔した場所から携行型システム１０５にアクセスし、患者の状況を監視し、かつ／または治療を調節することができるプログラマ、通信器、または患者管理システムを含むことができる。限定ではなく例として、また、図１に図示したように、外部システム１２５は、ＡＭＤ１１０の近傍にある外部デバイス１２０と、ＡＭＤ１１０から相対的に遠く離れた場所にあるリモートデバイス１２４と、外部デバイス１２０とリモートデバイス１２４とをリンクしている通信ネットワーク１２２と、を含むことができる。遠隔計測リンク１１５は、誘導遠隔計測リンク、または無線周波数（ＲＦ：Ｒａｄｉｏ−Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）遠隔計測リンクとすることができる。遠隔計測リンク１１５は、ＡＭＤ１１０から外部システム１２５へのデータ伝送を提供することができる。これは、例えば、ＡＭＤ１１０によって取得された生理学的データをリアルタイムで伝送することと、ＡＭＤ１１０によって取得され、そこに格納された生理学的データを抽出することと、不整脈の発生、代償不全の発生、およびＡＭＤ１１０に記録された治療の送達を示すデータなど、患者の病歴データを抽出することと、ＡＭＤ１１０の動作状態（例えば、バッテリの状態やリードのインピーダンス）を示すデータを抽出することと、を含むことができる。遠隔計測リンク１１５は、外部システム１２５からＡＭＤ１１０へのデータ伝送を提供してもまたよい。これは、例えば、１回または複数回の生理学的データの取得を実行するようにＡＭＤ１１０をプログラミングすること、少なくとも１つの（デバイスの動作状態に関するような）自己診断テストを実行すること、少なくとも１つの治療を送達すること、または、心不全の進行などの患者の健康状態に関連したデータを分析することを含むことができる。

ＡＭＤ１１０または外部システム１２５の部分は、ハードウェア、ソフトウェア、または、ハードウェアとソフトウェアとの任意の組み合わせを用いて実装することができる。ＡＭＤ１１０または外部システム１２５の部分は、１つまたは複数の特定の機能を実行するように構築もしくは構成することができる特定用途向け回路を用いて実装することもできるし、あるいはまた、１つまたは複数の特定の機能を実行するようにプログラミングもしくは別様に構成することが可能な汎用回路を用いて実装することができる。このような汎用回路は、マイクロプロセッサもしくはその一部、マイクロコントローラもしくはその一部、または、プログラム可能な論理回路もしくはその一部を含むことができる。例えば、「コンパレータ」は、特に、２つの信号間の比較の特定の機能を実行するように構築することが可能な電子回路コンパレータを含むことができるし、あるいはまた、コンパレータは、２つの信号間の比較を実行するように汎用回路の一部に命令するコードによって駆動可能な汎用回路の一部として実装することができる。

図２は、ＷＨＦイベントなどの心臓状態の悪化を検出するための心臓イベント検出システム２００の例を大まかに図示する。心臓イベント検出システム２００は、センサ回路２１０、信号プロセッサ回路２２０、リスク層別化回路２３０、検出器回路２４０、コントローラ回路２５０、およびユーザインタフェース２６０のうちの、１つまたは複数を含むことができる。一実施例では、心臓イベント検出システム２００の一部は、ＡＭＤ１１０内に実装したり、２つ以上の埋め込み型または着用型医療デバイス間（例えば、埋め込み型医療デバイスと皮下医療デバイスとの間）に分布させたり、ＡＭＤ１１０と外部システム１２５との間に分布させたりすることができる。

センサ回路２１０は、少なくとも、第１の生理学的信号を感知する第１のセンス増幅器回路２１２と、別の異なった第２の生理学的信号を感知する第２のセンス増幅器回路２１４と、を含むことができる。第１の生理学的信号および第２の生理学的信号はそれぞれ、本来備わっている生理学的活動、心臓またはその他の組織が所定の刺激構成に従って刺激されると誘発される生理学的活動、またはその他の所定の条件下での生理学的活動を示すことができる。第１のセンス増幅器回路または第２のセンス増幅器回路は、リードシステム１０８上、または１つまたは複数の埋め込み型、着用型、またはその他の携行型生理学的センサなどで、１つまたは複数の電極に結合して、生理学的信号（単数または複数）を感知するようにしてもよい。生理学的センサの例としては、特に、圧力センサ、流量センサ、インピーダンスセンサ、加速度計、マイクロホンセンサ、呼吸センサ、温度センサ、または血液化学センサを挙げることができる。センサ回路２１０によって感知される生理学的信号の例としては、特に、心電計（ＥＣＧ）、電位図（ＥＧＭ）、胸郭内インピーダンス信号、心内インピーダンス信号、動脈圧信号、肺動脈圧信号、ＲＶ圧信号、ＬＶ冠状動脈圧信号、冠状動脈血液温度信号、血液酸素飽和度信号、中心静脈ｐＨ値、心音（ＨＳ）信号、姿勢信号、身体活動信号、または呼吸信号を挙げることができる。いくつかの実施例では、第１のセンス増幅器または第２のセンス増幅器は、記憶装置の中でも特に、外部プログラマ、電子診療記録（ＥＭＲ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｃｏｒｄ）システム、またはメモリユニットなどの記憶装置に格納されたそれぞれの生理学的信号を取り出すことができる。

信号プロセッサ回路２２０は、生理学的センサ回路２１０に結合されているが、第１の感知された生理学的信号を濾波して、検出のための第１の信号メトリックＸ１_Ｄの傾向を生成する第１のフィルタ回路２２２と、第２の感知された生理学的信号を濾波して、検出のための第２の信号メトリックＸ２_Ｄの傾向を生成する第２のフィルタ回路２２４と、を含むことができる。第１の信号メトリックＸ１_Ｄおよび第２の信号メトリックＸ２_Ｄはそれぞれ、特に、信号平均、中央値、もしくはその他の中心傾向尺度または信号強度のヒストグラムなどの、感知された生理学的信号から抽出された統計パラメータを含むことができる。第１の信号メトリックおよび第２の信号メトリックは、追加的または代替的に、形態学的パラメータの中でも特に、心臓周期などの所定の期間内の最大値または最低値、特定の姿勢または活動強度、プラスもしくはマイナスの傾きまたは高次の統計値、または所定の周波数範囲における信号電力スペクトル密度といったような形態学的パラメータを含むことができる。

それぞれの感知された生理学的信号に応じて、様々な第１の信号メトリックおよび第２の信号メトリックを生成することができる。一実施例では、胸部インピーダンス信号または心臓インピーダンス信号は、リードシステム１０８の電極を用いて感知することができ、また、インピーダンスメトリックは、得られた所定の周波数範囲内の胸部インピーダンスの大きさを含むことができる。一実施例では、心音（ＨＳ）信号は、ＡＭＤ１１０に結合された加速度計、マイクロホンまたは音響センサから感知することができ、また、ＨＳメトリックは、第１の心音（Ｓ１）成分の強度、第２の心音（Ｓ２）成分の強度、第３の心音（Ｓ３）成分の強度、もしくは第４の心音（Ｓ４）成分の強度、または２つの心音成分間の強度の比率などの相対的強度、ＥＣＧのＰ波、Ｑ波またはＲ波などの基準点に対するＳ１心音成分、Ｓ２心音成分、Ｓ３心音成分、もしくはＳ４心音成分のうちの１つのタイミングを含むことができる。一実施例では、加速度計は、リードシステム１０８などのリードと、または心臓の内部に位置する心内ペース調整デバイスの表面で関連付けすることができる。加速度計は、心音を示す心内または心内膜の加速を感知するように構成することができる。一実施例では、呼吸信号は、インピーダンスセンサまたは加速度計を用いて感知することができ、また、呼吸メトリックは、呼吸数、１回換気量、分時換気量、姿勢、または１回換気量測定値に対する呼吸数測定値の比率として算出された、急速表在呼吸指数（ＲＳＢＩ：Ｒａｐｉｄ−Ｓｈａｌｌｏｗ Ｂｒｅａｔｈｉｎｇ Ｉｎｄｅｘ）を含むことができる。別の実施例では、身体活動信号は、加速度計を用いて感知することができ、また、活動メトリックは、身体活動強度、または活動強度が所定の範囲内にあるか、または所定の閾値を上回っている継続時間を含むことができる。さらに別の実施例では、血圧信号は、圧力センサを用いて感知することができ、また、圧力メトリックは、収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧、および基準点に対するこれらの圧力測定値のタイミングメトリックを含むことができる。

一実施例では、第２の信号メトリックＸ２_Ｄが第１の信号メトリックＸ１_Ｄとは異なっていることで、Ｘ２_Ｄの方がＸ１_Ｄよりも（ＷＨＦイベントなどの）心臓悪化イベントに対する感度が高くなり、かつ、特異度が低くなっているようにすることができる。相対的感度または相対的特異度は、患者集団全体にわたって実行した信号メトリックの検出に基づくことができる。一実施例では、第１の信号メトリックＸ１_Ｄが心臓悪化イベントの検出を示さないときに、第２の信号メトリックＸ２_Ｄを評価することができる。感度を高くしたＸ２_Ｄを用いて、Ｘ１_Ｄだけに基づく心臓悪化イベントの偽陰性検出を減らすことができる。一実施例では、第１の信号メトリックＸ１_Ｄは、Ｓ３心音強度、またはＨＳ参照強度に対するＳ３強度の比率などの、ＨＳメトリックを含むことができる。参照強度の例としては、第１の心音（Ｓ１）強度、第２の心音（Ｓ２）強度、または心臓周期内の所定の期間中の心音エネルギーを挙げることができる。第２の信号メトリックＸ２_Ｄのその他の例としては、胸部インピーダンスの大きさ、または呼吸数測定値、分時換気量測定値、１回換気量測定値、またはＲＳＢＩなどの、呼吸メトリックを挙げることができる。

