JP6721960B2 - External preparation for skin, method for producing the same, method for improving release of active ingredient and method for evaluating release - Google Patents
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Description
本発明は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤及びその製造方法、並びに前記有効成分の放出性の向上方法及び放出性の評価方法に関する。 The present invention relates to an oil-in-water type emulsifier-type external preparation for skin containing an oil-soluble active ingredient, a method for producing the same, and a method for improving the release of the active ingredient and a method for evaluating the release.
例えばステロイド骨格を有する化合物のように、皮膚外用剤の有効成分として多くの油溶性の化合物が用いられている。このような油溶性の有効成分を皮膚外用剤に含有させる場合、該有効成分の安定性や作用機序などを考慮して、その剤形を水中油型の乳化剤形とする場合がある。 For example, many oil-soluble compounds are used as active ingredients of external preparations for skin, such as compounds having a steroid skeleton. When such an oil-soluble active ingredient is contained in a skin external preparation, the dosage form may be an oil-in-water emulsifier type in consideration of the stability and mechanism of action of the active ingredient.
例えば特許文献１及び特許文献２には、油溶性の有効成分としてクロベタゾンの酪酸エステルを含む水中油型の乳化剤形をとる皮膚外用剤が開示されている。 For example, Patent Document 1 and Patent Document 2 disclose an external skin preparation in the form of an oil-in-water emulsifier containing butyric acid ester of clobetasone as an oil-soluble active ingredient.
上述の通り、油溶性の有効成分を含む皮膚外用剤を水中油型の乳化剤型とすることがあるが、この場合、該有効成分は分散相である油相中に含まれる。分散相は連続相に比べ皮膚に接触する面積が圧倒的に小さいため、該有効成分の経皮吸収過程において、分散相から皮膚への該有効成分の放出過程が一つの律速段階となる。
このような事情に鑑み、本発明の解決しようとする課題は、油溶性の有効成分を含む皮膚外用剤における、該有効成分の放出性を向上する技術を提供することにある。
As described above, the external preparation for skin containing the oil-soluble active ingredient may be an oil-in-water type emulsifier type. In this case, the active ingredient is contained in the oil phase which is the dispersed phase. Since the disperse phase has an overwhelmingly smaller area in contact with the skin than the continuous phase, the process of releasing the active ingredient from the disperse phase to the skin is one rate-determining step in the transdermal absorption process of the active ingredient.
In view of such circumstances, the problem to be solved by the present invention is to provide a technique for improving the release of the active ingredient in an external preparation for the skin containing the oil-soluble active ingredient.
上記課題を解決する本発明は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤の製造方法であって、平均乳化粒子径を１０μｍ以下に制御することを特徴とする、製造方法である。
本発明の製造方法によれば、油溶性の有効成分の放出性に優れた水中油型の皮膚外用剤を容易に製造することができる。
The present invention for solving the above problems is a method for producing an oil-in-water type emulsifier type external preparation for skin containing an oil-soluble active ingredient, characterized in that the average emulsion particle size is controlled to 10 μm or less. Is the way.
According to the production method of the present invention, it is possible to easily produce an oil-in-water external preparation for skin which is excellent in the release of the oil-soluble active ingredient.
本発明の製造方法においては、平均乳化粒子径の標準偏差を５μｍ以下に制御する形態とすることが好ましい。
このように乳化粒子径の均一性を制御することによって、より放出性に優れた水中油型の皮膚外用剤を製造することができる。
In the production method of the present invention, it is preferable to control the standard deviation of the average emulsified particle diameter to 5 μm or less.
By controlling the uniformity of the emulsified particle size in this way, an oil-in-water type external preparation for skin which is more excellent in releasability can be produced.
本発明の好ましい形態では、ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度で、該ノニオン性界面活性剤のみを乳化剤として用いて水中油乳化物を調製し、該ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度まで冷却した後、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーを加え、しかる後に該アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和する。
このような工程を含むことによって、油溶性の有効成分の放出性に優れた皮膚外用剤を容易に製造することができる。
In a preferred embodiment of the present invention, at a temperature higher than the cloud point of the nonionic surfactant, an oil-in-water emulsion is prepared by using only the nonionic surfactant as an emulsifier, and the emulsion has a cloud point not higher than the cloud point of the nonionic surfactant. After cooling to the temperature of 1, the optionally modified carboxyvinyl polymer is added, and then the optionally modified carboxyvinyl polymer is neutralized with an alkaline agent.
By including such a step, it is possible to easily produce an external preparation for skin which is excellent in the release of the oil-soluble active ingredient.
また、本発明は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤であって、平均乳化粒子径を１０μｍ以下に制御することにより製造された皮膚外用剤にも関する。
本発明の皮膚外用剤は、油溶性の有効成分の放出性に優れる。
The present invention also relates to an oil-in-water type emulsifier type external preparation for skin containing an oil-soluble active ingredient, which is produced by controlling the average emulsified particle size to 10 µm or less.
The external preparation for skin of the present invention is excellent in the release of the oil-soluble active ingredient.
本発明においては、平均乳化粒子径の標準偏差を５μｍ以下に制御することにより製造された形態とすることが好ましい。
このように乳化粒子径の均一性に優れた皮膚外用剤は、油溶性の有効成分の放出性に特に優れる。
In the present invention, it is preferable to adopt a form produced by controlling the standard deviation of the average emulsified particle diameter to 5 μm or less.
As described above, the external preparation for skin which is excellent in the uniformity of the emulsion particle size is particularly excellent in the release of the oil-soluble active ingredient.
本発明の好ましい形態では、ノニオン性界面活性剤と、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマー及び／又はその塩を含み、
ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度で、水中油乳化物を調製し、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度まで冷却した後、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーを加え、しかる後に該アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和することで製造される。
この工程により製造された皮膚外用剤は、特に有効成分の放出性に優れる。
In a preferred embodiment of the present invention, a nonionic surfactant and an optionally modified carboxyvinyl polymer and/or a salt thereof are contained,
At a temperature higher than the cloud point of the nonionic surfactant, an oil-in-water emulsion is prepared, and after cooling to a temperature below the cloud point of the nonionic surfactant, an alkyl-modified carboxyvinyl polymer is added, After that, it is produced by neutralizing the optionally alkyl-modified carboxyvinyl polymer with an alkaline agent.
