JP6727224B2 - 新生物疾患および／または感染性疾患の治療にとって有用な二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体 - Google Patents

新生物疾患および／または感染性疾患の治療にとって有用な二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体に関する。本発明はさらに、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに、特に新生物疾患および／または感染性疾患を治療または予防するための方法、ならびにインビトロ方法における医薬としてのそれらの使用に関する。
今日、悪性新生物（がん）および感染性疾患は、世界中の主な死亡原因のうちの２つである。数多くの場合において、新生物疾患と感染性疾患との間、例えば子宮頸部新生物と単純ヘルペスウイルス感染症との間などには、相互依存性が存在することが多いことが知られている。これらの疾患を治療および予防するための多様な化合物が発見されているものの、そのような化合物は、重篤な副作用を引き起こすことなど、有意な不利益を有することが周知である。それ故に、新生物疾患および／または感染性疾患を治療および予防するための新規化合物に対する、未だ満たされていない必要性が、依然として存在する。
今日の医療においては、これらの不利益を克服するために、患者の免疫応答の調節に基づく治療手法および予防手法が、重要性を増している。ここで、患者の免疫活性は、多くの場合、薬物による治療によって支持される。実際に、これに関連して、新生物疾患および感染性疾患に対する免疫学的治療が、特に着目されている。この点について、体内では、例えばナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、単球、およびマクロファージのような数種類の免疫細胞が、多くの場合、病原体の不活性化および除去に関与していることが周知である。例えば新生物に関しては、それぞれの成熟した新生物（腫瘍）は、特定の抗原および／またはネオ抗原を有することが知られている（例えば、非特許文献１）。これが、一般に、適応免疫系（例えばＴ細胞および／またはＢ細胞）、ならびに自然免疫系（例えばナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）を誘起し得る。健康体における免疫系は大抵、新生物疾患および感染性疾患からその身体を予防または治癒するのに十分なほど効果的である。
しかしながら、一部の場合において、免疫系はそのような新生物疾患または感染性疾患を排除し損ない、そのような疾患は慢性的となる。これらの場合において、特に患者が悪性新生物（がん）を患っている場合、免疫系は下方制御されていることが多い。健康体においては（すなわち、免疫が抑制されていない環境においては）、免疫細胞、例えば細胞傷害性ＣＤ８ Ｔ細胞に対して抗体を提示する主要組織適合複合体Ｉ（ＭＨＣ Ｉ）の好適な発現が見られるが、腫瘍細胞においてはＭＨＣ Ｉの発現は下方制御されている。これは、ＭＨＣ−Ｉの表面発現が減少した細胞を特異的に認識および破壊する、ＮＫ細胞によって対処される。しかしながら、新生物の成熟中（特に、腫瘍進行中）には、多数の免疫抑制機構が免疫寛容をもたらすため、成熟中である新生物は、ますます免疫系から逃れることができ、すなわち、新生物抗原は非自己として認識されず、免疫系は活性化されない。この機構は、成熟中の新生物の一般原理であり、特定の新生物に限定されるものでも、特定の新生物抗原に左右されるものでもない。注目すべきことに、大部分のがん患者において、様々な機構による抑制が、効率的な抗腫瘍性の免疫応答を妨げるため、腫瘍関連Ｔ細胞およびＮＫ細胞は存在するものの、十分な数量のサイトカイン（例えば、ＩＬ−２およびＩＦＮ−γなど）を生成しなかったり、または腫瘍に対して細胞傷害活性を及ぼさなかったりすることが確認されている（非特許文献２；非特許文献３）。これも明らかに、腫瘍ワクチンの接種が失敗することが多いことの理由の１つである。
同様に、多くの感染症、特に、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症または単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染症のようなウイルス感染症も、患者の免疫系を下方制御することが知られている。また、これに関連して、Ｔ細胞および他の抗ウイルス性免疫細胞によるサイトカインの生成も乱される。
簡潔にまとめれば、免疫系の刺激を促進するいくつかのサイトカインが周知であり、明らかに、免疫応答の活性化において重要な役割を果たしている。このようなサイトカインの分泌は、新生物および／または感染性病原体に対する、特にがんおよび／またはウイルス感染症に対する免疫応答の誘起に関して、重要な役割を果たしている。
したがって、新生物疾患または感染性疾患を患う患者に対して、１つまたはそれ以上のサイトカインを投与することで補充して、全身的に当該サイトカインのレベルを上昇させ、それにより患者の身体における免疫系を上方制御および誘起することが検討されてきた。これに関連して、特に、インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）、および当初は腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）というサイトカインについて、検討されてきた。
ＩＬ−２は、人体における効率的な免疫応答のための因子であり、これは、ＩＬ−２が、一方ではＣＤ４ヘルパーＴ細胞およびＣＤ８キラーＴ細胞（ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞）の増殖および維持を媒介し、他方ではＮＫ細胞を支持および活性化するためである（非特許文献４）。その高い生物活性に起因して、身体の生理学的状況において、ＩＬ−２の生成は、厳密に制御されており、Ｔ細胞受容体を介したＴ細胞の抗原賦活化と緊密に関連している。これにより、身体は、ＩＬ−２の過剰な全身的生成による自己免疫の影響を防止している。ＩＬ−２は、高度に活性な抗病原体（例えば、抗腫瘍）剤に相当するため、ＩＬ−２の全身的投与が、患者における新生物を治療するための治療手段として使用されている（非特許文献５）。ＩＦＮ−γも、抗腫瘍免疫にとって重要な別の因子として認識されている。ＩＦＮ−γの生成が不十分なマウスは、腫瘍の発生率の増加に悩まされる。ＩＦＮ−γは、抗腫瘍免疫を促進するのに、いくつかの機構を使用する。ＩＦＮ−γは、上で示されたように異常に低いことが多い腫瘍細胞のＭＨＣ Ｉ発現を増加させ、免疫細胞によって媒介されるアポトーシスに対する応答性を強化する、いくつかの受容体の発現を誘導する（非特許文献６）。
しかしながら、サイトカインの全身的投与は、いくつかの有意な不利益を有する。第１に、サイトカインのレベルの増加は、望まれない重篤な副作用を引き起こすことが多い。例示的には、ＩＬ−２の全身的投与は、生命を脅かす、血管漏出に関連する副作用さえ引き起こし得る。これは、ＩＬ−２が、局所的な抗病原体（例えば、抗腫瘍）反応に関連するＴ細胞およびＮＫ細胞を選択的に標的とするのではなく、患者におけるすべてのＴ細胞およびＮＫ細胞を標的とするためである。同じことが、ＴＮＦ−αの投与に対しても当てはまり、これも、ある特定の用量範囲を超えると生命を脅かすとしてよく知られている。同様に、ＩＦＮ−γの投与も、その全身的活性に起因して、重篤な不利益を有する。第２に、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αのようなサイトカインは、比較的高価である。そして第３に、このようなサイトカインは、好ましくない薬物動態特性および薬理学的特性を有する。
したがって、サイトカインの全身的投与を必要とせずに、そのレベルを増加させるための戦略が所望されている。例示的には、例えばＣＴＬＡ４シグナル伝達の遮断によって、活性化Ｔ細胞のＩＬ−２およびＩＦＮ−γ生成を増進するための治療介入が、抗がん療法として検討されてきた。例えば、ＣＴＬＡ４の遮断は、広範囲に進行した新生物である、末期の転移性黒色腫を患う患者における完全寛解を誘導し得る。このような治療の臨床的有用性は、増進されたＴ細胞応答、特にＣＤ８およびＣＤ４ Ｔ細胞によるＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αの生成と相互に相関することが示されている（非特許文献７）。
上記の見地から、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αのようなサイトカインが、免疫療法における臨床成果と相関する、免疫反応性に関して確立したマーカーであることは明白である。さらに、このようなサイトカインのうちの１つまたはそれ以上のレベルを局所的または全身的に上昇させることは、そのようなサイトカインのレベルの上昇に曝される、例示的にはＴ細胞および／またはＮＫ細胞のような自然免疫系および適応免疫系の免疫細胞も活性化するということも明白である。
同様に、これに関連して使用可能である、免疫学的活性と相互に関連する様々な他のマーカー、例えば、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ１５４としても知られる）の発現レベル、ならびにＴ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、および／または単球のような免疫細胞の増殖速度などについても知られている。より詳細には、ＣＤ４０Ｌの表面発現は、Ｔ細胞活性に関する周知のマーカーである。ＣＤ４０Ｌは、Ｂ細胞、および樹状細胞のようなプロフェッショナル抗原提示細胞において顕著に発現されるＣＤ４０受容体に結合する（非特許文献８）。ＣＤ４０受容体の連結は、これらの細胞における活性化シグナルの細胞内伝達をもたらす。Ｂ細胞の場合、ＣＤ４０受容体の効率的な連結は、防御性の体液性免疫の発達および維持にとって必須である、Ｂ細胞の生存、増殖、およびクラススイッチのための中心的因子である（非特許文献９）。樹状細胞の場合、ＣＤ４０受容体の連結は、樹状細胞の活性化の増進につながり、これがひいては（例えば、Ｂ７ファミリーの）共刺激表面分子を上方制御し、より強くかつより持続的なＴ細胞の活性化をもたらす。また、樹状細胞におけるＣＤ４０の連結は、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）のような、抗腫瘍免疫に中心的に関与するサイトカインの分泌にとっても重要である（非特許文献１０）。
そのような免疫学的活性のマーカー、特に上述のサイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、および／またはＴＮＦ−α）のマーカーにおける上昇につながる化合物は、免疫学的活性を上昇させ得るため、新生物疾患および／または感染性疾患を効率的に治療するための化合物として使用可能であることが明白である。
今日、免疫学的活性を上昇させ、それによって新生物疾患および／または感染性疾患の治療および／または予防を可能にすることができるそのような化合物に対する、未だ満たされていない必要性が、依然として存在する。
興味深い化合物のクラスは、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体である。このような化合物は、当該技術分野において既知である。
特許文献１は、１，５−ベンゾチアゼピン−２−オンおよび１，５−ベンゾチアゼピン−４−オンの固相合成について記載している。
非特許文献１１は、第ＶＩＩａ因子／組織因子を標的とする、１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン誘導体について記載している。
非特許文献１２および非特許文献１３は、ラージコンビナトリアルライブラリ（ｌａｒｇｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ）の合成について対象とする分類手法の例として、１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン誘導体について開示している。
特許文献２は、キナーゼ阻害剤としての複素環式アミドについて開示している。特許文献３は、ベンゾラクタム誘導体およびそれを含む医薬組成物について記載している。
特許文献４は、抗がん薬の増強剤としてのベンゾチアゼピンの使用について記載している。
しかしながら、上述の種類の化合物は、新生物疾患および／または感染性疾患の治療および／または予防に関しては記載されていない。
国際公開第２００３／０３１３７６（Ａ１）号 国際公開第２０１４／１２５４４４（Ａ１）号 国際公開第９８／３５９４１（Ａ１）号 欧州特許出願第０４３３６８３（Ａ２）号
ＳｅｎｓｉおよびＡｎｉｃｈｉｎｉ、２００６年、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１２：５０２３〜５０３２頁 Ｄｅ Ｐａｏｌａら、２００３年、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ８８：３２０〜３２６頁 Ａｈｍａｄｚａｄｅｈら、２００９年、Ｂｌｏｏｄ １１４：１５３７〜１５４４頁、特に１５４１〜１５４２頁、「ＰＤ−１＋ ＴＩＬｓ ｄｉｓｐｌａｙ ａｎ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ」の節 Ｐａｒｍｉａｎｉら、２０００年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ７４：４１〜４４頁 Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、２００５年、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １２（５）：１〜３頁 Ｓｃｈｒｏｄｅｒら、２００４年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ７５：１６３〜１８９頁、特に１６５頁、左側の段、最後の段落、および１７０ｆｆ頁、「Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＩＦＮ−γ」の節 Ｙｕａｎら、２００８年、ＰＮＡＳ １０５（５１）：２０４１０〜２０４１５頁、特に２０４１１〜２０４１２頁、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＹ−ＥＳＯ−１ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ」の節 ＭａおよびＣｌａｒｋ、２００９年、Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２１（５）：２６５〜２７２頁、特に２頁、第４段落、および８〜１０頁 ｖａｎ ＫｏｏｔｅｎおよびＢａｎｃｈｅｒｅａｕ、２０００年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ６７：２〜１７頁、特に要約 Ｇｌａｄｕｅら、２０１１年、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ６０：１００９〜１０１７頁、特に要約、ならびに１０１０および１０１６頁、各々左側の段 Ｅ．Ａｙｒａｌら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９（２００９年）１３８６〜１３９１頁 Ｔ．Ｆ．Ｈｅｒｐｉｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ３６９（２００３年）７５〜９８頁 Ｔ．Ｆ．Ｈｅｒｐｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４１（２０００年）、３０２９〜３０３３頁
したがって、本発明の目的は、上に概説したように使用できる、新規の二環式テトラヒドロチアゼピン化合物を提供することである。
この目的は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 0006727224
 またはその医薬的に許容される塩によって達成される（式中、
Ｘ1は、Ｓ；Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）2であり；
Ｘ2は、Ｎ；またはＣ（Ｒ4）であり；
Ｒ1は、Ｈ；またはメチルであり；
Ｒ2は、フェニル；３〜７員ヘテロシクリル；または７〜１１員ヘテロビシクリルであり、ここで、Ｒ2は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ5で置換されており；
Ｒ5は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ6；ＯＲ6；Ｃ（Ｏ）Ｒ6；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ6；Ｓ（Ｏ）Ｒ6；Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6aＲ6b）；ＳＲ6；Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ6；Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｒ6a；Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6a；Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）Ｒ6a；Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6a；Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6aＲ6b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ6bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｔ1は、フェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；または３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ1は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ7で置換されており；
Ｒ7は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ8；ＯＲ8；Ｃ（Ｏ）Ｒ8；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8Ｒ8a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8Ｒ8a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8Ｒ8a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ8；Ｓ（Ｏ）Ｒ8；Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8aＲ8b）；ＳＲ8；Ｎ（Ｒ8Ｒ8a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ8；Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｒ8a；Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2Ｒ8a；Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）Ｒ8a；Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）ＯＲ8a；Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8aＲ8b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8Ｒ8a）；環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ8bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｒ3は、Ｒ3a；ＯＲ3a；ＮＨＲ3a；またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3aであり；
Ｒ3aは、Ｔ2；Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；またはＣ2-12アルキニルであり、ここで、Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；およびＣ2-12アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ9で置換されており；
Ｒ9は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ10；ＯＲ10；Ｃ（Ｏ）Ｒ10；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10Ｒ10a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10Ｒ10a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10Ｒ10a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ10；Ｓ（Ｏ）Ｒ10；Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10aＲ10b）；ＳＲ10；Ｎ（Ｒ10Ｒ10a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ10；Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ10a；Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2Ｒ10a；Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）Ｒ10a；Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10aＲ10b）；Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10a；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10Ｒ10a）；Ｔ2；Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；またはＣ2-12アルキニルであり、ここで、Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；およびＣ2-12アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ11で置換されており；
Ｒ10、Ｒ10a、Ｒ10bは、独立して、Ｈ；Ｔ2；Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；およびＣ2-12アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；およびＣ2-12アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ11で置換されており；
Ｔ2は、フェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクリル；または７〜１１員ヘテロビシクリルであり、ここで、Ｔ2は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ12で置換されており；
Ｒ12は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ13；ＯＲ13；Ｃ（Ｏ）Ｒ13；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ13；Ｓ（Ｏ）Ｒ13；Ｎ（Ｒ13）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ13aＲ13b）；ＳＲ13；Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ13；Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）Ｒ13a；Ｎ（Ｒ13）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13a；Ｎ（Ｒ13）Ｓ（Ｏ）Ｒ13a；Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）ＯＲ13a；Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13aＲ13b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）；環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｔ3；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ14で置換されており；
Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ13bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ14で置換されており；
Ｒ11、Ｒ14は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ15；ＯＲ15；Ｃ（Ｏ）Ｒ15；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15Ｒ15a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ15Ｒ15a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15Ｒ15a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ15；Ｓ（Ｏ）Ｒ15；Ｎ（Ｒ15）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ15aＲ15b）；ＳＲ15；Ｎ（Ｒ15Ｒ15a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ15；Ｎ（Ｒ15）Ｃ（Ｏ）Ｒ15a；Ｎ（Ｒ15）Ｓ（Ｏ）2Ｒ15a；Ｎ（Ｒ15）Ｓ（Ｏ）Ｒ15a；Ｎ（Ｒ15）Ｃ（Ｏ）ＯＲ15a；Ｎ（Ｒ15）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15aＲ15b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15Ｒ15a）；およびＴ3からなる群から選択され；
Ｒ15、Ｒ15a、Ｒ15bは、独立して、Ｈ；Ｔ3；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｔ3は、フェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；または３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ3は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ16で置換されており；
Ｒ16は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ17；ＯＲ17；Ｃ（Ｏ）Ｒ17；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17Ｒ17a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17Ｒ17a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17Ｒ17a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ17；Ｓ（Ｏ）Ｒ17；Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17aＲ17b）；ＳＲ17；Ｎ（Ｒ17Ｒ17a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ17；Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｒ17a；Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｒ17a；Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）Ｒ17a；Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）ＯＲ17a；Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17aＲ17b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17Ｒ17a）；環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｒ17、Ｒ17a、Ｒ17bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
Ｒ4は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；またはＮ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ18は、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり；ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ19で置換されており；
Ｒ19は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ20；ＯＲ20；Ｃ（Ｏ）Ｒ20；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ20a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ20Ｒ20a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ20a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ20；Ｓ（Ｏ）Ｒ20；Ｎ（Ｒ20）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ20aＲ20b）；ＳＲ20；Ｎ（Ｒ20Ｒ20a）；ＮＯ2；ＯＣ（Ｏ）Ｒ20；Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）Ｒ20a；Ｎ（Ｒ20）ＳＯ2Ｒ20a；Ｎ（Ｒ20）Ｓ（Ｏ）Ｒ20a；Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20aＲ20b）；Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）ＯＲ20a；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ20a）であり；
Ｒ20、Ｒ20a、Ｒ20bは、独立して、Ｈ；およびＣ1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されている）。
驚くべきことに、本発明の化合物は、新生物疾患および／または感染性疾患の治療および／または予防にとって有用であることが発見された。興味深いことに、これらの化合物は、刺激を受けた免疫細胞により分泌されるサイトカインのレベルを高めるのに好適であり、その結果、これらの刺激を受けた免疫細胞に近接する免疫細胞の局所活性を上昇させる。式（Ｉ）に関して、驚くべきことに、アミン窒素−ＮＨ（Ｒ18）およびアミド官能基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ3）のアミンの両方の窒素が水素を有する場合、活性にとって有利であることが発見された。
国際公開第０３／０３１３７６（Ａ１）号の実施例６では、以下の式の中間体について記載されている：
Figure 0006727224
したがって、この化合物またはその医薬的に許容される塩は、本発明の範囲から除外される。
国際公開第０３／０３１３７６（Ａ１）号の実施例８では、様々な出発材料のいくつかのリストが記載されており、これらのリストのうちの複数の選択肢が、本発明の式（Ｉ）の化合物を最終的にもたらすために必要とされる。したがって、以下の化合物またはその医薬的に許容される塩は、本発明の範囲から除外される：
Figure 0006727224
 （式中、Ｘ1は、本明細書に示される通りの意味を有し；
Ｒ2は、フェニル；３−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；４−メトキシフェニル；３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル；２−クロロチオフェン−５−イル；ピリジン−４−イル；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；３−（４−ｔｅｒｔブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；ビフェン−４−イル；または３，４，５−トリメトキシフェニルであり；
Ｒ3は、ｎ−ブチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニル−エチル；２−ヒドロキシカルボニルエチル；フェニル；またはベンジルである）；
または
Figure 0006727224
 （式中、Ｘ1およびＲ2は、本明細書に示される通りの意味を有し；
Ｒ3は、ｎ−ブチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニル−エチル；２−ヒドロキシカルボニルエチル；フェニル；またはベンジルである）。
本発明の好ましい実施形態において、これらの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲から除外される。
これらの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、いかなる医薬的用途にも関連していないため、これらは、好ましくは、そのような化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に関する場合にのみ、本発明の範囲から除外される。しかしながら、好ましさがより低い実施形態においては、これらの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、医薬としてそれらが使用される場合、または治療方法において使用される場合、または活性化免疫細胞を生成するために使用する場合、または本発明の医薬組成物に関する場合にも除外される。
式（Ｉ）に関して、ある可変基または置換基を異なるバリアントの群から選択することができ、かつそのような可変基または置換基が２回以上発生する場合、当該バリアントは、同一であっても異なっていてもよい。
本発明の意味において、用語は以下の通りに使用される：
「場合により、置換されている」という用語は、非置換または置換されていることを意味する。一般に、限定されるものではないが、「１つまたはそれ以上の置換基」とは、１つ、２つ、または３つ、好ましくは１つまたは２つの置換基、より好ましくは１つの置換基を意味する。一般に、これらの置換基は、同一であっても異なっていてもよい。
「アルキル」は、直鎖状のまたは分岐した炭化水素鎖を意味する。アルキルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状のまたは分岐した炭化水素鎖を意味する。アルケニルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状のまたは分岐した炭化水素鎖を意味する。アルキニルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。
「Ｃ1-3アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルであり、または分子の２つの部分がアルキル基によって連結されている場合は、例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−である。Ｃ1-3アルキルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。
「Ｃ1-4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、または分子の２つの部分がアルキル基によって連結されている場合は、例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−である。Ｃ1-4アルキルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。
「Ｃ1-6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合は：Ｃ1-4アルキル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルであり、または分子の２つの部分がアルキル基によって連結されている場合は、例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−である。Ｃ1-6アルキルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。「Ｃ1-12アルキル」という用語は、適宜定義される。
「Ｃ2-6アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合は：−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2であり、または分子の２つの部分がアルケニル基によって連結されている場合は、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−である。Ｃ2-6アルケニルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。「Ｃ2-12アルケニル」という用語は、適宜定義される。
「Ｃ2-6アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合は：−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3であり、または分子の２つの部分がアルキニル基によって連結されている場合は、例えば−Ｃ≡Ｃ−である。Ｃ2-6アルキニルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。「Ｃ2-12アルキニル」という用語は、適宜定義される。
「Ｃ3-7シクロアルキル」または「Ｃ3-7シクロアルキル環」は、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル鎖を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルである。好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを指す。シクロアルキルの炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定される置換基によって置き換えてもよい。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。一般に、ハロゲンはフルオロまたはクロロであることが好ましい。
「３〜７員ヘテロシクリル」または「３〜７員複素環」は、最大数の二重結合まで含み得る、３、４、５、６、または７個の環原子を有する環（完全飽和、部分飽和、または不飽和である、芳香族または非芳香族環）を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子から最大４個の環原子までが、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、かつこの環は、炭素または窒素原子を介して、分子の残部と連結している。３〜７員複素環の例は、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン、またはホモピペラジンである。
「５〜６員芳香族ヘテロシクリル」または「５〜６員芳香族複素環」は、シクロペンタジエニルまたはベンゼンから誘導された複素環を意味し、ここで、少なくとも１個の炭素原子が、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている。そのような複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジンである。
「５員芳香族ヘテロシクリル」または「５員芳香族複素環」は、シクロペンタジエニルから誘導された複素環を意味し、ここで、少なくとも１個の炭素原子が、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている。そのような複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールである。
「７〜１１員ヘテロビシクリル」または「７〜１１員複素二環」は、少なくとも１個の環原子が両方の環によって共有されており、かつ最大数の二重結合まで含み得る、７〜１１個の環原子を有する２つの環の複素環系（完全飽和、部分飽和、または不飽和である、芳香族または非芳香族環）を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子から最大６個の環原子までが、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、かつこの環は、炭素または窒素原子を介して、分子の残部と連結している。７〜１１員複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリン、またはプテリジンである。また、７〜１１員複素二環という用語には、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−２−アザスピロ［３，４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、もしくは２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルのような２つの環のスピロ構造、または８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、もしくは２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、もしくは３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンのような橋かけ複素環も含まれる。
「９〜１１員芳香族ヘテロビシクリル」または「９〜１１員芳香族複素二環」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ複素環系が９〜１１個の環原子を有し、２個の環原子が両方の環によって共有されており、かつ最大数の二重結合まで含み得る、２つの環の複素環系（完全または部分的に芳香族）を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子から最大６個の環原子までが、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、かつこの環は、炭素または窒素原子を介して、分子の残部と連結している。９〜１１員芳香族複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリン、またはプテリジンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、その中に含まれる残基のうちの１つまたはそれ以上が下に与えられる意味を有するような化合物であり、好ましい置換基の定義のすべての組み合わせが、本発明の主題となる。また、すべての好ましい式（Ｉ）の化合物に関して、本発明は、別途明確に示されない限り、すべての互変異性型および立体異性型、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩を含む。
本発明の好ましい実施形態において、下に言及される置換基は、独立して、以下の意味を有する。したがって、これらの置換基のうちの１つまたはそれ以上が、好ましい、またはより好ましい、下に与えられる意味を有し得る。
好ましくは、Ｒ18はＨである。
好ましくは、Ｘ1はＳ（Ｏ）2である。
好ましくは、Ｒ1はＨである。
好ましくは、Ｘ2はＣ（Ｒ4）である。
好ましくは、Ｒ4は、Ｈ；Ｆ；またはＮ（ＣＨ3）2である。より好ましくは、Ｒ4は、Ｈ；またはＦである。
好ましくは、Ｒ2は、フェニル、５〜６員芳香族ヘテロシクリル、または９〜１１員芳香族ヘテロビシクリルであり；より好ましくはフェニル、ピリジル、チアジアゾリル、またはキノリニルであり；さらにより好ましくはフェニルまたはピリジルであり；さらにより好ましくはフェニルであり、ここで、Ｒ2は、場合により、１つまたは２つの同一であるかまたは異なっているＲ5で置換されている。
好ましくは、Ｒ2は、１つまたは２つの同一であるかまたは異なっているＲ5で置換されている。
好ましくは、Ｔ1は、シクロプロピル；または３〜７員ヘテロシクリル（より好ましくは、３〜７員ヘテロシクリル）であり、ここで、Ｔ1は、非置換であるか、または非置換Ｃ1-6アルキルで置換されている。
好ましくは、Ｒ5は、ハロゲン；ＣＮ；ＯＲ6；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｔ1；またはＣ1-6アルキルであり、ここで、Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されている。より好ましくは、Ｒ5は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＯＣＨ3；ＯＣＨＦ2；ＯＣＦ3；Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；シクロプロピル；５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル；モルホリン−４−イル；ｔｅｒｔ−ブチル；またはＣＦ3である。さらにより好ましくは、Ｒ5は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＯＣＦ3；Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；シクロプロピル；５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル；モルホリン−４−イル；ｔｅｒｔ−ブチル；またはＣＦ3である。
好ましくは、式（Ｉ）のＲ2は、式（ＩＩａａ）または（ＩＩａｂ）を提供するように選択される。
Figure 0006727224
好ましくは、Ｒ3aは、Ｔ2；Ｃ1-12アルキル；非置換Ｃ2-12アルケニル；または非置換Ｃ2-12アルキニルであり、ここで、Ｃ1-12アルキルは、場合により、１つ、２つ、または３つの、同一であるかまたは異なっているＲ9で置換されている。より好ましくは、Ｒ3aは、Ｔ2；Ｃ1-12アルキル；またはＣ2-12アルケニルであり、ここで、Ｃ1-12アルキルは、場合により、１つ、２つ、または３つの、同一であるかまたは異なっているＲ9で置換されている。さらにより好ましくは、Ｒ3aは、Ｔ2；ＣＨ2Ｔ2；ＣＨ2ＣＨ2Ｔ2；Ｃ（ＣＨ3）Ｔ2；非置換Ｃ1-12アルキル；非置換Ｃ2-12アルケニル；ＯＲ10で置換されているＣ1-12アルキル；Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ10a；Ｃ1-12アルキル；またはＣＦ3である。
好ましくは、Ｔ2は、フェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；または３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ2は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ12で置換されている。
好ましくは、Ｔ2は、非置換であるか、または１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なっているＲ12で置換されている。
好ましくは、Ｒ12は、ハロゲン；ＯＲ13；非置換Ｔ3；非置換Ｃ1-6アルキルで置換されているＴ3；または非置換Ｃ1-6アルキルである。
上述の基のうちの一部またはすべてが、好ましい、またはより好ましい意味を有する、式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の対象である。
好ましい本発明の特定の化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下からなる群から選択される。
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル］ホルムアミド｝プロピル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−メチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］フェニル｝メチル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−３−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ’−ブタノイル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−プロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ4，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−フェノキシ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］フェニル｝−メチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−プロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタン−２−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−ヘプチル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−ヘキサデシル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−４−オキソ−５−（キノリン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−｛［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］アミノ｝ペンチル）カルバメート；および
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，５，５−トリオキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５λ6−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド
さらに好ましい本発明の特定の化合物またはその医薬的に許容される塩は、以下からなる群から選択される。
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−５−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−１−イウム−１−オレート；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−１−イウム−１−オレート；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフル
オロシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［２−（オキサン−４−イル）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ，５−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（オキソラン−３−イル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−フルオロオキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−イン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（ペンタ−４−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−｛［４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−｛２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；および
（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（エチルアミノ）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド
式（Ｉ）の化合物の、例えばケト−エノール互変異性のような互変異性が発生し得る場合、例えばケト型およびエノール型のような個別の形態は、別個に、および任意の比率での混合物として一緒に含まれる。別途明確に示されない限り、同じことが、エナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体などのような立体異性体に対しても当てはまる。
特に、エナンチオマー型またはジアステレオマー型が、式（Ｉ）に従う化合物において提供される場合、別途明確に示されない限り、それぞれの純粋な形態が別個に、また、これらの純粋な形態のうちの少なくとも２つの任意の混合物が任意の比率で式（Ｉ）に含まれ、本発明の主題となる。
例として、式（Ｉ）のアミン−ＮＨ（Ｒ18）に関して、特定の配向が示されてはいないため、Ｒ型およびＳ型が含まれる。しかしながら、Ｒ型が好ましい。
したがって、式（Ｉ）の好ましい構造は、式（ＩＩａ）によって提供される。
Figure 0006727224
Ｒ1がメチルである場合、特定の配向が示されてはいないため、アミン−ＮＨ（Ｒ18）に対してシスおよびトランスのジアステレオマー型が式（Ｉ）によって含まれる。しかしながら、シス型のジアステレオマーが好ましい。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の範囲内にある。同位体標識のための方法は、当該技術分野において既知である。好ましい同位体は、元素Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳのものである。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もまた、本発明の範囲内にある。
所望される場合、異性体は、当該技術分野において周知の方法によって、例えば液体クロマトグラフィーによって分離することができる。同じことが、例えばキラル固定相を用いることによって、エナンチオマーに対しても当てはまる。加えて、エナンチオマーは、それらをジアステレオマーに変換し、すなわち、鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングさせ、その後、結果として得られたジアステレオマーを分離し、補助残基を切断することによって単離することもできる。代替的に、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマーを、光学的に純粋な出発材料、試薬、および／または触媒を用いる立体選択的合成によって得ることができる。
式（Ｉ）に従う化合物が１つまたはそれ以上の酸性基または塩基性基を含む場合、本発明は、それらの対応する医薬的に許容される塩、特にそれらの医薬的に活用できる塩も含む。したがって、酸性基を含む式（Ｉ）の化合物は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩として、本発明に従って使用することができる。そのような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、もしくはアミノ酸などとの塩が挙げられる。１つまたはそれ以上の塩基性基、すなわちプロトン化できる基を含む式（Ｉ）の化合物は、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在してもよく、かつ本発明に従って使用することができる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に既知の他の酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物が、分子内に酸性基および塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及された塩の形態に加えて、分子内塩またはベタイン（双性イオン）も含む。式（Ｉ）に従う当該塩は、当業者に既知である通例の方法で、例えば、これらを溶媒または分散剤中で有機酸もしくは無機酸、または塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換によって、得ることができる。本発明はまた、生理学的適合性の低さから、医薬品としての使用にとって直接的には好適でないが、例えば化学反応または医薬的に許容される塩の製造のための中間体として使用することができる、式（Ｉ）の化合物のすべての塩も含む。
一般に、本発明の化合物は、好ましくは、それらの塩酸塩の形態のような、医薬的に許容される塩の形態で使用される。
上に示されるように、本発明はまた、医薬的状況における本発明の化合物の使用についても言及する。本明細書において、医薬的状況とは、患者の健康状態および／またはウェルネスを向上させるための任意の手段として、最も広い意味で理解することができる。「医薬的」および「医薬」という用語は、交換可能に理解することができる。
本発明のさらなる態様は、本発明の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物について言及する。
医薬組成物に関するこの態様においても、上で詳細に列挙した定義が準用される。