信号メトリック傾向は、所定の期間中の信号メトリックの複数の測定値を用いて形成することができる。一実施例では、信号メトリック傾向は、所定の日数にわたる信号メトリックの日々の測定値を含む、日々の傾向を含むことができる。日々の測定値はそれぞれ、一日のうちに得られた複数の測定値の中心傾向として判定することができる。一実施例では、胸部インピーダンス傾向は、ＥＣＧ信号中のＲ波に対するある一定の時間窓内などの心臓周期の同一の相の間、または呼吸信号の吸気相もしくは呼気相内などの呼吸サイクルの同一の相において受信したインピーダンス信号の一部を用いて生成することができる。これは、インピーダンス測定において、心臓または呼吸器の活動に起因するような干渉を最小限に抑えるか、または減衰させることができる。胸部インピーダンス傾向は、１つまたは複数の、インピーダンス取得および分析セッションの間に収集されたインピーダンス測定値を用いて生成することができる。一実施例では、インピーダンス取得および分析セッションは、朝の午前５時から午前９時ごろの間に始めることができ、およそ２〜８時間の間続く。別の実施例では、インピーダンス取得および分析セッションは、ある一定の時間帯、例えば夜間または患者の就眠中などを除外するようにプログラミングすることができる。インピーダンスパラメータは、インピーダンス取得および分析セッションの間に取得された複数のインピーダンス測定値の中央値として決定することができる。

リスク層別化回路２３０は、患者が将来心臓悪化イベントを発症するリスクを示すリスク指示（Ｒ）を生成することができる。リスク指示は、「高」リスク、「中」リスク、または「低」リスクなどの、リスクの程度を示すカテゴリ値を有することができるし、あるいは、所定の範囲内の数値的なリスクスコアを有することもできる。リスクスコアは、計数値（例えば、０から５までの整数）、または連続値（例えば、０と１との間の実数）を有することができる。その場合、リスクスコアが大きいほど、高いリスクを示す。

一実施例では、リスク指示は、少なくとも部分的に、患者の最新のリスク情報を格納するメモリから自動的に取り出すことができる。一実施例では、リスク層別化回路２３０は、信号プロセッサ回路２２０によって生理学的信号から生成された１つまたは複数の信号メトリックを用いるなどによって生理学的信号を分析することにより、リスク指示を判定することができる。心臓リスクを評価するための生理学的信号または（Ｘ１_Ｒ、Ｘ２_Ｒ等によって表示された）信号メトリックは、心臓イベントの検出に用いられる（第１のフィルタ２２２および第２のフィルタ２２４において生成された第１の信号メトリックＸ１_Ｄおよび第２の信号メトリックＸ２_Ｄのような）生理学的信号または信号メトリックとは異なっていてもよい。別の実施例では、少なくとも１つの信号メトリックを心臓リスク評価および心臓イベント検出のいずれにも用いることができる。限定ではない例として、特に、心臓リスク評価のための信号メトリックは、Ｓ３心音などの心音成分の強度、呼吸数、１回換気量測定値、胸部インピーダンスの大きさ、または身体活動強度を含むことができる。リスク層別化回路２３０によって生成されたリスク指示は、ユーザインタフェース２６０などを介してシステム利用者によって確認または編集することができる。心臓リスクを評価するためのリスク層別化回路の例については、例えば図４〜図５を参照して、後述する。

いくつかの実施例では、リスク層別化回路２３０は、少なくとも患者の健康状態全般に関する情報、臨床的評価、または患者の将来のＷＨＦに対する罹患性を増減させ得るその他の現在および過去の疾患状態を用いて、リスク指示を判定することができる。例えば、ＷＨＦイベントの後に続いて、患者が、別のＷＨＦイベントを発症したり、再度入院したりするリスクが高まる場合がある。リスク層別化回路２３０は、最後のＷＨＦイベント以後の経過時間を用いてリスク指示を判定することができる。別の実施例では、心房細動の病歴を有する患者は、将来のＷＨＦイベントに対する罹患性が高くなる場合がある。リスク層別化回路２３０は、毎日ＡＦに費やされた時間で構成される傾向を用いてリスク指示を判定することができる。別の実施例では、リスク指示は、ＨＦ併発症など、１つまたは複数の合併症状の回数または重症度に基づき判定することができる。

検出器回路２４０を信号プロセッサ回路２２０およびリスク層別化回路２３０に結合して、ＷＨＦイベントなどの心臓悪化イベントを検出することができる。検出器回路２４０は、マイクロプロセッサ回路の一部として実装することができる。マイクロプロセッサ回路は、デジタル信号プロセッサ、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｉｔ）、マイクロプロセッサ、またはその他のタイプの、センサ回路２１０から受信した生理学的信号を含む情報を処理するためのプロセッサなどの、専用プロセッサとすることができる。あるいは、マイクロプロセッサ回路は、本明細書に記載の機能、方法、または技術を実行する命令のセットを受信し、実行することができる汎用プロセッサとすることができる。

検出器回路２４０は、１つまたは複数の他の回路またはサブ回路、例えば、図２に図示されるような一次検出器回路２４２、二次検出器回路２４４、および検出融合回路２４６などを備える回路組を含むことができる。これらの回路は、単独でまたは組み合わせて、本明細書に記載の機能、方法、または技術を実行することができる。一実施例では、回路組のハードウェアは、特定の動作を行うように不変的に（例えば、ハードワイヤード）設計することができる。一実施例では、回路組のハードウェアは、特定の動作の命令を符号化するように物理的に修正された（例えば、磁気的、電気的、不変質量粒子の移動可能な配置等）コンピュータ可読媒体を含む可変的に接続された物理的コンポーネント（例えば、実行ユニット、トランジスタ、単純回路等）を含むことができる。物理的コンポーネントを接続する際に、ハードウェア構成要素の基礎となる電気的特性が例えば、絶縁体から導体に、またはその逆に変更される。命令により、組み込まれたハードウェア（例えば、実行ユニットまたはローディング機構）が、可変接続を介してハードウェア内に回路組のメンバ（ｍｅｍｂｅｒ）を作成して、動作中に特定の動作の一部を行うことが可能になる。したがって、コンピュータ可読媒体は、デバイスが動作しているときに回路組のメンバの他のコンポーネントに通信可能に結合されている。一実施例では、任意の物理的コンポーネントは、２つ以上の回路組の２つ以上のメンバに用いることができる。例えば、動作中、実行ユニットは、ある時点では、第１の回路組の第１の回路で使用することができ、別の時点では、第１の回路組の第２の回路によって、または第２の回路組の第３の回路によって再使用することができる。

一次検出器２４２は、少なくとも第１の信号メトリックＸ１_Ｄを用いて一次検出指示Ｄ１を生成することができる。検出は、信号メトリックの、信号メトリックのベースラインを表す参照レベルからの相対的差異などの、第１の信号メトリックＸ１_Ｄの時間的な変化に基づくことができる。一実施例では、相対的差異は、短期の時間窓内のＸ１_Ｄの複数の測定値の中心傾向と、短期の時間窓に時間的に先行する長期の時間窓内のＸ１_Ｄの複数の測定値の中心傾向との間の差異として計算することができる。相対的差異は、所定の条件（例えば、閾値または所定の範囲）と比較することができ、相対的差異が所定の条件を満たす場合には「１」の、または相対的差異が所定の条件を満たさない場合には「０」の２進法の一次検出指示Ｄ１を生成することができる。２進法の検出指示の代わりに、一次検出器２４２は、検出の信頼度を示す（０と１との間などの）実数を有する検出指示Ｄ１を代替的に生成することができる。信頼度は、検出閾値からの信号メトリック差の偏差（例えば、△Ｘ１_Ｃ）に比例していてもよい。

二次検出器２４４は、少なくとも第２の信号メトリックＸ２_Ｄおよびリスク指示Ｒを用いて二次検出指示Ｄ２を生成することができる。一実施例では、二次検出器２４４は、短期の時間窓内のＸ２_Ｄの複数の測定値の中心傾向などの第２の信号メトリックＸ２_Ｄの代表値と、短期の時間窓に時間的に先行する長期の時間窓内のＸ２_Ｄの複数の測定値の中心傾向などのベースライン値との間の相対的差異（△Ｘ２）を計算することができる。二次検出器２４４は、相対的差異（△Ｘ２）とリスク指示Ｒとの線形結合、非線形結合、または論理結合を用いて二次検出指示Ｄ２を算出することができる。相対的差異（△Ｘ２）は、リスク指示Ｒによって調整することができる。一次検出指示Ｄ１と同様に、二次検出指示Ｄ２は、非検出を示す「０」、および△Ｘ２に基づく心臓悪化イベントの検出を示す「１」などの計数値、または、検出の信頼度を示すような所定の範囲内の連続値を有することができる。第２の信号メトリックＸ２_Ｄおよびリスク指示Ｒを用いる二次検出器の例については、例えば図３Ａ〜図３Ｄを参照して後述する。

検出融合回路２４６は、一次検出指示Ｄ１および二次検出指示Ｄ２を用いて複合検出指示（ＣＤＩ：Ｃｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）を生成することができる。一実施例では、検出融合回路２４６は、デシジョンツリーを用いてＣＤＩを生成することができる。デシジョンツリーは、少なくとも一次検出指示Ｄ１と二次検出指示Ｄ２との論理結合を実行する論理回路など、１組の回路として実施することができる。あるいは、デシジョンツリーの少なくとも一部は、デジタル信号プロセッサまたは汎用プロセッサなど、少なくとも一次検出指示Ｄ１と二次検出指示Ｄ２との論理結合を含む命令のセットを受信し、実行することができるマイクロプロセッサ回路内で実施することができる。

心臓悪化イベントを検出するためのデシジョンツリーは、一次検出指示Ｄ１と、一次検出指示Ｄ１が心臓悪化イベントの非検出を示す場合には、後続の検出指示Ｄ２と、を含む段階的な検出プロセスを含むことができる。一実施例では、デシジョンツリーに従って、等式（１）に示すように、ＣＤＩは、それぞれの条件をそれぞれが満たすＤ１とＤ２との間のブール論理「ＯＲ」として表現することができる。