The external preparation for skin produced by this process is particularly excellent in the release of the active ingredient.
また、本発明は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤における該有効成分の放出性を向上させる方法であって、該皮膚外用剤の平均乳化粒子径を１０μｍ以下に制御することを特徴とする方法にも関する。
本発明の方法によれば、容易に水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤における油溶性の有効成分の放出性を向上させることができる。
Further, the present invention is a method for improving the release of the active ingredient in an oil-in-water type emulsifier type external preparation for skin containing an oil-soluble active ingredient, wherein the average external emulsion particle size of the external preparation is 10 μm or less. It also relates to a method characterized by controlling to.
According to the method of the present invention, it is possible to easily improve the release of the oil-soluble active ingredient in the oil-in-water type emulsifier type external preparation for skin.
また、本発明は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤の設計方法であって、平均乳化粒子径を１０μｍ以下に制御することにより、前記皮膚外用剤の塗布後２４時間までの前記有効成分の平均放出速度が０．３μｇ／ｃｍ２／ｈ０．５以上となるように調整する方法にも関する。
本発明の設計方法によれば、油溶性の有効成分の放出性に優れた皮膚外用剤を容易に設計することができる。
The present invention also provides a method for designing an oil-in-water type emulsifier type skin external preparation containing an oil-soluble active ingredient, wherein the average external emulsion particle size is controlled to 10 μm or less, and It also relates to a method of adjusting the average release rate of the active ingredient up to 24 hours to be 0.3 μg/cm 2 /h 0.5 or more.
According to the designing method of the present invention, it is possible to easily design a skin external preparation excellent in the release of an oil-soluble active ingredient.
本発明の好ましい形態では、前記皮膚外用剤の塗布後２４時間までの前記有効成分の最低放出速度が０．０４μｇ／ｃｍ２／ｈ０．５以上となるように調整する。
このように最低放出速度を調整することによって、持続的に皮膚へ有効成分を放出することができる皮膚外用剤を容易に設計することができる。
In a preferred embodiment of the present invention, the minimum release rate of the active ingredient up to 24 hours after the application of the external skin preparation is adjusted to be 0.04 μg/cm 2 /h 0.5 or more.
By adjusting the minimum release rate in this way, it is possible to easily design an external preparation for skin that can continuously release the active ingredient to the skin.
また、本発明は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤の評価方法であって、平均乳化粒子径を測定し、該平均乳化粒子径が１０μｍより小さい場合、前記有効成分の放出性に優れた皮膚外用剤であると判別することを特徴とする、乳化剤形の皮膚外用剤の評価方法にも関する。
本発明の評価方法によれば、水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤における油溶性の有効成分の放出性を容易に評価することができる。
Further, the present invention is a method for evaluating an oil-in-water type emulsifier type external preparation for skin containing an oil-soluble active ingredient, wherein the average emulsion particle size is measured, and when the average emulsion particle size is smaller than 10 μm, The present invention also relates to a method for evaluating an emulsifier type external preparation for skin, which is characterized in that it is determined to be an external preparation for skin excellent in release of an active ingredient.
According to the evaluation method of the present invention, the release of the oil-soluble active ingredient in the oil-in-water emulsifier type external preparation for skin can be easily evaluated.
本発明は油溶性の有効成分を含む皮膚外用剤における、該有効成分の放出性を向上する技術を提供することができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can provide a technique for improving the release of the active ingredient in a skin external preparation containing the oil-soluble active ingredient.
本発明は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤を製造する方法である。前記有効成分としては、アトピー性皮膚炎で使用されるものが好ましく、例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン等のステロイド類、インドメタシン、スプロフェン等の非ステロイド系抗炎症剤、ナルフラフィン等の抗掻痒剤、ヘパリン類似物質や尿素のような保湿剤、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類などのビタミン類等が好適に例示できる。これらの含有量は、それぞれの有効量により異なるが、大凡、０．０００１〜１０質量％が好ましい。 The present invention is a method for producing an oil-in-water emulsifier type external preparation for skin containing an oil-soluble active ingredient. As the active ingredient, those used in atopic dermatitis are preferable, for example, hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone, beclomethasone, steroids such as betamethasone, indomethacin, nonsteroidal anti-inflammatory agents such as suprofen, and anti-inflammatory agents such as nalflafin. Suitable examples include pruritus, moisturizers such as heparin-like substances and urea, vitamins such as vitamins A, vitamins B and vitamins C. Although the content of these varies depending on their effective amounts, it is generally preferably 0.0001 to 10% by mass.
本発明の特徴は、水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤の平均乳化粒子径を１０μｍ以下、好ましくは１〜１０μｍ、より好ましくは３〜９μｍに制御する点にある。平均乳化粒子径をこのような数値範囲に制御することによって、油溶性の有効成分の放出性に優れた皮膚外用剤を製造することができる。
なお、本願において使用される「平均乳化粒子径」という用語は、乳化組成物の顕微鏡写真において任意に選ばれた２０個以上の乳化粒子の最大粒子径を測定し、該測定値から得られた乳化粒子径の平均値を表す。
The feature of the present invention resides in that the average emulsion particle size of the oil-in-water emulsifier type external preparation for skin is controlled to 10 μm or less, preferably 1 to 10 μm, and more preferably 3 to 9 μm. By controlling the average emulsified particle diameter within such a numerical range, a skin external preparation excellent in the release of the oil-soluble active ingredient can be produced.
The term "average emulsion particle size" used in the present application was obtained from the measured value by measuring the maximum particle size of 20 or more emulsion particles arbitrarily selected in the micrograph of the emulsion composition. It represents the average value of the emulsion particle size.
平均乳化粒子径を制御する際に、その均一性が高くなるように行うことが好ましい。均一性が高い、つまり、乳化粒子径が１０μｍを越える乳化粒子の割合が小さいほど、有効成分の放出性は向上するからである。具体的には、平均乳化粒子径の標準偏差が、好ましくは１０μｍ以下、より好ましくは５μｍ以下、さらに好ましくは３μｍ以下になるように制御することにより、皮膚外用剤における有効成分の放出性を向上させることができる。 When controlling the average emulsified particle diameter, it is preferable to perform it so that its uniformity is high. This is because the higher the homogeneity is, that is, the smaller the proportion of the emulsified particles having an emulsified particle diameter of more than 10 μm, the more the release of the active ingredient is improved. Specifically, the standard deviation of the average emulsion particle size is controlled to preferably 10 μm or less, more preferably 5 μm or less, and further preferably 3 μm or less to improve the release of the active ingredient in the external preparation for skin. Can be made.