本発明に従う医薬的に許容される担体は、医薬的に許容される任意の添加剤、したがって患者に対して無毒性である任意の添加剤であり得る。例示的には、医薬的に許容される担体は、例えば水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール、植物油、パラフィンオイル、またはこれらの組み合わせのような溶媒を含み得る。さらに、担体は、１つもしくはそれ以上の界面活性剤、１つもしくはそれ以上の発泡剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）／ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））、１つもしくはそれ以上の着色剤（例えば、ＴｉＯ2、食品着色料）、１つもしくはそれ以上のビタミン、１つもしくはそれ以上の塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛塩）、１つもしくはそれ以上の湿潤剤（例えば、ソルビトール、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、ポリデキストロース）、１つもしくはそれ以上の酵素、１つもしくはそれ以上の保存剤（例えば、安息香酸、メチルパラベン）、１つもしくはそれ以上のテクスチャ剤（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルビトール）、１つもしくはそれ以上の乳化剤、１つもしくはそれ以上の増量剤、１つもしくはそれ以上の糖衣剤（ｇｌａｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、１つもしくはそれ以上の分離剤、１つもしくはそれ以上の抗酸化剤、１つもしくはそれ以上のハーブおよび植物抽出物、１つもしくはそれ以上の安定化剤、１つもしくはそれ以上のポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、１つもしくはそれ以上の摂取介在物質（ｕｐｔａｋｅ ｍｅｄｉａｔｏｒ）（例えば、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）、タンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）、抗微生物ペプチドなど）、１つもしくはそれ以上の抗体、１つもしくはそれ以上の甘味料（例えば、スクロース、アセスルファムＫ、サッカリンＮａ、ステビア）、１つもしくはそれ以上の対比染色色素（例えば、フルオレセイン、フルオレセイン誘導体、Ｃｙ色素、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素、Ｓ色素、ローダミン、量子ドットなど）、１つもしくはそれ以上のホメオパシー成分、１つもしくはそれ以上の呈味物質、ならびに／または１つもしくはそれ以上の芳香剤を含んでもよい。
本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物を含む。場合により、医薬組成物は、２つ以上の本発明の化合物、例えば２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の本発明の化合物の組み合わせなどを含んでもよい。
場合により、医薬組成物は、本発明の化合物以外の、医薬組成物の他の医薬活性成分であり得る、例えば、免疫細胞を活性化する１つまたはそれ以上のさらなる刺激剤のような、１つまたはそれ以上の他の医薬活性剤を含んでもよい。免疫細胞を活性化するそのようなさらなる刺激剤の例は、下に提供される。
上で既に示したように、本発明の化合物および医薬組成物は、医薬として使用することができる。
したがって、本発明の別の態様は、医薬として使用するための、本発明の化合物または医薬組成物に関する。
医薬としての使用に関するこの態様においても、上で詳細に列挙した定義が準用される。
本発明の文脈において、「医薬」、「治療薬」、「薬」、「薬物」、「治療剤」、「医薬品」、「医薬剤」、「予防剤」のような用語は、医薬的状況における使用、すなわち、病理的状態の治療および／または予防にとって好適な任意の種類の化合物として、最も広い意味で理解することができる。
化合物またはそれを含む医薬組成物は、例えば、経口、経注射、経鼻、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）／経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）のような、当該技術分野において既知の任意の手段で患者に投与することができる。投与は、局所投与であってもよく（例えば、腫瘍内、節内（すなわち、リンパ節内に）、くも膜下腔内、脳室内（ｉｃｖ）、局所的もしくは硝子体内）、または全身投与であってもよい（例えば、静脈内（ｉ．ｖ．）、動脈内（ｉ．ａ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、経口、経鼻）。好ましくは、投与は、経口、静脈内、皮下、腫瘍内、または節内投与であり、特に経口または静脈内投与である。
投与は、１回の投与であってもよく（（急性）単回投与）、または、例えば反復するパルス用量の投与もしくは慢性投与のような反復投与であってもよい。反復投与は、例示的には、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回以上の、またはさらには恒久的な投与であってもよい。２回の投与の間には、１時間未満、１時間以上、６時間以上、１２時間以上、２４時間以上の時間間隔が存在してもよい。投与は、１日に１回であってもよく、１日に２回、１日に３回、１日に４回、２日に１回、３日に１回、週に１回、２週に１回、月に１回、１年に２回、または１年に１回であってもよい。臨床的に実行可能な投与スキームは、効能および毒性のバランスに基づいて、当業者によって決定することができる。
好ましくは、本医薬は、不十分な免疫応答に関連する病理的状態の治療または予防にとって好適である。換言すれば、本発明は、免疫応答の上昇にとって好適な医薬にも関する。免疫応答の活性の文脈において使用する場合、「活性化」、「増進」、「強化」、「上昇」、「誘起」、「刺激」のような用語は、免疫応答の増加された活性の提供として、最も広い意味で交換可能に理解することができる。
本発明の文脈において、免疫応答の上昇とは、好ましくは、免疫応答の局所的上昇、すなわち、当該免疫応答を担当する免疫細胞によって認識された抗原の近くにおける免疫応答の上昇である。
より具体的には、本発明の化合物に供された免疫細胞は、例えばＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、および／またはＴＮＦ−αのようないくつかのサイトカインの有意に増加した分泌を示すが、一方で対応する刺激されていない免疫細胞は、これを示さない。これは、新生物および／または感染性病原体の近くにおけるサイトカインの局所的分泌につながり、この新生物および／または感染性病原体に対する局所的免疫応答を向上させる。より好ましくは、本発明の化合物は、抗腫瘍または抗ウイルス性のＴ細胞、Ｂ細胞、およびＮＫ細胞の局所効果の効率性を上昇させる、治療的または予防的介入を提供する。しかしながら、サイトカインの全身的レベルの望まれない有意な上昇は、広く回避することができる。抗原が、例示的には新生物細胞（例えば、成熟した新生物細胞（がん細胞））の表面上に局在する場合、このような抗原と接触した免疫細胞、特にＴ細胞の活性が、上昇し得る。本発明の化合物を投与した際、刺激を受けた免疫細胞、特にコグネイト抗原（例えば、腫瘍および／または病原体抗原）と接触した活性化Ｔ細胞は、免疫系の局所的活性化の上昇を示すことが発見されている。したがって、その後、新生物の近位における免疫応答は上昇する。抗原が、例示的にはウイルス感染細胞（例えば、ＨＩＶ感染細胞）の表面上に局在する場合、このような抗原と接触した免疫細胞の活性が、上昇し得る。
注目すべきことに、ワクチン接種に基づく戦略（例えば、腫瘍ワクチンの接種）とは対照的に、本発明の化合物はその活性のために、免疫細胞が特定の腫瘍抗原と接触することを必ずしも必要とはせず、細胞の刺激は、他の手段、例えばＴＣＲ／ＣＤ３経路および／またはＣＤ２８のような共刺激経路を刺激することによっても達成できる。本発明の文脈において、上昇した免疫応答は、好ましくは、少なくとも１つのサイトカインの分泌の増加によって、より好ましくは、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、およびＩＬ−６からなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインの分泌の増加によって、さらにより好ましくは、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αからなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインの分泌の増加によって特徴付けられる。特に好ましくは、上昇した免疫応答は、好ましくは、少なくとも２つのサイトカイン、例えば特に好ましくは、ＩＬ−２およびＩＦＮ−γ、ＩＬ−２およびＴＮＦ−α、またはＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αのような分泌の増加によって特徴付けられる。ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αのような少なくとも３つのサイトカインにおける増加もまた、非常に好ましい。追加的または代替的に、免疫学的活性に関連する他のマーカー、例えば、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ１５４としても知られる）、グランザイム／パーフォリン、ＣＤ６９、ＣＤ２５、および／またはＣＤ７１なども、発現が増加し得る。好ましくは、このようなマーカーは、ＣＤ４０Ｌである。
上に列挙したように、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、特に新生物および／または感染性抗原に対して特異的なＴ細胞による増進されたＩＬ−２およびＩＦＮ−γの生成が、新生物および／または感染性の病巣に対する免疫の向上と関連することが知られている。ＴＮＦ−αもそのような効果を有する。ＩＬ−２は、ＣＤ８細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を直接的に活性化し得る。したがって、その放出は、新生物および／または感染性の病巣において有益であり得るだけでなく、Ｔ細胞の生存の促進にとっても一般的な役割を有し得る。したがって、抗原提示細胞（ＡＰＣ）による（例えば、リンパ節内の）Ｔ細胞の刺激中におけるその放出は、免疫応答も増進し得る。
グランザイム／パーフォリンは、エフェクター分子と見なされており、したがって、新生物細胞、特に腫瘍細胞の直接的殺傷に関するマーカーと見なされており、新生物に近接して、または新生物内で特異的に放出される。同様に、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αも、免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞およびミエロイド細胞など）を活性化するだけでなく、新生物細胞におけるアポトーシス経路を直接的に上方制御し得る。
ＩＬ−６は、Ｂ細胞の生存を支持し、リンパ節におけるその放出を支持することでまたＢ細胞の生存を支持し得ることが特に知られている多面発現性サイトカインである。
ＩＬ−１およびＩＬ−６の放出は、新生物疾患および感染性疾患に対する免疫において重要な役割を果たすことが知られているヘルパーＴ細胞（例えば、Ｔｈ１７細胞）の発達を増進させ得る。したがって、新生物および／または感染性の病巣、ならびにリンパ節の両方において、高められたレベルのＩｌ−６およびＩＬ−１が存在することは、免疫応答に対して有益な影響を及ぼし得る。
ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＣＤ７１、およびＣＤ４０Ｌは、Ｔ細胞の活性化に関する周知の表面マーカーであり、個別のＴ細胞の活性化のレベルに対する、化合物の効果を実証することが知られている。ＣＤ６９は、特に、Ｔ細胞活性化の早期マーカーである。ＣＤ２５はＩＬ−２受容体であり、（より）高い発現は、典型的には、活性化Ｔ細胞の（より）急速な増大を支持する。ＣＤ７１は、トランスフェリンの受容体であり、典型的には、Ｔ細胞を支持して、増殖のためにＦｅを供給する。ＣＤ４０Ｌは、ヘルパーＴ細胞の受容体であり、ＡＰＣおよびＢ細胞の両方の、活性化および生存、および増殖を支持することが知られている。
特に、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γおよび／もしくはＴＮＦ−αの分泌、ならびに／またはＣＤ４０Ｌの発現の増加は、下の実施例の節においても例示される。すべてのこれらのマーカーは、抗新生物免疫応答における周知の因子であり、本発明の化合物の抗新生物（特に、抗腫瘍）活性を証明する。
このような、免疫細胞によるサイトカインの分泌の増加は、同じ刺激剤に供され、かつ同等の条件下で培養されたが、本発明の化合物には供されていない免疫細胞による対応するサイトカインの分泌と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍の増加であり得る。当業者であれば、この増加率は、典型的には、用量依存的な様式で、当該免疫細胞に対して供される本発明の化合物の量にも依存することについて気が付くであろう。したがって、増加率は、多くの場合、用量依存的な様式で、患者に対して供される本発明の化合物の用量にも依存することになる。好適な用量範囲内においては、より高い用量も、典型的には、より大きい増加につながることになる。当業者であれば、用量依存性はまた、患者の体重、患者の脂肪分および体内水分の含有量、化合物を不活性化および／または排出する患者個別の代謝速度、患者個別の免疫学的状態などにも関することについてさらに気が付くであろう。したがって、当業者は、用量を適宜調整してもよい。
追加的または代替的に、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、および／または単球のような免疫細胞の増殖速度も上昇し得る。例示的には、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞の増殖が上昇し得る。追加的または代替的に、例えばＴ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、および／または単球（例えば、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞）のような免疫細胞の維持（すなわち、生存率、活性時間、または生存時間）も上昇し得る。
注目すべきことに、本発明の化合物は、腫瘍の種類に関係無く、かつ腫瘍の抗原に関係無く、ＭＨＣ ＩによってＣＤ８ Ｔ細胞に対して提示される、またはＭＨＣ ＩＩによってＣＤ４ Ｔ細胞に対して提示される腫瘍抗原に対するＴ細胞の反応性も上昇させ得る。さらに、本発明の化合物は、患者のＮＫ細胞の免疫学的活性を上昇させて、ＭＨＣ−Ｉによって媒介される腫瘍抗原の提示を減少させている腫瘍細胞の破壊を補助し得る。また、強力な抗原特異的Ｔ細胞応答は、Ｂ細胞および他の免疫細胞によってさらに上昇させることができ、これもまた、本発明の化合物が標的とし得る。したがって、本発明の化合物は、新生物および／または感染性病原体を免疫学的無視も打ち消し得るため、その結果、患者の特異的な腫瘍抗原は非自己として認識され、したがって患者自身の免疫系が再活性化されて、新生物疾患および／または感染性疾患の当該種類に関係無く、患者内に存在するこれらの腫瘍細胞を攻撃することができる。
上記の見地から、さらなる態様においては、本発明は、新生物疾患および／または感染性疾患の治療または予防のための方法において使用するための、本発明の化合物または医薬組成物に関する。
換言すれば、本発明は、患者における新生物疾患および／または感染性疾患を治療または予防する方法であって、前記患者における前記新生物疾患および／または感染性疾患を治療または予防するために十分な量の、本発明の化合物または医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法に関する。
このような医学的利用、および治療または予防の方法に関するこの態様においても、それぞれ、上で詳細に列挙した（特に、化合物、医薬組成物、および医薬としてのそれらの使用の文脈における）定義が準用される。
本発明の全体を通じて使用する場合、「患者」という用語は、臨床症状が発生しているか、または発生していないかに関わらず、本発明の化合物または医薬組成物によって予防または治療される、特に新生物疾患および／または感染性疾患にかかるリスクを有するかまたはリスクがある、任意の対象または個体として、最も広い意味で理解することができる。患者は、ヒトを含む任意の動物であり得る。好ましくは、患者は哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ロバ、ヤギなど）であり、最も好ましくはヒトである。
本発明の文脈において、「疾患」という用語は、臨床症状が発生しているか、または発生していないかに関わらず、任意の病理的状態として、最も広い意味で理解することができる。したがって、疾患は、表現型に関連してもよく、または潜在型であってもよい。好ましくは、疾患は、１つまたはそれ以上の臨床症状を伴う病理的状態である。
本発明の文脈における疾患は、慢性疾患および／または急性疾患であってもよい。好ましくは、それは慢性疾患である。慢性疾患は、持続性であるか、または別様にその影響が長続きするものである。本発明の文脈において、慢性疾患とは、再発性の経過を有する疾患、すなわち、間に緩解の期間を有しながら、反復的に再発する再発性疾患も含む。したがって、本明細書で使用する場合、慢性疾患は、少なくとも１週間、少なくとも１カ月、少なくとも３カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１年、またはさらには数年間（臨床症状を伴って、または伴わずに）続く任意の疾患として、最も広い意味で理解することができる。患者がヒトである場合、慢性疾患は、通常、少なくとも１カ月、または好ましくは少なくとも３カ月続くものとして理解される。この理解は、本発明にも当てはまり得る。この文脈において、例えば、新生物は、典型的には最初の臨床症状が発生するまでに数カ月または数年間成長する場合もあるが、必ずしもそうでなくてもよいことが理解される。それでも、新生物疾患は、最初の新生物細胞の発生から、典型的にはいかなる臨床症状とも関連せずに、既に存在している。したがって、認識された新生物疾患は、典型的にはそれ自体が慢性疾患ではあるが、必ずしもそうではない。同様に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症のような感染性疾患は、臨床症状を引き起こし始め、最初に認識された際には、典型的には慢性疾患である。
本明細書で使用する場合、新生物疾患は、制御に失敗した細胞成長の結果として生じた任意の組織として、最も広い意味で理解することができる。多くの場合、新生物は、少なくとも嵩高い組織腫瘤につながり、これには、場合により血管によって神経が行き渡る。これは、１つまたはそれ以上の転移の形成を含んでもよく、または含まなくてもよい。本発明の新生物疾患は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ １０ｔｈ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＩＣＤ−１０）の分類であるＣ００〜Ｄ４８によって分類されている任意の新生物であり得る。
例示的には、本発明に従う新生物疾患は、１つもしくはそれ以上の悪性新生物（腫瘍）（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ００〜Ｃ９７）の存在であってもよく、１つもしくはそれ以上の上皮内新生物（ＩＣＤ−１０の分類Ｄ００〜Ｄ０９）の存在であってもよく、１つもしくはそれ以上の良性新生物（ＩＣＤ−１０の分類Ｄ１０〜Ｄ３６）の存在であってもよく、または１つもしくはそれ以上の、性状不詳もしくは不明の新生物（ＩＣＤ−１０の分類Ｄ３７〜Ｄ４８）の存在であってもよい。好ましくは、本発明に従う新生物疾患は、１つまたはそれ以上の悪性新生物の存在を指し、すなわち、悪性新生物（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ００〜Ｃ９７）である。
より好ましい実施形態において、新生物疾患はがんである。
がんは、任意の悪性新生物疾患、すなわち、患者における１つまたはそれ以上の悪性新生物の存在として、最も広い意味で理解することができる。がんは、固形であってもよく、または悪性血液疾患であってもよい。好ましくは、がんは、少なくとも１種類の免疫療法（例えば、腫瘍抗原を標的とする治療用抗体および／または例えばがんワクチン接種のような実験的手法を含む）が利用できるものである。
がんのサブタイプは、腫瘍もしくは唯一の腫瘍バルクが発見された体内の場所、または腫瘍の由来となった起源の組織等によって、異なる方法で分類することができる。
例示的には、このような本発明に従う悪性新生物は、口唇、口腔および咽頭上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ００〜Ｃ１４）、消化器上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ１５〜Ｃ２６）、呼吸器系および胸腔内臓器上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ３０〜Ｃ３９）、骨および関節軟骨上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ４０〜Ｃ４１）、皮膚上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ４３〜Ｃ４４）、中皮および軟部組織上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ４５〜Ｃ４９）、乳房および女性生殖器上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ５０〜Ｃ５８）、男性生殖器上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ６０〜Ｃ６３）、腎尿路上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ６４〜Ｃ６８）、眼、脳および中枢神経系上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ６９〜Ｃ７２）、内分泌腺および関連構造上もしくはその内部（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ７３〜Ｃ７５）に存在してもよく、続発性および部位不明の新生物（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ７６〜Ｃ８０）であってもよく、原発性、リンパ性、造血組織および関連組織の新生物（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ８１〜Ｃ９６）であると明言もしくは推定してもよく、かつ／または独立した（原発性）多部位の新生物（ＩＣＤ−１０の分類Ｃ９７）であってもよい。
例示的には、本発明の文脈におけるがんは、癌腫（すなわち、上皮細胞由来のがん；例えば、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、および小細胞癌）、肉腫（すなわち、結合組織由来のがん；例えば、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン腫、骨肉腫、および軟部組織肉腫）、リンパ腫および白血病（すなわち、造血系（血液形成）細胞由来のがん；例えば、成熟Ｂ細胞新生物、成熟Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物、ホジキンリンパ腫、免疫不全関連リンパ増殖性障害、リンパ性白血病、骨髄性白血病）、胚細胞腫瘍（すなわち、生殖器の多能性細胞由来のがん；例えば、胚細胞腫（未分化胚細胞腫およびセミノーマを含む）、未分化胚細胞腫、セミノーマ）、芽細胞腫（すなわち、未熟な「前駆」細胞または胚組織に由来するがん；例えば、肝芽腫、髄芽細胞腫、腎芽細胞腫、神経芽細胞腫、膵芽腫、胸膜肺芽腫、網膜芽細胞腫、神経膠芽腫）、ならびに黒色腫およびその予備形態（すなわち、メラニン形成細胞由来のがん；例えば、悪性黒子、表在拡大型黒色腫、末端黒子型黒色腫、粘膜黒色腫、結節型黒色腫、ポリープ状黒色腫、線維形成性黒色腫、無色素性黒色腫、軟部組織黒色腫）、ならびに非黒色腫皮膚がん（すなわち、皮膚由来の非黒色腫がん、例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、紡錘細胞腫瘍、脂腺癌、小嚢胞付属器癌、乳房のパジェット病、非定型的線維黄色腫、平滑筋肉腫、血管肉腫）、ならびに神経膠腫（すなわち、脳または脊髄細胞由来のがん、例えば、脳室上衣細胞腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、脳幹神経膠腫、視神経膠腫、混合型神経膠腫）からなる群から選択することができる。
好ましくは、がんは、例えば黒色腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、および腎細胞癌、加えて乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肝細胞癌、脳がん、膀胱がん、食道がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、中皮腫、ならびに頭頸部がんからなる群から選択されるもののような、１つまたはそれ以上の固形腫瘍の形成であり得る。
代替的に、がんは、例えば多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、およびＢ−ＣＬＬ（Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫）からなる群から選択されるもののような、１つまたはそれ以上の造血器腫瘍の形成であり得る。
代替的な好ましい実施形態において、疾患は、感染性疾患であり得る。
本発明の文脈において使用する場合、「感染性疾患」という用語は、患者の身体において免疫反応を引き起こすことができる、身体に対して外来性の１つまたはそれ以上の生物学的因子が、患者の身体を侵襲することによってもたらされる、任意の病理的状態として、最も広い意味で理解することができる。感染性疾患は、炎症反応（炎症）を伴ってもよく、または伴わなくてもよい。好ましくは、本発明の文脈における感染性疾患は、炎症反応を伴う。例示的には、このような患者の身体における免疫反応は、より詳細には、生物学的因子自体によって（例えば、その表面抗原の存在によって）、主要組織適合複合体ＩもしくはＩＩ（ＭＨＣ ＩもしくはＭＨＣ ＩＩ）に提供される、生物学的因子に由来する抗原によって、生物学的因子の増殖によって、宿主組織のそのような生物学的因子に対する反応によって、そのような生物学的因子が生成するかまたは原因となる化合物（例えば、毒素、情報化学物質、サイトカインなど）によって、またはそのような生物学的因子に由来する半抗原からの抗原の形成によって、引き起こされる。このような生物学的因子は、非生存因子であってもよく、または生存因子であってもよい。例示的には、感染性疾患は、ウイルス、ウイルス様体、プリオン、細菌のような微生物、カイチュウおよびギョウチュウのような線形動物、節足動物（例えば、ダニ、コダニ、ノミ、およびシラミ）、真菌、白癬菌、およびサナダムシからなる群から選択される生物学的因子によって引き起こされる。好ましくは、本発明に従う感染性疾患は、ウイルスまたは細菌によって引き起こされ、特にウイルス性感染症である。
本発明の文脈におけるウイルス性感染症は、任意のウイルスによる感染症であり得る。ウイルス性感染症は、急性ウイルス性感染症であってもよく、または慢性ウイルス性感染症であってもよい。好ましくは、それは慢性ウイルス性感染症である。本発明の文脈における臨床的に重要なウイルスファミリーおよびウイルス種の非制限的例としては、アデノウイルス、単純ヘルペス１型、単純ヘルペス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス８型、ヒトパピローマウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、天然痘、Ｂ型肝炎ウイルス、ヒトボカウイルス、パルボウイルスＢ１９、ヒトアストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ウエストナイルウイルス、風疹ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパウイルス、狂犬病ウイルス、Ｄ型肝炎、ロタウイルス、オルビウイルス、コルティウイルス、およびバンナウイルスが挙げられる。
本発明の文脈においては、例えば、感染症症状を伴わないか、または症状と関連する（後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ））、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症のような免疫応答の下方制御に関連するようなウイルス感染症が、特に目的とされる。
さらに、例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１型または２型のような、新生物に関連するそのようなウイルス感染症も、特に目的とされる。ここで、本発明の化合物または医薬組成物は、ウイルス感染症および前記ウイルス感染症から結果として生じる新生物に対して、同時に、医薬的に活性であり得る。
さらに、例えば、ＨＳＶ１またはＨＳＶ２のような、長期間潜伏していたため、免疫系から隠れていたそのようなウイルス感染症も、特に目的とされる。
必ずしもそうではないが、場合により、感染性疾患、特に慢性感染性疾患（例えば、慢性ウイルス感染症）は、炎症に関連し得る。この文脈において、炎症は、ＮＦ−κＢ活性、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）レベル、インターロイキン１（ＩＬ−１）レベル、および／またはインターロイキン８（ＩＬ−８）レベルの上昇によって特徴付けることができる。
新生物疾患および／または感染性疾患の治療または予防の文脈において、本発明の化合物は、単独の医薬活性剤として投与してもよく、または１つもしくはそれ以上の他の医薬活性剤と組み合わせて投与してもよい。例示的には、そのような他の医薬活性剤は、免疫細胞を活性化する刺激剤であってもよく、抗増殖剤（例えば、化学療法剤のような抗がん剤、代謝アンタゴニスト、ホルモン、抗体（Ａｂ））、抗ウイルス剤、および／または抗生物質であってもよい。
好ましくは、そのような他の医薬活性剤は、新生物の治療において有効であることが示されている治療用モノクローナル抗体のような生物学的化合物である。例示的には、そのような治療用モノクローナル抗体は、ＰＤ−１分子、ＰＤ−Ｌ１分子もしくはＰＤ−１分子の別のリガンド、ＣＴＬＡ−４分子、ＴＩＭ３分子、ＬＡＧ３分子、ＶＩＳＴＡ、またはＢＴＬＡ−４分子を対象とする。
このような併用療法の適用は、そのような併用療法（付属（ａｄｊｕｎｃｔｉｏｎ））に使用される、選択された化合物および薬剤の薬物動態特性および薬動力学特性に左右されることになる。
場合により、さらなる薬剤は、１つまたはそれ以上の本発明の化合物と同時に、それより先に、またはその後に投与することができる。本明細書で使用する場合、同時投与とは、（例えば、本発明の医薬組成物において組み合わされた）単一の組成物での投与であってもよく、または２つの別個の組成物として投与されてもよく、これはまた、場合により、同一もしくは異なる投与経路（例えば、経注射、経口、経鼻、経皮など）を介して投与することができる。本明細書で使用する場合、本発明の化合物を前もってまたは後ほど投与する際には、前記化合物の投与とさらなる薬剤の投与との間に、１時間未満、１時間以上、３時間以上、６時間以上、１２時間以上、２４時間以上、２日間以上、または１週間以上の時間間隔が存在してもよい。
本発明の化合物の文脈において上に言及したように、１つまたはそれ以上のさらなる薬剤も、１回で投与してもよく（単回投与）、または例えば２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回以上の、もしくはさらには恒久的な投与のような反復投与であってもよい。２回の投与の間には、１時間未満、１時間以上、６時間以上、１２時間以上、２４時間以上の時間間隔が存在してもよい。投与は、１日に１回であってもよく、１日に２回、１日に３回、１日に４回、２日に１回、３日に１回、週に１回、２週に１回、月に１回、１年に２回、または１年に１回であってもよい。
好ましい実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物は、免疫細胞を活性化する１つまたはそれ以上のさらなる刺激剤と組み合わせて投与される。
本発明の文脈において使用される免疫細胞は、当該技術分野において既知の任意の免疫細胞であり得る。免疫細胞は、適応免疫系の細胞（例えば、Ｔ細胞もしくはＢ細胞）、自然免疫系の細胞（ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球）、および／もしくは両方の群に包含される細胞（例えば、樹状細胞（ＤＣ）；抗原提示細胞（ＡＰＣ））、ならびに／または好塩基性顆粒球、好中性顆粒球、もしくは好酸性顆粒球のような、貪食活性について知られている細胞であってもよい。
好ましい実施形態において、免疫細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）である。
好ましい実施形態において、免疫細胞は、それらの細胞表面上にＴ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）、ならびにＣＤ４および／またはＣＤ８共受容体を有するものから選択される。それらの細胞表面上にＣＤ４共受容体を有するような免疫細胞は、ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ細胞）、マクロファージ、および樹状細胞（ＤＣ）からなる群から選択できる。それらの細胞表面上にＣＤ８共受容体を有するような免疫細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、皮質胸腺細胞、および樹状細胞（ＤＣ）からなる群から選択できる。
別の好ましい実施形態において、免疫細胞は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、単球、およびＢ細胞からなる群から選択される。
特に好ましい実施形態において、免疫細胞は、Ｔ細胞および／またはＮＫ細胞である。
Ｔ細胞およびＮＫ細胞は、新生物に対する特定の効率性（特に抗腫瘍免疫）および感染性疾患に対する特定の効率性を有することが周知である。ＮＫ細胞は、好ましくは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）を介して刺激されるリンパ球である。特に、抗体依存性細胞障害作用（ＡＤＣＣ）の文脈において、これは、本発明の文脈においていくらか有益であり得る（例えば、単回投与として、または新生物および／または感染性抗原に対する治療用抗体を同時投与する場合）。
Ｂ細胞は、感染性病原体への体液性応答において重要な役割を果たすことがよく知られている。さらに、当該技術分野においては、Ｂ細胞が新生物細胞に対する体液性免疫の発達においてもある役割を果たし得ることが知られている。
単球は、ＰＢＭＣに多数存在するミエロイド細胞の一時的な表現型として理解することができる。また、ミエロイド細胞は、樹状細胞（ＤＣ）を含む。マクロファージは、特に抗新生物療法において、免疫に対して正の効果および抑制効果の両方を有し得る。特に目的とされるマクロファージは、Ｍ１型マクロファージを含む。ミエロイド細胞は、抗新生物免疫応答における負の効果を有する骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）も含み得る。ミエロイド細胞は、ＦＣ受容体（ＦｃＲ）を介して刺激される。特に、抗体依存性細胞障害作用（ＡＤＣＣ）の文脈において、これは、本発明の文脈においていくらか有益であり得る（例えば、単回投与として、または新生物および／または感染性抗原に対する治療用抗体を同時投与する場合）。これはまた、患者における、腫瘍抗原に対する自然に発達した体液性免疫の効果を増進し得る。
免疫細胞の活性化は、このような細胞の免疫学的活性の上昇および／またはこのような細胞の細胞増殖の増加として、最も広い意味で理解することができる。
より好ましい実施形態において、免疫細胞を活性化するさらなる刺激剤は、治療される新生物および／もしくは感染性病原体の１つまたはそれ以上の抗原、１つまたはそれ以上のＴＣＲもしくはＣＤ３アゴニスト、１つまたはそれ以上のＣＤ２８アゴニスト、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ６９、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、および／もしくはＨＶＥＭのような他の共刺激性Ｔ細胞表面受容体に対する１つまたはそれ以上のアゴニスト、ならびにこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。
ＴＣＲ／ＣＤ３アゴニストは、ＣＤ３を誘起する任意の薬剤であり得る。これは、ＭＨＣ依存性の抗原提示の状況もしくはその非存在下で、ＴＣＲ／ＣＤ３の細胞の外側に結合するペプチドもしくは非ペプチドアゴニストであってもよく、ＴＣＲ／ＣＤ３の細胞の内側に結合するアゴニストであってもよく、またはＴＣＲ／ＣＤ３の会合によって誘起される細胞内シグナル伝達経路を活性化する薬剤であってもよい。好ましくは、ＣＤ３アゴニストは、抗ＣＤ３抗体、ＭＨＣ ＩもしくはＭＨＣ ＩＩによって提示されるペプチド抗原、抗ＣＤ３抗体断片、または抗ＣＤ３抗体模倣物であり得る。非常に好ましくは、ＣＤ３アゴニストは、ＭＨＣ ＩまたはＭＨＣ ＩＩによって提示される腫瘍抗原である。
ＣＤ２８アゴニストは、ＣＤ２８を誘起する任意の薬剤であり得る。これは、ＣＤ２８の細胞の外側に結合するアゴニストであってもよく、ＣＤ２８の細胞の内側に結合するアゴニストであってもよく、またはＣＤ２８によって誘起される細胞内シグナル伝達経路を活性化する薬剤であってもよい。好ましくは、ＣＤ２８アゴニストは、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ２８抗体断片、抗ＣＤ２８抗体模倣物、またはＢ７．１もしくはＢ７．２のようなＣＤ２８に対する天然リガンドを含むタンパク質であり得る。非常に好ましくは、ＣＤ２８アゴニストは、（アゴニストの）抗ＣＤ２８抗体、またはＢ７．１もしくはＢ７．２のようなＣＤ２８に対する天然リガンドを含むＩｇ融合タンパク質である。
本発明の文脈における抗体は、任意の種または起源のモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体であってよい。抗体は、翻訳後修飾を含む、当該コグネイト抗原（例えば、それぞれＣＤ３またはＣＤ２８）を有するポリペプチドに含まれる任意のエピトープに結合し得る。コグネイト抗原は、例示的には、直鎖状エピトープ、構造エピトープ、一次エピトープ、および／または二次エピトープであり得る。抗体は、天然起源、遺伝子工学起源、および／または合成起源であり得る。
抗体断片は、その標的ポリペプチドに対する結合親和性を依然として有する抗体の任意の断片として、最も広い意味で理解することができる。例示的には、抗体断片は、抗原結合性断片（Ｆａｂ断片）、抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）の一方もしくは両方または可変性断片（Ｆｖ）を含むトランケートされた抗体であり得る。抗体断片は、天然起源、遺伝子工学起源、および／または合成起源であり得る。
抗体模倣物は、抗体のように、抗原と特異的に結合することができ、かつ典型的にはおよそ３ｋＤａ〜およそ２５ｋＤａの範囲の分子量を有する有機化合物として、最も広い意味で理解することができる。抗体模倣物は、例えば、Ａｆｆｉｂｏｄｙ分子（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）、Ａｆｆｉｌｉｎ、Ａｆｆｉｔｉｎ、Ａｎｔｉｃａｌｉｎ、Ａｖｉｍｅｒ、ＤＡＲＰｉｎ、Ｆｙｎｏｍｅｒ、Ｋｕｎｉｔｚドメインペプチド、シングルドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ抗体またはＶＮＡＲ抗体）、モノボディ、ダイアボディ、トライアボディ、フレキシボディ、およびＴａｎｄＡｂであり得る。抗体模倣物は、天然起源、遺伝子工学起源、および／または合成起源であり得る。
ペプチド抗原は、ＭＨＣ ＩまたはＭＨＣ ＩＩ分子に対して特異的に結合し、かつ典型的には８〜３０個のアミノ酸からなり、好ましくは９〜２５個のアミノ酸からなる有機化合物として、最も広い意味で理解することができる。ペプチドは、天然起源、遺伝子工学起源、および／または合成起源であり得る。
好ましくは、免疫細胞を活性化するさらなる刺激剤は、１つまたはそれ以上のＣＤ３アゴニストと、１つまたはそれ以上のＣＤ２８アゴニストとの組み合わせである。特に好ましくは、免疫細胞を活性化するさらなる刺激剤は、少なくとも１つの（アゴニストの）抗ＣＤ３抗体と、少なくとも１つの（アゴニストの）抗ＣＤ２８抗体との組み合わせである。下に示される実施例から明白であるように、免疫細胞を（アゴニストの）抗ＣＤ３抗体および／または（アゴニストの）抗ＣＤ２８抗体と接触させることによる免疫細胞の刺激は、個別のＴＣＲによって認識される特定の抗原とは関係無く、Ｔ細胞を機構的に刺激する。（アゴニストの）抗ＣＤ３抗体および（アゴニストの）抗ＣＤ２８抗体による刺激は、患者の身体においてインビボで、Ｔ細胞の活性化を非常に良好に模倣する。
追加的または代替的に、免疫細胞は、新生物および／または感染性病原体の抗原によって誘起することもできる（例えば、１つまたはそれ以上の抗原を用いて患者にワクチン接種させることによって）。そこで、抗原は、刺激剤と見なされる。新生物および／または感染性病原体の抗原は、例示的には、新生物および／または感染性病原体の１つまたはそれ以上の抗原を含むワクチン、例えば、ポリペプチドベースのワクチン、ポリヌクレオチドワクチン、オリゴ糖ワクチン、または同種の新生物の断片または同種の感染性病原体の断片に基づくワクチンなどであり得る。当業者であれば、このようなワクチンを提供するための方法を多数知っている。また、いくつかの抗腫瘍ワクチンおよび抗ウイルス性ワクチンは、市販されている。
追加的または代替的に、免疫細胞は、抗原が負荷された抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって誘起することもできる。そこで、抗原が負荷されたＡＰＣは、さらなる刺激剤と見なされる。また、この文脈において、抗原は、先述した新生物および／または感染性病原体の抗原でもある。
追加的または代替的に、１つまたはそれ以上のさらなる刺激剤は、チェックポイント遮断治療薬（特に、Ｔ細胞表面の受容体に結合する薬剤、例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、および／またはこれらのリガンドからなる群から選択される１つまたはそれ以上と結合するものなど（例えば、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ−１、および／または抗ＰＤＬ−１抗体））、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、および／またはＩＬ−７）、ＡＰＣの活性化剤（例えば、ＣＤ４０アゴニスト）、養子細胞剤（特に、養子Ｔ細胞（例えば、キメラ免疫受容体Ｔ細胞療法、例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法など）、樹状細胞療法（例えば、シプロイセルＴ）、および／またはナチュラルキラー細胞療法）、Ｔ細胞機能のエンハンサー（例えば、レナリドミドおよび関連する薬剤）、ナチュラルキラー細胞機能のエンハンサー（例えば、抗ＫＩＲ抗体）、ならびに腫瘍抗原を対象とする治療用抗体からなる群から選択することができる。
場合により、特に患者が新生物疾患を患っている場合には、１つまたはそれ以上の本発明の化合物に加えて、１つまたはそれ以上の、化学療法剤、サイトカイン、および／または他の抗新生物剤を、患者にさらに投与してもよい。例示的には、このような化学療法剤、サイトカイン、および抗がん剤は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ）、代謝アンタゴニスト（例えば、５−フルオロウラシル、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メルカプトプリン、ピリミジン、チオグアニン、フルダラビン、フロクスウリジン、シトシンアラビノシド（シタラビン）、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、プララトレキセート、メトトレキサート）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、イホスファミド）、プラチン（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、植物性アルカロイドおよびテルペノイド（例えば、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン）、タキサン（例えば、パクリタキセル）、シトキサン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カンプトテシン：イリノテカン、トポテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド）、メルファラン、抗新生物薬（例えば、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシンリポ、エピルビシン、ブレオマイシン））、アクチノマイシンＤ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、プリン塩基およびピリミジン塩基のアンタゴニスト、アントラサイクリン、アロマターゼ阻害剤、アスパラギナーゼ、抗エストロゲン、ベキサロテン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルムスチン、クラドリビン、シタラビン、シトシンアラビノシド、アルキル化細胞増殖阻害薬、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フルダラビン、フルオロウラシル、葉酸アンタゴニスト、ホルメスタン、ゲムシタビン、グルココルチコイド、ゴセレリン、ホルモンおよびホルモンアンタゴニスト、ハイカムチン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イリノテカン、レトロゾール、リュープロレリン、ロムスチン、メルカプトプリン、ミルテホシン、マイトマイシン、有糸分裂阻害剤、ミトキサントロン、ニムスチン、プロカルバジン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、トポイソメラーゼ阻害剤、トレオスルファン、トレチノイン、トリプトレリン、トロホスファミド、細胞増殖阻害活性抗生物質、エベロリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、アジスロマイシン、スピラマイシン、シロリムス（ラパマイシン）、ロキシスロマイシン、アスコマイシン、バフィロマイシン、エリスロマイシン、ミデカマイシン、ジョサマイシン、コンカナマイシン、クラリスロマイシン、トロレアンドマイシン、フォリマイシン、トブラマイシン、ムタマイシン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン、レベッカマイシン、スタチン（例えば、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ソマトスタチン、フルバスタチン、ナイスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ペントスタチン）、４−ヒドロキシオキシシクロホスファミド、ベンダムスチン、サイモシンα−１、アクラルビシン、フルダラビン−５’−リン酸二水素、ヒドロキシカルバミド、アルデスロイキン、ペグアスパルガーゼ、セファランチン、エポチロンＡおよびＢ、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ｃ−ｍｙｃアンチセンス、ｂ−ｍｙｃアンチセンス、ベツリン酸、カンプトテシン、メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、活性化タンパク質Ｃ、ＩＬ−１β阻害剤、フマル酸およびそのエステル、ダームシジン、カルシポトリオール、タカルシトール、ラパコール、β−ラパコン、ポドフィロトキシン、ベツリン、ポドフィリン酸２−エチルヒドラジド、サルグラモスチム、（ｒｈｕＧＭ−ＣＳＦ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、レノグラスチム（ｒ−ＨｕＧ−ＣＳＦ）、フィルグラスチム、マクロゴール、セファロマンニン、セレクチン（サイトカインアンタゴニスト）、ＣＥＴＰ阻害剤、カドヘリン、サイトカイン阻害剤、ＣＯＸ阻害剤（ＣＯＸ−２またはＣＯＸ−３阻害剤）、アンギオペプチン、シプロフロキサシン、フルオロブラスチン、ｂＦＧＦアンタゴニスト、プロブコール、プロスタグランジン、１，１１−ジメトキシアンチン（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅａｎｔｈｉｎ）−６−オン、１−ヒドロキシ−１１−メトキシカンチン−６−オン、スコポレチン、コルヒチン、ＮＯドナー、四硝酸ペンタエリスリチル、シドノンイミン、Ｓ−ニトロソ誘導体、スタウロスポリン、β−エストラジオール、α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、メドロキシプロゲステロン、シピオン酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｔ）、トラニラスト、カメバコーリン、ベラパミル、シクロスポリンＡ、パクリタキセルおよびその誘導体、例えば６−α−ヒドロキシパクリタキセルなど、バッカチン、タキソテール、モフェブタゾン、アセメタシン、ジクロフェナク、ロナゾラク、ダプソン、ｏ−カルバモイル−フェノキシ−酢酸、リドカイン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、リン酸クロロキン、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、アウロチオリンゴ酸ナトリウム、オキサセプロール、セレコキシブ、β−シトステロール、アデメチオニン、ミルテカイン、ポリドカノール、ノニバミド、レボメンソール、ベンゾカイン、エスチン、エリプチシン、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ Ｄ−２４８５１、コルセミド、サイトカラシンＡ〜Ｅ、インダノシン、ノコダゾール、バシトラシン、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、アゼラスチン、遊離核酸、ウイルス伝達物質に組み込まれた核酸、
ＤＮＡおよびＲＮＡ断片、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤２、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＧＦ−１、例えばセファドロキシル、セファゾリン、セファクロル、セフォキシチン、ゲンタマイシン、ペニシリン、ジクロキサシリン、オキサシリンのような抗生物質の群由来の活性剤、スルホンアミド、メトロニダゾール、抗血栓薬、アルガトロバン、アスピリン、アブシキシマブ、合成抗トロンビン、ビバリルジン、クマジン、エノキサパリン、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体、第Ｘａ因子阻害剤に対する抗体、ヘパリン、ヒルジン、ｒ−ヒルジン、ＰＰＡＣＫ、プロタミン、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ワルファリン、ウロキナーゼ、血管拡張剤、ジピリダモール、トラピジル、ニトロプルシド、ＰＤＧＦアンタゴニスト、トリアゾロピリミジン、セラミン、ＡＣＥ阻害剤、カプトプリル、シラザプリル、リシノプリル、エナラプリル、ロサルタン、チオプロテアーゼ阻害剤、プロスタシクリン、バピプロスト、インターフェロンα、βおよびγ、ヒスタミンアンタゴニスト、セロトニン遮断薬、アポトーシス阻害剤、アポトーシス調節剤、ＮＦ−ｋＢまたはＢｃｌ−ｘＬアンチセンスオリゴヌクレオチド、ハロフジノン、ニフェジピン、トコフェロール、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、ボスウェル酸およびその誘導体、レフルノミド、アナキンラ、エタネルセプト、スルファサラジン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、プロカインイミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、プロパフェノン、ソタロール、アミオダロン、天然および合成で得られたステロイド、例えばブリオフィリンＡ、イノトジオール、マキロシドＡ、マンソニン、ストレブロシド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、抗真菌剤、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、テルビナフィン、クロロキン、メフロキン、キニーネ、天然テルペノイド、ヒッポカエスクリン、バリントゲノール−Ｃ２１−アンゲレート、１４−デヒロドアグロスチスタチン、アグロスケリン、アガロスチスタチン、１７−ヒドロキシアグロスチスタチン、オバトジオリド、４，７−オキシシクロアニソメル酸、バッカリノイドＢ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ７、ツベイモシド、ブルセアノールＡ、ＢおよびＣ、ブルセアンチノシドＣ、ヤダンジオシドＮおよびＰ、イソデオキシエレファントピン、トメンファントピンＡおよびＢ、コロナリンＡ、Ｂ、ＣおよびＤ、ウルソール酸、ヒプタチン酸Ａ、ゼオリン、イソイリドゲルマナール、メイテンホリオール、エフサンチンＡ、エクシサニンＡおよびＢ、ロンギカウリンＢ、スクルポネアチンＣ、カメバウニン、ロイカメニンＡおよびＢ、１３，１８−デヒドロ−６−α−セネシオイロキシチャパリン、タクサマイリンＡおよびＢ、レジェニロール、トリプトライド、シマリン、アポシマリン、アリストロキア酸、アノプテリン、ヒドロキシアノプテリン、アネモニン、プロトアネモニン、ベルベリン、塩化ケルブリン、シクトキシン、シンコクリン、コンブレスタチンＡおよびＢ、クドライソフラボンＡ、クルクミン、ジヒドロニチジン、塩化ニチジン、１２−β−ヒドロキシプレグナジエン−３，２０−ジオンビロボール、ギンコール、ギンコール酸、ヘレナリン、インジシン、インジシン−Ｎ−オキシド、ラシオカルピン、イノトジオール、グリコシド１ａ、ジャスチシジンＡおよびＢ、ラレアチン、マロテリン、マロトクロマノール、イソブチリルマロトクロマノール、マーチャンチンＡ、メイタンシン、リコリジシン、マルゲチン、パンクラチスタチン、リリオデニン、ビスパルセノリジン、オキソウシンスニン、アリストラクタム−ＡＩＩ、ペリプロコシドＡ、グハラキノシド、デオキシプソロスペルミン、サイコルビン、リシンＡ、サンギナリン、マヌー小麦酸、メチルソルビフォリン、スファセリアのクロモン、スチゾフィリン、アカゲリン、ジヒロドウサムバレンシン、ヒドロキシウサムバリン、ストリクノペンタミン、ストリクノフィリン、ウサムバリン、ウサムバレンシン、ダフノレチン、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール、ウンベリフェロン、アフロモソン、アセチルビスミオンＢ、デスアセチルビスミオンＡ、ビスミオンＡおよびＢ）、放射線治療（例えば、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、三次元原体放射線療法（３ＤＣＲＴ）、定位放射線療法（ＳＢＲＴ）、定位放射線手術（ＳＲＳ）、画像誘導放射線療法（ＩＧＲＴ）、粒子線療法（例えば、陽子線療法）、密封小線源治療、放射性同位元素療法（ＲＩＴ）（例えば、ヨウ素−１３１、ルテニウム−１７７、ストロンチウム−８９、およびサマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、ならびに／またはイットリウム−９０を用いる））、抗血管新生療法（例えば、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、ＣＭ１０１、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、血管新生抑制ステロイド＋ヘパリン、軟骨由来血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、２−メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、タリドミド、トロンボスポンジン、可溶性ＶＥＧＦＲ−１およびＮＲＰ−１、アンジオポエチン２、アンジオスタチン（例えば、ＴＳＰ−１およびＴＳＰ−２アンジオスタチン）、エンドスタチン、バソスタチン、カンスタチン、カルレチキュリン、血小板第４因子、ＴＩＭＰおよびＣＤＡＩ、Ｍｅｔｈ−１およびＭｅｔｈ−２、ＣＸＣＬ１０プロトロンビン（クリングルドメイン−２）、アンチトロンビンＩＩＩ断片プロラクチン、ＶＥＧＩ、ＳＰＡＲＣ、オステオポンチン、マスピン、プロリフェリン関連タンパク質、レスチン）、キナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、パゾパニブ、アパチニブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、イニパリブ、オラパリブ）、ならびにこれらのうち２つ以上の組み合わせからなる群から選択することができる。
代替的または追加的に、新生物疾患および／または感染性疾患を患っているか、またはそれにかかるリスクがある患者には、１つまたはそれ以上の、サイトカイン、ホルモン、またはこれらの類似体（例えば、選択的エストロゲン受容体調節薬タモキシフェン、ＩＬ−２、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、血小板第４因子、ＴＮＦ−α）をさらに投与してもよい。これらのサイトカイン、ホルモン、またはこれらの類似体は、患者の免疫系をさらに誘起することができる。先述したように、このような薬剤の多くが高い用量であると、重篤な副作用を引き起こす可能性がある。しかしながら、場合により、本発明の治療または予防を支持するために、より低い用量を使用してもよい。
場合により、特に患者がウイルス性感染症を患っている場合には、１つまたはそれ以上の本発明の化合物に加えて、１つまたはそれ以上の抗ウイルス性化合物を、患者にさらに投与してもよい。このような抗ウイルス性化合物は、例示的には、侵入阻害剤または融合阻害剤、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、およびプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択することができる。
場合により、特に患者が細菌性感染症を患っている場合には、１つまたはそれ以上の本発明の化合物に加えて、１つまたはそれ以上の抗菌性抗生物質を、患者にさらに投与してもよい。このような抗菌性抗生物質は、例示的には、細菌の細胞壁を標的とする抗生物質（例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン）もしくは細胞膜を標的とする抗生物質（例えば、ポリミキシン）、重要な細菌酵素に干渉する抗生物質（例えば、リファマイシン、リピアルマイシン、キノロン、およびスルホンアミド）、ならびに／またはポリペプチド合成を標的とする抗生物質（例えば、マクロライド、リンコサミド、およびテトラサイクリン）からなる群から選択することができる。
さらに、本発明に従う治療または予防は、例えば、放射線療法（例示的には、Ｘ線放射、紫外線（ＵＶ）放射（例えば、ＵＶ−Ａ、ＵＶ−Ｂ、および／もしくはＵＶ−Ｃ放射）、α線放射、β線放射、γ線放射、もしくは宇宙線放射に基づく）、および／または手術のような治療の他の手段と組み合わせることもできる。
上に列挙したように、本発明の化合物を、患者における新生物疾患および／または感染性疾患のインビボでの治療および／または予防のために非常に良好に使用できることが理解されよう。しかしながら、本発明の化合物は、単にインビボ用途において使用できるだけでなく、同様に、任意の種類のエキソビボおよび／またはインビトロの用途についても使用できる。例示的には、本発明の化合物は、免疫細胞を、インビボ、エキソビボ、およびインビトロで活性化するために使用することもできる。