一実施例では、Ｄ１は、Ｓ１心音強度に対するＳ３心音強度の比率（Ｓ３／Ｓ１）である心音メトリックに基づき、また、Ｄ２は、胸部インピーダンスの大きさ（Ｚ）、または急速表在呼吸指数（ＲＳＢＩ）であるメトリックに基づく。

図３Ａ〜図３Ｄを参照して後述するように、二次検出指示Ｄ２は、第２の信号メトリックＸ２_Ｄとリスク指示Ｒとの論理結合または線形結合として生成することができる。一実施例では、リスク指示（Ｒ）と第２の信号メトリックＸ２_Ｄとの論理結合は、心臓悪化イベントを検出するためのデシジョンツリーに含まれるサブデシジョンツリーによって表すことができる。一実施例では、リスク指示は、第２の信号メトリックＸ２_Ｄが、（Ｓ２_Ｄが検出条件を満たす場合など）心臓悪化イベントの検出を示す場合に限り評価される。したがって、二次検出指示Ｄ２は、Ｘ２_ＤとＲとの間のブール論理「ＡＮＤ」として表すことができる。すなわち、Ｄ２＝Ｘ２_Ｄ ＡＮＤ Ｒである。等式（１）にＤ２の論理式を代入すると、Ｄ２を判定するためのサブデシジョンツリーを含むデシジョンツリーに相当する等式（２）が得られる。

一実施例では、第２の信号メトリックＸ２_Ｄは、胸部インピーダンス（Ｚ）を含み、また、リスク指示（Ｒ）は、Ｓ３強度測定値の中心傾向または変動性など、Ｓ３心音を用いて評価される。心臓悪化イベントを検出するためのＣＤＩは、以下の等式（３）のように表現することができる。式中、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は、それぞれの信号メトリックの閾値を表示する。

デシジョンツリーに加えて、またはデシジョンツリーに代えて、検出器回路２４０は、第１の信号メトリックＸ１_Ｄの相対的差異と、リスク指示Ｒによって調整された第２の信号メトリックＸ２_Ｄの相対的差異との線形結合または非線形結合のような複合信号傾向（ｃＹ）から、ＣＤＩを生成することができる。第２の信号メトリックの調整の例としては、リスク指示Ｒによる第２の信号メトリックＸ２_Ｄのスケーリング、またはリスク指示Ｒが所定の条件を満たすという条件付きのＸ２_Ｄのサンプリングを挙げることができる。Ｘ２_Ｄのスケーリングおよび条件付きサンプリングなどの調整については、図３Ａ〜図３Ｂを参照して後述する。

様々な信号メトリックの信号特性（信号範囲、または信号変化もしくは変化率など）の差異を考慮するために、信号メトリックを容易に比較、組み合わせできるように、信号メトリックを統一されたスケールに変換することができる。一実施例では、一次検出器２４２は、Ｘ１_Ｄの相対的差異を、変換済みの指標の第１のシーケンスＹ１＝ｆ_１（Ｘ１_Ｄ）に変換することができる。二次検出器２４４は、Ｘ２_Ｄの相対的差異を、同じ所定の範囲内で変換済みの指標の第２のシーケンスＹ２＝ｆ_２（Ｘ２_Ｄ）に同様に変換することができる。一実施例では、変換ｆ_１およびｆ_２は、それぞれの信号メトリックの量子化された大きさを所定の範囲内の数値指標にマッピングするそれぞれのコードブックの使用をそれぞれが含むことができ、その場合、コードが大きいほど、大きな信号の大きさを示す。一実施例では、変換済みの指標Ｙ１またはＹ２は、２つ以上の信号メトリックの線形結合または非線形結合の変換から得ることができる。

二次検出器２４４は、変換済みの指標Ｙ２をＹ２｜_Ｒで表示されるリスク指示Ｒによって調整することができ、検出融合回路２４６は、以下の等式（４）に示すような線形結合のように、Ｙ１とＹ２｜_Ｒとを結合させることにより、複合信号傾向ｃＹを生成することができる。

一実施例では、調整は、Ｙ２とＲとの間の乗算演算を含む。別の実施例では、調整は、Ｒが所定の条件を満たすという条件付きのＹ２のサンプリングを含む。第２の信号メトリックＸ２_Ｄおよびリスク指示Ｒを用いる二次検出器の例については、例えば図３Ａ〜図３Ｄを参照して後述する。検出融合回路２４６は、以下の等式（５）に示すように、複合信号傾向ｃＹを閾値と比較することにより、ＣＤＩを判定することができる。式中、Ｔ１は、ｃＹの閾値を表示する。

コントローラ回路２５０は、センサ回路２１０、信号プロセッサ回路２２０、リスク層別化回路２３０、検出器回路２４０、ユーザインタフェースユニット２６０、およびこれらのコンポーネント間のデータおよび命令フローの動作を制御することができる。前述したような一実施例では、コントローラ回路２５０は、第２の信号メトリックと二次検出指示Ｄ２を生成するためのリスク指示との結合など、二次検出器２４３の動作を構成することができる。

ユーザインタフェース２６０は、ユーザ入力モジュール２６１および出力モジュール２６１を含むことができる。一実施例では、ユーザインタフェースユニット２６０の少なくとも一部は、外部システム１２０に実装することができる。ユーザ入力モジュール２６１は、キーボード、オンスクリーンキーボード、マウス、トラックボール、タッチパッド、タッチスクリーン、またはその他のポインティングもしくはナビゲートデバイスなどの、１つまたは複数のユーザ入力デバイスに結合することができる。入力デバイスにより、（臨床医などの）システム利用者が、生理学的信号の感知、リスク指示の評価、および心臓悪化イベントの検出に用いられるパラメータをプログラムできるようにすることが可能になる。出力モジュール２６２は、ディスプレイ上の表示など、人間が知覚可能な複合検出指示（ＣＤＩ）の提示を生成することができる。この提示は、特に、生理学的信号および信号メトリック、一次検出指示および二次検出指示、リスク指示だけでなく、リードのインピーダンスおよび保全性などのデバイス状態、バッテリ残存寿命などのバッテリ状態、または心臓捕捉閾値も含む、その他の診断情報を含むことができる。情報は、システム利用者に表示するために、一覧表、チャート、図解、または他の任意のタイプのテキスト形式、表形式、もしくはグラフ式表現形式で提示することができる。これに加え、またはこの代わりに、ＣＤＩは、所定の条件を満たしているＣＤＩに応答して警報を発するための警報回路などのプロセスに提示することができる。警報は、オーディオまたは人間が知覚可能な他の媒体形式を含むことができる。

いくつかの実施例では、心臓イベント検出システム２００は、一次検出指示もしくは二次検出指示のうちの１つまたは複数、または複合検出指示に応答して患者に治療を送達するように構成された、治療回路２７０を追加で含むことができる。治療の例としては、標的生理学的イベントの検出に応答して心臓、神経組織、その他の標的組織に送達される電気刺激治療、または組織または器官への薬剤の送達を含む薬物治療を挙げることができる。いくつかの実施例では、一次検出指示もしくは二次検出指示、または複合検出指示を用いて刺激パラメータまたは薬剤の投薬量を調節するなど、既存の治療を修正することができる。

図３Ａ〜図３Ｄは、少なくとも第２のフィルタ２２４で生成されるような第２の信号メトリックＸ２_Ｄ、およびリスク層別化回路２３０で生成されるようなリスク指示（Ｒ）などに基づき二次検出指示（Ｄ２）を生成するための、二次検出器３１０、３２０、３３０および３４０の例を大まかに図示する。二次検出器３１０、３２０、３３０および３４０は、図２の二次検出器２４４の実施形態とすることができる。二次検出指示Ｄ２は、第２の信号メトリックＸ２_Ｄの時間的な変化と、リスク指示Ｒとの線形結合または非線形結合とすることができる。図３Ａに図示されるような一例では、二次検出器３１０は、時間的な変化にリスク指示Ｒを掛け算して二次検出指示Ｄ２を生成する乗算器回路３１２を含むことができる。一実施例では、リスク指示Ｒは、２進値「０」または「１」を取ることで、二次検出指示Ｄ２に対する第２の信号メトリックＸ２_Ｄの寄与をゲート制御することなどができる（例えば、Ｒを用いてＲ＝１ならばＤ２をオンにし、Ｒ＝０ならばＤ２をオフにする）ようになっている。別の実施例では、リスク指示Ｒは、０と１との間などの実数値を取ることで、二次検出指示Ｄ２に対する第２の信号メトリックＸ２_Ｄの寄与に重み付けすることなどができるようになっている。一実施例では、リスク層別化回路２３０からのリスク指示は、第２の信号メトリックＸ２_Ｄを調整する信号メトリック傾向、または等式（４）に示すようなＹ２｜_Ｒなどの、Ｘ２_Ｄの時間的な変化の変換を含む。乗算器回路３１２は、（Ｙ２＊Ｒなどの）調整済みの第２の信号メトリックを生成することができ、それは、心臓悪化イベントを検出するための複合信号傾向を生成するために検出融合回路２４６によって用いられることになる。