平均乳化粒子径の制御は例えば、油相成分と水相成分を撹拌混合し乳化する際の剪断力等の条件を制御することにより行うことができる。具体的には、高速回転式ホモジナイザーにより乳化を行う場合には、回転数を上げることで平均乳化粒子径を小さくすることができる。また、圧力式ホモジナイザーを用いて乳化を行う場合には、バルブの形状や圧力を調整することにより平均乳化粒子径を制御することができる。また、乳化膜を用いて乳化を行う場合には、乳化膜の孔径によって平均乳化粒子径の制御を行うことができる。 The average emulsified particle diameter can be controlled, for example, by controlling conditions such as shearing force when the oil phase component and the aqueous phase component are mixed by stirring to emulsify. Specifically, when emulsifying with a high-speed rotary homogenizer, the average emulsion particle size can be reduced by increasing the rotation speed. When emulsifying using a pressure homogenizer, the average emulsified particle size can be controlled by adjusting the shape and pressure of the valve. When emulsification is carried out using an emulsion film, the average emulsion particle size can be controlled by the pore size of the emulsion film.
特に以下の製造方法によれば、所望の平均乳化粒子径及び均一性を備え、有効成分の放出性に優れた皮膚外用剤を容易に製造することができる。すなわち、構造を担うカルボキシビニルポリマー等の増粘性を有するポリマーを、乳化構造が固定した、乳化組成物に含有させ、中和して、架橋構造を形成せしめ、しっかりとした架橋構造を構築させる。具体的な方法は以下の通りである。 In particular, according to the following production method, it is possible to easily produce an external preparation for skin which has a desired average emulsion particle size and uniformity and is excellent in the release of the active ingredient. That is, a polymer having a thickening property such as a carboxyvinyl polymer, which is responsible for the structure, is contained in an emulsified composition in which the emulsified structure is fixed and neutralized to form a crosslinked structure, thereby forming a solid crosslinked structure. The specific method is as follows.
ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度で、該ノニオン性界面活性剤を用いて乳化を行い水中油乳化物を調製し、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度まで冷却した後、カルボキシビニルポリマーを加え、しかる後に該カルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和する。 At a temperature higher than the cloud point of the nonionic surfactant, an oil-in-water emulsion is prepared by emulsification using the nonionic surfactant, and cooled to a temperature below the cloud point of the nonionic surfactant, and then carboxy. The vinyl polymer is added, after which the carboxyvinyl polymer is neutralized with an alkaline agent.
ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度としては、複数のノニオン性界面活性剤が存在する場合は、これらの曇点温度のうち最も高い曇点温度を採用することが好ましく、大凡７５〜９０℃の温度が適用される。また、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度としては、複数のノニオン性界面活性剤が存在する場合は、これらの曇点温度のうち最も低い曇点温度を採用することが好ましく、大凡２５〜３５℃であることが好ましい。 As the temperature higher than the cloud point of the nonionic surfactant, when a plurality of nonionic surfactants are present, it is preferable to adopt the highest cloud point temperature of these cloud point temperatures, and the temperature is approximately 75 to 90. A temperature of °C is applied. Further, as the temperature below the cloud point of the nonionic surfactant, when a plurality of nonionic surfactants are present, it is preferable to adopt the lowest cloud point temperature among these cloud point temperatures, and it is about 25 It is preferably ˜35° C.
カルボキシビニルポリマーは流動性を示す、最低限度に近い水分添加量で溶解し加えることが好ましく、具体的には５〜６５質量％の水に溶解せしめて加えるのが好ましい。かかる水の量は、皮膚外用剤全体に対しては、３５〜６０質量％であることが望ましい。また、その後加えるアルカリ剤も分散を阻害しない程度に水で希釈して加えるのが好ましく、具体的には、１〜５質量％の水で希釈して加えることが好ましい。残余の水は、水中油乳化物を調製する水相として加えることが好ましい。以下、調製の手順を工程に分けて説明する。 The carboxyvinyl polymer is preferably dissolved and added at a water addition amount showing fluidity, which is close to the minimum amount, and specifically, it is preferably dissolved in water of 5 to 65% by mass and added. The amount of such water is preferably 35 to 60 mass% with respect to the entire skin external preparation. Further, it is preferable that the alkaline agent added thereafter is diluted with water to the extent that it does not hinder the dispersion, and specifically, it is diluted with 1 to 5% by mass of water and added. The remaining water is preferably added as the aqueous phase to prepare the oil-in-water emulsion. Hereinafter, the procedure of preparation will be described by dividing it into steps.
＜工程１＞
あらかじめ、カルボキシビニルポリマーを少量の水で溶解させ、カルボキシビニルポリマー液を調製する。同様にアルカリ剤水溶液を調製する。この２種の液をそれぞれ添加すべきノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度に調整しておく。
<Step 1>
The carboxyvinyl polymer is dissolved in advance with a small amount of water to prepare a carboxyvinyl polymer liquid. Similarly, an aqueous solution of an alkaline agent is prepared. The two liquids are adjusted to temperatures below the cloud point of the nonionic surfactant to be added.
＜工程２＞
残余の水と、水性成分、例えば、多価アルコールや水溶性の添加物を合わせ、乳化温度である曇点より高い温度に調整しておく。同時に、ノニオン性界面活性剤を含む油性成分を合わせ、乳化温度である曇点より高い温度に調整しておく。
<Step 2>
The remaining water is combined with an aqueous component, such as a polyhydric alcohol or a water-soluble additive, and the temperature is adjusted to a temperature higher than the cloud point, which is the emulsification temperature. At the same time, an oily component containing a nonionic surfactant is combined and adjusted to a temperature higher than the cloud point, which is the emulsification temperature.