例示的には、本発明の化合物は、免疫細胞の発生および／または増幅をエキソビボおよび／またはインビトロで支持する任意の方法において、特に、必ずしもそうではないが、養子細胞療法（ＡＣＴ）におけるさらなる用途のために使用することができる。ＡＣＴの場合、好ましくは、抗原特異的Ｔ細胞を使用し得る。このような方法は、場合により、ＤＣワクチン接種手法にとって有用であり得る、活性化ＤＣを提供することもできる。
したがって、本発明のさらなる態様は、活性化免疫細胞を生成するための方法であって：
（ｉ）免疫細胞を準備する工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）の細胞を：
（ａ）本発明の、少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩、および場合により、
（ｂ）前記免疫細胞を活性化する１つまたはそれ以上のさらなる刺激剤と接触させる工程と；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の細胞の生存率の維持にとって好適な条件下で、前記細胞を培養する工程と、を含む方法に関する。
このような方法に関するこの態様においても、上で詳細に列挙した定義が準用される。
好ましくは、本方法は、エキソビボおよび／またはインビトロで実行され、すなわち、エキソビボおよび／インビトロ方法である。したがって、このような方法に関するこの態様の文脈において、免疫細胞は、好ましくは、生物の外で、特に、患者の外で活性化される。
好ましくは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞および／またはナチュラルキラー細胞）は、成熟免疫細胞である。このような細胞（特に、Ｔ細胞）は、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞であり得る。免疫細胞は、この目的にとって好適な任意のソースから得ることができる。代替的または追加的に、細胞はまた、例えばＣＤ１９＋Ｂ細胞のようなＢ細胞であってもよい。当業者であれば、このような免疫細胞を得るための様々な方法を知っている。例示的には、成熟免疫細胞は、血液サンプル（例えば、保管されていた血液保存または新鮮血液）から得ることができる。そして、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、例示的には、血液サンプルを遠心分離した後にバフィーコートから得ることができ、場合により、例示的には、蛍光標識抗体を有する細胞型に特異的な表面マーカーで標識した後、蛍光標識細胞分取（フローサイトメトリー）を行うことによって、または金属ビーズ標識抗体を有する細胞型に特異的な表面マーカーで標識した後、所望の細胞を磁気抽出することでさらに単離／精製することができる。代替的に、成熟免疫細胞は、細胞培養物から得ることもできる。バフィーコートを得る方法、ならびに細胞を単離および精製する方法は、下の実施例の節において例示される。また、（成熟）免疫細胞は、市販もされている。代替的に、未熟な免疫細胞またはその前駆体を使用して、当該サイトカインおよび成長因子を補充する周知の手段によって、中間工程で成熟させることもできる。
免疫細胞は、後ほど、本発明の少なくとも１つの化合物、および場合により、免疫細胞を活性化する１つまたはそれ以上のさらなる刺激剤と接触させられる。当業者であれば、これらの化合物および薬剤を、細胞にとって好適な任意の種類の溶液または媒体で、細胞に対して添加してもよいことに直ぐ気が付くであろう。例示的には、そのような溶液または媒体もまた、上記の医薬組成物の文脈において定義した成分を含んでもよい。免疫キラー細胞を活性化するさらなる刺激剤は、上に定義したように、最も広い意味で理解することができる。場合により、さらなる薬剤は、１つまたはそれ以上の本発明の化合物と同時に、それより先に、またはその後に投与することができる。細胞は、化合物および／または薬剤と、３０分未満、少なくとも３０分間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも５時間、少なくとも１２時間、少なくとも１日以上接触させてもよい。
細胞を化合物および任意の薬剤と接触させた（工程（ｉｉ））後、またはそれと同時に、細胞は、前記細胞の生存率の維持にとって好適な条件下で培養される（工程（ｉｉｉ））。したがって、工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、１つの工程として実行されてもよく（同時に）、または２つの別個の工程として実行されてもよく（逐次）、または部分的に時間的オーバーラップを伴って実行されてもよい。典型的には、細胞は、好適な細胞培養培地（例えば、Ｘ−Ｖｉｖｏ １５）であって、ＦＣＳの非存在下における細胞培養を可能とするように最適化されており（ＲＰＭＩ １６４０）、場合によりウシ胎仔血清（ＦＣＳ）で補充された、５％ＣＯ2および温度３０℃〜３９℃、好ましくは（およそ）３７℃の細胞培養培地において培養される。好ましくは、細胞は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも５時間、少なくとも１２時間、少なくとも１日間、または少なくとも３日間培養される。
本発明の方法の結果として、活性化免疫細胞（例えば、Ｔ細胞および／またはナチュラルキラー細胞）を得ることができる。
これらの活性化免疫細胞は、場合により、当該技術分野において既知の任意の手段で単離することができる（任意の工程（ｉｖ））。場合により、さらなる工程（ｖ）として、活性化免疫細胞を、続いて、それを必要とする患者に投与してもよい。代替的に、工程（ｉｖ）から得られた単離された活性化免疫細胞または工程（ｉｉｉ）の細胞は、保管および／または保存することもできる（例えば、ＤＭＳＯを含有する培地中に分散させ、−８０℃で保管する。）代替的に、工程（ｉｖ）の単離された活性化免疫細胞または工程（ｉｉｉ）の細胞は、任意の他のインビトロおよび／またはインビボの目的のために使用してもよい。例示的には、このような活性化免疫細胞は、活性化免疫細胞（特に活性化Ｔ細胞および／またはナチュラルキラー細胞）をさらに調査することを意図する研究目的のために使用してもよい。
例示的には、活性化免疫細胞（特に活性化Ｔ細胞および／またはナチュラルキラー細胞）は、細胞によって分泌されるサイトカインの生成のために使用してもよい。そして、さらなる工程（ｉｖ）は、培地に分泌された所望のサイトカインのレベルが所望のレベルに達するまで、細胞を培養することであり、所望のサイトカインを単離し、場合によりそれを精製する工程（ｖ）が続く。サイトカインの単離および任意の精製は、例えばクロマトグラフィーの手段のような当該技術分野において既知の任意の手段で行うことができる。場合により、このようなサイトカインは、後に、保管および／または保存してもよい（例えば、凍結、乾燥、または凍結乾燥）。
さらに、本発明の化合物は、免疫細胞の活性化をより詳細に調査するための研究ツールとして、さらに使用してもよい。
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は例証を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
略語
本明細書に記載される化学実体、組成物、および方法について、以下の非限定的実施例でさらに例証する。
本明細書で使用する場合、以下の略語は、以下の意味を有する。ある略語が定義されていない場合、その略語は一般に認められた意味を有する。
Figure 0006727224
一般的な実験の詳細
市販の試薬および溶媒（ＨＰＬＣグレード）を、さらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒で、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ５００ ＭＨｚ分光計、またはＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ２５０ ＭＨｚ分光計、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計３００ ＭＨｚ、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計４００ ＭＨｚで記録した。ケミカルシフト（δ）は、百万分率単位である。
化合物は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａシステムにおいて、適切なＳＮＡＰカートリッジおよびグラジエントを用いて、順相シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。代替的に、化合物は、適切なＣ１８ ＳＮＡＰカートリッジおよび逆相用の溶離液によるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａシステムを用いて逆相で、または（別途明言される場合には）分取ＨＰＬＣによって精製した。
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＭＥＴＣＲ１２７８ ＧＥＮＥＲＩＣ ３．５ Ｍｉｎｕｔｅｓ）を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステムにおいて、逆相Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８カラム（３μｍ、２．１×５０ｍｍ）を用いて、カラム温度４０℃、グラジエント ２．５分にわたって５〜１００％ Ｂ（Ａ＝水／０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、次いで０．２分間１００％のＢ、注入体積３μＬ、流量＝１．０ｍＬ／分で行った。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器を用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、ＬＣＭＳ２０１０ＥＶを用いて、１秒当たりスキャン２回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１５０〜８５０の範囲で得た。データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを用いて、統合および記録した。
代替的な分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＭＥＴ−ＬＣＭＳ（ＭＵＸ）−Ａ−００８）は、Ｗａｔｅｒｓ １５２５ ＨＰＬＣシステムにおいて、Ｗａｔｅｒｓ ２４８８二重波長検出器およびＷａｔｅｒｓ ＬＣＴ ＭＵＸシステムを用いて行われる、ＭＥＴＣＲ１２７８
Ｇｅｎｅｒｉｃ ３．５ ｍｉｎｕｔｅｓである。
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＭＥＴＣＲ１６７３ ＧＥＮＥＲＩＣ ２ Ｍｉｎｕｔｅｓ）を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステムにおいて、逆相Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ（２．７μｍ、２．１×３０ｍｍ）を用いて、カラム温度４０℃、グラジエント１．５分にわたって５〜１００％ Ｂ（Ａ＝水／０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、次いで０．１分間１００％のＢ、注入体積３μＬ、流量＝１．０ｍＬ／分で行った。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器を用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、ＬＣＭＳ２０１０ＥＶを用いて、１秒当たりスキャン２回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１００〜１０００の範囲で得た。データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを用いて、統合および記録した。
代替的に、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステムにおける、カラム温度４０℃、グラジエント５．０分にわたって５〜１００％ Ｂ（Ａ＝水／０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、次いで０．４分間１００％のＢ、注入体積３μＬ、流量＝０．６ｍＬ／分で、逆相Ｗａｔｅｒ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８カラム（３μｍ、２．１×１００ｍｍ）を用いた、（ＭＥＴＣＲ１４１６ ＧＥＮＥＲＩＣ ７ ＭＩＮＵＴＥＳ）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器を用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、ＬＣＭＳ２０１０ＥＶを用いて、１秒当たりスキャン２回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１５０〜８５０の範囲で得た。データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを用いて、統合および記録した。
代替的に、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステムにおける、カラム温度４０℃、グラジエント １．２分にわたって５〜１００％ Ｂ（Ａ＝水／０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、次いで０．１分間１００％のＢ、注入体積３μＬ、流量＝１．２ｍＬ／分で、逆相ＫｉｎｅｔｅｘコアシェルＣ１８カラム（５μｍ、２．１×５０ｍｍ）を用いた、（ＭＥＴＣＲ１４１０ ＧＥＮＥＲＩＣ １．７ ＭＩＮＵＴＥＳ）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器を用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、ＬＣＭＳ２０１０ＥＶを用いて、１秒当たりスキャン２回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１３０〜８５０の範囲で得た。データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを用いて、統合および記録した。
代替的に、（ＭＥＴ−ｕＨＰＬＣ−ＡＢ−１０１）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムにおいて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ−ＸＢ Ｃ−１８カラム（１．７μｍ、２．１ｍｍ×１００ｍｍ）を用いて、カラム温度４０℃、グラジエント５．３分にわたって５〜１００％ Ｂ（Ａ＝水／０．１％ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、次いで０．５分間１００％のＢ、流量＝０．６ｍＬ／分で行った。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイを用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを用いて、１秒当たりスキャン５回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１５０〜８５０の範囲で得た。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて、統合および記録した。
代替的に、（ＭＥＴ−ＣＲ１６００）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１２Ａシステムにおいて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ−１８カラム（３．０μｍ、２．０ｍｍ×１００ｍｍ）を用いて、カラム温度５０℃、グラジエント５．５分にわたって５〜１００％ Ｂ（Ａ＝水酸化アンモニウム溶液でｐＨ１０に緩衝した、２ｍＭの炭酸水素アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル）、次いで０．４分間１００％のＢ、流量＝０．５ｍＬ／分で行った。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６フォトダイオードアレイを用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱを用いて、１秒当たりスキャン５回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１００〜１０００の範囲で得た。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて、統合および記録した。
代替的に、（ＭＥＴ−ＣＲ０９９０）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１２Ａシステムにおいて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ−１８カラム（３．０μｍ、２．０ｍｍ×５０ｍｍ）を用いて、カラム温度６０℃、グラジエント１．８０分にわたって１〜１００％ Ｂ（Ａ＝水酸化アンモニウム溶液でｐＨ１０に緩衝した、２ｍＭの炭酸水素アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル）、次いで０．３分間１００％のＢ、流量＝１ｍＬ／分で行った。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６フォトダイオードアレイを用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱを用いて、１秒当たりスキャン５回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１００〜１０００の範囲で得た。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて、統合および記録した。
代替的に、（ＭＥＴＵＰＬＣＭＳ−Ａ−００４）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡおよび３１００ ＭＳを備えるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムにおいて、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ）を用いて、カラム温度＝周囲温度、グラジエント１．５分にわたって５〜１００％ Ｂ（Ａ＝水：アセトニトリル（９：１、０．１％ギ酸を伴う）；Ｂ＝アセトニトリル：水（９：１、０．１％ギ酸を伴う））、次いで０．２分間１００％のＢ、注入体積４μＬ、流量＝０．７ｍＬ／分で行った。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイを用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、１秒当たりスキャン５回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１５０〜８５０の範囲で得た。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて、統合および記録した。
代替的に、（ＭＥＴ−ＵＰＬＣＭＳ−Ａ−００６）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムにおいて、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３（１．８μｍ、２．１ｍｍ×１００ｍｍ）を用いて、カラム温度４０℃、グラジエント５．３分にわたって５〜１００％ Ｂ（Ａ＝水：アセトニトリル（９：１、０．１％ギ酸を伴う）；Ｂ＝アセトニトリル：水（９：１、０．１％ギ酸を伴う））、次いで０．５分間１００％のＢ、流量＝０．６ｍＬ／分で行った。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイを用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ３１００分光計を用いて、１秒当たりスキャン５回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１５０〜８００の範囲で得た。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて、統合および記録した。
代替的に、（ＭＥＴ−ＵＰＬＣＭＳ−Ｂ−００７）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムにおいて、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１ｍｍ×１００ｍｍ）を用いて、カラム温度４０℃、グラジエント５．３０分にわたって５〜１００％ Ｂ（Ａ＝ｐＨ１０に緩衝した、２ｍＭの炭酸水素アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリルおよびｐＨ１０に緩衝した、２ｍＭの炭酸水素アンモニウム（９５：５））、次いで０．５分間１００％のＢ、流量＝０．６ｍＬで行った。ＵＶスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙフォトダイオードアレイを用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ３１００分光計を用いて、１秒当たりスキャン５回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１５０〜８００の範囲で得た。データは、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて、統合および記録した。
代替的に、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステムにおける、カラム温度４０℃、グラジエント２．２分にわたって５〜１００％ Ｂ（Ａ＝水／０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、次いで０．５分間１００％のＢ、注入体積３μＬ、流量＝１ｍＬ／分で、逆相ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙｓｈｉｅｌｄ ＲＰ８カラム（３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）を用いた、（ＭＥＴＣＲ１９８１ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ３ ｍｉｎｕｔｅｓ）分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ。ＵＶスペクトルは、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器を用いて、２１５ｎｍで記録した。質量スペクトルは、ＬＣＭＳ２０１０ＥＶを用いて、１秒当たりスキャン２回というサンプリング速度で、ｍ／ｚが１３０〜８５０の範囲で得た。データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを用いて、統合および記録した。
すべての化合物は、別途明言されない限り、これらの方法で判定された、９５％超の純度を示した。
化合物名は、ＣｈｅｍＡｘｏｎのソフトウェア：Ｉｎｓｔａｎｔ ＪＣｈｅｍ Ｅｘｃｅｌ ＩＵＰＡＣＮａｍｅ機能を用いて生成した。
中間体の合成／合成的構成ブロック（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋｓ）
中間体Ａ−０３の合成
Figure 0006727224
 Ｒ．Ｂｒｅｉｔｓｃｈｕｈ、Ｄ．Ｓｅｅｂａｃｈ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９２年、１−２、８３〜８９頁に記載されている方法を適合させることで、中間体Ａ−０１、Ａ−０２、およびＡ−０３を合成した。
ステップ１：Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−４−オキソオキセタン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ−０１）の合成
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタン酸（２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２．６７ｍＬ、１９．１６ｍｍｏｌ）、その後ＨＢＴＵ（３．６３ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率６５％およびＮＭＲによる良好な純度（＞９５％）で、白色の固体として所望の生成物６３０ｍｇを得た。
NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H),
4.61 (dd, J = 8.0, 4.3 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（アセチルスルファニル）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−アミノ｝ブタン酸（中間体Ａ−０２）
中間体Ａ−０１（９５％、４３０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１４ｍＬ）中に溶解させ、エタンチオン酸カリウム（３４８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を、窒素下において（ガス出口は水性漂白剤を通して洗浄した）室温で１８時間撹拌した。さらなるエタンチオン酸カリウム（３４７．７８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、および１．５当量）を添加し、撹拌を１８時間継続した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を用いてクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３回×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過および減圧下での濃縮により、ＵＶ純度９７％および定量的収率で、白色の固体として所望の生成物６７３ｍｇを得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes rt=1.12分, M/Z (ES-)= 276 [M-H+], 97% UV
NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.67 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.25
(d, J = 7.0 Hz, 3H)
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−スルファニルブタン酸（中間体Ａ−０３）の合成
１ＭのＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ水溶液（１２ｍＬ）を、中間体Ａ−０２（６７３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２７ｍＬ）溶液に添加した。結果として得られた混合物を、室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物に、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１３ｍＬ）を添加し、有機溶媒を減圧下で除去した。水性残留物を、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）を用いて洗浄した後、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いて、ｐＨを最大でｐＨ１まで調整した。結果として得られた、下側の水性層を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、収率８７％で、ＵＶ純度８０％の黄色の油状物として所望の生成物５２６ｍｇを得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
ＬＣＭＳ：ＭＥＴＣＲ１６７３ Ｇｅｎｅｒｉｃ ２ ｍｉｎｕｔｅｓ ｒｔ＝１．０９分，Ｍ／Ｚ（ＥＳ−）＝２３４［Ｍ−Ｈ＋］，８０％ ＵＶ
中間体Ｉ−０３の合成
Figure 0006727224
 Ｅ． Ａｙｒａｌら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９年、１９、１３８６〜１３９１頁に記載されている方法を適合させることで、合成経路を実行した。
ステップ１：（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］スルファニル｝プロパン酸（中間体Ｉ−０１）の合成
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１５ｇ、７５．３３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ３００ｍＬ中に溶解させた。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システイン（１５．１５ｇ、６８．４８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その後ＮａＨＣＯ3（１２．６ｇ、１５０．６ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液を添加した。この明るい黄色の懸濁液を、８０℃で３時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、水（１００ｍＬ）を用いて希釈し、Ｅｔ2Ｏを用いて洗浄した（３回×５０ｍＬ）。水性相を、１ＭのＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（２回×８０ｍＬ）。合わせた有機相を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、収率８６．７％で、淡黄色の固体として所望の生成物２９．３６ｇを得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes rt = 3.15分, M/Z (ES-)= 399 [M-H+], 81%
NMR: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
ステップ２：（２Ｒ）−３−｛［２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファニル｝−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（中間体Ｉ−０２）の合成
６０／１のＥｔＯＨ／水（６１０ｍＬ）中に溶解させた中間体Ｉ−０１（８９％、２９．４ｇ、６５．２６ｍｍｏｌ、１当量）に、１ＭのＨＣｌ（６．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を、５０℃で加熱し、その後、この反応混合物に鉄（３６．４４ｇ、６５２．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、加熱した。次いで、反応混合物を冷まし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を、ＥｔＯＨを用いて洗浄した（４回×４００ｍＬ）。濾液を合わせ、４００ｍＬに濃縮した。暗色の溶液を再度Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＨを用いてすすいだ（４回×３００ｍＬ）。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、収率８０％で、暗色の固体として所望の生成物２４．９ｇを得た。
ＬＣＭＳ：ＭＥＴＣＲ１６７３ Ｇｅｎｅｒｉｃ ２ ｍｉｎｕｔｅｓ ｒｔ＝１．７１分，Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）＝３９３［Ｍ＋Ｎａ＋］，７１％ ＵＶ
ステップ３：（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体Ｉ−０３）の合成
無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の中間体Ｉ−０２（７８％、２４．９ｇ、５２．４３ｍｍｏｌ、１当量）に、ＮａＨＣＯ3（２２．０ｇ、２６２．１６ｍｍｏｌ、５当量）、その後ＰｙＢＯＰ（３０．０ｇ、５７．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に懸濁させ、この懸濁液を、１ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。結果として得られたエマルションを、焼結式漏斗を通して濾過し、残留物を、ＤＣＭを用いてすすいだ（２回×１５０ｍＬ）。濾液を合わせ、層を分離させた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3（２回×１００ｍＬ）、１％クエン酸溶液（１００ｍＬ）、その後ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過および減圧下での濃縮により、褐色の油状物として粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ＤＣＭおよび０〜０．１％ ＭｅＯＨ）による精製、その後のＥｔ2Ｏでのすり混ぜにより、収率４８％で、灰白色の固体として所望の化合物９．９ｇを得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes: rt = 1.91分, M/Z (ES+)= 375 [M+Na+], 91% UV
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 3.01 (t, J = 11.38 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 6.27, 10.90 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.42 - 4.52 (m, 1H), 5.58 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 2H), 7.76 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.61, 8.03 Hz, 1H)
中間体ＩＩ−０３の合成
Figure 0006727224
ステップ１：２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（中間体ＩＩ−０１’）の合成
２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（２５．００ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ
ＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解させた。硫酸（０．７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を滴下添加した。この反応物を、４０時間６５℃に加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。水性層を、ＤＣＭを用いて逆抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、明褐色の固体として所望の生成物２５．２１ｇを得た。収率：９３％、純度９９％。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes rt=1.14分, M/Z (ES+) イオン化せず, 99%;
NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 - 8.58 (m, 1H), 7.90 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
ステップ２：（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］スルファニル｝プロパン酸（中間体ＩＩ−０１）の合成
ＤＣＥ（７００ｍＬ）中の、中間体ＩＩ−０１’（９９％、２４ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．０１当量）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システイン（９５％、５．５００ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０．５５ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を、水（４００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）に添加し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化した。有機層を分離し、ブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の泡状物として粗生成物を得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。収率４５．９０ｇ、８１％、純度８１％。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes rt=1.28分, M/Z (ES+) 441 [M+Na+], 81% UV
NMR: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 11.33 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.43 (dt, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
ステップ３：（２Ｒ）−３−｛［２−アミノ−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファニル｝−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（中間体ＩＩ−０２）の合成
中間体ＩＩ−０１（８１％、４５ｇ、８７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中に溶解させた。１ＭのＨＣｌ（８．７１ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。鉄（３４．０６ｇ、６１０ｍｍｏｌ）を、高温であり、かつ撹拌されている反応混合物に添加した。加熱を８０℃で１６時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄し（４００ｍＬ×２回）、再度Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、黒色の固体として生成物を得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。収率５０ｇ、定量的と推定（痕跡量の鉄を含有）、純度８５％（ＬＣＭＳによる）。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes:, rt = 1.24, M/Z (ES-) = 387 [M-H+], 85% UV
ステップ４：（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＩＩ−０３）の合成
方法Ａ：
中間体ＩＩ−０２（８５％、４０ｇ、８７．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４．６９ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ、３．５当量）を、ＤＭＦ（６００ｍＬ）中に溶解させた。０℃に冷却した後、ＨＡＴＵ（４９．９３ｇ、１３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を２０分かけて少量ずつ添加し、反応物を室温に温まるまで放置して、その後１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、クロロホルム：ＩＰＡ（２：１）（６００ｍＬ）中に溶解させ、濾過した。濾液を、水（２００ｍＬ）、その後ブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。水性層を、ＤＣＭを用いて逆抽出した（２回×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、暗褐色の油状物（９５ｇ）として粗生成物を得て、これを、順相フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、黄色の固体として所望の生成物を得た。収率１１．２ｇ、２８％、純度８５％
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes: rt = 1.24分, M/Z (ES-) = 369 [M-H+], 85% UV;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45
(d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.03 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
方法Ｂ：
中間体ＩＩ−０２（６９％、８ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６．１９ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（１６．７５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で３時間撹拌し、その後、水（１５０ｍＬ）を用いてクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（１５０ｍＬ×２回）。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、灰白色の固体として所望の生成物を得た。収率４．１６ｇ、６７％、純度８６％。
LCMS: METCR1410 Generic 2 minutes: rt = 1.1分, M/Z (ES-) = 369 [M-H+], 86% UV;
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H).
中間体ＩＩＩ−０３の合成
Figure 0006727224
ステップ１：２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（中間体ＩＩＩ−０１’）の合成
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（９．９３ｇ、４５．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫酸（２．５ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で４時間撹拌し、分子ふるいを添加し、反応物を６５℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過してふるいを除去した後、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、水（１５０ｍＬ）を用いて洗浄した。水性部分を、ＤＣＭを用いてさらに抽出した（４回×１００ｍＬ）。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２回×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、収率６７％および純度９９％で、淡黄色の固体として所望の生成物７．１２ｇを得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min rt=1.09分, M/Z (ES+) イオン化せず, 99%;
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
ステップ２：（２Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［５−クロロ−４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］スルファニル｝プロパン酸（中間体ＩＩＩ−０１）の合成
ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の、中間体ＩＩＩ−０１’（９９．５％、２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２．４６ｍｌ、１７．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−システイン（１．９８ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。発熱反応により、内部温度が約３０℃に上昇した。反応物を、さらなる１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて希釈し、水（３回×２０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ水溶液（２回×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、収率８５％および純度９０％で、黄色の泡状物として粗生成物３．５ｇを得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min rt=1.17分, M/Z (ES+) 433/435 [M+H+], 94% UV
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.37 (d, J = 7.3
Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
ステップ３：（２Ｒ）−３−｛［２−アミノ−５−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファニル｝−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（中間体ＩＩＩ−０２）の合成
中間体ＩＩＩ−０１（３．５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中に溶解させた。１ＭのＨＣｌ水溶液（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。鉄（９００ｍｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を、高温であり、かつ撹拌されている反応混合物に添加した。加熱を８０℃で０．５時間継続した。反応混合物を７０℃に冷却し、さらなる鉄（５００ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）で処理した後、加熱を８０℃で６．５時間継続した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄し（５０ｍＬ×２回）、減圧下で濃縮して、暗褐色の固体として生成物を得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。収率３．４９ｇ、定量的と推定（痕跡量の鉄を含有）、純度８９％（ＬＣＭＳによる）。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt = 1.07, M/Z (ES+) = 304.95 [M-Boc+H+], 348.8
[M-tBu+H+], 89% UV
ステップ４：（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−クロロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＩＩＩ−０３）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、中間体ＩＩＩ−０２（８９％、３．４９ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍｌ、１９．１８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（９．１ｍｌ、１５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を、水（３０ｍＬ）を用いて希釈し、ＤＣＭに抽出し（３回×３０ｍＬ）、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率７９％およびＵＶ純度９６％で、クリーム色の固体として所望の生成物２．４４ｇを得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min: rt = 1.12分, M/Z (ES+) = 330.9/332.7 [M-tBu+H+], 97% UV
1H NMR: (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 10.9, 6.2 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
中間体ＩＶ−０３の合成
Figure 0006727224
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］スルファニル｝ブタン酸（中間体ＩＶ−０１）の合成
中間体Ａ−０３（５２６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で５分間撹拌した後、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル（３６１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を１８時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、２ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し（２回×１５ｍＬ）、合わせた有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮して、ＵＶ純度８０％および収率７２．５％で、黄色の固体として所望の生成物７５６ｍｇを得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes rt =1.31分, M/Z (ES+) 437 [M+Na+], 80%
NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 - 8.10 (m, 1H),
7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.06 -
3.98 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 12H).
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファニル｝−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸（中間体ＩＶ−０２）の合成
中間体ＩＶ−０１（８０％、１．０４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中に溶解させた。１ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。鉄（５８６ｍｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を、高温であり、撹拌されている反応混合物に添加した。暗色の反応混合物を、８０℃で２．５時間撹拌した。冷却した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）、その後ｍＥｔＯＨ（１回×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ＵＶ純度７２％（鉄残留物を含有）で、黒色の固体として所望の生成物１．２９ｇを得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes: rt = 1.65分, M/Z (ES-) 383 [M-H+], 72% UV;
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＩＶ−０３）の合成
中間体ＩＶ−０２（７２％、１０３５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３８ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。０℃に冷却した後、ＨＡＴＵ（８１１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を、室温に温まるまで放置し、１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。両方の水性層（酸性および塩基性）を、ＩＰＡ／クロロホルム混合物（１／１）を用いて、別個に再抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率４７％で、ＵＶ純度９７％の黄色の固体として所望の生成物３４１ｍｇを得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes rt = 1.32分, M/Z (ES-) 365 [M-H+], 97% UV
NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 7.87 - 7.56 (m, 3H), 6.99 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.37
- 1.21 (m, 12H)
中間体Ｖ−０３の合成
Figure 0006727224
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛［５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］スルファニル｝ブタン酸（中間体Ｖ−０１）の合成
中間体Ａ−０３（４６６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中に溶解させた。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で５分間撹拌した後、２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（３８７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を２２時間撹拌した後、それを、ＤＣＭ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。１ＭのＨＣｌ水溶液を添加することで、ｐＨをｐＨ＝１に調整した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＵＶ純度５５％および収率５５％で、黄色の油状物７６７ｍｇを得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.5 minutes, rt=1.16分, M/Z (ES+) 455 [M+Na+] , 55% UV
NMR: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (br. s, 1H), 8.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 3H), 1.38 (d, J = 9.4 Hz, 12H)
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［２−アミノ−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルファニル｝−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸（中間体Ｖ−０２）の合成
中間体Ｖ−０１（５５％、０．７６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解させた。１ＮのＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。鉄（３８１ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷めるまで放置し、ＥｔＯＡｃを用いて溶出して（３回×１００ｍＬ）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ＵＶ純度５５％および収率９７％で、暗褐色の油状物０．６９ｇを得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
LCMS: METCR1410 Generic 1.5 minutes rt = 1.10分, M/Z (ES-) 401 [M-H+], 55% UV
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体Ｖ−０３）の合成
中間体Ｖ−０２（５５％、６９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１１ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。ＥｔＯＡｃ中５０％のＴ３Ｐ（登録商標）（１．１１ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物を、水（１５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（１５ｍＬ×２回）。抽出物を、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、粗製油状物を得た。この粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン、１０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率７４％で、ＵＶ純度９０％の黄色の固体３４１ｍｇを得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.5 minutes, rt = 1.26分, M/Z (ES-) 383 [M-H+] , 90% UV;NMR: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.41 - 1.22 (m, 12H).