図３Ｂは、リスク指示が所定の条件を満たすと、第２の信号メトリックＸ２_Ｄを用いて二次検出指示Ｄ２を生成することができる二次検出器３２０を図示する。二次検出器３２０は、サンプリング回路３２２と、コンパレータ３２４と、条件付き検出器３２６と、を含むことができる。コンパレータ３２４は、リスク指示Ｒを所定の範囲などの所定の条件と比較することができる。サンプリング回路３２２は、リスク評価に用いられる信号メトリックが所定の範囲内にある場合など、リスク指示Ｒが所定の条件を満たす場合に限り、第２の信号メトリックＸ２_Ｄをサンプリングすることができる。一実施例では、第２の信号メトリックＸ２_Ｄは、呼吸数傾向を含むことができ、またリスク指示は、身体活動強度を含むことができる。サンプリング回路３２２は、身体活動強度が所定の閾値を超過している期間中の呼吸数傾向をサンプリングすることができる。条件付き検出器３２６は、サンプリングされたＲＲ測定値の中心傾向または変動性などの統計的尺度を用いて二次検出指示Ｄ２を生成することができる。一実施例では、リスク層別化回路２３０からのリスク指示は、第２の信号メトリックＸ２_Ｄを調整する信号メトリック傾向、または等式（４）に示すようなＹ２｜_Ｒなどの、Ｘ２_Ｄの時間的な変化の変換を含む。サンプリング回路３２２は、条件付きでサンプリングされたＸ２_Ｄ、または、Ｒが所定の条件を満たすという条件付きでサンプリングされた変換済みの信号メトリックＹ２を含む、調整済みの第２の信号メトリックを生成することができる。条件付きでサンプリングされたＸ２_ＤまたはＹ２は、心臓悪化イベントを検出するための複合信号傾向を生成するために検出融合回路２４６によって用いられることになる。

図３Ｃは、図２を参照して前述したような、心臓悪化イベントを検出するためのデシジョンツリーに含まれるサブデシジョンツリーなどの、第２の信号メトリックＸ２_Ｄと、リスク指示Ｒとの論理結合を用いて、二次検出指示Ｄ２を生成することができる二次検出器３３０を図示する。二次検出器３３０は、第２の信号メトリックＸ２_Ｄの時間的な変化を閾値と比較するコンパレータ３３２と、リスク指示Ｒを閾値と比較するコンパレータ３３４と、サブデシジョンツリーに基づき検出判定を生成する論理結合回路３３６と、を含むことができる。一実施例では、第２の信号メトリックＸ２_Ｄが（範囲に該当するなど）心臓悪化イベントの検出を示す場合には、論理結合回路３３６は、リスク指示Ｒを用いてＸ２_Ｄに基づく検出を確認することができる。いくつかの実施例では、二次検出器３３０は、Ｘ２_Ｄがそこから生成される同じ生理学的信号、または別の異なる生理学的信号から生成された第３の信号メトリックＸ３_Ｄを追加で受信することができる。サブデシジョンツリーは、第３の信号メトリックＸ３_Ｄに従った検出を追加で含むことができる。第２の信号メトリックＸ２_Ｄが心臓悪化イベントの非検出を示す場合には、論理結合回路３３６は、Ｘ３_Ｄを用いて二次検出指示Ｄ２を生成することができる。

図３Ｄは、第２の信号メトリックＸ２_Ｄとリスク指示Ｒとのファジー論理結合を用いて二次検出指示Ｄ２を生成することができる二次検出器３４０を図示する。（例えば閾値交差に基づく）「１」または「０」の明快な判定を行うブール論理と比較して、ファジー論理は、０と１との間のような実数値を取ることができる。ファジー化回路３４２は、信号メトリックＸ２_Ｄの範囲およびリスク指示Ｒの範囲をそれぞれ、それぞれのファジー集合に分割し、第２の信号メトリックＸ２_Ｄおよびリスク指示Ｒをそれぞれ、それぞれのファジー化表現Ｘ２_Ｄ’およびＲ’に変換することができる。次に、ファジー化表現Ｘ２_Ｄ’およびＲ’は、ブール演算子「ＡＮＤ」に相当する「最小値（ｍｉｎｉｍｕｍ）」または乗算演算子と、ブール演算子「ＯＲ」に相当する「最大値（ｍａｘｉｍｕｍ）」または加算演算子と、ブール演算子「ＮＯＴ」に相当する「１−ｘ」（ここでのｘはファジー化表現を表す）と、を含むファジー論理演算子を用いて結合することができる。一実施例では、ファジー論理結合回路３４２は、リスク指示（Ｒ）と第２の信号メトリックＸ２_Ｄとの間の「最小値」としての数値Ｄ２を算出することができる。すなわち、Ｄ２＝ｍｉｎ）（Ｘ２_Ｄ，Ｒ）であり、これは、二次検出器３３０におけるようなブール論理結合でのＤ２＝Ｘ２_Ｄ ＡＮＤ Ｒに相当する。

一実施例では、ファジー論理結合回路３４２は、ブール論理結合およびファジー論理結合の混成を用いてファジー化表現Ｘ２_Ｄ’とＲ’とを結合することができる。例えば、二次検出器３３０で説明したようなサブデシジョンツリーは、Ｄ２＝（Ｘ２_Ｄ’）ＡＮＤ（Ｒ’）であるようなブール論理結合を含むことができる一方で、Ｘ２_Ｄ’またはＲ’はそれぞれ、２つ以上の信号メトリックのファジー論理結合として判定することができる。例えば、Ｘ２_Ｄ’は、胸部インピーダンスの時間的な変化（△Ｚ）と、ＲＳＢＩの時間的な変化（△ＲＳＢＩ）との間の最大値、すなわち、Ｘ２_Ｄ’＝ｍａｘ（Ｚ，ＲＳＢＩ）として判定することができる。一実施例では、Ｒ’は、Ｓ３強度測定値の中心傾向または変動性Ｓ３、および呼吸数（ＲＲ：Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒａｔｅ）変動性の最小値、すなわち、Ｒ’＝ｍｉｎ（Ｓ３，ＲＲ）として判定することができる。ファジー論理表現Ｘ２_Ｄ’およびＲ’をブール論理表現Ｄ２に代入することによって、二次検出指示Ｄ２は、以下の等式（６）に従って判定することができる。

図４は、患者が将来、ＷＨＦイベントなどの心臓悪化イベントを発症するリスクを評価するためのリスク層別化回路４００の例を大まかに図示する。リスク層別化回路４００は、リスク層別化回路２３０の一実施形態とすることができる。リスク層別化回路４００は、一次リスク生成器４１０、二次リスク生成器回路４２０、随意選択の、指示に基づくリスク調節器４４０、および、ブレンド回路４３０のうちの１つまたは複数を含むことができる。一次リスク生成器４１０は、信号プロセッサ回路２２０に結合させて、心臓リスク評価のための第１の信号メトリック２２１（Ｘ１_Ｒ）の複数の測定値を受信し、少なくともＸ１_Ｒを用いて一次心臓リスク指示（Ｒ１）を生成することができる。信号メトリックＸ１_Ｒは、心臓悪化イベントを検出するための一次検出器２４２および二次検出器２４４によって用いられる第１の信号メトリックＸ１_Ｄ、および第２の信号メトリックＸ２_Ｄとは異なっていてもよい。一実施例では、第１の信号メトリックＸ１_Ｒは、心音信号から抽出することができ、Ｓ３強度か、またはＳ１強度、Ｓ２強度、もしくは心臓周期の所定の部分の間の心音エネルギーなどの参照心音強度に対するＳ３強度の比率か、のうちの１つを含む。一次リスク生成器４１０は、複数の信号メトリックＸ１_Ｒの測定値の中心傾向または変動性などの統計的尺度を用いて、一次心臓リスク指示（Ｒ１）を生成することができる。

第２のリスク生成器４２０は、信号プロセッサ回路２２０によって生成されるような心臓リスク評価のための第２の信号メトリック２２２（Ｘ２_Ｒ）の複数の測定値、および第３の信号メトリック２２３（Ｘ３_Ｒ）の複数の測定値を用いて、二次心臓リスク指示（Ｒ２）を生成することができる。信号メトリックＸ２_ＲおよびＸ３_Ｒは、心臓リスク評価のための信号メトリックＸ１_Ｒとは異なっていてもよい。また、心臓悪化イベントを検出するための信号メトリックＸ１_ＤおよびＸ２_Ｄとは異なっていてもよい。一実施例では、心臓リスク評価のための第２の信号メトリックＸ２_Ｒは、呼吸数、１回換気量、または１回換気量に対する呼吸数の比率として算出される急速表在呼吸指数（ＲＳＢＩ）などの呼吸信号メトリックを含むことができる。呼吸が急速な（呼吸数が多い）患者、および呼吸が浅い（１回換気量が小さい）患者は、ＲＳＢＩが高い傾向がある。Ｘ２_Ｒのその他の例としては、胸部の流体蓄積を示す胸部インピーダンスの大きさを挙げることができる。心臓リスク評価のための第３の信号メトリックＸ３_Ｒの例としては、身体活動強度、または身体活動強度が閾値を上回っているなど、所定の条件を満たしている継続時間を挙げることができる。

二次リスク生成器４２０は、図２を参照して前述したような、二次検出器２４４によって用いられる二次検出指示Ｄ２を生成するための方法に類似した方法を用いて、二次心臓リスク指示（Ｒ２）を生成することができる。例えば、少なくとも第２の信号メトリックＸ２_Ｄおよびリスク指示Ｒを入力として得る二次検出器２４４と同様に、二次リスク生成器４２０は、少なくとも第２の心臓信号メトリックＸ２_Ｒおよび第３の心臓信号メトリックＸ３_Ｒを入力として得て、二次心臓リスク指示（Ｒ２）を生成する。一実施例では、Ｒ２は、第２の心臓信号メトリックＸ２_Ｒと第３の心臓信号メトリックＸ３_Ｒとの重み付けされた結合とすることができる。一実施例では、Ｒ２は、第３の信号メトリックＸ３_Ｒによって重み付けされた第２の信号メトリックＸ２_Ｒのような、Ｘ２_ＲとＸ３_Ｒとの非線形結合とすることができる。別の実施例では、二次心臓リスク指示Ｒ２は、第３の信号メトリックＸ３_Ｒが所定の条件を満たしている期間中に測定された第２の信号メトリックＸ２_Ｒを用いて判定することができる。第３の信号メトリックＸ３_Ｒの条件次第で第２の信号メトリックＸ２_Ｒをサンプリングする例については、例えば図５を参照して後述する。二次心臓リスク指示（Ｒ２）は、線形結合または非線形結合されたＸ２_ＲおよびＸ３_Ｒの、中心傾向または変動性などの統計的尺度として算出、またはＸ３_Ｒが所定の条件を満たすという条件付きでサンプリングされたＸ２_Ｒから算出することができる。