＜工程３＞
ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度に調整した水相に、同様に曇点より高い温度に調整した油相を攪拌下徐々に加え、水中油乳化物を調製し、これを攪拌、冷却し、曇点以下まで冷却する。曇点以下の温度になったら、攪拌下徐々にカルボキシビニルポリマー液を添加する。添加後、一様になるまで攪拌し、しかる後に、アルカリ剤水溶液を徐々に加えることで皮膚外用剤を得ることができる。
ここで、アルカリ剤水溶液の添加は、本発明の組成物のｐＨが、好ましくは４〜８となるように行うことができる。また、本発明の組成物のｐＨの下限値は、好ましくは４．３、さらに好ましくは、４．５である。また、本発明の組成物のｐＨの上限値は、好ましくは、６．５、さらに好ましくは６である。
<Step 3>
The water phase adjusted to a temperature higher than the cloud point of the nonionic surfactant is gradually added with stirring to an oil phase also adjusted to a temperature higher than the cloud point to prepare an oil-in-water emulsion, which is then stirred and cooled. And cool to below the cloud point. When the temperature reaches the cloud point or lower, the carboxyvinyl polymer solution is gradually added with stirring. After the addition, the mixture is stirred until it becomes uniform, and thereafter, an alkaline aqueous solution is gradually added to obtain a skin external preparation.
Here, the alkaline agent aqueous solution can be added so that the pH of the composition of the present invention is preferably 4 to 8. The lower limit of the pH of the composition of the present invention is preferably 4.3, more preferably 4.5. The upper limit of the pH of the composition of the present invention is preferably 6.5, more preferably 6.
かくして得られた皮膚外用剤は、カルボキシビニルポリマーの増粘架橋構造が、ノニオン性界面活性剤の曇点による界面活性作用の低下の影響を受けにくいため、粘度の温度勾配の少ない組成物となる。また、少量の増粘剤で高温でも安定な系となる。また、塗布して皮膜を形成させた場合、閉塞性が高く、ＴＥＷＬを抑制する作用に優れる皮膜となる。 The thus obtained external preparation for skin is a composition having a small temperature gradient of viscosity, because the thickening and cross-linking structure of carboxyvinyl polymer is not easily affected by the decrease in the surfactant activity due to the cloud point of the nonionic surfactant. .. Also, a small amount of thickener makes the system stable even at high temperatures. Further, when applied to form a film, the film has a high blocking property and an excellent action of suppressing TEWL.
本発明の製造方法においては、次のような成分を必須成分又は好ましい成分として添加してもよい。 In the production method of the present invention, the following components may be added as essential components or preferable components.
本発明の製造方法においては、乳化剤としてノニオン性界面活性剤を用いることが好ましい。
ノニオン性界面活性剤としては、ステアリン酸モノグリセリド、オレイン酸モノグリセリドなどのモノグリセリド類、ソルビタンステアリン酸エステル、ソルビタンオレイン酸エステルなどのソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥステアリン酸エステル、ＰＯＥオレイン酸エステル等のエステル系ノニオン性界面活性剤類、ＰＯＥ硬化されていても良いヒマシ油類、ＰＯＥソルビタンオレイン酸エステル、ＰＯＥソルビタンステアリン酸エステルなどのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥセチルエーテルなどのエーテル系ノニオン性界面活性剤類等が好適に例示でき、親水性ノニオン性界面活性剤としては、ＰＯＥ硬化ヒマシ油類及び／又はエーテル系ノニオン性界面活性剤類が好ましく例示でき、これらを両方含有する形態が特に好ましい。また、親油性界面活性剤としては、脂肪酸モノグリセリドが好ましく例示できる。本発明においては、界面活性剤は実質的にノニオン性界面活性剤のみを用いることが好ましい。これは、曇点が明確に推定できるためである。前記界面活性剤の含有量は、総量で好ましくは３〜７質量％、さらに好ましくは３〜５質量％である。
In the production method of the present invention, it is preferable to use a nonionic surfactant as an emulsifier.
Examples of the nonionic surfactant include monoglycerides such as stearic acid monoglyceride and oleic acid monoglyceride, sorbitan stearic acid ester, sorbitan oleic acid ester and other sorbitan fatty acid esters, POE stearic acid ester, POE oleic acid ester, and other ester nonionics. Surfactants, POE castor oils that may be hardened, POE sorbitan oleate, POE sorbitan stearate and other POE sorbitan fatty acid esters, POE oleyl ether, POE cetyl ether and other nonionic surfactants Preferable examples include activators and the like, and as the hydrophilic nonionic surfactant, POE hydrogenated castor oils and/or ether type nonionic surfactants can be preferably exemplified, and a form containing both of them is particularly preferable. .. As the lipophilic surfactant, fatty acid monoglyceride can be preferably exemplified. In the present invention, it is preferable to use substantially only the nonionic surfactant as the surfactant. This is because the cloud point can be clearly estimated. The total content of the surfactant is preferably 3 to 7% by mass, more preferably 3 to 5% by mass.
皮膚外用剤は、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーを含有することが好ましい。アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーとしては、通常のカルボキシビニルポリマーに加え、「ペムレンＴＲ−１」、「ペムレンＴＲ−２」或いは「カーボポール１３８２」（何れも、ルーブリゾール・アドバンスド・マテリアル社製）等の長鎖アルキル基を導入したアルキル変性カルボキシビニルポリマーも使用できる。前記長鎖アルキル基としては、炭素数１０〜３０のものが好ましい。該カルボキシビニルポリマーは、中和されて増粘剤として働き、乳化系を安定化するとともに、皮膚外用剤が塗布された後に形成する皮膜を強化する作用を有する。このような効果を奏するためには、カルボキシビニルポリマーは、好ましくは０．３〜１．２質量％、更に好ましくは０．５〜１．０質量％含有される。また、前記カルボキシビニルポリマーは、２０℃、中性領域における０．２％水溶液の粘度が、１５００〜５００００ｍＰａ・ｓのカルボキシビニルポリマーを用いることが好ましい。 The external skin preparation preferably contains a carboxyvinyl polymer which may be alkyl-modified. As the carboxyvinyl polymer which may be alkyl-modified, in addition to ordinary carboxyvinyl polymers, "Pemlen TR-1", "Pemlen TR-2" or "Carbopol 1382" (all are Lubrizol Advanced Materials). An alkyl-modified carboxyvinyl polymer having a long-chain alkyl group introduced (such as manufactured by K.K.) can also be used. The long-chain alkyl group preferably has 10 to 30 carbon atoms. The carboxyvinyl polymer is neutralized to act as a thickener, stabilize the emulsion system, and strengthen the film formed after the external skin preparation is applied. In order to exert such effects, the carboxyvinyl polymer is preferably contained in an amount of 0.3 to 1.2% by mass, more preferably 0.5 to 1.0% by mass. As the carboxyvinyl polymer, it is preferable to use a carboxyvinyl polymer having a viscosity of a 0.2% aqueous solution in a neutral region at 20° C. of 1500 to 50000 mPa·s.