対応する、中間体ＩＶ−０３およびＶ−０３の（２Ｓ，３Ｒ）−ジアステレオ異性体は、上の手順に従って、（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタン酸を用いて合成することができる。
中間体（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−アミン塩酸塩の合成
Figure 0006727224
ステップ１：（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の合成
ＭｅＣＮ（３００ｍｌ）中の、２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（５０％、３６ｇ、１４７．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−アミン（４３．５５ｍｌ、１４７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、濃灰白色の固体の沈殿が起こるまで、室温で４時間撹拌した。酸の所望される（Ｓ）エナンチオマーは、（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−アミンとコングロメレートを形成して溶液から沈殿し、不要な（Ｒ）エナンチオマーは溶液中に残り、濾過中に洗い出すことができる（参考文献：国際公開第２０１４／１７０１９７（Ａ１）号）。最初に沈殿したコングロメレート（４９ｇ）を、高温のＭｅＣＮで再結晶させた（×８回）。結晶性固体を濾過によって単離し、低温のＭｅＣＮですすいだ。その後、ＳＣＸ−２カートリッジ（２×７０ｇ、溶離液ＭｅＯＨ）でコングロメレート２２．８ｇを分離し、これらの画分を減圧下で濃縮して、収率４７．５％およびＮＭＲで判定した純度１００％で、灰白色の固体として所望の生成物８．５６ｇを得た。
NMR: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 9.65 (s, 1H), 2.45 (ddd, J = 12.6, 10.7, 7.8 Hz, 1H), 2.09 (dtd, J = 12.1, 7.8, 6.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.59 (m, 1H).
ステップ２：Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ｔＢｕＯＨ（１００ｍｌ）中の、（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（８．５６ｇ、７０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１１．８３ｍｌ、８４．１５ｍｍｏｌ）、その後ジフェニルリン酸アジド（１８．０９ｍｌ、８４．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応物を１８時間、９０℃に加熱した。反応を、薄層クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃ、発色ＫＭｎＯ4、Ｒf０．２７）でモニタリングした。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（１００ｇのＳＮＡＰ、溶離液：ヘプタン、０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率６０％およびＮＭＲで判定した純度１００％で、白色の固体として所望の生成物８．１ｇを得た。
NMR: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 4.82 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 1.85 - 1.62
(m, 1H), 1.46 (s, 1H), 1.34 (td, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H).
ステップ３：（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−アミン塩酸塩の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中の、Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．１ｇ、４１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（４１．９３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応の進行を、薄層クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン、１０％ＥｔＯＡｃ、発色ＫＭｎＯ4、Ｒfの消失０．２７）でモニタリングした。沈殿物を濾過によって単離し、１，４−ジオキサンですすぎ、減圧下で乾燥させて、白色の固体として所望の生成物３．３８ｇを得た。収率６２％およびＮＭＲで判定した純度１００％。
NMR: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 2H), 3.52 - 3.32 (m, 1H), 2.21 - 2.00
(m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 1H).
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体のための一般的手順
Figure 0006727224
一般的手順１（ＧＰ１）：中間体ＶＩの合成
条件１：無水ＤＭＳＯ（２０Ｖｏｌ）中の、中間体（Ｉ〜ＩＩ、ＩＶ〜Ｖ）−０３の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３当量）、Ｒ2−ＣＨ2−Ｘ（１．５当量）（Ｘはハロまたは適切な脱離基を表す）、およびＫＩ（０．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０Ｖｏｌ）を混合物に滴下添加し、０℃に冷却することで、沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２回×５０Ｖｏｌ）、その後フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の中間体ＶＩを得た。
条件２：０℃の無水ＴＨＦ（２０Ｖｏｌ．）（またはＤＭＦ）中の、ＮａＨ（６０％、１．２当量）の懸濁液を、無水ＴＨＦ（１０Ｖｏｌ）（またはＤＭＦ）中の、中間体（Ｉ〜ＩＩ、ＩＶ〜Ｖ）−０３の溶液に滴下添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、Ｒ2−ＣＨ2−Ｘ（１．５当量）（Ｘはハロまたは適切な脱離基を表す）をゆっくりと添加した。反応混合物を、室温に温まるまで放置し、１８時間撹拌した。反応混合物を、水（１０Ｖｏｌ）を用いてクエンチした。ＤＣＭを添加し、水性層を、さらなるＤＣＭ（２回×１５Ｖｏｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の中間体ＶＩを得た。
一般的手順２（ＧＰ２）：中間体ＶＩＩの合成
中間体ＶＩを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１０／１／３；１０Ｖｏｌ）の混合物中に溶解させた。水酸化リチウム水和物（２当量）を添加し、反応混合物を、１６時間または反応の完了まで撹拌した。
反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（１０Ｖｏｌ）中に溶解させ、２ＮのＨＣｌ（３Ｖｏｌ）を用いて洗浄した。水性層を、ＤＣＭ（２回×１０Ｖｏｌ）およびＩＰＡ／クロロホルム（１／１、１０Ｖｏｌ）の混合物を用いて逆抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０Ｖｏｌ）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体ＶＩＩを得て、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
一般的手順３（ＧＰ３）：中間体ＶＩＩＩの合成
ＨＡＴＵを試薬として用いるアミドカップリング
中間体ＶＩＩをＤＭＦ（３Ｖｏｌ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）を添加した。０℃に冷却した後、ＨＡＴＵ（１．５〜３当量）を反応混合物に添加し、これを０℃で２０分間撹拌した。アミンＲ3ＮＨ2（１．２当量）を添加し、反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、以下の方法のいずれか、またはこれらを適合させた方法によって残留物を処理して、所望の中間体ＶＩＩＩを得た：
後処理方法ａ：
ＤＣＭを残留物に添加し、それを水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機相を再び合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。
後処理方法ｂ：
ＤＣＭを残留物に添加し、それを水、１ＮのＨＣｌ、１ＮのＮａＯＨ、およびブラインで１回洗浄した。有機相を再び合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。
後処理方法ｃ：
反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
Ｔ３Ｐ（登録商標）を試薬として用いるアミドカップリング
中間体ＶＩＩ（７００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０Ｖｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（５当量）およびＴ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（２当量）を添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌した。次いで、アミンＲ3ＮＨ2（０．９当量）を添加した。反応混合物を、室温で８時間撹拌した。反応混合物を、水およびＤＣＭを用いて希釈し、Ｋ2ＣＯ3飽和溶液を添加した。水性層を、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製中間体ＶＩＩＩを得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製した（必要な場合）。
一般的手順４（ＧＰ４）：中間体ＩＸの合成
中間体ＶＩＩＩをＤＣＭ（２Ｖｏｌ）中に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（３．５当量）を少量ずつ添加し、反応混合物を、０℃で１５〜３０分間、および室温で１６〜５４時間、反応の完了まで撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（×２回）およびブラインを用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ中性ｐＨ）で精製して、所望の中間体ＩＸを得た。
一般的手順５（ＧＰ５）：最終化合物（実施例１〜１８３）の合成
中間体ＶＩＩＩまたは中間体ＩＸを、過剰量のＨＣｌのエーテル溶液、例えばジオキサン中４ＮのＨＣｌを用いて処理することで脱保護して、第一級アミンを放出した。室温で２〜１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、塩酸塩として所望の化合物を得た。
さらなる精製が必要とされる場合があり、これは、逆相カラムクロマトグラフィーによって実施され、この後、純粋な生成物は、ジオキサン中のＨＣｌで再処理されるか、または（示されるように）遊離塩基として使用された。
代替的に、以下の方法のうちの１つを適合させることによって、塩酸塩を遊離塩基へと変換することができる：
遊離塩基方法１：ＳＣＸ−２カートリッジ
最終化合物のＨＣｌ塩を、最小限のＭｅＯＨ中に溶解させ、溶液をＳＣＸ−２カートリッジに充填した。カートリッジをＭｅＯＨでフラッシュした（３回×１０ｍＬ）。次いで、化合物を、７ＭのＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（３回×１０ｍＬ）で溶出させた。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、最終化合物の遊離塩基を得た。
遊離塩基方法２：ＫＰ−ＮＨカラム
最終化合物のＨＣｌ塩をＤＣＭ（必要な場合、ＭｅＯＨを伴う）中に溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ＫＰ−ＮＨ塩基性シリカカートリッジＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（グラジエント ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）から溶出させることで遊離塩基化した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、最終化合物の遊離塩基を得た。
遊離塩基方法３：水性抽出
最終生成物のＨＣｌ塩をＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁させ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加した。層を分離させ、有機層を、水（５ｍＬ）を用いて洗浄し、ＴＥＬＯＳ疎水性フェーズセパレーターを通し、減圧下で濃縮して、最終化合物の遊離塩基を得た。
請求項（Ｉ）の化合物のラセミ混合物は、適切なラセミ出発材料または中間体を用いることで、上の手順に従って合成することができる。
本発明の化合物を作製できる様式は、以下の実施例によってさらに理解されよう。
実施例ＧＰ１：（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０１）の合成
Figure 0006727224
 無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の、中間体ＩＩ−０３（８６％、３．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、３当量）、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（９８％、２．１９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＫＩ（０．５８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。結果として得られた沈殿物を濾過によって単離し、水（５０ｍＬ）を用いてすすいだ。単離した固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）でさらに精製して、灰白色の固体として所望の中間体ＶＩ−０１を得た。収率２．００ｇ、５７％、純度９８％；
LCMS: METCR1440 Generic 1.5 minutes: rt = 1.35分, M/Z (ES+) 517/519 [M+Na+]; 98%
UV
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.94 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 4.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.1, 7.6 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
実施例ＧＰ２：（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０１）の合成
Figure 0006727224
 中間体ＶＩ−０１（２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（７／１／２、２７．７ｍＬ）の混合物中に溶解させた。水酸化リチウム水和物（０．１９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ×２回）、水（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄した。水性層を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、純度９５％で、黄色の固体として中間体ＶＩＩ−０１を得た（２ｇ、１００％）。
LCMS: METCR1440 Generic 1.5 minutes: rt 1.23分, M/Z (ES-) 479/481 [M-H+], 95 % UV
1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) d 7.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 5.18 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 12.2, 7.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
実施例ＧＰ３：Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバメート（中間体ＶＩＩＩ−０１）の合成
Figure 0006727224
 中間体ＶＩＩ−０１（９０％、２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．２４ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（４．３７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応物を室温まで温め、２，２−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩（１：１）（０．７４４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、撹拌を４時間継続した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ×２回）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、純度９９％で、灰白色の固体として所望の中間体ＶＩＩＩ−０１（１．０３ｇ、４７％）を得た。
LCMS: METCR1440 Generic 1.5 minutes: rt = 1.31分, M/Z (ES+) 578/580 [M+Na+], 99%
UV;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 5.34 - 5.15 (m, 1H), 4.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.1, 7.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
実施例ＧＰ４：Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルバモイル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０１）の合成
Figure 0006727224
 中間体ＶＩＩＩ−０１（９９％、１．０３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、２．５当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を、０℃で１５分間、次いで室温で１８時間または反応の完了まで撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて希釈した後、混合物を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ×２回）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ １２０ｇ ＳＮＡＰ（登録商標）カートリッジ、溶離液：水、０〜１００％ ＭｅＣＮ）で精製して、純度９９％で、白色の固体として中間体ＩＸ−０１（０．９２ｇ、８６％）を得た。
LCMS: METCR1440 Generic 1.5 minutes: rt = 1.25分, M/Z (ES+) 610/612 [M+Na+], 99%
UV,
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 5.23 - 5.12 (m, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
実施例ＧＰ５：（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１）の合成
Figure 0006727224
 中間体ＩＸ−０１（９９％、０．１６６ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解させ、反応物を、室温で２．５時間または反応の完了まで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、真空オーブン内で乾燥させて、純度１００％で、白色の固体として実施例１（０．１３４ｇ、９１．４％）を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES : rt = 3.02分, M/Z (ES+) 488/490 [M+H+], 100% UV,
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 3H), 7.85 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 20.2, 5.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.47 (q, J = 9.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H).
一般的手順６（ＧＰ６）：反応の順序の変化形態
上の一般的手順は、反応ステップの順序を変更することで適合させることができる。
Figure 0006727224
 （３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２２）の合成
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体ＶＩ−１３（９２％、５７９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を、室温で反応の完了まで撹拌した。反応混合物を、１ＮのＮａＯＨを用いて洗浄し（２回×１５ｍＬ）、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン、５〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率７１％で、ＵＶ純度９８％の灰白色の固体として中間体ＶＩ−２２を０．４１ｇ得た。
LCMS: METCR1673 GENERIC 2 MINUTES : rt = 1.50分, M/Z (ES+) 599 [M+Na+], 98% UV
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.51 (dd, J = 11.03, 13.28 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.08 (dd, J = 6.90, 13.35 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 7.13, 10.86 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 15.23 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.23 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 5.61 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.65 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２２）の合成
８／２／１のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の中間体ＶＩ−２２（９８％、４０８．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１当量）に、水酸化リチウム水和物（１：１：１）（５８．３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応混合物を、室温で反応の完了まで撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を用いて洗浄した。水性層を、ＤＣＭを用いて抽出した（２回×５ｍＬ）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、浅黄色の固体として中間体ＶＩＩ−２２を得た。収率２１２ｍｇ、３８％、ＵＶ純度７０％。
LCMS: METCR1673 GENERIC 2 MINUTES : rt = 1.50分, M/Z (ES+) 585 [M+Na+], 70% UV
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9H), 3.72 - 3.82 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 7.32, 13.20 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 7.64, 11.73 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 16.13 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 16.16 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.71 - 7.79 (m, 2H)
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０８）の合成
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体ＶＩＩ−２２（７０％、７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＩＰＥＡ（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。混合物を０℃に冷却した；次いで、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌した；次いで、４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミン（１３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。０℃で１５分間経過した後、反応物を、室温に温まるまで放置し、反応の完了まで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、分取ＬＣ（中性ｐＨ方法）で精製して、黄色の固体として中間体ＩＸ−０８を得た。収率：３２ｍｇ、５３％、ＵＶ純度９６％。
LCMS: METCR1673 GENERIC 2 MINUTES : rt = 1.49分, M/Z (ES+) 694 [M+Na+], 96% UV
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.40 (s, 9H), 1.92 (dt, J = 7.19, 14.69 Hz, 2H), 2.11 - 2.26 (m, 2H), 3.55 (qd, J = 8.97, 13.63 Hz, 3H), 4.08 (dd, J = 6.71,
13.53 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 7.00, 10.86 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.25 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 15.24 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.13 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 5.76, 11.56 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.87
Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.04 Hz, 1H)
一般的手順７（ＧＰ７）：反応の順序の変化形態
上の一般的手順は、反応ステップの順序を変更することで適合させることができる。
Figure 0006727224
ステップ１：（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−３５）の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体ＶＩＩ−０６（９４％、７００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（７７％、７３３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、白色の沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過によって単離して、白色の固体として表題化合物１２０ｍｇ（１７％）を得た。濾液を濃縮し、残留物をＭｅＣＮ中でスラリー化した。固体を濾取して、表題化合物１３１ｍｇ（１８％）を得た。結果として得られた濾液を濃縮して、粗製残留物を得た。この粗製残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、６０ｇ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ、水中５〜１００％のＭｅＣＮ）で精製することで、表題化合物のさらなる部分（２７８ｍｇ、３７％）を得た。合わせた収率は、５２９ｍｇ、７２％であった（純度９３％）。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min rt=1.11分, M/Z (ES-) 493/ 495 [M-H+] 93% UV
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 5.30 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
ステップ２：Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０４）の合成
ＧＰ３（Ｔ３Ｐ（登録商標）を試薬として用いるアミドカップリング）に記載される手順に従って、中間体ＶＩＩ−３５から、中間体ＩＸ−１０４を製造した。収率＝７８％
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min rt=1.17分, M/Z (ES+) 615/617 [M+H+] 96% UV
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
上に記載され、例示された一般的手順ＧＰ１に従って、以下のメチルエステル中間体ＶＩを、適切なアルキル化剤Ｒ2−ＣＨ2−Ｘおよび塩基を用いて、適切な中間体（Ｉ〜Ｖ）−０３から合成した：
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.8分, M/Z (ES+) 499 [M+H+], 522 [M+Na+] 78% UV
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dd,
J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.28 - 1.25 (m, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Generic 3.5 minutes , rt=2.34分, M/Z (ES+) 549 [M+H+], 526 [M+Na+] 90% UV
NMRデータ:1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.95 (s, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (d,
J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.18 (d, J
= 15.9 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.35分, M/Z (ES+) 533.2 [M+Na+], 455.0 [M-tBu+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 5.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.2, 7.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＥＴＵＰＬＣＭＳ−Ａ−００４，ｒｔ＝１．７４分，Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）５２７，８３％ ＵＶ
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率６９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Generic 3.5 minutes, rt=2.32分, M/Z (ES+) 499/501 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 5.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.72分,M/Z (ES+)528 [M+H+] 86% UV
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率６５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-LCMS (MUX)-A-008, rt=1.54分, M/Z (ES+) 368 [M+H-boc] 93% UV
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 1.40 (s, 9H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−０９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率２２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes , rt=1.44分, M/Z (ES-) 510 [M-H+] 87% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.52 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率７３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 425 [M+H-boc] 99% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.24 - 5.09 (m, 2H), 4.16 (dt, J = 12.5, 7.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率５１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.46分, M/Z (ES+) 483 [M+Na+], 84% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.97 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J t= 8.3, 5.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率６６％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.29分, M/Z (ES+) 510 [M+H+], 79% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 3H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.11 (dt, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率４３％で、白色の泡状の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Generic 3.5 minutes, rt=2.39分, M/Z (ES+) 608 [M+Na+MeCN] 88% UVNMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.38 - 5.34 (m, 1H), 4.78 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.6, 7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率４４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 549 [M+Na+], 427 [M+H-boc] 86% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.59 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.22分, M/Z (ES+) 508 [M+H+Na+] 90% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dd,
J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.71 - 5.41 (m, 3H), 4.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 12.7, 6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.68分, M/Z (ES+) 513/515 [M+Na+] 93% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.99 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 4H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 1.43 - 1.26 (m, 12H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率５５％で、無色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.63分, M/Z (ES+) 535/537 [M+Na+] 87% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.89 (t, J =
11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率４４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes , rt=1.52分, M/Z (ES+) 535/537 [M+Na+] 81% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 9.6, 1.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 5.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−１９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率５１％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.64分, M/Z (ES+) 533/535/537 [M+Na+] 61% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.40 (s, 9H), 2.94 (t, J = 11.28 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 6.63, 10.86 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.40 - 4.45 (m, 1H), 4.72 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 2.38, 8.23 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.66, 7.99 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.69 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−４−オキソ−５−（キノリン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES+) 512 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 - 7.61 (m, 7H), 7.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 2H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率６６％で、橙色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes , rt=1.28分, M/Z (ES+) 509 [M+H+] 90% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 11.8, 7.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.19 (dd, J = 11.4, 9.3 Hz, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率４７％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.27分, M/Z (ES+) 483 [M+Na+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 6.89 (m, 2H), 5.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率７０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 495.2 [M+Na+] 96% UV
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 417.15 [M-tBu+H+], 495.15
[M+Na+], 88% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.66 (m,
2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2
H), 5.18 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、非常に薄い黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.31分, M/Z (ES+) 423.05 [M-tBu+H+], 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.37 (d,
J = 9.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.55
(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.40
(dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.92
(t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２６）の合成
Figure 0006727224
 トルエン（４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合物中の、中間体ＶＩ−３２（９３％、１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（２１５．８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、室温で５分間、Ｎ2で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（７．６１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰ（Ｃｙ）3（９．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間、１１０℃に加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水（×２回）、その後ブラインを用いて洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物（３５０ｍｇ）を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８、１２ｇ、水中５〜１００％のＭｅＣＮ）で精製して、黄色の固体として表題化合物１２１ｍｇ（７１％）を得た。
一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.36分, M/Z (ES+) 505.1 [M+Na+], 427.1 [M-tB
u+H+], 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.23分, M/Z (ES+) 430 [M-tBu+H+] 88% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 16.2 Hz, 1H),5.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率７４％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.31分, M/Z (ES+) 513.2 [M+Na+], 435.1 [M-tBu+H+] 91% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.83 - 6.69 (m, 2H), 5.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 11.6, 7.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４
−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−２９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率９２％で、黄色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 452.75/454.90 [M-tBu+H+]
82% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 1.40 - 1.27 (m, 12H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−３０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率８３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.28分, M/Z (ES+) 531 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.39 (td, J = 73.9, 7.4 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.81 - 4.63 (m, 1H), 4.41 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.64 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−３１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.37分, M/Z (ES+) 533.05/535.05 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.70 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 5.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
（３Ｒ）−５−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−３２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率６６％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.34分, M/Z (ES+) 543.05/544.85 [M+Na+], 96%
UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−５−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル（中間体ＶＩ−３３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ１に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.36分, M/Z (ES+) 580 [M+Na+] 87% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.2, 7.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
上に記載され、例示された一般的手順ＧＰ２に従って、以下の酸中間体ＶＩＩを、適切な中間体ＶＩから合成した：
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９１％およびＮＭＲで評価した純度９１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12 - 5.06 (m, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.29 (s, 9H). [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、白色の泡状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Generic 3.5 minutes, rt=2.1分, M/Z (ES-) 511.10[ M-H+], 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.09 (d, J =
16.1 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.21 - 3.04
(m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 9H). [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.2分, M/Z (ES+) 441.0 [M-tBu+H+], 519.1 [M+Na+] 96% UV NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 5.23 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H) [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.49分, M/Z (ES-) 511 [M-H+] 95% UV
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1278 Generic 3.5 minutes, rt=1.35分, M/Z (ES-) 461/463 [M-H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m,
4H), 5.15 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.3, 7.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.14 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H). [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率４１％で、褐色の固体として表
題化合物を得た（ＮＭＲによる純度７３％）。
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.72 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 4H), 2.95 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H). [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率６９％で、無色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.28分, M/Z (ES-) 452 [M-H+] 73% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.41 (s, 9H), 2.97 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 4.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 - 7.63 (m, 2H), 7.92 (s, 1H). [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−０９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率２７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.3分, M/Z (ES-) 496 [M-H+] 98% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.35 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.2, 7.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.29分, M/Z (ES-) 509 [M-H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 17.4, 8.2 Hz, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.18 (dt, J = 12.3, 7.7 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.31分, M/Z (ES-) 445 [M-H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.92 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H). [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.18分, M/Z (ES+) 496 [M+H+] 90% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 4H), 7.47 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 3H), 5.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H),
5.10 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.03 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H). [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率８３％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1278 Standard 3.5 minutes, rt=2.16分, M/Z (ES-) 529 [M-H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.60 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J
= 8.1 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H). [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−５−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.3分 M/Z (ES-) 511 [M-H-] 77% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 13.28 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 10.4, 5.9 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 9H). [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率２５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.1分, M/Z (ES-) 470 [M-H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d,
J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J
= 8.3 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). [OHおよびNH2は見えない]
（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、白色の綿毛状の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.49分, M/Z (ES+) 499/501 [M+Na+] 93% UV
NMRデータ:7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J =
7.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 4H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 15.8 Hz, 1H),
5.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 1.39 - 1.22 (m, 12H). [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、ベージュ色の泡状物として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.36分, M/Z (ES-) 497 [M-H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.41 (dd,
J = 8.8, 4.8 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 5.61
(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.55
- 4.44 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H). [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、黄色のガムとして表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.36分, M/Z (ES+) 521/523 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.97 (t, J
= 11.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H). [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−１９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.4分, M/Z (ES+) 519/521/523 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (s, 9H), 3.08 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 6.9, 11.31 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 7.5, 12.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H). [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−４−オキソ−５−（キノリン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、橙色の泡状の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.26分, M/Z (ES+) 498[M+H+] 97% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.34 (s, 9H), 3.18 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 6.8, 11.2 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 7.9, 12.3 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.67 (m, 3H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 19.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H). [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９３％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1981 Hydrophobic 3 min, rt=1.68分, M/Z (ES+) 494.95[M+H+] 90% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.8
Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 15.7
Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.12 (dt, J =12.0, 7.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.22 - 1.12 (m,
2H), 0.94 (s, 2H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率８５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.14分, M/Z (ES+) 469.1 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 7.05 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.83 (m, 1H), 5.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.13分, M/Z (ES+) 481 [M+Na+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J
= 7.4 Hz, 2H), 6.78 - 6.65 (m, 1H), 5.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 15.2
Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.74 (m, 4H), 2.99 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９３％で、黄色の泡状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.12分, M/Z (ES+) 481.15 [M+Na+] 83% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 5.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 11.6, 7.5 Hz, 1H), 3.73 (m, 4H), 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、黄色の固体（泡状物）として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.14分, M/Z (ES+) 409.35 [M-tBu+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.81 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.40 (d,
J = 9.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.74
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.59 (m, 1H), 4.53 (dt, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 2.95 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 491.10 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d,
J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J
= 8.2 Hz, 2H), 5.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 11.4, 7.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 2.95 (t, J
= 11.2 Hz, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、浅黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.1分, M/Z (ES-) 469.70 [M-H+] 88% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 13.65 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 3H), 5.22 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 16.3Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 12.1, 7.4 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.12分, M/Z (ES+) 499.5 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.2, 7.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), [OHは見えない]
（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−２９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、無色の泡状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.29分, M/Z (ES+) 517/519 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 7.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 4H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 1.43 - 1.20 (m, 12H), [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−３０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.1分, M/Z (ES+) 517.45 [M+Na+] 87% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.71 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J
= 8.5 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 11.5, 7.6 Hz, 1H), 3.70
- 3.64 (m, 1H), 2.89 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H), [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−３１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 440.85/442.90 [M-tBu+], 519/521.05 [M+Na+] 94.3% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 5.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.1, 7.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.08 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), [OHは見えない]
（３Ｒ）−５−［（４−ブロモフェニル）メチル］−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−３２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.23分, M/Z (ES+) 451.0/453.05 [M-tBu+H+], 529.1/531.1 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J =
15.9 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H),
3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), [OHは見えない]
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−フルオロ−５−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸（中間体ＶＩＩ−３３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ２に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 566.90 [M+Na+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.1, 7.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), [OHは見えない]
上に記載され、例示された一般的手順ＧＰ３に従って、以下のアミド中間体ＶＩＩＩを、酸中間体ＶＩＩと適切なアミンＲ3−ＮＨ2とから合成した：
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 526/528 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.25 (dd, J = 5.2, 6.5 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H), 2.90 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 6.6, 11.0 Hz, 1H), 4.23 (dp, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 7.5, 11.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 4H), 7.46 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H)
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、表題化合物を得て、さらに分析せずに次のステップにおいて使用した。
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（ブタ−３−エン−１−イル）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.44分, M/Z (ES-) 514/516 [M-H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 4H), 5.82 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 2H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］フェニル｝メチル）カルバモイル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率１４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た（ＮＭＲによる純度９５％）。
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 - 1.21 (m, 9H), 1.48 - 1.35 (m, 4H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 3.01 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H),4.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.39 (qd, J = 14.7, 5.6 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 4H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.13 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（シクロプロピルカルバモイル）−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８８％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES+) 542/544 [M+Na+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 5.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.2, 7.9 Hz, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.75 - 0.65 (m, 2H), 0.54 (d, J = 2.0 Hz, 2H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−（プロポキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５２％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES-) 518/520 [M-H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.66 (s, 1H), 7.73 - 7.41 (m, 3H), 7.20 (s, 4H), 5.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 14.6 Hz, 1H), 4.79 (dd, J =
15.0, 8.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.03 (dt, J = 65.1, 6.7 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 1.73 (h, J = 7.1, 6.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.99 (dt, J = 11.7, 7.5 Hz, 3H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.47分, M/Z (ES+) 544/546 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.54 - 6.42 (m, 1H), 5.56 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 5.51 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H),
4.29 (dt, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−０９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７４％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.45分, M/Z (ES+) 544/546 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.25 (dd, J = 4.2, 6.5 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 6.6, 11.0 Hz, 1H), 4.24 (dp, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 7.5, 11.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 - 7.02 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 1.9, 9.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=4.08分, M/Z (ES+) 632 [M+H+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d 1.39 (s, 9H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.84(d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 -7.23 (m, 6H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.22分, M/Z (ES+)549 [M+Na+], 427 [M+H-boc]
100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.29 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 11.9, 7.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.24 (dt, J = 13.0, 6.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.49 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３−メチルブタン−２−イル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６９％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.53分, M/Z (ES+) 554/556 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.22 (s, 4H), 5.74 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 27.0, 15.1 Hz, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.17 (dd, J = 6.7, 1.5 Hz, 3H), 0.99 - 0.90 (m, 6H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［Ｎ’−（２−メチルプロピル）ヒドラジン−カルボニル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.44分, M/Z (ES-) 531/533 [M-H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.21 (s, 4H), 5.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 11.7, 7.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 1.81 (tt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H). [NH-NHは見えない]
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（シクロブチルカルバモイル）−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.5分, M/Z (ES+) 556/558 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 4H), 6.79 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（１−メチルシクロプロピル）−カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５４％で、褐色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.47分, M/Z (ES-) 532/534 [M-H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (q, J = 8.5 Hz, 3H), 5.24 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.45 (m, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 12H), 0.76 - 0.69 (m, 2H), 0.63 - 0.58 (m, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.32分, M/Z (ES+) 556/558 [M+Na] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d d 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 4H), 6.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.29 (s, 6H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２−メチルプロポキシ）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.46分, M/Z (ES-) 532/534 [M-H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.53 (s, 1H), 7.73 - 7.37 (m, 3H),
7.20 (s, 4H), 5.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 15.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 61.1, 6.8 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 15.8, 6.7 Hz, 6H)
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３５％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES-) 532/534 [M-H+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.08 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 3H), 5.19 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.3, 7.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.22 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７４％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METuPLCAB101 uPLC 7 minutes, rt=4.3分, M/Z (ES+) 558/560 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 4H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 5.61 - 5.47 (m, 2H),
4.64 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.8,
6.5 Hz, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.61 (dt, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 1.39 (s, 11H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（ブタン−２−イル）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.55分, M/Z (ES+) 558/560 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.15 (dt, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.58分, M/Z (ES+) 558/560 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 4H), 5.22 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.2, 8.1 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.35 - 1.34 (m, 18H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７４％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.5分, M/Z (ES+) 560/562 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.26 (dd, J = 5.1, 6.5 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 6.6, 11.0 Hz, 1H), 4.24 (dp, J = 6.6, 13.1 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 7.5, 11.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−（プロポキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７２％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.44分, M/Z (ES+) 560/562 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 9.09 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 5.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.76 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−［（オキサン−４−イルメチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５１％で、明褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.32分, M/Z (ES+) 566 [M+Na+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 1.78 (tt, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.19 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（Ｎ’−ブタノイルヒドラジンカルボニル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２７％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.3分, M/Z (ES-) 545 [M-H+] 74% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.93 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.7 Hz, 4H), 5.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 15.1, 12.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 10.7, 10.2 Hz, 1H), 2.30 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.39 (s, 9H),
1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（１−メチルシクロブチル）−カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４９％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.55分, M/Z (ES-) 546/548 [M-H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.47 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 4H), 5.24 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジメチルシクロプロピル）−カルバモイル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５５％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.58分, M/Z (ES-) 546/548 [M-H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 5.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.67 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 0.47 (t, J = 4.7 Hz, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［Ｎ’−（２−メチルプロピル）ヒドラジンカルボニル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２８％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.49分, M/Z (ES+) 573/575 [M+Na+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.92 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 4H), 5.22 - 5.10 (m, 2H), 4.92 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.71 (m, 6.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−４−オキソ−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−２９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.3分, M/Z (ES-) 549 [M-H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.22 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 5.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.32 - 1.28 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルバモイル］−２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.35分, M/Z (ES+) 574/576 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.96 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.30 (s, 4H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 - 5.34 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 15.7, 3.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 12H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４７％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.36分, M/Z (ES+) 574/576 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d,
J = 10.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 5.56 (s, 1H), 5.50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (s, 6H) [2 × NHは見えない]
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（２−メチルプロポキシ）−カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、黄色のガラス状の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.51分, M/Z (ES+) 574/576 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 9.12 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 4H), 5.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 11.6, 7.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［３−（２，２−ジメチルプロパンアミド）プロピル］カルバモイル｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006 , rt=4.31分, M/Z (ES+) 653 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.63 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 4.97 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ベンジルカルバモイル）−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、褐色の固体として表題化合物を得た（ＮＭＲによる純度９２％）。
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 8H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 5.55 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 4.67 (td, J = 14.8, 6.3 Hz, 3H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.71 (dd, J =10.8, 6.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、淡褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7minutes, rt=4.89分, M/Z (ES+) 576/578 [M+Na+] 100 % UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 1H), 5.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 3.48 (dq, J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.62 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６８％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.56分, M/Z (ES+) 576/578 [M+Na] 90% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d,
J = 10.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 5.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 1H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 2.94 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（オキサン−４−イルメチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.37分, M/Z (ES+) 560/562 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 4H), 6.07 (t, J = 5.9
Hz, 1H), 5.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.1
Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.27 (m, 4H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.87 (ddt, J = 11.6, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 11H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（オキサン−３−イルメチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.4分, M/Z (ES+) 560/562 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.61 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 2H),
7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 4H), 5.27 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J =
15.6 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 3H), 3.26 - 2.92
(m, 4H), 1.76 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.26 (s, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（シクロヘキシルオキシ）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−３９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES+) 582/584 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.16 - 1.49 (m, 14H), 1.51 - 1.63 (m, 1H), 1.77 (s, 2H), 1.92 - 2.06 (m, 2H), 2.89 (t, J = 11.27 Hz, 1H), 3.52 - 3.76 (m, 1H), 3.84 - 4.15 (m, 1H), 4.28 - 4.47 (m, 1H), 4.63 - 4.88 (m, 1H), 5.31 - 5.45 (m, 1H), 5.51 - 5.80 (m, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 4H), 7.42 - 7.95 (m, 3H), 9.73 (s, 1H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.48分, M/Z (ES+) 584/586 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (d,
J = 11.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 6.92 (dt, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 5.63 - 5.44 (m, 2H), 4.65 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 4.16 (ddt, J = 24.6, 16.9, 8.1 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イル）カルバモイル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.46分, M/Z (ES+) 614 [M+H+] 92% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.63 - 6.50 (m, 1H), 5.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J =15.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 11.7, 9.3, 2.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 2H),1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Standard 3.5 minute, rt=2.33分, M/Z (ES+) 590 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.50 - 1.67 (m, 11H), 1.70 - 1.82 (m, 2H), 3.11 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.57 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 6.6, 11.0 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 7.7, 11.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.16 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 - 7.82 (m, 2H), 7.93 (s, 1H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４０％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES+) 592/594 [M + Na+] 88% UVNMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］−カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR 1278 Generic 3 minutes, rt=2.26分, M/Z (ES+) 570/572 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 3.3 Hz, 5H), 6.32 (s, 1H), 5.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 1.39 (s, 9H). [NHは見えない]
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ベンジルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.56分, M/Z (ES+) 592/594 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 9H), 5.22 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 4.17 (dt, J = 12.1, 7.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.25 (m, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−（フェノキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.5分, M/Z (ES+) 594/596 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.39 (s, 9H), 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 6.4, 10.8 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 7.2, 11.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 3H), 7.19 (s, 4H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（シクロヘキシルメトキシ）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.61分, M/Z (ES+) 596/598 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 0.87 - 1.08 (m, 2H), 1.08 - 1.33 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.58 - 1.91 (m, 6H), 2.89 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.71 (m, 1H), 3.71 - 4.00 (m, 2H), 4.27 - 4.48 (m, 1H), 4.55 - 4.87 (m, 1H), 5.30 - 5.50 (m, 1H), 5.50 - 5.83 (m, 1H), 7.06 - 7.24 (m, 4H), 7.38 - 7.81 (m, 3H), 9.71 (s, 1H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.55分, M/Z (ES+) 598/600 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.68 - 5.44 (m, 2H), 4.65 (d, J =
15.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 3H), 2.94 (t, J = 11.3Hz, 1H), 2.49
(ddt, J = 17.0, 10.8, 5.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−４９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７０％で、淡黄色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.54分, M/Z (ES+) 598/600 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (d,
J = 11.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 6.70 (dd, J = 13.4, 9.4 Hz, 1H), 5.64 - 5.39 (m, 2H), 5.12 - 4.77 (m, 1H), 4.65 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.38 (dt, J= 11.6, 7.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イルメチル）−カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、淡橙色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METuPLCAB101 uPLC 7 minute, rt=3.8分, M/Z (ES+) 578/580 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 4H), 6.76 (dt, J = 12.7, 5.9 Hz, 1H), 5.61 - 5.47 (m, 2H), 4.65 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 4H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.89 (ttt, J = 10.7, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 11H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−（ヘプチルカルバモイル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.78分, M/Z (ES+) 600/602 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 5.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.21 (dt, J = 13.6, 7.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.31 (m, 17H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.6分, M/Z (ES+) 602/604 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 5.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 30.8 Hz, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.64 (q, J = 12.3, 11.2 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）カルバモイル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.53分, M/Z (ES+) 606/608 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 5.26 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.03 (m, 5H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.64分, M/Z (ES+) 584 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 0H), 7.75 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.29 (s, 4H), 7.16 (td, J = 8.9, 2.3 Hz, 2H), 5.28 (dd, J = 15.7, 5.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 4.94 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.48 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.54分, M/Z (ES+)606/608 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.29 (s, 4H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.28 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 1H), 4.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H).