ブレンド回路４３０は、一次リスク指示Ｒ１と二次リスク指示Ｒ２とを結合して、例えば融合モデルに従うなどして、複合心臓リスク指示（ｃＲ）を生成することができる。融合モデルは、１つまたは複数の信号メトリックと、この１つまたは複数の信号メトリックからリスク指示を算出するためのアルゴリズムと、を含むことができる。融合モデルの例としては、特に、線形重み付け結合、デシジョンツリーなどの非線形結合、ニューラルネットワーク、ファジー論理モデル、または多変量回帰モデルを挙げることができる。ブレンド回路４３０は、信号メトリックＸ１_Ｒの複数の測定値の第１の統計値と、Ｘ２_ＲとＸ３_Ｒとの間の結合メトリックの複数の測定値の第２の統計値と、を用いて、複合心臓リスク指示ｃＲを生成することができる。第１の統計値および第２の統計値の例としてはそれぞれ、中心傾向尺度などの一次統計値、または変動性尺度などの二次統計値を挙げることができる。一実施例では、一次心臓リスク指示Ｒ１は、信号メトリックＸ１_Ｒの複数の測定値の中心傾向を含み、二次心臓リスク指示Ｒ２は、Ｘ２_Ｒと、Ｘ３_Ｒまたは条件付きでサンプリングされたＸ２_Ｒと、の間で線形結合、または非線形結合されたメトリックの複数の測定値の変動性を含む。ブレンド回路４３０は、Ｘ１_Ｒの中心傾向と、Ｘ２_Ｒの変動性または結合したＸ２_ＲおよびＸ３_Ｒの変動性と、を結合することにより、複合心臓リスク指示ｃＲを生成することができる。別の実施例では、ブレンド回路４３０は、Ｘ１_Ｒの中心傾向と、Ｘ２_Ｒの中心傾向または結合したＸ２_ＲおよびＸ３_Ｒの中心傾向と、を結合することにより、複合心臓リスク指示ｃＲを生成することができる。

リスク層別化回路４００は、例えば所定の範囲内（例えば０と１との間）にあるように、ｃＲを変換する変換回路を含むことができる。変換は、線形関数、区分線形関数、または非線形関数を含むことができる。非限定的な例として、変換回路は、等式（７）によって与えられるような、シグモイド関数を用いてｃＲを変換することができる。

式中、「ｅｘｐ」は指数関数を表示し、「ｋ」は正の数であり、「ｂ」はスカラーである。
いくつかの実施例では、リスク層別化回路４００は、複数の候補融合モデルから融合モデルを選択することができる融合モデル選択子回路を含むことができ、またブレンド回路４３０は、選択された融合モデルに従って複合心臓リスク指示ｃＲを生成することができる。融合モデルの選択は、心臓信号メトリックＸ１_Ｒ、Ｘ２_Ｒ、またはＸ３_Ｒがそこから生成される１つまたは複数の生理学的信号の信号品質に基づくことができる。一実施例では、呼吸信号メトリックを用いる第１の候補融合モデルと、胸部インピーダンス信号メトリックを用いる第２の候補融合モデルとの間で、呼吸信号の信号対雑音比（ＳＮＲ）が悪い場合、または所定の信号品質判定基準と比較して変動性が過度であるか、または所定値の範囲を実質的に逸脱している場合には、ブレンド回路４３０は、一次リスク指示と二次リスク指示とを結合するために、胸部インピーダンス信号メトリックを利用する第２の融合モデルに切り替えることができる。

随意選択の、指示に基づくリスク調節器４４０は、患者の臨床的指示に関する情報に従って心臓リスク指示Ｒ１またはＲ２を調節することができる。臨床的指示は、過去の心臓病イベント、心不全併発症またはその他の合併症状などの患者の病歴、最近の慢性病の悪化、以前の医療処置、臨床検体検査結果、患者の投薬摂取量または行われたその他の処置、患者の身体的評価、または、年齢、性別、人種、民族性などの患者の人口統計上データ、を含むことができる。臨床的指示は、例えばユーザインタフェース２６０を介して、臨床医によって提供されるか、または電子診療記録（ＥＭＲ）システムなどのメモリに格納することができる。ブレンド回路４３０は、その患者に関する患者臨床情報をさらに用いて複合心臓リスク指示を生成することができる。一実施例では、複合心臓リスク指示ｃＲは、例えばユーザインタフェース２６０を介して、患者の臨床的指示に従って臨床医によって調節することができる。

いくつかの実施例では、患者の臨床的指示は、患者が将来疾患を発症するリスクに対して経時変化する影響を有する場合がある。例えば、最近の疾患状態または外科手術の方が、患者の病歴におけるはるか昔の疾患よりも、患者がさらされる将来心臓病悪化を発症するリスクが高くなる場合がある。過去の医療イベントの経時変化する影響を考慮するために、一実施例では、指示に基づくリスク調節器４４０は、過去の医療イベントから経過した時間とともに減衰する時変重み因子を生成し、かつ、この時変重み因子を一次リスク指示Ｒ１または二次リスク指示Ｒ２のうちの少なくとも１つに適用することができる。時変重み因子は、過去の医療イベントから経過した時間の線形の、指数関数的な、またはその他の非線形の減衰関数に従うことができる。別の実施例では、ブレンド回路４３０は、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも１つを一時的に調節することができる。例えば、指示に基づくリスク調節器４４０は、過去の医療イベントに続く所定の時間フレーム内でベースラインリスクスコアを上回るリスクＲ１またはＲ２の上昇を維持し、所定の時間フレームを過ぎてベースラインリスクスコアに再び戻すように構成することができる。図２を参照して前述したように、二次検出器２４４によって複合リスク指示ｃＲを用いて、第２の検出指示Ｄ２を生成することができる。

図５は、信号メトリックの条件付きサンプリングに基づいて心臓リスク指示を生成するための、二次リスク生成器５２０の例を大まかに図示する。二次リスク生成器５２０は、図４の二次リスク生成器４２０の一実施形態であり、信号プロセッサ回路２２０メートルから、第２の心臓信号メトリック２２２（Ｘ２_Ｒ）の測定値のセットを受信するサンプリング回路５２２を含むことができる。二次リスク生成器５２０は、第３の心臓信号メトリック２２３（Ｘ３_Ｒ）を所定の閾値と比較するコンパレータ５２４を含むことができる。第３の信号メトリックＸ３_Ｒが所定の条件を満たすと、サンプリング回路５２２は、Ｘ２_Ｒの測定値をサンプリングすることができる。一実施例では、第２の心臓信号メトリックＸ２_Ｒは、呼吸数を含むことができ、第３の心臓信号メトリックＸ３_Ｒは、身体活動強度、または閾値を上回る身体活動の期間を含むことができる。サンプリング回路５２２は、身体活動強度が所定の閾値を超過しているときなど、高い身体活動が示される期間中に呼吸数測定値をサンプリングすることができる。条件付きリスク生成器５２６は、サンプリング回路５２２によって生成された、サンプリングされた呼吸数測定値の中心傾向または変動性などの統計的尺度を用いて、二次心臓リスク指示（Ｒ２）を生成することができる。

図６は、心臓悪化イベントを検出するための方法６００の例を大まかに図示する。心臓悪化イベントは、ＷＨＦイベント、またはＨＦ代償不全イベントなどの心臓病の症状の進行を示すイベントを含むことができる。方法６００は、埋め込み型もしくは着用型医療デバイスなどの携行型医療デバイスにおいて、または遠隔患者管理システムにおいて実施し、動作させることができる。一実施例では、方法６００は、心臓悪化イベント検出器１６０もしくはその任意の実施形態によって、または外部システム１２５によって実行することができる。

方法６００は、６１０で患者からの第１の生理学的信号、および第２の生理学的信号を感知することにより始まる。生理学的信号の例としては、特に、心電計（ＥＣＧ）、電位図（ＥＧＭ）、胸郭内インピーダンス信号、心内インピーダンス信号、動脈圧信号、肺動脈圧信号、ＲＶ圧信号、ＬＶ冠状動脈圧信号、冠状動脈血液温度信号、血液酸素飽和度信号、中心静脈ｐＨ値、心音（ＨＳ）信号、姿勢信号、身体活動信号、または呼吸信号を挙げることができる。

６２０において、少なくとも第１の信号メトリックを第１の生理学的信号から生成することができ、また、第２の信号メトリックを第２の生理学的信号から生成することができる。信号メトリックは、感知された生理学的信号から抽出された、統計学的パラメータまたは形態学的パラメータを含むことができる。信号メトリックの例としては、特に、胸部インピーダンスの大きさ、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３もしくはＳ４心音の強度、または２つの心音成分間の比率、参照心音強度に対するＳ３心音強度の比率などの相対的強度、ＥＣＧのＰ波、Ｑ波、またはＲ波などの基準点に対するＳ１、Ｓ２、Ｓ３もしくはＳ４心音のタイミング、といったようなＨＳメトリック、呼吸数、１回換気量、ＲＳＢＩ、身体活動強度、または活動強度が所定の範囲内にあるか、または所定の閾値を上回っている継続時間、収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧、または基準点に対するこれらの圧力測定値のタイミングメトリックを挙げることができる。信号メトリック傾向は、所定の期間中の信号メトリックの複数の測定値を含むことができる。一実施例では、信号メトリック傾向は、所定の日数にわたる信号メトリックの日々の測定値を含む、日々の傾向を含むことができる。