前記カルボキシビニルポリマーを増粘させるために、皮膚外用剤においては、カルボキシビニルポリマーを中和すべきアルカリ剤を含有することが好ましい。前記アルカリ剤としては有機アミンが好ましく、例えば、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどが好適に例示できる。中でも、ジイソプロパノールアミンが特に好ましい。かかる有機アミンは、皮膚外用剤中に、好ましくは０．０１〜１．５質量％、さらに好ましくは０．０１〜１．０質量％、より好ましくは０．０１〜０．８質量％、特に好ましくは０．０５〜０．６質量％含有される。有機アミンの含有量を上記範囲とすることにより、皮膚外用剤のｐＨを４．５〜６に調整することができる。また、上述した製造方法において、ｐＨの範囲を好ましい範囲に調整するために、有機アミン等の中和剤の量と種類を調整することができる。 In order to increase the viscosity of the carboxyvinyl polymer, the skin external preparation preferably contains an alkaline agent for neutralizing the carboxyvinyl polymer. As the alkaline agent, organic amines are preferable and, for example, triethanolamine, triethylamine, monoethanolamine, diisopropanolamine and the like can be preferably exemplified. Of these, diisopropanolamine is particularly preferable. Such an organic amine is preferably 0.01 to 1.5% by mass, more preferably 0.01 to 1.0% by mass, more preferably 0.01 to 0.8% by mass, particularly preferably 0.01 to 1.5% by mass in the skin external preparation. It is preferably contained in an amount of 0.05 to 0.6% by mass. By adjusting the content of the organic amine within the above range, the pH of the external preparation for skin can be adjusted to 4.5 to 6. Further, in the above-described production method, the amount and type of the neutralizing agent such as the organic amine can be adjusted in order to adjust the pH range to the preferable range.
皮膚外用剤では、前記成分以外に、通常皮膚外用剤に用いられる任意の成分を含有することが出来る。かかる任意の成分としては、例えば、スクワラン、ワセリンなどの炭化水素類、ホホバ油、セチルイソオクタネート、ミリスチル酸イソプロピルなどのようなエステル油剤、オリーブ油、中鎖脂肪酸トリグリセリドの様なトリグリセリド、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールの様な多価アルコール、アルキル変性されていても良い、キサンタンガムなどの増粘剤、ステアリン酸、ミリスチル酸、ミリスチン酸、ラウリン酸等の脂肪酸乃至はそれらの塩、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコールなどの高級アルコール等が好適に例示できる。これらの内、脂肪酸はカルボキシビニルポリマーの架橋構造を損なう場合があるので、実質的に含有しない形態が好ましい。 In addition to the above-mentioned components, the external preparation for skin can contain any component usually used in external preparations for skin. Such optional components include, for example, hydrocarbons such as squalane and petrolatum, jojoba oil, ester oils such as cetyl isooctanoate and isopropyl myristate, olive oil, triglycerides such as medium chain fatty acid triglyceride, 1,3 -Polyhydric alcohols such as butanediol, propylene glycol, glycerin, polyethylene glycol, thickeners such as xanthan gum that may be alkyl-modified, fatty acids such as stearic acid, myristic acid, myristic acid, and lauric acid, or those Preferable examples thereof include higher alcohols such as salts of cetostearyl alcohol, behenyl alcohol, isostearyl alcohol, and oleyl alcohol. Of these, fatty acids may impair the crosslinked structure of the carboxyvinyl polymer, and therefore, a form in which they are not substantially contained is preferred.
ここで、アルカリ剤水溶液の添加は、本発明の組成物のｐＨが、好ましくは４〜８となるように行うことができる。また、本発明の組成物のｐＨの下限値は、好ましくは４．３、さらに好ましくは、４．５である。また、本発明の組成物のｐＨの上限値は、好ましくは、６．５、さらに好ましくは６である。 Here, the alkaline agent aqueous solution can be added so that the pH of the composition of the present invention is preferably 4 to 8. The lower limit of the pH of the composition of the present invention is preferably 4.3, more preferably 4.5. The upper limit of the pH of the composition of the present invention is preferably 6.5, more preferably 6.
本発明は、上述の製造方法により製造された皮膚外用剤にも関する。また、本発明は、皮膚外用剤の実施の形態については、上述した本発明の製造方法の実施の形態をそのまま適用することができる。
The present invention also relates to the skin external preparation produced by the above-mentioned production method. Further, in the present invention, the above-described embodiment of the production method of the present invention can be applied as it is to the embodiment of the external preparation for skin.
また、本発明の皮膚外用剤は、以下の物性を備える形態としてもよい。
３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計を用いて、剪断速度（Ｄ）に対する剪断応力（Ｓ）の関係式；√Ｓ＝ａ√Ｄ＋ｂ（ａ、ｂは係数）から算出される、残留粘度（傾きａの二乗）は２００ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは１９０ｍＰａ・ｓ以下であり、更に好ましくは、加えて、１００ｍＰａ・ｓ以上であり、１２０ｍＰａ・ｓ以上であって、且つ、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）降伏値（切片ｂの二乗）は４００００ｍＰａ以上であり、より好ましくは、４２０００ｍＰａ以上であり、加えて、６００００ｍＰａ以下であり、より好ましくは５００００ｍＰａ以下である。
また、本発明の皮膚外用剤は、剪断速度の平方根が、１〜１５の変域において、良好な直線性を示すことが好ましい。すなわち、キャッソン（Ｃａｓｓｏｎ）プロットにおいて、剪断速度の平方根が１〜１５の変域での相関係数の二乗の値が０．９８以上であることが好ましい。
Further, the external preparation for skin of the present invention may be in a form having the following physical properties.