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.61分, M/Z (ES+) 608/610 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.30 (s, 4H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.43
- 4.34 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.76 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 12H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 2 minutes, rt=4.91分, M/Z (ES+) 608 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.45 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J =15.9 Hz, 1H), 4.17 (dt, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.48 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 11H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８３％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METuPLCAB101 uPLC 7 minute, rt=4.29分, M/Z (ES+) 588 [M+H+]100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.20 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 5.60 - 5.50 (m, 2H), 4.70 - 4.57 (m, 3H), 4.39 (dt, J = 11.6, 7.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジンカルボニル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−５９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２１％で、黄色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.48分, M/Z (ES+) 611/613 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.40 (s, 9H), 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 6.4, 10.9 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 7.2, 13.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.91 (m, 2H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 7.19 (s, 4H), 7.44 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H) [NHは見えない].
Ｎ−［（３Ｒ）−４−オキソ−７−［（ピリジン−３−イル）カルバモイル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.31分, M/Z (ES+) 589 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10.61 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.19 -3.12 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METuPLCAB101 uPLC 7 minute, rt=4.2分, M/Z (ES+) 590/592 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 6.76 (dt, J = 12.3, 5.9 Hz, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 2H), 4.64 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.55 (dh, J = 13.4, 6.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 14.8, 6.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４８％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.62分, M/Z (ES-) 594 [M-H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 8.3 Hz, 7H), 5.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.15 (dt, J
= 12.0, 8.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 3.13 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.19 - 1.11 (m, 2H). [2 × NHは見えない]
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イルメチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７７％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7min, rt=4.49分, M/Z (ES+) 618/620 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 5.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 4H), 2.89 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 11H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イルメチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.42分, M/Z (ES+) 618/620 [M+Na+]100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (d,
J = 11.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.29 (m, 4H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.67 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 11H). [2 × NHは見えない]
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES+) 596/598 [M+H+] 100 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 1H), 4.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.26 (s, 1H). [NHは見えない]
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.61分, M/Z (ES+) 596/598 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.12 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−メトキシフェニル）−メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、白色の泡状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=4.22分, M/Z (ES+) 600/602 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (d,
J = 10.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H, CHCl3より一部不明確), 7.22 - 7.18 (m, 4H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 5.59 - 5.50 (m, 2H), 4.68 - 4.55 (m, 3H), 4.39 (dt, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−７−［（オキサン−４−イルメチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes , rt=1.3分, M/Z (ES-) 606 [M-H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.82 (m,
3H), 7.68 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.27 (d,
J = 16.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.82 (dd, J =
11.0, 3.1 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.19 -
3.05 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.76 (ddd, J = 11.2, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J =
11.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.16 (qd, J = 12.4, 4.6 Hz, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（オキサン−４−イルメチル）カルバモイル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−６９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７２％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Standard 3.5 minutes, rt=2.15分, M/Z (ES+) 632 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.30 - 1.46 (m, 11H), 1.64 - 1.72 (m, 2H), 1.80 - 1.94 (m, 1H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.46 (m, 4H), 3.69 (dd, J = 6.6, 10.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 3.6, 11.3 Hz, 2H), 4.42 (dt, J = 7.2, 13.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H)
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−５−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 642 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.55 (s, 1H), 9.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 7.35 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.18 (dt, J = 12.3, 7.8 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Standard 3.5 minute, rt=2.34分, M/Z (ES+) 642 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.39 (s, 9H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 6.6, 11.0 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 7.3, 11.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.64 (m, 2H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 5.00 Hz, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 4H), 7.27 - 7.33 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.77 (m, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７８％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Standard 3.5 minute, rt=2.31分, M/Z (ES+) 644 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 1.40 (s, 9H), 1.90 (p, J = 7.3 Hz,
2H), 2.12 - 2.26 (m, 2H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 6.6, 10.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.48 (m, 1H), 4.86 (d, J = 15.2 Hz, 1H),
5.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）−オキシ］フェニル｝メチル）−カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes , rt=1.39分, M/Z (ES+) 695/696 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 4H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.41 (qd, J = 15.0, 6.1 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.03 (q, J =6.5 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.70 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.30 (m, 13H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−（ヘキサデシルカルバモイル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４７％で、澄んだ油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1981 Hydrophobic 3 min, rt=2.69分, M/Z (ES+) 726/728 [M+Na+] 92% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.30 (m, 40H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES+) 562/564 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）−カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES+) 594/596 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 4H), 6.11 (s, 1H), 5.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 11.4, 7.6 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−イル）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）−メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.62分, M/Z (ES-) 583/585 [M-H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 9.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 -
7.64 (m, 2H), 7.23 (s, 4H), 6.84 (s, 1H), 5.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 627 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.61 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H),
7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 2H), 4.44 (dt, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−７９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.47分, M/Z (ES+) 509 [M+H+] 57% UV
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.67分, M/Z (ES+) 518/520 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 6.00
(s, 1H), 5.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 11.7, 7.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.49 (m, 3H), 1.46 - 1.41 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、表題化合物を得て、これを、さらに分析または精製せずに次のステップにおいて使用した。
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（メチルカルバモイル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、表題化合物を得て、これを、さらに分析または精製せずに次のステップにおいて使用した。
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.76分, M/Z (ES+) 526 [M+H+] 92% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.62 (dd, J = 6.1, 5.0 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.42 (dt, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), , 1.40 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 3.1 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES-) 534/536 [M-H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H),7.35 - 7.25 (m, 4H), 5.21 (d,
J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.1,7.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.05 - 0.95 (m, 1H),0.51 - 0.37 (m, 2H), 0.22 (q, J = 4.9, 4.4 Hz, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（エチルカルバモイル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、表題化合物を得て、これを、さらに分析または精製せずに次のステップにおいて使用した。
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.85分, M/Z (ES+) 540 [M+H+] 99% UV
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−４−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004., rt=1.7分, M/Z (ES+) 568 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.69 - 1.54 (m, 3H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H). [NHは見えない]
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.47分, M/Z (ES+) 569 [M+H+] 95% UV
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−８９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.55分, M/Z (ES+) 572 [M+H+] 92% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.56 - 6.43 (m, 1H), 5.61 - 5.47 (m, 2H), 4.69 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 2H), 3.70 (dd, J =11.0, 6.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416, generic 7 minutes, rt=3.32分, M/Z (ES+) 484/486 [M+H-boc] 97% UVNMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.31 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.18 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). [NHは見えない]
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（オキサン−４−イル）カルバモイル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METUPLCMS-A-004, rt=1.53分, M/Z (ES+) 596 [M+H+] 80% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.42 - 5.27 (m, 2H), 4.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 3.69 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H). [NHは見えない]
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ベンジルカルバモイル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=4.14分, M/Z (ES+) 602 [M+H+] 92% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.39 (s, 9H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.84 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 7H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 629 [M+Na] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.59 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.6, 7.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.92 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−８−フルオロ−４−オキソ−５−（キノリン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６６％で、黄色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 553 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 - 1.49 (m, 11H), 1.60 (dt, J = 7.2, 14.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 6.5, 10.7 Hz, 1H), 4.40 - 4.59 (m, 1H), 5.26 - 5.49 (m, 2H), 5.49 - 5.63 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.37 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.78 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.36分, M/Z (ES+) 602 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ8.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.39 (d,
J = 10.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.68 (m, 1H), 5.58 - 5.45 (m, 2H), 5.13 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 2.86 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 1.13 - 1.06 (m, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.28分, M/Z (ES+) 641.90 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 15.5, 9.4Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.1, 7.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７８％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.42分, M/Z (ES+) 625.95/627.90 [M+Na+] 83% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.77 (dt, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 15.2 Hz,1H), 4.49 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.55 (dp, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 14.8, 7.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９２％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.27分, M/Z (ES+) 642 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (s,
1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.38 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.80 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H). [NHは見えない]
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−９９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.25分, M/Z (ES+) 559.90/561.90 [M+Na+], 482.35/483.95 [M-tBu+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 5.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 5H), 3.27 (s, 3H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１００）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率３４％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 608 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.92 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.47 - 6.34 (m, 1H), 5.66 - 5.57 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 15.2, 2.4 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 15.2, 6.1 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 10.3, 6.5, 2.9 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.89 (ddd, J = 12.9, 6.5, 3.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.18分, M/Z (ES+) 490.95 [M-tBu+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 5.29 (dd, J = 16.1, 7.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.23分, M/Z (ES+) 524.95 [M-tBu+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 5.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 12.3, 7.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.14 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.73 (dt, J = 14.8, 7.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.34分, M/Z (ES+) 620.10/622.10 [M+Na+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 5.24 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.90(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.2, 8.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.48 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.10 - 1.83 (m, 6H), 1.61 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−｛［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.34分, M/Z (ES+) 610/612 [M+Na+] 86% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 5.33 - 5.27 (m, 1H), 4.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.1, 7.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.31 - 1.28 (m, 1H), 0.89 - 0.86 (m, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.29分, M/Z (ES+) 518.45 [M-tBu+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 - 6.70 (m, 1H), 5.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 19.4, 12.9, 6.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 3.56 (dp, J = 14.0, 6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 14.6, 7.0 Hz, 2H),1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.23分, M/Z (ES+) 484.40 [M-tBu+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.05 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 2H), 6.91 (td, J = 8.7, 2.3 Hz, 3H), 5.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 13.6, 9.7, 7.0 Hz, 1H), 1.48 (dt, J = 14.5, 4.8 Hz, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.29分, M/Z (ES+) 464.45 [M-tBu+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 - 6.60 (m, 1H), 5.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.6, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.92 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H),1.39 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ベンジルカルバモイル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.35分, M/Z (ES+) 498.15 [M-tBu+H+] 100% UVNMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.00 (dt, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 5.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 2H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.39 (dt, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［２−（オキサン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１０９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８５％で、灰白色の綿毛状の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.27分, M/Z (ES+) 614.15/616.20 [M+Na+] 99%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.47 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 5H), 5.22 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 3H), 3.48 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.16 (m, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 500.10 [M-tBu+H+], 578.15[M+Na+] 99% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 5H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 12.2, 7.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.14 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.39分, M/Z (ES+) 544.10/546.15 [M-tBu+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 8.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 6H), 7.05 - 6.88 (m, 3H), 5.68 - 5.53 (m, 2H), 4.76 - 4.63 (m, 3H), 4.53 - 4.37 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、黄褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.19分, M/Z (ES+) 546.1[M-tBu+H+], 602.5 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 (d,
J = 10.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 5.59 - 5.44 (m, 2H), 5.12 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 4.39 (dt, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.22 - 1.17 (m, 2H), 1.11 -1.06 (m, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）メチル］−７−｛［（オキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.18分, M/Z (ES+) 584 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 5.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 4H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.89 (ttt, J = 10.8, 7.1, 3.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 11H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.24分, M/Z (ES+) 576 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.94 - 6.83 (m, 3H), 5.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 608.1 [M+Na+], 530.1 [M-tBu+H+] 99% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.1, 8.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.74 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.32 - 1.23 (m, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−（４−メトキシフェニル）メチル］−７−｛［（オキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.16分, M/Z (ES+) 596.2 [M+Na+], 518.1 [M-tBu+H+] 96% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.1, 7.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.2分, M/Z (ES+) 574.1 [M+Na+], 496.05 [M-tBu+H+] 93% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.7, 6.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.23 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６０％で、白色の結晶性固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 586.15/588.20 [M+Na+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 8.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 6.58 (s, 1H), 5.49 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 10H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１１９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.28分, M/Z (ES+) 496.10/498.20 [M-tBu+H+], 574.15/576.20 [M+Na+] 97% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.69
(s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 4H), 6.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 - 4.76 (m, 2H), 4.42 (dt, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］カルバモイル｝−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６７％で、白色の結晶性固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.32分, M/Z (ES+) 606.15/608.15 [M+Na+] 99%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 6.80 (dd, J = 13.1, 7.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 4.38 (dt, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 1.88 - 1.78(m, 1H), 1.39 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.2分, M/Z (ES+) 542.1/ 544.1 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 4H), 6.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.42 (dt, J = 11.7, 7.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.36 - 1.20 (m, 2H), 1.14 - 0.98 (m, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、表題化合物を得た。LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 558 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.55 (dd
, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 7.09
(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 6.30 (d, J = 6.6 Hz,1H), 5.59 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 19.5, 7.6 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.00 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.77 - 2.50 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−５−［（３−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 570.15 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d,
J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89
- 6.82 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J =6.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 - 4.98 (m, 2H), 4.50 - 4.31 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.67 - 2.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31 - 1.27 (m, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.28分, M/Z (ES+) 512.1 [M-tBu+H+], 590.1 [M+Na]+ 93% UV; NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.30 - 2.09 (m, 2H), 1.88 (dt, J = 14.5, 7.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.23分, M/Z (ES+) 600.25 [M+Na]+ 98% UV
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.24分, M/Z (ES+) 492.1 [M-tBu+H+] 98% UV;
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (dd, J =
8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 7H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.20 - 6.08 (m, 1H), 5.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 - 5.12 (m, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 1H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.49 - 4.32 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７７％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.3分, M/Z (ES+) 526.20 [M-tBu+H+], 604.30 [M+Na+] 89% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.11 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 4H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.41 (ddt, J = 20.6, 14.8, 6.6 Hz, 2H), 4.13 (dt, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.24分, M/Z (ES+) 520.15 [M-tBu+H+], 598.20 [M+Na+] 97% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.66 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１２９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.27分, M/Z (ES+) 580.10/582.15 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 5.30 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 12.2, 7.5 Hz, 1H), 3.48 (
ddd, J = 15.3, 11.5, 6.3 Hz, 3H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 11.4,
6.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−｛［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.17分, M/Z (ES+) 476.05/478.10 [M-tBu+H+], 554.10/556.15 [M+Na+] 94% UV; NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 4H), 6.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.48 - 4.30 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 3H), 3.68 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.27 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−｛［（オキソラン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、表題化合物を得た。LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.18分, M/Z (ES+) 568.15/570.15 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.68 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 4H), 6.21 (s, 1H), 5.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.95 - 3.50 (m, 5H), 3.41
(q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.61 (td, J = 12.6, 7.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−２，２
−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７２％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.24分, M/Z (ES+), 482.10 /484.05 [M-tBu+H+], 560.05/562.10 [M+Na+] 86% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 4H), 6.26 (s, 1H), 5.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 566.2 [M+Na+], 488.1 [M-tBu+H+] 80% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 5.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.96 - 0.82 (m, 4H), 0.67 - 0.60 (m, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６０％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 592.5 [M+Na+], 514.4 [M-tBu+H+] 79% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７０％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.17分, M/Z (ES+) 478.1 [M-tBu+H+], 556.1 [M+Na+] 91% UV; NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.79 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率４２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1981 Hydrophobic 3 min, rt=1.51分, M/Z (ES+) 482.1 [M-tBu+H+], 560.15
[M+Na+] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.64 (d, J = 7.9
Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 5H), 6.09 - 5.94 (m, 1H), 5.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.5, 7.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.87 (dt, J = 14.6, 7.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率６５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.61分, M/Z (ES+) 628.10/629.85 [M+Na]+ 97% UV;
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 6.47 - 6.33 (m, 1H), 5.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−｛［（オキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.16分, M/Z (ES+) 614.2 [M+Na+] 99% UV;
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d,
J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99
(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 4H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). さらなる2Hはグリースのピークに隠れている。
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（４−フルオロオキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１３９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.2分, M/Z (ES+) 522.05/524.05 [M-tBu+H+], 600.15/602.20 [M+Na+] 99% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 4H), 5.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.95(d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 3H), 1.35 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率９３％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 596.10/598.20 [M+Na+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 5.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.11 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.21 (td, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率２５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 448 [M-tBu+H+], 526 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d,
J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 5H), 6.21 (s, 1H), 5.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 2.93 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.78 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.28分, M/Z (ES+) 510.10/512.10 [M-tBu+H+] 93% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 4H), 5.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 12.1, 7.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 3H), 1.34 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、無色のガラスとして表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.28分, M/Z (ES+) 515.95/518.05 [M-tBu+H+], 594/596.05 [M+Na+] 96% UV; NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.59 (s, 2H), 7.17 (s, 4H), 6.93 (s, 1H), 5.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 11.4, 7.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.47 (dt, J = 10.1, 6.0 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 11.3 Hz, 1H),
1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.3分, M/Z (ES+) 594.2 [M+Na+] 86% UV;
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−ブロモフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 604.0/605.8 [M+Na+] 88% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.00 - 8.94 (m, 1H), 7.95 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.36 - 5.22 (m, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＶＩＩＩ−１４６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ３に従って表題化合物を合成して、収率７８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.29分, M/Z (ES+) 523.2 [M-tBu+H+] 92% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.54 (d,
J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 7.11 - 6.94 (m, 3H), 5.60 - 5.48 (m, 2H),
4.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
上に記載され、例示された一般的手順ＧＰ４に従って、以下のスルホン中間体ＩＸを、アミド中間体ＶＩＩＩから合成した：
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.47分, M/Z (ES+) 622 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.2Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 1.49 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 11H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−フルオロフェニル）−メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率２１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.46分, M/Z (ES+) 642 [M+Na+] 90% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 6H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). [NHは見えない]
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.45分, M/Z (ES+) 590 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 14.6, 6.8 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 4H), 5.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.29 - 1.25 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.48分, M/Z (ES+) 644 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 5.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 16.2, 11.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率２８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes , rt=1.38分, M/Z (ES+) 510 [M+H-boc] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 4H), 6.77 (dt, J = 11.5, 5.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.32 (m, 4H), 1.91 (ddt, J = 11.4, 8.0, 4.0 Hz, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イルメチル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ６に従って表題化合物を合成して、収率６２％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.38分, M/Z (ES+) 682 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.40 (s, 11H), 1.64 (dt, J = 7.0,
14.1 Hz, 2H), 1.88 (ttt, J = 3.9, 7.2, 10.9 Hz, 1H), 3.38 (tdq, J = 6.8, 13.3, 20.0 Hz, 4H), 3.52 (dd, J = 11.2, 13.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 3.7, 11.2 Hz, 2H),
4.03 - 4.12 (m, 1H), 4.52 (dt, J = 7.0, 10.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.76 (dt, J = 5.8, 11.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ６に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.49分, M/Z (ES+) 694 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.40 (s, 9H), 1.92 (dt, J = 7.2, 14.7 Hz, 2H), 2.11 - 2.26 (m, 2H), 3.55 (qd, J = 9.0, 13.6 Hz, 3H), 4.08 (dd, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 7.0, 10.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H),
5.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 5.8, 11.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H)
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−（フェノキシカルバモイル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−０９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４０％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.47分, M/Z (ES+) 676 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.41 (s, 9H), 3.47 - 3.61 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 6.9, 13.3 Hz, 1H), 4.55 (h, J = 8.7, 9.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.18 (m, 5H), 7.29 - 7.44 (m, 4H), 7.88 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（２−メチルプロポキシ）−カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 606/608 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 5.16 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−（フェノキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.44分, M/Z (ES+) 626/628 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.54 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (一部不明確 m, 4H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 5.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J =
15.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.49
(m, 1H), 1.44 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.40分, M/Z (ES+) 576/578 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 4H), 6.53 - 6.40 (m, 1H), 5.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 6H)
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES+) 640/642 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.73 (dt, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.96 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.48 (qq, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.85 (dt, J = 14.7, 7.2 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］−フェニル｝メチル）−カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=4.23分, M/Z (ES+) 727/729 [M+H+], 627/629 [M+H-Boc] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.20 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 15.9Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.08 (dd, J = 13.1, 7.3 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.03 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.70 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.45分, M/Z (ES+) 588/590 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 4H), 5.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 11.5, 7.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.93 (qt, J = 13.4, 6.0 Hz, 2H), 1.17 (s, 9H), 0.78 (s, 1H), 0.23 (q, J = 5.6 Hz, 2H), -0.00 (q, J = 4.9 Hz, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.36分, M/Z (ES+) 558/560 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H), 3.50 (dd, J = 11.1, 13.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 7.0, 13.3 Hz, 1H), 4.22 (dh, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 7.2, 10.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 7.5, 18.3 Hz, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 4H), 7.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）−カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.43分, M/Z (ES+) 626/628 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 5.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２−メチルプロポキシ）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES+) 588/590 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 - 7.41 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 5.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 36.7, 15.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.97 (dd, J = 16.1, 6.6 Hz, 6H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−（プロポキシカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.35分, M/Z (ES+) 574/576 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (dd, J = 36.0, 8.1 Hz, 4H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 5.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.39 (d, 15.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J
= 15.3 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 14.1, 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 1.72 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.99 (dt, J = 14.9, 7.6 Hz, 3H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３−メチルブタン−２−イル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.46分, M/Z (ES+) 586/588 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 5.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 27.2, 8.9 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 15.3, 3.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 13.2, 11.0 Hz, 1H), 1.78 (dq, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (ddd, J
= 6.2, 4.2, 1.5 Hz, 6H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−（ヘキサデシルカルバモイル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1981, hydrophobic 3 minutes, rt=2.6分, M/Z (ES+) 758/760 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (s, 4H), 5.22 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.42 (dt, J =11.8, 7.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 35H), 0.88 - 0.83 (m, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（シクロプロピルカルバモイル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.35分, M/Z (ES+) 574/576 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 4H), 5.17 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.9 Hz, 1H),4.39 (dt, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 2.83 (dq, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 0.53 (dd, J = 3.7, 1.9 Hz, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（シクロブチルカルバモイル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.44分, M/Z (ES+) 588/590 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 4H), 6.84 - 6.72 (m, 1H), 5.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.2, 11.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８５％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES+) 594/596 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.7, 2.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.44 (m, 1H), 5.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 6H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.42分, M/Z (ES+) 592/594 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 10.9, 7.2 Hz, 1H), 4.25 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.38分, M/Z (ES+) 576/578 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 5.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 10.9, 7.2 Hz, 1H), 4.25 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (dd, J = 6.6, 0.9 Hz, 6H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（シクロヘキシルオキシ）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ
6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４３％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.45分, M/Z (ES+) 614/616 [M+Na+] 91% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.18 - 1.50 (m, 15H), 1.78 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 3.43 - 3.58 (m, 1H), 3.83 - 4.15 (m, 2H), 4.42 - 4.65 (m, 2H), 5.33 - 5.49 (m, 1H), 5.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 4H), 7.37 - 7.62 (m, 1H), 7.63 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 8.08 (m, 1H), 8.83 (s, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（シクロヘキシルメトキシ）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.53分, M/Z (ES+) 628/630 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90 - 1.08 (m, 2H), 1.12 - 1.34 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.64 - 1.85 (m, 6H), 3.43 - 3.58 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.88 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 4.13 (m, 1H), 4.44 - 4.73 (m, 2H), 5.28 - 5.44 (m, 1H), 5.66 - 5.76 (m, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 4H), 7.43 - 7.94 (m, 2H), 7.98 - 8.09 (m, 1H), 8.79 (s, 1H)
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−２９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES+) 616/618 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 6.98 - 6.83 (m, 1H), 5.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.00 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.44分, M/Z (ES+) 630/632 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 5H), 7.01 - 6.82 (m, 1H), 5.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 3.75 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.4, 11.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.46分, M/Z (ES+) 630/632 [M+Na+] 100% UV
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（ブタン−２−イル）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.47分, M/Z (ES+) 590/592 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.33 (s, 4H), 5.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 1.45 (ddd, J = 20.9, 14.3, 7.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率５５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.49分, M/Z (ES+) 590/592 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 5.21 (d, J = 15.9 Hz, 1H),
4.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.3,
7.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率５０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.38分, M/Z (ES+) 588/590 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 5.30 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.19 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（ブタ−３−エン−１−イル）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率１３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.38分, M/Z (ES+) 570/572 [M+Na+] 91% UV
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.52分, M/Z (ES+) 650/652 [M+Na+]100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 16.6, 7.6 Hz, 3H), 5.16 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.31 - 1.21 (m, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（１−メチルシクロプロピル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES+) 588/590 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 5.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 12H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.51分, M/Z (ES+) 602/604 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.96 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 1.80 (ddd, J = 15.4, 9.6, 6.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジメチルシクロプロピル）−カルバモイル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−３９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率５６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.49分, M/Z (ES+) 602/604 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 10.5, 6.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 4H), 5.24 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 2.55 (dt, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.06 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.68 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 0.43 (t, J = 4.7 Hz, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.45分, M/Z (ES+) 624/626 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 4H), 5.17 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ベンジルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.49分, M/Z (ES+) 624/626 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 9H), 5.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 3H), 4.09 (dd, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−（ヘプチルカルバモイル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.72分, M/Z (ES+) 632/634 [M+Na+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 5.21 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.6, 7.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.21 (dq, J = 12.8, 6.3, 5.8 Hz, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.19 (m, 17H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３，３−ジフルオロシクロペンチル）カルバモイル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.31分, M/Z (ES+) 638/640 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J =16.0 Hz, 1H), 4.39 (dq, J = 15.3, 7.8 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 4H), 1.77 (dd, J = 20.2, 7.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H).
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−カルバモイル］−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.27分, M/Z (ES+) 606/608 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.83 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 1H), 4.88 (t, J =16.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.67 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.46 - 1.29 (m, 12H)
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４５）の合成
Figure 0006727224
 中間体ＶＩＩＩ−８０（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した。水（１ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（７７％、４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を用いて希釈した後、混合物を、水（５ｍＬ×２回）およびブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰカートリッジ、溶離液：水、０〜１００％ ＭｅＣＮ）で精製して、純度９４％で、白色の固体として所望のスルホキシド中間体ＩＸ−４５（１９ｍｇ、４８％）を得た（対応するスルホン（中間体ＩＸ−０４）もまた、白色の固体として単離した（１０ｍｇ、２４％、分析データは上に列挙した））。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=1.41分, M/Z (ES+) 556/558 [M+Na+]100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 3H), 1.54 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 11H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４６）およびＮ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４７）の合成
Figure 0006727224
 中間体ＩＸ−０１を、分取キラルＳＦＣを用いてそのエナンチオマーへと分割した：
中間体ＩＸ−０１（１２５ｍｇ）を、２５ｍｇ／ｍＬになるようにＥｔＯＨ中に溶解させ、次いでＳＦＣで精製した。各注入量は、０．７５ｍＬ（１９ｍｇ）であった。使用したカラムは、ＹＭＣ ＡＭＹ−Ｃ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）であった。溶離剤は、
ＭｅＯＨ／ＣＯ2 １５％であった。流量は、波長２２５ｎｍで、５０ｍＬ／分であった。
その後、湿式画分（ｗｅｔ ｆｒａｃｔｉｏｎｓ）は、回転蒸発装置、ならびに４０℃および５ｍｂａｒの真空オーブンを用いて無水状態になるまで留去して、重量を一定にした。
最終的な分析は、ＹＭＣ ＡＭＹ−Ｃ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）を用いてＳＦＣで行った。溶離剤は、ＭｅＯＨ／ＣＯ2 １０％であった。流量は、４ｍＬ／分であった。
異性体＿１（中間体ＩＸ ４６）：量：４８．３ｍｇ
保持時間＝５．２１分、キラル純度：９９．８％、エナンチオマー余剰率：１００％
異性体＿２（中間体ＩＸ ４７）：量：４７．３ｍｇ
保持時間＝５．２４分、キラル純度：９９．１％、エナンチオマー余剰率：９９．４％
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 min, rt=4.42分, M/Z (ES+) 673.90 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.14 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.3, 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 15.5, 12.7 Hz, 1H), 4.39 (dtd, J = 11.7, 7.7, 4.1 Hz, 1H), 4.08 (ddd, J = 13.3, 7.4, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.37(s, 9H).
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、無色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.34分, M/Z (ES+) 657.95/659.90 [M+Na+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.73 (dt, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 5.61 (d,
J = 6.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.53 (t,
J = 6.8 Hz, 1H), 3.96 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.85 (dt, J = 14.7, 7.2 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、無色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 674 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d,
J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz,
2H), 6.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.3, 7.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.1, 11.2 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.82 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7 min, rt=4.23分, M/Z (ES+) 591.95 [M+Na+], 513.95/515.95 [M-tBu+H] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.21 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６９％で、無色の油状物として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.18分, M/Z (ES+) 640 [M+Na+] 78% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.10 - 8.00 (m, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.56 (dt, J = 11.0, 7.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−１−イウム−１−オレート（中間体ＩＸ−５３）および（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−１−イウム−１−オレート（中間体ＩＸ−５４）を形成するための合成およびキラル分離
Figure 0006727224
中間体ＶＩＩＩ−６１（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（７７％、３６ｍｇ）を、窒素下０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液、その後ブラインを用いて洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、ジアステレオ異性体の混合物（６１ｍｇ、収率５５％）を得て、その一部（３３ｍｇ）を、Ｌｕｘ Ｃ４カラム（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）を用いて、キラルＳＦＣで分離した。溶離剤は、２５％ ＭｅＯＨ／ＣＯ2であった。流量は５０ｍＬ／分であり、波長２２５ｎｍでのＵＶ検出を伴った。これにより、中間体ＩＸ−５３（８ｍｇ）および中間体ＩＸ−５４（４ｍｇ）を得た。スルホキシドの立体化学については、任意に割り当てた。
中間体ＩＸ−５３（後で溶出したエナンチオマー）：
LCMS: METCR1416 generic 7 min, rt=4.46分, M/Z (ES+) 627.90/630 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) d 8.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 5.41 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.6, 8.4 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.51 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 14.7, 7.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H). NHはNMRでは見えない
中間体ＩＸ−５４（先に溶出したエナンチオマー）：
LCMS: METCR1416 generic 7 min, rt=4.36分, M/Z (ES+) 627.90/630 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.59 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 7.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (q, J = 7.2, 6.8 Hz, 3H), 5.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.44 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). NHはNMRでは見えない
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.14分, M/Z (ES+) 522.95 [M-tBu+H] 99% UV;
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 9.19 - 9.07 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz,
3H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 5.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.04 - 4.82 (m, 1H), 4.56 - 4.30 (m,1H), 4.22 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.68 (m, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.73 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.27分, M/Z (ES+) 557 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 3H), 7.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 3H), 5.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.44 (dt,J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 1.71 (dt, J = 14.4, 6.8 Hz, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 574/576 [M-tBu+H], 652.10/654.20 [M+Na+] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.21 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J =15.9 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.06 - 1.80 (m, 6H), 1.60 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−｛［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率５０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uPLC-AB-101, rt=3.93分, M/Z (ES+) 620.1/622.1 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 4H), 5.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 16.0, 3.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.32 - 1.19 (m, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−５９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 550.05 [M-tBu+H] 99% UV;
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.81 (d,
J = 10.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 7.08 - 6.91 (m, 2H), 6.77 (dt, J = 11.7,
5.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 1H), 3.64 - 3.43 (m, 3H), 2.32 - 2.05 (m, 2H), 1.91 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.16分, M/Z (ES+) 516.05 [M-tBu+H] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.97 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 15.1, 1.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.49 (dt, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.27分, M/Z (ES+) 496.05 [M-tBu+H] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.79 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.67 (dt, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 11H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ベンジルカルバモイル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.28分, M/Z (ES+) 530.05 [M-tBu+H] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.79 (d,
J = 9.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 7.04 - 6.95 (m, 3H),
5.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H),
4.74 - 4.60 (m, 2H), 4.51 (dt, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［２−（オキサン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率５９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 524.10/526.10 [M-Boc+H] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.21 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 1.58 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.37 (s,9H), 1.20 - 1.10 (m, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、淡黄色のガムとして表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 532.05 [M-tBu+H], 610.15
[M+Na+] 98% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 5.29 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 1.70 (dt, J = 14.8, 7.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 654.15/656.20 [M+Na+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d,
J = 9.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 6H), 6.94 - 6.87 (m, 3H), 5.71 (d, J = 7.1 Hz,
1H), 5.16 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 2H),
4.51 (dt, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H),
3.51 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、黄褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 634.25 [M+H+] 97.9% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.79 (d,
J = 9.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 6.92 (m, 3H), 5.65 (d, J = 7.0 Hz,
1H), 5.45 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz,
2H), 4.49 (dt, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 2.38 (td, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−｛［（オキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.12分, M/Z (ES+) 616 [M+Na+] 100% UV;
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.80 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.82 - 6.66 (m, 1H),
5.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H),
4.58 - 4.42 (m, 1H), 4.17 - 3.93 (m, 3H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.45 - 3.26 (m, 4H), 1.98 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 11H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.2分, M/Z (ES+) 608 [M+Na+] 100% UV;
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.82 (d,
J = 10.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 5.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.36 (m, 2H), 4.17 - 4.01 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.24 - 2.99 (m, 2H), 2.75 - 2.47 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−６９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 640.2 [M+Na+] 99% UV;
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 1.71 (dt, J = 14.6, 7.0 Hz, 2H), 1.37 (s,
9H). [2Hは水のピークに隠れている]
Ｎ−［（３Ｒ）−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−｛［（オキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.11分, M/Z (ES+) 628.2 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.25 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.07 (m, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.52 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.22 - 1.11 (m, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.16分, M/Z (ES+) 606.2 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 5.16 (dd, J = 15.5, 2.3 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 15.5, 9.8 Hz, 1H), 4.38 (dtd, J = 11.5, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 4.08 (dq, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.65 - 1.54
(m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30 - 1.22 (m, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−［（オキサン−４−イル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７２％で、白色の結晶性固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.15分, M/Z (ES+) 618.20/620.25 [M+Na+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.74 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 3H), 6.47 (d, J = 11.9 Hz, 1H),5.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.42(s, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 3H), 3.46 (t, J = 10.4 Hz, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 606.20/608.30 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 6.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.41 - 4.59 (m, 2H), 4.52 (dt, J = 10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.55 (qd, J = 13.0, 6.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］カルバモイル｝−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.25分, M/Z (ES+) 560.15/ 562.15 [M-tBu+H] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 6.80 (dd, J = 12.1, 7.1 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 4.51 (dt, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 1H), 2.73 - 2.46 (m, 1H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.15分, M/Z (ES+) 574/576 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 6.13 (s, 1H), 5.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.70 - 4.40 (m, 3H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.10 - 0.92 (m, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率３３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.17分, M/Z (ES+) 590 [M+Na+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.12 - 6.89 (m, 2H), 6.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.27 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 3.20 - 2.90 (m, 2H), 2.64 - 2.31 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−５−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.17分, M/Z (ES+) 602 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d,
J = 9.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1Hおよび0.5 H), 6.96 - 6.69 (m, 3H), 5.77 (dd,
J = 59.6, 6.7 Hz, 1Hおよび0.5H), 5.57 - 5.34 (m, 1H), 4.57 - 4.23 (m, 3H), 4.14
- 3.97 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58 - 3.38 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.60 - 2.26 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.19分, M/Z (ES+) 622.15 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 - 3.44 (m, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.86 (dt, J = 14.8, 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−７９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.19分, M/Z (ES+) 632.2 [M+Na+], 554.1 [M-tBu+H] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 6.14 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 4H), 4.04 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.19分, M/Z (ES+) 602.2 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 8H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.99 - 5.89 (m, 1H), 5.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.38 (m, 4H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7 min, rt=1.23分, M/Z (ES+) 558.05/560.10 [M-tBu+H] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル］−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.2分, M/Z (ES+) 552.15 [M-tBu+H] 630.20 [M+Na+] 96% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (q, J = 9.5, 8.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.18 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J
= 15.6 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 3H), 1.63 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率４７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 534/536 [M-tBu+H], 612.10/614.10 [M+Na+] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 5.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−｛［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.12分, M/Z (ES+) 508.05/510.10 [M-tBu+H], 586.15/588.15 [M+Na+] 95.2% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 18.7, 9.1 Hz, 5H), 6.00 (s, 1H), 5.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.33 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.22 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.45 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.09 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−｛［（オキソラン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.12分, M/Z (ES+) 522.05/524.15 [M-tBu+H], 600..15/602.20 [M+Na+] 84% UV; NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 8.89 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.75 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.22 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 2H), 3.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.54 (m, 5H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.71 - 1.47 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.18分, M/Z (ES+) 514/516 [M-tBu+H], 592.10/594.15 [M+Na+] 97% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 598.2 [M+Na+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.14 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.97 -
7.92 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15.8 Hz, 1H),
4.38 (dt, J = 11.7, 7.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.16分, M/Z (ES+) 624.1 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 5.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−８９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.14分, M/Z (ES+) 510.1 [M-tBu+H], 588.15 [M+Na+] 98% UV; NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58 - 3.35 (m, 2H), 1.97 - 1.71 (m, 1H), 1.46 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.19分, M/Z (ES+) 514.1 [M-tBu+H , 592.15 [M+Na+] 96% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 6.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.84 (dt, J = 14.6, 7.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 581.9/584.05 [M-tBu+H], 660.10/612.10 [M+Na+] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 7.98 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 6.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 3H), 2.30 - 2.07 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−｛［（オキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.12分, M/Z (ES+) 524.2 [M-Boc+H+], 646.2 [M+Na+] 99% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.24 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.54 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.22 - 1.10 (m, 2H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（４−フルオロオキサン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.15分, M/Z (ES+) 510.10/512.05 [M-Boc+H+];
632.15/634.20 [M+Na+] 95% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.97 (t, J
= 6.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 5.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 4H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.66 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.17分, M/Z (ES+) 506.10/508.10 [M-Boc+H+],
628.15/630.20 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 4H), 5.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.7, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.51 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−ベンジル−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率６５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.14分, M/Z (ES+) 558.45 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 6H), 5.99 (s, 1H), 5.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 13.3, 7.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.39 - 1.35 (m, 1H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率８４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.03分, M/Z (ES+) 599.55/ 601.20 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.38 (dt, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率９２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.23分, M/Z (ES+) 620.15/622.20 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.92 (m,
2H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 4H), 5.21 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 2.32 - 2.04 (m, 4H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 542.05/544.10 [M-tBu+H] , 620.10/622.15 [M+Na+] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 4H), 6.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.34 (m, 3H), 2.84 - 2.62 (m, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−９９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率６８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.16分, M/Z (ES+) 636.10/638.15 [M+Na+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J =16.1 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 4H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−［（ブタ−３−イン−１−イル）カルバモイル］−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１００）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率６５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.19分, M/Z (ES+) 586.05/588.10 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.19 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.42 (dt, J= 11.5, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−［（ペンタ−４−イン−１−イル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率６０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 600.10/602.10 [M+Na+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 5.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.41 (dt,J = 11.5, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.80 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 7.2, 2.6 Hz, 2H), 1.68 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率７７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.22分, M/Z (ES+) 626.05/628.10 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 -
7.28 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 4.06
(dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率６１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1分, M/Z (ES+) 607.55/609.15 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 5.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 4H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率７８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.18分, M/Z (ES+) 615.55/617.10 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−７−（｛［４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ７に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.26分, M/Z (ES+) 678.20/680.20 [M+Na+] 93% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6Hz, 2H), 5.21 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 3H), 4.46 - 4.34 (m, 3H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−｛［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.21分, M/Z (ES+) 626.1 [M+Na+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 5.32 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 11.8, 7.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−ブロモフェニル）メチル］−７−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルバモイル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.2分, M/Z (ES+) 558.0/560.0 [M-Boc+H+], 636.0/638.0 [M+Na+] 100% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.82 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 16.0, 10.6 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 23.0, 16.0 Hz, 1H), 4.37 (dtd, J = 11.9, 7.6, 4.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ４に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.23分, M/Z (ES+) 555.05 [M-tBu+H] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (d,
J = 9.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m,
2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 7.2 Hz,
1H), 5.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 2H),
4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ベンジルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１０９）の合成
Figure 0006727224
 封管内で、エタノール（２ｍＬ）中の中間体ＩＸ−４１（１００％、３６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中２ＭのＮ−メチルメタンアミン（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、８０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、水およびブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes: rt=1.30分 M/Z (ES+) 626.95/629 [M+H+] 100 % UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 11H), 5.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 3H), 4.03 (dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).