６３０において、図２に示すようなリスク層別化回路２３０を用いるなどによって、生理学的信号の１つまたは複数の信号メトリックから、患者が将来心臓悪化イベントを発症するリスクを示す心臓リスクを生成することができる。心臓リスクを評価するための信号メトリックは、心臓イベントを検出するための信号メトリックとは異なっていてもよい。一実施例では、心臓リスク評価のための信号メトリックは、心音信号から測定されたＳ３心音などの心音成分の強度、呼吸信号から測定された呼吸数もしくは１回換気量、１つまたは複数の、埋め込み型リードおよび埋め込み型デバイスの缶収容部の電極を用いるなどしてインピーダンス信号から測定された胸部インピーダンス、または患者に関連付けされた携行型加速度計を用いるなどして身体活動信号から測定された身体活動強度レベルを含むことができる。複数の信号メトリックを用いて心臓リスクを生成する例については、例えば図９を参照して後述する。

６４０において、図２に図示するような検出器回路２４０を用いるなどより、一次検出指示および二次検出指示を生成することができる。一次検出指示Ｄ１は、少なくとも第１の信号メトリックの、信号メトリックのベースラインを表す参照レベルからの時間的な変化に基づくことができる。一実施例では、短期の時間窓内の第１の信号メトリックの中心傾向と、短期の時間窓に先行する長期の時間窓内で決定されたベースライン値との間の相対的差異を決定することができ、この相対的差異が所定の閾値を超過している場合には、心臓悪化イベントが検出されたと見なすことができる。一次検出指示Ｄ１は、計数値または連続値を有することができる。二次検出指示Ｄ２は、少なくとも、短期の時間窓内の第２の信号メトリックの代表値と、短期の時間窓に時間的に先行する長期の時間窓内のベースライン値との間の相対的差異などの、第２の信号メトリックの時間的な変化に基づくことができる。図３Ａ〜図３Ｄを参照した例で説明したように、二次検出指示は、相対的差異とリスク指示との線形結合、非線形結合、または論理結合を用いて生成することができる。

６５０において、一次検出指示および二次検出指示を用いて心臓悪化イベントを検出することができる。複合検出指示（ＣＤＩ）は、一次検出指示Ｄ１と二次検出指示Ｄ２との論理結合、例えばＤ１とＤ２との間のブール論理「ＯＲ」結合などを含むデシジョンツリーを用いて生成することができる。デシジョンツリーは、リスク指示（Ｒ）と第２の信号メトリックとの論理結合を表すサブデシジョンツリーを含むことができる。一実施例では、二次検出指示Ｄ２は、第２の信号メトリックとリスク指示との間のブール論理「ＡＮＤ」結合である。様々な例では、一次検出指示または二次検出指示のうちの少なくとも１つは、２つ以上の信号メトリックのブール論理結合、またはファジー論理結合を含むことができる。リスク指示も同様に、２つ以上のリスク指示のブール論理結合、またはファジー論理結合を含むことができる。一次検出指示および二次検出指示を含むデシジョンツリーの例については、例えば図７Ａ〜図７Ｂを参照して後述する。

６６０において、心臓悪化イベントが検出されると、ＣＤＩは、システム利用者に、または警報を発するための警報回路などのプロセスに提示することができる。表示され得るそれ以外の情報としては、特に、生理学的信号および信号メトリック、リスク指示、または、一次検出指示および二次検出指示などが含まれる。情報は、システム利用者に表示するために、一覧表、チャート、図解、または任意の他のタイプのテキスト、表、もしくはグラフの表現形式で提示することができる。警報は、オーディオ、またはその他の人間が知覚可能な媒体形式を含むことができる。

方法６００は、一次検出指示もしくは二次検出指示、または複合検出指示のうちの１つまたは複数に応答して患者に治療を送達するステップ６７０を追加で含むことができる。治療の例としては、標的生理学的イベントの検出に応答して心臓、神経組織、その他の標的組織に送達される電気刺激治療、または組織もしくは器官への薬剤の送達を含む薬物治療を挙げることができる。いくつかの実施例では、６７０において、一次検出指示もしくは二次検出指示、または複合検出指示を用いて、刺激パラメータまたは薬剤の投薬量を調節するなど、既存の治療を修正することができる。

図７Ａ〜図７Ｂは、心臓悪化イベントを検出するためのデシジョンツリー７５０Ａ〜Ｂの例を大まかに図示する。デシジョンツリー７５０Ａ〜Ｂは、図６における心臓悪化イベントの検出６５０の実施形態とすることができる。デシジョンツリー７５０Ａ〜Ｂを１組の回路として実施して、少なくとも一次検出指示と二次検出指示との論理結合を実行することができる。あるいは、少なくとも一次検出指示と二次検出指示との論理結合を含む命令のセットを実行するマイクロプロセッサ回路で、デシジョンツリーの少なくとも一部を実施することができる。

図７Ａは、一次検出指示または二次検出指示が２つ以上の信号メトリックのブール論理結合に基づくデシジョンツリー７５０Ａの例を図示する。７５１において、Ｓ１心音強度に対するＳ３心音強度の比率（Ｓ３／Ｓ１）である心音信号メトリックを閾値Ｔ１と比較して、一次検出指示Ｄ１を生成することができる。Ｓ３／Ｓ１が閾値Ｔ１を超過している場合には、７５４において心臓悪化イベントが検出されたと見なされ、Ｄ１＝１に相当する。７５１において、Ｓ３／Ｓ１が閾値Ｔ１を超過していない場合には、一次検出指示Ｄ１は、心臓イベントの悪化の検出を示さず（Ｄ１＝０）、７５２Ａにおいて１つまたは複数の第２の信号メトリックに基づき二次検出指示Ｄ２を生成することができ、７５３Ａにおいてリスク指示を判定することができる。ステップ７５２Ａおよび７５３Ａは、二次検出指示Ｄ２を判定するためのサブデシジョンツリーを形成している。第２の信号メトリックは、患者集団全体にわたって実行した信号メトリックの検出に基づくなど、心臓悪化イベントに対する感度が高く、かつ、特異度が低い生理学的信号から選択することができる。第２の信号メトリックの感度が高くなっていることで、第１の信号メトリックによって申告された心臓悪化イベントの偽陰性検出を減らすことができる。図７Ａに図示した例では、第２の信号メトリックは、１回換気量測定値に対する呼吸数の比率として、胸部インピーダンスの大きさ（Ｚ）または急速表在呼吸指数（ＲＳＢＩ）を含み、これらはいずれも、心臓悪化イベントを検出する際のＳ３／Ｓ１よりも特異度が低く、かつ、感度が高いものとすることができる。

７５２Ａにおいて、「ＯＲ」演算子のようなＺとＲＳＢＩとのブール論理結合を用いて、第２の信号メトリック（ＺまたはＲＳＢＩ）が心不全の悪化の検出を示すかどうかを判定することができる。ＺまたはＲＳＢＩのいずれかが、それぞれの閾値Ｔ２またはＴ３を超過している場合には、７５３Ａにおいてリスク指示を生成して、第２の信号メトリックによって申告された陽性検出を確認することができる。７５３Ａにおけるリスク指示は、Ｓ３心音強度と呼吸数（ＲＲ）変動性とのブール論理結合を含む。Ｓ３およびＲＲのいずれもが、それぞれの閾値Ｔ４およびＴ５を超過している場合には、７５４において心臓悪化イベントの検出が確認され、プロセスはステップ６６０に進み、そこで警報を発することができる。しかしながら、７５２ＡにおいてＺおよびＲＳＢＩのいずれもが、それぞれの閾値Ｔ２またはＴ３を超過していない場合、または７５３ＡにおいてＳ３またはＲＲのうちの少なくとも１つが、それぞれの閾値を超過していない場合には、７５５において二次検出指示Ｄ２が、心臓悪化イベントの非検出を示す。プロセスは、ステップ６１０に進み、そこで図６に図示したような、生理学的信号の感知およびイベント検出プロセスを継続することができる。

図７Ｂは、一次検出指示または二次検出指示が２つ以上の信号メトリックのファジー論理結合に基づくデシジョンツリー７５０Ｂの例を図示する。デシジョンツリー７５０Ａと同様に、デシジョンツリー７５０Ｂは、７５１におけるＳ３／Ｓ１に基づく一次検出と、Ｓ３／Ｓ１が閾値Ｔ１を超過している場合には、７５４における心臓悪化イベントの陽性検出と、を含む。Ｓ３／Ｓ１がＴ１を超過していない場合には、７５２Ｂにおいて１つまたは複数の第２の信号メトリックを含むサブデシジョンツリーを用いて、二次検出指示Ｄ２を生成することができ、また７５３Ｂにおいてリスク指示を判定することができる。図７Ｂに図示したような例では、７５２Ｂにおいて、ＺとＲＳＢＩとの「最大値」などのファジー論理結合が実行され、７５３Ｂにおいて、Ｓ３とＲＲとの「最小値」などのファジー論理結合が実行される。演算子「最大値」は、７５２Ａにおけるブール論理演算子「ＯＲ」に相当し、また、演算子「最小値」は、７５３Ａにおけるブール論理演算子「ＡＮＤ」に相当する。一実施例では、７５２Ｂにおける２つ以上の信号メトリック（ＺおよびＲＳＢＩ）、または７５３Ｂにおける２つ以上の信号メトリック（Ｓ３およびＲＲ）は、それぞれのファジー化表現に変換することができ、７５２Ｂまたは７５３Ｂにおけるファジー論理結合は、それぞれの信号メトリックのファジー化表現に適用することができる。７５２Ａにおいて最大値（Ｚ，ＲＳＢＩ）が閾値Ｔ６を超過し、かつ、７５３Ｂにおいて最小値（Ｓ３，ＲＲ）が閾値Ｔ７を超過している場合には、７５４において心臓悪化イベントの検出が確認され、プロセスはステップ６６０に進み、検出された心臓悪化イベントの警報を発する。しかしながら、７５２Ｂにおいて最大値（Ｚ，ＲＳＢＩ）が閾値Ｔ６を超過していない場合、または７５３Ｂにおいて最小値（Ｓ３，ＲＲ）が閾値Ｔ７を超過していない場合には、７５５において二次検出指示Ｄ２は、心臓悪化イベントの非検出を示し、プロセスは、ステップ６１０に進み、そこで図６に図示したような、生理学的信号の感知およびイベント検出プロセスを継続する。