Under constant temperature conditions of 32° C., using a cone-plate type viscometer, a relational expression of shear stress (S) with respect to shear rate (D); √S=a√D+b (a and b are coefficients), residual The viscosity (square of slope a) is 200 mPa·s or less, more preferably 190 mPa·s or less, further preferably 100 mPa·s or more, 120 mPa·s or more, and Casson (Casson). ) The yield value (square of intercept b) is 40,000 mPa or more, more preferably 42,000 mPa or more, and additionally 60,000 mPa or less, more preferably 50,000 mPa or less.
Further, the external preparation for skin of the present invention preferably exhibits good linearity in the range of 1 to 15 in the square root of shear rate. That is, in the Casson plot, it is preferable that the square value of the correlation coefficient in the range where the square root of the shear rate is 1 to 15 is 0.98 or more.
上述のような物性を備える場合、本発明の皮膚外用剤は、使用時においては、使用開始時から、使用終了時までの、延展性などの使用感の変化は極めて少ないという特徴を有する。これにより、敏感な皮膚に対しても与える物理刺激が低い皮膚外用剤となると推察される。 When the external preparation for skin of the present invention has the above-mentioned physical properties, it has a characteristic that, during use, the change in feeling of use such as spreadability is extremely small from the start of use to the end of use. As a result, it is presumed that the external preparation for skin has low physical irritation even to sensitive skin.
また、本発明の皮膚外用剤のコーンプレート型粘度計で測定した場合の２５℃における粘度は、好ましくは６００ｍＰａ・ｓ以上、より好ましくは８０００ｍＰａ・ｓ以上であり、更に好ましくは１０００ｍＰａ・ｓ以上、特に好ましくは１２００ｍＰａ・ｓ以上であり、加えて、好ましくは４０００ｍＰａ・ｓ以下であり、より好ましくは３０００ｍＰａ・ｓ以下であり、更に好ましくは２５００ｍＰａ・ｓ以下である。
このような粘度である本発明の皮膚外用剤は、閉塞性に優れた塗布膜を肌上に形成することができる。
Further, the viscosity at 25° C. of the skin external preparation of the present invention measured by a cone-plate type viscometer is preferably 600 mPa·s or more, more preferably 8000 mPa·s or more, further preferably 1000 mPa·s or more, It is particularly preferably 1200 mPa·s or more, in addition preferably 4000 mPa·s or less, more preferably 3000 mPa·s or less, and further preferably 2500 mPa·s or less.
The external preparation for skin of the present invention having such a viscosity can form a coating film having excellent occlusive properties on the skin.
さらに本発明の皮膚外用剤は、チキソトロピー性を備えていることが好ましい。
チキソトロピーとは、粘度が時間経過とともに変化する性質のことを言う。具体的には、剪断応力を受け続けると粘度が次第に低下し液状になり、また静止すると粘度が次第に上昇し最終的に固体状になる性質のことを言う。したがって、チキソトロピー性のある皮膚外用剤は、肌へ塗布する過程（剪断力を受けている状態）では肌へ広げやすく滑らかであるが、塗布の終了後に肌上に形成される被膜（剪断力を受けていない状態）はたれにくい性質を有する。チキソトロピー性の指標としては、以下の式で表されるチキソトロピー値を用いることができる。一般的にチキソトロピー値は、回転速度を１：１０に変化させて、その粘度の比で示すことができる。
Furthermore, the external preparation for skin of the present invention preferably has thixotropic properties.
Thixotropic refers to the property that viscosity changes with time. Specifically, it refers to the property that the viscosity gradually decreases and becomes liquid when it is continuously subjected to shear stress, and the viscosity gradually increases and finally becomes solid when stationary. Therefore, a thixotropic external preparation for skin is smooth and easy to spread on the skin during the process of applying it to the skin (in the state of being subjected to shearing force), but a film formed on the skin after the application (shearing force is applied). The state of not receiving) has the property of being hard to sag. As an index of thixotropic property, a thixotropic value represented by the following formula can be used. Generally, the thixotropy value can be represented by the ratio of the viscosities of the rotating speeds changed from 1:10.
チキソトロピー値の算出において、見かけ粘度の測定は、３２℃の恒温条件下、コーンプレート型粘度計で計測することができる。
本発明においてチキソトロピー値は、好ましくは４．０より大きく、より好ましくは４．５以上であり、さらに好ましくは４．５〜６．５とすることが好ましい。一般に、皮膚の表面温度は３２℃前後であるため、前記温度でチキソトロピー値を測定することが好ましい。
チキソトロピー値を前記数値範囲とすることにより、塗り広げやすくたれにくいという特徴を有する。そして、驚くべきことに前記数値範囲のチキソトロピー値を有する本発明の皮膚外用剤は、皮膚になじみやすく、耐汗性に優れており、有効成分であるクロベタゾン及び／又はそのエステルの経皮吸収効率に優れ、また、容器充填性に優れている。
In the calculation of the thixotropy value, the apparent viscosity can be measured with a cone-plate type viscometer under a constant temperature condition of 32°C.
In the present invention, the thixotropy value is preferably larger than 4.0, more preferably 4.5 or more, and further preferably 4.5 to 6.5. Generally, the surface temperature of the skin is around 32° C., so it is preferable to measure the thixotropic value at the temperature.
By setting the thixotropy value within the above-mentioned numerical range, it is easy to spread the coating and difficult to drip. And, surprisingly, the external preparation for skin of the present invention having a thixotropy value in the above-mentioned numerical range is easily adapted to the skin, has excellent sweat resistance, and has a transdermal absorption efficiency of clobetasone and/or its ester as an active ingredient. Excellent in container filling property.
皮膚外用剤のチキソトロピー値は、増粘剤の含有量を調整することによって任意に調節することができる。すなわち、増粘剤の含有量を増減することによってチキソトロピー値を変化させることができる。
また、乳化粒子径を小さくすることによってチキソトロピー値を変化させることができる。乳化粒子径は油相と水相を撹拌し乳化を行う際の応力を調整することによって任意に調節することができる。
The thixotropy value of the external preparation for skin can be arbitrarily adjusted by adjusting the content of the thickener. That is, the thixotropy value can be changed by increasing or decreasing the content of the thickener.
Also, the thixotropy value can be changed by reducing the emulsion particle size. The emulsified particle size can be arbitrarily adjusted by stirring the oil phase and the aqueous phase and adjusting the stress during emulsification.