実施例
一般的手順の節の始まりに対する例示的合成として、（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１）の合成について記載してきた。
上に記載され、例示された一般的手順ＧＰ５に従って、以下の実施例を、アミド中間体ＶＩＩＩから合成した：下に列挙される塩酸塩のＬＣＭＳデータは、対応する遊離塩基の質量イオン（Ｍ／Ｚ）を示している。
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５１％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-B-007, rt=2.77分, M/Z (ES+) 440 [M+H+] 92% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.96 - 0.82 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 3H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 4.98 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.25 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-B-007, rt=2.83分, M/Z (ES+) 468 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 3H), 3.68 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 3H), 8.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.57分, M/Z (ES+) 426 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.20 - 1.14 (m, 6H), 1.22 (s, 9H), 3.26 (t,
J = 11.6 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 5.01 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR 1416 generic 7 minutes, rt=3.37分, M/Z (ES+) 486 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 3H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J =15.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 1.49 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006., rt=3.78分, M/Z (ES+) 502 [M+H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.25 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 5.05 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 9.37 (s, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=3.73分, M/Z (ES+) 532 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 3.25 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4,
6.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.02 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 5.05 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 9.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４０％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.08分, M/Z (ES+) 496 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.20 (dd, J = 16.6, 9.3 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 19.5, 11.8 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 13.2, 9.0 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 7.2, 3.8 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=3.19分, M/Z (ES+) 468 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 3H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 5.07 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 15.7 Hz, 1H),7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 3H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.50 (s, 3H), 8.74 (t, J = 5.0 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.4分, M/Z (ES+) 418/420 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 3H, 溶媒ピークで隠れている), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 5.01 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 4H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.52 (s, 3H), 8.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=3.04分, M/Z (ES+) 587 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.27 - 3.09 (m, 4H), 3.32 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 4H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 2H), 5.13 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.16 (bs, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 3H), 9.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
Ｎ−（３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル］ホルムアミド｝プロピル）−２，２−ジメチルプロパンアミド塩酸塩（実施例１２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.32分, M/Z (ES+) 553 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 1.16 - 1.03 (m, 9H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 3.15
- 3.03 (m, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 3H), 3.65 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 1H, 溶媒ピークで隠れている), 5.07 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 3H), 8.82 (t, J =5.6 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=1.58分, M/Z (ES-) 513 [M+ギ酸-H], 467 [M-H] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 3H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 15.1Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 4H), 3.64 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.18 (m, 3H), 3.11 - 2.97 (m, 4H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.33 (dq, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: UPLCMS-1 MET-UPLCMS-A-006, rt=2.13分, M/Z (ES+) 514 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 3.25 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 5.02 (d, J = 15.6 Hz,1H), 5.32 (d, J =
15.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.31分, M/Z (ES+) 472/474 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.14 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 6H), 3.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 5.01 (d, J
= 15.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz,2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率３２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.69分, M/Z (ES+) 520 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.25 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 15.1, 5.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 15.2, 6.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.5 Hz, 1H),5.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 7H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 3H), 9.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−メチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=1.92分, M/Z (ES+) 426 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.25 (t, J = 11.6
Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 5.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 3H), 8.78 (q, J = 4.3 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006 , rt=2.31分, M/Z (ES+) 440 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.35 - 3.18 (m, 3H), 3.69 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 1H), 5.07 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 3H), 8.83 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］フェニル｝メチル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.71分, M/Z (ES+) 645 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.48 - 1.33 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.09 - 4.01 (m,1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 5.03 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 15.7, 8.3 Hz, 4H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 2H),8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 3H), 9.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006, rt=2.18分, M/Z (ES+) 420 [M+H+] 89% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.29 - 3.18 (m, 4H), 3.52 - 3.39 (m, 4H), 3.68 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 4H), 7.71 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 3H), 8.88 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UPLCMS-A-006 , rt=1.89分, M/Z (ES+) 409 [M+H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 3H), 3.69 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 6.7 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 - 7.67 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 8.52 (s, 3H), 8.75 (t, J = 5.3 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7 minutes, rt=3.25分, M/Z (ES+) 472/474 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 5.44 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 3H), 1.76 (dt, J = 14.8, 7.1 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7 minutes, rt=3分, M/Z (ES+) 460/462 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 4H), 5.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 5H), 1.79 (ddd, J = 11.3, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.19 (qd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7 minutes, rt=3.47分, M/Z (ES+) 485/487 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.58 (s, 1H), 8.40 (s, 3H), 8.18 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 4H), 5.45 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド二塩酸塩（実施例２５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 generic 7 minutes, rt=2.96分, M/Z (ES+) 489 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 4H), 8.45 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.27分, M/Z (ES+) 470/472 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 7.14 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例２７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.36分, M/Z (ES+) 496/498 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.87 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−３−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.04分, M/Z (ES+) 460/462 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.02 (s, 1H),
7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 5.42 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J
= 15.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.28 - 3.08 (m, 4H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 9.8, 3.7 Hz, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.24 (q, J = 9.8 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例２９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.33分, M/Z (ES+) 522 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO) d 1.75 (dt, J = 7.06, 14.74 Hz, 2H), 2.24 - 2.35 (m, 2H), 3.24 (t, J = 11.56 Hz, 1H), 3.34 - 3.43 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 6.43, 11.14 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 6.89, 11.55 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 15.25 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.71 - 7.79 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.36 (s, 3H), 8.80 (s, 1H)
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.09分, M/Z (ES+) 510 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO) d 1.20 (qd, J = 4.28, 12.04 Hz, 2H), 1.54 - 1.61 (m, 2H), 1.80 (ddt, J = 3.88, 7.19, 10.88 Hz, 1H), 3.11 - 3.30 (m, 5H), 3.59 - 3.67 (m, 1H), 3.82 - 3.89 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 6.98, 11.61 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 13.61 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.55 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (s, 3H), 8.70 (s, 1H)
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.38分, M/Z (ES+) 520 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 3.25 (t, J = 11.59 Hz, 1H), 3.67 (dd, J =
6.86, 11.35 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 6.88, 11.71 Hz, 1H), 4.47 (qd, J = 5.93, 15.05 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 15.55 Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 5.63, 8.59 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.74, 8.05 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.46 (s, 3H), 9.37 (t, J = 5.80 Hz, 1H)
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.14分, M/Z (ES+) 520 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.57 (s, 1H), 9.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.26分, M/Z (ES+) 480/482 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 3H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 4H), 5.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J = 64.0, 29.8, 11.0 Hz, 6H), 1.67 (q, J = 11.7, 10.7 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.35分, M/Z (ES+) 484/486 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 3H), 8.05 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.0, 6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.39 (dd, J = 15.5, 5.5 Hz, 1H), 5.17 (td, J = 7.3, 3.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 7.0, 3.2 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例３５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.3分, M/Z (ES+) 496/498 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 6H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.90 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.41 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 1.93 (br, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.11分, M/Z (ES+) 507 [M+H+] 93% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, MEtOH-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.5, 7.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.23 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 1.88 (p, J = 7.2 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.13分, M/Z (ES+) 505 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 3H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 5.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.47 (qd, J = 15.1, 5.9 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.32分, M/Z (ES+) 484/486 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.31 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.18 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例３９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.29分, M/Z (ES+) 488/490 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 3H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 6H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.45 (qd, J = 15.1, 6.0 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 11.6 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.21分, M/Z (ES+) 490/492 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 3H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 5.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.73 (dt, J = 14.7, 7.0 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.19分, M/Z (ES+) 436/438 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.60 - 8.47 (m, 4H), 7.75 (d, J = 6.3 Hz,
1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 5.31 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 1.48 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、淡橙色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=2.98分, M/Z (ES+) 478/490 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.62 - 8.54 (m, 4H), 7.73 (d, J = 6.4 Hz,
1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 5.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 11.6, 7.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 3H), 3.14 (dq, J = 31.8, 6.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.56 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.18 (qd, J = 12.2, 4.4 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、淡橙色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.23分, M/Z (ES+) 500/502 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.03 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 3H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.39 (qd, J = 14.9, 5.9 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 3.25 (t, J = 11.6 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=2.83分, M/Z (ES+) 508 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 (br, 2H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.56 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.19 (qd, J = 12.2, 4.7 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例４５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率２８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=2.86分, M/Z (ES+) 444 [M+H+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.56 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 3.23 - 3.07 (m, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 1.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.19 (qd, J = 12.0, 4.5 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、明褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=2.82分, M/Z (ES+) 451 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.23 (s, 1H), 8.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 - 7.64 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.65 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 3H), 1.50 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=1.44分, M/Z (ES+) 427 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 3H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 5.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 1.51 (五重線, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例４８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５２％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=2.91分, M/Z (ES+) 434/436 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.39 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.29 (s, 4H), 5.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.41 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.28 -3.17 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.03 (d, J = 40.0 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 3.2 Hz, 6H)
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例４９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.45分, M/Z (ES+) 484/486 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 3H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.16 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例５０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3分, M/Z (ES+) 452/454 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d,
J = 10.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.52 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 1.30 (s, 6H)
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例５１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７４％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.25分, M/Z (ES+) 486/488 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 3H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 4H), 5.49 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.76 (dt, J = 14.8, 7.1 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド塩酸塩（実施例５２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、明橙色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.14分, M/Z (ES+) 489/491 [M+H+] 93% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.26 (t, J = 11.58 Hz, 1H), 3.68 (dd, J =
6.86, 11.42 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 6.87, 11.67 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.42 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 15.44 Hz, 1H), 6.76 - 6.82 (m, 2H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 4H), 7.69 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 8.02 (d, J
= 2.78 Hz, 1H), 8.44 (s, 3H), 10.36 (d, J = 2.57 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ’−ブタノイル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド塩酸塩（実施例５３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=2.87分, M/Z (ES+) 447/449 [M+H+] 82% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10.49 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.31 (s, 3H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例５４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uPLC-AB-101, rt=2.39分, M/Z (ES+) 454/456 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.46 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.42 - 8.19 (m,
3H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.18 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.50
(p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例５５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uPLC-AB-101, rt=2.05分, M/Z (ES+) 496/498 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.48 - 8.27 (m,
3H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.26 (td, J = 11.7, 1.8 Hz, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例５６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1600, rt=4.01分, M/Z (ES+) 496/498 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.63 - 8.46 (m, 4H), 7.70 (d, J = 6.4 Hz,
1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.56 (d, J = 11.1
Hz, 2H), 1.25 - 1.13 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例５７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率２７％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1278 Generic 3.5 minutes, rt=2.4分, M/Z (ES+) 454/456 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, MEtOH-d4) d 7.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 1.59 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−プロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例５８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６８％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.06分, M/Z (ES+) 438/440 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 8.42 (s, 3H), 7.79 (d, J =
6.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, 4H), 5.34 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.24 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.61 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例５９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.21分, M/Z (ES+) 452/453 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.35 (s, 3H), 7.80 (d, J =
6.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 17.1, 5.6 Hz, 3H), 3.24 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.93 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド塩酸塩（実施例６０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=2.28分, M/Z (ES+) 451/452 [M+H+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.74 (d, J =
6.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 5.29 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.65 (dd, J =11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.66 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.75 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９２％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.08分, M/Z (ES+) 404/406 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (d, J = 6.60 Hz, 6H), 3.16 - 3.29 (m, 1H), 3.58 - 3.74 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 6.76, 11.58 Hz, 1H), 4.12 (dq, J = 6.60, 13.83 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.41 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 15.39 Hz, 1H), 7.24 - 7.40 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.65, 8.05 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 8.20 - 8.66 (m, 4H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.19分, M/Z (ES+) 434/436 [M+H+] 93% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.93 (s, 1H), 8.43 (s, 3H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 4H), 5.44 - 5.26 (m, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.01 - 0.80 (m, 6H)
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.27分, M/Z (ES+) 432/434 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.40 - 8.12 (m, 4H), 7.97 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 5.36 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.22 (td, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 1.76 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.11 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 6H)
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=2.1分, M/Z (ES+) 416/418 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.53 - 8.16 (m,
3H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 5.82 (ddt, J = 17.0, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 2H), 4.98 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 13.1, 10.0 Hz, 1H), 2.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド塩酸塩（実施例６５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６１％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.11分, M/Z (ES+) 433/435 [M+H+] 92% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10.96 (s, 2H), 8.44 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 5.43 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 6H).
上に記載され、例示された一般的手順ＧＰ５に従って、以下の実施例を、中間体ＩＸから合成した：
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1600, rt=3.77分, M/Z (ES+) 434/436 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 3H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 15.0Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 3H), 1.54 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 - 1.24 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.27分, M/Z (ES+) 500 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 3H), 8.04 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.46 (dd, J= 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 13.1, 11.2 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.50 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uPLC-AB-101: , rt=2.43分, M/Z (ES+) 520/522 [M+H+] 90 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 7.33 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 3H), 4.11 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例６９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt= 2.33分, M/Z (ES+) 468/470 [M+H+] 94 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.68 - 8.50 (m, 4H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 1.47 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、ピンク色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.29分, M/Z (ES+)522/524 [M+H+]99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 5.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.2, 11.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 1.72 (dt, J = 14.7, 6.9 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1673 Generic 2 minutes, rt=1.02分, M/Z (ES+)510/512 [M+H+] 92 % UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.65 (s, 1H), 7.96 (bs, 3H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.22 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.53 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 9.0 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.12分, M/Z (ES+) 560 [M+H+], 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.18 (qd, J = 4.32, 12.21 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 12.72 Hz, 2H), 1.66 - 1.80 (m, 1H), 3.14 (dh, J = 6.24, 25.75 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 11.57 Hz, 2H), 3.78 - 3.89 (m, 2H), 3.93 - 4.05 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 7.47, 13.32 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 7.59, 10.81 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.84 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 15.77 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.27 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.47 (s, 3H), 8.67 (t, J = 5.83 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.35分, M/Z (ES+) 572 [M+H+]97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.72 (dt, J = 7.00, 14.60 Hz, 2H), 2.21 -
2.34 (m, 2H), 3.32 - 3.40 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 11.15, 13.06 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 7.51, 13.32 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 7.60, 10.84 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.77 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 15.77 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 5.47 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 8.49 (s, 3H), 8.76 (t, J = 5.66 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−フェノキシ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.31分, M/Z (ES+) 554 [M+H+]96% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.97 - 4.07 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 7.42, 13.19 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 7.86, 10.51 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.63 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.91 Hz, 3H), 7.26 - 7.42 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 4.07 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.27 Hz, 1H), 8.59 (s, 3H), 12.80 (s, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.16分, M/Z (ES+) 484/486 [M+H+]98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (d, J = 6.69 Hz, 6H), 1.90 (dp, J = 6.97, 13.67 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 2.94, 6.55 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 11.95 Hz, 1H), 4.06 - 4.20 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 7.77, 10.75 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.64 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 15.57 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 7.72 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 8.62 (s, 3H), 11.83 (s, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.21分, M/Z (ES+) 504/506 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 7.09 (dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 3H), 5.21 (d, J =
15.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.09分, M/Z (ES+) 454/456 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.71 - 8.18 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 7.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 1.14 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 6H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］フェニル｝−メチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.2分, M/Z (ES+) 627/629 [M+H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.39 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 3H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 15.7 Hz,1H), 5.00 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 3H), 3.03 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.69 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.50 -1.31 (m, 4H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例７９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９２％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.02分, M/Z (ES+) 436/438 [M+H+], 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (dd, J = 1.56, 6.58 Hz, 6H), 3.95 (dd, J = 11.30, 13.11 Hz, 1H), 4.01 - 4.17 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 7.48, 11.05 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.70 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 15.70 Hz, 1H), 7.32 - 7.45 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.97 - 8.08 (m, 2H), 8.50 (s, 3H), 8.65 (d, J = 7.61 Hz, 1H)
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.29分, M/Z (ES+) 504/506 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 3H), 8.04 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 4H), 5.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 13.1, 11.3 Hz, 1H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.75 (dt, J = 14.7, 7.1 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.14分, M/Z (ES+) 466/468 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.11 (s, 1H), 8.54 (s, 3H), 8.15 - 7.98 (m, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 4H), 5.33 - 5.16 (m, 1H), 5.02 - 4.79 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.00 - 0.78 (m, 6H)
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−プロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６８％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3分, M/Z (ES+) 452/454 [M+H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.10 (s, 1H), 8.57 (s, 3H), 8.14 - 7.82 (m, 3H), 7.46 - 7.32 (m, 4H), 5.32 - 5.14 (m, 1H), 5.02 - 4.77 (m, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.60 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 0.99 - 0.82 (m, 3H)
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.23分, M/Z (ES+) 464/466 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.86 - 8.17 (m, 4H), 8.09 - 7.98 (m, 2H),
7.86 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 15.7, 11.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 15.7, 4.5 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 1.75 (dp, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 - 0.80 (m, 6H)
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.11分, M/Z (ES+) 448/450 [M+H+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 3H), 8.02 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 5.80 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 2H), 4.97 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 2.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.02分, M/Z (ES+) 452/454 [M+H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 3H), 7.79
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J
= 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 2.83 (tq, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 0.76 - 0.65 (m, 2H), 0.53 (dd, J = 3.8, 1.9 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.13分, M/Z (ES+) 466/468 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 3H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 5.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.35 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 2.22 (dtp, J = 15.2, 7.8, 4.0, 3.5 Hz, 2H), 2.00 (p, J = 9.6 Hz, 2H), 1.68 (ddt, J = 14.7, 10.4, 5.8 Hz, 2H)
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６６％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.09分, M/Z (ES+) 472/474 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (s, 3H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.14 - 4.99 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 6.2 Hz, 6H)
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.13分, M/Z (ES+) 470/472/474 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 3H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 1.18 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 6H)
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例８９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９２％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.05分, M/Z (ES+) 454/456 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 3H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.4, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 6H)
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４４％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.28分, M/Z (ES+) 492/494 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.14 - 1.56 (m, 6H), 1.71 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.96 (t, J = 11.84 Hz, 1H), 4.06 - 4.23 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.93 (d, J = 15.42 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 15.64 Hz, 1H), 7.21 - 7.51 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.47 (s, 3H), 11.89 (s, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.47分, M/Z (ES+) 506/508 [M+H+]100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 0.75 - 1.39 (m, 5H), 1.47 - 1.92 (m, 6H),
3.70 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 3.83 - 4.04 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 7.51, 13.25 Hz, 1H), 4.33 - 4.53 (m, 1H), 4.96 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 15.95 Hz, 1H), 7.39 (s, 4H), 7.78 - 8.12 (m, 3H), 8.44 (s, 3H), 12.12 (s, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.14分, M/Z (ES+) 494/496 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 3H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.22 (m, 4H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.26 - 3.92 (m, 4H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.11分, M/Z (ES+) 508/510 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 3H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.13 (m, 4H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.27分, M/Z (ES+) 508/510 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 3H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 5.24 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.68 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタン−２−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.27分, M/Z (ES+) 468/470 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.49 (s, 3H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 4H), 5.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.85 (dt, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.38分, M/Z (ES+) 468/470 [M+H+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (s, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.07分, M/Z (ES+) 467/469 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.32 (s, 1H), 8.51 (s, 3H), 8.04 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 5.28 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 1.21 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９４％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.66分, M/Z (ES+)528/530 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.00 (s, 1H), 8.65 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 5.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 15.6, 4.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.04 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 1.28 (ddq, J = 28.7, 12.0, 5.3 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例９９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.13分, M/Z (ES+) 466/468 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.85 (s, 1H), 8.57 (s, 3H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１００）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.36分, M/Z (ES+) 480/482 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (s, 1H), 8.59 - 7.82 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.45 (s, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-uHPLC-AB-101, rt=2.35分, M/Z (ES+) 480/482 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 3H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 4H), 5.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.1, 11.2 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.69 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 0.45 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.11分, M/Z (ES+) 502/504 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 3H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.28分, M/Z (ES+) 502/504 [M+H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 6H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.48 (qd, J = 15.2, 6.0 Hz, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−ヘプチル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６７％で、明褐色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.62分, M/Z (ES+) 510/512 [M+H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 2.6 Hz, 4H), 5.21 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz,1H), 4.16 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.24 (dq, J = 18.8, 7.1, 6.6 Hz, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.27 (t, J = 11.3 Hz, 8H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES , rt=3.18分, M/Z (ES+) 516/518 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 5.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 13.0, 7.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 4H), 1.84 - 1.71 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って、中間体ＩＸ−４６（立体化学は任意に割り当てた）から表題化合物を合成して、収率７１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.05分, M/Z (ES+) 488/490 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (s, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.07- 4.20 (m, 1H), 3.99 (t, J =
12.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.64 (d, J =
5.3 Hz, 1H).
代わりに、実施例１０６は、中間体ＶＩＩ−０１から、（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−アミン塩酸塩を使用して、ＧＰ７およびＧＰ５に従い合成した。
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って、中間体ＩＸ−４７（立体化学は任意に割り当てた）から表題化合物を合成して、収率８６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.05分, M/Z (ES+) 488/490 [M+H+] 100% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (s, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.07- 4.20 (m, 1H), 3.99 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.09分, M/Z (ES+) 484/486 [M+H+] 96% UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 3H), 8.12 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.2, 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.39 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 5.28 - 5.18 (m, 1H), 5.09 - 4.94 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−ヘキサデシル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１０９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS:METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=5.52分, M/Z (ES+) 636/638 [M+H+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.23 (dt, J = 16.4, 7.0 Hz, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.25 (s, 26H), 0.92 - 0.79 (m, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.23分, M/Z (ES+) 466/468 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 - 8.43 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 4H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.45 - 0.40 (m, 2H), 0.21 - 0.17 (m, 2H).
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１１）
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.27分, M/Z (ES+) 518/520 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 3H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 4H), 5.21 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.11 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.37 2H m, 水のピークに隠れている), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.75 (dt, J = 14.7, 7.1 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz,3H).
上に記載され、例示された一般的手順ＧＰ５に従って、以下のさらなる実施例を、中間体ＶＩＩＩから合成した：
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−４−オキソ−５−（キノリン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１１２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=3.2分, M/Z (ES+) 453 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.84 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.28 (dt, J = 7.29, 14.80 Hz, 2H), 1.44 (p, J = 7.03 Hz, 2H), 3.21 (dp, J = 6.46, 13.47 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 11.56 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 6.91, 11.38 Hz, 1H), 4.05 - 4.18 (m, 1H), 5.30 (d, J = 12.79 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 16.21 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.59 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.25, 14.13 Hz, 2H), 8.02 - 8.08 (m, 1H), 8.37 - 8.47 (m, 2H), 8.54 (s, 3H)
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=2.92分, M/Z (ES+) 502 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 3H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 5.49 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 2H), 1.03 - 0.91 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１４）の合成
Figure 0006727224
ステップ１：Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ブチルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−４８）の合成
封管内で、エタノール（２ｍＬ）中の中間体ＩＸ−０４（９７％、４０．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中２ＭのＮ−メチルメタンアミン（１７０．７６μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、８０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、水（５ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、アセトニトリル：水）で精製して、収率５３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes: rt=1.48分 M/Z (ES+) 593.15 [M+H+] 98 % UV
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.17 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 6H), 1.42 (dt, J = 14.5, 6.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.25 - 1.22 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ステップ２：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１４）の合成
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR-uPLC-AB101 rt=2.32分 M/Z (ES+) 493 [M+H+] 99 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (s, 3H), 8.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.24 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.18 (qt, J = 13.1, 6.7 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ｎ−（５−｛［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］アミノ｝ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１５）の合成
Figure 0006727224
 実施例４３（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3（１２９ｍｇ、２．５当量）、その後ヨウ化カリウム（６２ｍｇ、１当量）を添加した。Ｎ−｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５９．９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（参照：Ｏｔｓｕｋｉ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２３（６）、１６０８〜１６１１頁）を、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）の溶液として添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に、さらなるＫ2ＣＯ3（１１５ｍｇ、２．２当量）、ヨウ化カリウム（６５ｍｇ、１当量）、およびＮ−｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を３時間継続した。さらなるＮ−｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）−オキシ］ペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、水（２回×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜１００％ 酢酸エチル）で精製して、収率６１％で、白色の固体として表題化合物１５５ｍｇを得た。
LCMS: METCR-uPLC-AB101 rt=2.92分 M/Z (ES+) 685/687 [M+H+] 99 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 6H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.25 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J =15.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 11.2, 6.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 3H), 2.41 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.34 - 1.25 (m, 4H), 1.24 - 1.14 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１６）の合成
Figure 0006727224
ステップ１：Ｎ−［（３Ｒ）−７−（ベンジルカルバモイル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体ＩＸ−１１２）の合成
封管内で、エタノール（２ｍＬ）中の中間体ＩＸ−４１（１００％、３６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中２ＭのＮ−メチルメタンアミン（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間、８０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、水およびブライン（５ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes: rt=1.30分 M/Z (ES+) 627/629 [M+H+] 100 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 11H), 5.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 3H), 4.03 (dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).
ステップ２：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１６）の合成
一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９８％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.31分, M/Z (ES+)526.95/529.05 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 5H), 5.21 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 3H), 4.08 (dd, J = 13.4, 7.4
Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 2.82 (s, 6H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−５−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.28分, M/Z (ES+) 551.95 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 3H), 7.96 - 7.76 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 2H), 4.47 -4.39 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.85 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.51 (s, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H).
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、無色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.51分, M/Z (ES+) 536/538 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (s, 4H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 4H), 5.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.73 (dt, J = 14.7, 7.0 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１１９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、無色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.13分, M/Z (ES+) 552 [M+H] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.62 (s, 3H), 8.06 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.35 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.74 (dt, J = 14.7, 7.1 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１２０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=1.9分, M/Z (ES+) 470/472 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 3H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.7 Hz, 1H),4.46 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.2, 11.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１２１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、無色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.96分, M/Z (ES+) 518 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.38 (br. s, 1H), 8.61 (s, 3H), 8.10 - 7.96 (m, 3H), 7.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 4.51 (q, J = 10.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 1H), 4.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.75 (s, 1H).
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−１−イウム−１−オレート塩酸塩（実施例１２２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って、中間体ＩＸ−５３（後で溶出したエナンチオマー、スルホキシドの立体化学は任意に割り当てた）から表題化合物を合成して、収率７４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.09分, M/Z (ES+) 506.05 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 3H), 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.33 (d, J =15.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.76 (dt, J = 14.5, 7.0 Hz, 2H).
（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−１−イウム−１−オレート塩酸塩（実施例１２３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って、中間体ＩＸ−５４（先に溶出したエナンチオマー、スルホキシドの立体化学は任意に割り当てた）から表題化合物を合成して、収率４３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.03分, M/Z (ES+) 506 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 3H), 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.33 (d, J =15.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.76 (dt, J = 14.5, 7.0 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１２４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４３％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.83分, M/Z (ES+) 479 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 3H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 23.2, 5.4 Hz,
1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H),5.33 - 5.22 (m, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.54 (q, J = 9.9, 9.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１２５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.02分, M/Z (ES+) 513.45 [M+H+]100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) a 8.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 3H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.28 (d, J =16.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 13.3, 7.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 2.36 - 2.19 (m, 2H), 1.72 (dt, J = 14.6, 7.0 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１２６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=2.46分, M/Z (ES+) 530.1/532.1 [M+H+]100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 2.10 - 1.82 (m, 6H), 1.67 - 1.53 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１２７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７０％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.26分, M/Z (ES+) 520/522 [M+H+]100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.03 (s, 1H), 8.49 - 8.07 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.12 (ddd, J = 13.1, 7.5, 2.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１２８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率３０％で、ピンク色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.18分, M/Z (ES+) 469/471 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.99 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 3H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 5.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１２９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=2.29分, M/Z (ES+) 506.1 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.40 - 3.23 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 1.72 (dt, J = 14.6, 6.9 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=1.98 & 2.01分, M/Z (ES+) 472.1 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.14 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 3H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 22.9, 5.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 5.19 (dd, J = 15.4, 10.4 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 15.5, 9.3 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 14.8, 5.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７４％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: : MET-UHPLC-AB-101, rt=2.24分, M/Z (ES+) 420.1 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s, 3H), 8.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.31 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: : MET-UHPLC-AB-101, rt=2.31分, M/Z (ES+) 454.1 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 3H), 7.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.31 (m, 7H), 7.10 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.41 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 11.6 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: : MET-UHPLC-AB-101, rt=2.17分, M/Z (ES+) 452.1 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.61 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 1.46 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=2.23分, M/Z (ES+) 486.1 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 3H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 3H), 4.14 (dd, J = 13.2, 7.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［２−（オキサン−４−イル）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: : MET-UHPLC-AB-101, rt=2.14分, M/Z (ES+) 524/526 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.21 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 1.58 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.44 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率３９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.18分, M/Z (ES+) 488.12 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 5.27 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 1H), 3.28 (d, 一部不明確, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 - 2.16 (m, 2H), 1.71 (dt, J = 14.6, 6.9 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率１００％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: : MET-UHPLC-AB-101, rt=2.4分, M/Z (ES+) 532.15/534.10 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 9.13 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 - 6.80 (m, 2H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.91(m, 1H), 3.74 (s, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５１％で、黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: : MET-UHPLC-AB-101, rt=2.01分, M/Z (ES+) 534.1 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) d 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 5.47 (d, J = 15.9 Hz,
1H), 5.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 10.9, 7.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.3, 7.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 2.46 (tt, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 2H), 1.10 - 1.04 (m, 2H). NHアミドおよびNH2・HClはNMRでは見えない
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１３９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=1.84分, M/Z (ES+) 494.1 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 3H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.52 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.17 (qd, J = 12.1, 4.5 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド塩酸塩（実施例１４０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７１％で、クリーム色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=2.11分, M/Z (ES+) 486.0 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 3H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 5.17 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.2, 11.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１４１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.18分, M/Z (ES+) 518.25 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 12.1, 5.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.71 (dt, J = 14.6, 6.9 Hz, 2H). [2Hは水のピークで隠れている]
（３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１４２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９５％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.85分, M/Z (ES+) 506.3 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 12.2, 5.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.25 (td, J = 11.7, 1.8 Hz, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.52 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.18 (td, J = 12.9, 12.4, 4.3 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１４３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.03分, M/Z (ES+) 484.2 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 9.06 - 8.95 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 7.56 (dd, J = 5.5, 4.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 3.98 - 3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 1H), 2.10 - 1.88 (m, 3H), 1.69 - 1.50 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１４４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５２％で、白色の結晶性固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.94分, M/Z (ES+) 496.1/ 498.2 [M+H+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.19 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.82 (m, 4H), 3.80 - 3.59 (m,2H), 3.41 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.59 - 1.40 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１４５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６５％で、浅黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.21分, M/Z (ES+) 484.1/486.1 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.22 - 4.81 (m, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 2.97 (td, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.00 (s, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１４６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７２％で、無色の結晶性固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.22分, M/Z (ES+) 516.20/518.2 [M+H+] 100%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 4H), 5.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 12.2, 5.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.19 - 1.90 (m, 6H), 1.75 (dt, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１４７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.93分, M/Z (ES+) 452.05/454.05 [M+H+]; 474/476 [M+Na+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 8.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.06 - 7.87 (m,
2H), 7.83 (s, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.79 (m, 1H), 4.76 - 4.56 (m, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 1H), 3.79 - 3.53 (m,2H), 2.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.26 - 1.03 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１４８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.93分, M/Z (ES+) 468.4 [M+H+], 490.05 [M+Na+] 99% UV; NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.01 (m, 2H), 5.17 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.2 Hz,1H), 4.25 (s, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.97 (s, 2H)
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１４９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes 215および254nm, rt=2.98分, M/Z (ES+) 480.5 [M+H+]; 502.1 [M+Na+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.91 (m,
2H), 7.82 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 - 6.74 (m, 1H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.6 Hz,1H), 4.24 (s, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.58 (s, 1H), 3.12 - 2.89 (m, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.07 (s, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１５０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=2.1分, M/Z (ES+) 500.2 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.74 (dt, J = 14.8, 7.0 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ，５−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１５１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=2.11分, M/Z (ES+) 510.2 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.22 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m,
2H), 7.86 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d,
J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 2.00 (s, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１５２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.04分, M/Z (ES+) 480.5 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.11 (m, 8H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.01 - 5.90 (m, 1H), 5.57 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 9.9, 7.3 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 12.9, 11.0 Hz, 1H). (NH2は見えない)
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１５３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６７％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.27分, M/Z (ES+) 514.10 /516.10 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.23 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 5.16 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 4H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 1.98 (s, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１５４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.08分, M/Z (ES+) 508.50 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.88 (m,
2H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 2.12 - 1.83 (m, 8H), 1.68 - 1.57 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１５５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.21分, M/Z (ES+) 490.10/492.10 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 5.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.50 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.15 - 1.88 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１５６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率３７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=1.86分, M/Z (ES+) 464.1/466.1 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 5.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m,3H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（オキソラン−３−イル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１５７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４０％で、白色の結晶性固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=1.9分, M/Z (ES+) 478.1/480.1 [M+H+] 94% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d 8.12 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.1, 4.1, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 3.6, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 4H), 6.25 (s, 1H), 5.44 - 4.66 (m, 2H), 3.93 (dtd, J = 13.7, 8.5, 5.2Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 4H), 3.65 (dt, J = 9.3, 5.0 Hz, 1H), 3.50 (m, 3H), 2.60 (dt, J = 11.6, 6.5 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１５８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７８％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.03分, M/Z (ES+) 470.1/472.10 [M+H+] 98%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 5.17 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 2.17 - 1.91 (m, 3H), 1.70
- 1.60 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１５９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.22分, M/Z (ES+) 476.1 [M+H+] 97% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 2.22 - 1.91 (m, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１６０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.01分, M/Z (ES+) 502.5 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 2.11 - 1.89 (m, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１６１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=1.84分, M/Z (ES+) 466.1 [M+H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 2.20 - 1.94 (m, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１６２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４６％で、クリーム色の泡状物／固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3分, M/Z (ES+) 470.50 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.72 (dt, J = 14.7, 7.1 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１６３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率５３％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=1.05分, M/Z (ES+) 538.05/540.05 [M+H+] 96% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 5.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.35 - 2.06 (m, 4H), 1.71 (dt, J = 14.6, 6.9 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１６４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.87分, M/Z (ES+) 524.2 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.15 (見かけt, J = 6.3 Hz, 2H), 2.15 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (br. m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.18 (見かけqd, J = 12.3, 4.4 Hz, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−フルオロオキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１６５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９９％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.86分, M/Z (ES+) 510.50/512 [M+H+] 99% UVNMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 4H), 5.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 3H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 21.1, 6.4 Hz, 4H), 2.23 - 1.87 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１６６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.9分, M/Z (ES+) 507.05/509.20 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 4H), 5.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 4H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 3H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１６７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.75分, M/Z (ES+) 436.45 [M+H+] 95.6% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 5.24 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H),3.73 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 12.8, 11.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.19 - 1.92 (m, 3H), 1.64 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１６８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９６％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.38分, M/Z (ES+) 499.10/501.20 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.31 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.99 (br. s, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１６９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８０％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.11分, M/Z (ES+) 498.50/ 500.10 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m,
2H), 7.79 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 5.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.39 (h, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１７０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率４２％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=2.16分, M/Z (ES+) 511.1 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m,
2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 5.23 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 13.0, 6.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 12.9, 11.1 Hz, 1H), 2.00 (s, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１７１）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６２％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=2.31分, M/Z (ES+) 498.1/500.1 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) d 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (s, 4H), 6.13 - 6.00 (m, 1H), 5.37 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.42 (m, 3H), 2.87 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.17 (m, 3H) [NH2は見えない]
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１７２）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.87分, M/Z (ES+) 515/517.25 [M+H+]; 536.10/538.05 [M+Na+] 99% UV; NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.61 (t, J = 5.4
Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.15
(d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J =12.9, 6.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 4H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.02 (s, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−イン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１７３）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７９％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=2.97分, M/Z (ES+) 464.05/466.05 [M+H+] 96%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J =12.9, 6.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.37 (dt, J = 13.7, 7.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（ペンタ−４−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１７４）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８１％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.04分, M/Z (ES+) 477/479 [M+H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.15 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.90 (dd, J =12.7, 6.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.80 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 7.1, 2.6 Hz, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H)
（３Ｒ）−３−アミノ−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１７５）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６４％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.03分, M/Z (ES+) 504.95/507.05 [M+H+] 97%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (s, 1H),
7.35 (s, 4H), 5.12 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J
= 12.4, 6.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 2.20 - 1.93 (m, 3H), 1.54 (ddt, J = 14.6, 9.0, 5.6 Hz, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１７６）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率９３％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=1.28分, M/Z (ES+) 507.1/509.1 [M+H+] 95% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 5.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 4H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 - 2.38 (m, 4H), 2.00 (br. s, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１７７）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率７６％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=2.16分, M/Z (ES+) 515.1/517.1 [M+H+] 98% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 13.3, 7.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 1.96 (s, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−｛［４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１７８）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率６５％で、灰白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.27分, M/Z (ES+) 556.50/558.10 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 4H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.17 (d, J =15.7 Hz, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 3H), 4.49 - 4.31 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.00 (s, 2H).