図８は、少なくとも第１の信号メトリックおよび第２の信号メトリックに基づく、心臓悪化イベントを検出するための方法８００の一部の例を大まかに図示する。方法８００は、一次検出指示および二次検出指示に基づく心臓悪化イベントを検出するためのステップ６４０および６５０の追加的なもの、またはこれらの代替的なものとすることができる。８１０において、６２０において生成されたものなど、第１の信号メトリック傾向および第２の信号メトリック傾向を統一スケールに変換することができる。一実施例では、（短期の時間窓と、長期の時間窓から算出されたベースライン値との間の相対的差異などの）第１の信号メトリックの時間的な変化は、所定の範囲内で変換済みの指標の第１のシーケンスに変換することができる。第２の信号メトリックの時間的な変化は、同じ所定の範囲内で変換済みの指標の第２のシーケンスに同様に変換することができ、これにより、変換済みの第１の信号メトリック傾向および第２の信号メトリック傾向が、容易に比較、または結合できるようになっている。一実施例では、第１の信号メトリック傾向および第２の信号メトリック傾向の変換は、それぞれの信号メトリックの量子化された大きさを所定の範囲内の数値指標にマッピングするそれぞれのコードブックに基づくことができ、その場合、コードが大きいほど、信号の大きさが大きいことを示す。一実施例では、変換済みの指標は、２つ以上の信号メトリックの線形結合または非線形結合の変換から得ることができる。

８２０において、心臓リスク指示によって第２の信号メトリックを調整することができる。一実施例では、第２の信号メトリックの調整は、リスク指示によって重み付けされた第２の信号メトリックの、スケーリングされた時間的な変化を含むことができる。図３Ａに図示したように、リスク指示は、「０」または「１」のような計数値を取ることができ、二次検出指示に対する時間的な変化の寄与をゲート制御することなどができるようになっている。あるいは、リスク指示Ｒは、例えば０と１との間の実数値を取ることができ、二次検出指示に対する時間的な変化の寄与を重み付けすることができる。別の実施例では、第２の信号メトリックの調整は、リスク指示が所定の条件を満たすときに、第２の信号メトリックの、サンプリングされた時間的な変化を含むことができる。図３Ｂに図示したような一実施例では、第２の信号メトリックは、呼吸数傾向を含むことができ、またリスク指示は、身体活動強度を含むことができる。呼吸数傾向は、身体活動強度が所定の閾値を超過している期間中にサンプリングすることができ、また、二次検出指示は、条件付きでサンプリングされたＲＲ測定値の中心傾向または変動性などの、統計的尺度として決定することができる。

８３０において、変換済みの第１の信号メトリックＹ１およびＲによって調整された第２の信号メトリックＹ２を用いて、複合信号傾向ｃＹを生成することができる。結合は、前述の等式（４）に示したような、線形結合または非線形結合を含むことができる。一実施例では、複合信号傾向ｃＹは、Ｙ１とＹ２＊Ｒとの線形結合である。別の実施例では、複合信号傾向ｃＹは、Ｙ１と、Ｒが所定の条件を満たすという条件付きでサンプリングされるＹ２との線形結合である。次に、８４０において、複合信号傾向ｃＹを閾値と比較することができる。ｃＹが閾値を超過している場合には、心臓悪化イベントが検出されたと見なされ、６６０において警報が発せられる。ｃＹが閾値を超過していない場合には、心臓悪化イベントが検出されていないと見なされ、プロセスはステップ６１０に進み、そこで図６に図示したような、生理学的信号の感知およびイベント検出プロセスを継続することができる。一実施例では、ｃＹが第１の閾値を超過していれば、警報を発することができる。警報は、ｃＹが生理学的状態の回復または改善を示す第２の閾値未満に下がるまで持続させることができる。

図９は、心臓リスクの評価のための方法９３０の例を大まかに図示する。方法９３０は、図６のステップ６３０の一実施形態とすることができ、図２のリスク層別化回路２３０または図４のリスク層別化回路４００において実施し、これらの層別化回路によって実行することができる。

方法９３０は、９３１において、心臓リスク評価のための第１の信号メトリック（Ｘ１_Ｒ）から、心臓リスク評価のための一次リスク指示を生成することにより始まる。信号メトリックＸ１_Ｒは、心臓悪化イベントを検出するために用いられる信号メトリックとは異なっていてもよい。一実施例では、第１の信号メトリックＸ１_Ｒは、心音信号から抽出することができ、Ｓ３強度か、またはＳ１強度、Ｓ２強度、もしくは心臓周期の所定の部分の間の心音エネルギーのうちの１つなどの参照心音強度に対するＳ３強度の比率か、のうちの１つを含むことができる。一実施例では、一次心臓リスク指示は、複数の信号メトリックＸ１_Ｒの測定値の中心傾向、変動性などの、統計的尺度を含むことができる。

９３２において、心臓リスク評価のための第３の信号メトリック２２３（Ｘ３_Ｒ）の複数の測定値を得ることができる。Ｘ３_Ｒは、心臓リスク評価のための信号メトリックＸ１_Ｒとは異なっていてもよい。９３３において、Ｘ３_Ｒを（閾値などの）所定の条件と比較して、第２の信号メトリックＸ２_Ｒの条件付きサンプリングを制御することができる。Ｘ３_Ｒが所定の条件を満たしている場合、９３４において、第２の信号メトリックＸ２_Ｒの複数の測定値をサンプリングすることができる。一実施例では、第２の心臓信号メトリックＸ２_Ｒは、呼吸数を含むことができ、第３の心臓信号メトリックＸ３_Ｒは、身体活動強度、または閾値を上回る身体活動の期間を含むことができる。呼吸数測定値は、身体活動強度が所定の閾値を超過しているときなど、高い身体活動が示される期間中にサンプリングすることができる。信号メトリックＸ２_Ｒのその他の例としては、特に、１回換気量、１回換気量に対する呼吸数の比率として算出された急速表在呼吸指数（ＲＳＢＩ）、または胸部の流体蓄積を示す胸部インピーダンスの大きさを挙げることができる。Ｘ３_Ｒのその他の例としては、特に、１日の時間帯、代謝状態、または心拍数を挙げることができる。

９３５において、二次心臓リスク指示を生成することができる。二次心臓リスク指示の例としては、サンプリングされた呼吸数測定値の中心傾向または変動性などの、統計的尺度を挙げることができる。

９３６において、一次リスク指示Ｒ１と二次リスク指示Ｒ２とを結合して、例えば融合モデルに従うなどして、複合心臓リスク指示（ｃＲ）を生成することができる。融合モデルは、１つまたは複数の信号メトリックと、この１つまたは複数の信号メトリックをリスク指示に変換するためのアルゴリズムと、を含むことができる。融合モデルの例としては、特に、線形重み付け結合、デシジョンツリーなどの非線形結合、ニューラルネットワーク、ファジー論理モデル、または多変量回帰モデルを挙げることができる。一実施例では、融合モデルは、心臓信号メトリックＸ１_Ｒ、Ｘ２_ＲまたはＸ３_Ｒがそこから生成される１つまたは複数の生理学的信号の信号品質に従って選択することができる。例えば、信号対雑音比（ＳＮＲ）が低い生理学的信号を用いる第２の候補融合モデルよりも、ＳＮＲが高い生理学的信号を用いる第１の候補融合モデルを選択することができる。複合心臓リスク指示ｃＲは、信号メトリックＸ１_Ｒの複数の測定値の第１の統計値と、Ｘ２_ＲとＸ３_Ｒとの間で結合されたメトリックの複数の測定値の第２の統計値とを結合することによって生成することができる。第１の統計値および第２の統計値の例としてはそれぞれ、中心傾向尺度などの一次統計値、または変動性尺度などの二次統計値を挙げることができる。一実施例では、一次心臓リスク指示Ｒ１は、信号メトリックＸ１_Ｒの複数の測定値の中心傾向またはその他の一次統計値を含み、二次心臓リスク指示Ｒ２は、Ｘ２_Ｒと、Ｘ３_Ｒまたは条件付きでサンプリングされたＸ２_Ｒと、の間で線形結合または非線形結合されたメトリックの複数の測定値の変動性またはその他の二次統計値を含む。複合心臓リスク指示ｃＲは、Ｘ１_Ｒの中心傾向と、Ｘ２_Ｒの変動性または結合されたＸ２_ＲおよびＸ３_Ｒの変動性と、を結合することによって生成することができる。

９３７において、心臓リスク指示Ｒ１またはＲ２は、患者の臨床的指示に関する情報に従って調節することができる。臨床的指示は、過去の心臓病イベント、心不全併発症やその他の合併症状態などの患者の病歴、最近の慢性病の増悪、以前の医療処置、臨床検体検査結果、患者の投薬摂取量や処置されたその他の治療、患者の身体的評価、または、年齢、性別、人種、民族性などの患者の人口統計上データ、を含むことができる。一実施例では、複合心臓リスク指示ｃＲは、臨床医によって調節することができる。一実施例では、一次リスク指示Ｒ１または二次リスク指示Ｒ２のうちの少なくとも１つは、適用し得る過去の医療イベントから経過した時間とともに減衰する時変重み因子によって重み付けすることができる。時変重み因子は、過去の医療イベントから経過した時間の線形の、指数関数的な、またはその他の非線形の減衰関数に従うことができる。別の実施例では、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも１つは、一時的に調節することができる。例えば、ベースラインリスクスコアを上回るＲ１またはＲ２のリスク上昇を過去の医療イベントに続く所定の時間フレーム内で適用し、所定の時間フレームを過ぎるとベースラインリスクスコアに再び戻すことができる。次に、６４０において、複合リスク指示ｃＲを用いて第２の検出指示を生成することができる。