また、本発明は油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤の設計方法にも関する。具体的には、平均乳化粒子径を１０μｍ以下に制御することにより、前記皮膚外用剤の塗布後２４時間までの前記有効成分の平均放出速度が０．３μｇ／ｃｍ２／ｈ０．５以上となるように調整することを特徴とする。
本発明の設計方法によれば、油溶性の有効成分の放出性に優れた皮膚外用剤を容易に設計することができる。
The present invention also relates to a method for designing an oil-in-water type emulsifier type external preparation for skin containing an oil-soluble active ingredient. Specifically, by controlling the average emulsion particle size to 10 μm or less, the average release rate of the active ingredient up to 24 hours after the application of the external skin preparation is 0.3 μg/cm 2 /h 0.5 or more. It is characterized by adjusting so that
According to the designing method of the present invention, it is possible to easily design a skin external preparation excellent in the release of an oil-soluble active ingredient.
なお、本発明において「皮膚外用剤の塗布後２４時間までの有効成分の平均放出速度」とは、皮膚外用剤をドナーとしたフランツ型拡散セルによる試験を開始してから２４時間までの間、複数時点においてレセプター液に放出された単位面積当たりの有効成分の総量を測定し、測定時点における試験開始からの経過時間の平方根に対して当該測定値をプロットしたときの、線形最小二乗法により作成した線形近似曲線の傾きのことをいう。
フランツ型拡散セルによる平均放出速度の測定は、具体的には実施例に記載する方法により行うことができる。
In the present invention, "the average release rate of the active ingredient within 24 hours after the application of the external preparation for skin" means 24 hours after the start of the test using a Franz diffusion cell using the external preparation for skin as a donor. Created by the linear least squares method when measuring the total amount of active ingredient per unit area released to the receptor fluid at multiple time points and plotting the measured value against the square root of the elapsed time from the start of the test at the measurement time point. The slope of the linear approximation curve.
The average release rate can be measured by the Franz diffusion cell by the method specifically described in Examples.
本発明の好ましい形態では、前記皮膚外用剤の塗布後２４時間までの前記有効成分の最低放出速度が０．０４μｇ／ｃｍ２／ｈ０．５以上となるように調整する。
このように最低放出速度を調整することによって、持続的に皮膚へ有効成分を放出することができる皮膚外用剤を容易に設計することができる。
In a preferred embodiment of the present invention, the minimum release rate of the active ingredient up to 24 hours after the application of the external skin preparation is adjusted to be 0.04 μg/cm 2 /h 0.5 or more.
By adjusting the minimum release rate in this way, it is possible to easily design an external preparation for skin that can continuously release the active ingredient to the skin.
なお、「最低放出速度」とは、レセプター液に放出された有効成分の量が最も少なかった一定の時間内における平均放出速度のことをいう。 The "minimum release rate" refers to the average release rate within a fixed period of time when the amount of the active ingredient released into the receptor fluid was the smallest.
さらに、本発明は調製した水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤が、前記の本発明の皮膚外用剤の効果を備えているか否かを判別、評価する方法にも関する。具体的には、本発明は、平均乳化粒子径を計測し、該平均乳化粒子径が１０μｍ以下であった場合、油溶性の有効成分の放出性に優れる水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤であると判別することを特徴とする。 Furthermore, the present invention also relates to a method for determining and evaluating whether or not the prepared oil-in-water type emulsifier type external preparation for skin has the effects of the external preparation for skin of the present invention. Specifically, the present invention measures the average emulsion particle size, and when the average emulsion particle size is 10 μm or less, an oil-in-water type emulsifier type external preparation for skin which is excellent in release of an oil-soluble active ingredient. It is characterized by determining that
表１に示す処方に従って、実施例１の皮膚外用剤を調製した。すなわち、（イ）、（ロ）、（ハ）及び（ニ）の成分を秤量し、これらの内、（ハ）と（ニ）は室温で撹拌混合溶解し、（イ）と（ロ）は７５℃で撹拌混合溶解し、各々の溶解温度で保持した。攪拌下（ロ）に（イ）を徐々に加え乳化し、攪拌冷却し、３０℃まで冷却したところで、攪拌下（ハ）を徐々に加えて、一様に混合したところで、更に、（ニ）を徐々に加えて中和し、本発明の皮膚外用剤を得た。実施例１の皮膚外用剤のｐＨも表１に示す。尚、表中の各処方成分は、組成物全量に対する重量％で表示している。 The external preparation for skin of Example 1 was prepared according to the formulation shown in Table 1. That is, the components (a), (b), (c) and (d) are weighed, and of these, (c) and (d) are dissolved by stirring and mixing at room temperature, and (a) and (b) are The mixture was stirred, mixed and dissolved at 75° C., and maintained at each melting temperature. Under stirring (b), gradually add (a) to emulsify, cool with stirring, cool to 30° C., gradually add (c) under stirring, mix evenly, and (d) Was gradually added for neutralization to obtain the skin external preparation of the present invention. Table 1 also shows the pH of the external preparation for skin of Example 1. In addition, each prescription component in the table is shown by weight% with respect to the total amount of the composition.
処方成分は実施例の皮膚外用剤と変わらず、製造方法のみを変えて比較例１の皮膚外用剤を製造した。すなわち、表２に示す（イ）、（ロ）、（ハ）を秤量し、これらの内、（イ）と（ロ）は７５℃で撹拌混合溶解し（ハ）は室温で撹拌混合溶解し、各々の溶解温度で保持した。攪拌下（ロ）に（イ）を徐々に加え乳化し、一様になったところで、撹拌冷却し、３０℃まで冷却したところで、更に、（ハ）を徐々に加えて中和し、比較例１の皮膚外用剤を得た。比較例１のｐＨを表２に示す。尚、表中の各処方成分は、組成物全量に対する重量％で表示している。 The formulation components were the same as those of the skin external preparation of Example, and the skin external preparation of Comparative Example 1 was produced by changing only the production method. That is, (a), (b), and (c) shown in Table 2 were weighed, and of these, (a) and (b) were dissolved by stirring and mixing at 75°C, and (c) was dissolved by stirring and mixing at room temperature. , At each melting temperature. Under agitation (B), (A) was gradually added to emulsify. When uniform, the mixture was stirred and cooled, and when cooled to 30°C, (C) was gradually added to neutralize the mixture. A skin external preparation No. 1 was obtained. The pH of Comparative Example 1 is shown in Table 2. In addition, each prescription component in the table is shown by weight% with respect to the total amount of the composition.