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１７９）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８７％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.07分, M/Z (ES+) 504.5 [M+H+] 99% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 12.9, 11.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１８０）の合成
Figure 0006727224
 一般的手順ＧＰ５に従って表題化合物を合成して、収率８８％で、白色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes, rt=3.01分, M/Z (ES+) 515.75/517.10 [M+H+] 99%
UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 12.6, 5.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.25 (br. s, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1H).
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−｛２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１８１）の合成
Figure 0006727224
ステップ１：（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル塩酸塩の合成
一般的手順ＧＰ５に従って、中間体ＩＶ−０６から表題化合物を合成して、定量的収率で、表題化合物を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 minutes, rt=0.94分, M/Z (ES+) 377/379 [M+H+] 98% UV
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 3H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J
= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 5.31 (d, J =
15.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.28 (t, J = 11.7 Hz, 1H).
ステップ２：（３Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチルの合成
（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチル塩酸塩（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９０μｌ、１．６７ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸ベンジル（９４５μｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に、水（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加した。混合物を、フェーズセパレーターを通して分配した（ＴＥＬＯＳ）。有機層を濃縮して、淡黄色の油状物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、純度９９％で、白色の固体として所望の表題化合物（０．２８ｇ、定量的収率）を得た。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.31分, M/Z (ES+) 533/535 [M+Na+] 99% UV
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H)
, 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 7.19 (s, 4H), 5.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.72 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.2 Hz, 1H).
ステップ３：（３Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸の合成
一般的手順ＧＰ２に従って、（３Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸メチルから表題化合物を合成して、収率９４％で、表題化合物を得た（純度９４％）。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.19分, M/Z (ES+) 519/521 [M+Na+] 99% UV
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 7.20 (s, 4H), 5.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.74 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 2.98 (t, J = 11.3 Hz, 1H).
ステップ４：Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（｛２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝カルバモイル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジルの合成
一般的手順ＧＰ３に従って、（３Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボン酸から表題化合物を合成して、収率８３％で、表題化合物を得た（純度９４％）。
LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.18分, M/Z (ES+) 592/ 594 [M+H+]および614/616 [M+Na+] 100% UV; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 9H), 5.33 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.88 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H).
ステップ５：Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（｛２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝カルバモイル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジルの合成
一般的手順ＧＰ４に従ってＮ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（｛２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝カルバモイル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジルから表題化合物を合成して、収率８４％で、表題化合物を得た（純度９２％）。LCMS: METCR1410 Generic 1.7 min, rt=1.12分, M/Z (ES+) 624/ 626 [M+H+]および646/648 [M+Na+] 100% UV; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.3 Hz, 9H), 5.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.86 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 11.8, 7.5 Hz, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H).
ステップ６：（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−｛２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１８１）の合成
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）の混合物中の、Ｎ−［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−（｛２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝カルバモイル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、８．６３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素雰囲気下において室温で３時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＨを用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％の（ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３））で精製して、表題化合物（８６％）および脱ハロゲン化副生成物（１４％）の混合物を得た。
LCMS: METCR1416 Generic 7 minutes: rt=2.81分, M/Z (ES+) 490/ 492 [M+H+] UV= 86%
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 5.17 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.18 (見かけh, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 2.58 (td, J = 7.5, 4.0 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J = 12.9, 8.2, 4.9 Hz, 2H), 1.98 (br. s, 2H).
（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（エチルアミノ）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（実施例１８２）の合成
Figure 0006727224
 （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の１，２ ＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（８．２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて希釈し、水（５ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（７０％）、近接して溶出した出発アミン（約１０％）、およびジエチル副生成物（１０％）を含有する粗製残留物１２５ｍｇを得た。この粗生成物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＢｏｃ2Ｏ（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、室温で３時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に再溶解させ、水（５ｍＬ）を用いて洗浄した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（酸性方法）で精製して、ギ酸塩として表題化合物を得た後、ＳＣＸ（２ｇ、ＭｅＯＨで洗浄、ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ3を用いて溶出）を用いて、白色の固体として表題化合物２７ｍｇ（２３％）を得た。
LCMS: MET-UHPLC-AB-101, rt=2.56分, M/Z (ES+) 550.1/552.1 [M+H+] 100% UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8
.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 4H), 5.19 (d, J = 15.8 Hz,
1H), 4.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.34 - 2.15 (m, 4H), 1.72 (dt, J = 14.7, 7.0 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５λ6−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアゼピン誘導体のための手順
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，５，５−トリオキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５λ6−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド塩酸塩（実施例１８３）の合成
Figure 0006727224
４−アミノ−５−ヨードピリジン−２−カルボン酸メチル（中間体Ｘ−０１）の合成
氷浴で冷却した１，２−ＤＣＥ（１１５ｍＬ）中の４−アミノピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．４４ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、室温に温まるまで放置し、次いで８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に、さらなるＮ−ヨードスクシンイミド（１ｇ、０．２３当量）を添加し、加熱を５時間継続した。次いで、反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を、水（およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、収率９５％で、赤色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR0990: rt=1.12分 M/Z (ES+) 279 [M+H+] 97 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
（２Ｒ）−３−｛［４−アミノ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル］スルファニル｝−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（中間体Ｘ−０２）の合成
無水トルエン（３０ｍＬ）中の、中間体Ｘ−０１（９７％、１５００ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−システイン（１．１６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．８７ｍＬ、１０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。次いで、（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン−パラジウム（３：２）（１２０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１５１ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭを用いて希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、収率９８％で、ＮＭＲによる純度が６６％（ＤＩＰＥＡが主な不純物）の褐色の固体として表題化合物２．８８ｇを得た。
LCMS: MS19 METCR1410 rt=0.75分 M/Z (ES+) 372[M+H+] 96 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.35 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸メチル（中間体Ｘ−０３）の合成
中間体Ｘ−０２（６６％、２．３８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．４７ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（５０％ＥｔＯＡｃ溶液、５ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を、水（１５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（１５ｍＬ×２回）。合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、２０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、ＮＭＲによる純度９０％、収率４１％で、灰白色の固体として表題化合物０．６９ｇを得た。
LCMS: METCR1410 rt=0.94分 M/Z (ES+) 354 [M+H+] 99 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 11.3, 6.4 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 11.7 Hz,1H), 1.34 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸メチル（中間体Ｘ−０４）の合成
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、中間体Ｘ−０３（１３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１１７．７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１５８．３９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３１．７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、水（５ｍＬ）を添加した。結果として得られた沈殿物を濾過で単離し、水（１０ｍＬ）を用いて洗浄して、純度９０％のクリーム色の固体として表題化合物１８２ｍｇを得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes rt=1.21分M/Z (ES+) 478/480 [M+H+] 90 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 - 7.59
(m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 4H), 5.19 (q, J = 16.3 Hz, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
（３Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸（中間体Ｘ−０５）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１０／３／１、２０ｍＬ）中の、中間体Ｘ−０４（９５％、３７１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（１：１：１）（６１．８９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中に溶解させ、１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、純度８９％および収率８４％で、淡黄色の固体として表題化合物を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes rt=1.24分M/Z (ES+) 464/466 [M+H+] 89 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 4H), 5.56 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)
Ｎ−［（３Ｒ）−８−（ブチルカルバモイル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｘ−０６）の合成
中間体Ｘ−０５（８９％、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を氷浴で冷却し、ＨＡＴＵ（１０９．４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、ブタン−１−アミン（２８．４４μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分間経過した後、反応物を、室温に温まるまで放置し、１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、１２〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、ＮＭＲによる純度８６％および収率７２％で、淡黄色の油状物として表題化合物（８４ｍｇ）を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes rt=1.57分M/Z (ES+) 519/521 [M+H+] 99 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 4H), 5.57 - 5.48 (m, 2H), 4.81 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 1H), 3.47 (dh, J = 13.7, 6.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.62 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
Ｎ−［（３Ｒ）−８−（ブチルカルバモイル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，５，５−トリオキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５λ6−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｘ−０７）の合成
氷浴で冷却したＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｘ−０６（８６％、４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、３２．７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、室温に温まるまで放置し、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）と１ＭのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）との間で分配した。有機相を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を用いて洗浄し、減圧下で濃縮して、純度１００％および収率８７％で、白色の固体として表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
LCMS: METCR1673 Generic 2 minutes rt=1.47分M/Z (ES+) 551/553 [M+H+], 100 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 4H), 5.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 15.5 H
z, 1H), 5.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 13.3, 7.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 13.1, 11.4 Hz, 1H), 3.54 - 3.42 (m, J = 6.6 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，５，５−トリオキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５λ6−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド塩酸塩の合成
中間体Ｘ−０７（９８％、３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、定量的収率で、純度９６％の褐色の固体として表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
LCMS: METCR1416 GENERIC 7 MINUTES, rt=1.47分M/Z (ES+) 451/453 [M+H+], 98 % UV
NMRデータ: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3 Hz, 4H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.89 - 3.64 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
生物学的活性
化合物の生物学的活性を判定するために、様々なアッセイでそれらを評価した。
実験方法の概要
バフィーコートからのＰＢＭＣの単離
− バフィーコートの内容物を滅菌したプラスチックボトルに移し、ＰＢＳで４８０ｍｌまで満たし、１６×５０ｍｌの管に等しく分配した（３０ｍｌ／管）
− およそ１１ｍｌのＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐを下に挿入し、２０分間遠心分離した（２２００ｒｐｍ）
− リンパ球を含む中間層をホールピペットで取り出し、細胞を、ＰＢＳを用いて２回洗浄し、１本の管にプールして細胞数を判定した（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｄｉｆｆ ＡＣＴ）
ＭＡＣＳによる、免疫細胞のサブフラクションのＰＢＭＣからの単離
− ＰＢＭＣをＭＡＣＳバッファー中に再懸濁させ（ＭＡＣＳバッファー８０μｌ／細胞１０＾７個）、それぞれのキットを用いてＡｕｔｏ−ＭＡＣＳ装置で、製造業者の推奨に従って細胞を単離した
ＴＣＲ刺激およびＴ細胞活性化の測定
単離したＴ細胞を、９６ウェルの培養プレート当たり細胞１．５*１０＾５個で、Ｘｖｉｖｏ培地に蒔き、示される化合物の存在下で、抗ＣＤ３／２８ ｍＡｂを用いてＴＣＲを刺激した。サイトカイン生成について、市販のＥＬＩＳＡキット（ＢＤおよびｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて、製造業者の推奨の通りに、細胞培養上清においてＴＣＲ刺激の２４時間後または４８時間後に判定した。Ｔ細胞増殖およびＣＤ２５発現（ＣＤ２５−ＰＣ５試薬はＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒより購入）を、フローサイトメトリーで判定し（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ ＦＣ５００）、Ｋａｌｕｚａソフトウェアを用いて分析した。
ＣＤ６９発現の測定については、単離したＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞を、９６ウェルの培養プレート当たり細胞０．８*１０＾５個で、Ｘｖｉｖｏ培地に蒔き、化合物の存在下で、抗ＣＤ３／２８ ｍＡｂを用いてＴＣＲを刺激した。ＣＤ６９発現を、ＴＣＲ刺激の２４時間後に、フローサイトメトリーで判定し（ＣＤ４ｅＦ４５０、ＣＤ８ＡＰＣｅＦ７８０、およびＣＤ６９−ＰＣ７試薬はｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅより購入）、Ｋａｌｕｚａソフトウェアを用いて分析した。
腫瘍との接触による免疫細胞の刺激
単離されたＰＢＭＣ、ＮＫ細胞、またはＣＤ８陽性細胞を、示される場合、腫瘍細胞０．３*１０＾４個の存在下で、９６ウェルの培養プレート当たり細胞１．５*１０＾５個で、Ｘｖｉｖｏ培地に蒔いた。サイトカイン分泌について、ＥＬＩＳＡで判定し、免疫細胞活性化（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｂ ＣＤ２５−ＰＣ５、ＣＤ６９−ＰＣ７を用いた）、細胞生存率および細胞数について、生細胞のための判断基準として７−ＡＡＤによる除去を用いて、フローサイトメトリー（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ ＦＣ５００またはＧａｌｌｉｏｓ）で判定した。
ＰＤ−１遮断の効果を調査する実験の場合、ＰＢＭＣは、１時間ＵＶ照射したＭ２１腫瘍細胞と共に（ＰＢＭＣ１ミリリットル当たり腫瘍細胞５００００個）、１４日間プレインキュベートした。その後、ＣＤ８ Ｔ細胞を単離し、上記のようにＭ２１腫瘍細胞で刺激した。化合物および抗ＰＤ−１抗体（ニボルマブ）、またはＣＤ８ Ｔ細胞に対して直接的な影響を及ぼさない対照抗体（イピリムマブ）を、示される場合に添加した。
ＩＬ−２によるＮＫ細胞の刺激
単離したＮＫ細胞を、９６ウェルの培養プレート当たり細胞１．５*１０＾５個で、Ｘｖｉｖｏ培地に蒔き、示される場合、５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−２（アルデスロイキン）を用いて刺激した。サイトカイン分泌について、ＥＬＩＳＡで判定し、免疫細胞活性化について、生細胞のための判断基準として７−ＡＡＤによる除去を用いて、フローサイトメトリー（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｂ ＣＤ２５−ＰＣ５、ＣＤ６９−ＰＣ７、およびＢｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｇａｌｌｉｏｓにおける取得）で判定した。
ミエロイド細胞におけるＦＣ受容体の刺激
単離した単球を、９６ウェルの培養プレート当たり細胞１．５*１０＾５個で、Ｘｖｉｖｏ培地に蒔き、示される場合、プレコーティングされた抗ＧＤ２−Ａｂ（１０μｇ／ｍｌ、Ａｐｅｉｒｏｎ）で刺激した。サイトカイン分泌について、酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）で判定した。
マウス脾細胞の単離
− 滅菌した７０μｍフィルターを通して、ＰＢＳを用いて細胞をすすぐことで、脾臓から脾細胞の単細胞懸濁液を調製した
− １５ｍｌの管内で遠心分離することによって細胞を収集し、細胞ペレットをＥｒｙｌｙｓｅバッファー１ｍｌ中に再懸濁させ、室温で５分間インキュベートし、管をＰＢＳで満たし、細胞を２回洗浄した
− 細胞をカウントし、ＭＡＣＳ濃縮またはフローサイトメトリー解析のために、所望のバッファー容量中に再懸濁させた
ＯＴ−ＩＩトランスジェニックマウスからのＣＤ４ Ｔ細胞の単離
− 脾細胞を、ＭＡＣＳバッファー中に再懸濁させた（ＭＡＣＳバッファー８０μｌ／細胞１０＾７個）
− ＣＤ４ Ｔ細胞を、ＣＤ４ Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を用いて、製造業者の推奨に従い、ＬＳカラムで単離した
Ｔ細胞のＣＦＳＥ標識
− 細胞を、０．１％のＢＳＡを伴うＰＢＳ中に、細胞１×１０7個／ｍｌで再懸濁させ、ＣＦＳＥ溶液を、最終濃度が２．５μＭのＣＦＳＥになるように添加した
− ２分毎に振動させながら、３７℃で１０分間インキュベートした
− 同体積のＦＣＳを添加し、室温で５分間インキュベートした
− 細胞を、ＲＭＰＩ−１０％ＦＣＳ培地を用いて２回洗浄した
− 細胞をカウントし、所望の濃度でＰＢＳまたは培地中に再懸濁させた
ＯＴ−ＩＩ導入
− ０日目：ＰＢＳ中のＯＴ−ＩＩ細胞（ＰＢＳ１００μｌ中細胞３*１０＾６個）を、後眼窩注射によって導入した
− １日目：野生型マウスにＯＶＡワクチン接種させた（皮下、側腹部、ＬＰＳ１０μｇ、１匹当たりＯＶＡ２μｇ）
− ２時間後および４時間後に化合物を投与した；経口投与の場合、化合物は懸濁液として使用し（水中０．５％のメチルセルロース）、静脈内投与の場合、化合物はＤＭＳＯ中に可溶化し、ＰＢＳを用いて希釈した
− ２日目：午前中、化合物を２回投与した（２時間の時間間隔を伴った）
− ３日目：マウスを屠殺し、脾細胞を単離した
− Ｔ細胞の増殖および表現型を、フローサイトメトリーで判定した
− フローサイトメトリー−染色（すべてのＡｂはｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅより購入し、製造業者の推奨通りに使用した）：Ｂ２２０−ｅＦ４５０、ＣＤ４−ＰＥ、ＣＤ２５ＰｅｒＣＰＣｙ５．５、ＣＤ６９−ＰＣ７、ＴＣＲＶａ２−ＡＰＣ、ＣＤ８−ＡＦ７００、ＣＤ３−ｅＦ７８０；ＣＦＳＥ；７−ＡＡＤ
− Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｇａｌｌｉｏｓにおける取得、Ｋａｌｕｚａソフトウェアを用いた分析
Ｂ１６−Ｆ１０−ＯＶＡ腫瘍を有するマウスへのＯＴ−Ｉの導入
− ０日目：野生型マウスの側腹部皮下に、Ｂ１６−Ｆ１０−ＯＶＡ腫瘍細胞１０００００個を植え付けた
− ７日目：ＰＢＳ中のＯＴ−Ｉ細胞（ＰＢＳ１００μｌ中細胞３*１０＾６個）を、後眼窩注射によって導入した
− ２時間後および４時間後に、化合物を懸濁液（水中０．５％のメチルセルロース）として経口投与することで、化合物を投与した
− １０日目：マウスを屠殺し、腫瘍流入領域リンパ節からの免疫細胞および脾細胞を単離した
− Ｔ細胞の増殖および表現型を、フローサイトメトリーで判定した
− フローサイトメトリー−染色（すべてのＡｂはｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅまたはＢｉｏｌｅｇｅｎｄより購入し、製造業者の推奨通りに使用した）：ＣＤ４−ｅＦ４５０、Ｂ２２０−ＢＶ５１０、ＣＤ１０７ａ−ＰＥ、ＣＤ６９−ＰＣ５、ＰＤ１−ＰＣ７、ＴＣＲＶａ２−ＡＰＣ、ＣＤ８−ＡＦ７００、ＣＤ３−ｅＦ７８０；ＣＦＳＥ；７−ＡＡＤ
− Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｇａｌｌｉｏｓにおける取得、Ｋａｌｕｚａソフトウェアを用いた分析
Ｂ１６−Ｆ１０−ＯＶＡ腫瘍を有するマウスの免疫調節
− ０日目：野生型マウスの側腹部皮下に、Ｂ１６−Ｆ１０−ＯＶＡ腫瘍細胞１０００００個を植え付けた
− ７日目および８日目：化合物を懸濁液（水中０．５％のメチルセルロース）として１日に２回（４時間の間隔を置いて）経口投与することで、化合物を投与した
− ９日目〜１４日目：化合物を懸濁液（水中０．５％のメチルセルロース）として１日に１回経口投与することで、化合物を投与した
− １５日目：マウスを屠殺し、腫瘍流入領域リンパ節からの免疫細胞および脾細胞を単離した；腫瘍標本を外植し、液体窒素中で瞬間凍結させ、ｍＲＮＡを、ＧｅｎＥｌｕｔｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔｏｔａｌ ＲＮＡ ｍｉｎｉｐｒｅｐキット（ＲＴＮ３５０−１ＫＴ）を用いて、キットで単離した
− Ｔ細胞の表現型を、フローサイトメトリーで判定した
− フローサイトメトリー−染色（すべてのＡｂはｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅまたはＢｉｏｌｅｇｅｎｄより購入し、製造業者の推奨通りに使用した）：ＣＤ４−ｅＦ４５０、Ｂ２２０−ＢＶ５１０、ＰＤ１−ＦＩＴＣ、ＣＤ１０７ａ−ＰＥ、ＣＤ２５−ＰｅｒＣＰＣｙ５．５、ＣＤ６９−ＰＣ７、ＮＫ１．１−ＡＰＣ、ＣＤ８−ＡＦ７００、ＣＤ３−ｅＦ７８０；ＣＦＳＥ；７−ＡＡＤ
− Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｇａｌｌｉｏｓにおける取得、Ｋａｌｕｚａソフトウェアを用いた分析
− 免疫細胞による腫瘍浸潤について、ＴａｑＭａｎ（登録商標）遺伝子発現アッセイを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｍｘ３００５Ｐ ＱＰＣＲシステム（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）において、製造業者の推奨に従い、ハウスキーピング較正遺伝子であるＥＦ１ａおよび分析物であるＣＤ４、ＣＤ８、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＥＯＭＥＳ、Ｆｏｘｐ３、ＩＦＮ−ｇ、Ｒｏｒｇｃ、Ｔ−ｂｅｔ、ＴＮＦ−ａに関して、定量的ＲＴ−ＰＣＲで判定した。
Figure 0006727224
ａＣＤ３／ａＣＤ２８で刺激されたヒトＰＢＭＣにおける化合物の活性
本発明の化合物のヒトＰＢＭＣにおける免疫調節効果について判定するために、化合物を以下のアッセイ設定で評価した：
バフィーコートは地域の病院から入手し、ＰＢＳを用いて３倍に希釈し、５０ｍＬの遠心分離管内に、ｄ＝１．０７７ｇ／ｍＬで、等張Ｆｉｃｏｌｌ分離溶液上に層を形成した。管を、９１４ｇで、室温において２５分間、ブレーキをオフにして遠心分離した。ＰＢＭＣ層を取り出し、氷冷したＰＢＳで２回洗浄した。ｄｄＨ2Ｏを添加することで赤血球を溶解し、細胞をＸ−Ｖｉｖｏ１５（Ｌｏｎｚａ）中に再懸濁させた。
記載される化合物の存在下において、可溶性抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体（両方とも１μｇ／ｍＬ、クローンＯＫＴ３および２８．２）を用いて、１ｅ６細胞／ｍＬを刺激した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ2で１８時間インキュベートした。
アッセイプレートを４００ｇで５分間遠心分離し、上清を回収した。組織培養上清中のサイトカイン濃度について、ＭＳＤまたはＨＴＲＦキット（ＭＳＤおよびＣｉｓｂｉｏ）で、製造業者の指示に従って判定した。
本発明の化合物の実施例を、以下の活性判定基準に従って分類し、表３に列挙する：
活性分類Ａ：ＩＬ−２またはＩＦＮ−γ ｐＥＣ50＞５．８Ｍ
活性分類Ｂ ＩＬ−２またはＩＦＮ−γ ｐＥＣ50が５．３〜５．８Ｍ
活性分類Ｃ：ＩＬ−２またはＩＦＮ−γ ｐＥＣ50＜５．３Ｍ、および化合物の非存在下で刺激された細胞と比較した場合、サイトカイン分泌が２倍超の増加
Figure 0006727224
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以下の化合物の実施例は、刺激されていないＰＢＭＣを用いて試験して、サイトカイン分泌またはＴ細胞活性化の他の徴候を増進しなかった：化合物実施例１、４０、６７、７７、７８、および１０７。これは、病原体または腫瘍からの抗原の存在によって活性化されているＴ細胞に対しては選択的に作動することになるが、望まれない、患者のすべてのＴ細胞の全般的活性化はもたらさない化合物に関する、重要な知見である。
ａＣＤ３／ａＣＤ２８で刺激された単離ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞における化合物の活性
バフィーコートはオーストリア赤十字社から入手し、ＰＢＳを用いて３倍に希釈し、５０ｍｌの遠心分離管内に、ｄ＝１．０７７ｇ／ｍで、等張Ｆｉｃｏｌｌ分離溶液上に層を形成した。管を、９１４ｇで、室温において２５分間、ブレーキをオフにして遠心分離した。ＰＢＭＣ層を取り出し、氷冷したＰＢＳで２回洗浄した。ＣＤ４ Ｔ細胞を、ＣＤ４マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙ）およびＡｕｔｏＭＡＣＳ装置を用いて、製造業者の指示に従って単離した。
本発明の化合物の実施例を、以下の活性判定基準に従って分類し、表４ａに列挙する：
活性分類Ａ：化合物濃度３μＭにおけるＩＬ−２生成＞１０ｎｇ／ｍＬ
活性分類Ｂ：化合物濃度３μＭにおけるＩＬ−２生成が２〜１０ｎｇ／ｍＬ
活性分類Ｃ：化合物濃度３μＭにおけるＩＬ−２生成が、化合物の非存在下で刺激された細胞のＩＬ−２生成平均と比較した場合、２倍の増加〜２ｎｇ／ｍＬ未満
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表４ａに列挙したデータに加えて、活性分類ＡおよびＢの化合物は、フローサイトメトリーで測定した際、活性化マーカーＣＤ２５、ＣＤ６９、ＣＤ７１、またはＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）のうちの少なくとも１つの有意な誘発を示した。
ａＣＤ３／ａＣＤ２８で刺激された単離ヒトＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞における化合物の活性
ＣＤ６９発現の測定については、単離したＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞を、９６ウェルの培養プレート当たり細胞８００００個で、Ｘｖｉｖｏ培地に蒔き、化合物の存在下で、抗ＣＤ３／２８ ｍＡｂを用いてＴＣＲを刺激した。ＣＤ６９発現を、ＴＣＲ刺激の２４時間後に、フローサイトメトリーで判定し（ＣＤ４ｅＦ４５０、ＣＤ８ＡＰＣｅＦ７８０、およびＣＤ６９−ＰＣ７試薬はｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅより購入）、Ｋａｌｕｚａソフトウェアを用いて分析した。
本発明の化合物の実施例を、以下の活性判定基準に従って分類し、表４ｂに列挙する：活性分類Ａ：ＣＤ４またはＣＤ８ Ｔ細胞におけるＣＤ６９＋のｐＥＣ50＞５．８Ｍ
活性分類Ｂ ＣＤ４またはＣＤ８ Ｔ細胞におけるＣＤ６９＋のｐＥＣ50が５．３〜５．８Ｍ
活性分類Ｃ：ＣＤ４またはＣＤ８ Ｔ細胞におけるＣＤ６９＋のｐＥＣ50＜５．３Ｍ
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ＴＣＲによって媒介されるＣＤ４ Ｔ細胞活性化の関連する側面の増進
単離したＣＤ４ Ｔ細胞をＣＦＳＥで標識し、抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８抗体を用いて刺激した。化合物実施例６７は、抗腫瘍および抗病原体免疫応答にとって重要なサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α）の生成を、強力に増進した。また、化合物実施例６７は、Ｔ細胞増殖および表面活性化マーカーＣＤ２５（ＩＬ−２受容体の構成要素）の発現も増進した。ＴＣＲを刺激した際のＴ細胞の急速な増大は防御性のＴ細胞免疫の特徴であるためこれは、インビボでの免疫応答に対する潜在的効果をさらに実証した。
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ＴＣＲ刺激に対するＣＤ８ Ｔ細胞の反応性の増進
単離したＣＤ８ Ｔ細胞をＣＦＳＥで標識し、抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８抗体を用いて刺激した。化合物実施例６７は、その、ＴＣＲによって媒介されるＣＤ４ Ｔ細胞活性化の関連する側面の増進は別として、ＣＤ８ Ｔ細胞に関して、サイトカインＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αの生成、ならびにＣＤ２５の発現およびＴ細胞の増殖を強力に増進した。これらの結果は、化合物実施例６７が、ＴＣＲの活性化に応答して、ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞の両方を増進したことを実証するものである。
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ＣＤ８陽性リンパ球の抗腫瘍反応性の増進
ＣＤ８陽性免疫細胞を、ＰＢＭＣから単離し、単独で、またはＭ２１黒色腫細胞と共培養で、化合物実施例６７と共に、またはこれを伴わずにインキュベートした。腫瘍細胞との接触は、免疫細胞の活性化をもたらして、ＩＬ−２およびＩＦＮ−γを生成させた。化合物実施例６７は、両方のサイトカインの生成を、腫瘍細胞との接触時に特異的に増進した；このような効果は、腫瘍細胞の非存在下では検出されなかった。また、化合物実施例６７は、腫瘍細胞との接触により媒介される、腫瘍細胞の殺傷に直接的に関連する、細胞傷害性エフェクターであるグランザイムの放出も増進した。これと一致することには、免疫細胞と腫瘍細胞との共培養物における化合物実施例６７の存在は、生存可能な腫瘍細胞を強力に減少させた。一方、ＣＤ８ Ｔ細胞の数も、ＣＤ８ Ｔ細胞の非存在下における腫瘍細胞の数も実質的に調節されなかった。
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ＮＫ細胞の抗腫瘍反応性の増進
抗腫瘍免疫におけるＮＫ細胞の生理学的機能の１つは、ＭＨＣ分子の発現が低いため、ＣＤ８ Ｔ細胞による認識を回避する腫瘍細胞を、認識および破壊することである。ＭＨＣ分子の下方制御は、多くの場合、感染したウイルスによって活発に媒介されたり、または悪性新生物の発達中に起こったりする。Ｋ５２白血病細胞株は、非常に少量のＭＨＣ分子しか発現しないため、ＮＫ細胞の抗腫瘍反応性を調査するためのモデル系として使用されることが多い。
ＮＫ細胞を、ＰＢＭＣから単離し、単独で、またはＫ５６２白血病細胞と共培養で、化合物と共に、またはこれを伴わずにインキュベートした。腫瘍細胞との接触は、ＮＫ細胞の活性化をもたらして、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αを生成させた。化合物実施例６７および７７の両方が、両方のサイトカインの生成を、腫瘍細胞との接触時に特異的に増進した；このような効果は、腫瘍細胞の非存在下では検出されなかった。腫瘍との接触によるＮＫ細胞の活性化の上昇は、表面活性化マーカーの発現を判定することで、単一細胞ベースでも実証された。ここでは、ＣＤ２５およびＣＤ６９に対するダブル陽性ＮＫ細胞の画分が、強力に活性化されたＮＫ細胞を表す。また、化合物は、腫瘍細胞との接触により媒介される、細胞傷害性エフェクターであるグランザイムの放出も増進し、これにより、ＮＫ細胞の存在下において、生存可能な腫瘍細胞の著しい低減がもたらされた。
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多様な起源の腫瘍細胞に対する免疫細胞の反応性の増進
腫瘍細胞株であるＭ２１およびＫ５６２は、それぞれ、黒色腫および白血病起源の２つの広く使用される腫瘍株を表す。しかしながら、腫瘍細胞は、免疫機能を抑制するのに異なる機構を採用することが知られているため、腫瘍細胞に対する免疫細胞の活性に及ぼす化合物の効果が、異なる種類の腫瘍に由来する非常に多様な起源の多数の腫瘍細胞に対して普遍化できるかどうかを調査した。
ＰＢＭＣを単離し、単独で、または異なる腫瘍細胞と共培養で、化合物と共に、またはこれを伴わずにインキュベートした。腫瘍細胞との接触は、程度は様々だが異なる腫瘍細胞株のＭＨＣおよびＫＩＲ発現パターンにも基づきつつ、免疫細胞の活性化をもたらして、サイトカインＩＬ−２およびＩＦＮ−γを生成させ、グランザイムを放出させた。化合物実施例４０は、サイトカインおよびグランザイムの分泌を、多様な腫瘍細胞株の腫瘍細胞との接触時に特異的に、強力に増進した；このような効果は、腫瘍細胞の非存在下では検出されなかった。化合物実施例７０を、単離ＣＤ８細胞と共に、さらなる腫瘍細胞株も含めて用いた追跡実験においても、類似の結果が得られた。
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サイトカイン刺激に対するＮＫ細胞の反応性の増進
ＩＬ−２は、ＮＫ細胞の生存、増殖、および活性化にとって重要であり、したがって、Ｔ細胞により媒介される適応免疫を、ＮＫ細胞により媒介される自然免疫と結びつける因子である。特に、ＣＤ８ Ｔ細胞は、腫瘍内の抗原遭遇部位において局所的にＩＬ−２を放出することで、ＮＫ細胞の抗腫瘍機能を支持および活性化させる。化合物実施例６７を、例として選択した。上で既に示したように、化合物は、Ｔ細胞により媒介されるＩＬ−２の放出を増進し、腫瘍細胞との接触により媒介されるＮＫ細胞の活性化を増進する。加えて、下のデータは、化合物実施例６７が、サイトカインＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αの放出で判定した場合、ＩＬ−２による活性化の際に、ＮＫ細胞の応答性も直接的に増進できることを示している。したがって、化合物は、インビボの生理学的状況において、Ｔ細胞とＮＫ細胞との相互に関連した抗腫瘍免疫を支持するという特有の潜在能力を有する。
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腫瘍細胞に結合した治療用抗体による刺激への免疫細胞の反応性の増進
病原体に対する効率的な免疫応答は、一般的に、（Ｔ細胞およびＮＫ細胞により媒介されるような）細胞性免疫機能だけでなく、抗体により媒介される体液性免疫にも依存する。病原体または病原体感染細胞に結合した抗体は、特にＮＫ細胞およびミエロイド細胞において発現するＦｃ受容体を介して、免疫細胞の活性化を誘起する。この機構は、がん療法においても活用されている。このがん療法では、がん細胞上に優先的に発現される抗原に対する治療用抗体が患者に投与され、これがひいては免疫細胞を動員および活性化して、がん細胞を直接攻撃させる。ＧＤ２抗原は、（神経芽細胞腫および黒色腫の中でも）特定の起源のがん細胞において強力に発現されるため、抗がん療法として臨床的に開発されている。Ｍ２１黒色腫細胞の場合、ＧＤ２は、腫瘍抗原としてアクセス可能であると特徴付けられている、唯一の抗原である。したがって、臨床グレードの品質で利用可能である抗ＧＤ２抗体を採用して、化合物が、腫瘍細胞に結合した治療用抗体に対する、Ｆｃ受容体によって媒介される免疫細胞の活性化を増進できるかどうか試験した。下のデータは、化合物実施例４０が、Ｍ２１黒色腫細胞に結合した抗ＧＤ２抗体に対する免疫細胞の反応性を増進し、結果として、サイトカインの分泌およびＮＫ細胞の活性化の上昇がもたらされたことを示している。したがって、化合物は、腫瘍細胞との接触に対してだけでなく、がん細胞の腫瘍抗原を標的とする抗体に対しても、免疫細胞の反応性を上昇させる。
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ＦｃＲ刺激に対するミエロイド細胞の反応性の増進
「腫瘍細胞に結合した治療用抗体による刺激への免疫細胞の反応性の増進」と題される上記の実験の結果から、化合物が、免疫細胞のＦｃＲ刺激を増進できることが示される。しかしながら、この中で使用された設定では、Ｆｃ受容体刺激の効果から、腫瘍細胞との接触の効果を差し引くことが困難である。したがって、同じ抗ＧＤ２−ＡｂによるＦｃＲ刺激の効果を、腫瘍細胞を含まないアッセイ設定で試験した。ここでは、抗ＧＤ２抗体を細胞培養プレートに対してコーティングすることで、細胞に結合した抗体を模倣した。下のデータは、化合物実施例７７を例として示しており、化合物が、ＦｃＲ刺激によりミエロイド細胞の活性化を直接的に増進し、これが、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、およびＩＬ−６の分泌の増加をもたらしたことを表している。これら２つの実験のデータは、連帯して、化合物が、細胞に結合した抗体によるＦｃＲ刺激への免疫細胞の応答性を増進することによって、腫瘍細胞の抗原に対する治療用抗体の抗腫瘍効果を支持できることを実証している。
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単離精製ヒトＣＤ１９＋Ｂ細胞における化合物の活性
バフィーコートは地域の病院から入手し、ＰＢＳを用いて３倍に希釈し、５０ｍＬの遠心分離管内に、ｄ＝１．０７７ｇ／ｍＬで、等張Ｆｉｃｏｌｌ分離溶液上に層を形成した。管を、９１４ｇで、室温において２５分間、ブレーキをオフにして遠心分離した。ＰＢＭＣ層を取り出し、氷冷したＰＢＳで２回洗浄した。ｄｄＨ2Ｏを添加することで赤血球を溶解し、細胞をＸ−Ｖｉｖｏ１５（Ｌｏｎｚａ）中に再懸濁させた。
ＣＤ１９＋Ｂ細胞を、補助的ＭＡＣｓキット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を用いて、製造業者の指示に従って、ネガティブセレクションによってＰＢＭＣから単離した。精製した画分は、抗体染色および細胞数測定による評価で判定した際、９５％超がＣＤ１９陽性であった。実施例１の存在下において、様々な濃度のヒトＩｇＭ（１．２５〜２０μｇ／ｍＬのヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ−ＬＥ／ＡＦ、Ｂｉｏｚｏｌ）を添加することで、Ｂ細胞を刺激した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ2で１８時間インキュベートした。
アッセイプレートを４００ｇで５分間遠心分離し、上清を回収した。組織培養上清中のサイトカイン濃度について、ＭＳＤまたはＨＴＲＦキット（ＭＳＤおよびＣｉｓｂｉｏ）で、製造業者の指示に従って判定した。
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ＴＣＲ刺激に対するマウスＴ細胞の反応性の増進
哺乳動物の免疫系は、進化的に保存されているため、マウスおよびヒトの免疫細胞に関して、大部分のシグナル伝達経路は類似している。化合物の医薬開発にとって、主にマウスの機構的モデルおよび疾患モデルを使用することで、インビボのデータを生成することはきわめて重要である。したがって、ヒトＴ細胞について実証されたように、化合物が、マウスＴ細胞に対して類似の効果を有するかどうかを調査した。ＰＢＭＣは、インビトロ実験の場合に、ヒトＰＢＭＣで通例行われているようには十分な数を入手することができないため、脾細胞が、マウスにおける容易にアクセス可能な免疫細胞画分として用いられる。脾細胞をＢＬ６マウスの脾臓から単離し、抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８抗体で刺激するか、または対照として未刺激のままにした。化合物実施例１および７０の両方が、ヒトＰＢＭＣの場合のデータと同等に、これもＴＣＲを刺激した免疫細胞について特異的に、サイトカインの生成を強力に増進した；このような効果は、未刺激の細胞では検出されなかった。同様に、ＣＤ２５の発現も、ＴＣＲ刺激の存在下において特異的に、ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞の両方において増進された。
Figure 0006727224
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抗ＣＤ３ ＰＤモデルにおける化合物の効果のインビボ評価
インビボでの抗原特異的なＴ細胞の活性化および増殖の検出は、技術的に困難である。これは、コグネイト抗原に対して特異的な低頻度Ｔ細胞を検出するための研究試薬の開発および検証、ならびにまた血液中または二次リンパ器官における後続の細胞の活性化および／または増殖のための特定の測定手順の確立が必要とされるためである。マウスにおけるポリクローナルＴ細胞活性化の判定用の代用モデルとして、薬理学的システムを設計および採用した。ここでは、成体Ｂ５７／ＢＬ６マウスに、抗ＣＤ３抗体を注射してＴＣＲ誘起および末梢Ｔ細胞の大きい集団の応答を誘発した。Ｔ細胞応答を定量的に判定するために、処置の５時間後に、血清中のＩＬ−２、ＴＮＦ−α、およびＩＦＮ−γの全身的レベル、ならびに脾臓のＣＤ４またはＣＤ８ Ｔ細胞における早期活性化マーカーＣＤ６９の発現を測定した。