上記の詳細な説明は、詳細な説明の一部を形成する添付図面の参照を含む。それらの図面は、本開示が実践され得る特定の実施形態を例示として示している。これらの実施形態は、本明細書では「（実施）例」とも呼ばれている。このような例は、図示または説明されるもの以外に追加の要素を含むことができる。しかしながら、本発明者らは、図示または説明されるそれらの要素のみが提供される例もまた意図している。さらに、本発明者らは、本明細書において図示または説明される特定の実施例（またはその１つまたは複数の態様）に関して、または、他の実施例（またはそれらの１つまたは複数の態様）に関して、図示または説明されるそれらの要素の任意の組み合わせもしくは並べ換え（または、その１つまたは複数の態様）を用いる例もまた意図している。

本明細書と、参照によって組み込まれるあらゆる文献との間で用法が矛盾している場合には、本明細書における用法が有効となる。
本明細書において、用語「１つの」は、特許文献において一般的であるように、「少なくとも１つ」または「１つまたは複数」のあらゆる他の例または用法とは無関係に、１つ、または２つ以上を含むように用いられる。別段の指示がない限り、本明細書において、用語「または」は、非排他的であることを指すように、または、「ＡまたはＢ」が、「ＡであるがＢではない」、「ＢであるがＡではない」、および、「ＡおよびＢ」を含むように用いられる。本明細書において、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「ここで（ｉｎ ｗｈｉｃｈ）」はそれぞれ、「備える、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「ここで（ｗｈｅｒｅｉｎ）」という用語の平易な英語の同義語として用いられる。また、以下の特許請求の範囲においては、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「備える、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非限定的なものである。すなわち、特許請求の範囲においてこのような用語の後に列記されたものに加えて要素を含むシステム、デバイス、物品、組成物、配合物、またはプロセスは、やはりこうした特許請求の範囲内にあると見なされる。さらに、以下の特許請求の範囲において、用語「第１の」、「第２の」、および「第３の」等は、単にラベルとして用いられており、それらの対象に対して数的な要件を課すようには意図されていない。

本明細書において記載される方法の例は、少なくとも一部は機械またはコンピュータによって実施することができる。いくつかの例としては、上記の例に記載したような方法を実行するように電子デバイスを構成するように動作可能な命令によって、コード化されたコンピュータ可読媒体または機械可読媒体を挙げることができる。このような方法の実施は、マイクロコード、アセンブリ言語コード、上位レベル言語コードなどといったような、コードを含むことができる。このようなコードは、様々な方法を実行するためのコンピュータ可読命令を含むことができる。コードは、コンピュータプログラム製品の各部分を形成することができる。さらに、一実施例では、コードは、実行時またはそれ以外の時などにおいて、１つまたは複数の揮発性の非一時的なコンピュータ可読媒体、または不揮発性の有形コンピュータ可読媒体に有形に格納することができる。これらの有形コンピュータ可読媒体の例としては、ハードディスク、リムーバブル磁気ディスク、リムーバブル光ディスク（例えばコンパクトディスクおよびデジタルビデオディスク）、磁気カセット、メモリカードまたはメモリスティック、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読出し専用メモリ（ＲＯＭ）などを挙げることができるが、これらに限定されない。

上記の説明は、例示的なものであり、限定的なものではないことを意図している。例えば、上記の例（または、それらの１つまたは複数の態様）は、互いに組み合わせて用いることができる。上記の説明を検討すれば、例えば当業者によって、他の実施形態を用いることができる。要約書は、読み手が技術的な開示の性質をすぐに確認できるように、米国特許法施行規則第１．７２条（ｂ）に準拠して提供されている。要約書は、請求項の範囲または意味を解釈、または限定するためには用いられないという理解で提出されている。また、上記の詳細な説明において、様々な特徴をともにグループ化して、本開示を簡素化することができる。これは、特許請求されていない開示された特徴が、いずれの請求項に対しても必須であることを意図していると解釈されるべきではない。むしろ、本発明の主題は、特定の開示された実施形態のすべての特徴よりも少ない状態にあってもよい。したがって、以下の特許請求の範囲は、これにより、各請求項が別個の実施形態としてそれ自身で成立しつつ、例または実施形態として詳細な説明に組み込まれ、このような実施形態は、様々な組み合わせまたは並べ換えで互いに組み合わせ可能であることが意図されている。本開示の範囲は、このような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲とともに、添付の特許請求の範囲に関して決定されるものとする。

Claims (15)

1. 患者の心臓悪化イベントを検出するためのシステムであって、
   第１の生理学的信号および第２の生理学的信号を感知するセンス増幅器回路を含むセンサ回路と、
   前記第１の生理学的信号から第１の信号メトリックを、および前記第２の生理学的信号から第２の信号メトリックを生成するように構成された信号プロセッサ回路と、
   前記患者の心臓リスクを示すリスク指示を生成するように構成されたリスク層別化回路と、
   前記信号プロセッサ回路、および前記リスク層別化回路に結合された検出器回路であって、
   少なくとも前記第１の信号メトリックを用いて、心臓悪化イベントの有無についての一次検出指示を生成し、
   前記リスク指示を用いて前記第２の信号メトリックを調整し、
   調整された前記第２の信号メトリックを用いて、心臓悪化イベントの有無についての二次検出指示を生成し、かつ、
   前記一次検出指示および前記二次検出指示を用いて心臓悪化イベントを検出するように構成された検出器回路と、
   を備えるシステム。
2. 心臓悪化イベントの検出に応答して警報を発するように構成された出力回路をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
3. 前記第１の信号メトリックが心音信号メトリックを含み、前記第２の信号メトリックが呼吸信号メトリックを含み、
   前記心音信号メトリックが第３の心音（Ｓ３）強度、または参照心音強度に対する第３の心音（Ｓ３）強度の比率を含み、かつ、
   前記呼吸信号メトリックが呼吸数測定値、１回換気量測定値、または前記１回換気量測定値に対する前記呼吸数の比率を含む、請求項１または２に記載のシステム。
4. 前記検出器回路が、前記一次検出指示および前記二次検出指示を含むデシジョンツリーを用いて心臓悪化イベントを検出するように構成され、
   前記検出器回路が、前記デシジョンツリーに含まれるサブデシジョンツリーであって、前記リスク指示、および調整された前記第２の信号メトリックを含むサブデシジョンツリーを用いて前記二次検出指示を生成するように構成されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシステム。
5. 前記センサ回路が第３の生理学的信号を感知する第３のセンス増幅器回路をさらに含むとともに、前記サブデシジョンツリーが前記第３の生理学的信号に基づく検出をさらに含み、かつ、
   前記検出器回路が、
   前記第２の生理学的信号に基づく判定が心臓悪化イベントの非検出を示す場合には、前記第３の生理学的信号に基づく前記検出を用いて前記二次検出指示を生成するようにさらに構成された、請求項４に記載のシステム。
6. 前記一次検出指示または前記二次検出指示のうちの少なくとも１つが、２つ以上の信号メトリックのブール論理結合もしくはファジー論理結合を含むか、または
   前記リスク指示が、２つ以上のリスク指示のブール論理結合もしくはファジー論理結合を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のシステム。
7. 前記検出器回路が、
   前記第１の信号メトリックと、前記リスク指示によって調整された前記第２の信号メトリックとの結合を用いて、複合信号傾向を生成し、かつ、
   所定の条件を満たす前記複合信号傾向に応答して心臓悪化イベントを検出するように構成された、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
8. 前記第２の信号メトリックの調整が、前記リスク指示によって重み付けされた前記第２の信号メトリックの時間的な変化を含む、請求項７に記載のシステム。
9. 前記第２の信号メトリックの調整が、前記リスク指示が所定の条件を満たすとサンプリングされる前記第２の信号メトリックの時間的な変化を含む、請求項７に記載のシステム。
10. 前記第２の信号メトリックが、前記第１の信号メトリックよりも心臓悪化イベントに対する感度が高く、かつ、特異度が低い、請求項１〜９のいずれか一項に記載のシステム。
11. 請求項１に記載のシステムであって、
    前記リスク指示は複合心臓リスク指示を含み、
    前記リスク層別化回路は、
    少なくとも前記第１の信号メトリックを用いて一次心臓リスク指示を生成し、
    少なくとも前記第２の信号メトリックを用いて二次心臓リスク指示を生成し、かつ、
    前記一次心臓リスク指示および前記二次心臓リスク指示の両方を用いて前記複合心臓リスク指示を生成するように構成されたシステム。
12. 前記信号プロセッサ回路が、第１および第２の生理学的信号とは異なる第３の生理学的信号を受信し、前記第３の生理学的信号から第３の信号メトリックを生成するように構成されており、
    前記リスク層別化回路が、前記第３の信号メトリックが所定の条件を満たしている期間中に、前記第２の信号メトリックの複数の測定値を用いて二次心臓リスク指示を生成する、請求項１１に記載のシステム。
13. 前記信号プロセッサ回路が、前記第１の信号メトリックの第１の複数の測定値および前記第２の信号メトリックの第２の複数の測定値を生成し、
    前記リスク層別化回路が、
    前記第１の信号メトリックの前記第１の複数の測定値の第１の統計値を含む前記一次心臓リスク指示、および前記第２の信号メトリックの前記第２の複数の測定値の第２の統計値を含む前記二次心臓リスク指示を生成し、かつ、
    前記第１の信号メトリックの前記第１の統計値と、前記第２の信号メトリックの前記第２の統計値との結合を用いて、前記複合心臓リスク指示を生成する、請求項１１または１２に記載のシステム。
14. 前記第１の生理学的信号および前記第２の生理学的信号の信号品質に基づいて、複数の候補融合モデルから融合モデルを選択するように構成された融合モデル選択子回路をさらに備え、
    前記リスク層別化回路が、選択された融合モデルに従って前記一次心臓リスク指示および前記二次心臓リスク指示の両方を用いて、前記複合心臓リスク指示を生成するように構成された、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のシステム。
15. 前記リスク層別化回路が、シグモイド関数を用いて前記複合心臓リスク指示を変換するように構成された、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載のシステム。