このようにして調製した実施例１と比較例１の皮膚外用剤を顕微鏡観察し、任意の２０個の乳化粒子についてその最大径を計測し、その平均値と標準偏差を算出した。顕微鏡写真を図１及び２に示し、平均乳化粒子径と標準偏差の算出結果を表３に示す。 The thus prepared external preparations for skin of Example 1 and Comparative Example 1 were observed under a microscope, the maximum diameter of any 20 emulsified particles was measured, and the average value and standard deviation thereof were calculated. The micrographs are shown in FIGS. 1 and 2, and the calculation results of the average emulsion particle size and standard deviation are shown in Table 3.
また、実施例１及び比較例１の皮膚外用剤をコーンプレート型粘度計（装置機種名：ＲＥ−８０Ｒ、製造会社名：東機産業、条件：ローター：３°×Ｒ１４、測定温度：３２℃、回転数：１０及び１００ｒｐｍ、測定時間：３分）を用いて、見かけ粘度を求め、関係式；（１０ｒｐｍの見かけ粘度）／（１００ｒｐｍの見かけ粘度）からチキソトロピー値（ＴＩ値）を算出した。結果を表４に示す。 In addition, the skin external preparations of Example 1 and Comparative Example 1 were prepared by using a cone plate type viscometer (device model name: RE-80R, manufacturing company name: Toki Sangyo, condition: rotor: 3°×R14, measurement temperature: 32° C.). , The number of revolutions: 10 and 100 rpm, measurement time: 3 minutes), the apparent viscosity was determined, and the thixotropy value (TI value) was calculated from the relational expression; (apparent viscosity at 10 rpm)/(apparent viscosity at 100 rpm). The results are shown in Table 4.
実施例１及び比較例２の皮膚外用剤をドナーとして以下の条件でフランツ型拡散セル（製造会社名：Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて実験を行い、実験開始から１２時間、１６時間、２０時間、２４時間の時点におけるレセプター液に溶出されたクロベタゾン酪酸エステルの量をＨＰＬＣにより測定した。実験は実施例１については３回、比較例１については２回行い、皮膚外用剤からレセプター液に放出された単位面積当たりのクロベタゾン酪酸エステルの量を算出し、その平均値を計算した。結果を図３と表５に示す。また、上述の方法により算出した平均放出速度と最低放出速度を表５に示す。
・皮膚外用剤の投与量：約１００ｍｇ
・膜：ポリビニリデンフロライド膜（製造会社名：日本ミリポア、厚さ：１２５μｍ、孔径：０．４５μｍ）
・温度：３２℃
・レセプター液：１％ポリソルベート８０水溶液
・スターラー回転数：５００ｒｐｍ
Experiments were performed using the Franz diffusion cell (manufacturing company name: Hanson Research) under the following conditions using the external preparation for skin of Example 1 and Comparative Example 2 as a donor, and 12 hours, 16 hours, 20 hours, 24 hours after the start of the experiment. The amount of clobetasone butyrate ester eluted in the receptor fluid at time was measured by HPLC. The experiment was carried out three times for Example 1 and twice for Comparative Example 1, and the amount of clobetasone butyrate ester per unit area released from the external preparation for skin to the receptor fluid was calculated, and the average value thereof was calculated. The results are shown in Figure 3 and Table 5. Table 5 shows the average release rate and the minimum release rate calculated by the above method.
・Dose of external preparation for skin: Approximately 100 mg
・Membrane: Polyvinylidene fluoride membrane (Manufacturer name: Millipore Japan, thickness: 125 μm, pore size: 0.45 μm)
・Temperature: 32℃
・Receptor liquid: 1% polysorbate 80 aqueous solution ・Stirrer speed: 500 rpm
図３に示すように平均乳化粒子径が６．１μｍ（標準偏差２．７μｍ）である実施例１の皮膚外用剤は、平均乳化粒子径が１９．９μｍ（標準偏差１１．３μｍ）である比較例１の皮膚外用剤に比して、クロベタゾン酪酸エステルがレセプター液へ溶出される速度も量も大きい。
この結果は、油溶性の有効成分を含む水中油型の乳化剤形の皮膚外用剤の平均乳化粒子径を１０μｍ以下に制御することによって、該有効成分の放出性に優れた皮膚外用剤を製造することができることを示している。
As shown in FIG. 3, the external preparation for skin of Example 1 having an average emulsion particle size of 6.1 μm (standard deviation 2.7 μm) has an average emulsion particle size of 19.9 μm (standard deviation 11.3 μm). Compared with the external preparation for skin of Example 1, the rate and amount of clobetasone butyric acid ester eluted into the receptor fluid are high.
This result shows that by controlling the average emulsified particle size of the oil-in-water type emulsifier type external preparation for skin containing the oil-soluble active ingredient to 10 μm or less, a skin external preparation excellent in the release of the active ingredient is produced. It shows that you can.
本発明は、医薬品の調製に応用できる。
The present invention can be applied to the preparation of pharmaceuticals.
Claims (3)
ノニオン性界面活性剤の曇点より高い温度で、該ノニオン性界面活性剤のみを乳化剤として用いて油溶性の有効成分を含む水中油乳化物を調製し、ノニオン性界面活性剤の曇点以下の温度まで冷却した後、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーを加え、しかる後に該アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマーをアルカリ剤で中和し、該皮膚外用剤の平均乳化粒子径を１０μｍ以下に制御することを特徴とする方法。
A method for improving the release of an active ingredient in an oil-in-water type emulsifier type external preparation for skin containing an oil-soluble active ingredient,
At a temperature higher than the cloud point of the nonionic surfactant, an oil-in-water emulsion containing an oil-soluble active ingredient is prepared by using only the nonionic surfactant as an emulsifier, and the emulsion has a temperature not higher than the cloud point of the nonionic surfactant. After cooling to a temperature, an alkyl-modified carboxyvinyl polymer is added, and then the alkyl-modified carboxyvinyl polymer is neutralized with an alkali agent, and the average emulsion particle diameter of the skin external preparation is adjusted. A method characterized by controlling to 10 μm or less.
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