化合物の経口投与が、抗ＣＤ３抗体の注射による、脾臓のＴ細胞の主なサブセットの、低レベルの活性化に影響を及ぼしたかどうかを調査した。この活性化は、未処置のマウスと比較して増加した血清レベルのＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−α、ならびにＣＤ６９を発現する脾臓のＴ細胞が２〜１０％から１５〜２０％へと増加したことによって例示されていた。驚くべきことに、すべてのこれらのＴ細胞活性化に関する読み出しパラメーターにおいて、抗ＣＤ３の適用に加えて、２５、５０、または１００ｍｇ／ｋｇの化合物を経口投与した際、有意であり、大幅かつ用量依存的な増加が検出された。
これらのデータは、化合物実施例１が、短期間（５時間）の後に既に、インビボでのＣＤ４およびＣＤ８細胞のＴＣＲ媒介の活性化を実質的に増進可能であることを示している。
請求項（１）の化合物の免疫調節効果を判定するために、Ｈｉｒｓｃｈら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８９年、１４２（３）、７３７〜４３頁に記載されているマウスモデルを、以下のように適合させた：
１．８〜１４週齢のオスのＣ５７ＢＬ／６Ｎマウスに、マウス１匹当たり０．１μｇの抗ＣＤ３モノクローナル抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号：５５３０５８；ハムスター抗マウスＣＤ３ｅ クローン１４５−２Ｃ１１）を、ｔ＝０時間において腹腔内注射して、Ｈｉｒｓｃｈら、１９８９年と比較して、より低いレベルのＴ細胞予備活性化を達成した。
２．化合物実施例１を、ｔ＝−１．０時間およびｔ＝１．０時間において、懸濁液（水中０．５％のメチルセルロース）として２回経口投与した。
３．ｔ＝４．０時間においてマウスを屠殺し、それらの脾臓および血漿を、それぞれフローサイトメトリーおよびサイトカイン分析のために回収した。
４．末端血漿サンプル中のサイトカイン濃度について、ＭＳＤキットを用いて、製造業者の指示に従って判定した。
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化合物の経口投与が、インビボでの抗原特異的Ｔ細胞活性化を増進する
インビボでの抗原特異的なＴ細胞の増殖の直接的な検出は、技術的に困難である。これは、コグネイト抗原に対して特異的なＴ細胞の存在が必要とされ、また、細胞増殖のための特定の測定手順も必要とされるためである。これらの要件は両方とも、オボアルブミン由来のペプチドを抗原として認識するＴ細胞受容体についてトランスジェニックであるＣＤ４ Ｔ細胞の直接導入を活用するＯＴ−ＩＩ導入モデルで満たされる。導入前に、これらの細胞は、蛍光色素ＣＦＳＥを用いて標識する。このＣＦＳＥは、細胞分裂の度に希釈されるため、細胞増殖の検出を可能とする。ＣＦＳＥ標識Ｔ細胞の導入後、マウスに、オボアルブミン抗原およびアジュバントとしてＴＬＲアゴニスト（ＬＰＳ）をワクチン接種させて、抗原提示細胞（ＡＰＣ）を活性化および成熟させる。その後、これらのＡＰＣは、リンパ器官（特に、リンパ節および脾臓）へと移動し、リンパ器官のＴ細胞にＯＶＡ抗原を提示する。しかしながら、導入されたＯＴ−ＩＩ細胞のみが、ＯＶＡ抗原を認識可能であるため、これらの導入されたＴ細胞のみが活性化される。
したがって、ＯＴ−ＩＩモデルは、ＡＰＣが提示した抗原を介した抗原特異的なＴ細胞の生理学的刺激における化合物の影響を検出するのに最適であり、ここで、ＡＰＣによって提供されるＴ細胞の活性化および同時刺激にとって自然な環境とは、リンパ器官である。また、導入されたＯＴ−ＩＩ Ｔ細胞のみが刺激され、受容者であるマウスのＴ細胞は化合物による非特異的な活性化についての対照とすることができる。これは、ＯＴ−ＩＩ細胞におけるＣＦＳＥレベルのフローサイトメトリー解析を、活性化マーカーＣＤ６９の測定値と組み合わせることができるためである。
この実験の場合、方法の節に概説したように、マウスは、ＣＦＳＥ標識したＯＴ−ＩＩ
Ｔ細胞を受容し、次いで、ワクチン接種用の抗原を受容せず、化合物も受容していない群（ＬＰＳのみ）、または抗原は受容したが、化合物は受容していない群（ＬＰＳ＆ＯＶＡ）、または抗原を受容し、１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物実施例１を経口で受容した群に分けられた。下のデータは、抗原の非存在下では、導入されたＯＴ−ＩＩ細胞においては最小限のＴ細胞の増殖しか観察されず、ＣＤ６９の上方制御は観察されなかったことを示している。対照的に、ＯＴ−ＩＩ細胞に対する抗原が存在する場合、増殖およびＣＤ６９の上方制御が、明確に検出可能であった。ＯＴ−ＩＩ細胞の増殖は、化合物実施例１の存在により、非常に有意に（ｐ＜０．００００１）増進されたが、一方でＣＤ６９はさらには上方制御されなかった；これは、Ｔ細胞を強力に増殖させると、次の数日間にわたってＣＤ６９は下方制御される傾向にあるため、Ｔ細胞活性化の動態と合致する。重要なことには、受容者マウス自身のＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞、ならびにＢ細胞におけるＣＤ６９発現は、化合物の存在によって増進されず、コグネイト抗原が供給されない場合には、化合物単独でＴ細胞を活性化しないことを示している。したがって、Ｔ細胞活性化に対するインビボでの化合物の効果は、インビトロで観察されたものと合致する。また、実験期間中、化合物の毒性の徴候は認められず、免疫細胞機能は細胞特異的な刺激状況において増進されるが、これは望ましくない一般的様式のものではないという、インビトロデータの結論をさらに追認した。
Figure 0006727224
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化合物の静脈内投与が、インビボでの抗原特異的Ｔ細胞活性化を増進する
薬物の経口投与は、一般に、外来患者の状況における摂取にとって所望される経路である。しかしながら、がんの進行段階において、腫瘍療法は、入院患者に投与されることが多い。高レベルの薬物が、長期間にわたって安定的に保持される必要がある療法の場合、静脈内投与が選択される。また、過去の治療の副作用が、消化管を損傷している可能性もあることから、静脈内投与も有効な経路であり得るならば有利である。したがって、化合物の静脈内投与が、上記と同様の設定において有効である潜在能力を有するかどうかを調査した。
下のデータは、化合物の静脈内投与が、抗原刺激Ｔ細胞の増殖を特異的に増進しながら（ｐ＝０．００１２）、一方では受容者マウスの休止Ｔ細胞には実質的に影響を及ぼさないという点において、経口投与と同様に有効であることを示している。重要なことには、この実験においても、急性毒性の徴候は認められず、化合物の静脈内投与も、安全かつ有効な経路であることが実証された。
Figure 0006727224
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ＣＤ８陽性リンパ球の抗腫瘍反応性の増進は、ＰＤ−１遮断と相乗的である
ＣＤ８ Ｔ細胞を、Ｍ２１予備刺激ＰＢＭＣから単離し、材料および方法の節に記載したように、Ｍ２１腫瘍細胞を用いて再刺激した。実施例１０７、抗体無し（Ｉｇ無し）、抗ＰＤ−１抗体（ニボルマブ）、またはＣＤ８ Ｔ細胞に対して直接的な影響を及ぼさない対照抗体（イピリムマブ）を、示される場合に含めた。
腫瘍細胞との接触は、免疫細胞の活性化をもたらして、サイトカインＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、および細胞傷害性介在物質グランザイムを分泌させた。実施例１０７は、両方のサイトカインの生成を、腫瘍細胞との接触時に特異的に増進し、このような効果は、腫瘍細胞の非存在下では検出されなかった。同様に、ＰＤ−１遮断もまた、Ｍ２１腫瘍細胞株は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１リガンドを発現するため、サイトカイン分泌を増進させた。実施例１０７および抗ＰＤ−１抗体（ニボルマブ）の両方が存在した場合、サイトカイン生成の増進は、相乗的であり、すなわち、相加的な場合よりも大きかった（表３８および３９）。このような効果は、抗体無し（Ｉｇ無し）の場合またはＣＤ８ Ｔ細胞を標的としない抗体（イピリムマブ）が対照として使用された場合には観察されなかった。
Figure 0006727224
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また、実施例１０７は、腫瘍細胞との接触時に、腫瘍細胞の殺傷に直接的に関連する、細胞傷害性エフェクターであるグランザイムの放出の相乗的増進も媒介した（表４０）。これと一致することには、免疫細胞と腫瘍細胞との共培養物における実施例１０７の存在は、生存可能な腫瘍細胞を強力に減少させ、これは、ニボルマブの存在下においては、さらにより明白であり、より低い化合物濃度で達成された（表４１）。ニボルマブ単独では、生存可能な腫瘍細胞の有意な低減を引き起こすことはできなかった。
Figure 0006727224
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化合物は、インビボでの腫瘍抗原特異的Ｔ細胞活性化を増進する
インビボでの腫瘍抗原特異的なＴ細胞の増殖の直接的な検出には、コグネイト腫瘍抗原に対して特異的なＴ細胞の存在が必要とされる。しかしながら、広く使用されるＢ１６−Ｆ１０−ＯＶＡ黒色腫モデルは、数日以内の侵襲性の腫瘍成長を特徴とする。このため、Ｔ細胞増殖の特異的測定に使用することができる、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の、オボアルブミン抗原に対する抗腫瘍免疫応答の新規発生により大きな集団（ｒｏｂｕｓｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）が生じることはない。代替案として、ＯＴ−Ｉ導入モデルにおいて、オボアルブミン由来のペプチドを抗原として認識するＴ細胞受容体についてトランスジェニックであるＣＤ８ Ｔ細胞の直接導入を活用することができる。導入前に、これらの細胞は、蛍光色素ＣＦＳＥを用いて標識する。これにより、上記のＯＴ−ＩＩ導入モデルと同様に、細胞増殖の検出が可能となる。ＣＦＳＥ標識Ｔ細胞を、Ｂ１６−Ｆ１０−ＯＶＡ腫瘍を有するマウスに導入した後、これらの細胞の一部が、腫瘍部位で直接、または抗原提示細胞（ＡＰＣ）の状況で、腫瘍抗原オボアルブミンと接触する。これらのＡＰＣは、リンパ器官（特に、リンパ節および脾臓）に存在し、リンパ器官のＯＴ−Ｉ Ｔ細胞にＯＶＡ抗原を提示する。
したがって、ＯＴ−Ｉ導入モデルは、腫瘍発現抗原による抗原特異的なＴ細胞の刺激における化合物の影響を検出するのに最適である。
この実験の場合、方法の節に概説したように、Ｂ１６−Ｆ１０−ＯＶＡ腫瘍を有するマウスは、ＣＦＳＥ標識したＯＴ−Ｉ Ｔ細胞を受容し、次いで、化合物を受容していない群、または１０ｍｇ／ｋｇの用量の実施例１を経口で受容した群に分けられた。表４２は、ＯＴ−Ｉ Ｔ細胞の増殖が、腫瘍流入領域リンパ節における実施例１の存在によって、非常に有意に（ｐ＝０．０００２）増進されたことを示している。加えて、実施例１を動物に投与した場合、ＯＴ−Ｉ Ｔ細胞増殖は、脾臓から単離されたＯＴ−Ｉ Ｔ細胞の中でも有意に（ｐ＝０．００６）上昇していたことが確認された。
したがって、Ｔ細胞増殖の増進における化合物の効果は、インビボにおいて、また唯一の抗原源が腫瘍自体であり、ワクチン接種が存在しない場合にも該当するものであり、本化合物が、インビボでの腫瘍抗原特異的Ｔ細胞活性化を増進することを明確に示している。
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化合物は、インビボで免疫調節活性を有し、抗腫瘍免疫を増進する
野生型マウスに、Ｂ１６−Ｆ１０−ＯＶＡ腫瘍細胞を植え付け、方法の節に概説したように、実験環境におけるすべてのマウスが明確に視認できる腫瘍を有した７日目に、ビヒクルのみを受容する群、または１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの用量の実施例１を経口で受容した群へと無作為に群分けした。加えて、腫瘍を有しない３匹のマウスのセットを含め、ビヒクル対照のみを用いて処置した。１５日目にマウスを屠殺し、腫瘍流入領域リンパ節における免疫細胞の活性化状態を、フローサイトメトリーで分析した。
リンパ節におけるＣＤ４ Ｔ細胞活性化マーカーの分析から、ビヒクル対照で処置された動物と比較して、化合物で処置された群において、ＣＤ２５（１０ｍｇ／ｋｇでｐ＝０．００６および３０ｍｇ／ｋｇで０．０１５）、ＣＤ６９（１０ｍｇ／ｋｇでｐ＝０．０１１および３０ｍｇ／ｋｇで０．０２１）、ＣＤ１０７ａ（１０ｍｇ／ｋｇでｐ＝０．０２３および３０ｍｇ／ｋｇで０．０１８）、ならびにＰＤ−１（１０ｍｇ／ｋｇでｐ＝０．０００５および３０ｍｇ／ｋｇで０．００５）の有意な上方制御が示された（表４３）。同様に、リンパ節におけるＣＤ８ Ｔ細胞活性化マーカーから、ビヒクル対照で処置された動物と比較して、化合物で処置された群において、ＣＤ２５（３０ｍｇ／ｋｇでｐ＝０．００２）、ＣＤ６９（３０ｍｇ／ｋｇでｐ＝０．０２６）、ＣＤ１０７ａ（３０ｍｇ／ｋｇでｐ＝０．０４６）、およびＰＤ−１（３０ｍｇ／ｋｇでｐ＝０．０００４）の類似する上方制御が示された（表４３）。腫瘍を有するマウスと、腫瘍を有しない未処置の対照マウスとの比較から、腫瘍の存在が、Ｔ細胞活性化の全面的抑制をもたらすことが示された。注目すべきことに、Ｔ細胞活性化マーカーを比較した際、化合物処置は、腫瘍を有するマウスの免疫抑制を健康な対照動物のレベルにまで戻すことができたため、これらの化合物のインビボでの免疫調節活性が示された。
Figure 0006727224
ＮＫ細胞の場合も、ビヒクルの群と比較して、化合物で処置された群において、活性化マーカーＣＤ６９（ＮＫ細胞：１０ｍｇ／ｋｇでｐ＝０．０４４；）、ＣＤ１０７ａ（ＮＫ細胞：１０ｍｇ／ｋｇでｐ＝０．０１３）、およびＰＤ−１（ＮＫ細胞：１０ｍｇ／ｋｇでｐ＝０．０００２および３０ｍｇ／ｋｇで０．０１８）の上方制御が観察され（表４４）、ここでも、未処置の腫瘍を有しない健康な対照動物のレベルにまで少なくとも部分的に戻った。
Figure 0006727224
抗腫瘍免疫にとって重要な特色とは、活性化免疫細胞による腫瘍の浸潤である。腫瘍浸潤白血球（ＴＩＬ）のレベルおよび活性に関する実行可能な検出方法として、ＲＴ−ＰＣＲによる腫瘍内に存在するｍＲＮＡ転写物の分析が、一般的に採用されている。実験環境内のマウスのすべての外植可能な腫瘍について、腫瘍標本を得て、ｍＲＮＡを単離した。その後、免疫細胞による腫瘍浸潤について、ＣＤ４、ＣＤ８、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＥＯＭＥＳ、Ｆｏｘｐ３、ＩＦＮ−ｇ、Ｒｏｒｇｃ、Ｔ−ｂｅｔ、ＴＮＦ−ａに関して、定量的ＲＴ−ＰＣＲで判定した。注目すべきことに、ビヒクル対照と比較して、化合物で処置された動物群において、ＣＤ４ Ｔ細胞（３０ｍｇ／ｋｇでｐ＝０．０４）およびＣＤ８ Ｔ細胞による腫瘍浸潤、ならびにサイトカインＩＬ−２（３０ｍｇ／ｋｇで、ｐ＝０．０２）、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αの発現レベルは増進されていた（表４５）。
Figure 0006727224
エフェクターＴ細胞による腫瘍浸潤が、一般的に、改善された抗腫瘍免疫および良好な全体的生存に関連する一方で、制御性Ｔ細胞はこれらに関連せず抗腫瘍免疫応答のサプレッサーと見なされ得る。したがって、制御性Ｔ細胞を特徴付けるか（Ｆｏｘｐ３）、またはＴｈ１およびＴｈ１７分化系列のエフェクター細胞を特徴付ける（Ｔ−ｂｅｔ、Ｒｏｒｇｃ、ＥＯＭＥＳ）転写因子の相対比を、ＲＴ−ＰＣＲで判定した。これらの結果は、ビヒクル対照群と比較した場合、化合物で処置された動物において、この比が、Ｔｈ１およびＴｈ１７の抗腫瘍免疫応答へと偏っていたことをはっきりと示している（表４６）。これと一致することには、Ｔｈ１およびＴｈ１７の応答にとって重要な駆動サイトカイン、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の生成が、化合物で処置された動物群において、増進されたレベルで存在していた（表４７）。
Figure 0006727224
Figure 0006727224
これらのデータは、連帯して、化合物実施例が、免疫調節活性を有し、したがってインビボでの抗腫瘍免疫を直接増進し得ることを示している。

Claims (33)

  1. 少なくとも１つの医薬的に許容される担体と式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
    Figure 0006727224
     （式中、
    Ｘ1は、Ｓ；Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）2であり；
    Ｘ2は、Ｎ；またはＣ（Ｒ4）であり；
    Ｒ1は、Ｈ；またはメチルであり；
    Ｒ2は、フェニル；３〜７員ヘテロシクリル；または７〜１１員ヘテロビシクリルであり、ここで、Ｒ2は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ5で置換されており；
    Ｒ5は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ6；ＯＲ6；Ｃ（Ｏ）Ｒ6；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ6；Ｓ（Ｏ）Ｒ6；Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6aＲ6b）；ＳＲ6；Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ6；Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｒ6a；Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6a；Ｎ（Ｒ6）Ｓ（Ｏ）Ｒ6a；Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6a；Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6aＲ6b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；該環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｔ1；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2
    -6アルキニルであり、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
    Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ6bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
    Ｔ1は、フェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；または３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ1は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ7で置換されており；
    Ｒ7は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ8；ＯＲ8；Ｃ（Ｏ）Ｒ8；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8Ｒ8a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8Ｒ8a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8Ｒ8a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ8；Ｓ（Ｏ）Ｒ8；Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8aＲ8b）；ＳＲ8；Ｎ（Ｒ8Ｒ8a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ8；Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｒ8a；Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2Ｒ8a；Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）Ｒ8a；Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）ＯＲ8a；Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8aＲ8b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8Ｒ8a）；該環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
    Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ8bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
    Ｒ3は、Ｒ3a；ＯＲ3a；ＮＨＲ3a；またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3aであり；
    Ｒ3aは、Ｔ2；Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；またはＣ2-12アルキニルであり、ここで、Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；およびＣ2-12アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ9で置換されており；
    Ｒ9は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ10；ＯＲ10；Ｃ（Ｏ）Ｒ10；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10Ｒ10a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10Ｒ10a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10Ｒ10a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ10；Ｓ（Ｏ）Ｒ10；Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10aＲ10b）；ＳＲ10；Ｎ（Ｒ10Ｒ10a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ10；Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒ10a；Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2Ｒ10a；Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）Ｒ10a；Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10aＲ10b）；Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10a；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10Ｒ10a）；Ｔ2；Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；またはＣ2-12アルキニルであり、ここで、Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；およびＣ2-12アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ11で置換されており；
    Ｒ10、Ｒ10a、Ｒ10bは、独立して、Ｈ；Ｔ2；Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；およびＣ2-12アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-12アルキル；Ｃ2-12アルケニル；およびＣ2-12アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ11で置換されており；
    Ｔ2は、フェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクリル；または７〜１１員ヘテロビシクリルであり、ここで、Ｔ2は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ12で置換されており；
    Ｒ12は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ13；ＯＲ13；Ｃ（Ｏ）Ｒ13；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ13；Ｓ（Ｏ）Ｒ13；Ｎ（Ｒ13）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ13aＲ13b）；ＳＲ13；Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ13；Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）Ｒ13a；Ｎ（Ｒ13）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13a；Ｎ（Ｒ13）Ｓ（Ｏ）Ｒ13a；Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）ＯＲ13a；Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13aＲ13b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）；該環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｔ3；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であ
    るかまたは異なっているＲ14で置換されており；
    Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ13bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ14で置換されており；
    Ｒ11、Ｒ14は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ15；ＯＲ15；Ｃ（Ｏ）Ｒ15；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15Ｒ15a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ15Ｒ15a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15Ｒ15a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ15；Ｓ（Ｏ）Ｒ15；Ｎ（Ｒ15）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ15aＲ15b）；ＳＲ15；Ｎ（Ｒ15Ｒ15a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ15；Ｎ（Ｒ15）Ｃ（Ｏ）Ｒ15a；Ｎ（Ｒ15）Ｓ（Ｏ）2Ｒ15a；Ｎ（Ｒ15）Ｓ（Ｏ）Ｒ15a；Ｎ（Ｒ15）Ｃ（Ｏ）ＯＲ15a；Ｎ（Ｒ15）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15aＲ15b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15Ｒ15a）；およびＴ3からなる群から選択され；
    Ｒ15、Ｒ15a、Ｒ15bは、独立して、Ｈ；Ｔ3；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
    Ｔ3は、フェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；または３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ3は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ16で置換されており；
    Ｒ16は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ17；ＯＲ17；Ｃ（Ｏ）Ｒ17；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17Ｒ17a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17Ｒ17a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17Ｒ17a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ17；Ｓ（Ｏ）Ｒ17；Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ17aＲ17b）；ＳＲ17；Ｎ（Ｒ17Ｒ17a）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ17；Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｒ17a；Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｒ17a；Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）Ｒ17a；Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）ＯＲ17a；Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17aＲ17b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17Ｒ17a）；該環が少なくとも部分飽和である場合、オキソ（＝Ｏ）；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
    Ｒ17、Ｒ17a、Ｒ17bは、独立して、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されており；
    Ｒ4は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；またはＮ（ＣＨ3）2であり；
    Ｒ18は、Ｈ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；またはＣ2-6アルキニルであり；ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル；およびＣ2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ19で置換されており；
    Ｒ19は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ20；ＯＲ20；Ｃ（Ｏ）Ｒ20；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ20a）；Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ20Ｒ20a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ20a）；Ｓ（Ｏ）2Ｒ20；Ｓ（Ｏ）Ｒ20；Ｎ（Ｒ20）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ20aＲ20b）；ＳＲ20；Ｎ（Ｒ20Ｒ20a）；ＮＯ2；ＯＣ（Ｏ）Ｒ20；Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）Ｒ20a；Ｎ（Ｒ20）ＳＯ2Ｒ20a；Ｎ（Ｒ20）Ｓ（Ｏ）Ｒ20a；Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20aＲ20b）；Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）ＯＲ20a；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20Ｒ20a）であり；
    Ｒ20、Ｒ20a、Ｒ20bは、独立して、Ｈ；およびＣ1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されている）。
  2. 少なくとも１つの化合物が式（ＩＩａ）を有する、請求項１に記載の、医薬組成物。
    Figure 0006727224
  3. Ｒ18はＨである、請求項１または２に記載の、医薬組成物。
  4. Ｘ1はＳ（Ｏ）2である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の、医薬組成物。
  5. Ｒ1はＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の、医薬組成物。
  6. Ｘ2はＣ（Ｒ4）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、医薬組成物。
  7. Ｒ4は、Ｈ；Ｆ；またはＮ（ＣＨ3）2である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の、医薬組成物。
  8. Ｒ 4 は、Ｈ；またはＦである、請求項７に記載の、医薬組成物。
  9. Ｒ2は、フェニル、５〜６員芳香族ヘテロシクリル、または９〜１１員芳香族ヘテロビシクリルであり；かつＲ2は、場合により、１つまたは２つの同一であるかまたは異なっているＲ5で置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の、医薬組成物。
  10. Ｒ 2 は、フェニル、ピリジル、チアジアゾリル、またはキノリニルであり；かつＲ 2 は、場合により、１つまたは２つの同一であるかまたは異なっているＲ 5 で置換されている、請求項９に記載の、医薬組成物。
  11. Ｒ 2 は、フェニル、またはピリジルであり；かつＲ 2 は、場合により、１つまたは２つの同一であるかまたは異なっているＲ 5 で置換されている、請求項１０に記載の、医薬組成物。
  12. Ｒ 2 は、フェニルであり；かつＲ 2 は、場合により、１つまたは２つの同一であるかまたは異なっているＲ 5 で置換されている、請求項１１記載の、医薬組成物。
  13. Ｒ2は、１つまたは２つの同一であるかまたは異なっているＲ5で置換されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、医薬組成物。
  14. Ｒ5は、ハロゲン；ＣＮ；ＯＲ6；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6Ｒ6a）；Ｔ1；またはＣ1-6アルキルであり、ここで、Ｃ1-6アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているハロゲンで置換されている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の、医薬組成物。
  15. Ｒ 5 は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＯＣＨ 3 ；ＯＣＨＦ 2 ；ＯＣＦ 3 ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ 2 ；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；シクロプロピル；５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル；モルホリン−４−イル；ｔｅｒｔ−ブチル；またはＣＦ 3 である、請求項１４に記載の、医薬組成物。
  16. Ｒ 5 は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＯＣＦ 3 ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ 2 ；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；シクロプロピル；５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル；モルホリン−４−イル；ｔｅｒｔ−ブチル；またはＣＦ 3 である、請求項１５に記載の、医薬組成物。
  17. Ｔ1は、シクロプロピル；または３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ1は、非置換であるか、または非置換Ｃ1-6アルキルで置換されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の、医薬組成物。
  18. 式（Ｉ）のＲ2は、式（ＩＩａａ）または（ＩＩａｂ）を提供するように選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の、医薬組成物。
    Figure 0006727224
  19. Ｒ3aは、Ｔ2；Ｃ1-12アルキル；非置換Ｃ2-12アルケニル；または非置換Ｃ2-12アルキニルであり、ここで、Ｃ1-12アルキルは、場合により、１つ、２つ、または３つの、同一であるかまたは異なっているＲ9で置換されている、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の、医薬組成物。
  20. Ｒ 3a は、Ｔ 2 ；Ｃ 1-12 アルキル；またはＣ 2-12 アルケニルであり、ここで、Ｃ 1-12 アルキルは、場合により、１つ、２つ、または３つの、同一であるかまたは異なっているＲ 9 で置換されている、請求項１９に記載の、医薬組成物。
  21. Ｒ 3a は、Ｔ 2 ；ＣＨ 2 Ｔ 2 ；ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｔ 2 ；Ｃ（ＣＨ 3 ）Ｔ 2 ；非置換Ｃ 1-12 アルキル；非置換Ｃ 2-12 アルケニル；ＯＲ 10 で置換されているＣ 1-12 アルキル；Ｎ（Ｒ 10 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ 10a ；Ｃ 1-12 アルキル；またはＣＦ 3 である、請求項２０に記載の、医薬組成物。
  22. Ｔ2は、フェニル；Ｃ3-7シクロアルキル；または３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ2は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なっているＲ12で置換されている、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の、医薬組成物。
  23. Ｔ2は、非置換であるか、または１つもしくは２つの同一であるかもしくは異なっているＲ12で置換されている、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の、医薬組成物。
  24. Ｒ12は、ハロゲン；ＯＲ13；非置換Ｔ3；非置換Ｃ1-6アルキルで置換されているＴ3；または非置換Ｃ1-6アルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の、医薬組成物。
  25. 式（Ｉ）において、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ18は、以下を提供するように選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の、医薬組成物：
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル］ホルムアミド｝プロピル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−メチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］フェニル｝メチル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；（３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−３−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−５−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−４−オキソ−５−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
    １，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ'−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ'−ブタノイル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−Ｎ−プロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ'−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ'−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボヒドラジド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ4，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［
    （４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−フェノキシ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（｛４−［（５−アセトアミドペンチル）オキシ］フェニル｝−メチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロポキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−プロポキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−エン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロプロピル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロヘキシルメトキシ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタン−２−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラ
    ヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−ヘプチル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−ヘキサデシル−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−４−オキソ−５−（キノリン−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−｛［（３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−７−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］アミノ｝ペンチル）カルバメート；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，５，５−トリオキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−５λ6−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアゼピン−８−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−（ジメチルアミノ）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−５−｛［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−２−メチル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−５−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−１−イウム−１−オレート；
    （１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−４−オキソ−７−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−１−イウム−１−オレート；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７
    −カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［２−（オキサン−４−イル）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−８−フルオロ−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−８−フルオロ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ，５−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−［（オキソラン−３−イル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シクロプロピルフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−５−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−［（オキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（４−フルオロオキサン−４−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒド
    ロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−ベンジル−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−シアノフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（ブタ−３−イン−１−イル）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（ペンタ−４−イン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−８−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−｛［４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］−１，１，４−トリオキソ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；
    （３Ｒ）−３−アミノ−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−｛２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝−１，１，４−トリオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド；または
    （３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（エチルアミノ）−８−フルオロ−１，１，４−トリオキソ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１λ6，５−ベンゾチアゼピン−７−カルボキサミド
  26. 新生物疾患および／または感染性疾患の治療または予防のための方法において使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の、医薬組成物。
  27. 新生物疾患はがんである、請求項２６に記載の使用のための、医薬組成物。
  28. 医薬組成物は、免疫細胞を活性化する１つまたはそれ以上のさらなる刺激剤と組み合わせて投与される、請求項２６または２７に記載の使用のための、医薬組成物。
  29. 活性化免疫細胞を生成するためのインビトロまたはエキソビボ方法であって：
    （ｉ）免疫細胞を準備する工程と；
    （ｉｉ）工程（ｉ）の細胞を：
    （ａ）請求項１〜２５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させる工程と；
    （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の細胞の生存率の維持にとって好適な条件下で、前記細胞を培養する工程と、を含む前記インビトロまたはエキソビボ方法。
  30. 工程（ｉｉ）で、工程（ｉ）の細胞を（ｂ）前記免疫細胞を活性化する１つまたはそれ以上のさらなる刺激剤とも接触させる、請求項２９の方法。
  31. 以下の化合物またはその医薬的に許容される塩を除く、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩：
    Figure 0006727224
  32. 以下の化合物またはその医薬的に許容される塩を除く、請求項３１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩：
    Figure 0006727224
     （式中、Ｘ1は、請求項１に示される通りの意味を有し；
    Ｒ2は、フェニル；３−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；４−メトキシフェニ
    ル；３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル；２−クロロチオフェン−５−イル；ピリジン−４−イル；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；３−（４−ｔｅｒｔブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；ビフェン−４−イル；または３，４，５−トリメトキシフェニルであり；
    Ｒ3は、ｎ−ブチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニル−エチル；２−ヒド
    ロキシカルボニルエチル；フェニル；またはベンジルである）。
  33. 以下の化合物またはその医薬的に許容される塩を除く、請求項３１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩：
    Figure 0006727224
     （式中、Ｘ1およびＲ2は、請求項１に示される通りの意味を有し；
    Ｒ3は、ｎ−ブチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシカルボニル−エチル；２−ヒドロキシカルボニルエチル；フェニル；またはベンジルである）。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2563642A (en) * 2017-06-22 2018-12-26 Curadev Pharma Ltd Small molecule modulators of human STING
EP4277897A1 (en) * 2021-01-12 2023-11-22 Chengdu Anticancer Bioscience, Ltd. Fused azepine compounds and their use in the treatment of cancer
CN112876366B (zh) * 2021-01-21 2022-10-04 中国科学院昆明植物研究所 一种帚状异酯素、其制备方法和应用，以及药物组合物
CR20230382A (es) * 2021-02-12 2023-09-06 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina bicíclicos para el tratamiento del cáncer
CN113075317A (zh) * 2021-03-24 2021-07-06 日照市市场监管检验检测中心 一种茶叶中赤霉素含量的检测方法
WO2023030295A1 (zh) * 2021-09-01 2023-03-09 先声再明医药有限公司 泛素特异性蛋白酶1(usp1)抑制剂
KR20230100646A (ko) * 2021-12-24 2023-07-05 제일약품주식회사 Ripk1 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) * 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2030159A1 (en) * 1989-11-22 1991-05-23 Nahed K. Ahmed Anti-cancer drug potentiators
JP2002241368A (ja) 1997-02-18 2002-08-28 Shionogi & Co Ltd 新規ベンゾラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物
ES2198613T3 (es) * 1997-03-14 2004-02-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos.
WO2003031376A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Solid phase synthesis of substituted 1,5-benzodiazepine-2-one and 1,5-benzothiazepine-2-one
CN101891706B (zh) * 2010-04-09 2013-05-29 复旦大学 3,4-二氢苯并[f][1,4]噻氮杂*类化合物或其盐及其药物用途
TWI637951B (zh) 2013-02-15 2018-10-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類
US8962641B2 (en) 2013-04-17 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine-substituted pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof

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